CN101296687A - 用于系统性药物的口服载体 - Google Patents

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Abstract

系统性药物递送方式包括半固体琼脂凝胶大丸剂，每个大丸剂包括活性成分，其单独包装或以共作用组在泡罩包装内或散装在容器内。当被置于口内时，该大丸剂崩解，分离并释放活性成分。催涎剂、矫味剂和其它添加剂有助于吞咽。可以将活性成分的颗粒包装入更硬的凝胶胶囊内。活性成分包括柜台可售的药物和处方药物。申请包括尤其是在无水条件下，例如公共运输中，用于儿童、中风患者或老年人的药物的自我给药。

Description

用于系统性药物的口服载体
发明领域
本发明涉及系统性药物递送方式；用于通过口服途径施用的药物的药物载体。
定义
本文中使用的术语“BSSG”是指不确定形状的大丸剂，其包括半固体凝胶；每个大丸剂包括有效量的至少一种药物或另外的“味道遮盖试剂”，其伴随苦味药物后施用，其中所述苦味药物本身即通过BSSG大丸剂给药。(BSSG＝bolus：semi-solid gel)。
所使用的术语“味道遮盖试剂”是指通过很大程度上降低某些特定物质与口腔中的味蕾接触时所感受到的苦味，有助于服用药物的任何物质。也包括如水的清淡饮料、如矫味剂或甜味物质的掩饰剂、以及如蜂蜜和精细分割的惰性物质的包膜试剂(参见下文中的US6998139)。
背景技术
本发明涉及通过口服途径和口内药物递送的系统性药物递送方式。大多数药物以干燥药片、药丸、大丸剂等配制用于销售和使用，这些药物是单剂量单位并且是干燥的、相对稳定的。一些药物以糖浆、混悬剂和其它液体药物的形式配制。对于口服药物，主要依赖在胃和肠道中的吸收而进入血液。
常常感到需要的是在不能用习惯上有助于吞咽的一杯水冲服的环境下，需要吞咽干燥药片。例如头痛可发生在任何时间，如在户外的时候或在没有洗手间设施的时候；或当没有携带瓶装水；例如当在公共汽车或火车上，在交通驾驶中，在剧院内，在重要的会议中，或在散步时，可能突然感觉到头痛或一些其它疾病。如果没有或不可实行肠道外施用，特定的急症药物，例如用于减轻过敏反应的药物或用于产科的药物涉及采用系统性口服治疗。另一个问题是对儿童的“治疗失败”。还有一个问题来自在特定患者中与相当大的硬物质的不良吞咽相关的危险，所述相当大的硬物质如药丸或胶囊，所述特定患者如老年人或吞咽反射被破坏的神经损坏患者。另一个需求涉及对宠物或家畜施用药物；成功并无抓伤的给猫施用药片是一项技术。另一个需求是当不能提供或不被建议肠道外施用时，在急症中提供药物。
口腔作为无痛药物递送的可接受途径已经很多年了。其粘膜相对可透过，具有丰富的血液供应，强健，并且在受伤后恢复快。其几乎没有朗格汉斯细胞，并且对可能的过敏原具有耐受性。因为静脉回流不经过肝脏，所以所吸收的药物的消除更慢。口腔内三种可能的位点包括：舌下、口颊和局部位点。通过粒子电渗疗法和局部按摩可能加速吸收。但该方法没有被广泛应用。
现有技术
专利检索发现属于Yamanouchi的EP 0651997，其描述了制备大丸剂用于通过口腔的药物施用，其中包括重量0.1-1.2％的琼脂，将其制成无胶囊的大丸剂而在泡罩包装内分散成小泡。与本发明相反，这些大丸剂大量地包含50-99％特殊的糖-乳糖和/或甘露醇-并且在琼脂凝固后立即开始使用附加步骤以干燥每个大丸剂，通常延长时间至数小时或数天，而使得大丸剂足够硬以承受被推挤通过泡罩包装的后部。这被描述为“用于操作的足够强度”。规定了硬度量度(被解释为抗碎强度)平均大约为2或2.45kg(19.6-24N)。本发明人认为在第一次制备时，将琼脂溶液的温度升高到大约100℃是重要的，从而改善了大丸剂的特性。EP 0651997没有提到此方面。
WO2004/037231是在药物应用中使用胶囊的类群中的一个实例，此时在胶囊内大量包含阿拉伯胶和水溶性聚合物。本发明不使用阿拉伯胶，并且任何胶囊都不是必须的。EP 0389700描述了包括大量软琼脂包裹的微胶囊，而本发明描述了同质大丸剂，而不是包裹的胶囊。EP 0950402描述了特别具有明胶基质的可咀嚼的药物，其能够在少于20秒钟内被吞咽，而本发明使用琼脂(具有不同特性的不同物质)并期望该物质在口内保留更长的时间。针对本申请的EP 1444975公开了用于将牙膏递送到口并在所使用的力量下迅速破裂的一些制剂，从而该牙膏可以提供机械功能，而本申请力求让这些制剂更慢地释放其活性成分使得扩散通过口腔粘膜进行。US6998139描述了用于减少以口服片剂服用的苦味药物的苦味的方法，其包括用精细分离的惰性物质(如二氧化钛)快速预包裹舌头，所述惰性物质具有阻断舌头上的味觉感受器的显著作用。要求保护多部分的快速分解干燥药片。东南亚人通常将槟榔树的干果(槟榔果)与槟榔叶和熟石灰一起咀嚼，并且被描述具有很苦、很刺激的味道。我们怀疑熟石灰可能具有与US6998139中的二氧化钛相同的遮盖作用，尽管已知其用于榨取出坚果中的生物碱(包括槟榔碱)。
目标
本发明的目标是提供药物施用的替代载体，或至少为公众提供可用的选择。
发明详述
本发明第一个主要的方面是提供携带有效量的一种或多种所需成分(在此称为“活性成分”)并通过口服途径进入人或动物系统循环的口服载体；该口服载体包括至少一个单位的大丸剂(在此命名为BSSG)；其中该BSSG或每一个BSSG包括半固体凝胶基质，所述半固体凝胶包括琼脂或其功能等价物并携带有效量的一种和多种活性成分；该半固体凝胶在本文定义的测试环境下具有约1至约15牛顿/mm的硬度，并且包括约0.1％-约5％重量的琼脂。
“活性成分”包括但不局限于被人主动服用的药物、抗生素、内服药、疫苗、矿物和饮食添加剂、健康食品添加剂、植物提取物、安慰剂、替代药物和材料。
优选的药剂和药物包括(但不局限于)内服药、抗生素、口服疫苗、植物提取物、药理学活性肽、维生素、矿物和食物添加剂(例如微量元素，其中包括碘)和安慰剂。
示例性药物包括(但不局限于)已知的如下化合物：氨苄青霉素、邻氯青霉素、四环素、磷酸可待因、右旋氨甲蝶呤、吗啡、扑热息痛(对乙酰氨基酚)、烟碱、双氯芬酸、福尔克定、哌嗪、伪麻黄碱、奎宁、避孕药、他达那非(Tadalafil)、西地那非(sildenafil)和作为安慰剂的物质；也包括用于过敏性休克(例如由于蜜蜂叮刺)的抗组胺剂和/或肾上腺素类似物。
更特别优选的药物包括那些用于抑制疼痛的柜台可售(无须处方)的材料，用来克服头痛或偏头痛，作为感冒和流感药物，用来抑制恶心，以及抑制和杀死病原寄生虫(例如疟原虫(疟疾))；也包括维生素、维生素混合物、微量元素和其它健康添加剂；也包括呼吸清新剂、减充血剂和免疫反应的抑制剂(例如用于花粉症的药物)。
优选地，单BSSG的量是大约0.6-1.2克，而更大体积尤其是用于口内吸收的BSSG包括多至2克的药剂以及多到3克的赋形剂、凝胶、矫味剂等等。
优选地，半固体凝胶是同质的，并包括琼脂重量的约0.6％-0.9％的琼脂或其功能等价物。
另外，半固体凝胶是同质的，但被包裹，所述同质部分包括琼脂重量的约0.1％-0.9％的琼脂或其功能等价物。
优选地，所述口服载体包括至少2种BSSG的组，每种BSSG具有一组不同的活性成分；其中第一种BSSG被制成以互补于第二种BSSG中含有的剂型，从而在同时或近似同时服用两种BSSGs时，促进第二种BSSG中含有的一种或多种活性成分的系统吸收。
在一个相关方面中，使用至少2种BSSGs在一段时间内分别含有活性成分；所述活性成分当储存在相同BSSG中一段时间会不稳定。
在一个主要的选项中，递送的预期途径主要是咀嚼后的胃肠道吸收，通过提供具有至少一种方式的大丸剂对其辅助，所述方式能够使该BSSG或每一种BSSG在无水吞咽中更容易。
优选地，通过以下方式中的至少一种来辅助促进系统吸收：促进唾液分泌、至少部分遮盖不良味道、提供润滑的外表面和使得该BSSG或每一种BSSG在吞咽前在口中分解，从而维持治疗的有效过程。
在另一个主要的选项中，递送的预期口服途径主要是独立于吞咽的一段时间内的口内吸收，并且通过至少一种能够引发以下过程中至少一种的成分的方式辅助促进系统吸收：促进唾液分泌、至少部分遮盖不良味道、提供表面活性试剂、促进口腔粘膜下的血液循环、通过半固体凝胶的性质辅助该BSSG或每一种BSSG在口中物理性分解，使得扩散在该BSSG或每一个BSSG中发生和/或提供舒服的口感(包括提供润滑的外表面)，从而维持治疗的有效过程。C)在口内使用破裂性的力量(例如在舌头和牙齿之间)。
能够在口腔粘膜下促进血液循环任选的辅助物理方式包括牙刷等。
优选地，不良味道的至少部分遮盖是由以下方式中至少一种引起的：通过包括至少一种包膜物质阻挡味蕾、通过包括至少一种糖或甜味剂使味蕾浸没在甜味中或通过包括有效量的至少一种矫味剂来提供调味，从而控制嗅觉感受器。
在补充方面，以分离的BSSG形式提供味道遮盖试剂，从而个人可以控制个别BSSGs的吸收时间以最小化所述至少一种活性成分的不良味道。
另外地，所述味道遮盖试剂在包含所述活性成分的BSSG中提供。
另外，至少一些BSSGs另外包括以下中的至少一种：不同的着色剂、不同的遮光剂和不同的形状，从而每种BSSG类型的范围保持不同以鉴别其中包含的至少一种活性成分。
任选地，BSSG另外包括不同的着色剂，其量足以在使用中或使用后对口内部染色，从而确证至少一种活性成分的摄取。
或者，用含水容器取代一种BSSG；当使用所述口服载体时，其具有帮助吞咽和/或稀释残留不良味道的作用，使得治疗过程可以被维持。
任选地，每种BSSG浸入能够在冷却后在任何接触的表面上形成相对不渗透的封闭的物质中；所述物质提供了一种能作为包膜的低透性材料，所述包膜在储存期间使活性成分很少从中心向外通过。
在第二个广泛的方面中，本发明提供含有口服载体的泡罩包装，所述口服载体包括在前述一种或多种BSSGs的组，其中提供的泡罩包装的密封材料具有易碎的线条和片，使得个人可以将所选的小泡撕开并得到内容物而不需要对该内容物使用力气。
在第三方面，本发明提供制作BSSG的方法，其包括以下步骤：以提议的量装配原料；
在热水中完全溶解琼脂、盐、糖精和甘油；
在(b)中制备的溶液中溶解或悬浮至少一种活性成分；任选当冷却时：
任选地溶解至少一种添加剂以助于在(c)中制备的溶液的吞咽；
任选地在(c)中制备的溶液中溶解或悬浮至少一种染料；
将(e)中制备的溶液分配到模具中，每个模具含有建议的量；
使所述溶液固化成半固体凝胶并将所得的BSSGs包装到容器内。如权利要求18所述的方法进一步包括在凝胶中的物质，其选自具有所选分子量范围的聚乙二醇，和具有所选分子量范围的聚丙二醇。
如权利要求19的方法，其中调整所述方法以包括在(e)中制备的融化材料机械扩散入大量小泡中，从而组装成泡罩包装。
如权利要求20的方法，其中调整所述方法以包括具有不同组合物的不同融化材料机械扩散入大量小泡的每一组中，从而组装成泡罩包装：每组包含多于一种不同的BSSG。
其它，所述方法以将几乎凝固的浆状体挤出到冷环境中，并随后将挤出的材料切成预先确定质量的块，从而结束该方法。
如权利要求18所要求保护的方法，其中所述方法包括制备和包含微囊化成分的步骤，所述微囊化成分具有至少一种活性成分和/或矫味剂和/或着色剂。
在本发明的相关方面中，提供了用于低量应用的原材料的试剂盒，其中提供所述试剂盒具有空的泡罩包装和密封的、颗粒原材料，瓶装的染料和矫味剂，以及说明书，使得医师可以通过添加处方药物和完成制作半固体凝胶大丸剂的程序来制定特定的药物疗程，以针对特定的处方以BSSGs的形式被施用。
在第四个广泛的方面，本发明提供了分配BSSG到动物中的方法，其中所述BSSG被涂抹在动物口内，接近于动物的口颊部牙齿(臼齿)，使得BSSG内的活性成分在动物口内被吸收。
优选的实施方式
单纯以实例的方式给出本文中所提供的本发明的说明书，并不用于以任何方式限制本发明的范围和外延。术语“包括”和“包含”都不用于限制所附列表中的主题仅在所附列表中鉴定的那些主题内。
附图说明
图1：是显示一些典型BSSGs的部分的示意图。
图2：是显示在泡罩包装中的BSSG和味道遮盖试剂的示意图。
图3：显示如何以后部开口提供泡罩包装。
图4：显示通过所使用的力量使根据本发明的半固体凝胶变性和破裂。
在“柜台可售”或无处方药物和处方药物的广泛范围内，需要更简单的施用形式。应用包括尤其是在恶劣条件下的自我给药，所述恶劣条件例如公共交通、给儿童、生理或心理受损的、中风患者或老年人的药剂。如下文所解释的，本发明显示了在早期试验中不使用更精细的技术(例如对具有不良味道或需要控制释放的成分的微囊化，或其它需要另外包装的成分)。
药物递送方式包括半固体凝胶的块或大丸剂，每种(一种BSSG)包含一个剂量的与单个固体药片相应的量，其中包括一种或多种活性成分(或有时是矫味剂)，单独包装在如金属箔片或泡罩包装内，或松散在容器内。当被置于口内时，所述BSSG在一定时间段内分裂或溶解，并释放所述活性成分。催涎剂、矫味剂和其它添加剂有助于吞咽。可使用微囊化领域已知的程序将所述活性成分的颗粒装入更硬的凝胶包膜内。活性成分包括“柜台可售”药物和处方药物。应用包括自我给药(尤其是在恶劣条件下，如户外和在公共交通中)，给药于儿童、生理或心理受损的、中风患者或老年人的药剂。
具体实施方案
实施例1
大丸剂(BSSG)。药物的每种“增量”包括一定团块内的特定药剂的药学有效量。优选地，但不是必须的，每种BSSG的量相当于现有剂型的单个药片的量，其避免了个人弄错；这经常在头痛和其它疼痛时发生。所述团块是半固体凝胶的基质，其在储存合适的时间段内保持其整体性，并且其能够当所述大丸剂被施用时，在口内破裂。所述大丸剂包括具有所述作用的至少一种活性成分，当被吸收时增强吞咽，尽管该组中的添加剂不是大丸剂的必须组分。药剂师可制作单个大丸剂以包含多于一种活性成分，只要这些成分在储存期间彼此相容。
尽管多数组合物很大程度上是水性的，但具有储存和/或释放优点的无水剂型可只具有2％的水，剩余物质由甘油(丙三醇)、所选平均分子量范围的聚乙二醇(PEG)或也具有所选平均分子量范围的聚丙二醇(PPG)制成。
BSSG的凝胶。半固体凝胶依赖于琼脂的性质，所述凝胶具有一个大丸剂中约0.8％琼脂的强度。所述的量可以变化以使得大丸剂根据需要更硬(具有提高的浓度或更软)。另外所包括的其它材料可影响硬度，并且一些能阻止凝固。0.8％的琼脂凝胶在独立时保持自身的形状，并在被压时破裂。因为所述材料是“半固体”或软固体，所以可维持该形状。(下一段评估了“半固体”所表示的意思)。相反地，以“凝胶”出售给公众的很多产品是半液体的而不是半固体的，其基于聚甲氧基纤维素等，并如同粘性液体一样流动而不破裂。当与口腔内温度、唾液接触并被咀嚼、直接压力和其它使用的力量所破坏时，BSSG材料在口中具有“软熔化”性质。使用琼脂，由于琼脂已知的滞后性质，在体温下不会发生真实的熔化，即是说其在比它固化时更高的温度熔化。优选地，选择韧性和软化点，从而增强表观上的“软熔化”性质。如今琼脂比其它天然凝胶优选。也可使用人工凝胶或凝胶组合物。参见下文详细描述。在试验中使用的琼脂类型是由海草而来的CoastBiologicals(NZ)食物级琼脂。
对“软度/硬度”定量
本实验可以对本文中使用的术语“半固体”进行近似的定量。药片硬度计量(例如由苏黎世的Dr K Schleuninger AG提出)使用逐渐增加的力直到达到固体药片瓦解的程度。本测试方法在所述凝胶在测试中挎掉前，测量了压缩：力的相互关系。在室温测试了5个代表性样品，使用控制的力量使两个平行的面一起来压缩测试样品。使用电子天平，在空气中约35℃测量力，并通过游标尺测量所引起的压缩，精确到0.05mm。力/距离关系换算为产生1mm压平的牛顿，并在每7或8个阶梯式力量增量后等待蠕变几乎停止后进行测量，并维持上部设备2.94N的限制。在下表中提供结果。样品4在储存几年后部分干燥。样品5为一日龄。
表1-一些半固体BSSGs的软度的评估。
  样品   样品规格   软度(N/mm)   描述
  A(0.787g)   盘直径14mm，高5mm   2.94   半软、延展性的、易于在口中破裂或被舌头挤压
  B(0.756g)   盘直径12mm，高6mm   2.55   同上
  C(1.085g)   盘直径14mm，高4mm   1.13   软适于操作；更快的吸收。当压力＞2.35N时，持续蠕变
  D(1.080g)   盘直径14mm，高5mm   7.7   使用中相对硬但仍然易碎。预计吸收更慢。
  E(0.701g)   盘直径14mm，高14.4mm   2.65(0-1.6N)   实施例1C中的组合物。在1.6牛顿时破裂。
这些是根据合适硬度或软度的范围的中间范围，而不是极端范围。所有的样品包括大约相同的琼脂百分比(0.8％)。一个给定的BSSG的硬度或软度可以在比上述更广泛的范围内变化，其通过改变所述混合物中琼脂的比例从大约0.1至10％实现。
图4显示样品E的典型测量序列，作为图400(其中所绘制线的线形部分被用以得出平均硬度值的线401所覆盖)。在大约1.6N，测试中的琼脂团产生径向裂纹，并在刚刚超过2N时，该琼脂团破裂成小块。
图1显示通过大约是矩形BSSG的部分100。该实例没有胶囊或包括物质：整个团101基本上是同质的，并缺少胶囊，尽管在一些形式中可存在混悬的颗粒、沉淀物或悬浮的晶体。图1也显示在102处的BSSG的球形形式。该形式包括如下文描述的任选的分离胶囊104、半固体凝胶团105和任选的一种或多种其它材料的内含物103，所述内含物可以是另一种药学活性材料，例如在胶囊中或富含矫味剂的凝胶团。
图2是泡罩包装200的剖面部分，其具有如图3中描述的典型箔材料的覆膜201，并以常见方法结合定型塑料片，该塑料片包括孔或小泡202，每一个包含原位凝固的材料，该材料在呈液体时被注入；例如混合入固体凝胶的药学活性材料203或包括矫味剂——下文提到的“味道遮盖试剂”的非活性凝胶204。所述味道遮盖试剂可以是更硬的团，例如一片口香糖，或所述孔中可替代地填充含有相同或另一种药学活性材料的第二凝胶。
修饰。已注意到某种趋势，对根据BSSG一般原则制作的一些试验BSSGs“排出”其后包被外表面的成分会导致摄取时的第一味道特别苦。该作用是脱水收缩作用的一种形式，并据信是在制成后冷却时，BSSG对成分过度饱和的结果。一种解决办法是在制造过程中增加步骤：将BSSG浸没在低透性的包膜中；这可以是凝胶的另一种混合物、一种或多种藻酸盐型凝胶的钙盐、明胶包膜、石蜡包膜或水不透性箔包裹或不透性包装。另一个解决办法是使用离子电荷等来连接药物至凝胶或修饰的凝胶或附加的凝胶的大分子。或者简单地将浓度降低。
通过表观鉴定。尽管数量有限的变体可以用于珠体本身，但希望通过表观分别鉴定至少每种常用类型的药物。似乎只有少量的常见消费类柜台可售药物可被包括在本发明的BSSGs中。可单独或组合(考虑到不良药物相互作用，如果没有相互排斥，所述不良药物相互作用例如如果不明智的混合)使用的选项包括：
1.颜色——多至大约10种颜色选择：
a)整个珠体是同一种颜色；将一端或两端着相同或不同染料或色素；在基本水透明珠体内的内部颗粒是一种或多种颜色。
2.和/或透明度-
a)透明；半透明；乳白色(珍珠色)；不透明；易忽略的，由于脱水收缩和结晶(例如与醋氨酚)的反光表面。
3.和/或形状-
a)圆的、椭圆的、杆状的(当个人只需要小剂量时，特别能使自身被分开的形状)；多种泡罩包装指定的形状，其中包括圆柱形、卵圆形、三角形、正方形、六边形、五角星形或圈饼形。
任何制作的泡罩包装或其部分当然可以标记上根据常规GMP实践的名称、品牌、批号和日期。
载体目标。对于此问题，我们区分作为旨在协助吞咽的载体并且吸收位点是胃肠道的BSSGs，和作为旨在在口内透粘膜吸收的BSSGs的载体，尽管一些BSSG剂型可适用于两种途径。两种任一形式都在本发明的范围内。两种方法似乎都将药物的味道示于用户。
另外，将包括药物、药、药品、营养添加剂等(本文中是指“活性成分”)的BSSGs，(a)单独和(b)与缺少活性成分但包括辅助吸收、转运载体的物质的补充BSSGs一起，或(c)与包括不同的并且可能是储存-不相容性活性成分的不同BSSGs一起来提供。
组合物
适用于两种途径的BSSGs包括；
1.水：多至超过90％。应当认真考虑BSSG中存在于有效水性溶液中的特定活性成分的长期稳定性，尽管高极性、生理相容的水具有许多优点。
a)含最少水的形式在例如实施例ID；II/122G中，其赋予与储存和释放相关的益处。
2.琼脂：0.1-2％。关于该问题，没有其它相似的材料表现出与之一样有效。
3.活性成分，参见示例性可递送药物的表2，并请注意包括肽、激素、中药、食品添加剂、维生素以及甚至是安慰剂是没有包括在表2中的活性成分的其它类型。
4.支持特定活性成分的材料，例如用于控制渗透压和pH的盐、糖、聚合物例如具有合适分子量范围的聚乙二醇和聚丙二醇、赋形剂、包括润湿剂(例如甘油)、用于调味的盐、糖、糖精、羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物以增加粘性和对树胶的粘附等等。
5.任选的着色剂和产生不透明性的材料，其与形状(参见上文)一起用来鉴定特定的组合物。
6.任选的无毒染料或色素，(除了鉴定所需之外)，例如食品级别的颜料以临时对个人的口腔染色以显示特定的BSSG被合适地摄取。这在一些情况下是有用的，例如在灾害医疗中，当时重要的是明显显示对神志不清的患者或不能用一致的语言说话的患者已经给药，或者当患者管理很繁琐时，例如在精神病医疗病房。
7.任选的矫味剂，用于至少部分地阻挡包含所述药物的活性物质或每种活性物质所具有的味道。它们的味道苦。部分阻挡是足够的。已知强力药物味道差并且完全遮盖此味道对功效有心理上产生的不良作用。优选的矫味剂包括甘露醇、薄荷油、橙皮油和茴香油。例如茴香油似乎适于遮盖醋氨酚的苦味。PEG(聚乙二醇)可遮盖不良味道。
另外，旨在协助吞咽的作为载体的BSSGs包括：
催涎剂、矫味剂和辅助吞咽的其它添加剂——该应用应当是“用水和其它可饮用惰性液体的吞咽”。大部分催涎剂通过味道和气味味蕾发挥作用，并且许多合适的实例是矫味剂本身，或盐(NaCl)或等效物。BSSG或其片段在口中的物理存在也通过包括机械性刺激感受器的反射来促进分泌唾液。
“亚载体”的组合(例如使用胶囊化以及在整个软琼脂大丸剂中使用更硬琼脂的颗粒)有助于运输和减缓所述有效成分在胃里的释放。
另外，主要旨在协助透口颊吸收的作为载体的BSSGs包括：
1.相对能够通过口和咽的粘膜扩散而被吸收的药物的类型，尤其是在被吞咽之后被胃酸轻易破裂的药物类型。在此可扩散物质中包括低-MW肽(例如催产素以及可能是胰岛素)。越来越多的生物技术产业开发的产品采用肽的形式。口服疫苗也包括在本部分内。
2.去污剂等(如通常在牙膏中发现)，对此一个应用是增强通过可能的厚唾液到口腔上皮的通路。
3.吸收增强化学药品，例如包括二甲亚砜(DMSO)的类别。理想地其在易碎微胶囊中提供，但似乎其必须在使用前立即混合到BSSG中。
4.温和局部炎症物质(用于提高口腔血流)；催涎剂，如矫味剂本身或盐(NaCl)或等效物。BSSG或其片段在口中的物理存在也通过包括机械性刺激感受器的反射来促进分泌唾液，并且唾液的出现将所述活性成分运输遍布口内，并达到更大面积的口腔上皮，并启动吞咽。
5.用于减缓活性成分释放的物质。一些活性材料可很快地扩散出凝胶，并且例如不能被吸收、或者压制味蕾或它们的遮盖工具(矫味剂等)。通过(例如)添加化学材料的方法，可给每种BSSG的凝胶提供离子电荷，所述化学材料能够一部分与凝胶相连而另一部分具有合适的带电部分，这样在BSSG中携带的药物就间接与内部凝胶相连。
6.物理减缓(封装)。本发明适于“包裹”阶段的应用，其中活性药物的颗粒在与基质混合前被覆盖凝胶，从而它们不易于被患者尝到味道。“颗粒”包括固体、或小滴、或油。下文描述了两种任选的方案，其具有降低患者味觉的作用。所述覆盖用凝胶可以是非药用材料、更浓缩的琼脂、经处理而引起变硬或可以是用钙硬化的藻酸盐。每一种覆盖凝胶颗粒的直径是大约0.1-1mm。
发明人相信克服或至少可忍受不良味道的方法是提供另一种方法，例如含有一些其它物质(本文中称为“味道遮盖试剂”)的第二种BSSG，从而个人可以在服用装载药物的BSSG(其当然通过例如颜色或形状或泡罩包装的布局而被区分)之前、或伴随、或之后即刻向口中摄取包括味道遮盖试剂的BSSG，并且所述味道遮盖试剂可遮盖任何残留的不良味道。可分别(不在所述药用BSSG其中)提供所述或所有味道遮盖试剂，从而个人可以延缓摄取直到清楚地尝到所述活性成分。示例性味道遮盖试剂包括：作为稀释剂和“清淡饮料”的水、控制嗅觉感受器的矫味剂、甜味材料或味蕾包膜材料，例如精细分割的二氧化钛(其似乎不与药物不可逆地结合)。
附带的大丸剂不是本发明必须的组分，但它的存在辅助了在涉及克服不良味道的条件下，例如没有清洗用水的条件下的药物服用。对味道遮盖试剂的替代术语——“清淡饮料”包含顺序吞咽，但其可能是在第一BSSG含服之后和/或期间含服所述味道遮盖试剂，从而在耐受所述味道有限时间后中和可能的不良味道。其它，可先服用所述味道遮盖试剂。最佳的顺序依赖于所摄取的特定化合物。
优选地，所述味道遮盖试剂是由不同成分制成的第二BSSG；例如包括矫味剂或其它味道遮盖试剂，或补充水或催涎剂，但(通常)缺少药物的BSSG。(有时如果分成2部分，药物可耐受储存)。通过沿泡罩包装的长度在不同的列中沉淀不同的BSSG材料而易于制造混合的泡罩包装，如将热液体在原位凝固为凝胶。这比在小泡中放置固体物品在技术上更容易。在一些变体中，所述味道遮盖剂可包括第二种药物；其如果与不相容的第一种药物直接混合时，将不能得以保存。事实上，有其它味道遮盖试剂可有所帮助，其可包括对所述活性药物不具有化学抗性的呼吸清新剂。优选地，所述活性BSSG和味道遮盖试剂可通过外表而清楚地区分，从而疑惑的或患病的个人不会搞混这两者。
对于BSSG的替代味道遮盖试剂例如是胶质软糖、煮沸的糖、甘草片、呼吸清新剂、特制产品或口香糖，其在小泡内与含BSSG的小泡并排。
7.活性药物和成分的详细描述和实例
我们预期大部分适于在糖浆或其它液体介质(例如混悬液)中储存和递送的药物足够稳定以用于包含在如BSSG的水性凝胶。很难列举所有的当前和今后适于应用的特定材料。通常，可观察到如果所述活性成分是水溶性的，则其易于根据本配方而制作，尽管本文中描述了低水的BSSGs。饱和溶液的实现条件可引起制作期间的脱水收缩，和/或结晶。如果通过在环流(本领域已知)直到沉淀在BSSG中在制作期间维持在混悬液中，则精细颗粒的混悬液是可接受的。
优选的药品或药物包括(不局限于)内服药、抗生素、口服疫苗、植物提取物、药学活性肽、维生素、矿物和食品添加剂、(例如微量元素，其中包括碘)和安慰剂。一些特殊的实例显示在非限制性的表中。
表2-可递送药物的一些实例，带有CAS号和可重复使用的注解
  名称   目的   水可溶性   注解
  醋氨酚[103-90-2]OTC(panadeine，PanodolTM)   止痛的、退热的，最大成人每日剂量4g/日   冷-V轻微热-明显更高   在制备期间易于形成大的晶体
  奎宁[30-95-0]   抗疟疾的   对于盐酸：冷-1g16ml热-1g 0.5ml   基本是苦的。(过去试图将其以干药片的形式扩散导致药片在没有吸收的情况下穿过机体)
  哌嗪[110-85-0]   驱虫的(线虫)   易溶
  福尔克定   抑制咳嗽   1份溶于50份   “非常苦味”剂量高至每日60mg
  吗啡[57-27-2]   止痛的   盐酸：冷-1g 17.5ml热-1g 0.5ml
  磷酸可待因[52-28-2]   止痛的(麻醉的)   1g溶于2.5ml水
  氨苄青霉素[69-53-4]   抗细菌   室温下微溶
  四环素[60-54-8]   抗细菌   盐酸：易溶   可能易于从凝胶片表面风化。尝试更多的混合。
  邻氯青霉素(一水合钠)[7081-44-9]   抗细菌   可溶
  “多维生素制剂”OTC   食品添加剂   凝胶出现天然的棕色。
  “MSM”用于关节的硫醇类制剂OTC   健康食品   可溶   用黑色葡萄干矫味剂和蓝色制成。
  双氢麦角胺   抗偏头痛   不溶   应用精细的混悬。
  双氯芬酸[15307-86-5]   止痛的   包括例如合成的前列腺素“迷索前列醇”
  Sidenofil(ViagraTM)   克服勃起障碍   剂量＝20-40mg；易于包含。
  抗组胺剂和解充血剂   克服过敏性反应；克服过敏症   如果是过敏性休克，考虑最大施用速度。
(OTC＝柜台可售；非处方药)。
预防和安全性。每种药物具有与储存和可能降解相关的其自身问题。需防止药物相互作用和过度消耗，尤其是如果服用药物的个人轻度脱水和不排尿时。考虑到本发明旨在用于摄取另外需要可用的水的环境，包装在某些情况下似乎应包括建议在摄取BSSG大丸剂后服用水或其它液体(在水或另一种饮料是可得到的情况下)。
当个体以凝胶胶囊或药片的形式服用所述药物时，推荐服用水以保证醋氨酚的重复剂量。与药片相比，BSSG的湿润性质不能克服对水的需要。
更难的物质的实例是双氯酚酸(VoltarenTM)，其具有相对的毒性/刺激性，并且未在本文中被评估。据报道如阿司匹林那样“烧灼”口腔粘膜会导致胃溃疡。本发明提供例如合成的前列腺素在BSSG凝胶用于胃保护的用途，1-2mm颗粒的双氯酚酸的微胶囊具有多种胶囊壁厚度以在摄取后和前列腺素释放后，延迟其释放一段时间。如果市场需求证明了开发和测试，则这样的技术可克服这些问题。在公共场合，栓剂(双氯酚酸的常用施用途径)不是很容易自己给药。
儿童。需要防止矫味半固体凝胶的外观漂亮的容器会使儿童认为是甜的而品尝，从而引起中毒。没有降低危险的方法是完全有效的。有效的父母控制和使用有锁的橱柜是最安全的保护。将此种危险最小化的一些步骤包括：
1.分组分配BSSGs，可能是在泡罩包装中——通常具有一种味道中和或美味的、旨在用作“味道遮盖试剂”(参见下文)、不具有活性的药物，以及其它似乎味道不佳的药物，其中包括所述活性成分。儿童会只咽下美味的BSSGs，而拒绝不佳的味道，这偷走的组提醒负责的成年人发现问题。
2.不与美味相联系的颜色和外观-例如不受欢迎的豆形软糖。
3.不透明包装(例如在塑料材料自身中使用二氧化肽填充剂)；还有防儿童包装，其很难被初学走路的小孩打开并很难取出内容物。使用泡罩包装旨在使下咽对儿童更难。
4.明显地应当防止儿童或推理能力差的个人因为美味而吃甜品或糖果，从而意外的咽下危险量的药物。因为该原因，在泡罩包装内提供BSSGs优于在瓶子中散装提供。很少有糖果以泡罩包装销售。年幼的儿童将发现泡罩包装是一种障碍。任何消耗品都可被看成为空的小泡。也需要保护内容物避光(特别是UV光)，并通过在膜或箔包装中的染料而提供。
5.在与所述活性成分相关的BSSG中最小化使用糖或甜味剂。
6.在口中延长不良味道的隐藏至一定时间，从而在任何矫味剂发生作用前，儿童会吐出BSSG。所述矫味剂可被微胶囊化或结合，使其释放被延迟。
7.如果包括暂时的口腔染料，口着色会显示可能的中毒儿童已服用了什么。
以下实施例显示根据本发明的BSSGs制备的方法。
储存。根据本发明，所述药物与水接触或溶解在水中；通常认为一些物质在干燥状态时会加速变性。能够延长保存期的因素包括(a)冷却或冷冻，(b)水在凝胶中固有的稳定性质，(c)使用赋形剂，例如缓冲剂和湿润剂，以及(d)避光。推荐常用的谨慎保藏泡罩包装药物在冷却环境下。
实施例1A
1.制备包括醋氨酚[103-90-2]的BSSG的方法。
a)琼脂               0.8％(都是重量百分比)
b)甘油               15％
c)V41(一种氯化钠)    1％
d)糖精钠             0.2％
e)沸水               42％(全部混合)
f)醋氨酚             40％
g)茴香油             1％(在低温时添加)
                     ＝100％。
2.冷却该混合物并机械分割或分配成优选的1克BSSGs中(当然任何重量都可以：例如100mg至2.5g)，优选地在泡罩包装的分隔孔中。注意，一旦琼脂在接近100℃溶解时，可添加其它组分到相当低温(例如35-45℃)的静态液体混合物中，其在挥发性矫味剂或易热解离的肽情况下有用。
3.结果：颜色：白色。茴香油提供对醋氨酚的苦味出奇有效的遮盖。每1克BSSG包含0.4克醋氨酚。最大剂量＝对于成年人大约2g/天。
4.注意：会有一些困难，如当溶液在分配入小泡中保持并被冷却时，醋氨酚趋于形成大晶体。如通过使用离心剪切型的再流通泵和维持温度，或者通过使用能够抑制晶体形成的抗结晶化合物，可机械方式克服这个问题。或者，所述混合物可注塑入临时的模具中，其后转移到小泡中。或者，所述醋氨酚可在分配前添加到原材料中。
实施例1B
1.制备包括醋氨酚和抗坏血酸-用于治疗感冒的BSSG的方法。
a)琼脂                  0.8％(都是重量百分比)
b)甘油                  15％
c)V41(一种氯化钠)       1％
d)糖精钠                0.2％
e)沸水                  42％(至此混合并溶解所有)
f)醋氨酚                40％
g)酒石黄(或该染料的色淀)0.4％
h)橙皮油                1％
i)抗坏血酸              0.2％
j)薄荷醇                0.4％
                        ＝100％。
2.冷却该混合物并机械分割或分配成优选的0.5-1克重的BSSGs中，优选地在泡罩包装的分隔孔中。
3.结果：颜色：黄色。橙皮油和抗坏血酸对感冒患者提供了一定的可感受到的益处。每1克BSSG包含0.4g醋氨酚。
4.感受到的味道：根据上述配方制作的扑热西痛的半BSSG(其中包括矫味剂)无水下咽。所述物质在大约30秒内分裂成小块，并且外来材料和矫味剂的组合产生足够的唾液以吞咽。几分钟后产生苦的余味但没有达到令人不快的水平，并且低于典型头痛所感受到的“强度”。
注意：会有一些最初的困难，如当溶液在扩散入小泡时被冷却，醋氨酚趋于形成大晶体。如通过使用离心剪切型的再流通泵和维持温度，或者通过使用能够抑制晶体形成的抗结晶化合物，可机械方式克服这个问题。醋氨酚可稍晚加入。所述混合物可注塑入临时的模具中，其后转移到小泡中。
因为所述活性成分比在胶囊化或干燥压缩剂型时更快地可被吸收，所以建议服用BSSG的个人延迟10分钟服用第二种BSSG，而不是同时服用两者，这样血清浓度(其很快上升)维持在有效水平更长时间。这样，第二种BSSG就不是必须的。不是注入小泡或其它模子，可将琼脂混合物倒入冷的油中，从而在混悬时形成大体为所需体积的琼脂球，并随后过滤。所述BSSG可被压制并形成长棒状或带状以在稍后的时候被切开。
实施例1C
用于较早开发的剂型II/171D的稳定性试验而制作的制剂：1kg
                    白色/半透明
琼脂                0.8(都是％w/w)
甘油                15.0
Texapon OCN         1.0
Salt V41            1.5
糖精钠              0.1
沸水                32.4
Victor DF           45.0
一水柠檬酸          0.5
单氟磷酸钠      0.7
Synthecol CAB   2.0
薄荷B&J 684     1.0
总共            100.0
规格：
外观-具有油性表面的易碎白色凝胶。
10％浆液在去离子水中的pH＝5.5-6.0
制作：
1.加琼脂、甘油、Texapon OCN、盐和糖精到能煮沸水的加盖锅中，并混合。
2.加沸水到该锅中，边升温到95-100℃边混合。达到此温度对最终产品的构成是关键的，并可通过确认该混合物完全透明而没有乳白色来检查。停止加热。(尽管此高温是优选的，但发明人了解琼脂可以在更低的温度下溶解，虽然溶解不完全)。
3.加Victor DF和柠檬酸到平滑的白色液体中，并混合。
4.在单独的未加热容器内，混合Synthecol CAB和矫味剂，并在温度降到低于50℃时加到所述加热的混合物中。(大丸剂的有些组分不能忍受高于大约45-55℃的温度，如在疫苗中的肽和有机体)。
实施例1D(有3个形式)
这些变体包括高蔗糖形式(II/122F)和低水、高甘油形式(11/122G)的开发，两者都描绘了影响特定药物的保质期和增溶速率的方法。
药物基质 引用为：II/122 D、  II/122 F    II/122 G
琼脂             4.0         2.0         5.0
甘油             30.0        15.0        90.0
Salt V41         1.0         1.0         -
糖精钠           0.2
一水合柠檬酸     0.2         0.2         -
糖      -        25.0     -
沸水    64.6     66.8     5.0
总共    100.0    100.0    100.0
制造得到具有以下性质的样品：
II/122 D——良好构成，透明易碎的凝胶。似乎也与聚乙二醇、丙二醇和聚丙二醇作用。
II/122 F——因为糖而凝固被抑制，如果糖含量进一步降低，则凝固良好。
II/122 G——随着水的含量大于此水平，凝固被改善。
实施例1E
具有分别制备的颗粒。
实施例1E包括一系列步骤以制备胶囊化的成分，并且材料处理方面应确保如此形成的颗粒保持均匀混合和均匀分散。
a)选择第一凝胶化材料。由于脱水收缩(其是琼脂的一个性质)，第一凝胶化材料不具有比用于形成珠体整体结构的琼脂更高的特征性熔点。换言之，相同的琼脂组合物可至少使用2次。然而，如果所得的碎片在口中至少不立即释放不良味道，则是优选的，所以可能有另外的处理方法-参见实施例1B。
b)制作所述药物的混悬液并在加热、液化后将其与第一凝胶化材料混合。
c)冷却所得凝胶直到其凝固。
d)机械破碎所述固化凝胶为小碎片。(在此，如用于流化的空气床技术是已知的)。冷冻和筛分是有用的；控制粒径可以对释放的速率进行一定的控制。
e)溶解并液化第二凝胶，其包括矫味剂和着色剂。
f)将小碎片和第二凝胶混合，并且不将混合物温度升高到第二凝胶软化的水平之上，从而其在后续加工中保持完整。
g)冷却所述混合物并机械分割或分散成BSSGs，每个BSSG具有预定的质量，比如0.5-1克的大丸剂。尽管有些人吞咽困难是个问题，但因为在大多数情况下吞咽2克或更多不是很困难，所以可以使用更大的大丸剂。
实施例1F与1E相似，具有对独立颗粒的胶囊化。
通过在步骤d和e之间添加更多步骤可修改实施例1A，所述步骤如下：
d1)作为第三凝胶化材料，选择能硬化的一种，例如海藻酸钠。
d2)溶解并液化海藻酸钠凝胶。
d3)将(a)组分碎片，或(b)含有组分的凝胶碎片浸入海藻酸钠凝胶中，包裹他们，然后再将他们取出。
d4)涂层的硬化是通过转换成海藻酸钙凝胶，就是通过将凝胶浸渍于氯化钙卤水中来完成，因此所述涂层可以在置于口中的后期保持完整。
实施例2包装
本发明人考虑到将BSSGs包装入普通的泡罩包装是清洁、方便和安全的方式将产品制备成其零售形式，同时适于使用者携带适当量的药物可随时使用。在工厂中操作较为简单是由于将材料以液态趁热倾注于小泡中，而不是将固体物(片剂)分别装入小泡中。将熔胶注入泡罩包装的热灌注法的实施技术包括以下步骤：
(1)在大桶中混合活性材料并保持高温。混合物的制备要具有足够的精度并符合制药厂所要求的通常的(GMP)标准。
(2)从准确体积分装设备中将混合物分装到开放的小泡。
(3)冷却并封装小泡。(可能包括箔纸包卷)
(4)将小泡包装入适于零售的硬纸板盒中。
泡罩包装保护BSSG直到其为吸收而服用，带有适当的标记，而且一个空的小泡表明一个BSSG被服用。生产线可以达到每小时超过10万小泡的生产量，并且不需要直接的人力。
近乎球状的疏松BSSGs可以通过以下方法形成：将大的球体分散到油中，待到冷却固化后将大丸药筛分出来。
BSSGs可以制成很多形状，包括圆形、方形、三角形、星状、盘状、棒状、片状及其他形状，其形状由泡罩包装上的小泡形状决定。
值得注意的是根据目前优选剂型的BSSG太柔软以致于不能在挤压出密封泡罩包装时用作其自身的开启装置。因此，该发明人更愿意提供在后表面(平面的，非小泡)具有能翻起和非粘性边缘的泡罩包装，使用者可以在服用时扯开所述泡罩包装，和/或具有穿孔的泡罩包装，可以帮助在不破坏结构的前提下取出一个或多个BSSGs。
图3显示了一个实例，从后侧(平面的)展示了7×2个口槽的泡罩包装300，图例的阴影线部分303表示了背板部分，通常是金属箔纸被有选择的涂上粘性物质。口槽例如301和302可以容纳不同类型的BSSG。为了达到不必按压前端便可打开泡罩包装的目的，这个包装提供了(a)相对较弱粘性的并可以去除的粘性物，(b)穿孔或功能等同物(例如304)可以使封底成条的被拆除，和(c)人们可以先拉开的游离的一角305，开始沿着一排撕开背面。箭头306印在背面箔纸上仅指示移出内容物的方向。包括小泡的变形的塑料片层300在每一个片305下方具有被压下的刻痕，从而使用者可以更容易的抓住游离边缘。凹口306切入变形塑料片层的侧面，展示了来制备易于打开密封泡罩包装的进一步方法。也可使用其他可以便于打开和恢复软胶内部的箔纸修饰。本发明人优选由相对坚固的材料(如0.5mm聚氯乙烯或PVC)制成的变形塑料薄层，以在口袋中长期携带或类似情形的过程中提供对BSSG的机械保护作用。这种材料可以被涂上不同厚度的聚二氯乙烯(PVDC)作为有效的防水层。例如，0.25mm的PVC加上40克每平方米(gsm)的PVDC可用于盒子内储存，或者0.5mmPVC加上80gsm的PVDC可用于在松散组装中持久储存，选取依据为有效贮藏期要求和基质塑料的厚度。变形薄层可以用箔纸制成，例如作为军事用途。
实施例2a非泡罩包装
尽管泡罩包装具有诸多方面的好处，但BSSGs可以制成疏松状无泡罩包装。例如，它可以通过可控形状的管口中挤压到冷空气或冷油中，并在达到合适长度时从管口处切断。之后可以拍干油脂或者滴干，然后可将其包装入盒子或者密封广口瓶或是其他容器，并与粉末例如玉米粉混合以防止相互粘连。
实施例2b药剂师处方包装
批量制备BSSGs的试剂盒仅以除特定药品之外的原材料提供，从而药剂师可以制定特定的药物治疗程序，用于某些特殊情况下按处方决定需要施用BSSGs。该试剂盒会包括一个或多个组：一个空的泡罩包装和封条，一个塑料挤瓶，琼脂粉，染料和小瓶，以及说明书。必需的装置是具有保持在95-98℃热水的加热夹层设备，从而在熔融期间足以加热琼脂。
应用实施例1
通过给药来解决即时的问题是有用的应用。例如在治疗较严重的过敏反应时，典型的过敏性休克或者如口部被黄蜂叮刺的突发事故，特别是当咽部已经肿大，但是没有人具有或者能够进行非肠道药物治疗(例如静脉注射)，可以通过使用含有有效剂量的适当的抗组织胺的BSSG。该BSSG可以挤压到口腔内部，通过用一次性试剂盒内的牙刷刷磨口腔粘膜或牙龈保证表面清洁并加速血液循环，从而可以提高吸收效率。毕竟，还要经过鳞状上皮药物才能达到血液供应。抗组织胺外加味觉遮掩试剂和牙刷试剂盒可以帮助各类紧急救护工作者(例如急救员、近海岸警卫队、警察、教师、救护车工作人员等)对紧急医疗情况作出反应并减少对医生的紧急适当医学治疗的需要，所述医生应该带有可注射的肾上腺素。易发生严重过敏反应的人也可能携带可注射的肾上腺素。
应用实施例2
吸烟者的尼古丁替代治疗可以通过BSSG的方式提供，所述BSSG含有2-8mg有效量的尼古丁，从而(前)吸烟者可以体验到尼古丁治疗的效果但是不会经受吸烟的其他有害影响。在这个实例中，一个泡罩包装内提供多个BSSGs，每个BSSG具有适当剂量尼古丁，在泡罩包装内制成较硬的片状。使用者可以取出一个置于牙龈和面颊之间大约20分钟，期间BSSG缓慢溶解。该缓释作用可以帮助限制自定剂量尼古丁的重复使用。
变体
当使用口服药物治疗家畜时，可使用本发明。常见的问题是用药片对猫(尤其如此)进行治疗十分困难并且当猫从兽医外科医生那里送回家进行药片治疗时，治疗过程通常会失败。松软的大药丸可以在口腔内(在臼齿上)被动物的牙齿破碎，(还可任选地赋予大药丸以诱惑力的味道例如鱼的味道)，较之于干燥的药片和胶囊，大药丸可以较容易对多数猫施用。
工业应用和优点
1.因为优选类型的BSSG的药体是同质的，所以如个人不需要全剂量时，BSSG可以用例如剪刀切割成小块。(胶囊不能切割成小块，虽然固体片剂可以沿着折痕线折断)
2.对于某些药物和疾病，该递送方式具有优越性。例如，与片剂或胶囊的吸收相比，该方法可以预期得到更快和更高的醋氨酚血清浓度高峰。这种更快的增加对于希望快速减轻例如头痛等症状的人是一个优点。
1.如果采用BSSG途径服用，较小的剂量便可以生效，从而减少了积累毒性的危险。一次剂量可以独自发挥作用。
2.含有精细分割的固体材料的BSSG，相比较于胶囊内的吸收，可以使材料更快的被吸收和有效，所述胶囊例如明胶胶囊，其必须先在胃中溶解。如果在BSSG中施用，被吸收药物在血液中的水平的上升要更为急速。
3.在紧急的情况下，患者需要系统性药物但是不能被移动或保持直立来吞咽常规药片时，特别是帮忙者不能或者没有训练过实施注射材料时，BSSG型药物可以由助手或者在患者口中破碎成小片，经过一定时间缓慢吞咽和吸收，受害者或患者的窒息的可能性可减到最小。
4.该发明旨在帮助在无法获得通常伴有的服药用水的情形下，吞咽固体形式的治疗药物——例如户外(散步或者航行)，在公共汽车或者火车上，交通驾驶中，剧院内，重要会议中，或者行走时突然感觉到其它疾病的头痛。如果没有水而服用BSSG时，小心避免有害作用，例如升高的毒性危险，这仅仅是因为降低的肾和/或肝功能。同样的作用也会发生在干燥药片上，但BSSG的性质或其促进的方式无意间提示用户：水不是必须的。
5.另一种应用是对于儿童的“治疗失败”。另一种是基于与老年人或精神受损者中吞咽困难相关的危险。
6.本发明也适用于对宠物或鸟以及养殖动物给药。
7.本发明是对其它药物递送形式，例如口服、直肠、肺部或胃肠道外的补充。
最后，应当理解本文所描述和/或举例说明的本发明的范围不被限制在特别的实施方式中。本领域技术人员应当认识到多种修改、添加、已知的等效和替代是可能的，并且不脱离在以下权利要求中所提出的本发明的范围和精神。

Claims (25)

1.用于通过口服途径携带有效量的一种或多种活性成分进入人或动物的系统循环的口服载体；所述口服载体包括至少一个单位的大丸剂(本文中定义为BSSG)，其特征在于所述或每一个BSSG包括由琼脂或其功能等价物组成的半固体凝胶的基质，并携带有效量的一种或多种活性成分；该半固体凝胶在本文定义的测试环境下具有大约1至约15牛顿/mm的硬度，并且包括约0.1％-约10％重量的琼脂。
2.如权利要求1的BSSG，其特征在于所述半固体凝胶是同质的，并包括琼脂重量的约0.6％-0.9％的琼脂或其功能等价物。
3.如权利要求1的BSSG，其特征在于所述半固体凝胶是同质的但被包裹，所述同质部分包括琼脂重量的约0.1％-0.9％的琼脂或其功能等价物。
4.使用如权利要求1的BSSG的口服载体，其特征在于所述口服载体包括至少2种BSSG的组，每种BSSG具有一组不同的活性成分；其中第一种BSSG被制成以互补于第二种BSSG中含有的剂型，从而在同时或近似同时服用两种BSSGs时，促进第二种BSSG中含有的一种或多种活性成分的系统吸收。
5.使用如权利要求4的BSSG的口服载体，其特征在于使用至少2种BSSGs在一段时间内分别含有活性成分；所述活性成分当储存在相同BSSG中一段时间会不稳定。
6.使用如权利要求2、3、4或5的BSSG的口服载体，其特征在于递送的预期途径主要是吞咽后的胃肠道吸收，通过提供具有至少一种方式的大丸剂对其辅助，所述方式能够使该BSSG或每一种BSSG在无水吞咽中更容易。
7.使用如权利要求6的BSSG的口服载体，其特征在于通过以下方式中的至少一种来辅助促进系统吸收：促进唾液分泌、至少部分遮盖不良味道、提供润滑的外表面和使得该BSSG或每一种BSSG在吞咽前在口中分解，从而维持治疗的有效过程。
8.使用如权利要求2、3、4或5的至少一种BSSG的口服载体，其特征在于递送的预期口服途径主要是独立于吞咽的一段时间内的口内吸收，并且通过至少一种能够引发以下过程中至少一种的成分的方式辅助促进系统吸收：促进唾液分泌、至少部分遮盖不良味道、提供表面活性剂、促进口腔粘膜下的血液循环、通过半固体凝胶的性质辅助该BSSG或每一种BSSG在口中物理性分解，使得在该BSSG或每一个BSSG中发生扩散和/或提供舒服的口感(包括提供润滑的外表面)，从而维持治疗的有效过程。C)在口内使用破裂性的力量(例如在舌头和牙齿之间)。
9.使用如权利要求8的至少一种BSSG的口服载体，其特征在于能够在口腔粘膜下促进血液循环的辅助物理方式包括牙刷。
10.使用如权利要求7或权利要求8的至少一种BSSG的口服载体，其特征在于，不良味道的至少部分遮盖是由以下方式中至少一种引起的：通过包括至少一种包膜物质阻挡味蕾、通过包括至少一种糖或甜味剂使味蕾浸没在甜味中或通过包括有效量的至少一种矫味剂来矫味，从而控制嗅觉感受器。
11.包括如权利要求10的至少一种BSSG的口服载体，其特征在于以分离的BSSG形式提供所述味道遮盖试剂，从而个人可以控制个别BSSGs的吸收时间以最小化所述至少一种活性成分的不良味道。
12.包括如权利要求11的至少一种BSSG的口服载体，其特征在于所述味道遮盖试剂在包含所述活性成分的BSSG中提供。
13.如以上任一项权利要求的BSSG，其特征在于所述BSSG另外包括以下中的至少一种：不同的着色剂、不同的遮光剂和不同的形状，从而每种BSSG类型的范围保持不同以鉴别其中所含的至少一种活性成分。
14.如以上任一项权利要求的BSSG，其特征在于所述BSSG另外包括不同的着色剂，其量足以在使用中或使用后对口内部染色，从而确证至少一种活性成分的摄取。
15.基于如权利要求9的BSSG的口服载体，其特征在于用含水容器取代一种BSSG；当使用所述口服载体时，其具有帮助吞咽和/或稀释残留不良味道的作用，使得治疗过程可以被维持。
16.含有口服载体的泡罩包装，所述口服载体包含一种或多种以上任一项权利要求的BSSGs的组，其特征在于所述泡罩包装的密封材料具有易碎的线条和片，使得个人可以将所选的小泡撕开并得到内容物而不需要对该内容物使用力气。
17.如以上任一项权利要求的BSSG，其中每种BSSG浸入能够在冷却后在任何接触的表面上形成相对不渗透的封闭的物质中；所述物质提供了一种能作为包膜的低透性材料，所述包膜在储存期间使活性成分很少从中心向外通过。
18.制作BSSG的方法，其包括以下步骤：
a)以建议的量装配原料；
b)在热水中完全溶解琼脂、盐、糖精和甘油；
c)在(b)中制备的溶液中溶解或悬浮至少一种活性成分；任选地在更冷的温度下；
d)任选地溶解至少一种添加剂以助于在(c)中制备的溶液的吞咽；
e)任选地在(c)中制备的溶液中溶解或悬浮至少一种染料；
f)将(e)中制备的溶液分配到模具中，每个模具含有建议的量；
g)使所述溶液固化成半固体凝胶并将所得的BSSGs包装到容器内。
19.如权利要求18的方法，进一步包括在凝胶中的物质，其选自具有所选分子量范围的聚乙二醇，和具有所选分子量范围的聚丙二醇。
20.如权利要求19的方法，其中调整所述方法以包括将在(e)中制备的融化材料机械扩散入大量小泡中，从而组装成泡罩包装。
21.如权利要求20的方法，其中调整所述方法以包括具有不同组合物的不同融化材料机械扩散入大量小泡的每一组中，从而组装成泡罩包装：每组包含多于一种不同的BSSG。
22.如权利要求18的方法，其中所述方法包括制备和包含微囊化成分的步骤，所述微囊化成分具有至少一种活性成分和/或矫味剂和/或着色剂。
23.如权利要求18的方法，其中所述方法以将几乎凝固的团挤出到冷环境中，并随后将挤出的材料切成预先确定的团的块而结束。
24.用于低量应用的原材料的试剂盒，其中提供所述试剂盒具有空的泡罩包装和密封的、颗粒原材料，瓶装的染料和矫味剂，以及说明书，使得医师可以通过添加处方药物和完成制作半固体凝胶大丸剂的程序来制定特定的药物疗程，以针对特定的处方以BSSGs的形式被施用。
25.分配BSSG到动物中的方法，其中所述BSSG被涂抹在动物口内，接近于动物的口颊部牙齿(臼齿)，使得BSSG内的活性成分在动物口内被吸收。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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