JP2014501249A5

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Publication number: JP2014501249A5
Application number: JP2013544778A
Authority: JP
Filing date: 2011-12-15
Publication date: 2014-12-25

Claims

羊膜由来接着細胞(AMDAC)、又はAMDACによる馴化培養培地の治療有効量を含む、不適切な若しくは望ましくない免疫反応に関連した又はこれにより引き起こされた疾患又は障害を有するか又はこれの発症のリスクのある個体を治療するための医薬組成物であって、ここで該治療有効量が、該疾患、障害又は病態の1以上の症状の検出可能な改善を引き起こすのに十分な量であり、並びに該AMDACが、RT-PCRにより決定可能なOCT-4^-であり、且つ組織培養プラスチックに接着する、前記医薬組成物。
前記疾患又は障害が、Th1又はTh17前炎症反応により引き起こされるか又は媒介される、請求項１記載の医薬組成物。
前記Th1又はTh17反応を媒介するT細胞が、前記AMDACと接触される、請求項２記載の医薬組成物。
前記AMDACが、前記個体におけるTh1細胞成熟を低下する、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
前記AMDACが、前記個体において制御性T細胞表現型をアップレギュレートする、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
前記AMDACが、前記個体においてTh1及び／又はTh17反応を促進する生体分子の樹状細胞(DC)及び／又はマクロファージにおける発現を低下する、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
前記AMDACが、前記T細胞によるリンホトキシン-1α(LT-1α)、インターロイキン-1β(IL-1β)、IL-12、IL-17、IL-21、IL-23、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)及び／又はインターフェロンガンマ(IFNγ)の1以上の生成を検出可能に減少する、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
前記AMDACが、RT-PCRにより決定可能なOCT-4^-、並びにフローサイトメトリーにより決定可能な、CD49f⁺、CD105⁺、及びCD200⁺である、請求項１記載の医薬組成物。
前記AMDACが、免疫局在化により決定可能な、VEGFR1/Flt-1(血管内皮増殖因子受容体1)及びVEGFR2/KDR(血管内皮増殖因子受容体2)について陽性である、請求項１記載の医薬組成物。
前記AMDACが、フローサイトメトリーにより決定可能な、CD90⁺及びCD117^-であり、且つ、RT-PCRにより決定可能な、HLA-G^-である、請求項１記載の医薬組成物。
前記AMDACが、RT-PCRにより決定される、OCT-4^-及びHLA-G^-であり、且つフローサイトメトリーにより決定可能な、CD49f⁺、CD90⁺、CD105⁺、及びCD117^-である、請求項１０記載の医薬組成物。
前記AMDACが加えて、免疫局在化により決定可能な、CD9⁺、CD10⁺、CD44⁺、CD54⁺、CD98⁺、Tie-2⁺(アンジオポエチン受容体)、TEM-7⁺(腫瘍内皮マーカー7)、CD31^-、CD34^-、CD45^-、CD133^-、CD143^-、CD146^-、又はCXCR4^-(ケモカイン(C-X-Cモチーフ)受容体4)の1以上である、請求項１記載の医薬組成物。
前記AMDACが加えて、免疫局在化により決定可能な、CD9⁺、CD10⁺、CD44⁺、CD54⁺、CD98⁺、Tie-2⁺、TEM-7⁺、CD31^-、CD34^-、CD45^-、CD133^-、CD143^-、CD146^-、及びCXCR4^-である、請求項１記載の医薬組成物。
前記AMDACが、RT-PCRにより決定可能な、OCT-4^-、並びに免疫局在化により決定可能な、CD49f⁺、HLA-G^-、CD90⁺、CD105⁺、CD117^-、及びCD200⁺であり、且つ該AMDACが：
(a)免疫局在化により決定可能な、CD9、CD10、CD44、CD54、CD98、CD200、Tie-2、TEM-7、VEGFR1/Flt-1、又はVEGFR2/KDR(CD309)の1以上を発現し；
(b)免疫局在化により決定可能な、CD31、CD34、CD38、CD45、CD133、CD143、CD144、CD146、CD271、CXCR4、HLA-G、又はVE-カドヘリンの発現を欠き；
(c)RT-PCRにより決定可能な、SOX2の発現を欠き；
(d)

のmRNAを発現し；
(e)タンパク質CD49d、コネキシン-43、HLA-ABC、β2-ミクログロブリン、CD349、CD318、PDL1、CD106、ガレクチン-1、ADAM 17、アンギオテンシノーゲン前駆体、フィラミンA、α-アクチニン1、メガリン、マクロファージアセチル化LDL受容体I及びII、IIB型アクチビン受容体前駆体、Wnt-9タンパク質、グリア線維性酸性タンパク質、星状膠細胞、ミオシン-結合タンパク質C、又はミオシン重鎖、非筋A型の1以上を生成し；
(f)血管内皮増殖因子(VEGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、インターロイキン-8(IL-8)、単球走化性タンパク質-3(MCP-3)、FGF2、フォリスタチン、G-CSF、EGF、ENA-78、GRO、IL-6、MCP-1、PDGF-BB、TIMP-2、uPAR、又はガレクチン-1を、AMDACが成長している培養培地へ分泌し；
(g)マイクロRNA類miR-17-3p、miR-18a、miR-18b、miR-19b、miR-92、又はmiR-296を、同等数の骨髄由来間葉系幹細胞よりもより高いレベルで発現し；
(h)マイクロRNA類miR-20a、miR-20b、miR-221、miR-222、miR-15b、又はmiR-16を、同等数の骨髄由来間葉系幹細胞よりもより低いレベルで発現し；
(i)miRNA類miR-17-3p、miR-18a、miR-18b、miR-19b、miR-92、miR-20a、miR-20b、miR-296、miR-221、miR-222、miR-15b、又はmiR-16を発現し；或いは
(j)21％O₂下で培養された場合のCD202b、IL-8又はVEGFの発現と比べ、約5％未満O₂で培養された場合にCD202b、IL-8又はVEGFを増加したレベルで発現する、請求項１記載の医薬組成物。
前記AMDACが、RT-PCRにより決定されたOCT-4^-、並びに免疫局在化により決定されたCD49f⁺、HLA-G^-、CD90⁺、CD105⁺、及びCD117^-であり、且つ該AMDACが：
(a)免疫局在化により決定可能な、CD9、CD10、CD44、CD54、CD98、CD200、Tie-2、TEM-7、VEGFR1/Flt-1、及びVEGFR2/KDR(CD309)を発現し；
(b)免疫局在化により決定可能な、CD31、CD34、CD38、CD45、CD133、CD143、CD144、CD146、CD271、CXCR4、HLA-G、及びVE-カドヘリンの発現を欠き；
(c)RT-PCRにより決定可能な、SOX2の発現を欠き；
(d)RT-PCRにより決定可能な、

のmRNAを発現し；
(e)タンパク質CD49d、コネキシン-43、HLA-ABC、β2-ミクログロブリン、CD349、CD318、PDL1、CD106、ガレクチン-1、ADAM 17、アンギオテンシノーゲン前駆体、フィラミンA、α-アクチニン1、メガリン、マクロファージアセチル化LDL受容体I及びII、IIB型アクチビン受容体前駆体、Wnt-9タンパク質、グリア線維性酸性タンパク質、星状膠細胞、ミオシン-結合タンパク質C、及び／又はミオシン重鎖、非筋A型を生成し；
(f)VEGF、HGF、IL-8、MCP-3、FGF2、フォリスタチン、G-CSF、EGF、ENA-78、GRO、IL-6、MCP-1、PDGF-BB、TIMP-2、uPAR、及びガレクチン-1を、該細胞が成長している培養培地へ分泌し；
(g)マイクロRNA類miR-17-3p、miR-18a、miR-18b、miR-19b、miR-92、及びmiR-296を、同等数の骨髄由来間葉系幹細胞よりもより高いレベルで発現し；
(h)マイクロRNA類miR-20a、miR-20b、miR-221、miR-222、miR-15b、及びmiR-16を、同等数の骨髄由来間葉系幹細胞よりもより低いレベルで発現し；
(i)miRNA類miR-17-3p、miR-18a、miR-18b、miR-19b、miR-92、miR-20a、miR-20b、miR-296、miR-221、miR-222、miR-15b、及びmiR-16を発現し；或いは
(j)21％O₂下でのCD202b、IL-8及び／又はVEGFの発現と比べ、約5％未満O₂で培養された場合にCD202b、IL-8及び／又はVEGFを増加したレベルで発現する、請求項１４記載の医薬組成物。
加えて、第二の型の幹細胞を含む、請求項１〜１５のいずれか一項記載の医薬組成物。
前記第二の型の幹細胞が、胚性幹細胞、末梢血から単離された幹細胞、胎盤血から単離された幹細胞、胎盤灌流液から単離された幹細胞、胎盤組織から単離された非-AMDAC幹細胞、臍帯血から単離された幹細胞、臍帯幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、脂肪由来幹細胞、造血幹細胞、又は体性幹細胞である、請求項１６記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害が、アレルギー、喘息、又は前記個体に対し外因性の抗原に対する反応である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害が、移植片対宿主病である、請求項１８記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害が、自己免疫疾患である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の医薬組成物。
前記自己免疫疾患が、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、糖尿病、菌状息肉腫、又は強皮症である、請求項２０記載の医薬組成物。
前記自己免疫疾患が、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群(原発性又は続発性)、喘息、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性疾患、自己免疫性血小板減少性紫斑病、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、瘢痕性類天疱瘡(例えば、粘膜類天疱瘡)、寒冷凝集素疾患、ドゴー病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎(若年性)、本態性混合型クリオグロブリン血症、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎(橋本病；自己免疫性甲状腺炎)、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合型結合組織病、斑状強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、小児自己免疫性神経精神疾患(PANDA)、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎(例えば、皮膚筋炎を伴う)、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変症、レイノー病(レイノー現象)、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群(メルシュ‐ヴォルトマン症候群)、高安動脈炎、側頭動脈炎(巨細胞性動脈炎)、ブドウ膜炎、血管炎(例えば、紅斑性狼瘡を随伴しない血管炎)、白斑、及び／又はヴェーゲナー肉芽腫症の1以上である、請求項２０記載の医薬組成物。
前記炎症性腸疾患が、クローン病である、請求項２２記載の医薬組成物。
前記クローン病が、胃十二指腸クローン病、空回腸炎、回結腸炎、又はクローン結腸炎である、請求項２３記載の医薬組成物。
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項２３記載の医薬組成物。
前記潰瘍性大腸炎が、汎大腸炎、限局性大腸炎、遠位大腸炎、又は直腸炎である、請求項２５記載の医薬組成物。
前記症状が、消化管の一部の炎症及び膨潤、腹痛、腸管の頻繁な排泄、下痢、直腸出血、貧血、体重減少、関節炎、皮膚の問題、発熱、腸壁の肥厚、個体の腸内の瘢痕組織の形成、個体の腸内のびらん又は潰瘍の形成、個体の腸壁内の1以上瘻孔の出現、個体の肛門の1以上の亀裂の出現、栄養欠乏の出現(例えば、タンパク質、カロリー、ビタミンの1以上の欠乏)、腎臓結石の出現、又は胆石の出現の1以上である、請求項２５記載の医薬組成物。
前記症状が、腹痛、出血性下痢、発熱、悪心、腹部痙攣、貧血、疲労、体重減少、食欲不振、直腸出血、体液及び栄養喪失、皮膚病変、関節痛、発育不全、骨粗鬆症、目の炎症、又は肝臓疾患の1以上である、請求項２７記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害が、強皮症である、請求項２０記載の医薬組成物。
前記強皮症が、びまん性強皮症、限局性強皮症(CREST症候群)、斑状強皮症、又は線状強皮症である、請求項２９記載の医薬組成物。
前記症状が、顔面皮膚の硬化、指の皮膚の硬化、レイノー症候群、四肢の不適切な血管収縮、石灰沈着症、毛細血管拡張症、又は食道運動障害の1以上を含む、請求項２９記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害が、乾癬である、請求項２０記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害が、乾癬性関節炎である、請求項３２記載の医薬組成物。
前記乾癬の症状が、皮膚の落屑、皮膚の発赤、皮膚の肥厚、プラーク形成、爪板下の変色、爪甲陥凹、爪の横筋、爪の下の皮膚の肥厚、爪甲離床症、膿疱出現、関節又は結合組織の炎症、皮膚の炎症、又は皮膚の剥離の1以上である、請求項３２記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害が、多発性硬化症である、請求項２０記載の医薬組成物。
前記症状が、個体の手足の知覚障害、視神経機能障害、錐体路機能障害、膀胱機能障害、腸管機能障害、性機能障害、運動失調、又は複視の1以上である、請求項３５記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害が、関節リウマチである、請求項２０記載の医薬組成物。
前記関節リウマチが、壊疽性膿皮症、好中球性皮膚症、スイート症候群、ウイルス感染、結節性紅斑、小葉性脂肪組織炎、指の皮膚の萎縮、手掌紅斑、広汎性菲薄化(ライスペーパー皮膚)、皮膚脆弱性、例えば肘上の外面上の皮下小結節、肺線維症(例えば、メトトレキセート療法の結果として)、キャプラン小結節、脈管炎疾患、爪郭梗塞、ニューロパシー、腎症、アミロイド症、筋偽肥大、心内膜炎、左心室不全、脈管炎、強膜軟化症、多発単神経炎、環軸亜脱臼の1以上に関与している、請求項３７記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害が、紅斑性狼瘡である、請求項２０記載の医薬組成物。
前記紅斑性狼瘡の症状が、頬部発疹、皮膚上の厚みのある鱗屑性紅斑の出現、脱毛症、口腔潰瘍、鼻潰瘍、膣潰瘍、皮膚病変、関節痛、欠乏性貧血、鉄欠乏症、正常値よりも低い血小板及び白血球数、抗リン脂質抗体症候群、血中の抗カルジオリピン抗体の存在、心膜炎、心筋炎、心内膜炎、肺炎症、胸膜炎症、胸膜炎、胸膜滲出、ループス肺炎、肺高血圧症、肺塞栓、肺出血、自己免疫肝炎、黄疸、血中の抗核抗体(ANA)の存在、血中の平滑筋抗体(SMA)の存在、血中の肝臓/腎臓ミクロソーム抗体(LKM-1)の存在、血中の抗-ミトコンドリア抗体(AMA)の存在、血尿症、タンパク尿、ループス腎炎、腎不全、「ワイヤーループ」異常を伴う膜性糸球体腎炎の出現、発作、精神病、脳脊髄液の異常、個体のT細胞におけるCD45ホスファターゼ欠乏及び／又はCD40リガンド発現の増加、ループス腹膜炎、ループス膵炎、ループス膀胱炎、自己免疫性内耳疾患、副交感神経機能不全、レチナール血管炎、全身性血管炎、FcεRIγ発現の増加、T細胞中のカルシウムレベルの増加及び維持、血中イノシトール三リン酸の増加、プロテインキナーゼCリン酸化の減少、Ras-MAP キナーゼシグナル伝達の減少、又はプロテインキナーゼAI活性欠損症の1以上である、請求項３９記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害が、糖尿病である、請求項２０記載の医薬組成物。
前記症状が、異常に高い血糖値、グルコース耐性試験により決定されるインスリン抵抗性の欠如、疲労、又は意識喪失の1以上である、請求項４１記載の医薬組成物。
前記疾患、障害又は病態が、菌状息肉腫(アルベルト-バザン症候群)である、請求項２０記載の医薬組成物。
前記菌状息肉腫が、斑形成相にある、請求項４３記載の医薬組成物。
前記菌状息肉腫が、皮膚腫瘍相にある、請求項４３記載の医薬組成物。
前記菌状息肉腫が、皮膚発赤(紅皮症)期にある、請求項４３記載の医薬組成物。
前記菌状息肉腫が、リンパ節期にある、請求項４３記載の医薬組成物。
前記症状が、痒い扁平な赤斑の出現、隆起し堅い扁平な赤斑(プラーク)の出現、隆起した塊(小結節)の出現、全身に広がる赤く痒い大きい鱗屑性の領域の出現、手掌及び足裏の皮膚のひび割れ、手掌及び足裏の皮膚の肥厚、又はリンパ節の炎症の1以上である、請求項４３記載の医薬組成物。