JP2013537400A - IL−4Rαに結合する涙液リポカリンムテイン - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2010年6月8日にUSPTOに出願された米国仮出願61/352461の優先権を主張し、その内容は全て本明細書に参考として組み込まれる。
本発明は、IL−4レセプターαに結合するヒト涙液リポカリンのムテインに関する。また、本発明は、そのようなムテインをコードする対応した核酸分子、及びそれらを生成するための方法に関する。さらに、本発明は、そのようなムテインを生成する方法に関する。さらに、本発明は、そのようなリポカリンムテインを含む医薬組成物、及びそのムテインの種々の用途に関する。
第2の態様において、本発明はヒト涙液リポカリンのムテインを生成する方法を提供する。そのムテインは、IL−4レセプターαに結合する。その方法は、成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖状ポリペプチド配列の27,28, 30, 31, 33, 53, 57, 61, 64, 66, 80, 83, 104〜106及び108のアミノ酸配列位置の1つ又はそれ以上において、ヒト涙液リポカリンをコードする核酸分子に突然変異誘発させることを含む。さらに、その方法は、成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖状ポリペプチド配列の26, 32, 34, 55, 56, 58及び63の配列位置の2つ又はそれ以上において、ヒト涙液リポカリンをコードする核酸分子に突然変異誘発させることを含む。成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖状ポリペプチド配列の26, 32, 34, 55, 56, 58及び63の配列位置の2つ又はそれ以上の少なくとも1つ。結果として、成熟ヒト涙液リポカリンのムテインをコードする核酸の1つ又はそれ以上が得られる。コードされたムテインのアミノ酸配列は、(1)Ser 26, Glu 34, Leu 55, Lys 58、(2)Ser 26,Asn 34, Ala 55, Lys 58、(3)Ser 26, Val 34、(4)Pro 26, Ser 34、(5)Pro 26, Ala 55、(6)Leu 26, Trp 34, Ala 55、(7)Leu 26, Trp 34,Ile 58、(8)Asn 26, Asp 34、(9)Asn26, Ala 55、(10)Tyr 26, His 34, Ala 55、(11)Tyr 26, His 34, Ala 58、(12)Lys 26, Arg34, Ala 55、(13)Lys 26, Arg 34, Asn 58、(14)Glu 26, Gly 34, Ala 55、(15)Glu 26, Gly34, Leu 58のアミノ酸の組み合わせの1つを含む。その方法は、発現システムで得られる核酸分子にコードされた1つ又はそれ以上のムテインを発現することを含む。その方法は、それにより1つ又はそれ以上のムテインを得ることを含む。さらに、その方法は、選択及び/又は単離により、IL−4レセプターαに結合する1つ又はそれ以上の得られたムテインを濃縮することを含む。
(1)Arg 26 → Ser; Glu 27 → Arg; Phe 28 → Cys; Glu 30 → Arg; Met 31 →Ala; Asn 32 → Tyr; Leu 33 → Tyr; Glu 34 → Gly; Leu 56 → Gln; Ile 57 → Arg; Ser58 → Ile; Asp 80 → Ser; Lys 83 → Arg; Glu 104 → Leu; Leu 105 → Cys; His 106 →Pro; Lys 108 → Gln;
(2)Arg 26 → Ser; Glu 27 → Arg;Phe 28 → Cys; Glu 30 → Arg; Met 31 → Ala; Asn 32 → Tyr; Leu 33 → Tyr; Glu 34 →Lys; Leu 56 → Gln; Ile 57 → Arg; Ser 58 → Asn; Asp 80 → Ser; Lys 83 → Arg; Glu104 → Leu; Leu 105 → Cys; His 106 → Pro; Lys 108 → Gln;
(3)Arg 26 → Ser; Glu 27 → Arg;Phe 28 → Cys, Glu 30 → Arg; Met 31 → Ala; Asn 32 → Tyr; Leu 33 → Tyr; Leu 56 →Gln; Ile 57 → Arg; Ser 58 → Arg; Asp 80 → Ser; Lys 83 → Arg; Glu 104 → Leu; Leu105 → Cys; His 106 → Pro; Lys 108 → Gln;
(4)Arg 26 → Ser; Glu 27 → Arg;Phe 28 → Cys; Glu 30 → Arg; Met 31 → Ala; Asn 32 → Tyr; Leu 33 → Tyr; Glu 34 →Ser; Leu 56 → Gln; Ile 57 → Arg; Asp 80 → Ser; Lys 83 → Arg; Glu 104 → Leu; Leu105 → Cys; His 106 → Pro; Lys 108 → Gln;
(5)Arg 26 → Ser; Glu 27 → Arg;Phe 28 → Cys; Glu 30 → Arg; Met 31 → Ala; Asn 32 → His; Leu 33 → Tyr; Glu 34 →Ser; Leu 56 → Gln; Ile 57 → Arg; Ser 58 → Ala; Asp 80 → Ser; Lys 83 → Arg; Glu104 → Leu; Leu 105 → Cys; His 106 → Pro; Lys 108 → Gln;
(6)Arg 26 → Ser; Glu 27 → Arg;Phe 28 → Cys; Glu 30 → Arg; Met 31 → Ala; Asn 32 → Tyr; Leu 33 → Tyr; Glu 34 →Asp; Leu 56 → Gln; Ile 57 → Arg; Ser 58 → Lys; Asp 80 → Ser; Lys 83 → Arg; Glu104 → Leu; Leu 105 → Cys; His 106 → Pro; Lys 108 → Gln;及び
(7)Arg 26 → Ser;Glu 27 → Arg; Phe 28 → Cys; Glu 30 → Arg; Met 31 → Ala; Asn32 → Tyr; Leu 33 → Tyr; Glu 34 → Gly; Leu 56 → Gln; Ile 57 → Arg; Asp 80 → Ser;Lys 83 → Arg; Glu 104 → Leu; Leu 105 → Cys; His 106 → Pro; Lys 108 → Glnのアミノ酸置換の組み合わせの1つを含む。
本発明のヒト涙液リポカリンムテインは、SEQ ID NOs:3-11に示されたアミノ酸配列、それらの断片又はそれらの変異体のいずれかを含む、いずれかから実質的に構成される、又はいずれかからなる。本発明のムテインに関して、本明細書で用いられる「断片」の用語は、N末端及び/又はC末端が短縮された、すなわちN末端及び/又はC末端のアミノ酸の少なくとも1つが欠失した全長成熟ヒト涙液リポカリン由来のタンパク質又はペプチドに関する。そのような断片は、成熟ヒト涙液リポカリンの主配列の少なくとも10個、20個以上、又は30個以上の連続したアミノ酸を含み、通常、成熟ヒト涙液リポカリンの免疫アッセイで検出可能である。
本発明において用いられる「変異体」の用語は、例えば置換、欠失、挿入又は化学的修飾によるアミノ酸配列の変異を含むタンパク質又はペプチドの誘導体に関する。そのような変異は、いくつかの実施形態において、タンパク質又はペプチドの機能性を低減しない。そのような変異体はタンパク質を含み、1つ又はそれ以上のアミノ酸は、それぞれのD型立体異性体、又は例えばオルニチン、ヒドロキシプロリン、シトルリン、ホモセリン、ヒドロキシリジン、ノルバリン等の20種の天然型アミノ酸以外のアミノ酸により置換されている。しかしながら、そのような置換は、保存的であってもよく、すなわちアミノ酸残基が化学的に類似なアミノ酸残基と置換していてもよい。保存的な置換の例は、1)アラニン、セリン及びトレオニン;2)アスパラギン酸及びグルタミン酸;3)アスパラギン及びグルタミン;4)アルギニン及びリジン;5)イソロイシン、ロイシン、メチオニン及びバリン;並びに6)フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファンの群のメンバー間の置換である。
そのようなムテインは、成熟ヒト涙液リポカリンのアミノ酸配列に関して、Arg 26 → Ser; Glu 27 → Ile; Glu 30 → Ser; Met 31 → Gly; Asn 32 →Arg; Leu 33 → Ile; Glu 34 → Tyr; Leu 56 → Lys, Glu, Ala, Met; Ile 57 → Phe; Ser58 → Arg; Asp 80 → Ser, Pro; Lys 83 → Glu, Gly; Glu 104 → Leu; Leu 105 → Ala;His 106 → Val;及び Lys 108 → Thrからなる群から選択される少なくとも6つ、8つ、10個、12個、14個又は16個のアミノ酸置換を含んでもよく、さらに、Leu 41→ Phe; Glu 63 → Lys; Val 64 → Met; Asp 72 → Gly; Lys 76 → Arg, Glu; Ile 88 → Val, Thr; Ile 89 → Thr; Arg 90 → Lys; Asp 95 →Gly; Phe 99 → Leu;及びGly107 → Arg, Lys, Gluからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を含み得る。
特定の一実施形態において、そのようなムテインは、Arg 26 → Ser, Glu 27 → Ile, Glu30 → Ser, Met 31 → Gly, Asn 32 → Arg, Leu 33 → Ile, Glu 34 → Tyr, Ile 57 → Phe,Ser 58 → Arg, Lys 83 → Glu, Glu 104 → Leu, Leu 105 → Ala, His 106 → Val,及びLys 108 → Thrのアミノ酸置換を含む。
本発明の涙液リポカリンムテインは、単量体タンパク質として存在し得る。いくつかの実施形態において、本発明に係るリポカリンムテインは、自発的に二量体化又はオリゴマー化し得る。安定な単量体を形成するリポカリンムテインの使用は、例えばより速い拡散、及びより良好な組織への浸透が可能となり、いくつかの適用で有利となり得る。他の実施形態において、安定なホモ二量体又は多量体の自発的に形成するリポカリンムテインの使用は、そのような多量体が(さらに)増大された所定の標的に対する親和性及び/又は結合活性を提供し得るので有利となり得る。さらに、リポカリンのオリゴマー型は、より遅い解離速度又は延長された血清半減期を有し得る。安定な単量体を形成するムテインの二量体化又は多量体化が望まれる場合、これは、例えば本発明のムテインにjun-fosドメイン又はロイシンジッパー等のそれぞれのオリゴマー化ドメインを結合すること、又は「デュオカリン」(以下を参照)を使用することにより達成され得る。
テンペレートM13ファージを用いるファージディスプレイ技術(Kay, B.K.等. (1996); Lowman, H. B. (1997) 又は Rodi, D.J., 及びMakowski,L. (1999)を参照)の実施形態は、本発明で用いられ得る選択方法の例として用いられる。本発明のムテインの選択のために用いられ得るファージディスプレイ技術の他の実施形態は、Broders 等 (Broders 等.(2003) “Hyperphage. Improving antibody presentation in phagedisplay.”Methods Mol. Biol. 205:295-302)により記載されたようなハイパーファージ技術である。f1、又はT7等の溶菌ファージ等の他のテンペレートファージも同様に用いられ得る。典型的な選択方法のために、OmpAシグナル配列等のN末端におけるシグナル配列、及びC末端におけるファージM13のpIIIカプシドタンパク質又はファージカプシド内に導入されることが可能なその断片を有する融合タンパク質として変異リポカリン核酸配列を発現できる、M13ファージミドが生成される。野生型配列の217から406のアミノ酸を含むファージカプシドタンパク質のC末端断片ΔpIIIは、融合タンパク質を生成するために用いられ得る。一実施形態において、pIIIのC末端断片が用いられ、その配列位置201のシステイン残基は欠損している又は他のアミノ酸により置換される。
Strep-tag又はStrep-tagII(Schmidt, T.G.M.等. (1996) J. Mol. Biol. 255,753-766)等の親和性標識、myc標識、FLAG標識、His6標識、HA標識、又はグルタチオンSトランスフェラーゼ等のタンパク質は、容易に検出可能である及び/又は組換えタンパク質の精製が可能であり、適当な融合パートナーの更なる例である。緑色蛍光タンパク質(GFP)又は黄色蛍光タンパク質(YFP)等の発色又は蛍光特性を有するタンパク質も、本発明のリポカリンムテインのための適当な融合パートナーである。
図1は、IL−4レセプターαに対する結合親和性を示す前記のヒト涙液リポカリンムテイン(S191.4-B24)の主構造を示す。初めの21残基(下線部)は、周辺質発現で切断される単一配列を構成する。N末端のT7タグ(イタリック)及びC末端のStreptag-II(太字)は、特徴付けられたタンパク質の部分である。また、図1は、野生型涙液リポカリンの4つのN末端アミノ酸残基(His1 His2 Leu3 Ala4)と、2つのC末端アミノ酸残基(Ser157及びAsp158)とは、このムテインで欠失されていることを示す。
PCT出願WO 2008/015239に記載されているS191.4-B24 (SEQ ID NO:2)ムテインに基づく変異体のライブラリーを、配列位置26, 32,34, 55, 56, 58及び63が20の全てのアミノ酸を許容するランダム化により設計した。そのライブラリーを、実質的に、WO 2008/015239の実施例1に記載されているように構築した。
親和性測定を、実質的にWO 2006/56464の実施例9に記載されている方法の変法で、すなわち、(WO2006/56464で標的として用いられた2000RUのヒトCTLA-4又はマウスCTLA-4-Fcの代わりに)約400RUのIL−4レセプターα−Fc(R&DSystems)を固定化し、(WO 2006/56464では、40μlの生成リポカリンムテインサンプルを5−0.3μMの濃度で導入した代わりに)100μlのムテインを25nMの濃度で導入した。
IL−4及びIL−13で刺激されたTF−1の増殖アッセイを、実質的にLefort 等. (Lefort S., 等., (1995) FEBSLett. 366, 2-3, 122-126)、及びPCT出願WO 2008/015239の実施例10に記載されているように行った。TF−1細胞を、0.8 ng/ml IL-4 (a) 又は12 ng/ml IL-13 (b)を加えて72時間インキュベートする前に、示された本発明のムテイン(S276.2 K04, S308.5 F08,S308.5 N01, S308.5 L20, S308.5 L04, S308.5 N20, S308.3 O10, S191.4 B24 [SEQ IDNos: 3-11])の希釈系列と共に37℃で1時間インキュベートした。増殖は3H−チミジンの取り込みにより測定した。TF−1増殖アッセイの結果は図に示され、高親和性変異体S276.2 K04, S308.5 F08, S308.5 N01, S308.5 L20, S308.5 L04, S308.5N20,及びS308.3O10がシグナル伝達及び増殖を誘導するIL−4及びIL−13の強力なアンタゴニストであることを示す。
Claims (19)
- ヒト涙液リポカリンのムテインであって、
(i)成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖状ポリペプチド配列の27, 28, 30, 31,33, 53, 57, 61, 64, 66, 80, 83, 104〜106及び108の配列位置の1つ又はそれ以上に変異されたアミノ酸残基を含み、
(ii)前記成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖状ポリペプチド配列の26, 32, 34,55, 56, 58及び63の配列位置の2つ又はそれ以上に変異されたアミノ酸残基を含み、
前記ムテインのアミノ酸配列は、
(1)Ser 26, Glu 34, Leu 55,Lys 58,
(2)Ser 26, Asn 34, Ala 55,Lys 58,
(3)Ser 26, Val 34,
(4)Pro 26, Ser 34,
(5)Pro 26, Ala 55,
(6)Leu 26, Trp 34, Ala 55,
(7)Leu 26, Trp 34, Ile 58,
(8)Asn 26, Asp 34,
(9)Asn 26, Ala 55,
(10)Tyr 26, His 34, Ala 55,
(11)Tyr 26, His 34, Ala 58,
(12)Lys 26, Arg 34, Ala 55,
(13)Lys 26, Arg 34, Asn 58,
(14)Glu 26, Gly 34, Ala 55,
(15)Glu 26, Gly 34, Leu 58,
のアミノ酸の組み合わせのいずれか1つを含み、
IL−4レセプターαに結合することを特徴とするヒト涙液リポカリンのムテイン。 - ヒトIL−4レセプターαに結合するに結合する請求項1に記載のムテイン。
- 前記成熟ヒト涙液リポカリンの配列と少なくとも75%の相同性を有する請求項1又は2に記載のムテイン。
- 前記成熟ヒト涙液リポカリンのアミノ酸配列に関する28又は105番目の配列位置において、システイン残基によるネイティブアミノ酸のアミノ酸置換が生じている請求項1〜3のいずれか1項に記載のムテイン。
- 前記成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖状ポリペプチド配列の26,32, 34, 55, 56, 58及び63の配列位置のうちの3つ又はそれ以上に変異されたアミノ酸を含む請求項1又は2のムテイン。
- 前記成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖状ポリペプチド配列の27,28, 30, 31, 33, 53, 57, 61, 64, 66, 80, 83, 104〜106及び108の配列位置のそれぞれに変異されたアミノ酸残基を含む請求項1〜5のいずれか1項に記載のムテイン。
- 前記成熟ヒトリポカリンのアミノ酸配列に関する前記成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖状ポリペプチド配列の27, 28, 30, 31,33, 53, 57, 61, 64, 66, 80, 83, 104〜106及び108の配列位置の1つ又はそれ以上における変異されたアミノ酸残基では、Met 31→Ala, Leu 33→Tyr, Ser 61→Trp, Asp 80→Ser, Glu 104→Leu, His 106→Pro及びLys 108→Glnの置換のうちの少なくとも1つが生じている請求項1〜6のいずれか1項に記載のムテイン。
- 前記成熟ヒトリポカリンのアミノ酸配列に関する前記成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖状ポリペプチド配列の27, 28, 30, 31,33, 53, 57, 61, 64, 66, 80, 83, 104〜106及び108の配列位置の1つ又はそれ以上における変異されたアミノ酸残基は、Val 53→Phe, Val 53→Leu, Val 64→Tyr, Val 64→Met, Ala 66→Leu及びAla 66→Aspの置換が生じている請求項1〜6のいずれか1項に記載のムテイン。
- Glu 27→Arg;Phe 28→Cys; Glu 30→Arg; Met 31→Ala; Leu 33→Tyr; Ile 57→Arg; Ser 61→Trp; Asp 80→Ser;Lys 83→Arg; Glu 104→Leu; Leu 105→Cys; His 106→Pro; Lys 108→Glnのアミノ酸置換が生じている請求項1〜8のいずれか1項に記載のムテイン。
- (1) Val 5 →Phe, Val 64→Tyr, Ala 66→Leuと、
(2) Val 53→Leu, Val 64→Met, Ala 66→Aspと、
のうちのいずれかのアミノ酸置換がさらに生じている請求項9に記載のムテイン。 - (1)Arg 26→Ser;Asn 32→Tyr; Met 55→Leu; Leu 56→Gln; Ser 58→Lys;
(2)Arg 26→Pro;Asn 32→Tyr; Glu 34→Ser; Met 55→Ala; Leu 56→Gln; Glu 63→Lys;
(3)Arg 26→Leu;Asn 32→Phe; Glu 34→Trp; Met 55→Ala; Ser 58→Ile; Glu 63→Ser;
(4)Arg 26→Ser; Asn 32→Tyr; Glu34→Val; Met 55→Ala; Leu 56→Ala; Ser 58→Ile; Glu 63→Ser;
(5)Arg 26→Ser;Asn 32→Val; Glu 34→Asn; Met 55→Ala; Leu 56→Gln; Ser 58→Lys; Glu 63→Lys;
(6)Arg 26→Asn;Asn 32→Lys; Glu 34→Asp; Met 55→Ala; Leu 56→His; Ser 58→Arg; Glu 63→Gln;
(7)Arg 26→Tyr;Asn 32→Tyr; Glu 34→His; Met 55→Ala; Leu 56→His; Ser 58→Ala; Glu 63→Lys;
(8)Arg 26→Lys;Asn 32→Tyr; Glu 34→Arg; Met 55→Ala; Leu 56→Lys; Ser 58→Asn; Glu 63→Pro; 及び
(9)Arg 26→Glu; Asn 32→His; Glu 34→Gly; Met 55→Ala; Leu56→Met; Ser 58→Leu; Glu 63→Lys
のいずれか1つの群のアミノ酸置換が生じている請求項1〜10のいずれか1項に記載のムテイン。 - SEQ IDNos: 3-11のいずれか1つに示されたアミノ酸配列、又はそれらの断片若しくは変異体の配列を有する請求項1〜11のいずれか1項に記載のムテイン。
- IL−4レセプターαに結合するヒト涙液リポカリンのムテインを生成する方法であって、
(i)成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖状ポリペプチド配列の27, 28, 30, 31,33, 53, 57, 61, 64, 66, 80, 83, 104〜106及び108の配列位置の1つ又はそれ以上と、
(ii)前記成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖状ポリペプチド配列の26, 32, 34,55, 56, 58及び63の配列位置の2つ又はそれ以上とにおいて、
ヒト涙液リポカリンをコードする核酸分子に突然変異誘発させることにより、
(1)Ser 26, Glu 34, Leu 55,Lys 58,
(2)Ser 26, Asn 34, Ala 55,Lys 58,
(3)Ser 26, Val 34,
(4)Pro 26, Ser 34,
(5)Pro 26, Ala 55,
(6)Leu 26, Trp 34, Ala 55,
(7)Leu 26, Trp 34, Ile 58,
(8)Asn 26, Asp 34,
(9)Asn 26, Ala 55,
(10)Tyr 26, His 34, Ala 55,
(11)Tyr 26, His 34, Ala 58,
(12)Lys 26, Arg 34, Ala 55,
(13)Lys 26, Arg 34, Asn 58,
(14)Glu 26, Gly 34, Ala 55,
(15)Glu 26, Gly 34, Leu 58,
のアミノ酸の組み合わせのうちの1つを含むヒト涙液リポカリンのムテインをコードする1つ又はそれ以上の核酸を得るステップ(a)と、
(a)において得られた1つ又はそれ以上の前記ムテインの核酸分子を発現システムで発現することにより、1つ又はそれ以上のムテインを得るステップ(b)と、
(b)において得られた1つ又はそれ以上の前記ムテインを濃縮し、選択及び/又は単離によりIL−4レセプターαに結合するステップ(c)とを備えていることを特徴とする方法。 - 前記ステップ(c)は、
IL−4レセプターα又はその免疫原性の断片を準備するステップ(ci)と、
1つ又はそれ以上の前記ムテインと前記IL−4レセプターα又はその免疫原性の断片とを接触させることにより、前記IL−4レセプターα又はその免疫原性の断片とそれらに対する結合親和力を有するムテインとの複合体とを形成させるステップ(cii)と、
前記結合親和力を有さない又は実質的に有さないムテインを除去するステップ(ciii)とを含む請求項13に記載の方法。 - 前記ステップ(c)の前記選択は、競合条件下で行われる請求項13又は14に記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載のムテインをコードするヌクレオチド配列を備えていることを特徴とする核酸分子。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の核酸分子を含むこと特徴とする宿主細胞。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載のヒト涙液リポカリンのムテインと、医薬的に許容可能な賦形剤とを備えていることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載のヒト涙液リポカリンのムテインと、診断手段とを備えていることを特徴とする診断用組成物。
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