JP2014505095A5

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Publication number: JP2014505095A5
Application number: JP2013553013A
Authority: JP
Filing date: 2011-08-15
Publication date: 2014-09-18
Anticipated expiration: 2031-08-15

Claims

以下の一般式（Ｉ）：

｛式中、
Ｒ^１およびＲ^９は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ_１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ^３ＮＡおよびＲ^３ＮＢは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ_１−４アルキルから選ばれ；
Ｒ^７ＮＡおよびＲ^７ＮＢは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ_１−４アルキルから選ばれ；
さらに、ここで、
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_６−１０アリールから選ばれるか；または
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、連結して、Ｃ_１−６アルキレンおよびＣ_６−１０アリーレンから選ばれる基を形成する｝
の化合物、および医薬として許容可能なその塩から選ばれる化合物。
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂが、それぞれ独立して、Ｃ_１−４アルキルであり、場合により、Ｒ ^ＡおよびＲ ^Ｂが、それぞれ独立してメチルであるかまたはそれぞれ独立してエチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^９が、それぞれ独立して、−Ｈである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３ＮＡおよびＲ^３ＮＢが、それぞれ独立して、Ｃ_１−４アルキルであり、場合により、Ｒ ^３ＮＡおよびＲ ^３ＮＢが、それぞれ独立してメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^７ＮＡおよびＲ^７ＮＢが、それぞれ独立して、Ｃ_１−４アルキルであり、場合により、Ｒ ^７ＮＡおよびＲ ^７ＮＢが、それぞれ独立してメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
以下の式：

もしくは

の化合物または医薬として許容可能なその塩、溶媒和物、もしくは水和物である、請求項１に記載の化合物。
図１１〜１６によって表される結晶構造を有する、結晶形態の請求項６に記載の化合物。
実質的に精製された形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および医薬として許容可能な担体または希釈剤を含む、組成物。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および医薬として許容可能な担体または希釈剤を混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および乾式圧縮に好適な少なくとも１つの希釈剤を含む、固体剤形であり、場合により、前記固体剤形が直接打錠または乾式造粒によって生成される、請求項９に記載の医薬組成物。
前記固体剤形が、米国薬局方（ＵＳＰ）総則＜７１１＞に定義された標準的な薬局方の方法によって評価して、３０分以内に少なくとも８０％まで溶出する、請求項１１に記載の組成物。
前記少なくとも１つの希釈剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムなどのカルシウム塩、およびラクトース、シュークロース、デキストロースおよびマルトデキストリンなどの糖から選ばれ、場合により、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、またはアルファ化デンプンなどの少なくとも１つの崩壊剤をさらに含む、請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
前記固体剤形が、フィルムコーティングされている、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
１．５超のｐＫ１を有する酸をさらに含み、場合により、前記酸が、マレイン酸、リン酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、アスパラギン酸およびシアル酸から選ばれる、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
マンニトール、セルロース系材料、デンプンまたはそれらの混合物から選ばれる担体をさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
前記組成物が粒子を含み、該粒子の１０％超が１０ミクロンより大きなサイズを有することを特徴とする、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
ＥｌｃｅｍａＴＭ、エチルセルロース、マンニトール、またはＳｔａｒｃｈ１５００ＴＭなどの水を嫌う粒子形状を有する担体を含む、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および乾式圧縮に好適な少なくとも１つの希釈剤および場合により１つまたは複数の他の賦形剤を含む、密な粉末混合物の乾式圧縮を含む、医薬組成物の製造のための請求項１０に記載の方法であって、場合により、
（ｉ）該方法は、乾式造粒法を含み、ここで、前記化合物、少なくとも１つの希釈剤および任意の賦形剤が圧縮された塊に形成され、粉砕され、次いで、打錠機を用いて圧縮されるか；または
（ｉｉ）該方法は、直接打錠法を含み、ここで、前記化合物、少なくとも１つの希釈剤、および任意の賦形剤が、一緒に固体微粒子形態に混合されて前記密な混合物を作り出し、次いで打錠機を用いて圧縮され、
場合により、前記少なくとも１つの希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムなどのカルシウム塩、ならびにラクトース、シュークロース、デキストロースおよびマルトデキストリンなどの糖から選ばれ、
場合により、前記少なくとも１つの希釈剤は、造粒液を使用する１つまたは複数の賦形剤の湿式塊状化のステップ、および乾燥して造粒生成物を形成するステップを含む方法におけるような、１つまたは複数の賦形剤の湿式造粒によって調製された造粒生成物であり、
場合により、結果として生じる錠剤にフィルムコーティングを適用するステップをさらに含む、前記方法。
治療によるヒトまたは動物の体の処置または予防方法における使用のための、請求項１〜８または１１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または組成物であって、場合により、前記ヒトまたは動物の体の処置または予防方法が、皮膚癌もしくは黒色腫；または場合によりＣ型肝炎、ＨＩＶ、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）およびマラリアから選ばれる、ウイルス性、細菌性もしくは原虫性疾患状態である、前記化合物または組成物。
タンパク質凝集性疾患の処置または予防方法における使用のための、請求項２０に記載の化合物または組成物であって、場合により、前記タンパク質凝集性疾患が、パーキンソン病、ＰＳＰ、ＡＬＳ、またはＦＴＬＤ、ハンチントン病または場合により球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症もしくは脊髄小脳失調症から選ばれる、他のポリグルタミン病である、前記化合物または組成物。
タウオパチーの処置または予防方法における使用のための、請求項２１に記載の化合物または組成物。
アルツハイマー病（ＡＤ）、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴うＦＴＤ（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉変性（ＦＴＬＤ）症候群、脱抑制・認知症・パーキンソニズム・筋萎縮症複合（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）、グアムＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、嗜銀顆粒性認知症（ＡｇＤ）、ボクサー認知症（ＤＰ）もしくは慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）、ダウン症候群（ＤＳ）、レビー小体認知症（ＤＬＢ）、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ＭＣＩ、Ｃ型ニーマン・ピック病（ＮＰＣ）、Ｂ型サンフィリポ症候群（またはムコ多糖症ＩＩＩＢ（ＭＰＳＩＩＩＢ））、または筋緊張性ジストロフィー（ＤＭ）、ＤＭ１もしくはＤＭ２の処置または予防方法における使用のための、請求項２２に記載の化合物または組成物。
アルツハイマー病の処置または予防方法における使用のための、請求項２３に記載の化合物または組成物。
ヒトまたは動物の体の処置または予防における使用のための医薬品の製造における、請求項１〜８または１１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用であって、場合により、前記ヒトまたは動物の体の処置または予防が、皮膚癌もしくは黒色腫；または場合によりＣ型肝炎、ＨＩＶ、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）およびマラリアから選ばれる、ウイルス性、細菌性もしくは原虫性疾患状態の処置または予防である、前記使用。
タンパク質凝集性疾患の処置または予防における使用のための医薬品の製造における、請求項２５に記載の使用であって、場合により、前記タンパク質凝集性疾患が、パーキンソン病、ＰＳＰ、ＡＬＳ、またはＦＴＬＤ、ハンチントン病または球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症もしくは脊髄小脳失調症などの他のポリグルタミン病である、前記使用。
タウオパチーの処置または予防における使用のための医薬品の製造における、請求項２６に記載の使用。
アルツハイマー病（ＡＤ）、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴うＦＴＤ（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉変性（ＦＴＬＤ）症候群、脱抑制・認知症・パーキンソニズム・筋萎縮症複合（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）、グアムＡＬＳ症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、嗜銀顆粒性認知症（ＡｇＤ）、ボクサー認知症（ＤＰ）もしくは慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）、ダウン症候群（ＤＳ）、レビー小体認知症（ＤＬＢ）、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、ＭＣＩ、Ｃ型ニーマン・ピック病（ＮＰＣ）、Ｂ型サンフィリポ症候群（またはムコ多糖症ＩＩＩＢ）、または筋緊張性ジストロフィー（ＤＭ）、ＤＭ１もしくはＤＭ２の処置または予防における使用のための医薬品の製造における、請求項２７に記載の使用。
アルツハイマー病の処置または予防における使用のための医薬品の製造における、請求項２８に記載の使用。
タンパク質の凝集を逆転させ、および／または阻害する方法であって、前記タンパク質を請求項１〜８または１１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または組成物の有効量と接触させるステップを含み、場合により、前記タンパク質が哺乳動物の脳内にあり、前記凝集が病態に関連しており、前記方法が、前記処置を必要とする前記哺乳動物に、前記化合物または組成物の予防的または治療的有効量を投与するステップを含む、前記方法。
Ｎ−保護された３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジンからの請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、以下の：
環アミノ脱保護（ＤＰ）ステップ；と
塩形成（ＳＦ）ステップと
を含む、前記方法。
前記Ｎ−保護された３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジンが、以下の式（ＩＩ）：

｛式中、
Ｒ^Ｐｒｏｔは、アミン保護基であり、
Ｒ^１、Ｒ^９、Ｒ^３ＮＡ、Ｒ^３ＮＢ、Ｒ^７ＮＡ、Ｒ^７ＮＢ、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、先に定義したとおりであり、
そして、場合により、Ｒ ^Ｐｒｏｔがアシルである。｝
の化合物である、請求項３１に記載の方法。
環アミノ脱保護（ＤＰ）および塩形成（ＳＦ）が同時に実施される、請求項３１または請求項３２に記載の方法であって、場合により、ビス（メタンスルホネート）塩を生成するための、有機溶媒中でのメタンスルホン酸および水による処理のような、少なくとも１つのスルホン酸による前記Ｎ−保護された３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジンの処理を含む、前記方法。