KR20080046687A

KR20080046687A - 전신용 제약을 위한 경구 비히클

Info

Publication number: KR20080046687A
Application number: KR1020087007374A
Authority: KR
Inventors: 칼 어니스트 알렉산더
Original assignee: 피비엘 매뉴팩춰링 리미티드
Priority date: 2005-09-22
Filing date: 2006-09-22
Publication date: 2008-05-27
Also published as: IL190099A; CA2623306C; RU2440126C2; JP2014012685A; CA2623306A1; AU2006292893A1; CA2713219A1; WO2007035117A1; EP1926475A4; GB0519290D0; RU2008114622A; ZA200801867B; GB2430364A; US20080274188A1; EP1926475A1; CN101296687A; JP2009508942A; BRPI0616154A2; IL190099A0

Abstract

본 발명은 블리스터 팩에 단독으로 또는 협동 셋트로 포장된 또는 용기 내의 포장되지 않은, 각각 활성 성분을 함유하는 반고체 한천 젤의 볼루스들을 포함하는 전신용 약물 전달 수단에 관한 것이다. 입 안에 놓일 때, 볼루스가 파열되고, 부서져서, 활성 성분을 방출한다. 타액 분비 촉진제, 풍미제, 및 기타 첨가제가 삼키기를 보조한다. 활성 성분의 과립은 더욱 경질인 젤 캡슐 내부에 캡슐화될 수 있다. 활성 성분은 일반 판매 약제 및 처방 약제를 포함한다. 용도에는 특히 대중 교통과 같이 물이 없는 상황에서의 자가-투약, 아동, 발작 피해자 또는 노인에 대한 투약이 포함된다.

경구 비히클, 볼루스, 반고체 한천 젤, BSSG, 블리스터 팩

Description

전신용 제약을 위한 경구 비히클 {ORAL VEHICLE FOR SYSTEMIC PHARMACEUTICALS}

본 발명은 전신용 약물 전달 수단, 경구 경로에 의해 투여되는 약물과 함께 사용하기 위한 약물 담체에 관한 것이다.

정의

용어 "BSSG"는 반고형 젤로 구성된 확정되지 않은 형상의 볼루스를 지칭하도록 본원에서 사용되고; 각각의 볼루스는 유효량의 1가지 이상의 제약 또는 별법적으로 그 자체 BSSG 볼루스를 통한 것일 수 있는 나쁜 맛의 의약의 투여에 따른 "미각 차폐제"를 포함한다. (BSSG = 반고형 젤의 볼루스).

용어 "미각 차폐제"는 주로 일부 특정 물질이 입 안의 맛봉오리와 접촉될 때 지각되는 나쁜 맛을 감소시킴으로써 제약 물질을 복용하는 행위를 보조할 수 있는 임의의 물질을 지칭하도록 본원에서 사용된다. 또한, 체이서(chaser), 예컨대 물, 위장제, 예컨대 풍미제 또는 단 물질, 및 코팅제, 예컨대 꿀 또는 미분된 불활성 물질 (하기와 같이 US 6998139 참조)이 포함된다.

본 발명은 경구 경로에 의한 전신용 약물 전달 수단 또는 구강내 약물 전달에 관한 것이다. 대부분의 약물은 단일 용량 단위이고 건조성인 건식 정제, 알약, 볼루스 등으로 판매 및 사용을 위해 분포되고, 비교적 안정적이다. 일부 약제는 시럽, 현탁액 또는 기타 액체 의약으로 분포된다. 경구 투약에 대해, 혈액 내로의 진입을 위해 위 및 장에서의 흡수에 주로 의존된다.

통상적으로 느껴지는 필요성은 삼키는 것을 돕는 한잔의 물로의 습관적인 헹굼이 이용가능하지 않은 상황에서 건식 정제를 삼킬 필요성이다. 예를 들어 두통이 임의의 시간에, 예컨대 야외에서, 또는 세면장 설비가 없는 경우에; 또는 병에 담긴 물이 없는 경우에; 예를 들어 버스 또는 기차에서, 자동차에서 운전할 때, 영화관에서, 중요한 모임에서, 또는 산보 중에 발생할 수 있고, 두통 또는 일부 기타 장애는 엄습하는 것이 갑자기 지각될 것이다. 특정 비상 약제, 예컨대 아나필락시스 반응을 완화시키거나 산과학에서 사용하기 위한 것들은, 비경구 투여가 이용가능하거나 실행가능하지 않는 경우, 경구적으로 전신 치료를 취하는 것을 수반할 수 있다. 또다른 경우는 아동에 대한 "치료 실패"이다. 특정 환자, 예컨대 연하 반사 장애가 있는 신경학적으로 장애가 있는 사람 또는 노인이 상당한 크기의 경질 물체, 예컨대 알약 또는 캡슐을 불량하게 삼키는 것과 연관된 위험으로부터 또다른 문제점이 유래된다. 추가적인 필요성은 애완동물 또는 가축에게 의약을 투여하는 것에 관한 것이며; 성공적이고 긁힘이 없이 정제를 고양이에게 제공하는 것은 예술, 즉 매우 어려운 일이다. 또다른 필요성은 비경구 투여가 제공될 수 없거나 권고될 수 없을 때 비상 사태에서 약제를 공급하는 것이다.

구강은 수년 동안 통증이 없는 약물 전달을 위한 허용가능한 경로였다. 점막은 비교적 투과성이고, 혈액 공급이 풍부하며, 강건하고, 손상되었을 때 신속하 게 복원된다. 점막에는 랑게르한스 세포가 거의 없고, 가능한 알러지원에 내성이 있다. 정맥혈 배류가 간을 통과하지 않기 때문에, 흡수된 약물의 제거가 더 느리다. 구강 내의 3가지 가능한 부위에는 설하, 볼 및 국소 부위가 포함된다. 이온삼투요법 또는 국소 마사지에 의해 흡수가 가속화될 가능성이 있다. 그러나, 이러한 사용은 결코 보편적이지 않다.

종래 기술

특허 조사에서 블리스터 팩 내의 블리스터에 분포된 캡슐이 없는 볼루스로 제조된, 0.1-1.2 중량％의 한천을 포함하는, 구강을 통한 약제의 투여를 위한 볼루스의 제조가 기술된 EP 0651997 (Yamanouchi)이 나타났다. 본 발명과 대조적으로, 이러한 볼루스들은 50-99％의 특정 당 (락토스 및/또는 만니톨)을 주로 포함하고, 추가적인 절차를 사용하여 한천이 경화된 직후에 시작하여 전형적으로 수 시간 또는 수 일의 장기간 동안 각각의 볼루스가 건조되는 한편, 볼루스는 블리스터 팩의 뒷부분을 뚫고 나가는 것을 견디기에 충분히 경질이게 된다. 이는 "충분한 취급 강도"로 기술된다. 평균 약 2 또는 2.45 ㎏ (19.6 - 24 N)의 경도 치수 (압착 강도로 해석됨)가 제공된다. 처음 제조할 때 한천 용액의 온도를 거의 100℃로 상승시키는 것이 볼루스의 개선된 성질을 위해 본 발명자에 의해 중요한 것으로 간주된다. EP 0651997에는 이러한 양상이 언급되어 있지 않다.

WO2004/037231은 의약 용도용 캡슐을 사용하는 군의 예이다 - 이러한 경우 캡슐 내부는 아라비아 고무 및 수용성 중합체로 주로 구성된다. 본 발명은 아라비아 고무를 사용하지 않고, 어떠한 캡슐도 필수적이지 않다. EP 0389700에는 다수 의 연질 한천이 벽을 이룬 마이크로캡슐이 기술되어 있는 반면, 본 발명에서는 벽을 이룬 캡슐이 아니라 균질한 볼루스가 기술된다. EP 0950402에는 20초 미만 내에 삼켜질 수 있는, 특정 젤라틴 매트릭스가 있는 저작성 제약이 기술되어 있는 반면, 본 발명은 상이한 성질을 갖는 상이한 재료인 한천을 사용하고, 일반적으로 재료가 훨씬 더 긴 기간 동안 입 안에서 유지될 것으로 예상한다. 본 출원인의 EP 1444975에는 치약을 입 안에 전달하고 힘을 가하면 신속하게 부서져서 치약이 기계적 기능을 수행할 수 있도록 하기 위한 다수의 제형이 개시되어 있지만, 본 출원에서는 구강 점막을 가로질러 확산이 일어나도록 제형이 이의 활성 성분을 더욱 느리게 방출하는 것이 의도된다. US6998139에는 혀 위의 미각 수용체를 차단하는 명백한 효과가 있는 미분된 불활성 재료 (예컨대 이산화티탄)로 혀를 즉각적으로 예비-코팅하는 것을 포함하는, 경구 정제로 복용된 쓴맛이 나는 약물의 쓴맛을 감소시키는 방법이 기술되어 있다. 다분획 신속 붕해 건식 정제가 청구된다. 남동 아시아인은 빈랑 나무로부터의 열매 (빈랑)를 구장 잎 및 소석회와 함께 통상적으로 씹고, 이러한 열매는 매우 쓰고 자극적인 맛을 갖는 것으로 기술된다. 본 발명자들은 소석회가, 비록 열매의 알칼로이드 (아레콜린 포함)를 추출하는데 사용되는 것으로 알려졌지만, US 6998139의 이산화티탄과 동일한 차폐 기능을 할 수 있는 것으로 추측하였다.

목적

본 발명의 목적은 제약의 투여를 위한 별법적인 비히클을 제공하거나, 또는 적어도 대중에게 유용한 선택권을 제공하는 것이다.

첫번째 양상에서, 본 발명은 1개 이상의 단위 볼루스 (본원에서 BSSG (= 반고형 젤의 볼루스)로 명명됨)를 포함하는, 경구 경로에 의해 유효량의 1가지 이상의 원하는 성분 (본원에서 "활성 물질"로 칭해짐)을 인간 또는 동물의 체순환 내로 운반하기 위한 경구 비히클이고, BSSG 또는 각각의 BSSG가 한천 또는 이의 기능성 등가물로 구성된 반고형 젤의 매트릭스를 포함하고 유효량의 1가지 이상의 활성 물질을 운반하며 반고형 젤은 경도가 본원에 정의된 테스트 조건 하에 약 1 내지 약 15 뉴턴/㎜이고 약 0.1 중량％ 내지 5 중량％ 초과의 한천을 포함하는 것인 경구 비히클을 제공한다.

"활성 물질"에는 제약, 항생제, 의약, 백신, 미네랄 및 식이 보충물, 건강 식품 보충물, 식물 추출물, 위약(僞藥), 대체 의약, 및 개인이 임의로 복용하는 물질이 비제한적으로 포함된다.

바람직한 약제 또는 제약에는 의약, 항생제, 경구 백신, 식물 추출물, 약리학적 활성 펩티드, 비타민, 미네랄 및 식품 보충물 (예컨대 요오드가 포함되는 미량 원소), 및 위약이 (비제한적으로) 포함된다.

제약의 예로는 앰피실린, 클록사실린, 테트라사이클린, 코데인 포스페이트, 덱스트로메토르판, 모르핀, 파라세타몰 (아세트아미노펜), 니코틴, 디클로페낙, 폴코딘, 피페라진, 슈도에페드린, 퀴닌, 피임제, 타달라필, 실데나필, 및 위약으로 작용하는 물질; 또한 벌에 쏘이는 것으로부터의 쇼크와 같은 아나필랙시스 쇼크를 위한 항히스타민제 및/또는 아드레날린 유사체가 (비제한적으로) 포함된다.

더욱 특히 바람직한 제약에는 통증 억제, 두통 및 편두통 극복 (예컨대 감기 및 인플루엔자용 치료제), 오심 억제, 및 원충성 기생물, 예컨대 열원충(Plasmodium) 종 (말라리아)의 억제 또는 사멸을 위한 일반 판매(over-the-counter) (비-처방) 물질; 또한 비타민, 비타민 혼합물, 미량 원소 및 기타 건강 보충물; 또한 구강 청정제, 충혈제거제 및 알러지성 반응 억제제, 예컨대 건초열용 치료제가 포함된다.

바람직하게는, 단일 BSSG의 질량은 약 0.6-1.2 g이고, 더 큰 크기, 특히 구강내 흡수를 위한 것들은 약 2 g까지의 약제 및 약 3 g까지의 부형제, 젤, 풍미제 등을 포함할 수 있다.

바람직하게는, 반고형 젤은 균질성이고, 한천 또는 이의 기능성 등가물을 약 0.6 중량％ 내지 0.9 중량％의 한천의 양으로 포함한다.

별법적으로, 반고형 젤은 균질성이지만 캡슐화되어 있고, 균질성 부분은 한천 또는 이의 기능성 등가물을 약 0.1 중량％ 내지 0.9 중량％의 한천의 양으로 포함한다.

바람직하게는, 경구 비히클은 각각 상이한 셋트의 활성 물질을 갖는 적어도 2개의 BSSG의 셋트를 포함하고; 제1 BSSG는 제2 BSSG 내에 보유된 제형을 보충함으로써 제1 및 제2 BSSG가 동시에 또는 거의 동시에 복용되었을 때 제2 BSSG 내에 보유된 1가지 이상의 활성 성분의 전신 흡수를 촉진하도록 제형화된다.

관련된 양상에서, 장기간에 걸쳐 동일한 BSSG 내에 보관되면 불안정한 활성 물질들을 장기간에 걸쳐 별도로 보유하도록 적어도 2개의 BSSG가 사용된다.

한 주요 선택형에서, 의도된 전달 경로는 주로 삼킨 후의 위장 흡수 경로이고, 이는 사용시 BSSG 또는 각각의 BSSG가 물 없이 더욱 쉽게 삼켜지도록 할 수 있는 1가지 이상의 수단을 볼루스에게 제공함으로써 조장된다.

바람직하게는, 전신 흡수의 촉진이 타액 분비의 촉진, 불리한 맛의 적어도 부분적인 차폐, 매끄러운 외관의 제공, 및 BSSG 또는 각각의 BSSG가 삼키기 전에 입 안에서 해리되도록 하는 것을 포함하는 범주로부터 선택된 1가지 이상의 수단에 의해 조장되어, 효과적인 치료 과정이 유지되는 경향이 있을 것이다.

두번째 주요 선택형에서, 의도된 경구 전달 경로는 주로 삼키기와 상관 없는 장기간에 걸친 구강내 흡수 경로이고, 전신 흡수의 촉진이 타액 분비의 촉진, 불리한 맛의 적어도 부분적인 차폐, 계면활성제의 공급, 구강 점막하층 내에서의 순환 촉진, 반고형 젤의 성질에 의해, BSSG 또는 각각의 BSSG가 입 안에서 물리적으로 해리되도록 조장하는 것, BSSG 또는 각각의 BSSG 내에서 확산이 일어나도록 하는 것 및/또는 쾌적한 구강 느낌을 제공하는 것 (매끄러운 외관을 제공하는 것 포함)을 포함하는 범주로부터 선택된 1가지 이상의 프로세스를 도출할 수 있는 1가지 이상의 성분에 의해 조장되어, 효과적인 치료 과정이 유지되는 경향이 있을 것이다. c) 입 안의 인가된 파괴력 (예를 들어 혀와 이 사이).

구강 점막하층 내의 순환을 촉진할 수 있는 선택적인 물리적 보충 수단은 칫솔 등을 포함한다.

바람직하게는, 불리한 맛의 적어도 부분적인 차폐는 1가지 이상의 코팅 물질을 포함함으로써 맛봉오리를 차단하는 것, 1가지 이상의 당 또는 감미료를 포함함으로써 단맛으로 맛봉오리를 침수시키는 것, 또는 유효량의 1가지 이상의 풍미제를 포함함으로써 풍미를 제공하여 후각 수용체를 위압하는 것 중 1가지 이상을 포함하는 프로세스에 의해 야기된다.

보조적인 양상에서, 미각 차폐제가 별도의 BSSG에서 제공되어, 개인이 1가지 이상의 활성 물질의 불리한 맛을 최소화하기 위해 각각의 BSSG의 섭취 시점을 조정할 수 있다.

별법적으로, 미각 차폐제는 활성 물질을 함유하는 BSSG 내에 공급된다.

또한, 적어도 일부의 BSSG는 내부에 보유된 1가지 이상의 활성 물질의 확인을 허용하기 위해 다양한 유형의 BSSG 각각이 특색이 있게 하도록 특색있는 착색제, 특색있는 불투명화제, 및 특색있는 형상 중 1가지 이상을 추가로 포함한다.

임의로, BSSG는 1가지 이상의 활성 물질의 섭취가 확인되도록, 사용 동안 및 사용 후에 입의 내부를 염색하는데 충분한 양으로 특색있는 착색제를 추가로 포함한다.

별법적으로, 경구 비히클이 사용될 때 삼키기를 돕고/돕거나 나머지 나쁜 맛을 희석시키는 효과를 갖는 물 용기가 1개의 BSSG를 대체할 수 있어, 치료 과정이 유지될 것이다.

임의로, 각각의 BSSG가 냉각 후 임의의 노출된 표면 상에 비교적 불투과성인 밀봉을 형성할 수 있는 물질에 침지될 수 있고; 상기 물질은 보관 동안 중심부로부터 활성 성분의 바깥쪽으로 향하는 통과를 덜 허용할 것 같은 코팅물로서 작용할 수 있는 덜 투과성인 재료를 제공한다.

두번째 광범위한 양상에서, 본 발명은 임의의 앞선 청구항에서 청구된 바와 같은 1개 이상의 BSSG의 셋트를 포함하는 경구 비히클을 보유하기 위한 블리스터 팩으로서, 블리스터 팩의 밀봉 재료에 부러지기 쉬운 선 및 탭이 제공되어 개인이 내용물에 힘을 가하지 않으면서 선택된 블리스터를 벗겨서 열고 내용물을 회수할 수 있는 블리스터 팩을 제공한다.

세번째 양상에서, 본 발명은 하기의 단계들을 포함하는 BSSG의 제조 방법을 제공한다:

a) 원료를 권고량으로 어셈블링(assembling)하는 단계;

b) 한천, 염, 사카린 및 글리세롤을 온수에 완전히 용해시키는 단계;

c) 임의로 냉각되었을 때, (b)에서 제조된 용액에 1가지 이상의 활성 물질을 용해 또는 현탁시키는 단계:

d) 임의로, 삼키기를 조장하도록 의도되는 1가지 이상의 첨가제를 (c)에서 제조된 용액에 용해시키는 단계;

e) 임의로, 1가지 이상의 염료를 (c)에서 제조된 용액에 용해 또는 현탁시키는 단계;

f) 권고량을 각각 보유하도록 주형 내로 (e)에서 제조된 용액을 분배하는 단계;

g) 용액이 반고형 젤로 고화되도록 하고, 생성된 BSSG를 용기 내에 포장하는 단계.

청구항 제18항에 있어서, 선택된 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 및 선택된 범위의 분자량을 갖는 폴리프로필렌 글리콜을 포함하는 범위로부터 선택된 물질을 젤 내에 추가로 포함하는 방법을 제공한다.

청구항 제19항에 있어서, 방법이 블리스터 팩으로의 어셈블리를 위한 다수의 블리스터 내로의 (e)에서 제조된 용융 재료의 기계적 분배를 포함하도록 개조되는 방법을 제공한다.

청구항 제20항에 있어서, 방법이 블리스터 팩으로의 어셈블리를 위한 다수의 블리스터 셋트 각각 내로의 상이한 조성의 상이한 용융 재료의 기계적 분배를 포함하도록개조되고; 각각의 셋트가 1가지를 초과하는 특색있는 BSSG를 함유하는 방법을 제공한다.

별법적으로, 방법은 거의 경화된 덩어리를 저온 환경 내로 압출한 후, 압출된 재료를 미리 정해진 질량의 덩어리로 찹핑(chopping)하는 것으로 종결된다.

청구항 제18항에 있어서, 방법이 1가지 이상의 활성 물질 및/또는 풍미제 및/또는 착색제를 보유하는 마이크로캡슐화된 성분의 제조 및 포함 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

관련 양상에서, 본 발명은 처방 약제를 첨가하여 반고형 젤의 볼루스를 생성시키는 공정을 완료함으로써 약사가 특정 처방에 대해 BSSG의 형태로 투여되는 특정 투약 과정을 구성할 수 있도록, 빈 블리스터 팩 및 밀봉, 바이알 내의 과립형 원료, 염료 및 풍미제, 및 설명서가 제공된, 저부피 용도를 위한 원료의 키트를 제공한다.

네번째 광범위한 양상에서, 본 발명은 BSSG 내의 활성 물질 또는 활성 물질들이 동물의 입 안에서 흡수되도록 BSSG가 동물의 어금니 (구치)에 인접하게 동물의 입 내부에 도말되는, 동물에게 BSSG를 투여하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태

본원에서 제공되는 본 발명의 설명은 오직 예로서 주어지고, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주 또는 범위를 한정하는 것으로 간주되지 않는다. 용어 "포함되는" 및 "포함하는" 모두는 첨부되는 목록 내의 아이템을 첨부된 목록 내에서 확인된 아이템에만 한정하는 것으로 간주되지 않는다.

도 1은 일부 전형적인 BSSG의 단면을 나타내는 도표이다.

도 2는 블리스터 팩 내의 BSSG 및 미각 차폐제를 나타내는 도표이다.

도 3은 블리스터 팩에 개봉가능한 뒷면이 제공되는 방법을 나타낸다.

도 4는 인가된 힘에 의한 본 발명에 따른 반고형 젤의 변형 및 파손을 나타낸다.

더욱 용이하게 투여되는 형태의 광범위한 "일반 판매" 또는 비-처방 약제, 및 처방 약제가 있는 것이 바람직할 것이다. 용도에는 특히 불리한 상황, 예컨대 대중 교통에서의 자가-투약, 아동, 신체 또는 정신 장애자, 발작 피해자 또는 노인에 대한 투약이 포함된다. 하기 설명되는 바와 같이, 맛이 나쁜 성분의 마이크로캡슐화와 같은 더욱 정교한 기술을 사용하거나 제어 방출을 필요로 하거나, 또는 그렇지 않으면 추가적인 포장을 필요로 하지 않으면서, 본 발명은 초기 시도에서의 유용성을 나타낸다.

약물 전달 수단은 반고형 젤의 덩어리 또는 볼루스들을 포함하고, 각각 (1개의 BSSG)은 단독으로, 예컨대 호일 내에 또는 블리스터 팩 내에, 또는 포장 없이 용기 내에 충전된, 1가지 이상의 활성 성분 (또는 일부 경우에는 풍미제)를 포함하는, 단일 고체 정제의 양에 상응하는 양의 1회 용량을 함유한다. 구강 내에 놓일 때, BSSG가 경시적으로 붕해되거나 용해되어, 활성 성분(들)을 방출한다. 타액 분비 촉진제, 풍미제, 및 기타 첨가제가 삼키기를 보조한다. 주지된 마이크로캡슐화 절차를 사용하여 활성 성분의 과립을 더욱 경질인 젤 봉투 내부에 캡슐화시킬 수 있다. 활성 성분은 "일반 판매" 약제 및 처방 약제를 포함한다. 용도에는 자가-투약 (특히 야외 또는 대중 교통과 같은 불리한 상황에서), 및 아동, 신체 또는 정신 장애자, 발작 피해자 또는 노인에 대한 투약이 포함된다.

실시예 1

볼루스 ( BSSG ). 약제의 각각의 "증분"은 덩어리 내에 제약상 유효량의 특정 약제를 포함한다. 바람직하게는, 그리나 물론 필수적이지는 않게, 각각의 BSSG 내의 양은 기존의 제형의 단일 정제의 양에 필적하고, 이는 사람들이 실수를 저지는 것을 방지하며; 항상 두통 또는 기타 통증이 생길 가능성이 있다. 덩어리는 적절한 기간 동안의 보관 동안 이의 통합성을 유지하고 볼루스가 투여되었을 때 입 안에서 파손될 수 있는 반고형 젤의 매트릭스이다. 볼루스는 섭취되었을 때 삼키기를 증강시키는 효과를 갖는 1가지 이상의 첨가제를 포함할 수 있지만, 이러한 군의 첨가제는 볼루스의 필수 성분이 아니다. 성분들이 보관 동안 서로 혼화성인 한, 단일 볼루스가 1가지를 초과하는 활성 성분들을 보유하도록 약사에 의해 구성될 수 있다.

대부분의 조성물이 주로 수성일 것이지만, 보관 및/또는 방출 장점을 갖는 무수 제형은 오직 약 2％만의 물을 가질 것이고, 나머지는 글리세롤 (글리세린), 선택된 평균 분자량 범위의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 또는 또한 선택된 평균 분자량 범위의 폴리프로필렌 글리콜 (PPG)로 구성된다.

BSSG 의 젤. 반고형 젤은 한천의 성질에 의존적이고, 젤은 볼루스 내의 약 0.8％ 한천의 농도를 갖는다. 볼루스가 더욱 경질이도록 만들기 위해 양이 변할 수 있다 (농도 증가에 의해, 또는 필요하다면 더욱 연질이도록). 또한, 포함된 기타 재료가 경도에 영향을 미칠 것이고, 일부는 경화를 방지할 수 있다. 0.8％ 한천 젤은 지지체가 없는 경우 이의 형상을 유지하고, 과잉으로 압력을 가하면 파손될 것이다. 재료가 "반고체" 또는 연질 고체이기 때문에 형상이 유지된다. (하기의 단락이 "반고체"가 무엇을 의미하는지의 척도가 된다.) 대조적으로, "젤"로 대중에게 판매되는 다수의 제품은 반고체보다는 반액체이고, 폴리메톡시셀룰로스 등을 기재로 하며, 파손 없이 점성 액체와 같이 흐를 것이다. BSSG 재료는 구강 온도, 타액, 및 씹기, 직접적인 압력 또는 인가된 기타 힘에 의한 파열에 노출되었을 때 입 안에서 "연질-용융" 성질을 갖는다. 한천을 사용하면, 한천이 자신이 고화된 온도보다 더 높은 온도에서 용융된다는 것을 의미하는 한천의 주지된 이력현상 성질로 인해 체온에서 진정한 용융이 가능하지 않을 것이다. 바람직하게는, 인성 및 연화점은 외관상의 "연질-용융" 성질이 증강되도록 선택된다. 다른 천연 발생 젤에 비하여 한천이 현재 선호된다. 인공 젤, 또는 젤 조합물을 사용할 수 있다. (하기의 상세한 처방 참조.) 실험에서 사용된 한천의 유형은 해초로부터의 Coast Biologicals (NZ) 식품 등급 한천이다.

"연성/경도"의 정량

이러한 실험은 본원에서 사용된 용어 "반고체"가 대략적으로 정량되도록 한다. 정제 경도 계량기 (예를 들어, 취리히의 K Schleuninger 박사에 의한 것)는 고체 정제 붕괴 지점에 도달할 때까지 증가되는 힘을 가한다. 본 테스트 방법은 테스트 중인 젤이 무너지기 전의 압착:힘 관계를 측정한다. 테스트 샘플을 둘러싸는 2개의 평행한 표면을 접촉시키는 제어된 힘을 사용함으로써, 5개의 대표적인 샘플을 실온에서 테스트하였다. 약 35℃에서 공기 중에서 전자 저울을 사용하여 힘을 측정하였고, 야기된 압축을 부척으로 0.05 ㎜로 측정하였다. 1 ㎜만큼 편평하게 하는 뉴턴으로 환산된 힘/거리 관계를 2.94 N의 기기 상한 내에서 7 또는 8회의 힘의 계단식 증가 각각 후에 크리프(creep)가 거의 멈출 때까지 기다린 후 측정하였다. 결과가 하기 표에서 제공된다. 샘플 4는 수년 동안 보관된 후 부분적으로 건조되었다. 샘플 5는 1일 숙성되었다.

일부 반고체 BSSG의 연성 측정치
샘플	샘플 치수	연성 (N/㎜)	설명
A (0.787 g)	디스크 14 ㎜ 직경, 5 ㎜ 높이	2.94	반고체, 성형가능, 쉽게 입 안에서 부서짐 또는 혀에 의해 눌러짐
B (0.756 g)	디스크 12 ㎜ 직경, 6 ㎜ 높이	2.55	상기와 같음
C (1.085 g)	디스크 약 14 ㎜ 직경, 4 ㎜ 높이	1.13	취급하기에 부드러움; 더 빠른 흡수. 압력 > 2.35 N일 때 계속 크리프
D (1.080 g)	디스크 14 ㎜ 직경, 5 ㎜ 높이	7.7	비교적 질기지만 여전히 사용시 부서지기 쉬움 더 느린 흡수가 예상됨
E (0.701 g)	디스크 14 ㎜ 직경, 14.4 ㎜ 높이	2.65 (0-16 N)	조성은 실시예 1C의 것임. 1.6 뉴턴에서 파손됨

이는 적절한 경도 또는 연성의 범위의 관점에서 극단적이기보다는 중간-범위이다. 모든 샘플은 동일한 백분율 (0.8％)의 한천을 포함하였다. 혼합물 내의 한천의 비율을 약 0.1 내지 10％로 변화시킴으로써 소정의 BSSG의 경도 또는 연성이 상기의 것보다 더 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다.

도 4는 그래프 (400)으로서 샘플 E에 대한 전형적인 측정 결과를 나타낸다 (플롯팅된 트레이스의 선형 부분이 평균 경도 값을 추론하기 위해 사용된 선 (401)에 중첩되었다). 약 1.6 N에서, 테스트 중인 한천 덩어리에서 방사상 크랙이 나타났고, 2 N 초과에서는 덩어리가 소형 입방체로 붕해되었다.

도 1은 대략적으로 직사각형 형상인 BSSG의 단면을 (100)으로 나타낸다. 이러한 예는 캡슐이 없거나 재료를 포함하지 않는다; 전체 덩어리 (101)은 실질적으로 균질하고, 현탁액의 입자, 침전물 또는 현탁된 결정이 일부 버젼에서는 존재할 수 있지만 캡슐이 없다. 도 1은 원형 버젼의 BSSG를 또한 (102)로 나타낸다. 이러한 변형은 하기 기술되는 바와 같은 선택적인 별개의 캡슐 (104), 반고형 젤 덩어리 (105), 및 캡슐 내의 것과 같은 또다른 제약상 활성인 재료 또는 풍미-강화 젤의 덩어리일 수 있는, 선택적인 1개 이상의 또다른 재료의 함유물 (103)을 포함한다.

도 2는 전형적으로 도 3에 상술된 바와 같은 호일 재료이고, 액체일 때 주입된 제자리-경화(set-in-place) 재료, 예컨대 고체 젤 내로 혼합된 예컨대 제약상 활성인 재료 (203) 또는 풍미제 (하기 언급된 "미각 차폐제")를 포함하는 불활성 젤 (204)를 각각 함유하는 웰 또는 블리스터 (202)를 포함하는 형상화된 플라스틱 시트에 일상적인 방식으로 부착된 커버 (201)을 갖는 블리스터 팩 (200)의 단면이다. 미각 차폐제는 더욱 고체성인 덩어리, 예컨대 츄잉 검의 조각일 수 있거나, 또는 웰이 동일한 또는 또다른 제약상 활성인 재료를 함유하는 제2의 젤로 대신 채워질 수 있다.

변형. BSSG의 일반적인 원리에 따라 제조된 일부 시험용 BSSG에서, 성분이 "삼출"된 후 외부를 코팅하여 섭취 시 첫번째 맛이 특히 쓸 가능성에 이르는 경향이 주지되었다. 이러한 효과는 시네레시스(syneresis)의 형태이고, 제형 후 냉각될 때 BSSG가 성분들에 대해 과포화되는 것의 결과로 여겨진다. 한가지 해법은 BSSG를 덜 투과성인 코팅물에 침지시킴으로써 제조 공정에 단계를 부가하는 것이다; 이는 젤의 또다른 혼합물, 1가지 이상의 알기네이트 유형 젤의 칼슘 염, 젤라틴 코팅물, 왁스 코팅물, 또는 수-불투과성 호일 랩핑(wrapping) 또는 불투과성 포켓일 수 있다. 추가적인 해법은 이온 전하 등을 사용하여 제약을 젤 또는 변형된 젤 또는 부가된 젤의 거대분자에 연결시키는 것이다. 또는, 간단히 농도를 더 낮게 만들 수 있다.

외관에 의한 확인 . 비드 자체에 가해질 수 있는 변형의 수는 제한되지만, 적어도 각각의 통상적으로 사용되는 유형의 의약을 외관에 의해 따로따로 확인하는 것이 바람직할 것이다. 소수의 통상적으로 소비되는 일반 판매 제약만이 본 발명에 따른 BSSG에 포함될 것일 수 있다. 단독으로 또는 조합하여 이용가능한 옵션에는 하기의 것들이 포함된다 (예를 들어 어리석게 혼합되는 경우의 불리한 약물 반응으로 인해 서로 배타적이지 않은 경우):

1. 색깔 - 약 10가지의 색깔 옵션:

a) 전체 비드가 동일한 색깔이다; 동일한 또는 상이한 염료 또는 안료로 한쪽 또는 양쪽 끝을 채색한다; 내부 과립이 실질적으로 무색 투명한 비드 내에서 1가지 이상의 색깔이다.

2. 및/또는 불투명도 -

a) 투명; 반투명; 유백광 (진주빛); 불투명; 우연하게, 예를 들어 아세트아미노펜으로의 시네레시스 및 결정화로 인한 반짝거림.

3. 및/또는 형상 -

a) 원형; 타원형; 막대기형 (개인이 소량의 용량만을 원하는 경우 분할되기에 특히 적합한 형상); 실린더형, 달걀모양, 삼각형, 사각형, 육각형, 오각형 별모양 또는 도넛 형상이 포함되는 다양한 블리스터-팩에 의해 지시된 형상.

임의의 제작된 블리스터 팩 또는 이의 일부는 물론 일반적인 GMP 관례에 따라 명칭, 상표, 뱃치 및 날짜가 표지되어야 한다.

비히클 목적지 . 이제, 일부 BSSG 제형은 양쪽 경로 모두에 대해 적절할 수 있지만, 삼키기를 촉진하기 위한 것이고 흡수 부위가 위장인 비히클로서의 BSSG와 입 안에서의 경점막 흡수를 위한 비히클로서의 BSSG를 구별하여야 한다. 어느 쪽의 형태든 본 발명의 범주 내에 속한다. 양쪽 방식 모두 약물의 맛을 사용자에게 드러낼 것이다.

또한, 의약, 약물, 제약, 영양 보충물 등 (본원에서 "활성 물질"로 지칭됨)을 포함하는 BSSG는 (a) 단독으로 또는 (b) 활성 물질이 없지만 비히클의 흡수, 전달을 보조하는 물질을 포함하는 보충 BSSG와 함께, 또는 (c) 가능하게는 보관-비혼화성일 다른 활성 물질을 포함하는 다른 BSSG와 함께 공급될 수 있다.

조성물 ;

양쪽 경로에 적절한 BSSG는 하기의 것들을 포함한다:

1. 물: 90％ 초과까지. 고도로 극성이고 생리학적으로 혼화성인 물이 많은 장점을 갖지만, BSSG 내부의 효과적으로 수성인 용액 내의 특정 활성 물질의 장기 안정성이 고려되어야 한다.

a) 물이 최소인 버젼이 예컨대 실시예 1D에 존재한다; 보관 및 방출과 관련하여 이점을 부여하는 II/122G.

2. 한천: 0.1 - 2％. 이러한 양에서, 다른 유사한 재료는 효과적인 것으로 나타나지 않는다.

3. 활성 물질; 대표적인 전달가능한 제약의 표 2를 참조하고, 펩티드, 호르몬, 중국 의약, 식품 보충물, 비타민 및 심지어 위약이 표 2에 포함되지 않은 추가적인 활성 물질의 클래스라는 것을 주지한다.

4. 특정 활성 물질을 지지하는 재료, 예컨대 삼투압 및 pH 제어용 염, 당, 중합체, 예컨대 적절한 분자량 범위의 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 보습제 (예컨대 글리세롤)가 포함되는 부형제, 미각용 염, 당, 사카린, 잇몸에 대한 점착성 및 부착성을 증강시키기 위한 카르복시메틸 셀룰로스 또는 기타 셀룰로스 유도체 등.

5. 형상 (상기 참조)과 함께 특정 조성물을 확인하는 기능을 하는, 선택적인 착색제 및 불투명화 재료.

6. 선택적인 비-독성 염료 또는 안료 (확인에 필요한 것들에 부가적), 예컨대 특정 BSSG가 적절하게 섭취되었음을 지시하도록 개인의 입을 일시적으로 염색하는 식품-등급 염료. 이는 일부 상황에서, 예컨대 재난 의학에서, 의식이 명확하지 않은 환자 또는 호환성 언어로 말할 수 없는 이에게 복용량이 제공되었음을 명확하게 나타내는 것이 중요할 때, 또는 환자 관리가 쉽지 않은 곳에서, 예컨대 정신 건강 병동에서 유용하다.

7. 약제를 이루는 활성 물질 또는 각각의 활성 물질이 지니는 맛의 적어도 부분적인 방해를 위한 선택적인 풍미제. 이는 맛이 쓴 경향이 있다. 부분적인 방해가 충분할 수 있다. 강력한 의약은 맛이 나쁘고 이러한 맛의 완전한 차폐는 효능에 대해 심리적으로 매개되는 역효과가 있을 수 있다는 것이 널리 알려져 있다. 바람직한 풍미제에는 멘톨, 페퍼민트 오일, 오렌지 오일, 및 아니스 오일이 포함된다. 예를 들어, 아니스 오일은 아세트아미노펜의 쓴맛을 차폐하는데 적절한 것으로 보인다. PEG (폴리에틸렌 글리콜)가 불리한 맛을 차폐할 수 있다.

또한, 삼키기를 촉진하기 위한 비히클로서의 BSSG는 하기의 것들을 포함할 수 있다:

타액 분비 촉진제, 풍미제, 및 삼키기를 보조하는 기타 첨가제 - 용도가 "물 또는 기타 마실 수 있는 불활성 액체가 없을 때 삼키기"인 경우. 대부분의 타액 분비 촉진제는 맛 및 냄새 봉오리를 통해 작용하고, 다수의 적절한 예는 풍미제 자체, 또는 염 (NaCl) 또는 등가물일 수 있다. 입 안의 BSSG 또는 이의 단편의 물리적 존재 또한 기계수용체를 포함하는 반사를 통해 타액 분비를 촉진하는 작용을 한다.

캡슐화를 사용하는 것뿐만 아니라 전체적인 경질 한천 볼루스 내에 더욱 경질인 한천의 과립을 사용하는 것과 같은 "서브-비히클"의 조합이 운반을 보조할 수 있고, 위에서의 활성 성분의 방출을 느리게 할 수 있다.

또한, 주로 경-구강 흡수를 촉진하기 위한 비히클로서의 BSSG는 하기의 것들을 포함할 수 있다:

1. 입 및 인두의 점막을 통과하는 확산에 의해 상대적으로 흡수될 수 있는 제약 클래스, 특히 삼켜졌을 때 위의 산도에 의해 쉽게 파손되는 것들. 저분자량 펩티드, 예컨대 옥시토신 및 가능하게는 인슐린이 이러한 군의 확산성 물질에 포함된다. 생명공학 산업에 의해 개발되는 증가하는 양의 제품이 펩티드이다. 경구 백신이 이러한 섹션에 포함될 수 있다.

2. 한가지 용도가 가능하게는 진한 타액을 통해 구강 상피로의 접근을 증가시키는 것인 세제 등 (치약에서 일반적으로 발견되는 것과 같음).

3. 흡수 증강 화학물질, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO)를 포함하는 클래스. 이상적으로는, 이는 부서지기 쉬운 마이크로캡슐 내에 제공될 것이지만, 사용 전에 미리 BSSG 내로 혼합되어야할 것이다.

4. 경도의 국소적으로 염증성인 물질 (구강 혈류 증가를 위해); 타액분비 촉진제, 예컨대 풍미제 자체, 또는 염 (NaCl) 또는 등가물. 입 안의 BSSG 또는 이의 단편의 물리적 존재 또한 기계수용체를 포함하는 반사를 통해 타액 분비를 촉진하는 작용을 하고, 타액의 존재는 입 곳곳에 활성 물질을 운반하여 구강 상피의 더 큰 면적에 도달할 것이고, 삼키기를 개시시킬 것이다.

5. 활성 물질의 방출을 느리게 하는 물질. 일부 활성 재료는 젤로부터 너무 빨리 확산될 수 있고, 예를 들어 흡수되는데 실패할 수 있거나, 또는 맛봉오리 또는 이의 차폐 수단 (풍미제 등)을 제압할 수 있다. (예를 들어) BSSG 내에 운반된 제약이 간접적으로 내부 젤에 결합되도록 한 부분으로는 젤에 결합할 수 있고 다른 부분으로는 적절하게 전하를 띠는 분획을 제시할 수 있는 화학 재료의 첨가에 의해 이온 전하가 각각의 BSSG의 젤에 제공될 수 있다.

6. 물리적 속도저하 (캡슐화). 본 발명은 활성 약제의 입자가, 환자가 맛을 덜 느낄 수 있도록, 매트릭스와의 혼합 전에 젤 내에 가려지는 "랩핑" 단계의 사용에 적절하다. "입자"는 고체, 또는 액적, 또는 오일을 포함할 수 있다. 환자가 맛을 느끼는 것을 감소시키는 효과를 가질 2가지의 선택적인 절차가 하기에 기술된다. 젤을 가리는 것은 약제화되지 않은 재료, 더욱 농축된 한천, 경화를 야기하도록 처리된 것일 수 있거나, 또는 칼슘으로 경화된 알기네이트일 수 있다. 각각의 가려진 젤 입자는 직경이 약 0.1-1 ㎜일 수 있다.

본 발명자는 나쁜 맛을 극복하는 또는 적어도 견딜 수 있게 하는 방식은 본원에서 "미각 차폐제"로 칭해지는 일부 다른 물질 또는 물질들을 보유하는 또다른 아이템, 예컨대 제2 BSSG를 제공하여, 개인이 제약이 로딩된 BSSG (물론 예컨대 색깔 또는 형상에 의해서 또는 블리스터 팩의 배치에 의해 다르게 확인될 것이다)를 복용하기 전에 또는 이와 함께 또는 이를 복용한 후에 곧 미각 차폐제를 포함하는 BSSG를 입 안으로 섭취할 수 있고, 미각 차폐제가 임의의 나머지 나쁜 맛을 차폐하도록 하는 것이라고 믿는다. 활성 성분을 명확하게 맛볼 수 있을 때까지 개인이 섭취를 지연시킬 수 있도록 미각 차폐제 또는 모든 미각 차폐제는 별도로 (약제화된 BSSG 자체 내가 아니라) 제공될 수 있다. 대표적인 미각 차폐제에는 희석제 및 "체이서"로 작용하는 물, 후각 수용체를 위압하는 풍미제, 단 물질, 또는 맛봉오리 코팅 재료, 예컨대 미분된 이산화티탄 (제약에 비가역적으로 결합하는 것으로 나타나지 않음)이 포함된다.

동반되는 볼루스는 본 발명의 필수 성분이 아니지만, 이의 존재는 나쁜 맛의 약간의 극복이 필요한 상황, 예컨대 헹굼물이 이용가능하지 않는 경우에 의약의 복용을 보조한다. 미각 차폐제에 대한 별법적인 용어 - "체이서"는 순차적인 삼키기를 함축할 것이지만, 이는 제한된 기간 동안 맛을 견딘 후에 가능한 나쁜 맛이 중화되도록, 제1 BSSG가 입 안에서 유지된 후에 및/또는 유지되는 동안 미각 차폐제가 입 안에서 유지되는 것일 수 있다. 별법적으로, 미각 차폐제가 먼저 복용될 수 있다. 최선의 순서는 섭취된 특정 화합물에 의존적일 것이다.

바람직하게는, 미각 차폐제는 상이한 구성성분으로 이루어진 제2 BSSG; 예컨대 풍미제 또는 기타 미각 차폐제 또는 물 공급품 또는 타액분비 촉진제를 포함하지만, (일반적으로) 제약은 결여된 것이다. (때때로, 두 부분으로 나뉘는 경우 약제가 보관을 견딜 수 있다.) 그 자리에서 젤로 경화되는 고온 액체로서, 블리스터 팩의 길이를 따라 상이한 열에 상이한 BSSG 재료를 저장함으로써 혼합 블리스터 팩을 제작하는 것이 용이하다. 이는 고체 아이템을 블리스터 내에 놓는 것보다 기술적으로 더 단순하다. 일부 변형에서, 미각 차폐제는 비혼화성 제1 제약과 직접 혼합되는 경우 보관을 견딜 수 없을 제약인 제2 제약을 포함할 수 있다. 실제로, 보조하는 추가적인 미각 차폐제가 있을 수 있다. 이는 활성 제약에 화학적으로 길항성이지 않은 구강 청정제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 BSSG 및 미각 차폐제는 외관에 의해 뚜렷하게 구별되고, 따라서 혼란스럽거나 몸이 편치 않은 사람이 둘을 혼동하지 않을 것이다.

BSSG에 대한 별법적인 미각 차폐제는 예를 들어 BSSG를 보유한 블리스터와 나란히 블리스터 내에 보유된 젤리 빈; 눈깔 사탕, 감초 덩어리, 구강 청정제, 특별 제조 제품 또는 츄잉 검이다.

7. 예와 함께 더욱 상세한 활성 약제 및 성분.

시럽 및 기타 수성 매질, 예컨대 현탁액 내에서의 보관 및 전달에 대해 허용된 대부분의 약제가 BSSG와 같은 수성 젤 내에 포함되기에 충분히 안정적일 것으로 예상된다. 현재 적절한 또는 미래에 사용하기에 적절할 특정 재료 모두를 열거하기는 어렵다. 일반적으로, 수분이 낮은 버젼의 BSSG가 본원에서 기술되지만, 활성 성분이 수용성이면 이러한 처방에 따라 제작하는 것이 더 쉽다는 것이 관찰될 수 있다. 포화 용액에 접근하는 조건은 시네레시스 및/또는 제작 동안의 결정화를 야기할 수 있다. BSSG 내에 저장될 때까지 재순환 (당업계에 공지된 바와 같음)에 의한 제작 동안 현탁액 내에서 유지되는 경우 미세 분쇄 현탁액이 허용가능하다.

바람직한 약제 또는 제약에는 의약, 항생제, 경구 백신, 식물 추출물, 약리학적 활성 펩티드, 비타민, 미네랄 및 식품 보충물 (예컨대 요오드가 포함되는 미량 원소), 및 위약이 (비제한적으로) 포함된다. 일부 특정 예가 비-제한적인 표에서 제시된다.

일부 예시적인 전달가능한 제약 (CAS 번호 및 용도에 관한 주(註)가 제공됨)
명칭	목적	수 용해도	주
아세트아미노펜 [103-90-2] OTC (파나데인, Pandol™)	진통제, 해열제, 최대 성인 일일 용량: 4 g/일	저온 - 매우 약간 고온 - 상당히 더 높음	제작 동안 대형 결정을 형성하는 경향이 있음
퀴닌 [30-95-0]	항말라리아제	HCl에 대해: 저온 - 1 g 16 ㎖ 고온 - 1 g 0.5 ㎖	실질적으로 쓴 맛 (이를 건식 정제로 조제하기 위한 과거의 시도로 흡수 없이 신체를 통과하는 정제가 생성됨)
피페라진 [110-85-0]	구충제 (선충)	자유롭게 가용성
폴코딘	기침 억제제	50 당 1부	"매우 쓴맛" 60 ㎎/일까지의 용량.
모르핀 [57-27-2]	진통제	HCl: 저온 - 1 g 17.5 ㎖ 고온 - 1 g 0.5 ㎖
코데인 포스페이트 [52-28-2]	진통제 (마약)	2.5 ㎖ 물에 1 g
앰피실린 [69-53-4]	항박테리아제	실온에서 조금 가용성
테트라사이클린 [60-54-8]	항박테리아제	HCl: 자유롭게 가용성	젤 표면으로부터 풍해에 대한 경향이 가능. 더욱 더 많이 혼합하는 실험
클록살린 (나트륨 1수화물) [7081-44-9]	항박테리아제	가용성
"멀티-비타민 제제" OTC	식품 보충물		젤이 천연 갈색을 나타낸다
관절용 "MSM" 티올 제제 OTC	건강 식품	가용성	흑색의 건포도 풍미 및 청색으로 제조됨
디히드로에르고타민	항-편두통제	불용성	미세 현탁액 사용
디클로페낙 [15307-86-5]	진통제		예컨대 합성 프로스타글란딘 "미소프로스톨"을 포함
실데나필 (Viagra™)	발기 기능장애 극복		용량 = 20-40 ㎎; 포함하기 용이함
항히스타민제 및 충혈제거제	아나필랙시스 극복; 알러지 극복		아나필랙시스 쇼크의 경우, 투여 속도 최대화를 고려
OTC = 일반 판매약; 비-처방 약물

지침 및 안정성. 각각의 제약은 보관 및 가능한 분해와 관련하여 문제점이 있다. 특히 약물을 복용하는 사람이 약간 탈수되고 더 많은 소변을 배출하지 않는 경우, 약물 상호작용, 및 과소비를 경계하여야 한다. 본 발명이 섭취가 달리 물의 이용가능성을 필요로 하는 상황에 의도된다면, 포장은 일부 경우에 물 또는 또다른 음료가 이용가능한 곳에서, BSSG 볼루스의 섭취 후 물 또는 기타 액체를 복용하라는 권고를 포함할 수 있다.

아세트아미노펜의 반복 투약은, 젤 캡 또는 정제 형태의 약물을 복용하는 사람에게와 같이, 물의 섭취를 권장하는 것을 보증할 것이다. 정제와 비교하여 BSSG의 더 수분이 많은 성질이 물에 대한 필요성을 극복하지 않을 것이다.

더욱 어려운 물질의 예는 비교적 독성/자극성이고 본원에서 평가되지 않은 디클로페낙 (Voltaren™)이다. 이는 구강 점막을 "태우는" 것으로 보고되고, 아스피린과 같이, 위궤양을 야기할 것이다. 본 발명은 위 보호를 위한 BSSG의 젤 내의 예컨대 합성 프로스타글란딘의 사용, 및 섭취 후에, 또한 프로스타글란딘이 방출된 후에, 장기간에 걸쳐 이의 방출을 지연시키기 위한 벽 두께가 다양한 1-2 ㎜ 과립 내의 디클로페낙의 마이크로캡슐화를 제공한다. 이같은 기술은 시장(市場)의 요구가 개발 및 테스트를 정당화한다면 이러한 문제점들을 극복해야 한다. 좌약 (디클로페낙에 대한 통상적인 투여 경로)은 공중 장소에서의 자가-투여가 매우 쉽지 않다.

아동. 주변에 방치된, 풍미가 있는 반고형 젤의 시각적으로 매력있는 용기를 이를 달콤한 것으로 여기는 아동이 시식하여 독성이 발생할 수 있는 것을 경계하여야 한다. 위험 감소 방법이 완전하게 효과적이지 않다. 적극적인 부모의 제어 및 잠겨진 찬장을 사용하는 것이 가장 안전한 보호이다. 이러한 형태의 위험을 최소화시키는 일부 단계는 하기를 포함한다:

1. BSSG를 셋트로, 가능하게는 블리스터 팩으로, 전형적으로, 활성 제약이 없는 "미각 차폐제" (하기 참조)로서 사용하기 위한, 중성 또는 좋은 맛이 나는 것, 및 활성 성분을 포함하는 역겨운 맛이 날 수 있는 또다른 것으로 조제함. 아동은 역겨운 맛이 나는 것을 거부하면서 좋은 맛이 나는 BSSG만을 섭취할 것이고, 좀도둑질된 셋트는 담당 성인에게 발견의 문제점을 경고한다.

2. 좋은 풍미와 연관되지 않은, 예컨대 젤리빈과 같지 않은 색깔 및 외관.

3. 불투명한 포장 (예컨대 플라스틱 재료 자체 내에 이산화티탄 충전제를 사용함); 또한 유아가 열기 어렵고 내용물을 제거하기 어려운 아동 보호용(child-resistant) 포장. 블리스터 팩의 사용은 아동에게 섭취를 더욱 어렵게 하는 경향이 있다.

4. 명백하게, 아동 또는 추리 능력이 불량한 사람이 단것 또는 사탕을 단지 이의 좋은 맛 때문에 소비함으로써 위험량의 제약을 뜻하지 않게 섭취하는 것을 경계하여야 한다. 블리스터 팩 내의 BSSG의 공급은 이러한 이유로 인해 병에 벌크로 공급하는 것에 비해 바람직하다. 단것은 블리스터 팩으로 거의 판매되지 않는다. 아동은 블리스터 팩을 장애물인 것으로 인지한다. 어떠한 소비도 빈 블리스터로 가시화된다. 빛 (특히 자외선)으로부터의 내용물의 보호가 또한 필요할 수 있고, 호일 랩핑 또는 벽 내의 염료에 의해 제공될 수 있다.

5. 활성 성분과 관련하여 BSSG 내의 당 또는 감미료의 사용을 최소화한다.

6. 어떠한 풍미제가 활성이 되기 전에 아동이 BSSG를 뱉도록, 입 안에서 한정된 기간 동안 역겨운 맛의 은폐를 지연시킨다. 풍미제는 이의 방출이 지연되도록 마이크로캡슐화될 수 있거나, 또는 다른 방식으로 결합될 수 있다.

7. 일시적인 구강 염료가 포함된 경우, 입 착색이 잠재적인 음독 아동이 무엇을 먹었는지를 나타낼 것이다.

하기의 실시예들은 본 발명에 따른 BSSG의 제조 방법을 나타낸다.

보관. 본 발명에 따르면, 제약은 건조 상태에 비해 분해를 가속시키는 것으로 때때로 일반적으로 간주되는 물과 접촉되거나 물에 용해된다. 보관 수명을 연장시킬 수 있는 인자에는 (a) 냉각 또는 동결, (b) 젤 내에서의 물의 본질적으로 고정성인 성질, (c) 부형제, 예컨대 완충제 및 보습제의 사용, 및 (d) 빛으로부터의 보호가 포함된다. 저온 장소에서 유지되는 블리스터 팩 내에서의 약제의 일반적인 신중한 보관이 권장되어야 한다.

실시예 1A

1. 아세트아미노펜 [103-90-2]을 포함하는 BSSG의 제조 방법

a) 한천 0.8％ (모두 중량％)

b) 글리세롤 15％

c) V41 (염화나트륨 유형) 1％

d) 소듐 사카린 0.2％

e) 비등수 42％ (모두 혼합)

f) 아세트아미노펜 40％

g) 아니스 오일 1％ (저온에서 첨가)

= 100％

2. 혼합물을 냉각시키고, 바람직하게는 1 g의 BSSG (바람직하게는 블리스터 팩의 별도의 웰 내) 내로 기계적으로 분할 또는 분배한다 (물론 임의 중량이 가능하다: 예를 들어 100 ㎎ 내지 2.5 g). 일단 한천이 약 100 ℃에서 용해되면, 상당히 더 낮은 온도 (예컨대 35-45 ℃)에서 여전히 액체인 혼합물에 다른 성분들을 첨가할 수 있다는 것을 주지하고, 이는 휘발성 풍미제 또는 열에 의해 쉽게 해리되는 펩티드의 경우에 유용하다.

3. 결과: 색깔: 백색. 아니스 오일이 아세트아미노펜의 쓴 맛에 대해 놀랄 만큼 효과적인 차폐를 제공한다. 각각의 1 g의 BSSG는 0.4 g 아세트아미노펜을 보유한다. 최대 용량 = 성인에 대해 약 2 g/일.

4. 주: 블리스터 내로 분배되면서 용액이 보유 및 냉각되는 동안 아세트아미노펜이 대형 결정을 형성하는 경향의 결과로 약간의 난점을 체험하였다. 이는 기계적으로, 예컨대 원심분리 전단 유형의 재순환 펌프 및 온도 유지를 사용함으로써 또는 결정의 형성을 억제할 수 있는 항-결정화 화합물을 사용함으로써 극복될 수 있다. 별법적으로, 혼합물을 임시 주형에서 주조한 후 블리스터 내로 옮길 수 있다. 별법적으로, 아세트아미노펜을 분배 직전에 원료에 첨가할 수 있다.

실시예 1B

1. 아세트아미노펜 및 아스코르브산을 포함하는 BSSG의 제조 - 감기 치료용

a) 한천 0.8％ (모든 백분율은 중량 기준이다)

b) 글리세롤 15％

c) V41 (염화나트륨 유형) 1％

d) 소듐 사카린 0.2％

e) 비등수 41％ (이 시점에 모두 혼합하여 용해시킴)

f) 아세트아미노펜 40％

g) 타르트라진 (또는 진홍색 염료) 0.4％

h) 오렌지 오일 1％

i) 아스코르브산 0.2％

j) 멘톨 0.4％

= 100％

2. 혼합물을 냉각시키고, 바람직하게는 0.5 내지 1 g 중량의 BSSG (바람직하게는 블리스터 팩의 별도의 웰 내) 내로 기계적으로 분할 또는 분배한다.

3. 결과: 색깔: 황색. 오렌지 오일 및 아스코르브산이 감기로부터의 고통에 약간의 지각되는 이점을 제공한다. 각각의 1 g의 BSSG는 0.4 g의 아세트아미노펜을 보유한다.

4. 지각된 맛: 풍미제를 포함하는 상기 처방에 따라 제조된 파라세타몰의 절반-BSSG를 물 없이 섭취하였다. 재료가 30초 이내에 작은 부분들로 파편화되었고, 외래 재료 및 풍미제와의 조합이 삼키기를 위한 충분한 타액분비를 야기하였다. 시식 후의 쓴맛이 수분 동안 존재하였지만 불만스러운 수준은 아니였고, 전형적인 두통제보다는 덜 지각되는 "강도"였다.

주: 블리스터 내로 분배되면서 용액이 냉각될 때 아세트아미노펜이 결정화되는 경향의 결과로 약간의 초기 난점을 체험하였다. 이는 기계적으로, 예컨대 원심분리 전단 유형의 재순환 펌프 및 온도 유지를 사용함으로써 또는 결정의 형성을 억제할 수 있는 항-결정화 화합물을 사용함으로써 극복될 수 있다. 아세트아미노펜이 나중에 첨가될 수 있다. 혼합물을 임시 주형에서 주조한 후 블리스터 내로 옮길 수 있다.

활성 성분이 캡슐화 또는 건식 압축된 제형의 경우보다 더욱 신속하게 흡수에 이용가능해지기 때문에, 신속하게 상승될 혈청 농도가 더 오랫동안 효과적인 수준에서 지속되도록, BSSG를 복용하는 사람에게 제2 BSSG를 2개를 동시에 복용하기보다는 10분 동안 지연시키도록 권장할 수 있다. 그후, 제2 BSSG가 필요하지 않은 것으로 확인될 수 있다. 블리스터 또는 기타 주형 내로 주조하기보다는, 대략 원하는 부피의 한천의 구체가 현탁되는 동안 형성되도록 한천 혼합물을 저온 오일 내로 흐르게 한 후, 체질할 수 있다. BSSG를 압출하여, 추후에 절단될 긴 막대 또는 리본으로 성형할 수 있다.

실시예 1C

먼저 개발된 제형 II/171D의 안정성 시험용으로 제조된 제형: 1 ㎏

백색/반투명

한천 0.8 (모두 ％ w/w)

글리세린 15.0

Texapon OCN 1.0

염 V41 1.5

소듐 사카린 0.1

비등수 32.4

Victor DF 45.0

시트르산 1수화물 0.5

소듐 모노플루오로 포스페이트 0.7

Synthecol CAB 2.0

페퍼민트 B&J 684 1.0

총 100.0

상세사항:

외관- 오일성 표면의 파삭파삭한 백색 젤.

탈이온수 내의 10％ 슬러리의 pH = 5.5-6.0

제작:

1. 한천, 글리세린, Texapon OCN, 염, 및 사카린을 물을 끓일 수 있는 재킷형 팬에 첨가하고 혼합한다.

2. 온도를 95-100 ℃로 상승시키면서 비등수를 팬에 첨가하고 혼합한다. 이러한 온도를 달성하는 것이 최종 생성물 경화에 결정적이고, 혼합물이 유백광 없이 절대적으로 투명한 것을 확실히 함으로써 이를 점검할 수 있다. 열을 끈다. (이같은 고온이 바람직하지만, 본 발명자는 더 낮은 온도에서, 비록 불완전하지만, 한천이 용해될 수 있다는 것을 인지한다).

3. Victor DF 및 시트르산을 첨가하고, 매끄러운 백색 액체로 혼합한다.

4. 별도의 가열되지 않은 용기에서, Synthecol CAB, 및 풍미제를 혼합하고, 가열된 혼합물에 온도가 50 ℃ 미만으로 떨어졌을 때 첨가한다. (볼루스의 일부 화합물, 예컨대 백신 내부의 생물 또는 펩티드는 약 45-55 ℃ 초과의 온도를 견디지 못할 수 있다).

실시예 1D (3가지 버젼 )

이러한 변형은 고-수크로스 버젼 (II/122F), 및 저-수분, 고-글리세롤 버젼 (II/122G)의 탐구를 포함한다 (모두 보관 수명 및 특정 제약의 용해 속도에 영향을 미치는 방식을 나타냄).

의약 기제 II/122 D II/122 F II/122 G

한천 4.0 2.0 5.0

글리세린 30.0 15.0 90.0

염 V41 1.0 1.0 -

소듐 사카린 0.2

시트르산 1수화물 0.2 0.2 -

당 - 25.0 -

비등수 64.6 66.8 5.0

총 100.0 100.0 100.0

제작으로 하기의 성질을 갖는 샘플이 산출되었다:

II/122 D - 양호한 경화, 투명한 파삭파삭한 젤. 폴리에틸렌 글리콜, 모노프로필렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과의 작업에 또한 적절하다.

II/122 F - 당으로 인해 억제된 경화, 당 함량이 추가로 저하되면 경화 OK.

II/122 G - 물 함량이 이러한 수준 초과로 상승되면 경화가 개선된다.

실시예 1E

별도로 제조된 과립이 있음.

실시예 1E는 캡슐화된 성분을 제조하기 위하여 일련의 단계를 포함할 수 있고, 재료 취급 양상은 이렇게 형성된 과립이 균일하게 혼합되고 균일하게 분배된다는 것을 확실히 하여야 한다.

a) 제1 젤화 재료를 선택한다. 한천의 성질인 시네레시스로 인해, 제1 젤화 재료는 비드의 벌크 구조를 형성하는데 사용된 젤보다 높은 융점의 특징을 갖지 않을 수 있다. 바꿔 말하면, 동일한 조성의 한천이 2회 이상 사용될 수 있다. 그러나, 생성된 조각이 적어도 즉각적으로 입 안에 유쾌하지 않은 맛을 방출하지 않는다면, 추가적인 처치가 가능하다 - 실시예 1B 참조

b) 약제의 현탁액을 제조하고, 가열 및 액화 후 제1 젤화 재료와 이를 혼합한다.

c) 생성된 젤을 경화될 때까지 냉각한다.

d) 고화된 젤을 기계적으로 소형 조작으로 부순다. (이때, 유동화용 공기층과 같은 기술이 공지되어 있다). 동결 및 체질이 유용할 수 있다; 입자 크기 제어는 방출 속도에 대한 약간의 제어를 부여할 것이다.

e) 풍미제 및 착색제를 포함할 수 있는 제2 젤을 용해 및 액화시킨다.

f) 소형 조각을 제2 젤과 혼합하고, 제2 젤이 추후 가공 동안 계속 손상되지 않도록, 혼합물 온도를 제2 젤의 연화 수준을 초과하는 온도로 상승시키지 않는다.

g) 혼합물을 냉각시키고, 각각 소정의 질량의 BSSG, 예컨대 0.5 내지 1 g의 볼루스 내로 기계적으로 분할 또는 분배한다. 삼키는데 어려움이 있는 일부 사람들은 문제점을 제시할 것이지만, 2 g 이상을 삼키는 것이 대부분의 상황에서 어렵지 않기 때문에 더 큰 볼루스가 사용될 수 있다.

실시예 1F 1E와 유사, 개별적인 과립들의 캡슐화.

하기와 같이 단계 d와 e 사이에 더 많은 단계들을 부가함으로써 실시예 1A를 변형할 수 있다:

d1) 제2 젤화 재료로서, 경화될 수 있는 것, 예를 들어 알긴산나트륨을 선택한다.

d2) 알긴산나트륨 젤을 용해 및 액화시킨다.

d3) (a) 성분들, 또는 (b) 성분-함유 젤을 알긴산나트륨 젤 내에 함침시켜 코팅하고, 다시 꺼낸다.

d4) 입 안에서 유지될 때 추후의 기간 동안 코팅물이 계속 손상되지 않도록, 젤을 염화칼슘 염수 내로 침지시킴으로써, 알긴산칼슘 젤로의 전환에 의해 코팅물을 경화시킨다.

실시예 2 포장.

본 발명자는 BSSG를 통상적인 블리스터 팩 내로 포장하는 것이 소매용 제시를 위한, 또한 사용자가 언제나 곧 사용가능한 적절한 양으로 약제를 휴대하는데 적절한 제품을 제조하는 청결하고, 편리하며 안전한 방식인 것으로 간주한다. 고온으로 주입될 액체로서 공장에서 재료를 취급하는 것이 고체 아이템 (정제)를 개별적으로 블리스터 내로 놓는 것에 의한 것보다 더 용이하다. 용융한 한천을 블리스터 팩 내로 고온-주입하는 것을 수행하기 위한 기술은 하기의 단계들을 포함한다:

(1) 활성 성분들을 큰 통에서 혼합하고, 고온으로 유지하는 단계. 혼합물은 충분한 정확도로, 그리고 제약 공장에서 요구되는 일반적인 (GMP) 기준으로 제조된다.

(2) 체적측정에 의해 정확한 분배 장치로부터 혼합물을 개방된 블리스터 내로 분배하는 단계.

(3) 냉각시킨 후 블리스터를 밀봉하는 단계. (호일 랩핑이 또한 포함될 수 있다).

(4) 블리스터를 예컨대 소매 판매에 적절한 판지 상자 내에 포장하는 단계.

블리스터 팩은 BSSG이 섭취를 위해 복용될 때까지 이를 보호하고, 적절한 표지를 지니며, 빈 블리스터는 BSSG가 사용되었음을 가리킨다. 시간 당 10만개를 초과하는 처리량이 직접적인 인간의 개입 없이 제조 라인 상에서 달성될 수 있다.

대략적으로 구형인 형태의 포장되지 않은 BSSG가 대형 구체로서 오일 내로 분배하고, 냉각되어 고체일 때 볼루스를 체질함으로써 제조될 수 있다.

BSSG는 원형, 사각형, 삼각형, 별모양, 디스크, 막대기, 플레이트를 포함하는 다양한 형상으로 제조될 수 있고, 이러한 형상들은 블리스터 팩 내의 블리스터 형태에 의해 결정될 수 있다.

현재 바람직한 제형에 따른 BSSG는 밀봉된 블리스터 팩에서 밀어낼 때 자신의 탈출 장치로 작용하기에는 너무 연질이라는 것을 주지한다. 이러한 이유로, 본 발명자는 사용 시점에 사용자가 잡아당겨 열 수 있는, 뒤쪽 (편평하고 블리스터가 없는) 표면 상의 걷어 올려진, 접착제가 없는 가장자리, 및/또는 1개 이상의 BSSG를 이의 구조를 손상시키지 않으면서 필요할 때 제거하는 것을 보조하는 천공이 있는 블리스터 팩을 제공하는 것을 선호한다.

도 3은 예시적인 7 × 2 포켓 블리스터 팩 300을 뒤쪽 (편평한) 측면에서 나타내고, 도면의 빗금친 부분 303은 일반적으로 금속 호일인 후면 시트의 일부분이 접착제로 선택적으로 코팅되었음을 가리킨다. 301 및 302과 같은 포켓은 별개의 유형의 BSSG를 함유할 수 있다. 전면 측으로부터 누르지 않으면서 블리스터 팩을 열려는 목적으로, 이러한 팩에는 (a) 비교적 점착성인, 제거가능한 접착제, (b) 후면이 스트립으로 제거되도록 하는 천공 또는 기능성 등가물 (예컨대 304), 및 (c) 한 열을 따라 후면을 벗기기는 것을 시작하기 위해 사람이 먼저 잡아당길 자유로운 귀퉁이 305가 제공된다. 화살표 306이 후면 호일 상에 인쇄되어, 단지 내용물이 제거되는 방향을 가리킨다. 블리스터 300을 포함하는 변형된 플라스틱 시트에, 자유로운 귀퉁이를 사용자가 더욱 쉽게 잡을 수 있도록 각각의 탭 305 아래에 눌려진 압인이 또한 제공될 수 있다. 변형된 플라스틱 시트 측면으로 절단된 새김눈 306은 밀봉된 블리스터 팩의 열기 쉬운 부분을 제조하는 추가적인 방식을 설명한다. 개방 및 내부의 연질 젤의 회수를 촉진하는 기타 호일 변형이 또한 사용될 수 있다. 포켓 내에서의 장기간 운송 동안 BSSG에 대한 기계적 보호 등을 제공하기 위해 본 발명자는 변형된 플라스틱 시트가 비교적 강한 재료 (예컨대 0.5 ㎜ 폴리비닐클로라이드 또는 PVC)로 제조되는 것을 선호한다. 이러한 재료는 효과적인 수분 장벽을 위한 다양한 두께의 폴리비닐리덴 (PVDC)로 코팅되어 제공된다. 예를 들어, 상자 내부에서의 보관을 위한 0.25 ㎜ PVC + 40 g/㎡ (gsm) PVDC, 또는 포장되지 않은 조립품 내에서의 내구성 보관을 위한 0.5 ㎜ PCV + 80 gsm PVDC가 효과적인 보관 수명 요구사항 및 베이스 플라스틱의 두께에 따라 선택된다. 변형된 시트는, 예컨대 군사 용도용으로, 호일로 제조될 수 있다.

실시예 2a 블리스터 팩 없이 포장

다수의 용도에 대한 블리스터 팩의 이점에도 불구하고, 블리스터 팩 없이 BSSG를 포장되지 않은 채로 제조할 수 있다. 예를 들어, 이를 제어된 형상의 개구부로부터 저온 공기 또는 저온 오일 내로 압출시키고, 적절한 길이일 때 개구부로부터 절단한다. 이들을 톡톡 쳐서 오일을 제거하거나 또는 똑똑 떨어지도록 방치한 후, 상자 또는 밀봉가능한 병 또는 기타 용기 내에 서로 달라붙는 것을 방지하기 위한 분말, 예컨대 옥수수 분말과 함께 포장한다.

실시예 2b 약사에 의한 처방에 대한 포장

약사가 특정 경우에 대한 처방에 의해 규정되는 바와 같은 BSSG로서 투여될 특정 투약 과정을 구성할 수 있도록, BSSG의 뱃치를 제조하기 위한 키트가 특정 제약(들)만이 없는 원료로서 공급된다. 키트는 빈 블리스터 팩 및 밀봉, 플라스틱 압착 병, 한천 분말, 염료 및 바이알, 및 설명서의 1가지 이상의 셋트를 포함할 것이다. 필요한 설비는 용융 동안 한천이 충분히 가열될 수 있도록 약 95-98 ℃에서 유지되는 온수가 있는 가열된 재킷 장치이다.

응용예 1

즉각적인 문제를 극복하기 위한 약제의 투여가 유용한 용도이다. 예를 들어, 더욱 심각한 알러지 반응, 고전적인 아나필랙시스 쇼크, 또는 입 안에서 말벌에 쏘이는 것과 같은 사고 (특히 인두가 부었지만 아무도 비경구 (예를 들어 정맥내) 약제를 투여할 수 없었거나 투여할 수 없는 경우)의 치료를 적절한 항히스타민제를 유효량으로 함유하는 BSSG를 사용하여 수행할 수 있다. BSSG를 입의 내부에 대해 밀고, 키트 내에 제공된 1회용 치솔을 사용하여, 표면이 새롭고 혈액 순환이 증강되도록 구강 점막 또는 잇몸을 문지름으로써 섭취가 장려될 수 있다. 즉, 약물이 혈액 공급에 접근하기 전에 여전히 편평상피를 통과하여야 한다. 항히스타민제 + 미각 차폐제 + 칫솔 키트는 의학적 비상사태에 대응하는 많은 종류의 비상사태 작업자 (예컨대 응급상황 작업자, 해안 연안경비대, 경찰, 교사, 앰뷸런스 사람들 등)을 도울 것이고, 주사용 아드레날린 (에피네프린)을 지녀야 하는 의사에 의한 긴급한 의학 치료에 대한 필요성을 저하시킬 것이다. 심각한 알러지성 반응 경향이 있는 사람 또한 주사용 아드레날린을 휴대할 것이다.

응용예 2

(전(前))흡연자는 니코틴 요법의 효과를 경험할 수 있지만 다른 이들은 흡연의 유해효과에 적용되지 않도록, 흡연자에 대한 니코틴 대체 요법이 2 내지 8 ㎎의 유효량의 니코틴을 보유하는 BSSG에 의해 제공될 수 있다. 이러한 예에서, 가능하게는 블리스터 팩 내의 비교적 질긴 플레이트로서, 각각 적정량의 니코틴을 보유하는 다수의 BSSG가 공급된다. 사용자는 1개를 취하여 이를 잇몸과 볼 사이에 20 분 동안 유지시키고, 이러한 시간 동안 BSSG가 천천히 용융된다. 이러한 느림은 니코틴의 자가-투여의 반복을 제한하는 것을 돕는다.

변형

본 발명은 가축을 경구 약제로 치료할 때 사용될 수 있다. 통상적으로 발견되는 문제는 고양이 (특히)를 정제로 치료하는 것의 어려움이고, 일련의 정제와 함께 고양이를 수의사로부터 집으로 돌려보냈을 때 일반적으로 치료 과정을 제공하는데 실패한다. 입의 내부를 따라서 동물의 치아 - 구치 상에서 -에 대해 부서질 수 있는 연질 볼루스 (그리고, 임의로 볼루스에 생선과 같은 매력적인 풍미가 제공된다)는 경질 건식 정제 또는 캡슐보다 대부분의 고양이에게 투여하기가 더 용이할 수 있다.

1. 바람직한 유형의 BSSG의 바디(body)가 균질하기 때문에, BSSG는 개인이 전체 용량을 원하지 않는다면 가위로 부분적으로 절단될 수 있다. (고체 정제는 주름선을 따라 꺽일 수 있지만, 캡슐은 부분적으로 절단될 수 없다).

2. 일부 제약 및 일부 질환에 대해 이러한 전달 수단이 유리하다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 섭취와 비교하여 아세트아미노펜의 혈청 농도에서의 더 신속하고 더 높은 피크가 예상된다. 이러한 더 빠른 상승은 예를 들어 두통으로부터의 신속한 경감을 원하는 사람에게 장점이다.

1. BSSG 경로에 의해 복용되는 경우 더 적은 용량이 효과적일 수 있어, 누적 독성의 위험이 감소된다. 1회 용량이 단독으로 작용할 수 있다.

2. 미분된 고체 재료를 함유하는 BSSG는 위에서 먼저 용해되어야 하는 캡슐, 예컨대 젤라틴 중 하나 내에서 섭취된 것보다 더욱 신속하게 재료가 흡수되어 이용가능하게 되도록 할 것이다. 섭취된 제약의 혈액 수준에서의 상승은 BSSG 내에서 투여되면 더욱 가팔라야 한다.

3. 비상 상황에서, 환자가 전신 약물을 필요로 하고 통상적인 정제를 삼키도록 똑바르게 유지되거나 움직일 수 없는 경우, 특히 도우미가 주사된 물질을 투여할 수 없거나 투여하도록 훈련되지 않은 경우, BSSG 유형 약제는 보조자에 의해 또는 환자의 입 안에서 부서지도록 투여될 수 있고, 피해자 또는 환자를 질식시키는 위험을 최소화하면서, 천천히 삼켜져서 경시적으로 흡수될 수 있다.

4. 본 발명은 야외에서 (산보 또는 항해), 버스 또는 기차에서, 자동차에서 운전할 때, 영화관에서, 중요한 모임에서, 또는 산보 중에와 같이 통상적인 수반되는 물이 이용가능하지 않고, 두통 또는 일부 기타 장애가 엄습하는 것이 갑자기 인지될 상황에서, 고체 형태로 유지된 치료제를 삼킬 필요가 있는 경우에 돕도록 의도된다. 간단하게는 저하된 신장 및/또는 간 기능으로 인해, BSSG가 물 없이 복용되는 경우에 증가된 독성 위험과 같은 유해 효과를 피하는데 주의한다. 건식 정제로 동일한 효과가 발생할 수 있지만, BSSG의 성질 또는 이것이 촉진되는 방식은 물이 필요하지 않다는 것을 사용자에게 무의식중에 시사할 수 있다.

5. 또다른 용도는 아동에 대한 "치료 실패"이다. 또다른 용도는 노인 또는 신경학적으로 장애가 있는 사람의 불량한 삼키기와 관련된 위험을 기초로 한다.

6. 본 발명은 애완 동물 또는 새, 및 농장 동물에게 약제를 제공하는데 또한 적절하다.

7. 본 발명은 다른 형태의 약물 전달, 예컨대 경구, 직장, 폐 또는 비경구 방법을 보완한다.

마지막으로, 본원에서 기술되고/되거나 설명된 본 발명의 범주가 특정 실시양태에 한정되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 당업자는 하기 청구항에 기재된 본 발명의 범주 및 취지를 벗어나지 않으면서 다양한 변형, 부가, 공지된 등가물, 및 치환이 가능하다는 것을 인식할 것이다.

Claims

1개 이상의 단위 볼루스 (본원에서 BSSG (= 반고형 젤의 볼루스)로 명명됨)를 포함하고, BSSG 또는 각각의 BSSG가 한천 또는 이의 기능성 등가물로 구성된 반고형 젤의 매트릭스를 포함하고, 유효량의 1가지 이상의 활성 물질을 운반하며; 반고형 젤은 경도가 본원에 정의된 테스트 조건 하에 약 1 내지 약 15 뉴턴/㎜이고, 약 0.1 중량％ 내지 약 10 중량％의 한천을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 경로에 의해 유효량의 1가지 이상의 활성 성분 (본원에서 "활성 물질"로 칭해짐)을 인간 또는 동물의 체순환 내로 운반하기 위한 경구 비히클.

제1항에 있어서, 반고형 젤이 균질성이고, 한천 또는 이의 기능성 등가물을 약 0.6 중량％ 내지 0.9 중량％의 한천의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 BSSG.

제1항에 있어서, 반고형 젤이 균질성이지만 캡슐화되어 있고, 균질성 부분은 한천 또는 이의 기능성 등가물을 약 0.1 중량％ 내지 0.9 중량％의 한천의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 BSSG.

제1항에 있어서, 경구 비히클이 각각 상이한 셋트의 활성 물질을 갖는 적어도 2개의 BSSG의 셋트를 포함하고; 제1 BSSG가 제2 BSSG 내에 보유된 제형을 보충 함으로써 제1 및 제2 BSSG가 동시에 또는 거의 동시에 복용되었을 때 제2 BSSG 내에 보유된 1가지 이상의 활성 성분의 전신 흡수를 촉진하도록 제형화된 것을 특징으로 하는, BSSG를 사용하는 경구 비히클.

제4항에 있어서, 장기간에 걸쳐 동일한 BSSG 내에 보관되면 불안정한 활성 물질들을 장기간에 걸쳐 별도로 보유하도록 적어도 2개의 BSSG가 사용되는 것을 특징으로 하는, BSSG를 사용하는 경구 비히클.

제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의도된 전달 경로가 주로 삼킨 후의 위장 흡수 경로이고, 이는 사용시 BSSG 또는 각각의 BSSG가 물 없이 더욱 쉽게 삼켜지도록 할 수 있는 1가지 이상의 수단을 볼루스에게 제공함으로써 촉진되는 것을 특징으로 하는, BSSG를 사용하는 경구 비히클.

제6항에 있어서, 전신 흡수의 촉진이 타액 분비의 촉진, 불리한 맛의 적어도 부분적인 차폐, 매끄러운 외관의 제공, 및 BSSG 또는 각각의 BSSG가 삼키기 전에 입 안에서 해리되도록 하는 것을 포함하는 범주로부터 선택된 1가지 이상의 수단에 의해 조장되어, 효과적인 치료 과정이 유지되는 경향이 있는 것을 특징으로 하는, BSSG를 사용하는 경구 비히클.

제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의도된 경구 전달 경로가 주로 삼키기와 상관 없는 장기간에 걸친 구강내 흡수 경로이고, 전신 흡수의 촉진이 타액 분비의 촉진, 불리한 맛의 적어도 부분적인 차폐, 계면활성제의 공급, 구강 점막하층 내에서의 순환 촉진, 반고형 젤의 성질에 의해, BSSG 또는 각각의 BSSG가 입 안에서 물리적으로 해리되도록 조장하는 것, BSSG 또는 각각의 BSSG 내에서 확산이 일어나도록 하는 것 및/또는 쾌적한 구강 느낌을 제공하는 것 (매끄러운 외관을 제공하는 것 포함)을 포함하는 범주로부터 선택된 1가지 이상의 프로세스를 도출할 수 있는 1가지 이상의 성분에 의해 조장되어, 효과적인 치료 과정이 유지되는 경향이 있는 것을 특징으로 하는, 1개 이상의 BSSG를 사용하는 경구 비히클.

제8항에 있어서, 구강 점막하층 내의 순환을 촉진할 수 있는 물리적 보충 수단이 칫솔을 포함하는 것을 특징으로 하는, 1개 이상의 BSSG를 사용하는 경구 비히클.

제7항 또는 제8항에 있어서, 불리한 맛의 적어도 부분적인 차폐가 1가지 이상의 코팅 물질을 포함함으로써 맛봉오리를 차단하는 것, 1가지 이상의 당 또는 감미료를 포함함으로써 단맛으로 맛봉오리를 침수시키는 것, 또는 유효량의 1가지 이상의 풍미제를 포함함으로써 풍미를 제공하여 후각 수용체를 위압하는 것 중 1가지 이상을 포함하는 프로세스에 의해 야기되는 것을 특징으로 하는, 1개 이상의 BSSG를 사용하는 경구 비히클.

제10항에 있어서, 미각 차폐제가 별도의 BSSG에서 제공되어, 개인이 1가지 이상의 활성 물질의 불리한 맛을 최소화하기 위해 각각의 BSSG의 섭취 시점을 조정할 수 있는 것을 특징으로 하는, 1개 이상의 BSSG를 포함하는 경구 비히클.

제11항에 있어서, 미각 차폐제가 활성 물질을 함유하는 BSSG 내에 공급되는 것을 특징으로 하는, 1개 이상의 BSSG를 포함하는 경구 비히클.

제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 내부에 보유된 1가지 이상의 활성 물질의 확인을 허용하기 위해 다양한 유형의 BSSG 각각이 특색이 있게 하도록 특색있는 착색제, 특색있는 불투명화제 및 특색있는 형상 중 1가지 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 BSSG.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1가지 이상의 활성 물질의 섭취가 확인되도록, 사용 동안 및 사용 후에 입의 내부를 염색하는데 충분한 양으로 특색있는 착색제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 BSSG.

제9항에 있어서, 경구 비히클이 사용될 때 삼키기를 돕고/돕거나 나머지 나쁜 맛을 희석시키는 효과를 갖는 물 용기가 1개의 BSSG를 대체하여, 치료 과정이 유지되는 것을 특징으로 하는, BSSG를 기초로 하는 경구 비히클.

블리스터 팩의 밀봉 재료에 부러지기 쉬운 선 및 탭이 제공되어 개인이 내용물에 힘을 가하지 않으면서 선택된 블리스터를 벗겨서 열고 내용물을 회수할 수 있는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 1개 이상의 BSSG의 셋트를 포함하는 경구 비히클을 보유하기 위한 블리스터 팩.

제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 BSSG가 냉각 후 임의의 노출된 표면 상에 비교적 불투과성인 밀봉을 형성할 수 있는 물질에 침지되고; 상기 물질은 보관 동안 중심부로부터 활성 성분의 바깥쪽으로 향하는 통과를 덜 허용할 것 같은 코팅물로서 작용할 수 있는 덜 투과성인 재료를 제공하는 것인 BSSG.

하기의 단계들을 포함하는 BSSG의 제조 방법:

a) 원료를 권고량으로 어셈블링(assembling)하는 단계;

c) 임의로 더 낮은 온도에서, (b)에서 제조된 용액에 1가지 이상의 활성 물질을 용해 또는 현탁시키는 단계:

제18항에 있어서, 선택된 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 및 선택된 범위의 분자량을 갖는 폴리프로필렌 글리콜을 포함하는 범위로부터 선택된 물질을 젤 내에 추가로 포함하는 방법.

제19항에 있어서, 블리스터 팩으로의 어셈블리를 위한 다수의 블리스터 내로의 (e)에서 제조된 용융 재료의 기계적 분배를 포함하도록 개조되는 방법.

제20항에 있어서, 블리스터 팩으로의 어셈블리를 위한 다수의 블리스터 셋트 각각 내로의 상이한 조성의 상이한 용융 재료의 기계적 분배를 포함하도록개조되고; 각각의 셋트가 1가지를 초과하는 특색있는 BSSG를 함유하는 것인 방법.

제18항에 있어서, 1가지 이상의 활성 물질 및/또는 풍미제 및/또는 착색제를 보유하는 마이크로캡슐화된 성분의 제조 및 포함 단계를 포함하는 방법.

제18항에 있어서, 거의 경화된 덩어리를 저온 환경 내로 압출한 후, 압출된 재료를 미리 정해진 질량의 덩어리로 찹핑(chopping)하는 것으로 종결되는 방법.

처방 약제를 첨가하여 반고형 젤의 볼루스를 생성시키는 공정을 완료함으로 써 약사가 특정 처방에 대해 BSSG의 형태로 투여되는 특정 투약 과정을 구성할 수 있도록, 빈 블리스터 팩 및 밀봉, 바이알 내의 과립형 원료, 염료 및 풍미제, 및 설명서가 제공된, 저부피 용도를 위한 원료의 키트.

BSSG 내의 활성 물질 또는 활성 물질들이 동물의 입 안에서 흡수되도록 BSSG가 동물의 어금니 (구치)에 인접하게 동물의 입 내부에 도말되는, 동물에게 BSSG를 투여하는 방법.