JP2014513731A - キナゾリン−7−エーテル化合物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年5月17日に出願された国際出願番号PCT/CN2011/074165に対する優先権を主張し、この出願の開示はその全体が本明細書において参照として援用される。
本発明は、薬学分野に関し、特に、4−アニリニル−6−ブテンアミドイル−7−アルコキシ−キナゾリン誘導体の調製およびこれら誘導体を含む薬学的組成物、ならびに治療剤としての、特に、pan−ErbBファミリーキナーゼのインヒビターとしてのそれらの使用に関する。
細胞シグナル伝達は、基本的機構である。シグナル伝達の間に、細胞外刺激は、細胞内に伝えられて、細胞増殖、分化、アポトーシスおよび細胞移動を含む種々の細胞プロセスを調節する。多くのシグナル伝達は、プロテインチロシンキナーゼ(PTK)膜貫通型レセプタープロテインチロシンキナーゼ(RTK)に結合する増殖因子によって媒介される。
本発明は、RTKが影響を与える癌の処置において有用である、式(I)のキナゾリン−7−エーテル誘導体または本明細書に詳述される任意のバリエーション、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを提供する。具体的には、本発明は、EGFRインヒビターおよびErbB2インヒビターとして作用する、式(I)の化合物、または本明細書に詳述される任意のバリエーションに関する。式(I)の化合物を含む処方物および処置が必要な個体を処置することにおいて上記化合物を使用する方法もまた、提供される。さらに、式(I)の阻害性化合物を調製するためのプロセスが記載される。
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、エチニル、エテニル、C1−C3アルコキシ、−O(CH2)nAr1;−(CH2)mAr2および−S(O)2Ar3からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり;
mおよびnは、独立して0もしくは1であり;
各Ar1、Ar2およびAr3は、独立して、単環式アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、C2−C3アルキニル、C2−C3アルケニルおよびC1−C3アルコキシからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で必要に応じて置換され;
Lは、結合もしくはCH2であり;そして
Mは、O、NおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1−C3アルキル、ヒドロキシルおよびC1−C3アルコキシからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、6〜10員の二環式複素環である。
本発明は、レセプターチロシンキナーゼのインヒビターであり、有利な薬物動態特性を有する化合物を提供する。本明細書に提供される化合物および組成物は、標準治療(例えば、アファチニブ)のものより優れた薬物動態特性、およびより良好なバイオアベイラビリティーを有し、従って、より良好な効力を有し得、そして/または同じ治療効果を達成するためにより低用量しか必要としないと思われる。
別段明らかに定義されている場合を除いて、用語の以下の定義が本明細書全体を通して使用される。
一局面において、式(I)の化合物:
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、エチニル、エテニル、C1−C3アルコキシ、−O(CH2)nAr1;−(CH2)mAr2および−S(O)2Ar3からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり;
mおよびnは、独立して0もしくは1であり;
各Ar1、Ar2およびAr3は、独立して、単環式アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、C2−C3アルキニル、C2−C3アルケニルおよびC1−C3アルコキシからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で必要に応じて置換され;
Lは、結合もしくはCH2であり;そして
Mは、O、NおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1−C3アルキル、ヒドロキシルおよびC1−C3アルコキシからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、6〜10員の二環式複素環である。
(E)−N−(7−((3R,3aS,6S,6aS)−ヘキサヒドロ−3−メトキシフロ[3,2−b]フラン−6−イルオキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物1);
(E)−N−(7−((3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物2);
(E)−N−(7−(((1R,5S,6r)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物2−A);
(E)−N−(7−(((1R,5S,6s)3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物2−B);
(E)−N−(7−(((1S,5S)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物3);
(E)−N−(7−(((1R,5R)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物4);および
(E)−N−(7−((3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(化合物5)
からなる群より選択される。
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル、エチニル、エテニル、C1−3アルコキシル;もしくはO(CH2)nAr1(ここでnは、0もしくは1である)から選択される0〜4個の基で必要に応じて置換された、置換された単環式フェニルもしくは単環式ヘテロアリールであり;
Ar1は、単環式アリールまたは5〜6員のヘテロアリール基から選択され、上記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル、C2−3アルキニル、C2−3アルケニル、およびC1−3アルコキシルから選択された0〜3個の基で置換され得;
Lは、(CH2)m(ここでmは、0もしくは1である)から選択され;
Mは、1個以上のO、N、もしくはS原子を含む6〜10員の二環式複素環であり、上記複素環は、1個以上のハロゲン、C1−3アルキル、ヒドロキシル、もしくはC1−3アルコキシルでさらに置換されていてもよい。
。
一局面において、式(I)の化合物:
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、エチニル、エテニル、C1−C3アルコキシ、−O(CH2)nAr1;−(CH2)mAr2および−S(O)2Ar3からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり;
mおよびnは、独立して0もしくは1であり;
各Ar1、Ar2およびAr3は、独立して、単環式アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、C2−C3アルキニル、C2−C3アルケニルおよびC1−C3アルコキシからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で必要に応じて置換され;
Lは、結合もしくはCH2であり;そして
Mは、O、NおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1−C3アルキル、ヒドロキシルおよびC1−C3アルコキシからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、6〜10員の二環式複素環であり、
上記方法は、
工程1:式(Ia)の化合物:
工程2:式M−L−OHのアルコールを強塩基で処理し、その後、上記式(Ib)の化合物を添加して、式(Ic)の化合物:
工程3:上記式(Ic)の化合物を還元して、式(Id)の化合物:
工程4:上記式(Id)の化合物と式(Ie)の酸:
工程5:上記式(If)の化合物と2−ジメチルアミノアセトアルデヒドとのウィティッヒ反応によって、式(I)の化合物を生成する工程、
を包含する。
スキーム1
。
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル、エチニル、エテニル、C1−3アルコキシル;もしくはO(CH2)nAr1から選択される0〜4個の基で必要に応じて置換された、置換された単環式フェニルもしくは単環式ヘテロアリールであり、ここでnは、0もしくは1であり;
Ar1は、単環式アリールもしくは5〜6員のヘテロアリール基から選択され、上記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ(trifluomethoxy)、C1−3アルキル、C2−3アルキニル、C2−3アルケニル、およびC1−3アルコキシルから選択される0〜3個の基で置換され得;
Lは、結合もしくはCH2から選択され;
Mは、1個以上のO、N、もしくはS原子を含む6〜10員の二環式複素環であり、上記複素環は、1個以上のハロゲン、C1−3アルキル、ヒドロキシル、もしくはC1−3アルコキシルでさらに置換され得る。
別の局面において、レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患を処置が必要な個体において処置する方法が提供され、上記方法は、上記個体に、式(I)の化合物、もしくは本明細書に記載されるそれらの任意のバリエーション(例えば、表1におよび実施例1〜5に列挙される化合物(例えば、NT112)、またはそれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ)の有効量を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭状癌、前立腺癌、リンパ腫、結腸膵臓癌(colonpancreatic cancer)、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨原性肉腫、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫および白血病からなる群より選択される癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、乳癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、中枢神経系癌、もしくは頭頸部扁平上皮癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、エルロチニブ耐性癌(例えば、エルロチニブ耐性非小細胞肺癌)である。
「薬学的組成物」は、本発明の1種以上の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと、他の化合物との混合物であり、他の成分は、生理学的にもしくは薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤である。薬学的組成物の目的は、生物への上記化合物の投与を促進することである。
(E)−N−(4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(((3S,3aS,6R,6aS)−6−メトキシヘキサヒドロフロ[3,2−b]フラン−3−イル)オキシ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(1)の調製:
NaH(鉱油中60%分散物,493mg,12.32mmol)を、室温においてN2(g)雰囲気下で、DMF(20mL)中のジアンヒドロ−D−グルシトール(1.5g,10.26mmol)の撹拌溶液に少しずつ添加した。20分後、ヨウ化メチル(639μL,10.26mmol)を添加し、上記混合物を、30分間にわたって撹拌し、0℃へと冷却し、続いて、DMF(20mL)およびNaH(493mg,12.32mmol)を段階的に添加した。N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン 1a(500mg,1.48mmol, Smaill, J.B., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 1380 − 1397に従って調製)を、20分後に添加し、その反応を、30分後に0℃において飽和NH4Clをゆっくりと添加することによってクエンチし、続いて、EtOAc(100mL)で抽出した。その有機層を、H2O(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、黄色残渣1bへと濃縮した。MS m/z(ESI+), 477 [M+1]。
氷酢酸(3mL)を、EtOH:H2O(90mL,2:1(v/v))中の1b(700mg,1.47mmol)の撹拌溶液に添加し、続いて、還元鉄(328mg,5.87mmol)を添加した。上記混合物を1時間にわたって還流し、室温へと冷却した。5M NaOHを添加して、そのpHを7〜8に調節し、EtOAc(100mL)で希釈し、30分間にわたって激しく撹拌し、セライトを通して濾過した。黒いケーキを温EtOAcで洗浄し(2×100mL)、その濾液を濃縮した。その残渣を、H2O(100mL)中に希釈し、MeOH:DCMで抽出し(2×100mL,1:9(v/v))、その有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、黄緑色残渣(1c)へと濃縮した。LCMS m/z(ESI+):447 [M+1]。
THF(10mL)中の1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI,310mg,1.91mmol)およびジエチルホスホノ酢酸(375mg,1.91mmol)を、40℃において30分間にわたって撹拌した。THF(3mL)中の1c(657mg,1.47mmol)の溶液を添加し、上記混合物を、45℃において一晩撹拌した。いったん濃縮した後、その残渣をEtOAc(100mL)中に希釈し、飽和NaHCO3(50mL)、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その灰色固体をエーテル(30mL)中で超音波処理し、濾過し、真空中で乾燥させた。得られた残渣1dを、さらに精製することなく、1の合成のために使用した。LCMS m/z(ESI+):625 [M+1]。
塩化リチウム一水和物(105mg,1.28mmol)を、EtOH(10mL)中の1d(400mg,0.64mmol)の溶液に添加し、続いて、KOH(45%(wt),1mL)を室温において添加した。5分後に、H2O(4mL)中のジメチルアミノアセトアルデヒド−亜硫酸水素付加物(214mg,1.28mmol,WO2007/85638の方法に従って調製)の溶液を添加し、15分間にわたって撹拌し、濃縮し、DCM(200mL)中に希釈し、H2O(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0〜20% MeOH/DCM,勾配)、続いて、凍結乾燥によって、1を白色固体として得た(246mg,68.9%)。1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.20 (d, 2H), 2.35 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z = 559 (MH+)。
(E)−N−(7−((3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルメトキシ)−4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(2)の調製
NaH(鉱油中60%分散物,480mg,12.0mmol)を、DMF(40mL)中の(3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メタノール(570mg,5.0mmol; WO2012/021591A1に記載される手順に従って調製)の撹拌溶液に、室温においてN2(g)雰囲気下で少しずつ添加した。20分後、上記混合物を0℃へと冷却し、続いて、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−フルオロ−6−ニトロキナゾリン−4−アミン 1a(1.54g,4.6mmol,Smaill, J.B., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 1380 − 1397に従って調製)を添加した。その反応を、30分間、0℃において撹拌した後に、飽和NH4Clをゆっくりと添加することによってクエンチし、続いて、EtOAc(100mL)で抽出した。その有機層を、H2O(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、黄色残渣2bへと濃縮し、生成物を、次の工程のために直接使用した。MS m/z(ESI+), 431 [M+1]。
標題化合物(2)を、1bの代わりに2bを使用したことを除いて、実施例1の工程2、3および4におけるのと同じ手順を使用して調製した。1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.35 (s, 4H), 1.78 (s, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.47 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 513 (MH+)。
(E)−N−(7−((1S,5S)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(3)の調製
0℃において、THF(200mL)中の(1R,5S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(3a,100mmol,Moon, H.R.,et al. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2007, 26, 975 − 978に従って調製)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60%,4.80g,120mmol)を添加した。10分後、BnBr(120mmol)を添加した。室温において12時間にわたって撹拌した後、その反応系を0℃へと冷却し、上記反応系に、飽和NH4Cl水溶液(50mL)および水(50mL)を添加した。上記混合物を、エーテル(300mL)で抽出した。その有機層を水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、カラム(ヘキサン(henexane)中の0〜20 酢酸エチル)によって精製して、無色液体を得た(3b)。LCMS (ESI) m/z = 219 (M+1)。
Sakai, N., et al. Synthesis, 2008 3533−3536中の条件を、この工程に使用した。クロロホルム(200mL)中の(1R,5S)−1−((ベンジルオキシ)メチル)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(3b,50mmol)およびInBr3(1.0mmol)の撹拌混合物に、トリエチルシラン(200mmol)を添加した。次いで、上記混合物を加熱し、65℃において16時間にわたって撹拌し、次いで、室温へと冷却した。上記反応物を濃縮した。その残渣を、カラム(ヘキサン中0〜10 酢酸エチル)によって精製して、無色液体を純粋な(1S,5S)−1−((ベンジルオキシ)メチル)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(3c)として得た。MS (ESI) m/z = 205 (M+1)。
MeOH(50mL)中の(1S,5S)−1−((ベンジルオキシ)メチル)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(3c,40mmol)および炭素上Pd(湿潤,5%)の混合物を、水素バルーンによって3時間にわたって水素化した。次いで、上記混合物を、セライトTMを通して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物((1R,5S)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メタノール(3d)を得た。これを、精製することなく次の工程に使用した。
標題化合物(3)を、2aの代わりに3dを使用したことを除いて、実施例2の工程1、2、3および4におけるのと正確に同じ手順によって調製した。1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.24 (d, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.77 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.79 (m, 1H), 0.11 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 513 (MH+)。
(E)−N−(7−((1R,5R)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(4)の調製
(±)−(E)−N−(7−((3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド(5)の調製
キナーゼ阻害アッセイ
1)上記化合物を、DMSO中に溶解して10mM溶液を調製し、100μM(micoM)へと水で希釈した。IC50測定に使用される場合、100μMから10倍連続希釈物を使用する。キナーゼ活性を、時間分解(time−resolved)Fret(TR−FRET)アッセイ(InVitrogenのLanthaScreen(登録商標)キナーゼ活性アッセイ)で決定した。
BT474の細胞増殖阻害アッセイ
1)ヒト乳癌BT474細胞を、96ウェル透明組織培養プレート中、10000細胞/ウェルでプレートした。上記細胞を、24時間にわたって37℃においてインキュベートして、接着させた。
NCI−H1975異種移植片マウスモデルにおけるインビボ効力
ATCCから購入したH1975細胞を、RPMI1640+10%FBS+1%P/S抗生物質中で培養した。Balb/cヌードマウス(雌性、6〜8週齢、18+2g)を、Shanghai Laboratory Animal Co. Ltdから購入した。上記購入したマウスを、使用前に7日間にわたって環境に適合させ、22〜25℃において、湿度40〜70%および蛍光灯で12時間の明(8:00〜20:00)12時間の暗の光サイクルで飼育した。
RTV(相対腫瘍体積)=Vt/Vo
Voは、試験物品が最初に投与されたときの腫瘍体積である
Vtは、試験物品投与後の測定日ごとの腫瘍体積である
T/C(%)=TRTV/CRTV ×100%
TRTV:試験物品−処置群のRTV; CRTV:コントロール群のRTV
阻害率(%)=(コントロール群の平均腫瘍体積−試験物品処置群の平均癌体積)/コントロール群の平均腫瘍体積×100%
有意な有効性:T/C%<40%、P<0.05
有意でない有効性:T/C%>40%。
NCI−N87異種移植片マウスモデルにおけるインビボ効力
NCI−N87細胞株を、ATCC(American Type Culture Collection)から購入し、RPMI1640+10%FBS+1%P/S抗生物質中で培養した。
RTV(相対腫瘍体積)=Vt/Vo
Voは、試験物品が最初に投与されたときの腫瘍体積である
Vtは、試験物品投与後の測定日ごとの腫瘍体積である
T/C(%)=TRTV/CRTV ×100%
TRTV:試験物品−処置群のRTV; CRTV:コントロール群のRTV
阻害率(%)=(コントロール群の平均腫瘍体積−試験物品処置群の平均癌体積)/コントロール群の平均腫瘍体積×100%。
マウスにおける薬物動態研究
サンプル調製:上記試験物品各々を、10%DMSOおよび90%の(脱イオン水中40%HP−β−CD)中に溶解して、静脈内投与のために0.4mg/mL、および経口投与のために1mg/mLの濃度を得た。
AUC(0−t) 投与時から最後の測定可能な濃度までの曲線下面積
AUC(0−∞) 最後の観察される濃度に基づいて、投与時から無限大へと外挿される曲線下面積
CL 全身クリアランス、CL=用量/AUC
Cmax 最大観察濃度(Tmaxにおいて起こる)
F バイオアベイラビリティー
MRT(0−∞) 投与時点から無限大までの平均滞留時間
Tmax 最大観察濃度の時間
T1/2 終末半減期=ln(2)/λz
Vz 終末相に基づく分布体積。
ラットにおける薬物動態研究
サンプル調製:上記試験物品各々を、10%DMSOおよび90%の(脱イオン水中40%HP−β−CD)中に溶解して、静脈内投与のために0.4mg/mL、および経口投与のために1mg/mLの濃度を得た。
実施形態1:式(I)の化合物:
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル、エチニル、エテニル、C1−3アルコキシル;またはO(CH2)nAr1(ここでnは、0もしくは1である)から選択される0〜4個の基で必要に応じて置換された、置換された単環式フェニルもしくは単環式ヘテロアリールであり;
Ar1は、単環式アリールもしくは5〜6員のヘテロアリール基から選択され、そして上記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル、C2−3アルキニル、C2−3アルケニル、およびC1−3アルコキシルから選択される0〜3個の基で置換され得;
Lは、結合もしくはCH2であり;
Mは、1個以上のO、N、もしくはS原子を含む6〜10員の二環式複素環であり、そして上記複素環は、1個以上のハロゲン、C1−3アルキル、ヒドロキシル、もしくはC1−3アルコキシでさらに選択され得る、化合物。
。
工程1:化合物Iaとアニリンとを反応させて、化合物Ibを得る工程;
工程2:アルコールM−L−OHを強塩基で処理し、次いで、化合物Ibを添加して、化合物Icを得る工程;
工程3:化合物Icを還元して、化合物Idを生成する工程;
工程4:Idと酸Ieとを、カップリング試薬を使用してカップリングして、アミドIfを形成する工程;
工程5:化合物Ifと2−ジメチルアミノアセトアルデヒドとのウィティッヒ反応によって、式(I)の化合物を生成する工程。
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル、エチニル、エテニル、C1−3アルコキシル;またはO(CH2)nAr1(ここでnは、0もしくは1である)から選択される0〜4個の基で必要に応じて置換された、置換された単環式フェニルもしくは単環式ヘテロアリールであり;
Ar1は、単環式アリールもしくは5〜6員のヘテロアリール基から選択され、そして上記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル、C2−3アルキニル、C2−3アルケニル、およびC1−3アルコキシルから選択される0〜3個の基で置換され得;
Lは、結合もしくはCH2であり;
Mは、1個以上のO、N、もしくはS原子を含む6〜10員の二環式複素環であり、そして上記複素環は、1個以上のハロゲン、C1−3アルキル、ヒドロキシル、もしくはC1−3アルコキシルでさらに置換され得る。
Claims (30)
- 式(I)の化合物:
またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであって、ここで:
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、エチニル、エテニル、C1−C3アルコキシ、−O(CH2)nAr1;−(CH2)mAr2および−S(O)2Ar3からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり;
mおよびnは、独立して0もしくは1であり;
各Ar1、Ar2およびAr3は、独立して、単環式アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、C2−C3アルキニル、C2−C3アルケニルおよびC1−C3アルコキシからなる群より独立して選択される0〜3個の置換基で必要に応じて選択され;
Lは、結合もしくはCH2であり;そして
Mは、O、NおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1−C3アルキル、ヒドロキシルおよびC1−C3アルコキシからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、6〜10員の二環式複素環である、
化合物。 - Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、エチニル、エテニル、C1−C3アルコキシ、−O(CH2)nAr1;−(CH2)mAr2および−S(O)2Ar3からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、エチニル、エテニル、C1−C3アルコキシ、−O(CH2)nAr1;−(CH2)mAr2および−S(O)2Ar3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- Arは、以下:
- Arは、3−クロロ−4−フルオロフェニルである、請求項3に記載の化合物。
- Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C3アルキル、エチニル、エテニル、C1−C3アルコキシ、−O(CH2)nAr1;−(CH2)mAr2および−S(O)2Ar3からなる群より独立して選択される0〜4個の置換基で必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Arは、以下:
- Lは結合である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- LはCH2である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Mは、O、NおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1−C3アルキル、ヒドロキシルおよびC1−C3アルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で置換された、6〜10員の二環式複素環である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Mは、
である、請求項10に記載の化合物。 - Mは、O、NおよびSから独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含む置換されていない6〜10員の二環式複素環である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Mは、O、NおよびSから選択される1個の環ヘテロ原子を含む6〜10員の二環式複素環である、請求項12に記載の化合物。
- 前記1個の環ヘテロ原子は酸素である、請求項13に記載の化合物。
- Mは、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルもしくは3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イルである、請求項14に記載の化合物。
- Mは、3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルである、請求項13に記載の化合物。
- 前記化合物は、以下:
(E)−N−(7−((3R,3aS,6S,6aS)−ヘキサヒドロ−3−メトキシフロ[3,2−b]フラン−6−イルオキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−((3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1R,5S,6r)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1R,5S,6s)3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1S,5S)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(E)−N−(7−(((1R,5R)−3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、および
(E)−N−(7−((3−オキサ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メトキシ)−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。 - 前記化合物は、式:
の化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。 - 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ;ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患を処置が必要な個体において処置する方法であって、該方法は、該個体に、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭状癌、前立腺癌、リンパ腫、結腸膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨原性肉腫、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫および白血病からなる群より選択される癌である、請求項20に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、中枢神経系癌、または頭頸部扁平上皮癌である、請求項21に記載の方法。
- 前記癌は、エルロチニブ耐性癌である、請求項21に記載の方法。
- 前記エルロチニブ耐性癌は、エルロチニブ耐性非小細胞肺癌である、請求項23に記載の方法。
- レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置のための医薬に製造における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの使用。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を含む、キット。
- レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置における使用のための説明書をさらに含む、請求項26に記載のキット。
- 請求項1に記載の化合物を作製する方法であって、該方法は、
工程1:式(Ia)の化合物:
と、式ArNH2の化合物とを反応させて、式(Ib)の化合物:
を得る工程;
工程2:式M−L−OHのアルコールを強塩基で処理し、次いで、該式(Ib)の化合物を添加して、式(Ic)の化合物:
を得る工程;
工程3:該式(Ic)の化合物を還元して、式(Id)の化合物:
を生成する工程;
工程4:該式(Id)の化合物と式(Ie)の酸:
とを、カップリング試薬を使用してカップリングして、式(If)のアミド:
を形成する工程;ならびに
工程5:式(I)の化合物を、式(If)の化合物と2−ジメチルアミノアセトアルデヒドとのウィティッヒ反応によって生成する工程
を包含する、方法。 - 前記工程2における前記強塩基は、水素化ナトリウムである、請求項28に記載の方法。
- 前記工程3における還元は、Pt−C触媒水素化であるか、または鉄粉−酸触媒による、請求項28に記載の方法。
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