JP2013545787A - 呼吸合胞体ウイルスの抗ウイルス剤としてのアザインドール - Google Patents
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Abstract
Description
R1はXがCであるとき存在し、かつ、R1はH、OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、およびB(OH)2;B(O−C1−C6アルキル)2の群から選ばれ;
R2はH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、およびCO(R7)からなる群より選ばれ;
R3は−(CR8R9)n−R10であり;
R4はH、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C10アルケニル、SO2−R8、CH2CF3からなる群より選ばれるか、または1個の酸素原子を含有する4〜6員の飽和環であり;
R5はYがCであるとき存在し、かつ、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、CO(R7)、CF3およびハロゲンからなる群より選ばれ;
R5はXがNであるとき存在せず;
R6はH、C1−C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群より選ばれ;
R7はOH、O(C1−C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1−C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1−C6アルキル)、NHSO2(C3−C7シクロアルキル)、およびN(C1−C6アルキル)2からなる群より選ばれ;
nは2〜6の整数であり;
R8およびR9は各々独立して、H、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキルから選ばれ、またはR8とR9は一緒になって、基N、S、Oから選ばれる1個のヘテロ原子を場合により含有してもよい4〜6員の脂肪族環を形成し;
R10はH、C1−C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2R8R9、SO2R8からなる群より選ばれるか、または1個の酸素原子を含有する4〜6員の飽和環である。
先行技術から逸脱する式Iの分子は、一つの側(描かれたところの式中の左側)に置換されたアザインドール部分を有する。本発明は、広範な意味において、これらの置換アザインドール化合物が一般的に興味深いRSV阻害活性を有するとの思慮深い認識に基づく。さらに、これらの化合物は、前記文献で利用可能な範囲のより高い領域(すなわち、より低い末端のEC50値)における抗RSV活性物を利用可能にする。特に、これらの化合物に基づけば、分子構造が生物学的活性に関して参照化合物より一層優れていることを明らかできる。
により合成できる。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発原料を用いるのが有利である。
アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アラルキル、具体的には、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル)の間の反応により生成できる第四級アンモニウム塩として定義する。良好な脱離基を有する他の反応体、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、p−トルエンスルホン酸アルキル等も使用できる。第四級アミンは正荷電窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、トリフルオロ酢酸イオンおよび酢酸イオンを包含する。選択された対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入できる。
るものではないが、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下のW(ハロゲン、好ましくは塩素である:II−bまたはスルホネート、例えばメシラート:II−c)の置換により製造できる。
化、次いで化合物VIII(ここで、ハロゲンは好ましくは、塩素である。)との、適当な溶媒、限定されるものでないが、THF中での処理により、化合物IXを得る。化合物IX中のPGの脱離は、THFおよびメタノールなどの適当な溶媒中で炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなど塩基の存在下で行いインドールXを得ることができる。インドールXのR3−LG(LGは脱離基、例えばハロゲン、好ましくは臭素またはスルホネートである。)との、DMFまたはTHFのような適当な溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下での反応は化合物XIを与える。アルキルエステルの化合物XIのアルコールII−aへの転化は、THFまたはエタノールなどの適当な溶媒中で水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化金属を用いて実施できる。
キシである。)のアミンH2N−R4による、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下の適当な溶媒、例えばTHFまたはDMF等、中での置換は、化合物XIIIを与える。アミンXIVへのニトロ基の還元は、メタノールのような適当な溶媒中、パラジウムまたは白金のような触媒の存在下で水素を使用する触媒法、または濃塩酸の存在下、塩化アンモニアまたは塩化スズの存在下で鉄を使用する化学量論的方法により行うことができる。得られるジアミンXIVのCDI、ホスゲンまたはトリホスゲンを用いる溶媒、例えばアセトニトリルまたはTHFの存在下での環化は、IIIを提供する。
いて、ウイルス感染、特にRSVウイルス感染に対して予防的に作用するために、または該感染を安定させ若しくは低減させるために十分な量である。またさらなる態様では、本発明は本明細書で特定したところの製薬学的組成物の調製方法に関し、該方法は本明細書に特定したところの式(I)の化合物または本明細書で特定されるところの式(I)の化合物のいずれかの実施態様の化合物の治療上効果的な量と製薬学的に許容され得るキャリヤーを緊密に混合することを含んでなる。
きるウイルス感染症は、オルト−およびパラミクソウイルス、特に、ヒトおよびウシ呼吸合胞体ウイルス(RSV)によりもたらされる感染症を包含する。本発明の大多数の化合物は、さらに、RSVの変異株に対して活性である。加えて、本発明の多くの化合物は、有利な薬物動態プロファイルを示し、許容され得る半減期、AUCおよびピーク値を含み、不十分に早い発病および組織滞留のような好ましくない現象を欠く、生物学的利用能による魅力ある特性を有する。
単一の製剤中で配合できる。例えば、本発明の化合物は、RSV感染症を治療または予防するためにインターフェロンβまたは腫瘍壊死因子αと組み合わせることができる。
本発明、化合物P1の代表的な合成例の詳細な説明を下記に提供する。
乾燥エタノール(800mL)中の4−メトキシ−3−ニトロピリジン5−a(CAS
31872−62−5)(200g,1300mmol)、シクロプロピルアミン(CAS 765−30−0)(185.5g,3250mmol)およびDIEA(CAS
7087−68−5)(336g,2600mmol)を3時間還流した。混合物を0℃に冷却した。固体をろ過により集めた。このろ過ケーキを冷エタノール(150mL)で洗浄した。この固体を乾燥して白色粉末として化合物5−b(167g,72%)を得た。
エタノール(1400mL)中で中間体5−b(167g,932mmol)の混合物を、触媒として湿10%Pd/C(34g)を用い20℃で一晩水素化(50Psi)した。H2(3eq.)の消費後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートした。残渣をMTBEで洗浄し、黄色粉末として化合物5−c(133g,95%)を得た。
0℃にてCH3CN(1800mL)中の中間体5−c(133g,891.4mmol)溶液にCDI(CAS 530−62−1)(151.8g,936mmol)を加えた。反応混合物を10℃に加温し、1時間撹拌した。固体をろ過により集め、次いでCH3CN(200mL)で洗浄して白色粉末として化合物5−d(101g,65%)を得た。
トルエン(690mL)中の化合物6−a(CAS 271−34−1)(30g,253mmol)、Tos−Cl(CAS 98−59−9)(55.5g,291mmol)およびBu4NHSO4(CAS 2472−88−0)(0.63g,1.9mmol)の混合物に、0℃で水(690mL)中NaOH(CAS 1310−73−2)(132g,3300mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を10℃で2時間撹拌した。水(1000mL)を加えた後、混合物を酢酸エチル(2000mLx2)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートし、残渣をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。生成物6−bをわずかに灰色が買った白色粉末として得た(64g,93%)。
乾燥THF(150mL)中化合物6−b(10g,367mmol)の溶液を−70℃に冷却し、N2下でn−BuLi(CAS 109−72−8)(ヘキサン中2.5M,16.7mL,41.9mmol)を滴下した。混合物を−78℃で1時間攪拌した後、エチル カルボノクロリデート(CAS 541−41−3)(新鮮な再蒸留物,4.2mL,44mmol)を−70℃で滴下した。混合物を自然に20℃になるまで加温し、1時間撹拌した。次いで、水(800mL)を加えた。混合物を1N HCl水溶液でpH=4〜5に酸性化し、酢酸エチル(400mLx2)で抽出した。次いで、水層のpHを、NaHCO3を加えることによりpH=8に調節した。得られた混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、エバポレートした。残渣をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。この固体を高真空下で乾燥した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル(3:2)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。フラクションのエバポレート後、6−c(6g,47%)を得た。
メタノール(70mL)およびTHF(140mL)中の化合物6−c(6g,17.4mmol)およびCsCO3(CAS 534−17−8)(17g,52.2mmol)の混合物を15℃にて12時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、H2O(30mL
)を加え、混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下でエバポレートして白色粉末として生成物6−d(1.39g,46%)を得た。
化合物7−a、4−クロロ−1−ブタノール(CAS 928−51−8)(100g,920mmol)を室温でCH2Cl2(1000mL)に溶解した。0℃でイミダゾール(CAS 288−32−4)(81.5,1200mmol)およびTBDMS−C1(CAS 18162−48−6)(152g,1010mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をろ別した。ろ液を10%HCl水溶液で、次いでブラインで洗浄した。ろ液をエバポレートした後、透明なオイルとして生成物7−c(100g,50%)を得た。
DMF(20.1mL)中に中間体6−c(1.39g,7.89mmol)を溶解した。この溶液を0℃に冷却し、次いでNaH(7646−69−7)(鉱油中60%懸濁物,473.3mg,11.8mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、7−b(3.47g,15.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温までゆっくり加温し、次いで60℃にて12時間温めた。混合物を氷水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色の粗オイルを得た。この粗成物をメタノール/CH2Cl2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物8−a(305mg,40%)を固体として得た。
乾燥THF(100mL)中8−a(1.14g,3.14mmol)溶液に、室温でLAH(CAS 16853−85−3)(THF中2M溶液,1.89mL,3.77mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびメタノールを加えることにより反応を停止した。次いで、その反応液を氷水溶液に注ぎ込んだ。得られた混合物をセライト上でろ過し、2層に分かれた。水層を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。併せた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘプタン/酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。エバポレートした後、化合物8−bを無色オイルとして得た(980mg,93%)。
乾燥THF(215mL)中の中間体8−b(980mg,2.6mmol)および中間体5−d(693mg,3.96mmol)溶液に、Ph3P(CAS 603−35−0)(760mg,2.9mmol)を、次いでDIAD(CAS 2446−83−5)(0.215mL,2.64mmol)を不活性雰囲気下の室温にて加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノール/CH2Cl2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。エバポレートした後、我々は化合物9−a(950mg,73%)を得た。
9−a(950mg,1.21mmol,純度63%)のメタノール(74mL)溶液にNH4F(CAS 12125−01−8)(224.8mg,6.0mmol)を加えた。この混合物を60℃で40時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、次いでそれを濃縮した。残渣を調製カラムクロマトグラフィー((Chiralpak Diacel OJ 20x250mm)上のPrep SFC、移動相(CO2,0.2%iPrNH2を含むメタノール))により精製した。所望のフラクションをエバポレートし、残渣を再度メタノールに溶解し、再度エバポレートし、白色固体として化合物P1(147mg,31%)を得た。
窒素雰囲気下で2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン(20g,115mmole)のジエチルオキサレート(150mL)溶液に、DBU(20mL,1.15eq)を滴下し、室温で撹拌を一晩続けた。次いで、反応混合物を氷水200mL中に注ぎ込み、この混合物を140mLの1N HCl溶液で酸性にした。半固形物を取り出し、その上部の溶媒を除去した。次いで残渣を氷冷エタノール中で撹拌した。沈殿をろ別し、真空下で乾燥して29.04gの目的の化合物10−a(収率92%)を得た。m/z=273(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) TMppm 1.30(t,J=7.0Hz,3H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),4.68(s,2H),6.68(s,1H),7.80(s,lH),8.25(s,1H),9.00(s,1H),9.14(s,1H)。
エチル 3−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−2−オキソプロパノエート10−a(2.726g,10mmole)のTHF(80mL)およびEtOH(30mL)溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を加えた。次いで、室温にて混合物を激しく撹拌しながら鉄(2.747g,4.9eq)を少しずつ加え、その後、2時間還流下で加熱した。混合物を室温に冷却し、ダイカライト(dicalite)上でろ過し、温THF/エタノール 1/1で洗浄した。ろ液をエバポレートし、残渣を100mL水中で攪拌、還流した。得られた沈殿を温かいままろ別し、温水で2度洗浄した後、真空下で乾燥して目的の化合物10−bの1.9g(収率84%)を得た。m/z=225(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) TMppm 1.36(t,J=6.8Hz,3H),4.39(q,J=6.7Hz,2H),7.15(s,1H),7.76(s,1H),8.64(s,1H),12.59(br s,1H)。
エチル 5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート 10−b(1.9g,8.458mmole)のアセトニトリル(85mL)溶液に、炭酸セシウム(3.306g,1.2eq)を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで1−ブロモ−4−フルオロブタン(1.089g,1.2eq)を加え、60℃で撹拌を一晩中続けた。反応混合物をガラスフィルター上でろ過し、ろ液を乾燥するまでエバポレートした。残渣をジクロロメタンに採り、水で2度洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、エバポレートした。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶化した。結晶をろ過にて集め、真空中で乾燥して目的の化合物10−cの2.19g(収率87%)を得た。m/z=299(M+H)+。
エチル 5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート 10−c(2.19g,7.3mmole)のTHF(150mL)溶液に、窒素雰囲気下の−75℃にて水素化アルミニウムリチウム(8.064mL,1.1eq,THF中1M)を加えた。反応混合物を冷却浴上で2時間撹拌しながら、ゆっくりと0℃まで温めた。次いで、この混合物を氷エタノール浴上で冷却し、酢酸エチル、次いでNa2SO4・10H2Oの10gを加えることにより注意深く分解した。この混合物を1時間攪拌し、MgSO4上で乾燥し、ろ別し、ろ液をエバポレートした。残渣を溶出液としてジクロロメタン/メタノール 95/5を用いシリカ上で精製して目的の化合物10の550mg(収率30%)を得た。m/z=257(M+H)+。
臭素(24.86g,155.57mmol)を酢酸(383ml)中の6−クロロピリジン−3−アミン(20.00g,155.57mmol)および酢酸ナトリウム(25.52g,311.14mmol)溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した
。次いで、酢酸をエバポレートした。残渣をEtOAcに溶解し、Na2CO3の飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ別し、エバポレートして目的の生成物11−aの32.20g(99.8%)を得た。m/z=206.96(M+H)+,Cl+Brパターン。
2−オキソプロピオン酸(36.22g,411.31mmol)、酢酸パラジウム(II)(7.74g,34.15mmol)およびEt3N(69.11g,682.94mmol)を乾燥DMF(300ml)中の2−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン11−a(32.20g,155.21mmol)およびTPP(35.83g,136.59mmol)溶液に加えた。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒をエバポレートし、水を加え、水層をEtOAcで洗浄した。水層を濃HClで酸性にした。沈殿をろ別し、乾燥し、所望の生成物11−bの25.21g(82.6%)を得た。m/z=197.1(M+H)+,Clパターン。
5−クロロ−lH−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸11−b(25.20g,128.18mmol)を硫酸(20ml)とメタノール(400ml)の還流混合物に加えた。この混合物を一晩還流した。次いで、混合物をエバポレートし、塩基性のpHになるまで冷NaHCO3溶液を加えた。沈殿をろ別し、乾燥し、所望の生成物16.15g(59.8%)を得た。m/z=211.17(M+H)+,Clパターン。
メチル 5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート11−c(2.9g,12.2mmol)のDMF(50mL)溶液に、連続して、炭酸セシウム(4g,12.2mmol)および1−ブロモ−4−フルオロブタン(1.3mL,12.2mmol)を加えた。得られた混合物を60℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで氷水に注ぎ込み、生成物をDCMで3度抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、エバポレートして黄色がかった固体として目的の生成物11−dを得た。この生成物はそのまま次のステップで使用した。m/z=313(M+H)+,Clパターン。
メチル 5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート 11−d(3.82g,10.8mmol)の乾燥THF(100mL)溶液に、−75℃にて水素化アルミニウムリチウムの1M溶液(11.96mL,11.96mmol)を加えた。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に3時間維持した。EtOAc、次いで飽和NH4Cl溶液を加えた。この混合物を30分間撹拌した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、エバポレートして黄色のオイルを得、このオイルをカラムクロマトグラフィーにより精製して目的の生成物(5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メタノール11(2.8g,98%)を得た。m/z=257(M+H)+,Clパターン。
3−(メチルチオ)プロパン−1−オール(200g,1900mmol,CAS 505−10−2)をCH2C12(2000mL)に溶解した。この混合物を0℃に冷却した。
中間体12−a(75g,543mmol)をCH2Cl2(750mL)中に溶解した。この混合物を0℃に冷却した。次いで、温度を0〜5℃に維持しながら三臭化リン(53.6mL,570mmol)を滴下した。滴下後、混合物を25℃に温め、15時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ込んだ。分離した有機層をブライン(2x500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空下でエバポレートして標題の化合物12−b(77g,71%)を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.25−2.40(m,2H)2.91(s,3H)3.1−3.2(m,2H)3.5−3.6(m,2H)。
DCM(300mL)中メチル 1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキシレート6−d(30g,96mmol)の混合物に0℃でピリジウムトリブロミド(38g,1eq)を加ええた。混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。固体をろ別し、DCM(200ml)で洗浄した。ろ液を真空下でエバポレートし、得られた残渣を高性能液体クロマトグラフィー(C18,溶出液:緩衝剤としての0.1%THAを含むCH3OH/H2Oの15/85から45/55まで)により精製した。純粋なフラクション
を集め、真空下で揮発分を除去し、水溶液をNaHCO3でpH=8のアルカリ性にした。残液をDCM(100mlx2)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、残渣をt−ブチルメチルエーテル(10ml)および酢酸エチル(10mL)で洗浄した。得られた固体を高真空下で乾燥して目的の生成物12−cの2.43g(11%)を得た。m/z=256(M+H)+。
メチル 3−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキシレート12−c(1000mg,3.92mmol)と1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)プロパン12−b(804mg,3.92mmol)と炭酸セシウム(1277mg,3.92mmol)の乾燥DMF(8ml)懸濁液を60℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ込んだ。生成物を3度DCMで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を0%MeOH/DCMからスタートし、10%MeOH/DCMまでの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。真空中でのエバポレーションおよび乾燥後、標的の生成物12−dの750mg(2.0mmol,51.0%)が白色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.10−2.23(m,2H)2.97(s,3H)3.13−3.22(m,2H)3.95(s,3H)4.65(t,J=7.28Hz,2H)7.75(dd,J=6.02,1.00Hz,1H)8.47(d,J=6.02Hz,1H)8.88(d,J=1.00Hz,1H);m/z=375(M+H)+,Br パターン。
メチル 3−ブロモ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−lH−ピロロ(3,2−c)ピリジン−2−カルボキシレート12−d(750mg,1.554mmol)を乾燥THF(16mL)に溶解し、溶液をN2雰囲気下に置き、−78℃に冷却した。次いで、THF中水素化アルミニウムリチウム(1.865mL,1.865mmol)の1M溶液を−78℃で滴下した。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。この混合物を1時間室温で撹拌した。EtOAc、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を注意しながら加えた。この混合物を30分間撹拌し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、白色固体として生成物200mg(0.576mmol,37.1%)を得た。水層をエバポレートし、残渣をMeOH中で撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液をエバポレートしシリカ上で乾燥した。この粗生成物を0%MeOH/DCMからスタートし、10%MeOH/DCMまでの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。真空中でのエバポレーションおよび乾燥後、目的の生成物12の140mg(0.403mmol,25.9%)を白色固体として得た。m/z=347(M+H)+,Br パターン。
3−((3−ブロモ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン P17の合成
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.89−0.98(m,2H)1.03−1.12(m,2H)1.74−1.88(m,2H)2.92(s,3H)3.00(tt,J=6.84,3.45Hz,1H)3.07(t,J=7.30Hz,2H)4.39(t,J=7.65Hz,2H)5.35(s,2H)7.28(d,J=5.27Hz,1H)7.62(d,J=5.77Hz,1H)8.23(s,1H)8.24(d,J=5.27Hz,1H)8.36(d,J=6.02Hz,1H)8.75(s,1H);m/z=504(M+H)+,Br パターン。
3−((5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メチル)−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン P42の合成
−2(3H)−オンP42は、(3−ブロモ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メタノール12の代わりに、(5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メタノール11を使用して、3−((3−ブロモ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチル)−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オンP17の合成について報告した手順に従って合成した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.88−0.96(m,2H)1.03−1.12(m,2H)1.47−1.72(m,4H)2.98(tt,J=6.93,3.61Hz,1H)4.18−4.53(m,4H)5.34(s,2H)6.69(s,1H)7.18(d,J=8.53Hz,1H)7.28(d,J=5.02Hz,1H)8.01(d,J=8.53Hz,1H)8.25(d,J=5.27Hz,1H)8.39(s,1H)。
3−((5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)メチル)−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン P11の合成
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.87−0.97(m,2H),1.02−1.13(m,2H),1.57−1.78(m,4H),2.99(tt,J=6.9,3.6Hz,1H),4.30−4.43(m,3H),4.49(m,J=5.7,5.7Hz,1H),5.35(s,2H),6.53(s,1H),7.29(d,J=5.5Hz,1H),7.56(s,1H),8.26(d,J=5.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.70(s,1H);m/z=414(M+H)+。
化合物の特性決定、およびRSV阻害活性についての試験
HPLC−MS分析は、以下のいずれか一つの方法を使用して行った。
HPLC測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器(DAD)(使用波長220nm)、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント(Agilent)1100モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントMSDシリーズG1946CとG1956Aに分割した。MS検出器はAPI−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)で構成されている。マススペクトルは、100から1000までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて2500Vで、陰性イオン化モードについて3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10L/分の流れにおいて350℃に維持した。逆相HPLCはYMC−Pack ODS−AQ、流速0.8mL/分の50x2.0mm
5mmカラムにより実施した。2種の移動層(移動層A:0.1% TFAを含む水、移動層B:0.05% TFAを含むアセトニトリル)を使用した。最初は100%Aを1分間保持した。次いで、4分中に勾配を40%Aおよび60%Bまでかけた。典型的な注入用量2mLを使用した。オーブン温度は50℃であった(MSの極性:正)。
HPLC測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器(DAD)(使用波長220nm)、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント(Agilent)1100モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントMSDシリーズG1946CとG1956Aに分割した。MS検出器はAPI−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)で構成されている。マススペクトルは、100から1000までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて2500Vで、陰性イオン化モードについて3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10L/分の流れにおいて350℃に維持した。逆相HPLCはYMC−Pack ODS−AQ、流速0.8mL/分の50x2.0mm
5mmカラムにより実施した。2種の移動層(移動層A:0.1% TFAを含む水、移動層B:0.05% TFAを含むアセトニトリル)を使用した。最初は90%Aおよび10%Bを0.8分間保持した。次いで、3.7分中に勾配を20%Aおよび80%Bまでかけ、3分間保持した。典型的な注入用量2mLを使用した。オーブン温度は50℃であった(MSの極性:正)。
カラム:XTerra MS C18 2.5μ、4.6x50mm、移動層A:10mM NH4OOCH+H2O中0.1% HCOOH、移動層B:MeOH 流速1.5mL/分を使用するカラム温度50℃において操作。勾配条件:t=0分:65%A、35%B;t=3.5分、5%A、95%B;t=5.5分:5%A、95%B;t=5.6分:65%A、35%B;t=7分、65%A、35%B。
カラム:SunFire C18 3.5μ、4.6x100mm、移動層A:水中、10mM NH4OOCH+0.1%HCOOH、移動層B:MeOH 流速1.5mL/分を使用するカラム温度50℃において操作。勾配条件:t=0分:65%A、35%B;t=7分、5%A、95%B;t=9.6分:5%A、95%B;t=9.8分:6
5%A、35%B;t=12分、65%A、35%B。
黒色(Black)96−ウェル クリアー−ボトム マイクロタイター プレート(Corning,Amsterdam,the Netherlands)を、培地〔フェノールレッドを含まないRPMI培地、10%FBS、0.04%ゲンタマイシン(50mg/mL)および0.5%DMSO〕の最終容量50μlにおける化合物の一連の4倍希釈物を受注生産されたロボットシステムを使用して重複充填した。次に、培地中のHeLa細胞懸濁物(5x104細胞/mL)の100μlを各ウェルに加え、続いて、多滴ディスペンサー(Thermo Scientific、Erembodegem、Belgium)を使用して50μlの培地中rgRSV224(MOI=0.02)ウイルスを加えた。rgRSV224ウイルスは、追加のGFP遺伝子を含むように操作されたウイルスであり(Hallak et al,2000),NIH(Bethesda,MD,USA)からのイン−ライセンス状(in−licensed)のものである。培地、ウイルス−および模擬感染対照を各試験に含めた。細胞を5%CO2雰囲気下の37℃にてインキュベートした。ウイルス暴露後3日のウイルスの複製を、MSMレーザー顕微鏡(Tibotec、Beerse、Belgium)により細胞中のGFP発現を測定することによって定量した。EC50は、GFP発現についての50%阻害濃度と定義された。平行して一式の白色96−ウェル マイクロタイター プレート(Corning)において、化合物を3日間インキュベートし、HeLa細胞における化合物の毒性を、ATPliteキット(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)を使用し、製造業者の説明書に従い細胞のATP含量を測定することによって決定した。CC50は、細胞毒性についての50%濃度と定義された。
Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.呼吸合胞体ウイルスの感染にためのグルコサミノグリカン硫酸化の要件(Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection.)J.Virol.740、10508−10513(2000)。
誘導体P2〜P10、P11〜P26、P29〜P30、P32〜44は上記の方法に従って調製した。化合物をRSV阻害活性について試験した。結果を下記表1〜3に表示する。式Iaを参照する場合、環原子を次のとおりに番号付けした。
Claims (22)
- 下記式Iを満たす化合物、またはそのプロドラッグ、N−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学異性体形態物。
R1はXがCであるとき存在し、かつ、R1はH、OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、およびB(OH)2;B(O−C1−C6アルキル)2の群から選ばれ;
R2はH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、およびCO(R7)からなる群より選ばれ;
R3は−(CR8R9)n−R10であり;
R4はH、C1−C10アルキル、CH2CF3、C3−C7シクロアルキル、C2−C10アルケニル、SO2−R8、からなる群より選ばれるか、または1個の酸素原子を含有する4〜6員の飽和環であり;
R5はYがCであるとき存在し、かつ、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、CO(R7)、CF3およびハロゲンからなる群より選ばれ;
R5はXがNであるとき存在せず;
R6はH、C1−C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群より選ばれ;
R7はOH、O(C1−C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1−C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1−C6アルキル)、NHSO2(C3−C7シクロアルキル)、およびN(C1−C6アルキル)2からなる群より選ばれ;
nは2〜6の整数であり;
R8およびR9は各々独立して、H、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキルから選ばれるか、またはR8とR9は一緒になって、基N、S、Oから選ばれる1個のヘテロ原子を場合により含有してもよい4〜6員の脂肪族環を形成し;
R10はH、C1−C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2R8R9、SO2R8からなる群より選ばれるか、または1個の酸素原子を含有する4〜6員の飽和環である。 - R4がH、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C10アルケニル、SO2−R8、からなる群より選ばれるか、または1個の酸素原子を含有する4〜6員の飽和環である、請求項1に記載の化合物。
- R1がHおよびハロゲンからなる群より選ばれる、請求項1または2に記載の化合物。
- N−R3に対してパラまたはメタ位のR1がHおよびハロゲンからなる群より選ばれ,他のR1のすべてがHである、請求項1、2または3に記載の化合物。
- R1がブロモおよびクロロからなる群より選ばれる、先行する請求項のいずれかの一つに記載の化合物。
- R2がH、ハロゲンおよびCO(R7)からなる群より選ばれる、先行する請求項のいずれかの一つに記載の化合物。
- R2がH、IおよびCONH2からなる群より選ばれる、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
- R3が−(CR8R9)n鎖を含み、かつ、R8およびR9がHであり、nが2〜4である、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
- R10がF、CF3、OH、SO2R8、およびCNからなる群より選ばれ、R8が好ましくはメチルである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
- R4がC3−C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
- R4がイソプロピルである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
- R4がオキセタン−3−イルである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
- N−R4に対してパラ位のYがCであり、かつそのY上のR5がFである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
- 一つのYがNであり、その他のYがCであり、前記Nは好ましくはN−R4に対してパラ位にある、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
- 多くて一つのR5がC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシル、ハロゲンおよびCNからなる群より選ばれ、その他のR5がHである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
- R5のすべてがHである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
- 医薬として使用するための請求項1〜16のいずれかの一つに記載の化合物。
- 製薬学的に許容され得るキャリヤーおよび活性成分としての請求項1〜16のいずれかの一つに記載の化合物の治療上効果的な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項16に記載の製薬学的組成物の調製方法であって、製薬学的に許容され得るキャリヤーと請求項1〜16のいずれかの一つに記載の化合物の治療上効果的な量を緊密に混合物ことを含んでなる、前記方法。
- RSV複製を阻害するための医薬として使用するための請求項1〜16のいずれか一つに記載の化合物。
- RSV複製を阻害するための医薬の製造のための請求項1〜16のいずれかに記載の化合物の使用。
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