CN1694687A - 胶囊和含阿拉伯树胶的成膜组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于经口递送的组合物的胶囊，该胶囊包括60wt％至95wt％的阿拉伯树胶，剩余物为水溶性聚合物、水胶体和增塑剂。阿拉伯树胶的比例优选地占所有组分重量的70％至90％。水溶性聚合物优选地为羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素、或藻酸盐。水胶体优选地为角叉菜胶、或琼脂树胶、或半乳甘露聚糖、或其混合物。该胶囊可包含药用试剂或药物试剂作为填充材料。该胶囊具有良好的机械强度和低的脆性。溶液中阿拉伯树胶的存在提高了其它成膜聚合物的溶解性。

Description

胶囊和含阿拉伯树胶的成膜组合物

发明领域

本发明涉及用于经口递送的胶囊，它包含药用试剂、药物试剂或其它试剂作为填充材料。同时，本发明涉及用于制备这种胶囊的组合物。

发明背景

软胶囊被广泛使用在食品和制药工业中，以乳剂或油溶液的形式包封维生素、药物、化妆品、涂料、颜料和其它物质。由于便利的、包封形式的产品的消耗增长，软胶囊的应用显著增加。

硬胶囊通常在医药中用作药物的容器，允许连续递送药物至消化系统。通过在包含所需成分的明胶的水溶液中浸入成形销(shaping pin)并加热该溶液，从而典型地实现壳的形成。用于药物的经口递送的硬胶囊应该能在水介质中溶解。它们也被要求在肠介质的影响下在规定时间段内分解。

明胶一般用于制备软胶囊和硬胶囊。明胶可以从猪与母牛的副产品中获得，这些副产品如骨、皮和白色结缔组织，并且具有良好的机械性能和工艺性能。尽管明胶胶囊在药物中应用广泛，但是由于种族或宗教原因，许多人不能摄取它们。另外，近来发现的从患有牛海绵状脑病(BSE)的牛到人的交叉种间污染已经对明胶胶囊的使用产生了负面影响。

作为基于明胶的胶囊的替代物，医用胶囊可以用各种水溶性合成聚合物制得，这些聚合物能形成坚牢的弹性膜。例如，WO 97/35537 A1国际申请公布公开了聚乙烯醇、聚环氧乙烷和聚己酸内酯在软壳胶囊制备中的使用。这通过使两个膜弹性地变形为所需形状，接着用填充材料填充和密封该膜而实现。但是该方法要求在包封之前使膜被合适的溶剂所溶剂化，以导致材料表面的部分溶剂化，从而使表面能粘附并密封膜材料。

WO 00/27367 A1国际公布公开了使用水溶性纤维素衍生物作为成膜材料来制备软胶囊壳。一种这样的材料是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在这个例子中，胶囊通常包括宽度为18至200μm的膜，其在一侧与天然树胶如角叉菜胶、阿拉伯树胶或大豆蛋白层压在一起。在两个层之间应用了中间粘合层。但是，这些胶囊是易碎的，并且膜失去了初始的透明性。这是由于使用低分子量HPMC所引起的。

WO 98/27151 A1国际公布描述了用水溶性纤维素醚以及水胶体和交联剂制备的软胶囊。带有烷基或羟烷基侧基如甲基、羟乙基、羟丙基和羟乙基甲基纤维素的纤维素醚可以被使用。优选的纤维素醚是HPMC，它被推荐作为在软胶囊用组合物中的基本材料(高达95％)，以2％溶液的形式被使用。其它组分包括水胶体、增塑剂和螯合剂。但是，作为基本成膜材料的HPMC的使用是有限的，这是由于它在水中的低溶解性所引起的；在膜制备过程中需要大量的水。

美国专利US 6,214,376B1与本发明最相似，该专利公开了口服软胶囊和硬胶囊用的组合物，也公开了胶囊本身的组成。根据US6,214,376 B1，包括增塑剂、卡帕角叉菜胶和至少一种非热致可逆的胶的组合物水溶液选自：水解的淀粉、糊精、蛋白质、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯树胶。这些附加材料可以占组合物的0％至约25％或更多。

同时，在上述组合物中，角叉菜胶占所有成膜材料重量的至少50％。因此角叉菜胶在组合物中可以占所有胶重量的75％或50％。但是，如其它水胶体一样，角叉菜胶不能形成高浓度的溶液，因此在这种技术中用途很小。

化学改性的天然材料可以被用于硬的无明胶胶囊的制备。包括水溶性纤维素醚或纤维素醚和聚乙酸乙烯酯的胶囊已经被提出。通过把合适尺寸的销浸入水溶液中，然后干燥，就实现了成形。但是，这些材料的使用导致胶囊从销滑落并形成皱起的表面。由纤维素醚所制备的胶囊有另一个缺点，它在从销中除去的过程中有形成裂纹的趋势。该过程也需要额外加热销，这就不能使用标准设备。

上面描述的各种常规的无明胶胶囊，也可能被有毒的化学试剂污染。这对于胶囊在医药或食品工业中的使用是特别不希望的。

阿拉伯树胶由金合欢树(阿拉伯胶树(Acacia Senegal))的天然分泌物制得。它是一种脆的坚硬的固体材料，包括各种尺寸和形状的琥珀色的、部分透明的块的混合物。阿拉伯树胶是一种天然生物聚合物，其分子量高达9.0×10⁵g/mol，且具有包含约13％的羧基、0.3％氮和4％无机盐的多糖化学结构。多糖片断的化学结构复杂，包括半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖和葡糖醛酸的残余物，其量分别为45-46％、23-24％、13-14％与14-16％，比率为3/2/1/1。与其它天然胶相比，该材料相对便宜，并且不包含单宁。研究显示，从水溶液中浇注阿拉伯树胶制得的膜具有低机械强度且特别脆，因此在胶囊制备中该材料没有被用作主要组分。

发明概述

本发明基于令人惊讶的发现，即溶液中存在阿拉伯树胶提高了其它成膜聚合物的溶解性。因此，已经发现阿拉伯树胶和其它成膜聚合物的溶液可用于制备具有高机械强度与改善柔韧性的软胶囊与硬胶囊。

根据本发明的主要方面，胶囊包含60wt％至95wt％的阿拉伯树胶，剩余物为水溶性聚合物、水胶体和增塑剂。阿拉伯树胶的比例优选地为70wt％至90wt％。这些胶囊可以包含药用试剂或药物试剂作为填充材料。

水溶性聚合物优选地为藻酸盐(alginetes)、或纤维素醚(例如烷基和/或羟烷基取代的纤维素醚)、或羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素。水胶体优选地为角叉菜胶(卡帕角叉菜胶)、或琼脂树胶、或半乳甘露聚糖、或其混合物。

增塑剂优选地为1，2-丙二醇、或甘油、或甘油三乙酸酯、或葡萄糖、或山梨醇、或蔗糖、或果糖、或麦芽糖、或纤维二糖、或乳糖、或CaCl₂·7H₂O、或柠檬酸三乙酯、或柠檬酸三丁酯、或琥珀酸二辛酯磺酸钠、或聚乙二醇、或尿素、或其混合物。

根据本发明的另一个主要方面，口服胶囊用的成膜组合物包括水溶液中的阿拉伯树胶，其占所有成膜组分重量的60％至95％，剩余物为水溶性聚合物、水胶体和增塑剂。

本发明的胶囊机械强度高且脆性低，可以用来传输药物。同时本发明的胶囊包括廉价的主要组分，因此能被大量生产。

附图简述

通过对已完成的优选实施方案的描述和所应用的附图，本发明得到进一步的说明，附图包含图1，该图是一个曲线图，通过各种不同的成膜材料图解说明了24℃时饱和蒸气相的吸水动力学：阿拉伯树胶——曲线1；羟丙基甲基纤维素——曲线2；藻酸钠——曲线3；卡帕角叉菜胶——曲线4。

优选实施方案详述

本发明的胶囊包括至少60wt％的阿拉伯树胶。表面看来，与某些能用于本发明的其它组分的比例值相比，用于本发明的阿拉伯树胶的高比例可能是由于高环境湿度下吸水速率的下降而引起的。因此，阿拉伯树胶(图1的曲线1)、羟丙基甲基纤维素(曲线2)、藻酸钠(曲线3)与卡帕角叉菜胶(曲线4)的吸水动力学(24℃)如图1所示。

口服胶囊用的成膜组合物包括在水溶液中的阿拉伯树胶，其占所有成膜组分干重的60％至95％，剩余物为水溶性聚合物、水胶体和增塑剂。阿拉伯树胶的比例优选地为水溶液中所有成膜组分干重的70％至90％。

水溶性聚合物为纤维素醚，例如烷基和/或羟基烷基取代的纤维素醚、或羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素、或藻酸盐。水胶体包括角叉菜胶(卡帕角叉菜胶)、或琼脂树胶、或半乳甘露聚糖、或其混合物。

增塑剂优选地为1，2-丙二醇、或甘油、或甘油三乙酸酯、或葡萄糖、或山梨醇、或蔗糖、或果糖、或麦芽糖、或纤维二糖、或乳糖、或CaCl₂·7H₂O、或柠檬酸三乙酯、或柠檬酸三丁酯、或琥珀酸二辛酯磺酸钠、或聚乙二醇、或尿素、或其混合物。

20℃下，HPMC、CMC与卡帕角叉菜胶在水中的溶解度分别为2、0.5和0.5g/100ml。从实施例11至16可以明显地发现，在阿拉伯树胶存在时，更高的溶解度(分别为5.8％HPMC、6.5％CMC、15％CMC、8％HPMC、13.2％CMC和9.2％卡帕角叉菜胶)被观测到。

本发明的胶囊通过如下方法制备：溶解阿拉伯树胶，优选地在去离子水中溶解，获得含1wt％至40wt％阿拉伯树胶的溶液，在该溶液中溶解各种不同的聚合物组分(如淀粉、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、角叉菜胶、藻酸盐、壳聚糖等)至所需的浓度，然后溶解所需量的增塑剂、螯合剂和/或一价或二价的金属盐中的任意一种。溶液中聚合物组分的最终浓度范围可以在1wt％至40wt％之间。

通过在光滑表面上浇注水溶液而制备的膜显示具有50至70kg/cm²的抗拉强度值，断裂伸长率为120％至280％。这些结果证明了那些材料用于软胶囊制备的适用性。

硬胶囊壳可以通过如下常规方法制备，例如通过在水溶液中浸入成形销，然后在销的周围形成壳。以阿拉伯树胶为基础制备的那些材料的机械测试显示，抗拉强度值大于300kg/cm²并且刚性合理，适合于硬胶囊壳。合适的水溶性纤维素醚包括烷基和/或羟烷基取代的纤维素醚，其中烷基链中优选有1至4个碳原子。优选的化合物包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羟乙基乙基纤维素。羟丙基甲基纤维素(HPMC)是特别优选的。纤维素醚或其混合物的量为1wt％至35wt％，优选地为5wt％至25wt％。

水溶性聚合物可以选择性地为含羧基的多糖。合适的这种聚合物包括羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基淀粉和碱金属如Li⁺、Na⁺、K⁺(来自海藻)的藻酸盐。这些聚合物可以用于肠溶胶囊的制备。羧酸多糖衍生物或其混合物的量优选地为5wt％至25wt％。

合适的水溶性合成聚合物包括聚乙烯醇、部分水解的聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、季铵化聚乙烯吡啶的卤化物盐、聚-N，N-二烷基二烯丙基卤化铵、和类似的亲水聚合物。优选的聚合物包括聚乙烯醇、聚环氧乙烷、和聚丙烯酰胺。这种聚合物组分的量优选地为1wt％至30wt％。

合适的水溶性多糖包括淀粉、果胶和壳聚糖。优选的多糖包括蔗糖、淀粉、藻酸盐和壳聚糖。该组分的优选量为0.5wt％至30wt％。合适的水胶体包括结冷胶(gellan gum)、角叉菜胶、琼脂树胶(来自海藻)、瓜耳胶、黄原胶、半乳甘露聚糖、海萝聚糖、acetan与wellan。这些树胶通过混合可提供协同效应。为此目的的优选树胶为角叉菜胶(铵、半乳糖的镁盐和钠盐、与3，6-脱水半乳糖酯的混合物)、结冷胶、甘露聚糖树胶(半乳甘露聚糖树脂/葡甘露聚糖树胶)、和琼脂。优选量为0.1wt％至10wt％。

新的组合物也包括增塑剂，例如1，2-丙二醇、甘油、甘油的单乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、山梨醇、蔗糖、果糖、麦芽糖、纤维二糖、乳糖、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、琥珀酸二辛酯磺酸钠、聚乙二醇、或类似物、及它们的混合物。量优选地为2wt％至40wt％。

合适的螯合剂为乙二胺四乙酸(EDTA)、硼酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、酒石酸、磷酸、或其盐、卵磷脂、二羟基乙基甘氨酸、和它们的组合。量优选地为0.01wt％至3wt％，更优选地为0.1wt％至2wt％。

一价或二价阳离子，如Li⁺、Na⁺、K⁺、NH₄ ⁺、Ca²⁺或Mg²⁺，可以用于调节螯合度。典型地，这些阳例子以盐的形式被提供。

本发明的胶囊可以包括惰性物质，例如炭黑、氧化钛、或石膏。如果必需或希望，可以加入香料、芳香剂和/或抗氧化剂，以提供所需的机械性质和其它性质。本发明的胶囊也可以包括一种制药或食品可以接受的着色剂，其合适的例子有核黄素、胡萝卜素、叶绿酸、靛胭脂、花色素苷、焦糖和甜菜苷。

下面的实施例说明了本发明。在每个实施例中，组分的量以重量百分比计。

实施例1至10说明了软胶囊的制备。步骤包括：在去离子水中溶解阿拉伯树胶，典型地在室温下进行溶解，得到一包含1wt％至40wt％阿拉伯树胶的溶液(溶液1)。然后，将其它聚合物组分如淀粉、聚乙烯醇、HPMC、CMC、角叉菜胶、藻酸盐、壳聚糖等溶解于溶液1，典型地在室温下进行溶解，得到一具有所需浓度的各种组分的溶液(溶液2)。然后将增塑剂、螯合剂、和一价或二价金属盐溶解于溶液2，典型地在室温下进行溶解。溶液中聚合物组分的最终浓度范围在1wt％至40wt％之间。

实施例11至17说明了硬胶囊的制备。通过常规方法制得这些硬胶囊，包括把成形销浸入水溶液中，然后在销的四周形成壳。

实施例1

将一种含77％阿拉伯树胶、15.3％甘油、3.85％的CaCl₂·7H₂O和3.85％尿素的组合物浇注成含40％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为61kg/cm²和断裂伸长率为150％的弹性膜。

实施例2

将一种含70％阿拉伯树胶、20％甘油、7％糊精和3％淀粉的组合物浇注成含30％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为51kg/cm²和断裂伸长率为180％的弹性膜。

实施例3

将一种含68％阿拉伯树胶、15.8％甘油、10％NaCl、5％葡萄糖和1.2％聚乙烯醇的组合物浇注成含30％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为65kg/cm²和断裂伸长率为160％的弹性膜。

实施例4

将一种含75％阿拉伯树胶、19.3％甘油二乙酸酯、4.1％CaCl₂·7H₂O和1.6％卡帕角叉菜胶的组合物浇注成含40％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为72kg/cm²和断裂伸长率为120％的弹性膜。

实施例5

将一种含70％阿拉伯树胶、17％甘油单乙酸酯、8％山梨醇和5％HPMC的组合物浇注成含35％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为68kg/cm²和断裂伸长率为170％的弹性膜。

实施例6

将一种含75％阿拉伯树胶、15％的1，2-丙二醇、5％羧甲基纤维素和5％CaCl₂·7H₂O的组合物浇注成含36％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为55kg/cm²和断裂伸长率为200％的弹性膜。

实施例7

将一种含71％阿拉伯树胶、18％甘油、5％山梨醇、5％藻酸钠和1％卡帕角叉菜胶的组合物浇注成含32％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为70kg/cm²和断裂伸长率为120％的弹性膜。

实施例8

将一种含68.5％阿拉伯树胶、20％甘油、5％壳聚糖、5％尿素、0.5％卡帕角叉菜胶和1％NaCl的组合物浇注成含40％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为60kg/cm²和断裂伸长率为130％的弹性膜。

实施例9

将一种含80％阿拉伯树胶、14％甘油二乙酸酯、0.5％卡帕角叉菜胶、5％HPMC与0.5％CaCl₂·7H₂O的组合物浇注成含40％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为61kg/cm²和断裂伸长率为155％的弹性膜。

实施例10

将一种含73％阿拉伯树胶、20％琥珀酸二辛酯磺酸钠、5％山梨醇、1％卡帕角叉菜胶和1％EDTA的组合物浇注成含40％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为70kg/cm²和断裂伸长率为255％的弹性膜。

实施例11

将一种含70％阿拉伯树胶、12％甘油、3％蔗糖、13.5％HPMC和1.5％卡帕角叉菜胶的组合物浇注成含30％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为280kg/cm²和断裂伸长率为1 2％的弹性膜。

实施例12

将一种含70％阿拉伯树胶、10％甘油单乙酸酯、4％蔗糖、13％CMC、2.5％卡帕角叉菜胶和0.5％CaCl₂·7H₂O的组合物浇注成含35％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为300kg/cm²和断裂伸长率为8％的弹性膜。

实施例13

将一种含61％阿拉伯树胶、6.5％甘油二乙酸酯、30％CMC、2％卡帕角叉菜胶和0.5％CaCl₂·7H₂O的组合物浇注成含30％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为400kg/cm²和断裂伸长率为3％的弹性膜。

实施例14

将一种含63％阿拉伯树胶、10％甘油单乙酸酯、5％山梨醇、20％HPMC、1％卡帕角叉菜胶和1％EDTA的组合物浇注成含25％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为510kg/cm²和断裂伸长率为4％的弹性膜。

实施例15

将一种含65％阿拉伯树胶、24.5％羧甲基纤维素(CMC)、10％甘油和0.5％山梨醇的组合物浇注成含35％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为310kg/cm²和断裂伸长率为5％的弹性膜。

实施例16

将一种含65％阿拉伯树胶、20％卡帕角叉菜胶、10％甘油单乙酯、1.5％柠檬酸、0.1％KCl和3.4％山梨醇的组合物浇注成含30％阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为410kg/cm²和断裂伸长率为4％的弹性膜。

实施例17

将一种含70％阿拉伯树胶、20％藻酸钠、5％琥珀酸二辛酯磺酸钠、0.5％卡帕角叉菜胶、4％山梨醇和0.5％EDTA的组合物浇注成含35％的阿拉伯树胶的水溶液，以形成抗拉强度为390kg/cm²和断裂伸长率为6％的弹性膜。

工业应用性

本发明的胶囊可以用于药物递送。本发明的胶囊包括廉价的主要组分并能被大量生产，还具有优良的机械强度和低脆性。本发明的胶囊在食品工业、制药工业和应用医学中有着广泛的应用范围。

Claims (17)

1.一种用于经口递送的组合物的胶囊，该胶囊包括60wt％至95wt％的阿拉伯树胶，剩余物为水溶性聚合物、水胶体和增塑剂。

2.如权利要求1所述的胶囊，该胶囊包括70wt％至90wt％的阿拉伯树胶。

3.如权利要求1或2所述的胶囊，其中水溶性聚合物为纤维素醚。

4.如权利要求1或2所述的胶囊，其中水溶性聚合物为烷基和/或羟烷基取代的纤维素醚。

5.如权利要求1或2所述的胶囊，其中水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素、或藻酸盐。

6.如权利要求1或2所述的胶囊，其中水胶体为角叉菜胶、或琼脂树胶、或半乳甘露聚糖、或其混合物。

7.如权利要求1或2所述的胶囊，其中水胶体为卡帕角叉菜胶。

8.如权利要求1或2所述的胶囊，其中增塑剂为1，2-丙二醇、或甘油、或甘油三乙酸酯、或葡萄糖、或山梨醇、或蔗糖、或果糖、或麦芽糖、或纤维二糖、或乳糖、或CaCl₂·7H₂O、或柠檬酸三乙酯、或柠檬酸三丁酯、或琥珀酸二辛酯磺酸钠、或聚乙二醇、或尿素、或其混合物。

9.如前述权利要求中任一项所述的胶囊，包含药用试剂或药物试剂作为填充材料。

10.一种用于口服胶囊的成膜组合物，按所有成膜组分干重计包括在水溶液中的60％至95％的阿拉伯树胶，剩余物为水溶性聚合物、水胶体和增塑剂。

11.如权利要求10所述的组合物，按所有成膜组分干重计，该组合物包括70％至90％的阿拉伯树胶。

12.如权利要求10或11所述的组合物，其中水溶性聚合物为纤维素醚。

13.如权利要求10或11所述的组合物，其中水溶性聚合物为烷基和/或羟烷基取代的纤维素醚。

14.如权利要求10或11所述的组合物，其中水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素、或藻酸盐。

15.如权利要求10或11所述的组合物，其中水胶体为角叉菜胶、或琼脂树胶、或半乳甘露聚糖、或其混合物。

16.如权利要求10或11所述的组合物，其中水胶体为卡帕角叉菜胶。

17.如权利要求10或11所述的组合物，其中增塑剂为1，2-丙二醇、或甘油、或甘油三乙酸酯、或葡萄糖、或山梨醇、或蔗糖、或果糖、或麦芽糖、或纤维二糖、或乳糖、或CaCl₂·7H₂O、或柠檬酸三乙酯、或柠檬酸三丁酯、或琥珀酸二辛酯磺酸钠、或聚乙二醇、或尿素、或其混合物。

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