JP2013537887A5 - - Google Patents
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別の態様では、本発明は、少なくとも1種のTRPM8アンタゴニストと、流涙症の治療に有用な少なくとも1種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルとを含む組成物に関する。
[本発明1001]
眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される疾患の治療用又は予防用医薬品を製造するためのTRPM8アゴニスト又はその組み合わせの使用。
[本発明1002]
前記疾患が眼球乾燥症である、本発明1001の使用。
[本発明1003]
前記アゴニストがTRPM8活性化により冷感受性線維による涙液分泌の刺激を増加させる、本発明1002の使用。
[本発明1004]
前記TRPM8アゴニストが表1に記載されたアゴニストから選択される、本発明1001〜1003のいずれかの使用。
[本発明1005]
前記TRPM8アゴニストがWS−5(エチル3−(p−メンタン−3−カルボキサミド))、CPS369、CPS368、CPS125、フレスコラートMGA−2異性体、クーリングエージェント10、(−)−イソプレゴール(クールアクトP(登録商標))、比率約62:38の(+)−シス及び(−)−トランスp−メンタン−3,8−ジオール(クールアクト38D(登録商標))、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、IFF製新GRAS冷却物質、イシリン、5−メチル−4−(1−ピロリジニル)−3−[2H]−フラノン、4,5−ジメチル−3−(1−ピロリジニル)−2[5H]−フラノン、4−メチル−3−(1−ピロリジニル)−2[5H]−フラノン、N−エチル−p−メンタン−3−カルボキサミド、WS−11(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル酸)−アミド)、WS−12(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(4−メトキシフェニル)−アミド)、WS−14(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルアミド)、WS−23(2−イソプロピル−N−2,3−トリメチルブチルアミド)、WS−30(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル2,3−ジヒドロキシ−プロピル)、WS−148(1−(ジ−sec−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン)、メントール、ゲラニオール、リナロール、ユーカリプトール、ヒドロキシル−シトロネラール、PMD−38(p−メンタン−3,8−ジオール)、TRPM8特異的アゴニスト抗体、及び構成的に活性なTRPM8変異体から選択される、本発明1004の使用。
[本発明1006]
少なくとも1種のTRPM8アゴニストと、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される1又は2以上の疾患の治療に有用な少なくとも1種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
[本発明1007]
眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される1又は2以上の疾患の治療用医薬品を製造するための本発明1006の組成物の使用。
[本発明1008]
前記TRPM8アゴニストが表1に示すTRPM8アゴニストから選択される、本発明1006又は1007の組成物又は使用。
[本発明1009]
前記TRPM8アゴニストがTRPM8アゴニスト及び/又はメントール若しくはその誘導体でないアゴニストから選択される、本発明1006の組成物又は本発明1007若しくは1008の使用。
[本発明1010]
前記TRPM8アゴニストがWS−5(エチル3−(p−メンタン−3−カルボキサミド))、CPS369、CPS368、CPS125、フレスコラートMGA−2異性体、クーリングエージェント10、(−)−イソプレゴール(クールアクトP(登録商標))、比率約62:38の(+)−シス及び(−)−トランスp−メンタン−3,8−ジオール(クールアクト38D(登録商標))、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、IFF製新GRAS冷却物質、イシリン、5−メチル−4−(1−ピロリジニル)−3−[2H]−フラノン、4,5−ジメチル−3−(1−ピロリジニル)−2[5H]−フラノン、4−メチル−3−(1−ピロリジニル)−2[5H]−フラノン、N−エチル−p−メンタン−3−カルボキサミド、WS−11(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル酸)−アミド)、WS−12(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(4−メトキシフェニル)−アミド)、WS−14(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルアミド)、WS−23(2−イソプロピル−N−2,3−トリメチルブチルアミド)、WS−30(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル2,3−ジヒドロキシ−プロピル)、WS−148(1−(ジ−sec−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン)、メントール、ゲラニオール、リナロール、ユーカリプトール、ヒドロキシル−シトロネラール、PMD−38(p−メンタン−3,8−ジオール)、TRPM8に特異的なアゴニスト抗体、及び構成的に活性なTRPM8変異体から選択される、本発明1009の使用又は組成物。
[本発明1011]
流涙症の治療用医薬品を製造するためのTRPM8アンタゴニストの使用。
[本発明1012]
前記流涙症が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー(動物、花粉等)、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される疾患と関連する、本発明1011の使用。
[本発明1013]
前記アンタゴニストがTRPM8不活性化によって冷感受性線維による涙液分泌の刺激を低減する、本発明1011又は1012の使用。
[本発明1014]
前記TRPM8アンタゴニストが表3に示すTRPM8アンタゴニストから選択される、本発明1011〜1013のいずれかの使用。
[本発明1015]
前記TRPM8アンタゴニストが、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、TRPM8配列に特異的なDNA酵素、TRPM8をコードする遺伝子に特異的なマイクロRNA、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉RNA、TRPM8に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、TRPM8に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、BCTC(N−(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−カルボキサミド)、CTPC((2R)−4−(3−クロロ−2−ピリジニル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジン−カルボキサミド)、チオ−BCTC(N-(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−(チオ)カルボキサミド)、SB−452533(N−(2−ブロモフェニル)−N’−(2−[エチル(3−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア)、SKF96365(1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−1H−イミダゾール)、エコナゾール(1−[2−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−1H−イミダゾール)、クロトリマゾール(1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール)、ACA(N−(p−アミルシンナモイル)アントラニル酸)、AMTB(N−(3−アミノプロピル)−2−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}−N−(2−チエニルメチル)−ベンズアミド)、カプサゼピン(N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジヒドロキシ−2H−2−ベンズアゼピン−2−カルボチオアミド)、フェナントロリン、MAD1d(N−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−4−カルボキサミド)、MAD2e(4−tert−ブチルフェニル(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルカルバメート)からなる群より選択される、本発明1014の使用。
[本発明1016]
少なくとも1種のTRPM8アンタゴニストと、流涙症の治療に有用な少なくとも1種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
[本発明1017]
流涙症の治療用医薬品を製造するための本発明1016の組成物の使用。
[本発明1018]
前記流涙症が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー(動物、花粉等)、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される疾患と関連する、本発明1017の使用。
[本発明1019]
前記TRPM8アンタゴニストが表3に示すTRPM8アンタゴニストから選択される、本発明1016の組成物又は本発明1017若しくは1018の使用。
[本発明1020]
前記TRPM8アンタゴニストが、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、TRPM8配列に特異的なDNA酵素、TRPM8をコードする遺伝子に特異的なマイクロRNA、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉RNA、TRPM8に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、TRPM8に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、BCTC(N−(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−カルボキサミド)、CTPC((2R)−4−(3−クロロ−2−ピリジニル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジン−カルボキサミド)、チオ−BCTC(N-(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−(チオ)カルボキサミド)、SB−452533(N−(2−ブロモフェニル)−N’−(2−[エチル(3−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア)、SKF96365(1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−1H−イミダゾール)、エコナゾール(1−[2−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−1H−イミダゾール)、クロトリマゾール(1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール)、ACA(N−(p−アミルシンナモイル)アントラニル酸)、AMTB(N−(3−アミノプロピル)−2−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}−N−(2−チエニルメチル)−ベンズアミド)、カプサゼピン(N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジヒドロキシ−2H−2−ベンズアゼピン−2−カルボチオアミド)、フェナントロリン、MAD1d(N−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−4−カルボキサミド)、MAD2e(4−tert−ブチルフェニル(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルカルバメート)からなる群より選択される、本発明1019の組成物又は使用。
[本発明1001]
眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される疾患の治療用又は予防用医薬品を製造するためのTRPM8アゴニスト又はその組み合わせの使用。
[本発明1002]
前記疾患が眼球乾燥症である、本発明1001の使用。
[本発明1003]
前記アゴニストがTRPM8活性化により冷感受性線維による涙液分泌の刺激を増加させる、本発明1002の使用。
[本発明1004]
前記TRPM8アゴニストが表1に記載されたアゴニストから選択される、本発明1001〜1003のいずれかの使用。
[本発明1005]
前記TRPM8アゴニストがWS−5(エチル3−(p−メンタン−3−カルボキサミド))、CPS369、CPS368、CPS125、フレスコラートMGA−2異性体、クーリングエージェント10、(−)−イソプレゴール(クールアクトP(登録商標))、比率約62:38の(+)−シス及び(−)−トランスp−メンタン−3,8−ジオール(クールアクト38D(登録商標))、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、IFF製新GRAS冷却物質、イシリン、5−メチル−4−(1−ピロリジニル)−3−[2H]−フラノン、4,5−ジメチル−3−(1−ピロリジニル)−2[5H]−フラノン、4−メチル−3−(1−ピロリジニル)−2[5H]−フラノン、N−エチル−p−メンタン−3−カルボキサミド、WS−11(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル酸)−アミド)、WS−12(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(4−メトキシフェニル)−アミド)、WS−14(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルアミド)、WS−23(2−イソプロピル−N−2,3−トリメチルブチルアミド)、WS−30(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル2,3−ジヒドロキシ−プロピル)、WS−148(1−(ジ−sec−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン)、メントール、ゲラニオール、リナロール、ユーカリプトール、ヒドロキシル−シトロネラール、PMD−38(p−メンタン−3,8−ジオール)、TRPM8特異的アゴニスト抗体、及び構成的に活性なTRPM8変異体から選択される、本発明1004の使用。
[本発明1006]
少なくとも1種のTRPM8アゴニストと、眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される1又は2以上の疾患の治療に有用な少なくとも1種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
[本発明1007]
眼球乾燥症、膣乾燥及び口腔灼熱症候群から選択される1又は2以上の疾患の治療用医薬品を製造するための本発明1006の組成物の使用。
[本発明1008]
前記TRPM8アゴニストが表1に示すTRPM8アゴニストから選択される、本発明1006又は1007の組成物又は使用。
[本発明1009]
前記TRPM8アゴニストがTRPM8アゴニスト及び/又はメントール若しくはその誘導体でないアゴニストから選択される、本発明1006の組成物又は本発明1007若しくは1008の使用。
[本発明1010]
前記TRPM8アゴニストがWS−5(エチル3−(p−メンタン−3−カルボキサミド))、CPS369、CPS368、CPS125、フレスコラートMGA−2異性体、クーリングエージェント10、(−)−イソプレゴール(クールアクトP(登録商標))、比率約62:38の(+)−シス及び(−)−トランスp−メンタン−3,8−ジオール(クールアクト38D(登録商標))、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、IFF製新GRAS冷却物質、イシリン、5−メチル−4−(1−ピロリジニル)−3−[2H]−フラノン、4,5−ジメチル−3−(1−ピロリジニル)−2[5H]−フラノン、4−メチル−3−(1−ピロリジニル)−2[5H]−フラノン、N−エチル−p−メンタン−3−カルボキサミド、WS−11(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル酸)−アミド)、WS−12(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(4−メトキシフェニル)−アミド)、WS−14(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルアミド)、WS−23(2−イソプロピル−N−2,3−トリメチルブチルアミド)、WS−30(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル2,3−ジヒドロキシ−プロピル)、WS−148(1−(ジ−sec−ブチル−ホスフィノイル)−へプタン)、メントール、ゲラニオール、リナロール、ユーカリプトール、ヒドロキシル−シトロネラール、PMD−38(p−メンタン−3,8−ジオール)、TRPM8に特異的なアゴニスト抗体、及び構成的に活性なTRPM8変異体から選択される、本発明1009の使用又は組成物。
[本発明1011]
流涙症の治療用医薬品を製造するためのTRPM8アンタゴニストの使用。
[本発明1012]
前記流涙症が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー(動物、花粉等)、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される疾患と関連する、本発明1011の使用。
[本発明1013]
前記アンタゴニストがTRPM8不活性化によって冷感受性線維による涙液分泌の刺激を低減する、本発明1011又は1012の使用。
[本発明1014]
前記TRPM8アンタゴニストが表3に示すTRPM8アンタゴニストから選択される、本発明1011〜1013のいずれかの使用。
[本発明1015]
前記TRPM8アンタゴニストが、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、TRPM8配列に特異的なDNA酵素、TRPM8をコードする遺伝子に特異的なマイクロRNA、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉RNA、TRPM8に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、TRPM8に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、BCTC(N−(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−カルボキサミド)、CTPC((2R)−4−(3−クロロ−2−ピリジニル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジン−カルボキサミド)、チオ−BCTC(N-(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−(チオ)カルボキサミド)、SB−452533(N−(2−ブロモフェニル)−N’−(2−[エチル(3−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア)、SKF96365(1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−1H−イミダゾール)、エコナゾール(1−[2−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−1H−イミダゾール)、クロトリマゾール(1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール)、ACA(N−(p−アミルシンナモイル)アントラニル酸)、AMTB(N−(3−アミノプロピル)−2−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}−N−(2−チエニルメチル)−ベンズアミド)、カプサゼピン(N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジヒドロキシ−2H−2−ベンズアゼピン−2−カルボチオアミド)、フェナントロリン、MAD1d(N−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−4−カルボキサミド)、MAD2e(4−tert−ブチルフェニル(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルカルバメート)からなる群より選択される、本発明1014の使用。
[本発明1016]
少なくとも1種のTRPM8アンタゴニストと、流涙症の治療に有用な少なくとも1種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
[本発明1017]
流涙症の治療用医薬品を製造するための本発明1016の組成物の使用。
[本発明1018]
前記流涙症が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー(動物、花粉等)、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される疾患と関連する、本発明1017の使用。
[本発明1019]
前記TRPM8アンタゴニストが表3に示すTRPM8アンタゴニストから選択される、本発明1016の組成物又は本発明1017若しくは1018の使用。
[本発明1020]
前記TRPM8アンタゴニストが、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、TRPM8配列に特異的なDNA酵素、TRPM8をコードする遺伝子に特異的なマイクロRNA、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉RNA、TRPM8に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、TRPM8に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、BCTC(N−(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−カルボキサミド)、CTPC((2R)−4−(3−クロロ−2−ピリジニル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジン−カルボキサミド)、チオ−BCTC(N-(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−(チオ)カルボキサミド)、SB−452533(N−(2−ブロモフェニル)−N’−(2−[エチル(3−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア)、SKF96365(1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−1H−イミダゾール)、エコナゾール(1−[2−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−1H−イミダゾール)、クロトリマゾール(1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール)、ACA(N−(p−アミルシンナモイル)アントラニル酸)、AMTB(N−(3−アミノプロピル)−2−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}−N−(2−チエニルメチル)−ベンズアミド)、カプサゼピン(N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジヒドロキシ−2H−2−ベンズアゼピン−2−カルボチオアミド)、フェナントロリン、MAD1d(N−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−4−カルボキサミド)、MAD2e(4−tert−ブチルフェニル(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルカルバメート)からなる群より選択される、本発明1019の組成物又は使用。
Claims (18)
- 眼球乾燥症の治療又は予防において用いるためのTRPM8アゴニスト又はその組み合わせであって、該TRPM8アゴニストが5−メチル−2−イソプロピル−シクロヘキサンコア構造を有し、かつWS−12(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(4−メトキシフェニル)−アミド)、WS−5(エチル3−(p−メンタン−3−カルボキサミド))、CPS369、CPS368、CPS125、フレスコラート(登録商標)ML、フレスコラート(登録商標)MGA−2異性体、クーリングエージェント10、(−)−イソプレゴール(クールアクトP(登録商標))、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、WS−11(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル酸)−アミド)、WS−14(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルアミド)、WS−3、WS−30(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル2,3−ジヒドロキシ−プロピル)、IFF製新GRAS冷却物質からなる群より選択される、前記TRPM8アゴニスト又はその組み合わせ。
- 前記アゴニストがTRPM8活性化により冷感受性線維による涙液分泌の刺激を増加させる、請求項1に記載のTRPM8アゴニスト又はその組み合わせ。
- 前記TRPM8アゴニストが、WS12、WS5、CPS369、CPS368およびCPS125から選択される、請求項1または2に記載のTRPM8アゴニスト又はその組み合わせ。
- 前記TRPM8アゴニストがWS12である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のTRPM8アゴニスト又はその組み合わせ。
- 5−メチル−2−イソプロピル−シクロヘキサンコア構造を有しかつWS−12(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(4−メトキシフェニル)−アミド)、WS−5(エチル3−(p−メンタン−3−カルボキサミド))、CPS369、CPS368、CPS125、フレスコラート(登録商標)ML、フレスコラート(登録商標)MGA−2異性体、クーリングエージェント10、(−)−イソプレゴール(クールアクトP(登録商標))、(−)−クベボール、ハセガワ製冷却化合物、WS−11(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル酸)−アミド)、WS−14(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルアミド)、WS−3、WS−30(2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エステル2,3−ジヒドロキシ−プロピル)、IFF製新GRAS冷却物質からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と、眼球乾燥症の治療に有用な少なくとも1種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
- 眼球乾燥症の治療において用いるための請求項5に記載の組成物。
- 前記TRPM8アゴニストが特異的TRPM8アゴニスト及び/又はメントールでないアゴニストから選択される、請求項5又は6に記載の組成物。
- 前記TRPM8アゴニストが、WS12、WS5、CPS369、CPS368およびCPS125から選択される、請求項5〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記TRPM8アゴニストがWS12である、請求項5〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 連続的で過剰な流涙の治療において用いるための、表3に示すTRPM8アンタゴニストから選択されるTRPM8アンタゴニスト。
- 前記連続的で過剰な流涙が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー(動物、花粉等)、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される疾患と関連する、請求項10に記載のTRPM8アンタゴニスト。
- 前記アンタゴニストがTRPM8不活性化によって冷感受性線維による涙液分泌の刺激を低減する、請求項10又は11に記載のTRPM8アンタゴニスト。
- 前記TRPM8アンタゴニストが、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、TRPM8配列に特異的なDNA酵素、TRPM8をコードする遺伝子に特異的なマイクロRNA、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉RNA、TRPM8に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、TRPM8に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、BCTC(N−(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−カルボキサミド)、CTPC((2R)−4−(3−クロロ−2−ピリジニル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジン−カルボキサミド)、チオ−BCTC(N-(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−(チオ)カルボキサミド)、SB−452533(N−(2−ブロモフェニル)−N’−(2−[エチル(3−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア)、SKF96365(1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−1H−イミダゾール)、エコナゾール(1−[2−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−1H−イミダゾール)、クロトリマゾール(1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール)、ACA(N−(p−アミルシンナモイル)アントラニル酸)、AMTB(N−(3−アミノプロピル)−2−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}−N−(2−チエニルメチル)−ベンズアミド)、カプサゼピン(N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジヒドロキシ−2H−2−ベンズアゼピン−2−カルボチオアミド)、フェナントロリン、MAD1d(N−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−4−カルボキサミド)、MAD2e(4−tert−ブチルフェニル(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルカルバメート)からなる群より選択される、請求項10〜12のいずれか1項に記載のTRPM8アンタゴニスト。
- 表3に示すTRPM8アンタゴニストから選択される少なくとも1種のTRPM8アンタゴニストと、連続的で過剰な流涙の治療に有用な少なくとも1種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物。
- 連続的で過剰な流涙の治療において用いるための請求項14に記載の組成物。
- 前記連続的で過剰な流涙が、グレーブス−バセドウ病、角膜腫瘍、アッカーマン症候群、アレルギー(動物、花粉等)、細菌性結膜炎、眼瞼炎、顔面神経麻痺、外反症、又は鼻涙管若しくは涙嚢の障害から選択される1又は2以上の疾患と関連する、請求項15に記載の組成物。
- 前記TRPM8アンタゴニストが、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、TRPM8配列に特異的なDNA酵素、TRPM8をコードする遺伝子に特異的なマイクロRNA、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉RNA、TRPM8に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、TRPM8に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、BCTC(N−(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−カルボキサミド)、CTPC((2R)−4−(3−クロロ−2−ピリジニル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジン−カルボキサミド)、チオ−BCTC(N-(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−(チオ)カルボキサミド)、SB−452533(N−(2−ブロモフェニル)−N’−(2−[エチル(3−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア)、SKF96365(1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−1H−イミダゾール)、エコナゾール(1−[2−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−1H−イミダゾール)、クロトリマゾール(1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール)、ACA(N−(p−アミルシンナモイル)アントラニル酸)、AMTB(N−(3−アミノプロピル)−2−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}−N−(2−チエニルメチル)−ベンズアミド)、カプサゼピン(N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジヒドロキシ−2H−2−ベンズアゼピン−2−カルボチオアミド)、フェナントロリン、MAD1d(N−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−4−カルボキサミド)、MAD2e(4−tert−ブチルフェニル(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルカルバメート)からなる群より選択される、請求項14〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 表3に示すTRPM8アンタゴニストから選択される少なくとも1種のTRPM8アンタゴニストと、連続的で過剰な流涙の治療に有用な少なくとも1種の薬物と、必要に応じ、医薬として許容されるビヒクルと、を含む組成物であって、該TRPM8アンタゴニストが、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド、TRPM8配列に特異的なDNA酵素、TRPM8をコードする遺伝子に特異的なマイクロRNA、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的なリボザイム、TRPM8をコードする遺伝子の配列に特異的な干渉RNA、TRPM8に特異的に結合してその活性を阻害する能力を有するペプチド、TRPM8に特異的に結合してこのチャネルの活性を阻害する能力を有する抗体、BCTC(N−(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−カルボキサミド)、CTPC((2R)−4−(3−クロロ−2−ピリジニル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジン−カルボキサミド)、チオ−BCTC(N-(4−tert−ブチル−フェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−(チオ)カルボキサミド)、SB−452533(N−(2−ブロモフェニル)−N’−(2−[エチル(3−メチルフェニル)アミノ]エチル)ウレア)、SKF96365(1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−[3−(4−メトキシフェニル)プロポキシ]エチル−1H−イミダゾール)、エコナゾール(1−[2−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−1H−イミダゾール)、クロトリマゾール(1−[(2−クロロフェニル)ジフェニルメチル]−1H−イミダゾール)、ACA(N−(p−アミルシンナモイル)アントラニル酸)、AMTB(N−(3−アミノプロピル)−2−{[(3−メチルフェニル)メチル]オキシ}−N−(2−チエニルメチル)−ベンズアミド)、カプサゼピン(N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジヒドロキシ−2H−2−ベンズアゼピン−2−カルボチオアミド)、MAD1d(N−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]ビフェニル−4−カルボキサミド)、MAD2e(4−tert−ブチルフェニル(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシルカルバメート)からなる群より選択される、前記組成物。
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