JP2014012685A

JP2014012685A - 全身性医薬品の経口媒体

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Publication number: JP2014012685A
Application number: JP2013167885A
Authority: JP
Inventors: Ernest Alexander Carl; アレキサンダー、カール、アーネスト
Original assignee: PBL Manufacturing Ltd
Current assignee: PBL Manufacturing Ltd
Priority date: 2005-09-22
Filing date: 2013-08-12
Publication date: 2014-01-23
Also published as: IL190099A0; RU2440126C2; CA2623306C; WO2007035117A1; CN101296687A; IL190099A; EP1926475A1; AU2006292893A1; GB2430364A; GB0519290D0; CA2713219A1; KR20080046687A; RU2008114622A; ZA200801867B; US20080274188A1; EP1926475A4; CA2623306A1; BRPI0616154A2; JP2009508942A

Abstract

【課題】従来のものに代わる医薬品投与用媒体の提供。
【解決手段】浸透性薬剤供給手段は半固体ゲルのボーラスを含み、ボーラスの各々が有効成分を含み、１つずつ又は協働するセットでブリスターパックに包装されるか、あるいは容器にばらばらに入れられる。口に入れた時、ボーラスは崩壊して分解し、有効成分を放出する。唾液分泌促進薬、香味剤及び他の添加物が嚥下を助ける。有効成分の粒子は硬質のゲル外被によりカプセル化されてもよい。有効成分は、「店頭販売」薬品及び処方箋を必要とする薬品を含む。用途として、水がない状況（特に公共交通機関）における自己治療、小児用薬剤、発作患者及び高齢者用薬剤などが挙げられる。
【選択図】なし

Description

本発明は、全身（浸透）性薬物供給手段、すなわち経口経路によって投与される薬剤と共に使用される薬剤担体に関する。

＜定義＞
本願明細書において、用語「ＢＳＳＧ」は半固体ゲルからなる不定形状ボーラスを指す。各ボーラスは、それ自体がＢＳＳＧボーラスを介した味の悪い薬剤に続いて投与される、有効量の少なくとも１種の医薬品、あるいは「矯味剤（ｔａｓｔｅｍａｓｋｉｎｇａｇｅｎｔ）」を含む。（ＢＳＳＧ＝bolus: semi-solid gel）。

用語「矯味剤」は、主に特定の物質が口中の味蕾に接触する際に知覚される味の悪さを軽減することにより医薬品物質の摂取動作を支援しうる任意の物質を指す。更に、水などのチェイサー、香料や甘味料などの偽剤（ｄｉｓｇｕｉｓｅｒ）、及び蜂蜜や不活性微粉物質などのコーティング剤（下記米国特許第６９９８１３９号参照）が含まれる。

本発明は、経口経路による全身（浸透）性（systemic）薬物供給手段又は口内薬物供給に関する。薬剤の多くは乾燥タブレット、錠剤、又はボーラスなどの形態で販売用に流通及び使用される。これらは１回の投与単位であり、乾燥しており、比較的安定している。薬品によってはシロップ、懸濁液又は他の液状薬品として流通している。経口薬品については、血液への導入は主に胃や腸での吸収に依存する。

通常は水で流し込むことによりタブレットの嚥下を助けるが、水がない状態で乾燥タブレットを嚥下しなくてはならない場合も多くある。例えば、頭痛は、戸外や洗面所設備のない場所で、あるいは例えばバスや電車に乗車中、車を運転中、映画館内、重要な会議中、歩行中などで容器入りの水を携帯していない場合など、あらゆる場合に起こりうる。また、頭痛やその他の病気は急に起こるものである。アナフィラキシー反応の軽減、又は産科などの一定の救急医療では、非経口的投与が利用不可能又は実施不可能である場合、経口投与により全身性治療を施す場合がある。小児の場合、「処置の失敗」もありうる。更に別の問題は、高齢者や神経的な嚥下反射障害のある患者など特定の患者において、錠剤やカプセルなどサイズの大きい硬質物体を嚥下する際の困難性に伴う危険から生じる。また、ペットや家庭動物への投薬技術、すなわち、飼い猫に引っ掻かれることなくタブレットを投与する技術に関する必要性もある。また、非経口的投与を提供できないか、あるいは得策でない場合、緊急時の薬品供給が必要である。

口腔は、長年にわたり許容可能な無痛薬剤供給経路であった。粘膜は比較的透過性が高く、血液供給が豊富で、強健であり、損傷しても迅速に回復する。粘膜はランゲルハンス細胞をほぼ有さず、想定されるアレルゲンに対し耐性がある。静脈排出路は肝臓を通過しないため、吸収された薬剤の排除は比較的ゆっくりと行われる。口腔内の可能な３つの部位として、舌下、頬側、及び局所が挙げられる。イオン導入又は局所的マッサージにより摂取を加速することが可能である。但しその使用は一般的でない。

＜従来技術＞
特許調査により、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉの欧州特許第０６５１９９７号に、ブリスターパック内のブリスターにより分配される、カプセルなしのボーラスとして形成される、０．１〜１．２重量％の寒天を含む、経口薬品投与用ボーラスの製造が記載されていることがわかった。本発明とは対照的に、これらのボーラスは主として特定の砂糖（ラクトース及び／又はマンニトール）を５０〜９９％含んでおり、寒天をセットした直後から通常は数時間から数日間の長時間にわたって各ボーラスを乾燥させるための追加の手順が用いられる。これにより、ボーラスはブリスターパック背面から押されても耐えるよう十分に硬化される。これを、「取り扱いのための十分な強度」と称する。平均して約２又は２．４５ｋｇ（１９．６〜２４Ｎ）の硬度測定値（破砕強度とみなされる）が与えられる。本願発明者は、ボーラス特性を改良するために寒天液の温度を最初に約１００℃まで高めることが重要であると考える。欧州特許第０６５１９９７号にはこの観点に関する記載はない。

ＷＯ２００４／０３７２３１はカプセルを医薬用途で使用するグループの一例であり、この場合、カプセルの内部の大部分はアラビアゴム及び水溶性高分子で構成されている。本発明ではアラビアゴムを使用せず、カプセルは不要である。欧州特許第０３８９７００号には、軟質寒天の壁を有するマイクロカプセルを複数個含むカプセルを記載しているが、本発明は壁を有するカプセルではなく均質のボーラスが記載されている。欧州特許第０９５０４０２号には、２０秒未満で嚥下することが可能な、特にゼラチン基質を有する噛むタイプの医薬品が記載されているが、本発明は上記とは異なる特性を有する別の物質である寒天を使用し、当該物質が口中でより長時間維持されることを求めている。本出願人と同一の出願人への欧州特許第１４４４９７５号には、練り歯磨きを口内へ供給し、加えられた力により迅速に分散させ、これにより練り歯磨きが機械的作用を果たすための多数の処方が示されているが、本出願は、拡散が口腔粘膜全体において発生するように有効成分をより緩慢に放出するよう処方を行うことを意図している。米国特許第６９９８１３９号には、経口錠剤として服用される、味の悪い薬剤の苦さを軽減する方法が記載されている。この方法は、不活性微粉物質（二酸化チタンなど）で直ちに舌をプレコーティングすることを含み、舌上の味覚受容器を遮断する明白な効果がある。複数の構成部分が迅速に分解される乾燥タブレットが必要とされている。一般的に、東南アジア人は極めて苦く刺激の強い味を有するとされるビンロウの実（檳榔子）を、キンマの葉や消石灰と共に噛む。消石灰は実のアルカロイド（アレコリンを含む）を抽出するために使用されることが知られているが、本願発明者は、消石灰が米国特許第６９９８１３９号に記載される二酸化チタンと同様のマスキング機能を有するのではないかと考える。

本発明の目的は、従来のものに代わる医薬品投与用媒体を提供すること、あるいは少なくとも公衆に向け有用な選択肢を提供することにある。

広義の第一の態様において、本発明は、有効量の１種以上の所望の成分（本願明細書では「有効成分」と呼ぶ）を経口経路により人間又は動物の体循環へ運ぶための経口媒体であって、該経口媒体は、少なくとも１単位のボーラス（本願明細書ではＢＳＳＧ（＝ボーラス：半固体状ゲル）と呼ぶ）を含み、各ボーラスは、寒天又はその機能的等価物からなり、かつ有効量の１種以上の有効成分を運搬する半固体状ゲルのマトリクスを含み、上記半固体状ゲルは、本願明細書で定義された試験条件下で１ｍｍ当たり約１〜約１５ニュートンの硬度を有し、かつ約０．１％〜約１０重量％の寒天を含有することを特徴とする、経口媒体を提供する。

「有効成分（ａｃｔｉｖｅｓ）」として医薬品、抗生物質、薬品、ワクチン、ミネラル及び栄養補助食品、健康補助食品、植物抽出エキス、偽薬（プラセボ）、代替医療、及び人が自発的に摂取する物質が挙げられるが、これらに限定されない。

好ましい薬品又は医薬品として、薬品、抗生物質、経口ワクチン、植物抽出エキス、薬理的活性ペプチド、ビタミン、ミネラル及び補助食品（ヨウ素を含む微量元素など）、及び偽薬が挙げられるが、これらに限定されない。

例示的薬剤として、アンピシリン、クロキサシリン、テトラサイクリン、コデインリン酸塩、デキストロメトルファン、モルヒネ、パラセタモール（アセトアミノフェン）、ニコチン、ジクロフェナク、フォルコジン、ピペラジン、プソイドエフェドリン、キニーネ、避妊薬、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、シルデナフィルとして知られている化合物、及び偽薬として作用する物質、また、更にハチ刺されなどによるアナフィラキシーショック用の抗ヒスタミン剤及び／又はアドレナリン類似体が挙げられるが、これらに限定されない。

より詳細には、好適な薬剤として、偏頭痛などの頭痛を押さえる治療用鎮痛剤、風邪薬、インフルエンザ薬、吐き気を抑制する薬、マラリア原虫（マラリア）などの原虫寄生体の抑制・殺虫剤、更に、ビタミン、ビタミン混合物、微量元素及び他の健康補助食品、更に、呼吸清涼剤、うっ血除去薬、及び花粉症の治療などのアレルギー反応抑制剤などの、店頭販売（処方箋なしで入手できる）物質が含まれる。

単一ＢＳＳＧの質量は約０．６〜１．２グラムであることが好ましいが、特に口内吸収用の大きいサイズのＢＳＳＧは、薬品を最大約２グラム、賦形剤、ゲル、及び香味剤などを最大約３グラム含んでいてもよい。

好ましくは、半固体状ゲルは均質であり、約０．６〜０．９重量％の寒天又はその機能的等価物を含む。

あるいは、半固体状ゲルは均質であるが、カプセル化されており、均質部分は、約０．１〜０．９重量％の寒天又はその機能的等価物を含有する。

好ましくは、経口媒体が各々異なるセットの有効成分を有する、少なくとも２種のＢＳＳＧのセットを含み、第一のＢＳＳＧは第二のＢＳＳＧ内に保持された製剤を補完するよう処方され、これにより、両方のＢＳＳＧが同時又は略同時に摂取された場合、第二のＢＳＳＧ内に保持された１種以上の有効成分の体内吸収を促進する。

別の態様において、少なくとも２種のＢＳＳＧが、一定期間にわたり同一ＢＳＳＧ内に格納されると不安定化する複数の有効成分を一定期間にわたり別々に保持するよう使用される。

主たるオプションとして、供給経路として、主に嚥下後の胃腸吸収が意図されており、これは、水がない状態で前記ＢＳＳＧを嚥下しやすくすることが可能な少なくとも１つの手段を備えたボーラスを提供することで促進される。

好ましくは、体内吸収の促進は、治療の有効な方針が維持されやすくするため、唾液分泌の促進、味の悪さの少なくとも部分的なマスキング、滑らかな外面の提供、及び各ＢＳＳＧが嚥下前に口中で分離できるようにすること、から選択される少なくとも１つの手段により促進される。

第二の主なオプションとして、経口経路としては主に、嚥下と無関係の一定期間にわたる口内吸収が意図されており、体内吸収の促進は、唾液分泌を促進、味の悪さの少なくとも部分的なマスキング、界面活性剤の提供、経口粘膜下組織内の循環の促進、半固体状ゲルの特性による各ＢＳＳＧの口内での物理的分離の促進、各ＢＳＳＧの拡散を可能とすること、及び／又は、治療の有効な方針が維持されるやすくするための、快適な口内感覚（滑らかな外面の提供を含む）のを提供、ｃ）口内（例えば舌と歯の間）に破壊力を加えること、から選択される選択された少なくとも１つの処理を誘発可能な少なくとも１つの手段により促進される。

必要に応じて、経口粘膜下組織内の循環を促進できる補助的物理的手段として歯ブラシを含む。

好ましくは、味の悪さの少なくとも部分的なマスキングは、少なくとも１種の被覆物質を含めることによる味蕾のブロック、少なくとも１種の糖類又は甘味料を含めることによる甘味による味蕾の圧倒、あるいは有効量の少なくとも１種の香料を含めることによる嗅覚受容体の支配、の中の少なくとも１つを含む処理により行われる。

従属的態様として、少なくとも１種の有効成分の味の悪さを最小化するために人が個々のＢＳＳＧを摂取するタイミングを操作できるように、矯味剤は別のＢＳＳＧで提供される。

あるいは、矯味剤は、有効成分を含有するＢＳＳＧ内に供給される。

さらに、各範囲のタイプのＢＳＳＧが少なくとも１種の有効成分を保持していることを識別可能とするために、ＢＳＳＧは区別可能な着色剤、区別可能な乳白剤、及び区別可能な形状のうちの少なくとも１つをさらに含む。

必要に応じて、ＢＳＳＧはさらに、少なくとも１種の有効成分の摂取が確認できるよう、使用時又は使用後に口中を着色させるのに十分な量の、区別可能な着色剤を含む。

あるいは、１つのＢＳＳＧの代わりに水の容器が含まれるが、これは、経口媒体が使用される際、一連の処置が維持されるように、嚥下を助けるか、又は残りの味の悪さを薄める作用の少なくともいずれかを有する。

必要に応じて、各ＢＳＳＧは、冷却後に任意の露出面上に比較的不浸透性のシールを形成できる物質に浸漬され、当該物質は、保存中に、内側から外側への有効成分の流れを許可しにくい被覆として働くことが可能である、より透過性の小さい材料を提供する。

第二の広義の態様は、本発明は１種以上のＢＳＳＧのセットを含む、経口媒体を保持するためのブリスターパックであって、人が選択されたブリスターを剥がして開放し、内容物に力を加えずに内容物を取り出せるように、ブリスターパックのシール材料が脆弱なライン及びタブを備えることを特徴とするブリスターパックを提供する。

第三の広義の態様は、ＢＳＳＧの製造方法であって、ａ）指定された量の原料を組み合わせるステップ、ｂ）寒天、塩、サッカリン及びグリセリンを湯の中で完全に溶解するステップ、ｃ）必要に応じてより低い温度において、上記（ｂ）で製造された溶液に少なくとも１種の有効成分を溶解又は懸濁させるステップ、ｄ）必要に応じて、上記（ｃ）で製造された溶液に、嚥下を促進するよう意図された少なくとも１種の有効成分を溶解させるステップ、ｅ）必要に応じて、上記（ｃ）で製造された溶液に少なくとも１種の染料を溶解又は懸濁させるステップ、ｆ）上記（ｅ）で製造された溶液を、それぞれ指定された量を保持できる型に分配するステップ、ｇ）溶液を半固体状ゲルへ凝固させ、得られたＢＳＳＧを容器に包装するステップ、を含む方法を提供する。

請求項１８に記載の方法において、選択された範囲の分子量を有するポリエチレングリコール、及び選択された範囲の分子量を有するポリプロピレングリコールより選択される物質をゲル内にさらに含む。

請求項１９に記載の方法において、上記（ｅ）で製造された溶解材料を、ブリスターパックへの組み立てのために、複数のブリスターに機械的に分配することを含むよう構成される。

請求項２０に記載の方法において、別の組成を有する別の溶解材料を、ブリスターパックへの組み立てのために、各セットが１種以上の区別可能なＢＳＳＧを含有する複数セットのブリスターの各々に、機械的に分配することを含むよう構成される。

あるいは、請求項１８に記載の方法は、略１セット分の質量を低温環境へ押し出し、押し出された材料を所定質量の塊に切り分けることで終了する。

請求項１８に記載の方法において、少なくとも１種の有効成分及び／又は香料及び／又は色材を保持する、マイクロカプセル化された成分の製造及びこれを含めるステップを含む。

関連する態様において、本発明は、空のブリスターパック及びシール、粒状原料、バイアルに入った染料及び香料、及び、薬剤師が、処方された薬品を加えて半固体状ゲルのボーラスを作製する過程を終えることにより、特定の処方箋用ＢＳＳＧの形で投与される薬品の特定のコースを準備できるような指示書を備える、低容量での使用のための原料キットを提供する。

第四の広義の態様において、本発明は、ＢＳＳＧ内の有効成分が動物の口内で吸収されるように、ＢＳＳＧを動物の臼歯に隣接させて動物の口内に塗りつける、動物へのＢＳＳＧの分配方法を提供する。

本願明細書において提供される本発明の説明はあくまで例として示され、本発明の範囲を制限する意図はない。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」と用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、添付の請求の範囲中の項目を、添付の請求の範囲で識別された項目のみに制限することを意図していない。

広範囲の「店頭販売」すなわち処方箋を必要としない薬品、及び処方箋を必要とする薬品を、容易に投与する形態が存在することが望ましい。用途として、特に公共交通機関などの困難な状況における自己治療、小児用薬品、身体的・精神的障害のある患者用薬品、発作患者及び高齢者用薬品などが挙げられる。以下に説明されるように、本発明は、例えば味の悪い成分のマイクロカプセル化などの高度な技術を駆使したり、放出の制御を要したり、更なるパッケージングを要することなく、初期の試行において有用性を実証する。

薬剤供給手段は、半固体ゲルの塊又はボーラスを１個以上含み、各々のボーラス（又は１つのＢＳＳＧ）が、箔やブリスターパックに１つずつ包装されるか、あるいは容器にばらばらに入れられた１種以上の有効成分（又は、香味剤を含むこともある）を含む、単一の固体タブレットの量に匹敵する１回分の量を内包する。口に入れた時、ＢＳＳＧはばらばらになり、あるいは一定期間にわたり溶解し、有効成分を放出する。唾液分泌促進薬、香味剤及び他の添加物が嚥下を助ける。有効成分の粒子は既知のマイクロカプセル化手順により、硬質のゲル外被によりカプセル化されてもよい。有効成分は、「店頭販売」の薬品及び処方箋を必要とする薬品を含む。用途として、自己治療（特に戸外や公共交通機関内などの困難な状況における）、小児用薬剤、身体的・精神的障害のある患者用薬剤、発作患者及び高齢者用薬剤などが挙げられる。

＜実施例１＞
ボーラス（ＢＳＳＧ）
薬剤の「増分」は、それぞれ質量（ｍａｓｓ）に対し、薬学的有効量の特定の薬剤を含む。頭痛や他の痛みが発生しているときに常に起こりうる誤飲を避けるため、各ＢＳＳＧの中の量は、既存の処方の単一タブレットの量に匹敵することが望ましいが、必須ではない。質量は、適切な期間保存される間は統合性が維持され、ボーラスが投与されたとき、口中で分解裂しうる半固体ゲルの基質（マトリクス）である。ボーラスは、摂取された際に嚥下を強化する作用を有する少なくとも１種の添加剤を含有してもよい。但し、この種の添加剤はボーラスの本質的な構成要素ではない。成分が保持されている期間にわたり相互に互換性を有する限り、単一のボーラスは１種以上の有効成分を保持すべく薬剤師により作製されてもよい。

大部分の組成物は主に水溶性であるが、保存及び／又は放出の面で有利な無水処方では、水を約２％のみとし、残りをグリセロール（グリセリン）、選択された平均分子量範囲のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、又はやはり選択された平均分子量範囲のポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）で構成してもよい。

ＢＳＳＧのゲル
半固体ゲルは寒天の特性に依存し、ゲルの強度はボーラス中の寒天約０．８％である。所望により、ボーラスをより硬く（濃縮度を増して）、又は柔らかく形成するために量を変更することができる。更に、含まれる他の物質には硬度に作用するものもあり、硬化を阻止するものもある。０．８％の寒天ゲルは自立してその形状を保持するが、過剰負荷がかかれば崩壊する。物質が「半固体」又は柔軟な固体であるため、形状が保持される。（以下のパラグラフは、「半固体」が意味するものを測定する。）対照的に、「ゲル」として公衆に販売されている多くの製品は半固体ではなく半液体であって、ポリメトキシセルロースベースであり、粘稠液のように、崩壊せずに流動する。ＢＳＳＧ物質は、口内温度や唾液との接触、咀嚼による破砕、直接圧力、又は他の作用力による、口内における「ソフトメルト（ｓｏｆｔｍｅｌｔ）」特性を有する。寒天を使用するため、凝固時よりも高い温度で溶融する寒天の既知のヒステリシス特性のために真の溶融は体温では起こりにくい。外見上の「ソフトメルト」特性が強化されるように、頑丈さと軟化点が選択されることが好ましい。現時点では、寒天は他の自然に存在するゲルよりも好ましい。人工ゲル、又はゲルの組合せが使用されてもよい。以下の詳細な処方を参照されたい。試用された寒天のタイプは海草由来のＣｏａｓｔＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（ニュージーランド）の食品用寒天である。

＜「軟度／硬度」の定量化＞
この実験は、本願明細書で使用される用語「半固体」を概ね定量化することを可能とする。タブレット硬度計（例えばチューリヒのＤｒＫＳｃｈｌｅｕｎｉｎｇｅｒＡＧ製）を用いて、固体タブレットの分解点に到達するまで力を増加して加える。この試験方法では、試験下のゲルが崩壊する前に圧縮：力関係を測定する。試験サンプルを包含する２つの平行面を合わせるように制御された力を用い、室温で５つの標準サンプルについて試験を行った。力は、摂氏３５度の空気中で電子はかりを使用して測定され、発生した圧縮を０．０５ｍｍ単位でバーニヤ（副尺）により測定した。計測の上限である２．９４Ｎ以下で、力を７〜８の段階状に増分した後、停止までクリープを待ち、１ｍｍ単位の平滑化を実施するためにニュートン単位まで低下させた力／距離関係を測定した。結果を以下の表に示す。サンプル４は数年間保存した後部分的に乾燥した。サンプル５は１日目のものである。

これらは、適切な硬度又は軟度の点からは極端ではなくむしろ中程度の範囲である。全てのサンプルは同一割合（０．８％）の寒天を含んでいた。所与のＢＳＳＧの硬度又は軟度は、混合物中の寒天の割合を約０．１〜１０％で変更することで上記より広い範囲にわたり変更できる。

図４は、サンプルＥに関する一般的な測定シーケンスをグラフ４００として示す（プロットされたトレースの直線部分に線４０１を重ね、これを、平均硬度値を抽出するために使用している）。約１．６Ｎにおいて、試験中の寒天質量は放射状の割れ目を生じた。また、ちょうど２Ｎ以上において、質量は崩壊し小さい立方体を形成した。

図１は、参照番号１００において略矩形のＢＳＳＧの断面図を示す。この例はカプセルを有さず、含有される物質を有さない。懸濁液、沈殿あるいは懸濁された結晶の粒子はいくつかのバージョンにおいて存在してもよいが、全体質量１０１は本質的に均質でカプセルを有さない。図１は、更に１０２で球状バージョンのＢＳＳＧを示す。このバージョンは後述するオプションとしての別個のカプセル１０４、半固体ゲル質量１０５、及び更に別のオプションとしての１種以上の物質１０３を含む。物質１０３は、カプセル化された別の薬学的有効材又は香料に富んだゲル質量であってもよい。

図２は、一般的には図３に詳細を示す箔（フォイル）物質のカバー２０１と、通常の方法でウェル又はブリスター２０２を含む成型プラスチックシートへの接着剤とを有するブリスターパック２００の断面図である。各ブリスター２０２は液体状態で注入された所定位置に配置された物質が収容されている。物質は、例えば固体ゲルへ混合された薬学的活性剤２０３又は香味剤を含む不活性ゲル２０４（以下「矯味剤」と呼ぶ）を含む。矯味剤は、１個のチューインガムなどのより固体質の塊であってもよく、あるいはウェルに上記と同一又は異なる薬学的有効物質を含む第二のゲルが充填されてもよい。

変形例
ＢＳＳＧの一般原則によって製造された試験的ＢＳＳＧにおいて、成分が「滲出し」、この成分が外面を覆い、摂取の際の最初の味を特に苦くさせている可能性がある傾向が注目されている。この作用はシネレシス（離漿）の形態をとり、形成後に冷却された場合に、ＢＳＳＧが過飽和となる結果であると考えられる。１つの解決法は、ＢＳＳＧを浸透性の低いコーティングに浸漬するステップを製造工程に追加する方法である。コーティングはゲルの別の混合物、１種以上のアルギン酸塩タイプゲルのカルシウム塩、ゼラチンコーティング、ワックスコーティング、水不浸透性の箔包装紙、又は不浸透性ポケットであってもよい。更なる解決法は、医薬品をゲル又は変性ゲルの巨大分子もしくは追加的なゲルと関連付けるためにイオン電荷などを使用する方法である。あるいは、単に濃度を更に低くすることでもよい。

外観による識別
ビード自体に適用できる変更は限られているが、一般的に用いられているタイプの薬剤を少なくとも各々別々に外観によって識別されることが望ましい。これは、少数の一般的に消費される店頭販売医薬品のみが本発明によるＢＳＳＧに含まれることを意味する。単独又は組合せ（例えば無分別に混合された場合に薬剤有害反応を生ずるという面で相互に排他的でない場合）で利用可能な選択肢として、以下が挙げられる。
１．色−最大約１０色の選択肢
ａ）ビード全体が同一の色。一端又は両端部に同じか異なる染料あるいは顔料で色をつける。本質的に無色透明のビード内で内部の小粒が１色以上の色である。
２．及び／又は不透明
ａ）透明、半透明、オパール色（パール色）、不透明。偶然に、アセトアミノフェンによるシネレシス及び結晶化による光る表面。
３．及び／又は形状
ａ）円形、楕円形、棒状（人が少量だけの服用を望んだ場合に分割されることに特に向いている形状）、様々なブリスターパックにより決定された形状としては、円筒状、卵形、三角形、正方形、六角形、五角形星型又はドーナツ状など。

当然ながら、任意の製造されるブリスターパック又はその一部は、通常のＧＭＰ慣例に従い名称、ブランド、バッチ及び日付によって標識付けされるべきである。

媒体の目的
この点に関し本発明者らは、嚥下促進を意図した媒体としての、吸収部位が胃腸であるＢＳＳＧと、口内の越粘膜吸収を意図した媒体としてのＢＳＳＧとを区別する必要がある。ＢＳＳＧの処方によっては両ルートに適したものもある。いずれの形式も本発明の範囲内にある。両方法では、使用者は薬剤の味を認識するであろう。

更に、薬物、薬剤、医薬品、栄養補助など（本願明細書中で「有効成分」と呼ぶ）を含有するＢＳＳＧは、（ａ）単独で供給されるか、又は（ｂ）有効成分を含まないが媒体の吸収、輸送を助ける物質を含む相補的ＢＳＳＧと共に供給されるか、あるいは（ｃ）別の、場合によっては保存に適さない別のＢＳＳＧと共に供給される。

組成
両経路に適したＢＳＳＧは以下を含む。
１．水：最大９０％以上。ＢＳＳＧ内の有効な水溶液中の特定の有効成分の長期安定性が考慮されるべきであるが、高度に極性で、生理学的に適合性を有する水は数多くの利点を有する。
ａ）実施例１Ｄの、保存及び放出に関する利点を有するＩＩ／１２２Ｇように、水を最小とするバージョンは存在する。
２．寒天：０．１〜２％。現時点では、他の同様の物質で同様に有効なものはない。
３．有効成分。例示的な供給可能医薬品については表２を参照のこと。なお、ペプチド、ホルモン、漢方薬、補助食品、ビタミン及び偽薬などは、表２に含まれない別のクラスの有効成分である。
４．特定の有効成分を支持する物質、例えば、浸透やペーハー制御のための塩、砂糖、適切な分子量のポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどのポリマー、（グリセロールなどの）湿潤剤を含む賦形剤、及び調味用の塩、砂糖、サッカリン、ゴムなどへの粘性及び付着性を高めるカルボキシメチルセルロース又は他のセルロース誘導体等。
５．形状（上記参照）に加えて特定の組成物を識別する役目を有する、オプションとしての着色剤及び不透明化物質。
６．オプションの無毒染料又は食品用染料などの顔料（識別に必要なものに追加）は、一時的に人の口を染め、特定のＢＳＳＧが適切に摂取されたことを示す。このことは、災害時医療のように、意識のほとんどない患者や適合性のある言語で話すことができない患者に、服用量が付与されたことを明示することが重要である状況や、あるいは精神衛生病棟など患者管理が重要である状況において、有用である。
７．薬品を含む物質又は各有効物質が有する味を少なくとも部分的に遮断するためのオプションとしての香料。それらの味は苦い傾向がある。部分掩蔽で十分な場合もある。強い薬品は味が悪く、この味を完全にマスキングすることは効能に対する心理的な悪影響がありうることが知られている。好ましい香料としてメントール、ハッカ油、オレンジ油及びアニス油が挙げられる。例えば、アニス油はアセトアミノフェンの苦さをマスキングするのに適していると考えられる。ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）は味の悪さをマスキングすることができる。

更に、嚥下促進を意図した媒体としてのＢＳＳＧとして、用途が「水又は他の飲用不活性液から嚥下する」場合、唾液分泌促進薬、香味剤及び嚥下を支援する他の添加物が挙げられる。大部分の唾液分泌促進薬は味蕾又は嗅覚蕾によって作動し、多くの好適な例は香料自体、塩（ＮａＣｌ）、又はこれらの等価物であってもよい。更に、口中におけるＢＳＳＧ又はその一部の物理的存在は、機械的受容器を含む反射神経によって唾液分泌を促進するよう作用する。

カプセルの使用、並びに軟寒天ボーラス全体内のより硬い寒天粒の使用などの、「サブ媒体」の組合せにより、運送を支援し、胃中の有効成分の放出を遅延させてもよい。

更に、越口腔吸収の促進を主として意図した媒体としてのＢＳＳＧは、以下を含んでいてもよい。
１．口粘膜及び咽頭粘膜を通じた拡散により比較的吸収できる医薬品、及び嚥下された場合には特に胃酸により容易に分裂する医薬品のクラス。オキシトシンや場合によってはインシュリンなどの低ＭＷペプチドは、この群の拡散性物質に含まれる。バイオテクノロジー産業により開発される製品ではペプチド形状をとるものの量が増加している。経口ワクチンはこのセクションに含まれていてもよい。
２．１つの用途が、濃い唾液を通して口中の皮膜組織へのアクセスを強化する（通常、練り歯磨きなどの）洗浄剤など。
３．ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むクラスなどの、吸収強化化学薬品。これは、脆弱なマイクロカプセルに入れて提供されることが理想的であるが、使用直前にＢＳＳＧへ混合される必要がある傾向がある。
４．（口内血流を増大させるための）穏やかな局部的炎症性物質、香料自体などの唾液分泌促進薬、又は塩（ＮａＣｌ）、及びその等価物。口中におけるＢＳＳＧ又はその一部の物理的存在は、機械的受容器を含む反射神経によって唾液分泌を促進すべく作用する。また、唾液の存在により口中の有効成分が運搬され、口内皮膚組織のより大きい領域に行き渡り、嚥下が開始される。
５．有効成分の放出を遅らせる物質。有効物質によっては、ゲルからあまりに迅速に拡散し、例えば吸収されない場合や、味蕾又はそれらのマスキング手段（香料など）に過度に負荷をかける場合がある。各ＢＳＳＧのゲルは、（例えば）一部においてゲルに結合し、別の一部において適切に帯電された部分を示すことが可能で、これによりＢＳＳＧ内の搬送される医薬品はゲル内部に間接的に結合される化学物質を追加する手段により、イオン電荷を有していてもよい。
６．物理的遅延手段（カプセル化）。本発明は、マトリクスとの混合前に有効な薬品の粒子をゲル中で被覆する「被覆」段階の使用に適する。これにより、患者が粒子の味を認識する傾向が低下する。「粒子」は固体、小滴、又は油を含んでいてもよい。以下に患者による味の認識を低減する効果を有するオプションとしての２つの処置について記載する。被覆ゲルは、硬化を生じるために処理された濃縮度の高い寒天、あるいはカルシウムで硬化したアルギン酸塩など、薬品でない物質であってもよい。各被覆ゲル粒子の直径は約０．１〜１ｍｍであってもよい。

本発明者は、味の悪さを克服するか少なくとも耐えられるようにする方法は、他のある物質又は本願明細書中に「矯味剤」と呼ばれる物質を保持する別のＢＳＳＧのような別の品物を提供することであると考える。これにより、医薬品を含むＢＳＳＧ（当然ながら、色又は形状により、あるいは、ブリスターパックの配置により、異なって認識される）を摂取する前、摂取と同時、あるいは摂取後に、矯味剤を含むＢＳＳＧを口中に摂取することができる。矯味剤は、残存するあらゆる味の悪さをマスキングする。上記又は全ての矯味剤は、人が有効成分の味が明らかに認識されるまで摂取を遅らせることができるように、（薬品であるＢＳＳＧ自体内にではなく）別々に提供されてもよい。例示的矯味剤として、希釈剤及び「チェイサー」として作用する水、嗅覚受容体を支配する香料、甘い物質、あるいは微粉二酸化チタン（医薬品に不可逆的に結合しないと思われる）などの味蕾コーティング物質が挙げられる。

付随するボーラスは本発明の必要な構成要素ではないが、その存在により、洗浄用水が利用できない場合など、味の悪さを克服することが含まれる状況における薬品の摂取が支援される。矯味剤の別の呼び名としての「チェイサー」は、その後続いて嚥下されることを暗黙的に意味するが、矯味剤は主要なＢＳＳＧが口中に保持された後、及び／又は保持されている間、口中に保持される。これにより、短期間辛抱すれば味の悪さが中和される。あるいは、矯味剤は最初に摂取されてもよい。最良の順序は摂取される特定の化合物に依存する。

好ましくは、矯味剤は例えば、香料又は他の矯味剤を含むか、あるいは水又は唾液分泌促進薬の補給を含み、（通常は）医薬品を含まない、異なる成分で作製される第二のＢＳＳＧである。（薬品によっては、２つに分割することで保存に耐えるものもある。）熱い液体がゲルとして適所にセットされるように、ブリスターパックの長さに沿った異なる列に異なるＢＳＳＧ物質を配置することにより、混合ブリスターパックを製造することは容易である。このことは、ブリスターに固体品を配置するよりも技術的に単純である。変更例では、矯味剤は第二の薬剤、すなわち、適合性のない第一の薬剤と直接混合されると保存できない薬剤を含んでいてもよい。実際は、支援のために更なる矯味剤が存在してもよい。更なる矯味剤は、有効な医薬品と化学的に対立しない呼吸清涼剤を含んでいてもよい。有効なＢＳＳＧ及び矯味剤は、混乱した人又は体調の悪い人が混同しないように、外観が明らかに異なっていることが望ましい。

ＢＳＳＧへの他の矯味剤として、ＢＳＳＧを保持するブリスターに添えられたブリスター内に共に収容される、ゼリービーンズ、菓子（ｂｏｉｌｅｄｓｗｅｅｔ）、甘草の塊、呼吸清涼剤、又は特製品又はチューインガムなどが挙げられる。

７．有効な薬品及び成分の例を挙げて詳述する。
本発明者らは、シロップ及び懸濁液など他の水性溶媒中で保存・搬送されるべく容認されたほとんどの薬品は、ＢＳＳＧとしての水性ゲルに含有されても十分に安定であると推測する。現在、及び将来における使用に適した特定物質を全て列挙するのは難しい。本願明細書ではＢＳＳＧの低水量バージョンを記載しているが、一般に、有効成分が水可溶性である場合、この処方によって製造するほうが簡単であることが観察される。飽和溶液への接近状態は製造中の離漿及び／又は結晶を生ずることがある。再循環（当該技術で知られている）による製造中からＢＳＳＧ内の配置まで、懸濁液として維持されるならば、微粉懸濁液は許容できる。

好ましい薬品又は医薬品として、薬品、抗生物質、経口ワクチン、植物抽出エキス、薬理学的に活性なペプチド、ビタミン、ミネラル、及び補助食品（ヨウ素を含む微量元素など）、及び偽薬が挙げられるがこれらに限定されない。表に具体例をいくつか示すが、これらに限定されない。

注意事項及び安全性
各医薬品は、保存及び発生しうる劣化に関する独自の問題を有する。特に、服用者が脱水状態にあり、尿の排泄量が少ない場合、薬理相互作用、及び過剰消費に注意せねばならない。本発明が、摂取の際に水を必要とする状況を意図しているならば、場合によっては、水又は他の飲料が入手可能な場合にＢＳＳＧボーラス摂取後に水又は他の液体を摂取すること、とするアドバイスを含めるであろう。アセトアミノフェンの反復投与では、ジェル・カプセル又はタブレットの形状でこの薬剤を摂取した人に、水の摂取を推奨することを必要とする。ＢＳＳＧはタブレットと比較して湿潤性が高いが、水は依然として必要である。

より困難な物質の一例として、比較的有毒／刺激性であり、ここで評価されていないジクロフェナク（ボルタレン（登録商標））が挙げられる。これは口腔粘膜を「焼き」、アスピリンのように、胃潰瘍を引き起こすと報告されている。本発明は、胃保護用のＢＳＳＧゲル中の合成プロスタグランジンの使用、及びジクロフェナクの摂取後、及びプロスタグランジンの放出後一定時間にわたり放出を遅らせる目的で粒子状ジクロフェナクの壁厚を１〜２ｍｍとするマイクロカプセル化を提供する。市場需要が開発と試験を正当化する場合、上記技術はこれらの問題を克服するものであろう。坐薬（ジクロフェナクの一般的な投与ルート）は、公共の場所における自己投与が容易でない。

小児
視覚的に魅力的な容器や香味を付けた半固体状ゲルを放置する可能性を排除する必要がある。これらを小児が菓子と間違えて誤飲し、中毒が生じる場合がある。完全に有効なリスク削減方法は存在しない。親による積極的な管理及び戸棚にロックをかけることが最も安全な保護である。この形態の危険を最小化するステップとして、以下が含まれる。
１．ＢＳＳＧをブリスターパック内にセットで分配すること。このとき、有効な医薬品を有さない、「矯味剤」（後述）としての使用を意図した、一般的に味が普通か又は良いＢＳＳＧを含め、他は有効成分を含有する不快な味のものとする。小児は不快な味を嫌い、味の良いＢＳＳＧだけを摂取するであろう。また、小児により開封されたＢＳＳＧは、責任者である大人に対し発見されたことを警告する。
２．ゼリービーンズのような魅力のある匂いと結びつかない色及び外観とすること。
３．不透明な包装（プラスチック物質そのものに二酸化チタンを混ぜるなど）、及び、幼児が開けることが難しく、また内容物を取り出すことが難しい小児用安全包装とすること。ブリスターパックを使用することで、小児が摂取しにくくする。
４．小児や推理力に乏しい人が甘い物や菓子類を、美味しいからといって食べ、結果的に危険な量の医薬品を摂取してしまうことを回避せねばならないことは明らかである。この理由から、ＢＳＳＧをブリスターパックに入れて供給することは、ボトルにまとめて入れるよりも望ましい。ブリスターパックに入れて販売される甘い物はほとんどない。幼い子どもにとっては、ブリスターパックは障害になる。ブリスターが空になっていれば、消費されたことが目に見えてわかる。内容物を光（特に紫外線）から保護することも必要であり、この保護は壁又は箔被覆の染料により行うことができる。
５．有効成分に関してＢＳＳＧ中の砂糖又は甘味料の使用を最小限にすること。
６．あらゆる香料が活性化する前に小児がＢＳＳＧを吐き出すよう、口中において限定された期間、不快な味の隠蔽を遅らせること。香料はマイクロカプセル化されるか、あるいは放出が遅れるように結合されてもよい。
７．一時的な経口染料が含まれている場合、口が変色することで中毒となった可能性のある小児が摂取したものが示される。

以下の実施例は、本発明によるＢＳＳＧの製造方法を示す。

保存
本発明によれば、医薬品のうち、通常乾燥状態では劣化が促進されると考えられているものは、水と接触するか、あるいは水に溶解している。貯蔵期限を延長できる要素として、（ａ）冷蔵又は冷凍、（ｂ）ゲル中における水の本質的に固定された性質、（ｃ）バッファーや湿潤剤などの賦形剤の使用、及び（ｄ）遮光、が挙げられる。通常の慎重な保存としてブリスターパック内の薬品が低温の場所に保持されることが推奨されるべきである。

＜実施例１Ａ＞
１．アセトアミノフェン［１０３−９０−２］を含むＢＳＳＧの製造方法
ａ）寒天０．８％（％は全て重量％）
ｂ）グリセロール１５％
ｃ）Ｖ４１（一種の塩化ナトリウム）１％
ｄ）サッカリンナトリウム０．２％
ｅ）熱湯４２％（全て混合）
ｆ）アセトアミノフェン４０％
ｇ）アニス油１％（低温で追加）
＝１００％
２．混合物は冷却され、好適にはブリスターパックの別々のウェルに、好適には１ｇ（当然ながら例えば１００ｍｇ〜２．５ｇの任意の重量が可能である）のＢＳＳＧに機械的に分割されるかあるいは分配される。なお、寒天が約１００℃で溶解されたら、静置した液体混合物に著しく低い温度（３５〜４５℃）で他の構成要素を添加してもよい。この方法は揮発性香料又は熱分離したペプチドの場合に有用である。
３．結果
色：白色。アニス油はアセトアミノフェンの苦味に対し驚くべき効果的なマスキングを供給する。ＢＳＳＧ１グラム当たりアセトアミノフェン０．４ｇを含有する。最大用量＝大人の場合１日約２ｇ。
４．備考
ブリスターに分配する際に溶液を保持・冷却する間にアセトアミノフェンが大きい結晶を形成する傾向があるという、困難性な面もあった。このことは、遠心性剪断型の再循環ポンプ及び温度保持を利用して、又は結晶形成を防止できる反結晶化合物を使用して機械的に克服できる。あるいは、混合物を一時的な型に流し込み、次いでブリスターへ移動させてもよい。あるいは、アセトアミノフェンは分配直前に原料に追加されてもよい。

＜実施例１Ｂ＞
１．アセトアミノフェン及びアスコルビン酸を含むＢＳＳＧの製造−風邪治療用
ａ）寒天０．８％（％は全て重量％）
ｂ）グリセロール１５％
ｃ）Ｖ４１（一種の塩化ナトリウム）１％
ｄ）サッカリンナトリウム０．２％
ｅ）熱湯４１％（この時点で全てを混合、溶解する）
ｆ）アセトアミノフェン４０％
ｇ）タートラジン
（あるいは染料のレーキ）０．４％
ｈ）オレンジ油１％
ｉ）アスコルビン酸０．２％
ｊ）メントール０．４％
＝１００％
２．混合物を冷却し、好ましくはブリスターパックの別々のウェル中にＢＳＳＧ重量が０．５〜１ｇとなるように機械的に分割するか分配する。
３．結果
色：黄色。オレンジ油及びアスコルビン酸は、風邪の症状に対し知覚される利点を提供する。ＢＳＳＧ１グラム当たりアセトアミノフェン０．４ｇを含有する。
４．知覚される味
香料を含む上記処方に従い作製されたパラセタモールのＢＳＳＧの半分は、水なしで摂取された。物質は約３０秒以内に小片へと分裂し、有効成分以外の物質の組合せ及び香料は、嚥下のための十分な唾液分泌を引き起こした。苦い後味は数分間存在するものの不快なレベルではなく、頭痛の「強度」は一般的なそれより弱く知覚された。

備考
最初に経験された困難は、溶液が冷却されブリスターへ分配される際にアセトアミノフェンが結晶化する傾向があることであった。このことは、遠心性剪断型の再循環ポンプ及び温度保持を利用して、又は結晶形成を防止できる反結晶化合物を使用して機械的に克服できる。アセトアミノフェンは後で添加されてもよい。混合物を一時的な型に流し込み、次いでブリスターへ移動させてもよい。

カプセル化され乾燥された圧縮処方の場合と比べて、有効成分がより迅速に吸収できるようになるため、ＢＳＳＧを服用する人は、２つを一度に服用するのではなく第二のＢＳＳＧを１０分間遅らせて摂取するようアドバイスされてもよい。その結果、迅速に上昇しうる血清濃度がより長い時間にわたり有効なレベルにとどまる。その後、第二のＢＳＳＧが必要でないことに気づくかもしれない。ブリスター又は他の型に流し込まれるのではなく、寒天混合物を冷却油中に流入させ、懸濁させて所望体積の寒天の小球を形成し、ふるいにかけてもよい。ＢＳＳＧは、後で切除される長尺の棒又はリボンとして押出成型されてもよい。

＜実施例１Ｃ＞
以前実施された処方ＩＩ／１７１Ｄ：１ｋｇの安定性試験のために作製された処方
白色／半透明
寒天０．８（全て％ｗ／ｗ（重量％濃度））
グリセロール１５．０
Ｔｅｘａｐｏｎ（登録商標）ＯＣＮ１．０
塩Ｖ４１１．５
サッカリンナトリウム０．１
熱湯３２．４
ＶｉｃｔｏｒＤＦ４５．０
クエン酸一水和物０．５
ナトリウムモノフルオロリン酸塩０．７
ＳｙｎｔｈｅｃｏｌＣＡＢ２．０
ＰｅｐｐｅｒｍｉｎｔＢ＆Ｊ６８４１．０
合計１００．０

明細
外観 − 油面を有するくっきりした白色ゲル。
脱イオン水中の１０％のスラリーのｐＨ＝５．５〜６．０

製造
１．水を沸騰させることが可能な鍋に寒天、グリセリン、ＴｅｘａｐｏｎＯＣＮ、塩及びサッカリンを加えて混合する。
２．鍋に熱湯を加えて、９５〜１００℃に昇温しながら混合する。この温度の達成は最終製品のセットアップ（固化）において重大であり、混合が完全に透明で乳光がないことを確認することによりチェックできる。加熱を停止する。（上記のような高温が望ましいが、本発明者は、寒天をより低温で部分的にでも溶解させてもよいことを認識した。）
３．ＶｉｃｔｏｒＤＦ及びクエン酸を添加し、混合して滑らかな白色液体とする。
４．別々の非加熱容器中で、ＳｙｎｔｈｅｃｏｌＣＡＢと香料を混合し、温度が５０℃未満に低下したら加熱混合物を添加する（ワクチン内のペプチド又は有機体などの、ボーラスのいくつかの成分は、約４５〜５５℃以上の温度に耐性がない場合がある）。

＜実施例１Ｄ（３つのバージョン）＞
これらの変形例は、高蔗糖バージョン（ＩＩ／１２２Ｆ）、低水量、高グリセロールバージョン（１１／１２２Ｇ）の調査を含み、双方とも貯蔵安定性及び特定医薬品の可溶化割合に影響する方法を表す。

参照した薬剤ベース：１１／１２２Ｄ１１／１２２Ｆ１１／１２２Ｇ
寒天４．０２．０５．０
グリセリン３０．０１５．０９０．０
塩Ｖ４１１．０１．０ −
サッカリンナトリウム０．２
クエン酸一水和物０．２０．２ −
砂糖 − ２５．０ −
熱湯６４．６６６．８５．０
合計１００．０１００．０１００．０

製造により、以下の特性を備えたサンプルが作製された。
１１／１２２Ｄ−優れたセットアップ（固化状態）、透明なくっきりしたゲル。更にポリエチレングリコール、モノプロピレンエチレングリコール及びポリプロピレングリコールとともに作用しうる。
１１／１２２Ｆ−砂糖により固化が抑制されたが、砂糖含量が更に低下すればＯＫ。
１１／１２２Ｇ−含水率がこのレベル以上に上昇すると、固化が改善する。

＜実施例１Ｅ＞
別々に製造された粒体を用いる例。
実施例１Ｅは、カプセル化される成分を準備するための一連のステップを含んでいてもよい。物質取り扱い方法として、次いで形成された粒体が均等に混合され均等に分配されることを確実にするべきである。
ａ）第一のゲル化物質を選択する。寒天の特性である離漿性のために、第一のゲル化物質はビードの大部分の構造を形成する際に用いられるゲルの融点よりも高い融点という特徴を有していなくてもよい。言いかえれば、同一組成の寒天が、少なくとも２度使用できる。しかし、結果として生じる小片が口中の不快味を少なくとも直ちに放出しないことが望ましく、従ってせず、更なる処理を行ってもよい−実施例１Ｂ参照のこと。
ｂ）薬剤懸濁液を作製し、加熱及び液化後に第一のゲル化物質と混合する。
ｃ）得られたゲルが固化するまで冷却する。
ｄ）凝固されたゲルを機械的に分割させ小片とする。（ここで、流体化用エアベッドなどの技術が知られている）。冷凍及びふるい分けが有用であることもある。
粒径の制御により、放出の割合がある程度制御される。
ｅ）香料及び色を含んでいても良い第二のゲルを溶解し液化する。
ｆ）小片を第二のゲルと混合し、後の処理中にそのまま維持されるように、混合物の温度を第二のゲルの軟化レベルを超えて上昇させない。
ｇ）その混合物は冷却され機械的に分割されるか、又は１グラムのボーラスに対して０．５のように、所定の質量のＢＳＳＧ各々に対して分配される。多くの状況において２ｇ以上を呑み込むことは困難ではないので、より大きなボーラスは使用されてもよいが、嚥下において困難を有する人の場合、問題を示しうる。

実施例１Ｆ
１Ｅと同様に別々の粒体のカプセル化を行う例。
実施例１Ａは、以下のようにステップｄとｅの間により多くのステップを加えることにより変更できる。
ｄ１）第三のゲル化物質として、アルギン酸ナトリウムなど硬化可能な物質を選択する。ｄ２）アルギン酸ナトリウムゲルを溶解し液化する。
ｄ３）（ａ）成分、（ｂ）アルギン酸ナトリウムゲル中の成分含有ゲル、のいずれかの小片を含浸させ、被覆し、再度取り出す。
ｄ４）ゲルを塩化カルシウムブライン（塩水）に浸漬することにより、被覆をアルギン酸カルシウムゲルに転換して硬化し、口中に保持された際にコーティングがそのまま保たれるようにする。

＜実施例２包装＞
本発明者は、一般的なブリスターパックにＢＳＳＧを詰めることが小売り用製品を製造するために清潔、便利且つ安全な方法であり、また使用者が常に利用できるように適切な量の薬品を携帯するために適していると考える。工場において、加熱状態で注入される液体として材料を処理することは、ブリスターに固体の品物（タブレット）を個々に入れるよりも容易である。溶解した寒天のブリスターパック内への加熱注入処理を実行する技術は、以下のステップを含む。
（１）バット内で有効成分を混合し加熱状態に保つ。混合物は、適切な精度を有し、製薬工場に必要とされる通常の（ＧＭＰ）標準に従う必要がある。
（２）開放されたブリスター内へ容積測定的に正確な調剤装置から混合物を分配し、
（３）冷却し、ブリスターを密閉する。（箔被覆を行ってもよい）
（４）小売販売に適するようにダンボール箱などでブリスターを梱包する。

摂取のために取り出されるまで、ブリスターパックはＢＳＳＧを保護し、適切な表示を持ち、空のブリスターはＢＳＳＧが使用されたことを示す。人間が直接関与しなくても、１時間当たり１０万個のブリスターを遙かに上回る処理能力が生産ライン上で達成できる。

略球状のバラのＢＳＳＧは、油中に大きい球体として分配し、冷却、固体化されてからボーラスをふるいにかけることにより作製してもよい。

ＢＳＳＧは円形、正方形、三角形、星形、ディスク形、棒状、プレート状を含む各種形状で作製でき、これらの形状はブリスターパック内のブリスターの形式によって決定されてもよい。

なお、本好適な処方によるＢＳＳＧは軟度が高く、密封されたブリスターパックから押し出される際に自ら破断装置として作用できない。この理由から、上向きの、背面の（平らな、ブリスターでない）に接着剤を使用しないエッジを有するブリスターパックを提供して、このエッジを使用時に使用者が引っ張って開放する、及び／又は必要に応じて１つ以上のＢＳＳＧを、その構造を破壊することなく取り出すための支援として穿孔がなされているブリスターパックを提供することが好ましい。

図３は、例示的な７×２ポケットのブリスターパック３００を背面（平らな面）側から見た図であり、図中のハッチ部３０３は、通常は金属箔である裏シートの一部が接着剤で選択的に被覆されることを示す。３０１及び３０２などのポケットは別種類のＢＳＳＧを含んでいてもよい。前面から押さずにブリスターパックを開く目的で、このパックは、（ａ）比較的粘着性のある、取外し可能な接着剤、（ｂ）裏材をストリップ状に取り外すことを可能とする穿孔又は機能的等価物（３０４など）、及び（ｃ）人が最初に引っ張って、１列に沿って裏材の剥離を開始するためのフリーコーナー３５０を備える。矢印３０６は単に内容物を取り出す方向を示すために裏材箔に印刷される。使用者がより容易に自由エッジを把持できるように、ブリスター３００を含む変形されたプラスチックシートは、各タブ３０５の下に押し下げられるくぼみを備えてもよい。変形したプラスチックシートの側部に切り込まれた切り欠き３０６は、密封されたブリスターパックの容易に開放できる部分を提供する更なる方法を示す。内部の柔軟なゲルの開封及び回収を促進する、その他の箔の変更がなされてもよい。ポケット内などにおける長期間の運送中にＢＳＳＧに機械的保護を提供するため、変形プラスチックシートは比較的強度の高い材料（０．５ｍｍのポリ塩化ビニル又はＰＶＣなど）で製造されることが好ましい。この材料は、有効な防水のために各種厚さにポリビニリジン（ＰＶＤＣ）で被覆されて供給される。例えば、箱内保存用には０．２５ｍｍのＰＶＣに４０ｇ／立方メートル（ｇｓｍ）のＰＶＤＣを加え、あるいはバラで集積される場合の保存に耐えるよう０．５ｍｍのＰＣＶに８０ｇｓｍのＰＶＤＣを加える。これらの値は、有効な貯蔵寿命条件及び基材プラスチックの厚さに応じて選択される。変形したシートは、軍事利用などのために箔で作製されてもよい。

＜実施例２ａ＞
ブリスターパックのない包装例。
ブリスターパックは多くの目的において利点を有するものの、ＢＳＳＧはブリスターパックなしで、バラとされてもよい。例えば、冷却空気又は冷却油中へ制御された形状のオリフィスから押し出すことができ、オリフィスから適切な長さに切断できる。これらは、軽く叩いて油分を乾燥させ、又は放置して油分を滴下させてもよい。次いで、相互に貼り付かないようトウモロコシ粉などの粉末と共に箱や密封ジャー、又は他の容器に詰めてもよい。

＜実施例２ｂ＞
薬剤師による処方用包装の例
薬剤師が特定の場合に応じて処方箋によって設定されるＢＳＳＧとして投薬される薬品の特定のコースを構成できるように、ＢＳＳＧのバッチを作製するキットが、指定された医薬品のみを欠いた原料として供給される。キットは、空のブリスターパック及びシール、プラスチックスクイーズ（絞り）ボトル、寒天粉末、染料及びガラス小瓶、及び指示書、のうち１つ以上のセットを含む。必要な装置は、溶融中に寒天を十分に加熱できるように約９５〜９８℃に維持された湯を入れた加熱ジャケット装置である。

＜適用例１＞
緊急の問題を克服する投薬管理は有用な適用である。例えばより厳しいアレルギー反応、古典的アナフィラキシーショック又は口中のバチによる刺し傷などの事故の治療、特に咽頭が膨張し、誰も非経口投与薬（例えば、静脈内）を投与しない、又はできない場合に、有効量の適切な抗ヒスタミン剤を含有するＢＳＳＧを用いた治療が行われてもよい。口腔粘膜又は歯肉を摩擦してその表面を清掃し、血液循環を増強させるために、ＢＳＳＧは口の内部に押圧され、キットに含まれる使い捨ての歯ブラシを使用することにより摂取を促進できる。その後、薬剤が血液供給に導入される前に、扁平上皮を通過しなければならない。アンフェタミン及び矯味剤及び歯ブラシのキットは、多種多様な救急医療従事者を支援しうる（例えば、応急処置者、沿岸警備隊、警察、教員、救急隊員などが救急医療を担当し、アドレナリン（エピネフリン）注入剤を有する医師による緊急の適正な医療処置の必要性を低下させる）。更に、強度のアレルギー反応傾向のある人はアドレナリン注入剤を携帯する傾向がある。

＜適用例２＞
喫煙者のためのニコチン置換療法は、（元）喫煙者が、ニコチン治療の作用を経験できるが、他の人は煙の悪影響を受けないように、２〜８ｍｇの有効量のニコチンを保持するＢＳＳＧによって提供されてもよい。この例において、各々適正量のニコチンを保持する多数のＢＳＳＧは、ブリスターパック内の比較的丈夫なプレートとして供給される。使用者は１つを取り出し、歯肉と頬の間に約２０分間保持し、その間にＢＳＳＧは徐々に溶解する。このように緩慢に溶解することで、ニコチンの自己服用の反復制限を支援する。

＜変更例＞
経口投薬により家庭動物を治療する際に、本発明を使用できる。よく見られる問題は、タブレットを用いて（特に）猫を治療する際の難しさである。また、通常、獣医のもとから治療用タブレットをもらって猫を帰宅させた際に治療コースが失敗することがよくある。動物の口内に沿った歯（臼歯の上）で分解する柔軟なボーラス（必要に応じて、ボーラスに魚などの魅力ある風味を付ける）は、硬質乾燥タブレットやカプセルよりも大部分の猫に対し投薬が容易である。

産業上の利用可能性及び利点
１．好適なタイプのＢＳＳＧ本体は均質であるため、全量を必要としない場合には、ＢＳＳＧをはさみで切断することが可能である。（カプセルは切断できないが、固体タブレットは折り線に沿って折ることができる）。
２．供給手段はいくつかの医薬品及びいくつかの疾病において有利である。例えば、タブレットやカプセルの摂取と比較して、アセトアミノフェンの血清濃度のより迅速且つより高いピークが期待される。この迅速な上昇は、例えば頭痛を迅速に軽減したいと望む人に対し利点を有する。
１．ＢＳＳＧ経路で摂取される場合、低用量で有効であり、累積毒性の危険を低減する。１用量はそれ自身で作用する。
２．固体微粉物質を含有するＢＳＳＧは、物質が吸収され、最初に胃で溶解されることが必要なゼラチンなどのカプセルに入れて摂取されるものと比べ、より迅速に利用可能とすることができる。ＢＳＳＧ内で投与された場合、摂取された薬剤の血中濃度の上昇はより急激である。
３．患者が浸透性薬剤を必要とし、且つ移動ができず、通常のタブレットを嚥下するために直立できない、特に、助手がいない、又は注入物質を投与するために訓練されない緊急事態では、ＢＳＳＧタイプ薬品を助手によりあるいは患者の口中で分解し、ゆっくりと飲み込ませ、時間をかけて吸収させることができる。これにより犠牲者又は患者の窒息のリスクが最小となる。
４．本発明は、例えば戸外（ウォーキング中やセーリング中）、バスや電車内、車の運転中、劇場内、重要な会議中、歩行中に、頭痛やその他の病気が急に知覚されるなど、薬の後に通常飲む水が入手できないときに治療薬を嚥下する必要がある場合の補助を行うことを意図している。ＢＳＳＧを水なしで摂取した場合に、単純に腎臓及び／又は肝機能が低下することから、毒性の危険増加などの悪影響を回避すべく注意する必要がある。同一の結果が乾燥タブレットでも生じるが、ＢＳＳＧの性質又はＢＳＳＧが販売促進される方法によっては、水が必要ではない旨を不用意に使用者に示唆することもある。
５．別の適用例は、小児に関する「治療の失敗」である。更に別の適用例は、高齢者や神経的な障害のある患者において、嚥下の際の困難性に伴う危険に基づく。
６．更に、本発明は、ペット動物や鳥、及び家畜への投薬に適する。
７．本発明は、経口法、直腸法、肺法、あるいは非経口法などの他の薬物供給形式を補完する。

最後に、本願明細書中記載及び／又は図示された本発明の範囲は、特定の実施形態に制限されないことを理解されたい。当業者は、添付の特許請求の範囲に記載された本発明の範囲及び精神から逸脱せずに各種変更、追加、既知の等価物及び代替物が可能であることを認識するであろう。

一般的なＢＳＳＧの断面図である。ブリスターパック内のＢＳＳＧと矯味剤を示す図である。ブリスターパックがどのように開放可能な後部を備えるか示す図である。加えられた力による本発明の半固体ゲルの変形及び破損を示す図である。

Claims

有効量の１種以上の有効構成成分（有効成分）を人間又は動物の体循環へ運ぶための経口媒体であって、前記経口媒体は、少なくとも１単位のボーラス（ＢＳＳＧ（＝ボーラス：半固体状ゲル））を含み、前記ＢＳＳＧは、寒天又はその機能的等価物からなると共に、有効量の１種以上の有効成分を運搬する半固体状ゲルの基質を含み、前記半固体状ゲルは、本願明細書で定義された試験条件下で１ｍｍ当たり約１〜約１５ニュートンの硬度を有し、約０．１〜約１０重量％の寒天を含有することを特徴とする、経口媒体。
前記半固体状ゲルは均質であり、寒天の重量％で約０．６〜０．９重量％の寒天又はその機能的等価物を含むことを特徴とする、請求項１記載のＢＳＳＧ。
前記半固体状ゲルが均質であるが、カプセル化されており、前記均質部分は、寒天の重量％で約０．１〜０．９重量％の寒天又はその機能的等価物を含有することを特徴とする、請求項１記載のＢＳＳＧ。
前記経口媒体が、各々異なるセットの有効成分を有する、少なくとも２種のＢＳＳＧのセットを含み、第一のＢＳＳＧは第二のＢＳＳＧ内に保持された製剤を補完するよう処方され、これにより、両方のＢＳＳＧが同時又は略同時に摂取された場合、第二のＢＳＳＧ内に保持された前記１種以上の有効成分の体内吸収を促進することを特徴とする、請求項１記載のＢＳＳＧを使用する経口媒体。
前記少なくとも２種のＢＳＳＧは一定期間にわたり別々に有効成分を保持し、前記有効成分は前記一定期間にわたり同一ＢＳＳＧ内に格納されると不安定化することを特徴とする、請求項４記載のＢＳＳＧを使用する経口媒体。
供給経路として、主に嚥下後の胃腸吸収が意図されており、水がない状態で前記ＢＳＳＧを嚥下しやすくすることが可能な少なくとも１つの手段を備えたボーラスを提供することで前記胃腸吸収が促進されることを特徴とする、請求項２、３、４又は５記載のＢＳＳＧを使用する経口媒体。
体内吸収の促進は、治療の有効な方針が維持されやすくするために、唾液分泌の促進、味の悪さの少なくとも部分的なマスキング、滑らかな外面の提供、及び各ＢＳＳＧが嚥下前に口中で分離できるようにすること、から選択される少なくとも１つの手段により促進されることを特徴とする、請求項６記載のＢＳＳＧを使用する経口媒体。
前記経口経路として主に、嚥下と無関係の期間にわたる口内吸収が意図されており、体内吸収の促進は、唾液分泌を促進、味の悪さの少なくとも部分的なマスキング、界面活性剤の提供、経口粘膜下組織内の循環の促進、半固体状ゲルの特性による前記ＢＳＳＧの口内での物理的分離の促進、前記ＢＳＳＧの拡散を可能とすること、及び／又は、治療の有効な方針が維持されるやすくするための快適な口内感覚（滑らかな外面の提供を含む）の提供、ｃ）口内（例えば舌と歯の間）で破壊力を加えること、から選択される少なくとも１つの処理を誘発可能な少なくとも１つの成分により促進されることを特徴とする、請求項２、３、４又は５記載のＢＳＳＧを使用する経口媒体。
経口粘膜下組織内の循環を促進可能な補助的物理的手段が歯ブラシを含むことを特徴とする、請求項８記載の少なくとも１つのＢＳＳＧを使用する経口媒体。
前記味の悪さの少なくとも部分的なマスキングは、少なくとも１種の被覆物質を含めることによる味蕾のブロック、少なくとも１種の糖類又は甘味料を含めることによる甘味による味蕾の圧倒、あるいは有効量の少なくとも１種の香料を含めることによる嗅覚受容体の支配、の中の少なくとも１つを含む処理により発生することを特徴とする、請求項７又は８記載の少なくとも１つのＢＳＳＧを使用する経口媒体。
少なくとも１種の有効成分の味の悪さを最小化するように人が個々のＢＳＳＧを摂取するタイミングを操作できるように、前記矯味剤は別のＢＳＳＧ中で提供されることを特徴とする、請求項１０記載の少なくとも１つのＢＳＳＧを使用する経口媒体。
前記矯味剤が、前記有効成分を含有するＢＳＳＧ内に供給されることを特徴とする、請求項１１記載の少なくとも１つのＢＳＳＧを含む経口媒体。
前記各タイプのＢＳＳＧの内部に保持した少なくとも１種の有効成分を識別可能とするために、前記ＢＳＳＧが、区別可能な着色剤、区別可能な乳白剤、及び区別可能な形状のうちの少なくとも１つをさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＢＳＳＧ。
前記ＢＳＳＧは、少なくとも１種の有効成分の摂取が確認できるように、使用時又は使用後に口中を着色させるのに十分な量の区別可能な着色剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項記載のＢＳＳＧ。
１つのＢＳＳＧの代わりに水の容器を含み、経口媒体が使用される際、一連の治療が維持されるように、嚥下を助けるか、又は残留する味の悪さを薄める作用の少なくともいずれかを有することを特徴とする、請求項９記載のＢＳＳＧに基づいた経口媒体。
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の１種以上のＢＳＳＧのセットを含む、経口媒体を保持するためのブリスターパックであって、人が選択されたブリスターを剥がして開放し、内容物に力を加えずに内容物を取り出せるように、ブリスターパックのシール材料が脆弱なライン及びタブを備えることを特徴とする、ブリスターパック。
各ＢＳＳＧが、冷却後に任意の露出面上に比較的不浸透性のシールを形成できる物質に浸漬され、前記物質は有効成分を格納する間、内部から外側への有効成分の流れを許可しにくい被覆として働くことが可能である、より透過性の小さい材料を提供することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＢＳＳＧ。
ＢＳＳＧの製造方法であって、
ａ）指定された量の原料を組み合わせるステップ、
ｂ）寒天、塩、サッカリン及びグリセリンを湯の中で完全に溶解するステップ、
ｃ）必要に応じてより低い温度において、上記（ｂ）で製造された溶液に少なくとも１種の有効成分を溶解又は懸濁させるステップ、
ｄ）必要に応じて、上記（ｃ）で製造された溶液の嚥下を促進すべく意図された少なくとも１種の有効成分を溶解させるステップ、
ｅ）必要に応じて、上記（ｃ）で製造された溶液に少なくとも１種の染料を溶解又は懸濁させるステップ、
ｆ）上記（ｅ）で製造された溶液を型に分配するステップであって、前記型は前記溶液をそれぞれ指定された量だけ有する、ステップ、
ｇ）溶液を半固体状ゲルへ凝固させ、得られたＢＳＳＧを容器に包装するステップ、
を含む方法。
選択された範囲の分子量を有するポリエチレングリコール、及び選択された範囲の分子量を有するポリプロピレン・グリコールより選択される、ゲル内の物質をさらに含む、請求項１８記載の方法。
前記（ｅ）で製造された溶解物質を、ブリスターパックへの組み立てのため、複数のブリスターに機械的に分配することを含むよう構成された、請求項１９記載の方法。
別の組成を有する別の溶解物質を、ブリスターパックへの組み立てのため、各セットが１種以上の独特なＢＳＳＧを含有する複数セットのブリスターの各々に機械的に分配することを含むよう構成された、請求項２０記載の方法。
少なくとも１種の有効成分、香料、色のうちの少なくとも１つを保持する、マイクロカプセル化された成分を製造し、これを含めるステップを含む、請求項１８記載の方法
略１セット分の質量を低温環境へ押し出し、押し出された材料を所定質量の塊に切り分けることで前記方法を終了する、請求項１８記載の方法。
空のブリスターパック及びシール、粒状原料、バイアルに入った染料及び香料、及び、薬剤師が、処方された薬品を加えて半固体状ゲルのボーラスを作製する過程を終えることにより、特定の処方箋用ＢＳＳＧの形で投与される薬品の特定のコースを準備できるような指示を備える、低容量使用のための原料キット。
ＢＳＳＧ内の１以上の有効成分が動物の口内で吸収されるように、動物の口内でＢＳＳＧを動物の臼歯に隣接させて塗りつける、動物へのＢＳＳＧの分配方法。