JP2014012024A - カイコを用いた糖鎖構造に特徴を有する糖蛋白質の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】トランスジェニックカイコで生産した糖蛋白質の糖鎖では、糖鎖の還元末端であるN−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖構造を有する糖蛋白質が得られる。また、このトランスジェニックカイコにさらにGalT遺伝子を組み込むことによって、ほぼ完全にヒト型化した糖鎖構造を有する糖蛋白質が得られる。
【選択図】図6
Description
第一に、特許文献1〜7では、組換えタンパク質を絹糸の構成成分として分泌するトランスジェニックカイコを創り出すこと自体は成功しているが、従来の知見では、カイコで生産されるタンパク質には糖鎖が付加されるものの、この糖鎖の構造は哺乳動物が合成するタンパク質と同じではないと考えられている。そのため、この糖鎖の構造がカイコで糖タンパク質製剤を生産する際の問題点であった。また、仮にカイコ細胞またはカイコ個体の遺伝子改変を行ってこの問題を解決するにしても、糖鎖改変に必要な糖転移酵素を選択するためには、やはりカイコで付加された糖鎖の構造を調べることが必要であった。
本明細書において、「下限数値〜上限数値」とは、下限数値以上かつ上限数値以下の範囲内にあることを意味するものである。
本発明者等の所属するネオシルク社は、トランスジェニックカイコ(TGカイコ)を組換えタンパク質の生産に用いる技術を開発済みである。その主要な特徴として以下の3点が挙げられる。
(1)宿主はカイコ由来の培養細胞ではなく昆虫であるカイコの個体(またはカイコの個体内に含まれる体細胞)である。
(2)バキュロウイルス等によるものではなくトランスジェニック技術による遺伝子導入法である。
(3)セリシンプロモーターまたはフィブロインプロモーターによって目的タンパク質の発現が制御される為絹糸腺特異的に、ひいてはカイコが作成する繭のなかに発現させることができる。
(1)高マンノース型および、トリマンノシルコア構造の1−3結合マンノース及び1−6結合マンノースにGlcNAcが1個または2個β1−2結合し、かつGalが結合していない二分岐型の構造を持つ。
(2)昆虫由来の糖鎖の特徴である少マンノース型構造や、還元末端のGlcNAc残基にα1−3結合するフコース(以下、1−3Fuc)も検出されず、α1−6結合フコース(以下、1−6Fuc)の付加も同様に見られなかった。
(1)パウチマンノース型(少マンノース型)が主でありガラクトース(以下Gal)付加及びシアル酸の付加は無い。
(2)Asnと結合しているGlcNAcにヒトを含む哺乳動物は1−6Fuc構造を持つが、昆虫ではフコースが1−6Fuc構造に加えて1−3Fuc構造もとりうる。
<実施形態の概要>
本実施形態によれば、糖鎖の還元末端であるN−アセチルグルコサミンにフコースが結合していないN−グリコシド結合糖鎖を有する糖蛋白質の生産方法であって、昆虫の絹糸腺細胞において、糖蛋白質を発現させる工程を含む、糖蛋白質の生産方法が提供される。
上述の糖蛋白質の生産方法において、上述の糖蛋白質は、糖鎖を有する抗体であることが好ましい。上述の糖蛋白質が糖鎖を有する抗体であれば、糖鎖の還元末端であるN−アセチルグルコサミンにフコースが結合していないN−グリコシド結合糖鎖を有する抗体であることによって、哺乳動物の体内におけるADCC活性が向上し、かつ抗原性が低減するという優れた効果が得られるからである。
上述の糖鎖は、糖鎖の結合様式により、アスパラギンと結合する糖鎖(N−グリコシド結合糖鎖という)ならびに、セリン、スレオニンなどと結合する糖鎖(0−グリコシド結合糖鎖という)の2種類に大別される。上述のN−グリコシド結合糖鎖は、様々な構造を有しているが[生物化学実験法23−糖蛋白質糖鎖研究法(学会出版センター)高橋禮子編(1989年)]、いずれの場合も下記に示す基本となる共通のコア構造を有することが好ましい。もっとも、この点は、上述の糖蛋白質が抗体ではない場合にも、同様である。
上述の糖蛋白質が糖鎖を有する抗体(代表例としてIgG)である場合の糖鎖の分析方法について説明する。もっとも、上述の糖蛋白質が糖鎖を有する抗体ではない場合にも、基本的には同様の方法で糖鎖を分析することができる。
IgG糖鎖は、上記で示したように、ガラクトース、マンノース、フコースなどの中性糖、N−アセチルグルコサミンなどのアミノ糖、シアル酸などの酸性糖から構成されている。抗体の糖鎖の組成分析は、トリフルオロ酢酸等で、糖鎖の酸加水分解を行うことにより、中性糖またはアミノ糖を遊離し、その組成比を分析することができる。具体的な方法として、Dionex社製糖組成分析装置(BioLC)を用いる方法が挙げられる。BioLCはHPAEC−PAD(high performance anion−exchange chromatography−pulsed amperometric detection)法[ジャーナル・オブ・リキッド・クロマトグラフィー(J.Liq.Chromatogr.),6,1577(1983)]によって糖組成を分析する装置である。
抗体の糖鎖の構造解析は、2次元糖鎖マップ法[アナリティカル・バイオケミストリー(Anal.Biochem.),171,73(1988)、生物化学実験法23−糖蛋白質糖鎖研究法(学会出版センター)高橋禮子編(1989年)]により行うことができる。2次元糖鎖マップ法は、例えば、X軸には逆相クロマトグラフィー糖鎖の保持時間または溶出位置を、Y軸には順相クロマトグラフィーによる糖鎖の保持時間または溶出位置を、それぞれプロットし、既知糖鎖のそれらの結果と比較することにより、糖鎖構造を推定する方法である。
本実施形態では、鱗翅目に分類される昆虫の絹糸腺細胞において、糖蛋白質を発現させる。なぜなら、後述する実施例で示したように、鱗翅目に分類される昆虫の絹糸腺細胞において、糖蛋白質を発現させると、従来の技術常識に反して、驚いたことに、糖鎖の還元末端であるN−アセチルグルコサミンにフコースが結合していないN−グリコシド結合糖鎖を有する糖蛋白質が得られるからである。
抗体H鎖および抗体L鎖のcDNAのクローニング
ヒトIgGを抗原とするIgG抗体を産生するマウスハイブリドーマからmRNAを抽出し、逆転写酵素とoligo(dT)プライマーを用いてcDNAを合成した。抗体H鎖および抗体L鎖それぞれのORFをコードするcDNAを、合成したcDNAをテンプレートとしたPCRによって取得した。
トランスジェニックカイコ作製用ベクターの構築
5'末端がリン酸化されたオリゴヌクレオチド5'−AATTCCTTAAGCTCGAGTCGCGA−3'(配列番号:5)と5'−AATTTCGCGACTCGAGCTTAAGG−3'(配列番号:6)をアニーリングさせた2本鎖オリゴヌクレオチドを作製した。
抗体H鎖、抗体L鎖をセリシン層に分泌するトランスジェニックカイコの作出
IgG(H)/pMSG1.1Rを塩化セシウム超遠心法で精製した後、それぞれをヘルパープラスミドであるpHA3PIG(Nat.Biotechnol.18,81−84(2000))とプラスミド量が1:1になるように混合し、さらにエタノール沈殿を行った後、IgG(H)/pMSG1.1RとpHA3PIGの濃度がそれぞれ200μg/mlになるようにインジェクションバッファー(0.5mMリン酸バッファーpH7.0,5mM KCl)に溶解した。このIgG(H)/pMSG1.1Rを含むDNA溶液を、産卵後2〜8時間の前胚盤葉期のカイコ卵(カイコ胚)に、一つの卵あたり約15〜20nlの液量で微量注入した。合計2854個の卵に微量注入した。上記の操作を、IgG(L)/pMSG1.1MGについても同様の操作を行い、合計3154個の卵に微量注入した。
抗体H鎖およびL鎖を共発現するトランスジェニックカイコの作出
実施例3で得られた抗体H鎖と抗体L鎖のcDNAをゲノム中に持ったトランスジェニックカイコ成虫を交配し、H鎖とL鎖を共に発現するカイコを作製した。実施例3で得られた2種のカイコのうち任意の一系統ずつを交配し、産卵された卵を飼育した。4齢期に至った段階で、目で発現するマーカー遺伝子の蛍光色(H鎖−DsRedの赤色蛍光、L鎖−hMGFPの緑色蛍光)を観察し、H鎖およびL鎖両方を発現するカイコ(赤色と緑色蛍光が合わさって黄色の蛍光を発する)を選別した。
抗体の抽出および精製
繭1gをホモジナイザーで粉砕した後、100mlの3M 尿素、50mMトリス塩酸緩衝液pH8.0に懸濁し、4℃において24時間インキュベートした。遠心により繭断片を取り除き、抗体を含む抽出液を回収した。この抽出液を、20mMリン酸緩衝液pH7.0に対して透析した後、プロテインGカラム(GE Healthcare)にアプライした。カラムを20mMリン酸緩衝液pH7.0にて洗浄し、吸着した抗体を0.1Mグリシン塩酸pH2.7により溶出した。最後に、溶出液に1Mトリスを加えて中和した。以上の操作により、2.4mgの精製抗体を得た。
抗体に付加された糖鎖の構造解析
本発明者等は、カイコで発現させたマウスIgG上に付加された糖鎖のピリジルアミノ化するために、カイコで発現させたマウスIgG(1.2mg)を下記のプロトコルからなる定法に従って、糖鎖の切り出し、糖鎖の蛍光標識を行った。
Mouse IgG
↓Lyophilization
↓ Hydrazinolysis (100°C, 10h)
↓ N-Acetylation
↓ Pyridylamination
↓Phenol/Chloroform Extraction
↓RP-cartridge
PA-oligosaccharides
PA-oligosaccharides
↓ Mono-Q HPLC
↓ Size-fractionation HPLC
↓ Reversed-phase HPLC
↓MALDI-TOF-MS
pnd−w1系統および実用品種系統(錦秋)におけるカイコ組織(中部絹糸腺、脂肪体)および繭の糖鎖構造解析
実施例6で得られた結果の理由について、A)カイコ品種に起因するもの、B)カイコ組織に起因するもの、および、C)発現させたタンパク質に起因するもの、の3つの理由が考えられた。これらについて検証するために、pnd−w1系統と実用品種系統(錦秋)の2種類のカイコ系統について、中部絹糸腺、脂肪体の2種類の組織と繭について、前記した方法に従い、糖鎖構造解析を行った。糖鎖構造解析の結果を図8-図13に示す。なお、図8-図13の中の%表記の数値は、逆相HPLCで分取したメジャーなピークの総糖鎖モル数より計算された存在比を百分率(%)で表示したものである。また、高マンノース型である、構造名M6、M7、M8、M9等の構造表記は構造異性体を含む。
β1,4ガラクトース転移酵素1とヒトβ1,2N−アセチルグルコサミン転移酵素2を発現するトランスジェニックカイコの作製
ヒトβ1,4ガラクトース転移酵素1(以下、hGalT1と表記する)、およびヒトβ1,2N−アセチルグルコサミン転移酵素2(以下、hGnT2と表記する)のcDNAのクローニングを行った。
hGalT1およびhGnT2を発現するトランスジェニックカイコの作出
hGalT1−hGnT2/pMSG3.1Rを、実施例3に記載した方法と同様の方法により、合計2984個の卵に微量注入した。
GalT−GnT2−TGカイコの繭における糖鎖構造の解析
野生型カイコおよびGalT−GnT2−TGカイコの繭に含まれる糖鎖の構造を、実施例6に示した方法により解析した。
GalT−GnT2−TGカイコでは、さらに中部絹糸腺においてIgGを発現させ、そのIgGにおける糖鎖構造の解析を行うための実験も実施した。その結果、カイコの中部絹糸腺においてIgGを発現させ、さらにβガラクトース転移酵素も発現させることに成功した。なお、このカイコの系統としては、中部絹糸腺におけるhGalT1の発現量が高い系統(65‐4)よりも、発現量の低い系統(17‐2)の方が好ましい。なぜなら、既に説明したように、中部絹糸腺におけるhGalT1の発現量が高い系統(65‐4)では低く、発現量の低い系統(17‐2)の方が、Gal付加率が高いためである。このIgGにおける糖鎖構造の解析結果については、上述の実施例10のGalT−GnT2−TGカイコの繭における糖鎖構造の解析結果と同様の結果を得た(data not shown)。
今回分析したカイコ繭総蛋白質、カイコ脂肪体組織総蛋白質、カイコ絹糸腺組織総蛋白質における糖鎖の組成について分析した結果、さらに文献から得られるCHO細胞におけるIgGをはじめとする糖蛋白質の糖鎖の組成などを比較すれば、糖鎖ヒト型化に関するカイコ絹糸腺の優位性は明らかである。
http://www.jst.go.jp/shincho/db/seika/2006_s/2006_s_9/2006_s_9_koncyukinou/2006_s_9_koncyukinou_3_1_3.htm
Claims (26)
- 糖鎖の還元末端であるN−アセチルグルコサミンにフコースが結合していないN−グリコシド結合糖鎖を有する糖蛋白質の生産方法であって、
昆虫の絹糸腺細胞において、前記糖蛋白質を発現させる工程を含む、
糖蛋白質の生産方法。 - 請求項1記載の糖蛋白質の生産方法において、
前記昆虫が鱗翅目に分類される昆虫である、
糖蛋白質の生産方法。 - 請求項2記載の糖蛋白質の生産方法において、
前記昆虫がカイコである、
糖蛋白質の生産方法。 - 請求項1乃至3いずれかに記載の糖蛋白質の生産方法であって、
前記絹糸腺細胞が中部絹糸腺細胞である、
糖蛋白質の生産方法。 - 請求項1乃至4いずれかに記載の糖蛋白質の生産方法において、
前記糖蛋白質には、下記化学式(1)で示される糖鎖構造を含むN−グリコシド結合糖鎖を有する糖蛋白質が含まれる、
- 請求項5記載の糖蛋白質の生産方法において、
前記糖蛋白質には、下記化学式(2)、(3)または(4)で示される糖鎖構造を含むN−グリコシド結合糖鎖を有する糖蛋白質が含まれる、
- 請求項1乃至6いずれかに記載の糖蛋白質の生産方法において、
前記糖蛋白質が糖鎖を有する抗体である、
糖蛋白質の生産方法。 - 請求項1乃至7いずれかに記載の糖蛋白質の生産方法において、
前記糖蛋白質のうち、N−グリコシド結合糖鎖の還元末端であるN−アセチルグルコサミンにα−1,6フコースが結合している糖鎖構造を有する糖蛋白質の割合が5モル%以下である、糖蛋白質の生産方法。 - 請求項8記載の糖蛋白質の生産方法において、
前記糖蛋白質が糖鎖を有する抗体であり、
該抗体が、哺乳動物細胞における通常の糖鎖構造を有する同種類の抗体に比べて、増強された抗体依存性細胞障害活性を有する、糖蛋白質の生産方法。 - 請求項1乃至9いずれかに記載の糖蛋白質の生産方法において、
生産される全糖蛋白質のうち、N−グリコシド結合糖鎖の還元末端であるN−アセチルグルコサミンにα−1,3フコースが結合している糖鎖構造を有する糖蛋白質の割合が5モル%以下である、糖蛋白質の生産方法。 - 請求項10記載の糖蛋白質の生産方法において、
該抗体が、昆虫細胞における通常の糖鎖構造を有する同種類の糖蛋白質に比べて、哺乳動物の生体内で低減された抗原性を有する、糖蛋白質の生産方法。 - 請求項1乃至11いずれかに記載の糖蛋白質の生産方法において、
前記絹糸腺細胞が、さらにN−アセチルグルコサミン転移酵素を発現増強するように形質転換されてなる、
糖蛋白質の生産方法。 - 請求項1乃至12いずれかに記載の糖蛋白質の生産方法において、
前記絹糸腺細胞が、βガラクトース転移酵素を発現増強するように形質転換されてなり、
前記糖蛋白質には、下記化学式(5)、(6)または(7)で示される糖鎖構造を含むN−グリコシド結合糖鎖を有する糖蛋白質が含まれる、
- 請求項12または13記載の糖蛋白質の生産方法において、
前記糖蛋白質が糖鎖を有するIgG抗体である、
糖蛋白質の生産方法。 - 請求項1乃至14いずれかに記載の糖蛋白質の生産方法であって、
前記糖蛋白質を発現させる工程が、
前記糖蛋白質を発現するように遺伝的に改変されてなる前記昆虫個体の絹糸腺において前記糖蛋白質を含む成分を繭に蓄積させる工程を含む、
糖蛋白質の生産方法。 - 請求項15に記載の糖蛋白質の生産方法であって、
前記糖蛋白質が、糖鎖を有する抗体であり、
前記糖蛋白質を発現させる工程が、
前記昆虫個体として、前記抗体を構成する抗体重鎖および抗体軽鎖を共発現するように改変されてなる前記昆虫個体を用いる工程を含む、
糖蛋白質の生産方法。 - 請求項16記載の糖蛋白質の生産方法であって、
前記糖蛋白質を発現させる工程が、
前記昆虫個体として、前記抗体重鎖をコードする遺伝子および前記抗体軽鎖をコードする遺伝子がともに前記昆虫のゲノムにおいて、セリシンプロモーターの下流に発現可能に設けられている昆虫個体を用いる工程と、
前記繭として、セリシン部に前記抗体を含む繭を生成させる工程と、
を含む、
糖蛋白質の生産方法。 - 糖鎖の還元末端であるN−アセチルグルコサミンにフコースが結合していないN−グリコシド結合糖鎖を有する糖蛋白質の生産方法であって、
昆虫個体に内在している絹糸腺、昆虫個体より摘出した絹糸腺組織、または昆虫個体より摘出した絹糸腺組織より得られる絹糸腺細胞において、前記糖蛋白質を発現させる工程を含む、
糖蛋白質の生産方法。 - 請求項18記載の糖蛋白質の生産方法であって、
前記昆虫個体に内在している絹糸腺、昆虫個体より摘出した絹糸腺組織、または昆虫個体より摘出した絹糸腺組織より得られる絹糸腺細胞が、N−アセチルグルコサミン転移酵素を発現増強するように形質転換されてなる、
糖蛋白質の生産方法。 - 請求項18または19記載の糖蛋白質の生産方法であって、
前記昆虫個体に内在している絹糸腺、昆虫個体より摘出した絹糸腺組織、または昆虫個体より摘出した絹糸腺組織より得られる絹糸腺細胞が、βガラクトース転移酵素を発現増強するように形質転換されてなる、
糖蛋白質の生産方法。 - 糖鎖の還元末端であるN−アセチルグルコサミンにフコースが結合していないN−グリコシド結合糖鎖を有する糖蛋白質を生産するための糖蛋白質生産細胞であって、前記糖蛋白質を発現するように遺伝的に改変されてなる昆虫の絹糸腺細胞である、糖蛋白質生産細胞。
- 請求項21記載の糖蛋白質生産細胞であって、前記絹糸腺細胞が、N−アセチルグルコサミン転移酵素を発現増強するように形質転換されてなる、糖蛋白質生産細胞。
- 請求項21または22記載の糖蛋白質生産細胞であって、前記絹糸腺細胞が、βガラクトース転移酵素を発現増強するように形質転換されてなる、糖蛋白質生産細胞。
- 糖鎖の還元末端であるN−アセチルグルコサミンにフコースが結合していないN−グリコシド結合糖鎖を有する糖蛋白質を生産するための糖蛋白質生産生物個体であって、前記糖蛋白質を絹糸腺において発現するように遺伝的に改変されてなる昆虫個体である、糖蛋白質生産生物個体。
- 請求項24記載の糖蛋白質生産生物個体であって、前記昆虫個体が、絹糸腺においてN−アセチルグルコサミン転移酵素を発現増強するように形質転換されてなる、糖蛋白質生産生物個体。
- 請求項24または25記載の糖蛋白質生産生物個体であって、前記昆虫個体が、絹糸腺においてβガラクトース転移酵素を発現増強するように形質転換されてなる、糖蛋白質生産生物個体。
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