JP2013538241A

JP2013538241A - 亀裂に対して保護された医療用容器

Info

Publication number: JP2013538241A
Application number: JP2013515833A
Authority: JP
Inventors: アストリッドノーマンヨアンセン，
Original assignee: ノボ・ノルデイスク・エー／エス
Priority date: 2010-06-22
Filing date: 2011-06-20
Publication date: 2013-10-10
Also published as: CN103068572B; WO2011161044A1; US20130213961A1; EP2585295A1; EP2585295B1; US9067706B2; CN103068572A

Abstract

プラスチック製の医療用容器は、該容器にポリ-パラキシリレン構造の層を加えることにより、亀裂から保護することができる。

Description

この発明は、亀裂に対して保護されているプラスチック製医療用容器とそれに密接に関連する態様に関する。

多くの分野において、ガラス製の装置をプラスチック製の装置と交換する傾向があり、多くの場合、多量の多様なプラスチック材料が、このような装置への使用について試験されている。以前にはガラスから調製された多くの装置が今では種々のプラスチック材料から調製されており、今はプラスチック材料から作製されているそのような装置は、ガラスから作製された場合の類似装置の特性よりも良好な特性、又は少なくともいくつかの特性を有している。しかしながら、現在プラスチック材料から作製されている全ての装置が、ガラス製の類似装置の特性よりも良好な特性を必ずしも有しているとは限らない。この例は、ＣＯＰ（環式オレフィンポリマー）及びＣＯＣ（環式オレフィンコポリマー）等のプラスチック材料から作製された医療用容器である。残念なことに、ＣＯＰ又はＣＯＣ等のプラスチック材料から作製された医療用容器は、非極性溶媒に対して敏感である。例えば、Ｔｏｐａｓ（トパース）等のＣＯＣは、多くのハンドローション中に存在する成分であるワセリン又はＭＣＴ（中鎖トリグリセリド）油のような非極性溶媒と接触した場合、例えば０．５％のような低歪みレベルで環境応力亀裂（ＥＳＣ）を生じやすい。よって、Ｔｏｐａｓは、使用者の取り扱いが必要な場合、液体薬剤容器（医療用容器）には完全に満足して使用されるものではなく、特に、指にハンドローションをつけた人が容器に触れた後、医療用容器が所定時間使用されなかった場合、また材料に残留応力が存在するか又は材料が外部負荷又は歪みを被っている場合、満足できない。

ＪＰ２００９−２０７６１８は、パリレン（ポリ-キシリレンポリマー）、フッ素又は炭素製のカバーを保存チャンバ内面に形成することによる、薬学的物質を保存するために使用される医療用容器を製造する方法を記載している。医薬の吸着及び浸透が防止される。亀裂はそこでは取り扱われてはおらず、ＣＯＣもしかりである。

Jahrbuch Oberflaechentechnik 64 (2008), 89-99には、例えば、ポリカーボネート、ポリエテン、シクロオレフィンコポリマー、及びポリテトラフルオロエチレンをパリレンでコートすることができることが述べられている。これらのコート材料のいくつかについて述べられている利点のいくつかは、例えば酸素及び水蒸気に対するバリア性、電気絶縁性、及び高熱安定性である；しかしながら、亀裂は述べられていない。紙は医療用容器に対応していない。

環境応力亀裂（ＥＳＣ）は、現在知られている熱可塑性（特に非晶質）ポリマーの予期されない脆弱破壊の最も一般的な原因の一つである。環境応力亀裂は、使用されている全プラスチック部品の不具合の約１５〜３０％を占めうる。

ＥＳＣ及びＥＳＣに対するポリマー耐性（ＥＳＣＲ）は、数十年の間、研究されている。研究では、液体化学薬品へのポリマーの曝露は、亀裂過程を加速し、空気中で亀裂を生じさせる応力よりもさらに低い応力でひび割れを開始させる傾向にあることが示されている。引張応力又は腐食液のいずれか単独の作用では、不具合を生じさせるには不十分であるが、ＥＳＣでは、亀裂の開始及び成長は、応力及び腐食環境液の組合せ作用により引き起こされる。

ＥＳＣは、応力亀裂がポリマー結合を破壊しない点でポリマー分解とは幾分異なる。そのかわりに、それはポリマー間の二次的結合を破壊する。これらは、機械的応力がポリマー中に微小亀裂を引き起こし、それが過酷な環境条件下で速やかに伝搬する場合、破壊される。また、応力がかかっていない状態ではポリマーを攻撃しないであろう試薬の攻撃により、応力下で最悪の不具合が生じうることが分かっている。

（発明の目的）
この発明の目的は、従来技術の欠点の少なくとも一つを克服又は改善し、又は有用な代替案を提供することである。

この発明の他の態様は、例えばＥＳＣ等の亀裂に対して改善された耐久性を備えた医療用容器の提供に関する。

この発明の他の態様は、二酸化炭素に対して改善されたバリア性を有する医療用容器の提供に関する。

この発明の他の態様は、非極性溶媒、例えば油に対して改善されたバリア性を有する医療用容器の提供に関する。

この発明の他の態様は、摩擦が低減された医療用容器の提供に関する。

(定義)
ここで「医療用容器」なる用語は、医薬、例えば医療用の溶液又は懸濁液を収容する容器、又は医薬、例えば医療用の溶液又は懸濁液を、長期であれ短期であれ、所定期間、保存するために使用することができる容器を包含する。

ここで「医薬」なる用語は、患者の処置に使用される化合物を包含する。

ここで「医療用の溶液又は懸濁液」なる用語は、医薬又は患者の処置に使用される他の成分を含む溶液又は懸濁液を包含する。

「ＣＯＣ」なる用語は、環式オレフィンコポリマーの一般的に受け入れられている略語である。ＣＯＣの例は、例えばここに出典明示して援用される米国特許第６６８００９１Ｂ２号に記載されている。特にＣＯＣは、前記特許の請求項１に記載されている。よって、前記請求項に従えば、ＣＯＣは、５〜７員環の脂肪族環式又は二環式炭化水素と、エチレン又はプロピレンとからなるコポリマー材料を少なくとも７０重量％含有する材料であり、ここで、エチレン又はプロピレンは、上記少なくとも７０％のうちの少なくとも２０％の量で、ポリマー材料中に存在している。ＣＯＣの特定の例はＴｏｐａｓである。Ｔｏｐａｓは環式オレフィンコポリマー(ＣＯＣ)の商品名である。Ｔｏｐａｓは環式オレフィン及び次の式

［上式中、ｘ及びｙは繰り返し単位の数である］
の直鎖状オレフィンをベースにした非晶質の透明なコポリマーからなる。

「ＣＯＰ」なる用語は、環式オレフィンポリマーの一般的に受け入れられている略語である。ＣＯＰは、直鎖状で場合によっては分枝状のポリオレフィン材料を少なくとも７０重量％含有する材料であり、そのオレフィンモノマーは、エチレン、プロピレン、ブチレン又はそれらの混合物から選択される。ＣＯＰのさらなる詳細は、出典明示してここに援用する国際公開第９８／２７９２６号に見出すことができる。ＣＯＰの特定の例はゼオネックス(zeonex)である。

環境応力亀裂に対するポリマーの耐性を評価するためには、多くの異なった方法を使用することができる。ここで、重要な試験法は、ＩＳＯ２２０８８−３：２００６（Plastics - Determination of resistance to environmental stress cracking (ESC) - Part 3）に記載されているもの：ベントストリップ法である。この試験法では、０．６％の歪みを有する治具が使用されることになる。この試験では、５分後、好ましくは１５分後に亀裂（クラック）が観察されないならば、試験された材料は環境応力亀裂に対して十分な耐久性を有しており、この材料はこの発明に含まれる。

この発明は、改善された特性を有する医療用容器に関する。

驚くべきことに、ＣＯＰ又はＣＯＣ等のプラスチック材料で作製された医療用容器に、非ハロゲン化、塩化又はフッ化ポリマーをコートした場合、得られた医療用容器は亀裂を受けにくくなることが見出された。一実施態様では、コーティングはパリレンから作製される。

一実施態様では、医療用容器は、室温で操作される重合チャンバに配される。コート厚は、重合チャンバ内で費やされる時間により制御することができる。パリレン二量体が加熱された場合、それらはモノマーに分解し、室温まで凝縮する間に重合する。

この明細書の教示を使用すれば、当業者であれば、使用する亀裂保護層の厚みを容易に決定することができる。使用される亀裂防止層の厚みは、所望する効果を得るために十分なものでなければならず、医療用容器又はその使用に対して悪影響があってはならない。

一実施態様では、コーティングは約２１μｍの厚みでなされる。

医療用容器は、壁面の内側及び／又は壁面の外側に亀裂防止層を有するものとできる。亀裂防止層が医療用容器の壁面の内側にある場合、亀裂防止層は、壁面の内側全体又は該壁面の一部、好ましくは壁面の主要部分にある。同様に、亀裂防止層が医療用容器の壁面の外側にある場合、亀裂防止層は、壁面の外側全体又は該壁面の一部、好ましくは壁面の主要部分にある。

ポリ-パラ-キシリレン（ポリ-パラ-キシレレン、ポリ-ｐ−キシリレン又はポリ-パラ-キシレンとも称される)は、Polymer Engineering and Science 16 (1976), 473-9に記載されている。そこには、該文献が出典明示してここに援用される前記ポリマーの化学及びコーティング技術へのその応用が記載されている。この発明で使用されるポリ-パラ-キシリレンの特定の例は、例えばパリレン類、特にパリレンＮ、パリレンＣ、パリレンＤ、パリレンＦ及び／又はパリレンＨＴである。

ポリ-パラ-キシリレンは、次のポリマー繰り返し単位構造：[-ＣＨ_２-Ｃ_６Ｈ_４-ＣＨ_２-]_ｎを特徴とするものであり、ここで-Ｃ_６Ｈ_４-によって示されるフェニル-1,４-エン部分上の一又は複数の水素原子は、一又は複数、好ましくは１又は２の塩素原子、及び／又は一又は複数、好ましくは１又は２のフッ素原子で置換され、及び／又はキシリレン中のメチレン部分は、場合によっては一又は複数、好ましくは１又は２のフッ素原子で置換されており、ｎは構造中の繰り返し単位の数を示す。パリレンＮでは、上記フェニル-1,４-エン部分は置換されておらず、キシリレンのメチレン部分は置換されていない。よって、パリレンＮでは、繰り返し単位は、[-ＣＨ_２-Ｃ_６Ｈ_４-ＣＨ_２-]_ｎである。パリレンＮは完全に直鎖状で、高度に結晶性の材料である。パリレンＣでは、上記フェニル-1,４-エン部分の各々は、２位が単一の塩素原子で置換されており、キシリレンのメチレン部分は置換されていない。よって、パリレンＣでは、繰り返し単位は、[-ＣＨ_２-Ｃ_６Ｈ_３Ｃｌ-ＣＨ_２-]_ｎである。パリレンＤでは、上記フェニル-1,４-エン部分の各々は、２及び５位に存在する２の塩素原子で置換されている。よって、パリレンＤでは、繰り返し単位は、[-ＣＨ_２-Ｃ_６Ｈ_２Ｃｌ_２-ＣＨ_２-]_ｎである。パリレンＨＴでは、上記フェニル-1,４-エン部分は置換されておらず、キシリレンの各メチレン部分は２個のフッ素原子で置換されている。よって、パリレンＨＴでは、繰り返し単位は、[-ＣＦ_２-Ｃ_６Ｈ_４-ＣＦ_２-]_ｎである。パリレンＦでは、上記フェニル-1,４-エン部分は、２、３、５及び６位に存在する４個のフッ素原子で置換されており、キシリレンのメチレン部分は置換されていない。よって、パリレンＦでは、繰り返し単位は、[-ＣＨ_２-Ｃ_６Ｆ_４-ＣＨ_２-]_ｎである。

いくつかのポリ-パラ-キシリレンは、約５０００００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。しかしながら、ポリ-パラ-キシリレンの平均分子量は、広範囲に、例えば約５００００〜約５０００００００ｇ／ｍｏｌで変わり得、またこの範囲外であってさえよい。

パリレンは、粒子が故意でなく薬剤溶液又は懸濁液中に放出される場合の危険を排除するＵＳＰクラスＶＩ（移植用）の医療承認を有している。

この発明で使用されるＣＯＰ又はＣＯＣの医療用容器は、好ましくは透明である。一実施態様では、医療用容器の透明度は、４６２ｎｍの波長で測定され、例えば日本薬局方で記載されたようにして定量されて、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９２である。この発明で使用されるＣＯＰ又はＣＯＣの医療用容器は、コート中及びコート後もその透明度の殆どを保持しており、その結果、満足のいく透明度を有している。一実施態様では、この発明の医療用容器の透明度は、上述のように定量して、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％である。

この発明の医療用容器中に存在しうる医薬の例は、インスリン、ＧＬＰ-１、成長ホルモン及びそのアナログである。このようなアナログは当業者に知られており、広く公開されている。

選択されるパリレン等級は、蒸気滅菌されたものでありうる。

一実施態様では、亀裂防止層は皮膜を形成する。

他の実施態様では、亀裂防止層にはピンホールが存在しないか、ほんの少ししか存在しない。

医療用容器に対するパリレンの付着性は、種々のタイプのプラズマ処理、例えばコロナ処理又は他の化学的プラズマ処理により、増大させることができる。プラズマ処理は表面エネルギーを高め、ポリマーコート層に物理的に結合する能力を増加させる。

コロナ処理は、周囲条件（空気中）で実施される酸素プラズマ処理である。

他の種類のプラズマ処理は、火炎プラズマ処理及び化学的プラズマ処理（様々なガスが化学基を表面に付着させる）を含む。パリレンの付着性は、プラスチック及び他の円滑な又は低エネルギー表面へのパリレンの付着性を増大させるために開発された、例えばアドプロ・プラス(AdPro Plus)のような付着促進剤の使用により増大させることができる。

（この発明の好ましい特徴）
上の記述を要約し、補足すると、この発明の特徴及び条項は、以下の通りである：
１．壁面が環式オレフィンポリマー又は環式オレフィンコポリマーからなり、該壁面の材料の内側及び／又は外側に亀裂防止層を有する医療用容器。
２．ポリマー材料が環式オレフィンコポリマーである第１項に記載の医療用容器。
３．ポリマー材料が、米国特許第６６８００９１号、例えばその請求項１に記載されているものである第１項又は第２項に記載の医療用容器。
４．ポリマー材料が、５〜７員環の脂肪族環式又は二環式炭化水素と、エチレン又はプロピレンとからなるコポリマー材料を少なくとも７０重量％含有する材料であり、ここで、エチレン又はプロピレンが、前記少なくとも７０％のうちの少なくとも２０％の量でポリマー材料中に存在している上記条項に記載の医療用容器。
５．亀裂防止層が容器に対して／容器上にコートされている上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
６．亀裂防止層が、非ハロゲン化、塩化又はフッ化ポリマーである上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
７．亀裂防止層がポリ-パラ-キシリレン構造である上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
８．亀裂防止層が、次のポリマー繰り返し単位構造：[-ＣＨ_２-Ｃ_６Ｈ_４-ＣＨ_２-]_ｎを有し、ここで-Ｃ_６Ｈ_４-によって示されるフェニル-1,４-エン部分上の一又は複数の水素原子が、一又は複数、好ましくは１又は２の塩素原子、及び／又は一又は複数、好ましくは１又は２のフッ素原子で置換され、及び／又はキシリレンのメチレン部分が、場合によっては一又は複数、好ましくは１又は２のフッ素原子で置換されており、ｎが構造中の繰り返し単位の数を示す、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
９．亀裂防止層にピンホールが全くないか又は実質的に存在しない、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
１０．壁面材料の内側のみに亀裂防止層を有する（壁面材料の外側には亀裂防止層を全く又は実質的に持たない）、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
１１．壁面材料の外側のみに亀裂防止層を有する（壁面材料の内側には亀裂防止層を全く又は実質的に持たない）、可能な限り上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
１２．壁面材料が、多層構造の亀裂防止層を備えており、該多層が同一のポリマー又は異なるポリマーからなるものであってもよい、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
１３．コーティングポリマーがポリ-パラ-キシリレンである、可能な限り上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
１４．亀裂防止層の厚みが約７０μｍ以下である、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
１５．亀裂防止層の厚みが約５０μｍ以下である、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
１６．亀裂防止層の厚みが約２５μｍ以下である、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
１７．亀裂防止層の厚みが少なくとも約５μｍである、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
１８．亀裂防止層の厚みが少なくとも約１μｍである、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
１９．環式オレフィン層と亀裂防止層との間の付着性を高めるため、環式オレフィン層が表面前処理されており、及び／又は付着促進層を有する、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
２０．亀裂防止層が、パリレンＮ、パリレンＣ、パリレンＤ、パリレンＦ及び／又はパリレンＨＴである、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
２１．医薬を収容する、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
２２．医薬の液状溶液又は懸濁液を収容する、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
２３．固体形態、例えば凍結乾燥形態の医薬を収容する、可能な限り上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
２４．医薬の水溶液又は懸濁液を収容する、上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
２５．水性又は他の液体溶液又は懸濁液が全体的に又は部分的に充填された上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
２６．前記溶液又は懸濁液がペプチドを含む上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
２７．前記ペプチドがインスリン、ＧＬＰ-１、成長ホルモン又はそのアナログである上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
２８．その容積が約１〜約１０ｍｌである上記条項の何れか一に記載の医療用容器。
２９．亀裂の危険性を低減するための、医療用容器における亀裂防止層の使用。
３０．医療用容器における亀裂の危険性を低減するための亀裂防止層の使用であって、該医療用容器が該亀裂防止層の層を具備している使用。
３１．亀裂防止層がパリレン等級である、上記条項の使用。
３２．明細書に記載の任意の新規特徴又は特徴の組合せ、特に条項又は請求項に記載の特徴。

ここに記載の一又は複数の条項及び実施態様、場合によっては一又は複数の以下の請求項の組合せにより、さらなる実施態様が得られ、本発明は、前記条項、実施態様及び請求項のあらゆる可能な組合せに関する。
以下の実施例は例証のために提供されるものであって、限定するものではない。

Ｔｏｐａｓ製の医療用容器を重合チャンバーに配し、該チャンバーを室温で操作した。重合チャンバー内で費やされる時間を、約２１μｍの厚みが得られるように調節した。得られた結果は以下の通りであった：パリレンＦコートは、ＣＯＣＴｏｐａｓダンベル試験バーにおいて２１μｍの厚みで得た。ダンベル試験バーを、０．６％歪み試験治具に固定し、ワセリンペースト及びＭＣＴ油を用い、環境応力亀裂について試験した。コートされた試験バーは、２１時間後でさえ応力亀裂の兆候は何ら示さなかったが、パリレンＦ層を持たない参考試験バーは、２分後にひび割れとクラックの深刻な兆候を示した。これにより、亀裂防止層を使用することにより、環境応力亀裂に対して満足のいく防止性が得られることが例証された。

ここに引用された刊行物、特許出願及び特許を含む全ての文献は、各文献が、出典明示により個々にかつ特に援用され、その全内容がここに記載されているかの如く、その全体が出典明示にここに援用される(法律により許容される最大範囲)。
ここでの特許文献の引用及び援用は単に便宜上なされているもので、そのような特許文献の有効性、特許性、及び／又は権利行使性についての見解を反映させるものではない。文献へのここでの言及は、それらが先行技術を構成することを認めるものではない。
全ての表題及び副題は、ここでは単に便宜のために使用されており、決してこの発明を限定するものと解してはならない。
ここに提供される任意かつ全ての例、又は例示的言語（例えば「等」）の使用は、単にこの発明をより明らかに例証することを意図しており、特に請求項に記載がない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語句も請求項に記載していない要素が本発明の実施に必須であることを示しているものと解すべきではない。
ここで、「含む（comprise）」なる単語は、広義には「含む（include）」、「含む（contain）」又は「包含する」を意味するものと解釈される（ＥＰＯガイドラインＣ４．１３を参照）。
この発明は、適用される法律が許容する限り、ここに添付の特許請求の範囲項及び条項に記載された主題事項の全ての変形及び均等物を含む。

Claims

非ハロゲン化、塩化又はフッ化ポリマーの層で医療用容器をコートすることにより、ＣＯＰ又はＣＯＣの該医療用容器の環境応力亀裂に対する耐性を高めるための、非ハロゲン化、塩化又はフッ化ポリマーの使用。
非ハロゲン化、塩化又はフッ化ポリマーがポリ-パラ-キシリレンである請求項１に記載の使用。
ポリ-パラ-キシリレンが次の繰り返し単位構造：[-ＣＨ_２-Ｃ_６Ｈ_４-ＣＨ_２-]_ｎを有し、ここで-Ｃ_６Ｈ_４-で示されるフェニル-1,４-エン部分における一又は複数の水素原子が、一又は複数、好ましくは１又は２の塩素原子、及び／又は一又は複数、好ましくは１又は２のフッ素原子で置換されていてもよく、及び／又はキシリレンのメチレン部が、一又は複数、好ましくは１又は２のフッ素原子で置換されていてもよく、ｎが構造中の繰り返し単位の数を示す請求項１又は２に記載の使用。
ポリマーコーティングの厚みが約７０μｍ以下、例えば約５０μｍ以下、例えば約２５μｍ以下であり、ポリマーコーティングの厚みが少なくとも約１μｍである請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
明細書に記載の任意の新規特徴又は特徴の組合せ。