JP2014223074A - ベータ−アミロイドタンパク質のプロトフィブリルの形態に特異的な抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒトβ−アミロイドペプチドのプロトフィブリルの形態の反復コンフォメーショナルエピトープに対して、β−アミロイドペプチドの低分子量の形態と比較して、特異的な親和性を示す、単離された抗体が特性評価された。これらの単離された抗体および関連する製薬上有効な組成物は、アルツハイマー病に関連する合併症につながる、β−アミロイドペプチドのプロトフィブリルの形態の原線維の形態を形成する能力を効果的に阻止することによって、アルツハイマー病の治療上および/または予防上の治療に有用でありうる。該単離された抗体はまた、多様な診断アッセイおよび関連するキットに有用である。
【選択図】なし
Description
本願は、2007年11月16日に提出された、仮出願第60/988,481号、および2008年1月8日に提出された、第61/019,747号の優先権を主張し、その内容は参照として組み込まれる。
本発明は、ヒトベータ−アミロイドペプチドから形成されるプロトフィブリル(protofibril)のコンフォメーショナルエピトープと特異的に相互作用する、単離された抗体に関する。これらの抗体は、ベータ−アミロイドペプチドの低分子量の形態に対して、最小の親和性を示す、または検出可能な親和性を示さない。本明細書中に開示される抗体は、アルツハイマー病の発症および進行に関連する、ベータ−アミロイドプラークの沈着の診断、治療および/または予防に有用であろう。
アミロイド前駆体タンパク質(APP)は、アルツハイマー病(AD)の発病に重要な役割を担う。β−およびγ−セクレターゼによるAPPのタンパク質分解処理は、通常39〜43アミノ酸長のAβペプチド(Aβ)を生成する。アルツハイマー病の発症は、脳におけるAβのオリゴマーの、または凝集した形態の蓄積によって特徴づけられる。本発明の免疫学的組成物は、アルツハイマー病の治療または予防に、診断アッセイにおける試薬としての使用に、加えて、アミロイド沈着の低分子阻害剤の設計に、有用である。本発明の13C3様抗体は、哺乳類、特にヒトの一般集団に、前記疾患の発症を除去、低減、または遅延させるのに十分な量および/または投与量計画で、意図された製薬上許容される製剤で、予防的に投与されうる。予防上の治療の方法は、アルツハイマー病の遺伝子的または家族性リスクを有することがわかっている個人に、特に必要である。アルツハイマー病のリスクの多数の遺伝子マーカーが同定されており、特に制限されないが、一例として、APP変異(例えば、Indian変異(Val717Phe)、Swedish変異(Lys670Asn、Met671Leu)、Hendricks変異(Ala692Gly)、Dutch変異(Glu693Gln)、Iranian変異(Thr714Ala)、German変異(Val715Ala)およびFlorida変異(Ile716Val)が挙げられる。アルツハイマー病のリスクの増大を示しうるさらなる変異としては、プレセニリン遺伝子(PSlおよびPS2)およびApoE4における変異が挙げられる。本発明はまた、現在痴呆の特徴からアルツハイマー病に罹患していると認識できる、特に上記のリスク因子の存在下でまたはすでにこのような疾患に罹患している個人のための、アルツハイマー病の症状および合併症を治癒する、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で13C3様抗体を含む、製薬上許容される組成物を介した、治療上の介入に関する。本明細書中で意図する予防上のまたは治療を含む治療方法は、早発性または遅発性アルツハイマー病の対処に用いられうる。アルツハイマー病の発症におけるAβのオリゴマーの形態の重要性の観点から、本発明は、Aβペプチドのプロトフィブリルの形態の反復コンフォメーショナルエピトープと特異的に相互作用し、これに対して測定された親和性を示す、単離された抗体に関する。野生型Aβペプチド(Aβ42;42アミノ酸形態)の単量体は、当該分野で公知であり、本明細書中で配列番号:1と表す。
of Therapeutically Active Humanized and
Veneered anti−CD18 Antibodies Metcalf end Dalton,eds.Cellular Adhesion:Molecular Definition to Therapeutic Potential.New York:Plenum Press,291−312)を含むいわゆる実行戦略によって提示されている。これらの戦略はすべて、げっ歯類およびヒトの配列を比較して、げっ歯類からヒトコンセンサスへの特定のアミノ酸置換が適当であるか決定することをある程度含む。変異が何であれ、CDRグラフトによるヒト化抗体の生成に関する中心的な主題は、軽鎖および重鎖の両方からのこれらの3つの抗原結合部位がどこでげっ歯類発現抗体クローンから事実上除かれ、ヒト抗体のフレームワーク領域をコードする発現ベクターにサブクローニング(または「グラフト」)されるのかである。例えば、上記の技術を用いると、ヒト化抗体が発現され、ここで、可変軽鎖のCDR1、CDR2、およびCDR3領域は、それぞれ配列番号:13、14および15で表され、可変重鎖のCDR1、CDR2およびCDR3領域は、それぞれ、配列番号:20、21および22で表される。したがって、「ヒト化抗体」は、事実上、マウスのCDR(上述の戦略の1以上を組み込むことによって生じる任意のさらなる改善を差し引く)のみから構築された抗体であり、可変領域の残部および定常領域の全部はヒト由来のものである。
Aβ42合成ペプチド(カリフォルニア州、アメリカンペプタイド社)を、Fezoui et al.(Fezoui,et al.Amyloid 7(3):166−178.(2000))に記載の方法に従って調製した。簡単に説明すると、凍結乾燥されたAβ42を、2mMのNaOHに、1mg/mlの濃度(pH〜10.5)で溶解させ、その後超音波処理および凍結乾燥を行った。NaOH処理したAβを、1mg/mlの濃度で水に溶解させ、0.22μmのULTRAFREE−MCフィルター(Millipore,MA)を用いて濾過した。0.5mg/mlのペプチド溶液を、最終濃度が、リン酸塩:50mM、塩化ナトリウム:100mMに緩衝化し、室温で4時間インキュベートした。プロトフィブリルの形態を低分子量のタンパク質から分離するために、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて上清を分別した。次いで、精製されたSECフラクションを4℃で保存した。
13C3、19A6および1D1抗体を、公知のプロトコル(Harlow,et al.Cold Spring Harbor Laboratory.(1988))を用いて、Balb/cマウスをフィブリル型Aβタンパク質で免疫化することによって作製した。脾臓を除去し、いくつかの96ウェルプレート中でSP2骨髄腫細胞と融合させた。融合培地で成長をモニターし、抗体捕獲イムノアッセイによって、上清について、そのプロトフィブリル型フラクションに結合する能力をスクリーニングした。
ハイブリドーマ(13C3、19A6および1D1)から産生されたモノクローナル抗体をさらに特性評価するために、抗体捕獲アッセイを用いた。マイクロタイタープレートを用い、2μg/mlのプロトフィブリル型Aβ42タンパク質の溶液50μlを各ウェルに添加し、プレートを40℃で1晩インキュベートした。インキュベーションの後、残った抗原の溶液を除去し、PBS溶液で洗浄した。結合した抗原を含むプレートにハイブリドーマの上清の段階希釈液を添加し、室温で1時間インキュベートした。この一次抗体の溶液を除去し、ウェルを再びPBS溶液で洗浄した。次に、酵素標識二次抗体を添加し、室温で1時間インキュベートした。二次抗体の溶液の除去の後、結合した酵素に特異的な発色性基質を反応に添加し、捕獲された抗体の検出は、定量的な結果を与えた。
表1(下記)に記載の精製されたモノクローナル抗体を、文献のプロトコル(Nice,et al.BioEssays 21:339−352(1999))に従って、BIAcoreセンサーチップに固定化した。BIAcoreの光応答の高い感度は、反射率の変化を定量化し、リガンドのみのベースライン応答が発生する。相互作用分析が行なわれ、被分析物として、Aβ42のLMWの形態またはPFの形態が溶液中でセンサーチップ上に注入され、表面プラズモン共鳴における変化が、各抗体のLMWおよびPF Aβ42に結合する能力の特異性を同定する応答を発生させる。13C3および19A6抗体の両方が全て、Aβ42のLMWの形態に比べて、より高い特異性でPFの形態に結合した。この実験で用いた全ての抗体のうち、市販の抗体は、PF結合/LMW結合の比で示されるように、Aβ42のPFの形態よりもAβ42のLMW形態に対してより高い特異性を示した。
13C3、1D1および19A6のエピトープのマッピングを、文献のプロトコル(Korth,et al.390:74(1997))に従って、RepliTopeマイクロアレイシステム(JPTペプチドテクノロジー社)を用いて行なった。マイクロアレイ上の各スポットは、Aβ42の13アミノ酸のペプチドを含み、ここで、マイクロアレイ上の位置のそれぞれのシフトは、アミノ酸シフト(N−末端からC−末端へ)、すなわち、配列番号:23、配列番号:24、・・・配列番号:51、および配列番号:52を表す。以下に、スライドアレイ上の位置に対応するペプチドと、その正確なアミノ酸配列を示す。一度ペプチドがRepliTopeマイクロアレイに固定されると、試料は13C3抗体とともにインキュベートされ、その後、続いて、選択された化学発光標識に結合した二次で標識した。信号を与えるスポットは、抗体によるタンパク質上のエピトープ結合部位を表す。
図6は、Aβオリゴマーを分泌する細胞株である7PA2細胞株からの上清のサイズ排除クロマトグラフィーからのフラクションを表す。SEC精製7PA2からのプロトフィブリル型および低分子量フラクションとの13C3抗体の結合をさらに特性評価するために、抗体捕獲アッセイを用いた。マイクロタイタープレートを用いて、各フラクションの1:200希釈液100μlを各ウェルに添加し、プレートを4℃で1晩インキュベートした。インキュベーションの後、残った抗原の溶液を除去し、PBS溶液で洗浄した。結合した抗原を含むプレートに13C3の上清の段階希釈液を添加し、室温で1時間インキュベートした。この一次抗体の溶液を除去し、ウェルを再びPBS溶液で洗浄した。次に、酵素標識二次抗体を添加して、室温で1時間インキュベートした。二次抗体の溶液の除去の後、結合した酵素に特異的な発色性基質を反応に添加し、捕獲された抗体の検出は、定量的な結果を与えた。このアッセイは、13C3抗体はプロトフィブリル型のフラクションのみを特異的に認識するが、4G8抗体はすべてのフラクションを認識することを確認した。7PA2細胞株は、ハーバード大学医学部のDennis J.Selkoeによって提供された。
染色方法は、標準的なプロトコル(Brenner,et al.Biochim.Biophys.Ada 34,103−110(1959))を用いて行なった。少量(10μl)の0.2mg/mlのプロトフィブリルの溶液を、カーボン被膜Formvarグリッド(400メッシュ)に2分間塗布した。次いで、グリッドを1%BSA中でブロックし、13C3抗体と共にインキュベートし、その後、続いて金コロイドに結合した二次抗体と共にインキュベートした。試料を、30秒ずつ、連続して2回、2%のリンタングステン酸の液滴上に設置することによって陰性染色した。過剰の染料を濾紙で取り除き、グリッドを空気乾燥させ、JEOL 100CXの透過電子顕微鏡で80kVで観察した。画像を大フォーマットKodak 4489ネガに記録し、フラットベッドスキャナでデジタル化した。
13C3モノクローナル抗体を、アルツハイマー病マウスモデルであるTgCRND8におけるAβプラークの治療に用いた。マウスは、1月齢以内に現れる、マウスの脳におけるAβアミロイドプラークの沈着を加速する、ヒトAPP695 cDNA導入遺伝子(トランスジーン)を有する。5週齢の5匹のTgCRND8マウスの試料群は、7週間の間、週1回、マウスの体重に対して10mg/kgの濃度で、13C3モノクローナル抗体の免疫化を与えられた。5匹のTgCRND8マウスの第2群に、治療コースを与えられたが、アイソタイプコントロールIgG1抗体が投与された。週1回に代えて、週2回の治療にして実験を繰り返した。
IgG重鎖可変領域およびIgGカッパ軽鎖領域を、13C3ハイブリドーマからクローニングした。重鎖および軽鎖の両方の配列(図10)が、EMBL−バンクおよびEnsemblデータライブラリ(Retter et al.Nucleic Acids Res.33:D671−4(2005))から抽出された、ヒトおよびマウスの免疫グロブリン遺伝子座からの生殖系列バリアブル遺伝子のデータベースである、VBASE2(http://www.vbase2.org)を用いて解析された。解析の結果から、重鎖および軽鎖可変領域の両方が、新たに同定された免疫グロブリンからであるが、データベースの他の免疫グロブリンの可変領域と、それぞれ73%および81%の同一性を有することが確認された。また、フレームワーク領域(FWR)および相補性決定領域(CDR)が、これらのデータベースに対して、これらの配列において同定された。結果は、VBASE、RABATおよびIMGT/LIGMデータベースに対して配列を分析した場合とわずかに異なっただけであった。
APPトランスジェニックマウス(Thy APPSL、10−14週齢)に、抗体13C3、コントロールIgG1(DM4、Aβを認識しない)、およびAβのすべてのコンフォマーを認識する参照抗Aβ抗体3D6を、10mg/kg(すなわち300μg/マウス)の投与量で腹腔内注射した。血漿Aβは、同じマウスで、注射前の時間0、注射後6時間、24時間および7日で定量した。血漿Aβの定量は、13C3または3D6のAβへの結合を妨げない抗Aβ抗体対を用いたイムノアッセイによって行なった。
ヒトのアルツハイマーと診断された脳の切片についての免疫組織化学研究を、13C3および3D6抗体を用いて、標準的な技術を用いて行なった。抗体の免疫染色を、DAB色原体を用いて検出した(図12)。13C3は、成熟アミロイド神経炎プラーク(濃密プラークともいう)の典型的なモルフォロジーを有するアミロイド沈着を、より軽いハロに囲まれた非常に高密度のコアで、またはより大きなプラークの場合、非常に強い染色で、標識する。隣接する脳の切片において、より低倍率で見た場合(図12、左側のパネル)、3D6は、13C3に比べてより多くの対象を染色する。より高倍率でのさらなる特性評価(図12、右側のパネル)は、3D6が、13C3と同じ成熟アミロイド神経炎プラークを標識し、加えて、抗Aβ免疫標識を用いて古くから記載されていた、多数の拡散アミロイド沈着を標識することを示した。拡散プラークは、チオフラビンSおよびフィブリルの他の組織学的マーカーによって検出されないため、文献(Mann,1989,Ann.Med.21:133)に記載されるように、フィブリルの性質を有さない。2つの抗体の感度の差を除外するために、同様の実験を高濃度(20μg/ml)の13C3を用いて行なったが、再び、拡散沈着は検出されなかった。このデータは、3D6と異なって、Aβのプロトフィブリルの形態に対して特異的であり、Aβペプチドの可溶性単量体またはオリゴマーの形態を認識しない抗体である13C3の特性と一致する。
Claims (34)
- Aβペプチドのプロトフィブリルの形態のコンフォメーショナルエピトープと特異的に相互作用し、これに対して測定可能な親和性を示す、単離された抗体であって、
これによって、プロトフィブリルエピトープは、配列番号:2で表されるアミノ酸配列を含むAβ−プロトフィブリルの形態の露出領域によって提示され、
前記抗体は、Aβペプチドの単量体または二量体の形態に対して最小の親和性を示す、または親和性を示さない、単離された抗体。 - モノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体。
- ヒト化モノクローナル抗体である、請求項2に記載のモノクローナル抗体。
- ヒトモノクローナル抗体である、請求項2に記載のモノクローナル抗体。
- Aβペプチドのプロトフィブリルの形態のコンフォメーショナルエピトープと特異的に相互作用し、これに対して測定可能な親和性を示す、単離された抗体であって、
これによって、プロトフィブリルエピトープは、配列番号:3および配列番号:4からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むAβ−プロトフィブリルの形態の露出領域によって提示され、
前記抗体は、Aβペプチドの単量体または二量体の形態に対して最小の親和性を示す、または親和性を示さない、単離された抗体。 - モノクローナル抗体である、請求項5に記載の抗体。
- 13C3と称される、請求項6に記載のモノクローナル抗体。
- ヒト化モノクローナル抗体である、請求項6に記載のモノクローナル抗体。
- ヒトモノクローナル抗体である、請求項6に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号:5で表されるアミノ酸配列から構成される可変軽鎖をさらに含む、請求項5に記載の抗体。
- 配列番号:7で表されるアミノ酸配列から構成される可変重鎖をさらに含む、請求項5に記載の抗体。
- 配列番号:13で表されるCDR1領域、配列番号:14で表されるCDR2領域、および配列番号:15で表されるCDR3を含む可変軽鎖をさらに含む、請求項5に記載の抗体。
- 配列番号:20で表されるCDR1領域、配列番号:21で表されるCDR2領域、および配列番号:22で表されるCDR3から構成される可変重鎖をさらに含む、請求項5に記載の抗体。
- β−アミロイドペプチドのプロトフィブリルの形態の反復コンフォメーショナルエピトープにインビトロで特異的に結合するが、β−アミロイドペプチドの低分子量の形態に対して最小の親和性を示す、モノクローナル抗体の製造方法であって、
(a)哺乳類をβ−アミロイドペプチドのプロトフィブリルの形態で免疫化する段階;
(b)前記哺乳類のB細胞を採取する段階;
(c)採取したB細胞からハイブリドーマを作製し、この際、前記ハイブリドーマが抗体を産生する、段階;および
(d)β−アミロイドペプチドのプロトフィブリルの形態に特異的に結合するが、β−アミロイドペプチドの単量体または二量体の形態に対して最小の親和性を示す抗体を産生するハイブリドーマを選択する段階;
を含む、方法。 - 組織または体液の試料中のβ−アミロイドペプチドのプロトフィブリルの形態の量を定量する方法であって、
(a)被験者から組織または体液の試料を得る段階;
(b)前記組織または体液の試料を、β−アミロイドペプチドのプロトフィブリルの形態に特異的に結合するが、β−アミロイドペプチドの低分子量の形態に対して最小の親和性を示す、抗体またはそのフラグメントに接触させる段階;および、
(c)試料中のβ−アミロイドペプチドのプロトフィブリルの形態の量を定量する段階;
を含む、方法。 - 前記抗体が、13C3、1D1、および19A6からなる群から選択されるモノクローナル抗体である、請求項15に記載の方法。
- β−アミロイドペプチドの低分子量の形態に対して最小の親和性を示しつつ、β−アミロイドペプチドのプロトフィブリルの形態を検出するキットであって、
(a)β−アミロイドペプチドのプロトフィブリルの形態の反復コンフォメーショナルエピトープにインビトロで特異的に結合可能であるが、β−アミロイドペプチドの低分子量の形態に対して最小の親和性を示す、抗体またはそのフラグメント;および、
(b)前記抗体またはそのフラグメントに、直接的または間接的に結合する、試薬;
を含む、キット。 - 前記抗体が、13C3、1D1、および19A6からなる群から選択されるモノクローナル抗体である、請求項17に記載のキット。
- β−アミロイド線維プラークの形成および沈着を阻害するために、少なくとも、β−アミロイドペプチドのプロトフィブリルの形態と特異的に相互作用する可変領域フラグメントの製薬上有効な量を哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類におけるβ−アミロイド線維プラークの沈着を治療または予防する方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項19に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、13C3、19A6および1D1からなる群から選択される抗体である、請求項20に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、ヒト化モノクローナル抗体である、請求項20に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、ヒトモノクローナル抗体である、請求項20に記載の方法。
- 13C3、19A6および1D1からなる群から選択される抗体を分泌する、ハイブリドーマ。
- モノクローナル抗体13C3の可変重鎖フラグメントをコードする単離された核酸分子であって、前記可変重鎖フラグメントが、配列番号:7で表されるアミノ酸配列を含む、単離された核酸分子。
- モノクローナル抗体13C3の可変重鎖フラグメントをコードする単離された核酸分子であって、前記核酸分子が、配列番号:8で表されるヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
- 組み換え宿主細胞においてモノクローナル抗体13C3の可変重鎖フラグメントを発現させるための発現ベクターであって、請求項26に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- モノクローナル抗体13C3の可変重鎖フラグメントを発現する宿主細胞であって、請求項27に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- モノクローナル抗体13C3の可変軽鎖フラグメントをコードする単離された核酸分子であって、前記可変軽鎖フラグメントが、配列番号:5で表されるアミノ酸配列を含む、単離された核酸分子。
- モノクローナル抗体13C3の可変軽鎖フラグメントをコードする単離された核酸分子であって、前記核酸分子が、配列番号:6で表されるヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
- 組み換え宿主細胞においてモノクローナル抗体13C3の可変軽鎖フラグメントを発現させるための発現ベクターであって、請求項30に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- モノクローナル抗体13C3の可変軽鎖フラグメントを発現する宿主細胞であって、請求項31に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 配列番号:7で表されるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体13C3の単離された可変重鎖フラグメント。
- 配列番号:5で表されるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体13C3の単離された可変軽鎖フラグメント。
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