JP2013538047A - Discslargehomolog(dlg)dlg1への天然アンチセンス転写物の阻害によるdlg関連疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
配列番号1:ヒトDISCS LARGE HOMOLOG(ショウジョウバエ)(DLGI)、転写変異体、mRNA(NCBI登録番号NM_004087);配列番号2:天然のDLG1アンチセンス配列(Hs.636103);配列番号3〜配列番号12:アンチセンスオリゴヌクレオチド。*はホスホチオアート結合を示す。
本発明のいくつかの態様について、例示のための応用例を参照して以下に説明する。種々の特定の細部、関係、および方法は、本発明の完全な理解のために記載されていることを理解されたい。しかし、本発明を、1以上の特定の細部を用いることなく、または他の方法を用いて実施できることは、当業者には容易に理解されよう。本発明は、行為や事象の順序によって限定されず、いくつかの行為は、異なる順序で、および/または他の作用または事象と同時に発生し得る。さらに、すべての例示された行為または事象は、本発明による方法を実施するために必ずしも必要ではない。
本明細書で使用される用語の選択は、特定の実施形態を説明する目的でされたものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、単数形の「a」、「an」、及び「the」は文脈において明らかに別記されない限り、複数形の内容も含むものとする。さらに、用語「含む」、「含める」、「有する」、「もつ」またはその変化形は、本明細書および/または添付の請求項において使用される場合、用語「包含する」と同様に非排他的な意味で用いられるものとする。
〔ポリヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物および分子〕
標的:一実施形態において、該標的は、限定することなくDLGに関連するセンスおよび/またはアンチセンスの非コードおよび/またはコード配列を含んだDiscs large homolog (DLG)およびその類似型の核酸配列を含む。好ましい発現の標的はDLGIである。好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも部分的に天然のアンチセンス転写物を標的と子、少なくとも部分的に相補的である、約5から約30のDLGfamiri− mRNAおよびオリゴヌクレオチドの天然のアンチセンス転写物に関連するものである。
例えば、皮膚治療もしくは組織の修復もしくは再生を要求する状態の発達のリスク
診断は、例えば、対象のDLG-1の状態に基づいて作られる。皮膚、筋肉、脳、甲状腺、脊髄、膵臓、肺、心臓もしくは筋肉/神経接合部のような得られた組織/器官での患者のDLG−1の発現値は、当業者の知識による方法により決定され、例えば、PCTもしくは抗体を基本とする検知方法を使用して組織を分析することによるといったことは、本明細書の他の部分に記載されている。
外来性核酸の宿主細胞または生体内への輸送は、細胞中または生体中の核酸を直接検出するステップによって評価され得る。そのような検出は、当技術分野において周知のいくつかの方法によって達成し得る。例えば、外来性核酸の存在は、サザンブロットまたは核酸に関連するヌクレオチド配列を特異的に増幅するプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術によって検出し得る。外来性核酸の発現も遺伝子発現分析を含む従来の方法を使用して測定し得る。例えば外来性核酸から生成されるmRNAはノーザンブロットおよび逆転写PCR(RT−PCR)を使用して検出および定量し得る。
本発明の化合物は、診断、治療および予防のためにならびに研究用試薬およびキットの構成要素として利用され得る。さらに、優れた特異性をもって遺伝子発現を阻害できるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、当業者によって特定の遺伝子の機能を解明するため、または生物学的経路の種々のメンバー間の機能を区別するために使用されることが多い。
本発明のオリゴヌクレオチドの他の修飾は、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞への取り込みを増強する1以上の成分またはコンジュゲートへのオリゴヌクレオチドの化学的連結を含む。これらの成分またはコンジュゲートは、1級または2級ヒドロキシル基などの官能基に共有結合したコンジュゲート基を含み得る。本発明のコンジュゲート基は、干渉物質、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、オリゴマーの薬力学特性を増強する基、およびオリゴマーの薬物動態特性を増強する基を含む。典型的なコンジュゲート基は、コレステロール、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素を含む。本発明の文脈において薬力学特性を増強する基は、取り込みを改善し、分解への耐性を増強し、および/または標的核酸との配列特異的ハイブリダイゼーションを強化する基を含む。本発明の文脈において薬物動態特性を増強する基は、本発明の化合物の取り込み、分散、代謝または排出を改善する基を含む。代表的コンジュゲート基は、1992年10月23日出願の国際特許出願PCT/US92/09196および米国特許第6,287,860号、「Antisense inhibition of MEKK2 expression」において開示されており、これらはともに参照により本明細書に組み込まれる。コンジュゲート成分は、以下に限定されないが、コレステロール成分、コール酸、チオエーテル(例えばヘキシル−S−トリチルチオール)、チオコレステロール、脂肪族鎖(例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基)、リン脂質(例えばジ−ヘキサデシル−rac−グリセロールまたはトリエチルアンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−H−ホスホネート)、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、あるいはアダマンタン酢酸、パルミチル成分、またはオクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール成分などを含む。本発明のオリゴヌクレオチドは、活性原薬、例えばアスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、(S)−(+)−プラノプロフェン、カプロフェン、ダンシルサルコシン、2,3,5−トリヨード安息香酸、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアセピン、インドメチシン、バルビツール酸、セファロスポリン、サルファ剤、抗糖尿病薬、抗菌剤または抗生物質ともコンジュゲート形成され得る。
本発明の化合物は、取り込み、分散および/または吸収の補助ために、例えばリポソーム、受容体−標的分子、経口、直腸、局所または他の製剤として、他の分子、分子構造または化合物と、混合物と混合、封入、コンジュゲート化または他の方法で結合され得る。そのような取り込み、分散および/または吸収を補助する製剤の調製について記載した代表的米国特許としては、以下に限定されないが、米国特許第5,108,921号;第5,354,844号;第5,416,016号;第5,459,127号;第5,521,291号;第5,543,165号;第5,547,932号;第5,583,020号;第5,591,721号;第4,426,330号;第4,534,899号;第5,013,556号;第5,108,921号;第5,213,804号;第5,227,170号;第5,264,221号;第5,356,633号;第5,395,619号;第5,416,016号;第5,417,978号;第5,462,854号;第5,469,854号;第5,512,295号;第5,527,528号;第5,534,259号;第5,543,152号;第5,556,948号;第5,580,575号;および第5,595,756号が挙げられ、それぞれが本明細書に参照として組み込まれる。
治療用組成物の処方およびそれらの続く投与(投薬)は、当業者の技能の範囲内であると考えられる。投薬は、数日間から数カ月間継続する、または治療が効果的になるかもしくは病態の減退が達成されるまでの治療過程において、治療される病態の重症度および応答性に応じて決まる。最適な投薬レジメンは、患者の身体での薬剤蓄積の測定値から算出され得る。当業者であれば、最適投与量、投薬方法および反復頻度を容易に決定できる。最適な投与量は、個々のオリゴヌクレオチドの相対的効力に応じて変動し得、通常体外および生体内動物モデルにおいて効果的であると判明したEC50に基づいて推定され得る。通常投与量は、体重1kgあたり0.01μg〜100gであり、1日に、1週間に、1カ月にもしくは1年に1回もしくは複数回またはさらに2〜20年ごとに1回である場合がある。当業者であれば、測定された滞留時間および体液または組織における薬剤の濃度に基づいて投薬の反復頻度を容易に推定できる。治療の成功に続いて、病態の再発を予防するために患者に維持療法を受けさせることが望ましい場合があり、ここでオリゴヌクレオチドは維持投与において体重1kgあたり0.01μg〜100g、1日1回または複数回から20年ごとに1回の範囲で投与される。
上記の通り用語「に特異的なオリゴヌクレオチド」または「オリゴヌクレオチド標的」は、(i)標的遺伝子の一部分と安定な複合体を形成できる配列、または(ii)標的遺伝子のmRNA転写物の一部分と安定な2重鎖を形成できる配列を有するオリゴヌクレオチドを指す。
[HEK−293T細胞のアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置]
全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOpti−MEM培地(Gibco cat#31985−070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートし、次いでHEK−293T細胞を含む6穴プレートの各ウェルに適用した。該オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽トランスフェクト対照に使用した。37℃、5% CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮な増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加から48時間後、培地を除去し、Promega製のSV Total RNA Isolation System(cat#Z3105)またはQiagen製のRNeasy Total RNA Isolationキット(cat#74181)を製造者の説明書に従って使用して、RNAを細胞から抽出した。600ngRNAを、Thermo Scientific製のVerso cDNAキット(cat#AB1453B)またはHigh Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(cat#4368813)を製造者のプロトコルに記載のとおり使用して得た逆転写反応物に加えた。この逆転写反応物からのcDNAを使用して、ABI Taqman Gene Expression Mix(cat#4369510)およびABI(Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assay:Hs00938204_m1(DLG1)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニタリングした。使用したPCRサイクルは次の通り:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine(Applied Biosystems)を使用。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置した後の遺伝子発現の倍率変化を、処置サンプルと偽トランスフェクトサンプルの間の18S標準化dCt値の差に基づいて計算した。
実施例3;DLGIに特異的な天然のアンチセンス転写物を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置後のHEK293T細胞の単分子膜完全性の促進修復
ATCC(cat# CRL− 1573)からのDLG1に特異的な天然のアンチセンス転写物HEK293T細胞を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドで処置されるHEK293T細胞のClosureアッセイを、Growth MediaIME /EBSS (Hyclonc cat #SH3 () 024) + 10% FBS (Mcdiatcch cat# MT35−01 1 −CV) およびペニシリン/ストレプトマイシン (Mediatech cat# MT30−002−C1)]中37°C、5% CO2で増殖させた。実験の前日に、6ウェルプレートへ5×10vの密度で再播種して、細胞は、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。実験当日に、6穴プレート中の培地を新鮮な増殖培地(1.5 ml/well)に交換した。全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、IDT Inc. (Coralville, IA)によって製造された。全てのオリゴヌクレオチドの配列は表1に記載されている。オリゴヌクレオチドを、DNAscRNAseフリー−無菌水中、濃度20μMに希釈した。1つのウェルに投与するためにこの溶液2μlをOpti−MEM培地(Gibco cat#3185−070)400μlおよびリポフェクタミン2000 (Invitrogen cat#166X019))4μlと室温で20分間インキュベートおよび次いでHE293T細胞を含む6穴プレートの1ウェルに液滴で添加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽トランスフェクト対照に使用した。37℃、5%CO2で1時間インキュベートした後、培地は、新鮮な増殖培地ンイ好感した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの追加語48時間、細胞の単分子膜は、無菌の200μlチップもしくは綿棒を使用して引っ掻いた。引っ掻いた閉環物は、3から5日間置き、少なくとも3つの異なる状態にて3つの独立した観察者により数えられた。各観察者のスコアは、処置していない対象の%にて表現された、その後、各オリゴヌクレオチドで処置された複写物の結果が平均値化され、ANOVAおよびpost hocテストを使用してウェルを調節するために比較された。
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9061857
本発明は、1以上の実施形態に関して例示および説明してきたが、本明細書および添付図面の解釈および理解にもとづき当業者は均等な変更および改変に想到できよう。加えて、本発明の特定の特性がいくつかの実施形態のうちの1つにだけ関連して開示されている場合があるが、そのような特性は、他の実施形態の1以上の他の特性と、任意の所与のまたは特定の用途のために望ましくかつ有利であり得るように組み合わせることができる。
Claims (43)
- 生体系におけるDiscs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、
前記生体系を、5〜30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させるステップであって、前記少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの天然のアンチセンスに対する逆相補配列と少なくとも50%の配列同一性を有する、接触させるステップを含み、
それによって前記Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの機能/または発現を調節する、方法。 - 請求項1に記載の生体系におけるDiscs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、
前記生体系を、5〜30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させるステップであって、前記少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、配列番号2の天然のアンチセンス転写物ヌクレオチドの1番目〜1706番目の範囲内の5〜30個の連続したヌクレオチドを含むポリヌクレオチドの逆相補配列と少なくとも50%の配列同一性を有する、接触させるステップを含み、
それによって前記Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの機が能および/または発現を調節する、請求項1に記載の方法。 - 生体内または体外で患者の細胞または組織におけるDiscs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、
前記細胞または組織を、5〜30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させるステップであって、前記オリゴヌクレオチドが、Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドと少なくとも50%の配列同一性を有する、接触させるステップを含み、
それによって生体内または体外で患者の細胞または組織における前記Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する、方法。 - 請求項3に記載の患者の細胞または組織におけるDiscs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、
前記生体系を、5〜30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させるステップであって、前記少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、配列番号2の天然のアンチセンス転写物ヌクレオチドの1番目〜1706番目の範囲内の5〜30個の連続したヌクレオチドを含むポリヌクレオチドの逆相補配列と少なくとも50%の配列同一性を有する、接触させるステップを含み、
それによって前記Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する、請求項3に記載の方法。 - 生体系におけるDiscs large homolog(DLG1)の機能および/または発現を調節する方法であって、前記生体系を、Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの天然のアンチセンスオリゴヌクレオチドの領域を標的にする少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させるステップを含み、それによって前記Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する、方法。
- 前記Discs large homolog(DLG1)の機能および/または発現が、対照と比較して生体内または体外で増加する、請求項5に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの天然のアンチセンス配列を標的とする、請求項5に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドのコード核酸配列および/または非コード核酸配列を含む核酸配列を標的とする、請求項5に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの重複配列および/または非重複配列を標的とする、請求項5に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾糖部分、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド間結合、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド、およびそれらの組み合わせから選択された1以上の修飾を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記1以上の修飾が、2’−O−メトキシエチル修飾糖部分、2’−メトキシ修飾糖部分、2’−O−アルキル修飾糖部分、二環糖部分、およびそれらの組み合わせから選択された少なくとも1つの修飾糖部分を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記1以上の修飾が、ホスホロチオアート、2’−O−メトキシエチル(MOE)、2’−フルオロ、アルキルホスホナート、ホスホロジチオアート、アルキルホスホノチオアート、ホスホルアミダート、カルバメート、炭酸塩、リン酸トリエステル、アセトアミダート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせから選択された少なくとも1つの修飾ヌクレオチド間結合を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記1以上の修飾が、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、アラビノ核酸(FANA),類似体、誘導体、およびそれらの組み合わせから選択された少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、配列番号3乃至配列番号12に記載するオリゴヌクレオチド配列を少なくとも1つ含む、請求項1に記載の方法。
- 生体内または体外で哺乳動物の細胞または組織におけるDiscs large homolog(DLG1)遺伝子の機能および/または発現を調節する方法であって、
前記細胞または組織を、5〜30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つの低分子干渉RNA(siRNA)オリゴヌクレオチドと接触させるステップであって、前記少なくとも1つのsiRNAオリゴヌクレオチドが、Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドのアンチセンスポリヌクレオチドに対して特異的であり、前記少なくとも1つのsiRNAオリゴヌクレオチドが、前記Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドのアンチセンス核酸分子および/またはセンス核酸分子の少なくとも約5個の連続した核酸の相補配列と少なくとも50%の配列同一性を有する、接触させるステップと、
生体内または体外で哺乳動物の細胞または組織におけるDiscs large homolog(DLG1)の機能および/または発現を調節するステップとを含む、方法。 - 前記オリゴヌクレオチドが、前記Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの前記アンチセンス核酸分子および/またはセンス核酸分子に相補的な連続した少なくとも約5個の核酸の配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項15に記載の方法。
- 生体内または体外で哺乳動物の細胞または組織におけるDiscs large homolog(DLG1)の機能および/または発現を調節する方法であって、
前記細胞または組織を、Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドのセンス鎖および/または天然のアンチセンス鎖の非コード配列および/またはコード配列に対して特異的な、約5〜30個のヌクレオチドの長さの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させるステップであって、前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号1および配列番号2に記載の少なくとも1つの核酸配列と少なくとも50%の配列同一性を有する、接触させるステップと、
生体内または体外で哺乳動物の細胞または組織における前記Discs large homolog(DLG1)の機能および/または発現を調節するステップとを含む、方法。 - 合成された修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも1つの修飾を含み、
前記少なくとも1つの修飾が、少なくとも1つの修飾糖部分、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド間結合、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド、およびそれらの組み合わせから選択され、
前記オリゴヌクレオチドが、生体内または体外でDiscs large homolog(DLG1)遺伝子にハイブリダイズし、通常の対照と比較してその機能および/または発現を調節するアンチセンス化合物であり、および
前記オリゴヌクレオチドが、前記Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドおよびアレル、ホモログ、アイソフォーム、変異型、誘導体、突然変異体、断片、またはそれらの組み合わせのアンチセンス核酸分子および/またはセンス核酸分子に相補的な少なくとも約5個の連続した核酸の配列と、少なくとも50%の配列同一性を有する、合成された修飾オリゴヌクレオチド。 - 前記オリゴヌクレオチドが、5〜30個のヌクレオチドの長さであり、かつDLG1遺伝子の天然のアンチセンス転写物内に5〜30個の連続したヌクレオチドの逆相補配列と少なくとも50%の配列同一性を有する、請求項18に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記少なくとも1つの修飾が、ホスホロチオアート、アルキルホスホナート、ホスホロジチオアート、アルキルホスホノチオアート、ホスホルアミダート、カルバメート、炭酸塩、リン酸トリエステル、アセトアミダート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されたヌクレオチド間結合を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホロチオアートヌクレオチド間結合を含む、請求項19に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオアートヌクレオチド間結合の骨格を含む、請求項19に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾されたヌクレオチドを含み、該修飾されたヌクレオチドは、ペプチド核酸、ロックド核酸(LNA)、類似体、誘導体、およびそれらの組み合わせから選択されたものである、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが複数の修飾を含み、前記複数の修飾は、ホスホロチオアート、アルキルホスホナート、ホスホロジチオアート、アルキルホスホノチオアート、ホスホラミダート、カルバメート、炭酸塩、リン酸トリエステル、アセトアミダート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせから選択された修飾ヌクレオチドを含む、請求項19に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが複数の修飾を含み、前記複数の修飾は、ペプチド核酸、ロックド核酸(LNA)、類似体、誘導体、およびそれらの組み合わせから選択された修飾ヌクレオチドを含む、請求項19に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが2’−O−メトキシエチル修飾糖部分、2’−メトキシ修飾糖部分、2’−O−アルキル修飾糖部分、二環糖部分、およびそれらの組み合わせから選択された少なくとも1つの修飾糖部分を含む、請求項19に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが複数の修飾を含み、前記複数の修飾は、2’−O−メトキシエチル修飾糖部分、2’−メトキシ修飾糖部分、2’−O−アルキル修飾糖部分、二環糖部分、およびそれらの組み合わせから選択された修飾糖部分を含む、請求項19に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、約5〜30個のヌクレオチドの長さであり、かつDiscs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドのアンチセンス鎖および/またはセンス鎖にハイブリダイズし、
前記オリゴヌクレオチドが、Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンスコード核酸配列および/または非コード核酸配列の少なくとも5個の連続した核酸の相補配列と少なくとも約60%の配列同一性を有する、請求項19に記載のオリゴヌクレオチド。 - 前記オリゴヌクレオチドが、Discs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンスコード核酸配列および/または非コード核酸配列の連続した少なくとも5個の核酸の配列に相補的な配列に対して、少なくとも約80%配列同一性を有する、請求項19に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、生体内または体外でDiscs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドにハイブリダイズし、通常の対照と比較してその機能および/または発現を調節する、請求項19に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号3乃至配列番号12に記載する配列を含む、請求項19に記載のオリゴヌクレオチド。
- 医薬組成物であって、請求項18に記載の1以上のDiscs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドに特異的な1以上のオリゴヌクレオチドと、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号3乃至配列番号12に記載するヌクレオチド配列のいずれか1つと比較して、少なくとも約40%の配列同一性を有する、請求項32に記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号3乃至配列番号12に記載するヌクレオチド配列を含む、請求項32に記載の組成物。
- 配列番号3乃至配列番号12に記載する前記オリゴヌクレオチドが、1以上の修飾または置換を含む、請求項34に記載の組成物。
- 前記1以上の修飾が、ホスホロチオアート、メチルホスホナート、ペプチド核酸、ロックド核酸(LNA)分子、およびそれらの組み合わせから選択されたものである、請求項35に記載の組成物。
- 少なくとも1つのDiscs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドおよび/または少なくとも1つのそのコードされた生成物に関連する疾患を予防または治療する方法であって、
少なくとも1つのDiscs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの天然のアンチセンス配列に結合し、かつ前記少なくとも1つのDiscs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドの発現を調節する、少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドを治療上有効な用量を患者に投与するステップを含み、
それによって、前記少なくとも1つのDiscs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドおよび/または少なくとも1つのそのコードされた生成物に関連する疾患を予防または治療する、方法。 - 前記少なくとも1つのDiscs large homolog(DLG1)ポリヌクレオチドに関連する疾患が、DLG1の異常機能および/または発現に関連する疾患または障害、癌、細胞増殖により関連付けられるもしくは特徴付けられる疾患もしくは状態、腫瘍原性ヒトウイルスにより引き起こされる疾患または障害、細胞運命特定に関連する疾患または障害、障害のある細胞調節に関連する疾患または障害、眼発がん、腺管癌頸部腫瘍、悪性線維性組織球腫、DLG1の変異または異常発現または機能異常に関連する疾患または障害、細胞サイクル欠損に関連する疾患または障害、PDZ機能異常接合部に関連する疾患または障害、不適切なT細胞活性に関連する疾患または障害、免疫系の疾患または障害、ヒト免疫不全ウイルス‐1感染、神経ミエリン形成の不適切な軸索の刺激、不適切なミエリン形成、シュワン細胞のミエリン形成における不適切な膜ホメオスタシス、
神経性疾患または障害、統合失調症、パーキンソン病、精神遅滞、自閉症、シャルコー・マリー・トゥース病、不適切な心臓のKv4およびv1.5チャネルの調節に関連する障害または状態、CF/プルキンエ細胞シナプスでのGluRの不適切な輸送および導入に関連する疾患または障害または状態、不適切なシナプス形成に関連する疾患または障害または状態、不適切なシナプス機能に関連する疾患または障害または状態、減少するシナプス強度に関連する疾患または障害または状態、網膜損傷、ケラチノサイト分化および/もしくは創傷治癒に関連する疾患または障害、ERから細胞膜への膜受容体の不適切な膜輸送に関連する疾患または障害、不適切な泌尿器の発達、水腎症、泌尿器異常、不適切な平滑筋の配向に関連する疾患または障害または状態、不適切な骨格筋および神経筋接合部の運動神経構成要素に関連する疾患または障害または状態、腎疾患または障害および口蓋裂から選択されたものである、請求項37に記載の方法。 - 前記天然のアンチセンス転写物が、配列番号2を有する、請求項37に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチド標的の長さが、約5から30個のオリゴヌクレオチドの投与を含み、治療の必要のある患者のDLG1遺伝子もしくはその類似体の天然のアンチセンス破裂に数なくとも50%相補的である、細胞分布、完全性もしくは極性に関連する疾患または状態を治療する、請求項37に記載の方法。
- 前記天然のアンチセンス配列が、配列番号2から選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記疾患もしくは状態が、組織に関連する疾患、状態もしくは傷から選択される、請求項40に記載の方法。
- 生体内投与のための選択された標的ポリヌクレオチドとして、DLG1遺伝子の天然のアンチセンス転写物に対して選択的な少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを特定して、選択する方法であって、
前記選択された標的ポリヌクレオチドに対してアンチセンスであるポリヌクレオチドと少なくとも部分的に相補的な、少なくとも5個の連続したヌクレオチドを含む、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを特定するステップと、
ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下での、前記標的ポリヌクレオチドまたは前記選択された標的ポリヌクレオチドに対してアンチセンスであるポリヌクレオチドとアンチセンスオリゴヌクレオチドとのハイブリッドの熱融解温度を測定するステップと、
得られた情報に基づいて、生体内投与のための少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを選択するステップとを含む、方法。
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