JP2014501249A - 羊膜由来接着細胞を使用する免疫関連疾患及び障害の治療 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
免疫細胞の1以上の型を、AMDACと称される羊膜由来接着細胞の有効量と接触させることを含む、インビボ又はインビトロにおいて、免疫反応を調節、例えば軽減する方法を本明細書において提供する。望ましくない又は不適切な免疫反応、例えば自己免疫疾患、移植片対宿主病、アレルギー又は喘息を有する個体にAMDACを投与することを含む、そのような個体を治療する方法も、本明細書において提供する。
炎症、並びに自己免疫疾患、移植片対宿主病、アレルギー及び喘息などの免疫関連疾患状態は、依然として重要な医学的問題である。そのような病態のための改善された療法が必要とされている。
一態様において、羊膜由来接着細胞(AMDAC)、又はAMDACにより馴化された培養培地の治療有効量を個体へ投与することを含む、不適切な又は望ましくない免疫反応に関連した若しくはそれにより引き起こされた疾患又は障害を有するか、又はその発症のリスクがある個体を治療する方法を、本明細書において提供し、ここで該治療有効量は、該疾患、障害又は病態の1以上の症状の検出可能な改善を引き起こすのに十分な量であり、且つ該AMDACは、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)により決定可能な、OCT-4-(OCT-4について陰性、POU5F1又はオクタマー結合タンパク質4としても知られている)であり、且つ組織培養プラスチックに接着する。
(5.1 羊膜由来接着細胞を使用する免疫調節)
一態様において、免疫細胞を、本明細書記載の複数の羊膜由来接着細胞(AMDAC)と接触させることにより、1個の免疫細胞又は複数の免疫細胞の活性、例えば増殖を調節する、例えば抑制する方法が、本明細書に提供される。該免疫細胞は、インビトロにおける細胞であることができるか、或いはインビボにおける免疫反応の一部であることができる。特定の実施態様において、免疫反応の一部である複数の個体の免疫細胞を、複数の羊膜由来接着細胞と、該羊膜由来接着細胞が該免疫反応を検出可能に抑制するのに十分な時間接触させることを含む、個体における免疫反応を抑制する方法方法が、本明細書に提供され、ここで該免疫反応は、例えば、自己免疫疾患、移植片対宿主病、喘息又はアレルギーであり、ここで例えば、該羊膜由来接着細胞は、例えば混合リンパ球反応(MLR)アッセイ又は退行(regression)アッセイにおいてT細胞増殖を検出可能に抑制する。
本明細書記載の羊膜由来接着細胞の治療有効量(すなわち数)を個体に投与することを含む、不適切な又は望ましくない免疫反応により引き起こされた又はこれに関連した疾患又は障害、例えば、免疫抑制により治療することができる疾患、障害又は病態を有する個体を治療する方法が、本明細書において提供される。具体的実施態様において、治療有効量は、個体における免疫反応を検出可能に抑制するのに十分な量である。そのような免疫反応は、例えば、個体由来のT細胞を使用する、MLR又は退行アッセイにおけるT細胞の増殖であることができる。別の具体的実施態様において、治療有効量は、羊膜由来接着細胞の量であり、その投与は、疾患又は障害の1以上の症状の検出可能な改善、又は進行の縮小を生じる。
別の態様において、個体に複数の羊膜由来接着細胞、又は羊膜由来接着細胞により馴化された培地を、個体における免疫反応を検出可能に調節する、例えば抑制するのに十分な量及び時間で、投与することを含む、多発性硬化症、又は多発性硬化症に関連した症状を有する個体を治療する方法が、本明細書において提供される
0.0 神経学的検査で正常。
1.0 身体障害なし、FS1の最小の徴候。
1.5 身体障害なし、FS1以上の最小の徴候。
2.0 FS1で最小の身体障害。
2.5 FS1で軽度の身体障害、又はFS2で最小の身体障害。
3.0 FS1で中等度の身体障害、又はFS3若しくは4で軽度身体障害。完全歩行。
3.5 完全歩行するが、FS1で中等度の身体障害及び幾つかの他の最小よりも大きい身体障害を伴う。
4.0 比較的重度の身体障害にも係わらず、介助なしで完全歩行し、自分のことは自分でできる、1日のうち12時間程は床から離れる;介助なし休まずに、500m程歩行可能。
4.5 介助なし完全歩行、1日の大半は床から離れ、終日働くことができ、他方完全な活動には若干の制限があるか、最小の補助が必要;比較的重度の身体障害が特徴;介助なし休まずに、300m程歩行可能。
5.0 介助なし休まずに、約200m歩行;終日の活動(特別な設備を伴わない終日の作業)を損なうのに十分な重度の身体障害。
5.5 介助なし休まずに、約100m歩行;終日の活動を妨げるのに十分な重度の身体障害。
6.0 休まずに、又は休みながらの約100mの歩行に、断続的又は片側の常の補助(杖、松葉杖、装具)が必要。
6.5 休まずに約20mの歩行に、常に両側の補助(杖、松葉杖、装具)が必要。
7.0 介助があったとしても約5mを超える歩行の困難、事実上車椅子に制限;標準の車椅子を自分で操縦及び独りでの乗降;1日のうち12時間程は車椅子で床から離れる。
7.5 2、3歩以上歩けず;車椅子に制限され;乗降に介助が必要なことがある;自分で車輪を動かすが、標準の車椅子では終日続けることはできない;電動車椅子が必要なことがある。
8.0 事実上ベッド又は椅子に制限されるか、又は車椅子で巡回するが、1日の大半はベッド外であることができる;多くのセルフケア機能を保持する;一般に腕を効果的に使用。
8.5 事実上1日のほとんどをベッドに制限される;若干腕を効果的に使用し、若干のセルフケア機能を保持する。
9.0 ベッドに拘束される;依然意思伝達及び飲食はできる。
9.5 全体として体の不自由な寝たきり患者;効果的に意思伝達し又は飲食/嚥下することができず。
10.0 MSによる死亡。
別の態様において、羊膜由来接着細胞は、炎症性腸疾患(IBD)、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎を有するか、又は発症するリスクのある個体を治療するために使用される。従って、個体における免疫反応を検出可能に調節する、例えば抑制するのに十分な量及び時間で複数の羊膜由来接着細胞、又は羊膜由来接着細胞により馴化された培地を、個体へ投与することを含む、炎症性腸疾患、又は炎症性腸疾患に関連した症状を有する個体を治療する方法が、本明細書において提供される。
別の実施態様において、羊膜由来接着細胞(すなわち、多くの細胞)、又は羊膜由来接着細胞により馴化された培養培地の治療有効量を個体へ投与することを含む、移植片対宿主病(GVHD)の症状を有するか、又は経験しているか、又は発症するリスクのある、個体、例えば移植レシピエント又は移植を受ける個体を治療する方法が、本明細書に提供され、ここで該治療有効量は、GVHDの1以上の症状の検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、又はGVHDの1以上の症状の発症を検出可能に軽減するのに十分な量である。
従って、本方法の具体的実施態様において、羊膜由来接着細胞の治療有効量は、急性GVHDの1以上の症状の検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、又は急性GVHDの1以上の症状の発症を検出可能に軽減するのに十分な量である。より具体的実施態様において、該1以上の症状は、皮膚炎、掻痒性皮膚、発疹、腸炎、肝炎、発熱、紅皮症、落屑、上昇したレベルのALT、上昇したレベルのAST、上昇したレベルのAP;上昇したレベルのビリルビン;腹痛、痙攣、内出血、又はイレウスである。本方法の別の具体的実施態様において、羊膜由来接着細胞の治療有効量は、慢性GVHDの1以上の症状の検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、又は慢性GVHDの1以上の症状の発症を検出可能に軽減するのに十分な量であり、ここで該1以上の症状は、眼の灼熱感、眼刺激、涙液生成の減少、羞明、涙液生成の減少に起因した眼痛、口腔乾燥、辛い又は酸っぱい食品への過敏、腹痛、嚥下障害(飲み込み困難)、嚥下痛(飲み込み時の疼痛)、体重減少、閉塞性肺疾患(喘鳴を伴う呼吸困難及び/又は慢性の咳を含む)、筋力低下、神経因性疼痛、及び/又は筋痙攣を含む。本方法の他の具体的実施態様において、急性GVHD及び/又は慢性GVHDの症状は、高ビリルビン血症、黄疸、門脈圧亢進症、肝硬変、出血性結膜炎、偽膜形成、兎眼、慢性角結膜炎、乾燥症、点状角膜症、口腔粘膜の萎縮、紅斑、口腔内又は口唇粘膜の苔癬様病変の出現、閉塞性細気管支炎、膣炎、膣狭窄、自己免疫性血小板減少症、及び/又は貧血である。
本方法は、ドナー又はレシピエントの性質により限定されない。移植は、種系列を超えることができる。好ましい実施態様において、ドナー及びレシピエントは、同種であり、例えば両方共ヒトである。移植レシピエントは、ドナーと完全に-又は部分的に-同種であることができる。移植は、自家であることができる。移植レシピエント又はドナーは、5歳未満、1〜10歳、5〜15歳、10〜20歳、15〜25歳、20〜30歳、25〜35歳、30〜40歳、35〜45歳、40〜50歳、45〜55歳、50〜60歳、55〜65歳、60〜70歳、又は70歳以上であることができる。
GVHDは一般に、症状の重症度により等級化される。例えば一実施態様において、表1及び2に示したように、GVHDの症状は段階化され、並びにGVHDは、皮膚、肝臓、及び/又は小腸の症状に従い、0(無GVHD)からIV(命を脅かすGVHD)まで等級化される。
別の実施態様において、羊膜由来接着細胞(すなわち、多くの細胞)、又は羊膜由来接着細胞により馴化された培養培地の治療有効量を個体へ投与することを含む、関節リウマチ(RA)を有するか、又はその症状を経験しているか、又はそれを発症するリスクのある個体を、治療する方法が、本明細書に提供され、ここで該治療有効量は、RAの1以上の症状の検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、又はRAの1以上の症状の発症を検出可能に軽減するのに十分な量である。関節リウマチは、身体の免疫系が、関節を、典型的には身体の他の組織を攻撃する、慢性の、炎症性の自己免疫病態である。
別の実施態様において、治療有効量の羊膜由来接着細胞(すなわち、多数の細胞)、又は羊膜由来接着細胞により馴化された培養培地を、個体へ投与することを含む、強皮症を有する、又はその症状を経験している、又はそれを発症するリスクのある個体を治療する方法が、本明細書に提供され、ここで該治療有効量は、強皮症の1以上の症状の検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、又は強皮症の1以上の症状の発症を検出可能に軽減するのに十分な量である。
別の実施態様において、治療有効量の羊膜由来接着細胞(すなわち、多数の細胞)、又は羊膜由来接着細胞により馴化された培養培地を、個体へ投与することを含む、乾癬を有する、又はその症状を経験している、又はそれを発症するリスクのある個体を治療する方法が、本明細書に提供され、ここで該治療有効量は、乾癬の1以上の症状の検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、乾癬の1以上の症状の発症を検出可能に軽減するのに十分な量、又は乾癬の進行を縮小するのに十分な量である。
別の実施態様において、治療有効量の羊膜由来接着細胞、又は羊膜由来接着細胞により馴化された培養培地を、個体へ投与することを含む、紅斑性狼瘡(LE)を有する、又はその症状を経験している、又はそれを発症するリスクのある個体を治療する方法が、本明細書に提供され、ここで該治療有効量は、LEの1以上の症状の検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、又はLEの1以上の症状の発症を検出可能に軽減するのに十分な量、又はLEの進行を縮小するのに十分な量である。
別の実施態様において、治療有効量の羊膜由来接着細胞(すなわち、多数の細胞)、又は羊膜由来接着細胞により馴化された培養培地を、個体へ投与することを含む、菌状息肉腫を有する、又はその症状を経験している、又はそれを発症するリスクのある個体を治療する方法が、本明細書に提供され、ここで該治療有効量は、菌状息肉腫の1以上の症状の検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、菌状息肉腫の1以上の症状の発症を検出可能に軽減するのに十分な量、又は菌状息肉腫の進行を縮小するのに十分な量である。
別の実施態様において、治療有効量の羊膜由来接着細胞(すなわち、多数の細胞)、又は羊膜由来接着細胞により馴化された培養培地を、個体へ投与することを含む、糖尿病を有する、又はその症状を経験している、又はそれを発症するリスクのある個体を治療する方法が、本明細書に提供され、ここで該治療有効量は、糖尿病の1以上の症状の検出可能な改善を引き起こすのに十分な量、糖尿病の1以上の症状の発症を検出可能に軽減するのに十分な量、又は糖尿病の進行を縮小するのに十分な量である。具体的実施態様において、該糖尿病は、タイプ1糖尿病、1型糖尿病、T1D、又はインスリン依存性糖尿病(IDDM)としても知られている、1型真性糖尿病である。
AMDACを使用し、他の免疫関連疾患又は病態を治療する方法が、本明細書に更に提供される。他の実施態様において、例えば、本明細書記載の羊膜由来接着細胞を個体に投与することを含む、例えば免疫抑制により有益に治療することができる、疾患、障害又は病態などの、不適切な又は望ましくない免疫反応により引き起こされるか又はそれに関連する疾患又は障害を有する個体を治療する方法が、本明細書に提供される。様々な具体的実施態様において、該免疫関連疾患は、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群(原発性又は続発性)、喘息、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性疾患、自己免疫性血小板減少性紫斑病、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、瘢痕性類天疱瘡(例えば、粘膜類天疱瘡)、寒冷凝集素疾患、ドゴー病、疱疹状皮膚炎、本態性混合型クリオグロブリン血症、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎(橋本病;自己免疫性甲状腺炎)、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合型結合組織病、斑状強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、小児自己免疫性神経精神疾患(PANDA)、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変症、レイノー病(レイノー現象)、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群(メルシュ‐ヴォルトマン症候群)、高安動脈炎、側頭動脈炎(巨細胞性動脈炎)、ブドウ膜炎、血管炎(例えば、紅斑性狼瘡に関連しない血管炎)、白斑、及び/又はヴェーゲナー肉芽腫症の1以上である。
前記治療方法のいずれかにおいて、該方法は、第二の治療的組成物又は第二の療法の投与を含むことができる。上記の特定の疾患を治療する方法における具体的第二の治療的化合物又は第二の療法の列挙は、排除されることを意図するものではない。例えば、本明細書において考察した疾患、障害又は病態のいずれかは、本明細書記載の抗炎症化合物又は免疫抑制化合物のいずれかにより治療することができる。羊膜由来接着細胞が第二の治療薬又は第二の型の幹細胞と一緒に投与される実施態様において、羊膜由来接着細胞並びに第二の治療薬及び/又は第二の型の幹細胞は、同時に又は異なる時点で投与することができ、例えば、該投与は、互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、若しくは50分間以内に、又は互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、若しくは22時間以内に、又は互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10日以内若しくはそれ以降に実行される。
X及びYの一方は、C=Oであり、X及びYの他方は、C=O又はCH2であり、且つR2は、水素又は低級アルキルである。)。別のより具体的実施態様において、該免疫調節化合物は、下記構造を有する化合物、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又は立体異性体の混合物である:
X及びYの一方は、C=Oであり、且つ他方は、CH2又はC=Oであり;
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'、又は(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、又は(C2-C8)アルキニルであり;
R3及びR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、又はC(O)OR5であり;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、又は(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2-C5)ヘテロアリールであり;
R6の各出現は、独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、又は(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、或いは、R6基は結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成することができ;
nは、0又は1であり;且つ
*は、キラル炭素中心を表す。)。別のより具体的実施態様において、該免疫調節化合物は、下記構造を有する化合物、或いはそれらの医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又は立体異性体の混合物である:
X及びYの一方は、C=Oであり、且つ他方は、CH2又はC=Oであり;
Rは、H又はCH2OCOR'であり;
(i)R1、R2、R3、又はR4の各々は、他から独立して、ハロ、炭素原子1〜4個のアルキル、若しくは炭素原子1〜4個のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3、若しくはR4の1つは、ニトロ若しくは-NHR5であり、R1、R2、R3、若しくはR4の残りは、水素であり;
R5は、水素又は炭素1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、若しくはフルオロであり;
R'は、R7-CHR10-N(R8R9)であり;
R7は、m-フェニレン又はp-フェニレン又は-(CnH2n)-(式中、nは0〜4の値を有する)であり;
R8及びR9の各々は、互いに独立して、水素又は炭素原子1〜8個のアルキルであるか、或いはR8とR9は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは-CH2CH2X1CH2CH2-(式中、X1は、-O-、-S-、若しくは-NH-である)であり;
R10は、水素、炭素原子8個までのアルキル、又はフェニルであり;且つ
*は、キラル炭素中心を表す。)。
本明細書に提供される方法は、「羊膜由来接着細胞」又はAMDACと本明細書において称される、組織培養プラスチック接着性の羊膜由来細胞、及びそのような細胞の集団を使用する。一般に、羊膜由来接着細胞は、外見が線維芽細胞又は間葉系細胞に一見似ており、全般的に線維芽細胞様の形状を有する。そのような細胞は、細胞培養表面、例えば組織培養プラスチックに接着する。本明細書に開示されたAMDACのいずれか特定の実施態様において、該細胞はヒト細胞である。
本明細書記載の羊膜由来接着細胞を含む単離された細胞集団は、例えば羊膜由来接着細胞ではない胎盤細胞、又は、例えば胎盤細胞ではない細胞などの第二の細胞型を含むことができる。例えば、羊膜由来接着細胞の単離された集団は、第二の細胞型の集団を含むことができ、例えば該集団と組合せることができ、ここで、該第二の細胞型は、例えば、胚性幹細胞、血液細胞(例えば、胎盤血、胎盤血細胞、臍帯血、臍帯血細胞、末梢血、末梢血細胞、胎盤血、臍帯血、又は末梢血由来の有核細胞など)、血液から単離された幹細胞(例えば、胎盤血、臍帯血又は末梢血から単離された幹細胞)、胎盤幹細胞(例えば、その開示がそれらの全体として引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第7,468,276号、及び米国特許出願公開第2007/0275362号に記載の、胎盤幹細胞)、胎盤灌流液由来の有核細胞、例えば胎盤灌流液からの全有核細胞、その開示がそれらの全体として引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第7,638,141号に説明され特許請求された細胞、臍帯幹細胞、血液由来有核細胞の集団、骨髄由来の間葉系間質細胞、骨髄由来の間葉系幹細胞、骨髄由来の造血幹細胞、粗骨髄、成体(体性)幹細胞、組織に含まれる幹細胞の集団、培養細胞、例えば培養幹細胞、完全に分化した細胞の集団(例えば、軟骨細胞、線維芽細胞、羊膜細胞、骨芽細胞、筋細胞、心筋細胞など)、周皮細胞などを含む。具体的実施態様において、羊膜由来接着細胞を含む単離された細胞集団は、胎盤幹細胞又は臍帯からの幹細胞を含む。第二の細胞型が血液又は血液細胞である特定の実施態様において、赤血球は、この細胞の集団から除去される。
任意の哺乳動物細胞に関して、本明細書記載の羊膜由来接着細胞の成長は、成長用に選択される特定の培地に一部左右される。最適な条件下では、羊膜由来接着細胞は、典型的にはおよそ24時間で数が2倍になる。培養中、本明細書記載の羊膜由来接着細胞は、培養液中の基材、例えば組織培養容器(例えば、組織培養皿プラスチック、フィブロネクチンコーティングしたプラスチックなど)の表面に接着し、単層を形成する。典型的には、該細胞は、羊膜の消化後、2〜7日以内に培養物中に樹立する。これらは、1日辺りおよそ0.4〜1.2倍の集団倍加で増殖し、且つ少なくとも30〜50回集団倍加させることができる。これらの細胞は、コンフルエンス以下で且つ拡大する間に、間葉系細胞/線維芽細胞-様表現型を示し、コンフルエンス時には、立方体/丸石-様外観を示し、且つ培養液中の増殖は、強力に接触阻害される。羊膜由来接着細胞の集団は、培養液中の拡大時に胚様体を形成することができる。羊膜由来接着細胞は、正常酸素圧又は低酸素圧の条件下、例えば、約0.1%O2〜約21%O2、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又は21%O2で成長させることができる。
羊膜由来接着細胞、及び羊膜由来接着細胞を含む細胞集団は、他の細胞又は細胞集団から、例えば、羊膜組織の特定の消化方法を介し単離し、任意にそれに続けて得られた細胞又は細胞集団を、羊膜由来接着細胞の特徴的マーカー、又はマーカー組合せの存在又は非存在下で評価するか、或いは羊膜細胞を入手し、且つ羊膜由来接着細胞の特徴的なマーカーを基に選択することにより、作製することができる。
一般に、細胞は、生理的に許容し得る溶液、例えば細胞回収組成物を使用し、哺乳動物胎盤、例えばヒト胎盤由来の羊膜から得ることができる。特定の実施態様において、該細胞回収組成物は、アポトーシスを防止又は抑制し、細胞死、溶解、分解などを防止又は抑制する。細胞回収組成物は、その開示がそれらの全体として引用により本明細書中に組み込まれている、関連の米国特許出願公開第2007/0190042号、表題「胎盤幹細胞回収及び組織保存のための改善された培地(Improved Medium for Collecting Placental Stem Cell and Preserving Organs)」に説明されている。
一般に、ヒトの胎盤を、出産後その娩出後すぐに、又は例えば帝王切開後に、回収する。好ましい実施態様において、インフォームドコンセント後、及び患者の全病歴を取得して、該胎盤と関連付けた後、胎盤を患者から回収する。好ましくは、この病歴は分娩後も続く。そのような病歴を用いて、胎盤又はそれから採取される細胞の後続的使用を調整することができる。例えば、ヒト羊膜由来接着細胞は、その病歴を考慮して、該胎盤と関連する幼児のための、若しくは近親者のための、又はその幼児の親、兄弟姉妹、若しくは他の血縁者のための個人医療に用いることができる。
一実施態様において、羊膜は、例えば指を使用するなどし、例えば大まかに解体することにより、胎盤の残りから分離する。羊膜を、例えば部分又は組織切片に解体し、その後酵素的に消化し、且つ接着細胞を回収する。羊膜由来接着細胞は、全羊膜から、又は羊膜の小切片から、例えば面積約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900又は約1000平方ミリメートルである羊膜の切片から、得ることができる。
細胞ペレットを、上記の新鮮な細胞回収組成物、又は細胞維持に適した培地、例えばダルベッコ改変イーグル培地(DMEM);イスコフの改変ダルベッコ培地(IMDM)、例えば2U/mLヘパリン及び2mM EDTAを含有するIMDM無血清培地(GibcoBRL社、NY);緩衝液(例えばPBS、HBSS)のFBS(例えば2%v/v)との混合液;などの中に再懸濁させる。
(5.7.1 培養培地)
単離された羊膜由来接着細胞、そのような細胞の集団を用いて、細胞培養物をイニシエートするか、又はそれを播種することができる。一般に、細胞を、コーティングされていないか、或いはラミニン、コラーゲン(例えば、非変性若しくは変性)、ゼラチン、フィブロネクチン、オルニチン、ビトロネクチン、及び細胞外膜タンパク質(例えば、MATRIGEL(商標)(BD DiscoveryLabware社、ベッドフォード、MA))などの細胞外マトリクス若しくは生体分子でコーティングされているかのいずれかの滅菌組織培養容器に移す。
一旦単離された羊膜由来接着細胞、又は単離されたそのような細胞の集団(例えば、該細胞又は細胞集団が通常インビボで関連している羊膜細胞の少なくとも50%から分離されている、羊膜由来接着細胞又はそのような細胞の集団)、該細胞は、インビトロで増殖させ、拡大することができる。例えば、接着細胞又は羊膜由来接着細胞の集団を、組織培養容器、例えば、皿、フラスコ、マルチウェルプレートなどの中で、40〜70%コンフルエンスになるまで、すなわち、該細胞及びその子孫が、組織培養容器の培養表面積の40〜70%を占めるまで、該細胞が増殖するのに十分な時間、培養することができる。
(5.8.1 羊膜接着細胞を含有する医薬組成物)
特定の実施態様において、羊膜由来接着細胞は、医薬組成物内に含まれるか、又は医薬組成物の成分である。該細胞は、個体に容易に投与することができる形態、例えば医療用途に好適な容器中に含まれる羊膜由来接着細胞で調製することができる。そのような容器は、例えば、注射器、滅菌プラスチックバッグ、フラスコ、バイアル、瓶、又は羊膜由来接着細胞集団を容易に分注することができる他の容器であることができる。例えば、該容器は、血液バッグ又はレシピエントへの液体の静脈内投与に好適な他のプラスチック製の医療用に許容し得るバッグであることができる。容器は、特定の実施態様において、該細胞を凍結保存することができるものである。本明細書で提供される該組成物、例えば医薬組成物中の細胞は、単一のドナー、又は複数のドナーに由来する羊膜由来接着細胞を含むことができる。該細胞は、意図されるレシピエントと完全にHLAが一致するものであることができるか、又は一部若しくは完全にHLAが一致しないものであることができる。
マトリクス、ヒドロゲル、スキャフォールドなどを含む組成物が本明細書で更に提供される。そのような組成物は、液体懸濁液中のそのような細胞の代わりに、又は細胞に加えて使用することができる。
羊膜由来接着細胞により馴化されている培地、すなわち、接着細胞により分泌又は排出された1以上の生体分子を含有する培地が、更に本明細書において提供される。様々な実施態様において、馴化培地は、その中で該細胞が少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14日間若しくはそれ以上成長している培地、又は少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、若しくは20の集団倍加又はそれ以上の培地を含む。他の実施態様において、馴化培地は、その中で羊膜由来接着細胞が少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%コンフルエンス、又は最大100%コンフルエンスまで成長している培地を含む。そのような馴化培地を使用し、例えば幹細胞、例えば胎盤幹細胞、胚性幹細胞、胚性生殖細胞、成体幹細胞などの細胞の集団の培養を支援することができる。別の実施態様において、馴化培地は、その中で羊膜由来接着細胞、及び羊膜由来接着細胞でない細胞が一緒に培養されている培地を含む。
羊膜由来接着細胞を、例えば、回収時若しくは本明細書記載の組成物の製造前に、例えば、本明細書記載の方法を用い、保存することができ、すなわち、長期貯蔵を可能にする条件下、又は例えば、アポトーシス若しくは壊死による細胞死を阻害する条件下に置くことができる。
(5.10.1 遺伝子改変された羊膜由来接着細胞)
別の態様において、本明細書記載の羊膜由来接着細胞は、例えば関心対象の核酸若しくはポリペプチドを生成するように、又は例えば、関心対象の核酸若しくはポリペプチドを生成する骨形成原細胞、筋原細胞、周皮細胞、若しくは血管新生細胞などの分化された細胞を生成するように、遺伝子改変されることができる。遺伝子改変は、例えば、限定するものではないが、例えば、パピローマウイルスベクター、SV40ベクター、アデノウイルスベクターなどの非組込み複製ベクター;例えば、レトロウイルスベクター又はアデノ随伴ウイルスベクターなどの組込みウイルスベクター;又は、複製欠損ウイルスベクターを含む、ウイルス-ベースのベクターを用い、達成することができる。DNAを細胞へ導入する他の方法は、リポソームの使用、エレクトロポレーション、粒子銃、直接DNA注入などを含む。
成長促進タンパク質の産生及び/又は活性が外部因子によって調節可能であるように、哺乳動物の羊膜由来接着細胞を、成長促進遺伝子、すなわち、適切な条件下で、トランスフェクトされた細胞の成長を促進するタンパク質をコードする遺伝子を含む任意の好適なベクターによるトランスフェクションによって、条件的に不死化することができる。好ましい実施態様において、成長促進遺伝子は、限定するものではないが、v-myc、N-myc、c-myc、p53、SV40ラージT抗原、ポリオーマラージT抗原、E1aアデノウイルス、又はヒトパピローマウイルスのE7タンパク質などのオンコジーンである。別の実施態様において、羊膜由来接着細胞は、Narushima、M.らによりヒト膵β-細胞株について例示されたようなcre-lox組換え(Nature Biotechnology, 2005, 23(10:1274-1282))を用い不死化することができる。
羊膜由来接着細胞(AMDAC)を必要とする個体へのAMDACの投与は、治療される免疫関連疾患又は病態に関連した任意の医学的に許容し得る経路によることができる。前述の治療方法の別の具体的実施態様において、該AMDACはボーラス注射により投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは、静脈内に、例えば静脈内注入により投与される。具体的実施態様において、該静脈内注入は、約1〜約8時間にわたる静脈内注入である。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは、局所的に、例えば免疫関連疾患又は病態に罹患した個体の体の特定の部位に投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは頭蓋内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは筋肉内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは腹腔内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは、動脈内投与される。本治療方法の別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは、筋肉内、皮内、又は皮下投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは静脈内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは心室内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは胸骨内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは滑液嚢内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは眼球内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは硝子体内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは大脳内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは脳室内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは髄腔内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは骨内注入される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは膀胱内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは経真皮投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは嚢内投与される。別の具体的実施態様において、該単離されたAMDACは表皮投与される。
本明細書に提供される羊膜由来接着細胞は、分化することができる。一実施態様において、例えば、該細胞を血管内皮増殖因子(VEGF)と接触することによるか、又は下記5.11.2節、6.3.3節、若しくは6.3.4節に記されたように、該細胞が、内皮細胞、筋原細胞、又は周皮細胞の少なくとも1つの特徴を示すのに十分であるように、該細胞は分化される。より具体的実施態様において、該内皮細胞、筋原細胞又は周皮細胞の特徴は、OCT-4-、VEGFR2/KDR+、CD9+、CD54+、CD105+、CD200+、及びVE-カドヘリン-である羊膜細胞と比べ増大している、CD9、CD31、CD54、CD102、NG2(神経/グリア細胞抗原2)又はα平滑筋アクチンの1以上の発現である。他のより具体的実施態様において、該内皮細胞、筋原細胞又は周皮細胞の特徴は、OCT-4-、VEGFR2/KDR+、及びVEGFR1/Flt-1+である羊膜細胞と比べ増大している、CD9、CD31、CD54、CD102、NG2(神経/グリア細胞抗原2)又はα平滑筋アクチンの1以上の発現である。
羊膜由来の血管新生細胞は、神経原性条件下で培養する場合、神経の形態及び神経のマーカーを示す細胞へと分化する。例えば、AMDACは、例えば15%v/v FBSを含有するDMEM/F12培地において、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)の例えば約20ng/ml、上皮細胞増殖因子(EGF)の例えば約20ng/mlと一緒に、例えば4日間拡大され、引き続き200mMブチル化ヒドロキシアニソール、10nM塩化カリウム、5mg/mLインスリン、10nMフォルスコリン、4nMバルプロ酸、及び2nMヒドロコルチゾンを含む、無血清DMEM/F12を含有する誘導培地において4日間培養された。これらの条件下で、抗体染色により評価される、AMDACは、ヒトネスチン、Tuj1及びGFAPの発現を示す。
羊膜由来接着細胞は、骨形成に関する標準アッセイにおいて、骨形成分化を示さない。例えば一実施態様において、AMDACによる骨形成分化の欠落が、例えば骨形成性条件下でのAMDACのvon Kossa染色の欠如により示されるような、カルシウム沈着の欠如により示すことができる。例えば、AMDAC、例えば新たに調製した又は凍結保存したAMDACを、例えば成長培地中の24-ウェルプレート及び6-ウェルプレート内に約5000個細胞/cm2で、成長培地中に懸濁し、且つ一晩インキュベーションし、その後骨形成性培地において14〜35日間、例えば28日間培養する。特定の実施態様において、骨形成性培地は、トランスフォーミング増殖因子-β1(TGF-β1)を例えば1〜100ng/mL、例えば20ng/mL及びヒト組換え骨形成タンパク質-2(BMP-2)を例えば1〜100ng/mL、例えば40ng/mL補充した、DMEM-低グルコース、10%v/vウシ胎仔血清(FBS)、10mMβグリセロリン酸、100nMデキサメタゾン、及び100μMアスコルビン酸ホスフェートを含む。その後細胞は、標準のプロトコールを使用するvon Kossa染色を用い、染色し;黒銀色の沈着物の出現は、石灰化の存在を示している。AMDACの場合、培養物は、例えば骨髄-間葉系幹細胞と比べると、実質的に、例えば完全に、沈着物を含まず、このことは、AMDACはカルシウム沈着物を生じず、従って骨形成経路へと分化しないことを示している。
羊膜由来接着細胞は同様に、軟骨形成に関する標準アッセイにおいて軟骨形成性の分化を示さない。例えば一実施態様において、例えば、細胞の軟骨形成原細胞がペレット化する軟骨形成アッセイにおける細胞ペレットのAMDACによる出現の欠如により、AMDACによる軟骨形成性の分化の欠如を示すことができる。例えばAMDAC、例えば新たに調製するか又は凍結保存した、例えば2.5×105個の細胞を、15mLコニカルチューブ内に配置し、200×gで5分間、室温で遠心分離し、球状細胞ペレットを形成する。その後回収された細胞を、軟骨形成誘導培地、例えばTGFβ-3(例えば約10ng/mL)、組換えヒト成長/分化因子-5(rhGDF-5)(例えば約500ng/mL)、又はTGFβ-3(10ng/mL)とrhGDF-5(例えば約500ng/mL)の組合せを含有するLonza軟骨細胞培地において、3週間培養する。3週間経過した時点で、細胞を、アリシアンブルーで染色し、これは軟骨形成原細胞により生成されるムコ多糖及びグリコサミノグリカンを染める。典型的には、BM-MSC又は軟骨細胞は、これらの条件下で培養した場合、アリシアンブルーで陽性染色する細胞ペレットを出現させるが、AMDACはペレットを形成せず、アリシアンブルーによっても染まらない。
(6.1 実施例1:羊膜の膜からの接着細胞の単離及び拡大)
本実施例は、羊膜由来接着細胞の単離及び拡大を明らかにする。
羊膜由来接着細胞は、以下のように羊膜の膜から単離した。羊膜/絨毛膜を胎盤から切除し、羊膜を手作業で絨毛膜から分離した。羊膜を、滅菌PBSによりすすぎ、残留血液、血塊及び他の物質を取り除いた。滅菌ガーゼを使用し、すすぎにより取り除くことができなかった更なる血液、血塊又は他の物質を除去し、且つ羊膜を再度PBSによりすすいだ。過剰なPBSを、膜から除去し、且つ羊膜を、外科用メスにより、2インチ×2インチ(5.08cm×5.08cm)の切片に切断した。上皮細胞放出のために、処理容器を、滅菌ジャケット付きガラス処理容器を、37℃の循環水浴に、チューブとコネクターを用いて接続することにより設定し、且つ攪拌プレート上に設置した。トリプシン(0.25%、300mL)を、処理容器中37℃に温め;羊膜切片を追加し、且つ羊膜/トリプシン懸濁液を、例えば、100RPM〜150RPMで、37℃で15分間攪拌した。処理容器に隣接する無菌野上に無菌レセプタクルを配置し、且つレセプタクルに滅菌75μm〜125μmスクリーン(Millipore社、ビレリカ、MA)を挿入することにより、無菌スクリーニングシステムを集成した。羊膜切片を15分間攪拌した後、処理容器の内容物を、スクリーンに移し、且つ羊膜切片を、例えば滅菌ピンセットを用いて、処理容器へ戻し;上皮細胞を含有するトリプシン溶液を廃棄した。羊膜切片を、前述のように、再度トリプシン溶液(0.25%)300mLと一緒に攪拌した。スクリーンを、およそ100〜150mLのPBSですすぎ、このPBS溶液を廃棄した。羊膜切片を15分間攪拌した後、処理容器の内容物をスクリーンに移した。その後羊膜切片を、処理容器に戻し;上皮細胞を含むトリプシン溶液を廃棄した。羊膜切片を再度、前述のように、トリプシン溶液(0.25%)300mLと攪拌した。スクリーンを、およそ100〜150mLのPBSですすぎ、このPBS溶液を廃棄した。羊膜切片を15分間攪拌した後、処理容器の内容物をスクリーンに移した。その後羊膜切片を、処理容器に戻し、上皮細胞を含むトリプシン溶液を廃棄した。羊膜切片を、PBS/5%FBS(羊膜のPBS/5%FBS溶液に対する容積比1:1)中で37℃でおよそ2〜5分間、攪拌し、トリプシンを中和した。新鮮な無菌スクリーンシステムを集成した。トリプシンの中和後、処理容器の内容物を、新たなスクリーンに移し、羊膜切片を処理容器に戻した。室温で滅菌PBS(400mL)を処理容器に添加し、処理容器の内容物をおよそ2〜5分間攪拌した。スクリーンをおよそ100〜150mLのPBSですすいだ。攪拌した後、処理容器の内容物をスクリーンに移し;処理フラスコを、PBSですすぎ、且つこのPBS溶液を廃棄した。その後処理容器を、300mLの予め温めたDMEMで満たし、且つ羊膜切片をDMEM溶液に移した。
新たに単離された血管新生羊膜細胞を、60%DMEM-LG(Gibco社);40%MCBD-201(Sigma社);2%FBS(Hyclone Labs)、1×インスリン-トランスフェリン-セレン(ITS);10ng/mLリノール酸-ウシ血清アルブミン(LA-BSA);1n-デキサメタゾン(Sigma社);100μMアスコルビン酸2-ホスフェート(Sigma社);10ng/mL上皮細胞増殖因子(R & D Systems社);及び、10ng/mL血小板由来増殖因子(PDGF-BB)(R & D Systems社)を含有する成長培地に添加し、且つT-Flask内に、播種密度10,000個細胞/cm2でプレーティングした。その後培養装置を、37℃で、5%CO2、湿度>90%でインキュベーションした。細胞の接着、成長及び形態を、毎日モニタリングした。非接着細胞及びデブリを、培地交換により除去した。培地交換は、1週間に2回行った。典型的線維芽細胞様/紡錘体形の形態を持つ接着細胞が、最初のプレーティング後数日で出現した。コンフルエンスが40%〜70%に達した時点で(最初のプレーティング後4〜11日目)、これらの細胞を、5分間、室温で(37℃)でのトリプシン処理(0.25%トリプシン-EDTA)により収集した。PBS-5%FBSによる中和後、細胞を200〜400gで、5〜15分間、室温で遠心分離し、その後成長培地中に再懸濁した。この時点で、AMDAC株は、初代継代時にうまく樹立されたとみなした。初代継代した羊膜由来接着細胞を、場合によっては、凍結保存又は拡大した(例えば細胞数が増えるよう培地内で成長)。
羊膜由来接着細胞を、前述の成長培地において培養し、且つ適切な組織培養物を処理する培養装置中で、密度2000〜4000個/cm2で播種した。次に培養装置を、37℃、5%CO2、湿度>90%でインキュベーションした。培養時に、AMDACは、接着し且つ増殖した。細胞の成長、形態、及びコンフルエンスは、毎日モニタリングした。培養が5日目以上に延びた場合は、培地交換は、新鮮な栄養素を補給するために、週2回行った。コンフルエンスが40%〜70%に達した時点で(播種後3〜7日目)、これらの細胞を、5分間、室温で(37℃)でのトリプシン処理(0.05%〜0.25%トリプシン-EDTA)により収集した。PBS-5%FBSによる中和後、細胞を200〜400gで、5〜15分間、室温で遠心分離し、その後成長培地中に再懸濁した。
(6.2.1 遺伝子及びタンパク質発現プロファイル)
本実施例は、特徴的細胞表面マーカー、mRNA、及びプロテオミクス発現を含む、羊膜由来接着細胞の表現型の特徴を説明する。
フローサイトメトリーを、羊膜由来接着細胞の表現型マーカーを定量する方法として使用し、該細胞の同一性を画定した。細胞試料を、凍結ストックから得た。解凍する前及び試薬調製時には、細胞バイアルをドライアイス上に維持した。引き続き、試料を、37℃水浴を用いて急速に解凍した。予め凍結した細胞のカウントを、初回解凍後の細胞数に左右される希釈の計算に用いた。簡単に述べると、クリオバイアルを、およそ30秒間穏やかに攪拌して37℃の水浴中で解凍した。解凍直後に、冷(2〜8℃)解凍溶液(2.5%アルブミン及び5%Gentran 40を含むPBS)およそ100〜200μLを、クリオバイアルに添加し、且つ混合した。穏やかに混合した後、クリオバイアル中の総容量を等容量の冷(2〜8℃)解凍溶液が入った15mLコニカルチューブに移した。細胞をコニカルチューブ内で、400gで5分間、室温で遠心分離し、その後上清を取り除いた。残存する容積を、ピペットにより測定し(概算);残存容積及び細胞ペレットを、PBS中1%FBSの中に、室温で再懸濁し、細胞濃度250×103個細胞/100μL緩衝液を達成した。例えば1×106個細胞を、1%FBSの400μL中に再懸濁した。細胞懸濁液を、予めラベルを付けた5mL FACSチューブ(Becton Dickinson(BD)社、フランクリンレーク、NJ)に配置した。各一次抗体アイソタイプに関して、細胞懸濁液100μLを、1個のアイソタイプ対照チューブに入れアリコートとした。表現型分析の前に、全ての抗体の濃度を、良好なシグナル対ノイズ比、及び可能な4log動作範囲にわたるCD抗原の適正な検出を実現するように最適化した。各試料を染色するために使用した各アイソタイプ及び試料抗体の容積を決定した。アイソタイプチューブ及び試料チューブ中の抗体の量(μg)を標準化するために、各抗体の濃度を、下記式で計算した:(1/実際の抗体濃度(μg/μL))×(2.5×105個細胞についての所望の最終的抗体量(μg))=添加した抗体数(μL)。アイソタイプ及び試料の両方の抗体のマスター混合物は、各チューブに適量の抗体を添加して作製した。細胞を、室温、暗所で、15〜20分間染色した。染色後、各試料中の未結合の抗体を、遠心分離(400g×5分間)により除去し、引き続き1%FBS/PBS(室温)2mLを用いて洗浄し、その後、室温で1%FBS/PBSの150μL中に再懸濁した。次に試料を、製造業者の指示に従い使用のために調製したBecton Dickinson FACSCalibur、FACSCantoI、又はBD FACSCantoIIフローサイトメーターにおいて分析した。多重-パラメーターのフローサイトメトリーデータセット(側方散乱光(SSC)、前方散乱光(FSC)及び積分された蛍光プロファイル(FL))を、実行時(on-the-fly)計器補正パラメータを設定することなく獲得した。補正パラメータは、FACSDivaソフトウェアを製造業者の指示に従い用い取得した後、決定した。これらの計器設定を、各試料に適用した。これらの試験に使用したフルオロフォア複合体は、アロフィコシアニン(APC)、AlexaFluor 647(AF647)、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、フィコエリトリン(PE)、及びペリジニンクロロフィルタンパク質(PerCP)であり、これらは全てBD Biosciences社から入手した。表9に、血管新生マーカーを含む、選択された細胞-表面マーカーの発現をまとめている。
継代数6の羊膜由来接着細胞を、4-ウェルチャンバースライド上でおよそ70%コンフルエンスまで成長させ、各々4%ホルマリン溶液で30分間固定した。固定後、スライドをPBSで2回、5分間すすいだ。その後スライドを、PBS中の二次抗体としての同じ宿主由来の10%正常血清、2×カゼイン、及び0.3% Triton X100と一緒に、加湿チャンバーにおいて、室温で、20分間インキュベーションした。過剰な血清を、吸い取って除き、スライドを、加湿チャンバー内で一次抗体(ヤギポリクローナルIgG(Santa Cruz社;サンタクルーズ、CA)と一緒にインキュベーションした。インキュベーションの時間及び温度は、使用した抗体に関する最適条件を選択することにより決定した。概して、インキュベーション時間は、37℃で1〜2時間、又は4℃で一晩であった。その後スライドを、PBSで3回、各5分間すすぎ、一次抗体の宿主に対する蛍光-複合した抗-免疫グロブリン二次抗体(ウサギ抗-ヤギ抗体(Santa Cruz社))と一緒に、加湿チャンバー内、室温で、20〜30分間インキュベーションした。その後、スライドをPBSで3回、各5分間すすぎ、核の対比染色のために、DAPI Vectashield(登録商標)(Vector Labs社)マウンティング溶液を利用し、カバースリップを据え付けた。細胞染色は、Nikon蛍光顕微鏡を利用し、視覚化した。全ての画像を、対応するアイソタイプ(ヤギIgG(Santa Cruz社))のバックグラウンドに対し規準化された、等しい露光時間で撮影した。表10は、羊膜由来接着細胞による血管新生タンパク質の発現の結果をまとめている。
(膜タンパク質精製):継代数6の細胞を、成長培地において、およそ70%コンフルエンスまで成長させ、トリプシン処理し、PBSで洗浄した。その後細胞を、細胞溶解する前に、プロテアーゼインヒビターカクテル(P8340、Sigma Aldrich社、セントルイス、MO)を含有する溶液と一緒に15分間インキュベーションした。次に細胞を、10mM HCl溶液の添加により溶解し(従って界面活性剤の使用は回避)、400gで10分間遠心分離し、ペレットとし、核を除去した。核除去後(post-nuclear)の上清を、超遠心分離チューブに移し、T-1270ローター(Thermo Fisher Scientific社、アッシュビル、NC)を装備したWX80超遠心分離機を用い、100,000gで150分間遠心分離し、膜タンパク質ペレットを作製した。
(タンパク質アレイ):継代数6の羊膜由来接着細胞を、成長培地において同じ細胞数でプレーティングし、且つ4日後に馴化培地を回収した。細胞-馴化培地において多数の血管新生サイトカイン/増殖因子の同時定性分析を、RayBiotech社血管新生タンパク質アレイ(ノルクロス、GA)を用い実行した。簡単に述べると、タンパク質アレイを、1×ブロッキング緩衝液(Ray Biotech社)2mL中、室温で30分間インキュベーションし、膜をブロックした。引き続きブロッキング緩衝液をデカンテーションし、膜を、試料1mL(各細胞により4日間馴化した成長培地)と一緒に、室温で1〜2時間インキュベーションした。次に試料をデカンテーションし、膜を、1×洗浄緩衝液I(Ray Biotech社)2mLにより、室温で、振盪しながら、5分間3回洗浄した。その後膜を、1×洗浄緩衝液II(Ray Biotech社)2mLにより、室温で、振盪しながら、5分間2回洗浄した。その後希釈したビオチン-複合抗体(Ray Biotech社)1mLを、各膜に添加し、室温で1〜2時間インキュベーションし、且つ洗浄緩衝液により前述のように洗浄した。次に希釈したHRP-複合ストレプトアビジン(2mL)を、各膜に添加し、これらの膜を室温で2時間インキュベーションした。最後に、膜を再度洗浄し、ECL(商標)検出キット(Amersham社)により仕様に従いインキュベーションし、結果を、Kodak Gel Logic 2200 Imaging Systemを用いて視覚化し分析した。AMDACによる様々な血管新生タンパク質の分泌を、図3に示す。
本実施例は、AMDACは、特定のマイクロ-RNA(miRNA)を比較的高レベルで、及び特定の他のmiRNAを比較的低レベルで発現し、それらの各々は、骨髄由来間葉系幹細胞よりも、血管新生機能に相関することを明らかにしている。
(6.3.1 実施例3.1:羊膜由来接着細胞の骨形成性非分化)
本実施例は、羊膜由来接着細胞(AMDAC)は、例えば石灰化、例えば細胞により沈着したカルシウムを染色するvon Kossa染色により立証されたように、骨形成原細胞には分化しないことを明らかにする。
平均Ct 1-10 非常に高い発現
平均Ct 10-20 高い発現
平均Ct 20-30 中レベルの発現
平均Ct 30-35 低い発現
平均Ct 35-40 非常に低い発現
NA-非誘導条件は検出しなかったので、計算できず(すなわち、Ct値は決定されず)
本実施例は、本明細書記載の羊膜由来接着細胞は、軟骨形成経路に沿って分化しないことを明らかにする。
本実施例は、羊膜由来接着細胞は、神経細胞の特徴を持つ細胞へ分化することができることを明らかにしている。AMDACの神経分化は、正常ヒト神経前駆細胞(Lonza社)、皮膚線維芽細胞、新生児正常(ドナー3)、骨髄MSC(ドナー5及び6)と比べた。
本実施例は、AMDACは、ビーズ-刺激したT細胞を利用するアッセイにおいて、インビトロにおいて免疫抑制機能を示すことを明らかにしている。
AMDACは、前記実施例1に説明したように入手した。CD4+及びCD8+ T細胞は、ヒト末梢血から入手した。
AMDACは、前記実施例1に説明したように入手した。T細胞は、ヒト末梢血から入手した。
本実施例は、実施例1に説明したように入手した羊膜由来接着細胞(AMDAC)は、Th1、Th17及びFoxP3 Tregサブセットをスキューするよう影響を及ぼすことができることを明らかにしている。
(Tリンパ球増殖アッセイ)
T細胞コンパートメントにおけるスキューに影響を及ぼすAMDACの能力を、T細胞及びAMDAC共培養を使用するTh1及びTh17スキューアッセイにおいてT細胞を生成するサイトカインを測定することにより試験した。簡単に述べると、Th1スキューアッセイにおいて、AMDACを予めプレーティングした。翌日、1×106個/ml T細胞、Dynabeads 6×105個/ml、IL-2(200IU/ml)、IL-12(2ng/ml)、及び抗-IL-4(0.4μg/ml)を添加し、AMDACと混合した。4日後、Th1細胞の割合を、インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)細胞内染色により分析した。図6に示すように、AMDACは、投与量依存的様式で、Th1の割合を大きく低下した。同様に、Th17スキューアッセイにおいて、AMDACを一晩予めプレーティングした。その後T細胞(1×106/ml)、CD14+細胞(1×106/ml)、抗-CD3(50ng/ml)及び細菌リポ多糖体(LPS)(100ng/ml)の混合物をAMDACを含むプレートに添加した。6日間培養した後、Th17の割合を、IL-17細胞内染色により試験した。図7に示すように、AMDACは、投与量依存的様式で、Th17の割合を大きく低下した。AMDACのFoxP3陽性T細胞集団に対する作用を調べるために、1×106個PBMCを、AMDACと6日間共培養した。FoxP3陽性集団を、FoxP3細胞内染色について分析した。図8に示したように、AMDACは、FoxP3陽性T細胞集団をわずかに増加した。
本実験は、AMDACは、未熟樹状細胞(DC)の成熟及び分化を調節することを明らかにしている。
IL-21は、Th17集団の維持に必要な重要なサイトカインである。AMDACは、IL-21生成を調節することができるかどうかを調べるために、「方法」の項に説明したように、AMDACをTh17スキュー培養物に導入した。AMDACは、AMDAC細胞を含まないTh17スキュー培養物と比べ、AMDAC-Th17共培養において、IL-21生成を72.35%抑制した。AMDACはまた、AMDAC非存在下での培養物と比べ、Th17 T細胞集団を72.65%抑制した。
NK細胞は、先天性免疫系の主要成分を構成する細胞傷害性リンパ球である。NK細胞は、ウイルス感染された腫瘍及び細胞の拒絶反応に加え、同種細胞及び組織の拒絶反応において大きい役割を果たす。AMDACのNK細胞に対する免疫調節作用を調べるために、NK細胞増殖及び細胞傷害アッセイを確立した。図11に示したように、AMDACは、AMDAC細胞を有さない対照と比べ、ヒトNK細胞増殖を抑制した。
(6.6.1:AMDACを使用する炎症性腸疾患の治療)
個人は、腹部痙攣及び出血性下痢を呈している。これらの症状は、過去1年間にわたり、断続的であり、次第に増悪している。結腸癌を除外した後、潰瘍性大腸炎の診断がなされる。個人に、0.9%NaCl溶液中の1〜5×108個OCT-4-羊膜由来接着細胞(AMDAC)を静脈内投与する。個人を引き続き2週間にわたってモニタリングし、1種以上の該症状の軽減、例えば糞便中の血液量の減少を評価する。加えて個人を、続く1年間にわたり経過モニタリングし、例えば症状が戻った場合には、必要に応じ、同投与量のAMDACを投与する。
個人は、クローン病の一形態である回結腸炎を呈し、腹痛、出血性下痢、及び発熱を経験している。個人に、0.9%NaCl溶液中の1〜5×108個OCT-4-羊膜由来接着細胞(AMDAC)を静脈内投与する。個人を引き続き2週間にわたってモニタリングし、1種以上の該症状の軽減を評価する。加えて個人を、続く1年間にわたり経過モニタリングし、例えば症状が戻った場合には、必要に応じ、同投与量のAMDACを投与する。
個人は、3つ以上の関節に関節リウマチを呈している。個人に、OCT-4- AMDAC、並びにIL-1Ra及びDHFRを含む融合ポリペプチドを生成するように改変されたOCT-4- AMDACの組合せを投与し、ここで該2つの型の幹細胞は、比1:1で投与する。操作された細胞及び操作されない細胞は、0.9%NaCl溶液中の1〜5×108個OCT-4- AMDACである。個人には、メトトレキセートを標準量で与えられ、且つ関節の炎症の軽減をモニタリングする。加えて個人を、続く1年間にわたり経過モニタリングし、例えば症状が戻った場合には、必要に応じ、同投与量のAMDACを投与する。
個人は、先の2ヶ月にわたり発症している、かすみ目、頻尿、増加した喉の渇き、及び増大した空腹感を呈する。血液検査により、血糖値上昇(ブドウ糖7.0mmol/L以上又はブドウ糖126mg/dL以上)を確認する。I型真性糖尿病の診断がなされる。個人に、0.9%NaCl溶液中OCT-4-羊膜由来接着細胞(AMDAC)を静脈内投与し、個人の血糖値を、その後6ヶ月間モニタリングする。個人の血糖値が、ブドウ糖7.0mmol/L未満、又はブドウ糖126mg/dL未満に下落した場合、この投与は成功したと、みなされる。更なる経過観察時に、個人の血糖値が再度ブドウ糖7.0mmol/L又はブドウ糖126mg/dLを超えたことが認められた場合は、投与を繰り返す。
同種骨髄移植を待っている個人に、0.9%NaCl溶液中のOCT-4-羊膜由来接着細胞(AMDAC)を、骨髄移植前24時間以内に、静脈内投与する。この幹細胞の投与は、骨髄移植後24時間以内に、繰り返される。個人を、その後100日間にわたってモニタリングし、且つGVHDが発症し、かつグレードIを超えて進行した場合は、追加投与量5〜10×108個OCT-4-AMDACを投与する。
少なくとも1つの先行する療法に反応しない活動期の中等度から重度のクローン病患者12名に、OCT4- AMDACを1週間空けて2回注入する。その後患者を、更に4週間にわたり毎週モニタリングし、注入後6ヶ月目に再評価する。最初の患者6名は、2×108個細胞(低投与量)の2回注入を受け、次の6名は、8×108個細胞(高投与量)の2回注入を受ける。本試験を通じ、併用投薬は維持される。疾患の活動性を、クローン病活動性指数(CDAI)を用いて測定する。また対象は、炎症性腸疾患の質問票(IBDQ)を完成させる。患者の平均年齢は、35〜40歳である。全ての患者を、例えば4週間目と6ヶ月目に、少なくとも2回の連続来院時に行うCDAIにより、クローン病の改善についてモニタリングし、且つ少なくとも2回の連続来院について(CDAI<150)が維持される寛解についてモニタリングする。
本実施例は、慢性多発性硬化症のマウス実験的自己免疫性脳炎(EAE)モデルにおける生存時間を改善し、且つ症状を軽減する、OCT-4-、CD49f+ AMDACの能力を明らかにしている。EAE症状は、フロイント完全アジュバント(CFA)エマルジョン中のミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質(MOG33-55)、及び百日咳毒素(PTx)の組合せにより誘導した。
本発明は、本明細書に記載の具体的実施態様によって範囲が限定されるべきではない。実際、記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が、前述の説明及び添付の図面から当業者には明らかになるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
Claims (48)
- 羊膜由来接着細胞(AMDAC)、又はAMDACによる馴化培養培地の治療有効量を個体に投与することを含む、不適切な又は望ましくない免疫反応に関連した又はこれにより引き起こされた疾患又は障害を有するか又は発症のリスクのある個体を治療する方法であって、ここで該治療有効量が、該疾患、障害又は病態の1以上の症状の検出可能な改善を引き起こすのに十分な量であり、並びに該AMDACが、RT-PCRにより決定可能なOCT-4-であり、且つ組織培養プラスチックに接着する、前記方法。
- 前記疾患又は障害が、Th1又はTh17前炎症反応により引き起こされるか又は媒介される、請求項1記載の方法。
- 前記投与が、前記Th1又はTh17反応を媒介するT細胞を、前記AMDACと接触させることを含む、請求項2記載の方法。
- 前記AMDACが、前記個体におけるTh1細胞成熟を低下する、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記AMDACが、前記個体において制御性T細胞表現型をアップレギュレートする、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記AMDACが、前記個体においてTh1及び/又はTh17反応を促進する生体分子の樹状細胞(DC)及び/又はマクロファージにおける発現を低下する、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記AMDACが、前記T細胞によるリンホトキシン-1α(LT-1α)、インターロイキン-1β(IL-1β)、IL-12、IL-17、IL-21、IL-23、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)及び/又はインターフェロンガンマ(IFNγ)の1以上の生成を検出可能に減少する、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記AMDACが、RT-PCRにより決定可能なOCT-4-、並びにフローサイトメトリーにより検出可能な、CD49f+、CD105+、及びCD200+である、請求項1記載の方法。
- 前記AMDACが、免疫局在化により検出可能な、VEGFR1/Flt-1(血管内皮増殖因子受容体1)及びVEGFR2/KDR(血管内皮増殖因子受容体2)について陽性である、請求項1記載の方法。
- 前記AMDACが、フローサイトメトリーにより検出可能な、CD90+及びCD117-であり、且つ、RT-PCRにより決定可能な、HLA-G-である、請求項1記載の方法。
- 前記AMDACが、RT-PCRにより決定される、OCT-4-及びHLA-G-であり、且つフローサイトメトリーにより検出可能な、CD49f+、CD90+、CD105+、及びCD117-である、請求項10記載の方法。
- 前記AMDACが加えて、免疫局在化により検出可能な、CD9+、CD10+、CD44+、CD54+、CD98+、Tie-2+(アンジオポエチン受容体)、TEM-7+(腫瘍内皮マーカー7)、CD31-、CD34-、CD45-、CD133-、CD143-、CD146-、又はCXCR4-(ケモカイン(C-X-Cモチーフ)受容体4)の1以上である、請求項1記載の方法。
- 前記AMDACが加えて、免疫局在化により検出可能な、CD9+、CD10+、CD44+、CD54+、CD98+、Tie-2+、TEM-7+、CD31-、CD34-、CD45-、CD133-、CD143-、CD146-、及びCXCR4-である、請求項1記載の方法。
- 前記AMDACが、RT-PCRにより決定可能な、OCT-4-、並びに免疫局在化により決定可能な、CD49f+、HLA-G-、CD90+、CD105+、CD117-、及びCD200+であり、且つ該AMDACが:
(a)免疫局在化により決定可能な、CD9、CD10、CD44、CD54、CD98、CD200、Tie-2、TEM-7、VEGFR1/Flt-1、又はVEGFR2/KDR(CD309)の1以上を発現し;
(b)免疫局在化により決定可能な、CD31、CD34、CD38、CD45、CD133、CD143、CD144、CD146、CD271、CXCR4、HLA-G、又はVE-カドヘリンの発現を欠き;
(c)RT-PCRにより決定可能な、SOX2の発現を欠き;
(d)
(e)タンパク質CD49d、コネキシン-43、HLA-ABC、β2-ミクログロブリン、CD349、CD318、PDL1、CD106、ガレクチン-1、ADAM 17、アンギオテンシノーゲン前駆体、フィラミンA、α-アクチニン1、メガリン、マクロファージアセチル化LDL受容体I及びII、IIB型アクチビン受容体前駆体、Wnt-9タンパク質、グリア線維性酸性タンパク質、星状膠細胞、ミオシン-結合タンパク質C、又はミオシン重鎖、非筋A型の1以上を生成し;
(f)血管内皮増殖因子(VEGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、インターロイキン-8(IL-8)、単球走化性タンパク質-3(MCP-3)、FGF2、フォリスタチン、G-CSF、EGF、ENA-78、GRO、IL-6、MCP-1、PDGF-BB、TIMP-2、uPAR、又はガレクチン-1を、AMDACが成長している培養培地へ分泌し;
(g)マイクロRNA類miR-17-3p、miR-18a、miR-18b、miR-19b、miR-92、又はmiR-296を、同等数の骨髄由来間葉系幹細胞よりもより高いレベルで発現し;
(h)マイクロRNA類miR-20a、miR-20b、miR-221、miR-222、miR-15b、又はmiR-16を、同等数の骨髄由来間葉系幹細胞よりもより低いレベルで発現し;
(i)miRNA類miR-17-3p、miR-18a、miR-18b、miR-19b、miR-92、miR-20a、miR-20b、miR-296、miR-221、miR-222、miR-15b、又はmiR-16を発現し;或いは
(j)21%O2下で培養された場合のCD202b、IL-8又はVEGFの発現と比べ、約5%未満O2で培養された場合にCD202b、IL-8又はVEGFを増加したレベルで発現する、請求項1記載の方法。 - 前記AMDACが、RT-PCRにより決定されたOCT-4-、並びに免疫局在化により決定されたCD49f+、HLA-G-、CD90+、CD105+、及びCD117-であり、且つ該AMDACが:
(a)免疫局在化により決定可能な、CD9、CD10、CD44、CD54、CD98、CD200、Tie-2、TEM-7、VEGFR1/Flt-1、又はVEGFR2/KDR(CD309)を発現し;
(b)免疫局在化により決定可能な、CD31、CD34、CD38、CD45、CD133、CD143、CD144、CD146、CD271、CXCR4、HLA-G、及びVE-カドヘリンの発現を欠き;
(c)RT-PCRにより決定可能な、SOX2の発現を欠き;
(d)RT-PCRにより決定可能な、
(e)タンパク質CD49d、コネキシン-43、HLA-ABC、β2-ミクログロブリン、CD349、CD318、PDL1、CD106、ガレクチン-1、ADAM 17、アンギオテンシノーゲン前駆体、フィラミンA、α-アクチニン1、メガリン、マクロファージアセチル化LDL受容体I及びII、IIB型アクチビン受容体前駆体、Wnt-9タンパク質、グリア線維性酸性タンパク質、星状膠細胞、ミオシン-結合タンパク質C、及び/又はミオシン重鎖、非筋A型を生成し;
(f)VEGF、HGF、IL-8、MCP-3、FGF2、フォリスタチン、G-CSF、EGF、ENA-78、GRO、IL-6、MCP-1、PDGF-BB、TIMP-2、uPAR、及びガレクチン-1を、該細胞が成長している培養培地へ分泌し;
(g)マイクロRNA類miR-17-3p、miR-18a、miR-18b、miR-19b、miR-92、及びmiR-296を、同等数の骨髄由来間葉系幹細胞よりもより高いレベルで発現し;
(h)マイクロRNA類miR-20a、miR-20b、miR-221、miR-222、miR-15b、及びmiR-16を、同等数の骨髄由来間葉系幹細胞よりもより低いレベルで発現し;
(i)miRNA類miR-17-3p、miR-18a、miR-18b、miR-19b、miR-92、miR-20a、miR-20b、miR-296、miR-221、miR-222、miR-15b、及びmiR-16を発現し;或いは
(j)21%O2下でのCD202b、IL-8及び/又はVEGFの発現と比べ、約5%未満O2で培養された場合にCD202b、IL-8及び/又はVEGFを増加したレベルで発現する、請求項14記載の方法。 - 加えて、第二の型の幹細胞を前記個体へ投与することを含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記第二の型の幹細胞が、胚性幹細胞、末梢血から単離された幹細胞、胎盤血から単離された幹細胞、胎盤灌流液から単離された幹細胞、胎盤組織から単離された非-AMDAC幹細胞、臍帯血から単離された幹細胞、臍帯幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、脂肪由来幹細胞、造血幹細胞、又は体性幹細胞である、請求項16記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、アレルギー、喘息、又は前記個体に対し外因性の抗原に対する反応である、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、移植片対宿主病である、請求項18記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、自己免疫疾患である、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、糖尿病、菌状息肉腫、又は強皮症である、請求項20記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群(原発性又は続発性)、喘息、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性疾患、自己免疫性血小板減少性紫斑病、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、瘢痕性類天疱瘡(例えば、粘膜類天疱瘡)、寒冷凝集素疾患、ドゴー病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎(若年性)、本態性混合型クリオグロブリン血症、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎(橋本病;自己免疫性甲状腺炎)、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合型結合組織病、斑状強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、小児自己免疫性神経精神疾患(PANDA)、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎(例えば、皮膚筋炎を伴う)、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変症、レイノー病(レイノー現象)、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群(メルシュ‐ヴォルトマン症候群)、高安動脈炎、側頭動脈炎(巨細胞性動脈炎)、ブドウ膜炎、血管炎(例えば、紅斑性狼瘡を随伴しない血管炎)、白斑、及び/又はヴェーゲナー肉芽腫症の1以上である、請求項20記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が、クローン病である、請求項22記載の方法。
- 前記クローン病が、胃十二指腸クローン病、空回腸炎、回結腸炎、又はクローン結腸炎である、請求項23記載の方法。
- 前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項23記載の方法。
- 前記潰瘍性大腸炎が、汎大腸炎、限局性大腸炎、遠位大腸炎、又は直腸炎である、請求項25記載の方法。
- 前記症状が、消化管の一部の炎症及び膨潤、腹痛、腸管の頻繁な排泄、下痢、直腸出血、貧血、体重減少、関節炎、皮膚の問題、発熱、腸壁の肥厚、個体の腸内の瘢痕組織の形成、個体の腸内のびらん又は潰瘍の形成、個体の腸壁内の1以上瘻孔の出現、個体の肛門の1以上の亀裂の出現、栄養欠乏の出現(例えば、タンパク質、カロリー、ビタミンの1以上の欠乏)、腎臓結石の出現、又は胆石の出現の1以上である、請求項25記載の方法。
- 前記症状が、腹痛、出血性下痢、発熱、悪心、腹部痙攣、貧血、疲労、体重減少、食欲不振、直腸出血、体液及び栄養喪失、皮膚病変、関節痛、発育不全、骨粗鬆症、目の炎症、又は肝臓疾患の1以上である、請求項27記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、強皮症である、請求項20記載の方法。
- 前記強皮症が、びまん性強皮症、限局性強皮症(CREST症候群)、斑状強皮症、又は線状強皮症である、請求項29記載の方法。
- 前記症状が、顔面皮膚の硬化、指の皮膚の硬化、レイノー症候群、四肢の不適切な血管収縮、石灰沈着症、毛細血管拡張症、又は食道運動障害の1以上を含む、請求項29記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、乾癬である、請求項20記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、乾癬性関節炎である、請求項32記載の方法。
- 前記乾癬の症状が、皮膚の落屑、皮膚の発赤、皮膚の肥厚、プラーク形成、爪板下の変色、爪甲陥凹、爪の横筋、爪の下の皮膚の肥厚、爪甲離床症、膿疱出現、関節又は結合組織の炎症、皮膚の炎症、又は皮膚の剥離の1以上である、請求項32記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、多発性硬化症である、請求項20記載の方法。
- 前記症状が、個体の手足の知覚障害、視神経機能障害、錐体路機能障害、膀胱機能障害、腸管機能障害、性機能障害、運動失調、又は複視の1以上である、請求項35記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、関節リウマチである、請求項20記載の方法。
- 前記関節リウマチが、壊疽性膿皮症、好中球性皮膚症、スイート症候群、ウイルス感染、結節性紅斑、小葉性脂肪組織炎、指の皮膚の萎縮、手掌紅斑、広汎性菲薄化(ライスペーパー皮膚)、皮膚脆弱性、例えば肘上の外面上の皮下小結節、肺線維症(例えば、メトトレキセート療法の結果として)、キャプラン小結節、脈管炎疾患、爪郭梗塞、ニューロパシー、腎症、アミロイド症、筋偽肥大、心内膜炎、左心室不全、脈管炎、強膜軟化症、多発単神経炎、環軸亜脱臼の1以上に関与している、請求項37記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、紅斑性狼瘡である、請求項20記載の方法。
- 前記紅斑性狼瘡の症状が、頬部発疹、皮膚上の厚みのある鱗屑性紅斑の出現、脱毛症、口腔潰瘍、鼻潰瘍、膣潰瘍、皮膚病変、関節痛、欠乏性貧血、鉄欠乏症、正常値よりも低い血小板及び白血球数、抗リン脂質抗体症候群、血中の抗カルジオリピン抗体の存在、心膜炎、心筋炎、心内膜炎、肺炎症、胸膜炎症、胸膜炎、胸膜滲出、ループス肺炎、肺高血圧症、肺塞栓、肺出血、自己免疫肝炎、黄疸、血中の抗核抗体(ANA)の存在、血中の平滑筋抗体(SMA)の存在、血中の肝臓/腎臓ミクロソーム抗体(LKM-1)の存在、血中の抗-ミトコンドリア抗体(AMA)の存在、血尿症、タンパク尿、ループス腎炎、腎不全、「ワイヤーループ」異常を伴う膜性糸球体腎炎の出現、発作、精神病、脳脊髄液の異常、個体のT細胞におけるCD45ホスファターゼ欠乏及び/又はCD40リガンド発現の増加、ループス腹膜炎、ループス膵炎、ループス膀胱炎、自己免疫性内耳疾患、副交感神経機能不全、レチナール血管炎、全身性血管炎、FcεRIγ発現の増加、T細胞中のカルシウムレベルの増加及び維持、血中イノシトール三リン酸の増加、プロテインキナーゼCリン酸化の減少、Ras-MAP キナーゼシグナル伝達の減少、又はプロテインキナーゼAI活性欠損症の1以上である、請求項39記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、糖尿病である、請求項20記載の方法。
- 前記症状が、異常に高い血糖値、グルコース耐性試験により決定されるインスリン抵抗性の欠如、疲労、又は意識喪失の1以上である、請求項41記載の方法。
- 前記疾患、障害又は病態が、菌状息肉腫(アルベルト-バザン症候群)である、請求項20記載の方法。
- 前記菌状息肉腫が、斑形成相にある、請求項43記載の方法。
- 前記菌状息肉腫が、皮膚腫瘍相にある、請求項43記載の方法。
- 前記菌状息肉腫が、皮膚発赤(紅皮症)期にある、請求項43記載の方法。
- 前記菌状息肉腫が、リンパ節期にある、請求項43記載の方法。
- 前記症状が、痒い扁平な赤斑の出現、隆起し堅い扁平な赤斑(プラーク)の出現、隆起した塊(小結節)の出現、全身に広がる赤く痒い大きい鱗屑性の領域の出現、手掌及び足裏の皮膚のひび割れ、手掌及び足裏の皮膚の肥厚、又はリンパ節の炎症の1以上である、請求項43記載の方法。
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