JP2013537216A - ジヒドロベンゾオキサチアゼピン誘導体、それらの調製、医薬組成物及びampa受容体モジュレーターとしての使用 - Google Patents
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Abstract
式(I)(式中、R1は、水素原子、又は複素環、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノアルキルもしくはN−ヒドロキシカルボキシミドアミド基である)で表される化合物;AMPA受容体モジュレーターとしてのそれらの使用。
Description
本発明は、新規ジヒドロベンゾオキサチアゼピン化合物、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、及びAMPA受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用に関する。
現在、興奮性アミノ酸、特にグルタミン酸が、神経可塑性の生理学的プロセスならびに学習及び記憶の基礎を成すメカニズムにおいて重要な役割を担っていることが認められている。病態生理学研究により、グルタミン酸作動性神経伝達の欠陥がアルツハイマー病の発症に密接に関係していることが明らかにされた(Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545)。
また、ある研究によって、近年、興奮性アミノ酸受容体のサブタイプの存在及びそれらの機能的相互作用が実証された(Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31)。
これらの受容体の中で、AMP(α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソオキサゾール−プロピオン酸)受容体が、生理学的な神経興奮の現象、そして、特に、記憶プロセスに関与する現象に最大限関与していると考えられる。例えば、学習が、海馬(記憶及び認知プロセスに不可欠な脳内領域の一つである)において、AMPAのその受容体への結合の増加に関連していることが知られている。同様に、最近、アニラセタムなどの向知性薬が、神経細胞のAMPA受容体をポジティブにモジュレートすることが記載された(J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204)。
文献には、ベンズアミド構造を有する化合物が、この同じ作用機序を有し、記憶力を改善することが記載されている(Synapse, 1993, 15, 326-329)。特に、化合物BA74が、これらの新規薬剤の中で最も活性である。
最近では、特許出願WO99/42456号に、ベンゾチアジアジン及びベンゾチアジアゼピン化合物がAMPA受容体のモジュレーターとして記載されており、特許出願WO02/100865号に、AMPAフラックスに対して促進活性を有するベンゾオキサゼピン化合物が記載されている。
本発明が関するジヒドロベンゾオキサチアゼピン化合物は、新規であり、且つ、AMPA受容体の強力なポジティブアロステリックモジュレーターを構成する。
より具体的には、本発明は、式(I):
[式中、R1は、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分岐鎖(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ−(C1−C6)アルキル基(アルキル部分は、それぞれ、直鎖又は分岐鎖である)、N−ヒドロキシカルボキシミドアミド基又は複素環基を表し、
用語「複素環基」は、同じ又は異なっており、且つ、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5員単環式芳香族基を示し、場合により、前記複素環基は、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル及び直鎖又は分岐鎖(C1−C6)ポリハロアルキルから選択される、1以上の置換基により置換されていてもよいことを理解されたい]
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
[式中、R1は、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分岐鎖(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ−(C1−C6)アルキル基(アルキル部分は、それぞれ、直鎖又は分岐鎖である)、N−ヒドロキシカルボキシミドアミド基又は複素環基を表し、
用語「複素環基」は、同じ又は異なっており、且つ、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5員単環式芳香族基を示し、場合により、前記複素環基は、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル及び直鎖又は分岐鎖(C1−C6)ポリハロアルキルから選択される、1以上の置換基により置換されていてもよいことを理解されたい]
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩に関する。
薬学的に許容しうる酸の中で、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びカンファー酸を挙げることができるが、これらに限定されない。
薬学的に許容しうる塩基の中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン及びtert−ブチルアミンを挙げることができるが、これらに限定されない。
R1は、好ましくは、複素環基を表す。
R1は、より好ましくは、少なくとも1つの窒素原子を含有する5員単環式芳香族複素環基を表し、場合により、前記基が、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル及び直鎖又は分岐鎖(C1−C6)ポリハロアルキルから選択される、1以上の置換基により置換されていてもよい。
R1は、有利には、基ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル及びオキサジアゾリルを表し、場合により、前記基のそれぞれが、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル及び直鎖又は分岐鎖(C1−C6)ポリハロアルキルから選択される、1以上の置換基により置換されていてもよい。
特に好ましいのは、R1が、基オキサジアゾリル及びチアゾリル、特に、基1,2,4−オキサジアゾリル及び1,3−チアゾリルを表し、場合により、前記好ましい基のそれぞれが、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル及び直鎖又は分岐鎖(C1−C6)ポリハロアルキルから選択される、1以上の置換基により置換されていてもよい、化合物である。
複素環基の置換基としては、メチル基又はトリフルオロメチル基が好ましい。
基R1は、好ましくは、それを有するフェノキシ環のメタ位又はパラ位にある。有利には、基R1は、メタ位にある。
本発明の好ましい化合物は、下記である:
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド;
8−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド。
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド;
8−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド。
好ましい本発明の化合物の薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
本発明は、また、式(I)の化合物の調製方法であって、式(II):
(式中、Halは、フッ素、塩素又は臭素などのハロゲン原子を表し、R’は、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表す)
で表される化合物から開始し、これを、塩基性媒体中、2−クロロエチルアミンと反応させて、式(III):
(式中、Hal及びR’は、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、次に、これを、ホウ素含有化合物の作用に付して、式(IV):
(式中、Halは、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、次に、これを環化して、式(V):
(式中、Halは、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、これを、窒素原子を保護する反応に付して、式(VI):
(式中、Halは、前記に定義されるとおりであり、R''は、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル基などのアミン官能基の保護基を表す)
で表される化合物を得て、これをボロン酸に変換し、式(VII):
(式中、R''は、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、これを、式(VIII):
(式中、R1は、式(I)に定義されるとおりである)
で表されるアルコールと反応させて、式(IX):
(式中、R1及びR''は、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、次に、これを、アミン官能基を脱保護する反応に付して、式(I)の化合物を得るか、
式(I)の化合物の調製の変法としては、式(VII)の化合物を加水分解して、式(X):
(式中、R''は、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、これを、式(XI):
(式中、R1は、式(I)に定義されるとおりである)
で表されるボロン酸化合物と反応させて、式(IX)の化合物を得て、次に、これを、アミン官能基を脱保護する反応に付して、式(I)の化合物を得ることからなり、
式(I)の化合物の調製の別の代替法としては、フェノキシ環の置換基を続けて変更するために、式(IX)の化合物を調製した後、従来の化学反応を使用することからなり、
次に、式(I)の化合物を、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換して、必要に応じて、異性体が存在する場合に、従来の分離技術に従ってその異性体に分離する、方法に関する。
(式中、Halは、フッ素、塩素又は臭素などのハロゲン原子を表し、R’は、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表す)
で表される化合物から開始し、これを、塩基性媒体中、2−クロロエチルアミンと反応させて、式(III):
(式中、Hal及びR’は、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、次に、これを、ホウ素含有化合物の作用に付して、式(IV):
(式中、Halは、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、次に、これを環化して、式(V):
(式中、Halは、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、これを、窒素原子を保護する反応に付して、式(VI):
(式中、Halは、前記に定義されるとおりであり、R''は、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル基などのアミン官能基の保護基を表す)
で表される化合物を得て、これをボロン酸に変換し、式(VII):
(式中、R''は、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、これを、式(VIII):
(式中、R1は、式(I)に定義されるとおりである)
で表されるアルコールと反応させて、式(IX):
(式中、R1及びR''は、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、次に、これを、アミン官能基を脱保護する反応に付して、式(I)の化合物を得るか、
式(I)の化合物の調製の変法としては、式(VII)の化合物を加水分解して、式(X):
(式中、R''は、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、これを、式(XI):
(式中、R1は、式(I)に定義されるとおりである)
で表されるボロン酸化合物と反応させて、式(IX)の化合物を得て、次に、これを、アミン官能基を脱保護する反応に付して、式(I)の化合物を得ることからなり、
式(I)の化合物の調製の別の代替法としては、フェノキシ環の置換基を続けて変更するために、式(IX)の化合物を調製した後、従来の化学反応を使用することからなり、
次に、式(I)の化合物を、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換して、必要に応じて、異性体が存在する場合に、従来の分離技術に従ってその異性体に分離する、方法に関する。
式(II)、(VIII)及び(XI)の化合物は、市販品であるか、又は当業者であれば、従来の化学反応もしくは文献に記載の化学反応を使用して容易に入手可能である。
式(V)の化合物は、新規であり、また、式(I)の化合物の合成中間体として本発明の一部を形成する。
本発明の式(I)の化合物は、AMPA受容体活性化特性を有し、それにより、本化合物は、年齢、不安又は鬱病症候群、進行性の神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患の後遺症、前頭葉及び皮質下認知症、虚血の後遺症ならびに癲癇の後遺症と関連する記憶及び認知の障害の治療又は予防において有用となる。
本発明は、また、活性成分としての少なくとも1つの式(I)の化合物を、1以上の適切な不活性で非毒性の賦形剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物の中で、特に、経口、非経口(静脈内又は皮下)又は経鼻投与に適するもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル、注射用製剤及び飲用懸濁剤を挙げることができる。
有用な用量は、障害の性質及び重症度、投与経路ならびに患者の年齢及び体重に応じて変更することができ、1回以上の投与で、1日あたり0.01〜1000mgの範囲である。
下記の実施例は本発明を説明するものであるが、いかなる場合も本発明を制限しない。
使用する出発物質は、公知の生成物であるか、又は公知の操作手順に従って調製される生成物である。
実施例に記載の化合物の構造は、通常の分光光度法(赤外線、NMR、質量分析)に従って決定した。
下記に記載の調製は、本発明の化合物の合成において使用する出発化合物を生成する。
調製1:3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノール
工程A:N’,3−ジヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
DMSO75ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩15.84g(0.228mol)の懸濁液に、トリエチルアミン32ml(0.228mol)を加えた。溶液を30分間激しく撹拌し、次に、少量のTHFで希釈した。10分間撹拌した後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、残渣をTHFですすいだ。濾液を濃縮した(THFを蒸発させた)後、得られた溶液に3−ヒドロキシベンゾニトリル10g(83.9mmol)を加えた。溶液を周囲温度で16時間撹拌した。冷水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相をブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥し、蒸発させて、予想生成物を得た。
工程A:N’,3−ジヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
DMSO75ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩15.84g(0.228mol)の懸濁液に、トリエチルアミン32ml(0.228mol)を加えた。溶液を30分間激しく撹拌し、次に、少量のTHFで希釈した。10分間撹拌した後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、残渣をTHFですすいだ。濾液を濃縮した(THFを蒸発させた)後、得られた溶液に3−ヒドロキシベンゾニトリル10g(83.9mmol)を加えた。溶液を周囲温度で16時間撹拌した。冷水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相をブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥し、蒸発させて、予想生成物を得た。
工程B:3−[N’−(アセチルオキシ)カルバムイミドイル]フェニルアセテート
CH2Cl2150ml中の上記工程Aで得られた生成物10.2g(67mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン28ml(0.201mol)を加えた。無水酢酸13.9ml(0.147mol)を滴下し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。水、次に、ブラインで3回洗浄した後、有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。得られた固体をイソプロピルエーテルに溶かし、次に、濾過し、乾燥させて、標記化合物を得た。
融点:128℃
微量元素分析:
C H N
理論値% 55.93 5.12 11.86
実験値% 55.94 5.13 11.71
CH2Cl2150ml中の上記工程Aで得られた生成物10.2g(67mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン28ml(0.201mol)を加えた。無水酢酸13.9ml(0.147mol)を滴下し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。水、次に、ブラインで3回洗浄した後、有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。得られた固体をイソプロピルエーテルに溶かし、次に、濾過し、乾燥させて、標記化合物を得た。
融点:128℃
微量元素分析:
C H N
理論値% 55.93 5.12 11.86
実験値% 55.94 5.13 11.71
工程C:3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニルアセテート
トルエン300ml中の上記工程Bで得られた生成物9.40g(39.8mmol)の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸150mgを加え、Dean-Starkシステムを使用して、反応混合物を12時間加熱還流した。ロータリーエバポレーターを使用してトルエンを蒸発させて、標記生成物を得た。
融点:94℃
トルエン300ml中の上記工程Bで得られた生成物9.40g(39.8mmol)の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸150mgを加え、Dean-Starkシステムを使用して、反応混合物を12時間加熱還流した。ロータリーエバポレーターを使用してトルエンを蒸発させて、標記生成物を得た。
融点:94℃
工程D:3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノール
1N HCl溶液120ml中の上記工程Cで得られた生成物8.55g(39.18mmol)の溶液を90分間加熱還流して、次に、撹拌しながら周囲温度で一晩放置した。沈殿物を濾別して、標記生成物を得た。
融点:118℃
微量元素分析:
C H N
理論値% 61.36 4.58 15.90
実験値% 61.44 4.55 15.82
1N HCl溶液120ml中の上記工程Cで得られた生成物8.55g(39.18mmol)の溶液を90分間加熱還流して、次に、撹拌しながら周囲温度で一晩放置した。沈殿物を濾別して、標記生成物を得た。
融点:118℃
微量元素分析:
C H N
理論値% 61.36 4.58 15.90
実験値% 61.44 4.55 15.82
調製2:3−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェノール
工程A:2−(3−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール
トルエン50ml中、1−ブロモ−3−メトキシベンゼン1.16ml(9.2mmol)、2−トリブチルスタンニル−1,3−オキサゾール2.12ml(5.9mmol)及びテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム276mg(0.2mmol)を含有する懸濁液を、アルゴン下、還流で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して、トルエンを蒸発させて、次に、残渣を酢酸エチルに懸濁させた。懸濁液を濾過した後、濾液を蒸発乾固し、粗生成物を、CH2Cl2、次に、CH2Cl2/アセトン(98/2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を油状物の形態で得た。
工程A:2−(3−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール
トルエン50ml中、1−ブロモ−3−メトキシベンゼン1.16ml(9.2mmol)、2−トリブチルスタンニル−1,3−オキサゾール2.12ml(5.9mmol)及びテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム276mg(0.2mmol)を含有する懸濁液を、アルゴン下、還流で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して、トルエンを蒸発させて、次に、残渣を酢酸エチルに懸濁させた。懸濁液を濾過した後、濾液を蒸発乾固し、粗生成物を、CH2Cl2、次に、CH2Cl2/アセトン(98/2)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を油状物の形態で得た。
工程B:3−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェノール
上記工程Aで得られた生成物(250mg、1.13mmol)を48%HBr水溶液10mlに懸濁して、反応混合物を115℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を10%NaHCO3溶液10mlに注いだ。pHを7に調整し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄(飽和NaCl)して、乾燥(MgSO4)させ、濾過及び蒸発させて、標記生成物を白色固体の形態で得た。
上記工程Aで得られた生成物(250mg、1.13mmol)を48%HBr水溶液10mlに懸濁して、反応混合物を115℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を10%NaHCO3溶液10mlに注いだ。pHを7に調整し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄(飽和NaCl)して、乾燥(MgSO4)させ、濾過及び蒸発させて、標記生成物を白色固体の形態で得た。
調製3:[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]ボロン酸
工程A:N’−ヒドロキシ−4−ヨードベンゼンカルボキシミドアミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩17.3g(249mmol)、次に、トリエチルアミン35ml(251mmol)を、DMSO80mlに加えた。大量の白色の沈殿物が生じ、反応混合物を少量のTHFで希釈した。1時間撹拌した後、沈殿物を濾別した。濾液を回収し、次に、4−ヨードベンゾニトリル9.55g(41.7mmol)を加えたフラスコに移した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に、氷浴中で冷却して、水200mLを加えた。沈殿物を濾別して、予想生成物を得た。
微量元素分析:
C H N I
理論値% 32.08 2.69 10.69 48.43
実験値% 32.05 2.77 10.55 47.46
工程A:N’−ヒドロキシ−4−ヨードベンゼンカルボキシミドアミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩17.3g(249mmol)、次に、トリエチルアミン35ml(251mmol)を、DMSO80mlに加えた。大量の白色の沈殿物が生じ、反応混合物を少量のTHFで希釈した。1時間撹拌した後、沈殿物を濾別した。濾液を回収し、次に、4−ヨードベンゾニトリル9.55g(41.7mmol)を加えたフラスコに移した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に、氷浴中で冷却して、水200mLを加えた。沈殿物を濾別して、予想生成物を得た。
微量元素分析:
C H N I
理論値% 32.08 2.69 10.69 48.43
実験値% 32.05 2.77 10.55 47.46
工程B:N’−(アセチルオキシ)−4−ヨードベンゼンカルボキシミドアミド
CH2Cl2200ml中の上記工程Aで得られた生成物(8.43g、32.17mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン6.72ml(48.2mmol)を加えた。無水酢酸3.34ml(35.4mmol)を滴下し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。水、次に、ブラインで3回洗浄した後、有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。得られた固体をイソプロピルエーテルに溶かし、次に、濾過して、標記生成物を得た。
融点:139℃
CH2Cl2200ml中の上記工程Aで得られた生成物(8.43g、32.17mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン6.72ml(48.2mmol)を加えた。無水酢酸3.34ml(35.4mmol)を滴下し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。水、次に、ブラインで3回洗浄した後、有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。得られた固体をイソプロピルエーテルに溶かし、次に、濾過して、標記生成物を得た。
融点:139℃
工程C:3−(4−ヨードフェニル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール
トルエン300ml中の上記工程Bで得られた生成物(9.7g、31.9mmol)の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸150mgを加え、Dean-Stark装置を使用して、反応混合物を24時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、真空ポンプを使用して乾燥させた。
融点:91℃
トルエン300ml中の上記工程Bで得られた生成物(9.7g、31.9mmol)の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸150mgを加え、Dean-Stark装置を使用して、反応混合物を24時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、真空ポンプを使用して乾燥させた。
融点:91℃
工程D:5−メチル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール
DMF5ml中の上記工程Cで得られた生成物(500mg、1.74mmol)の溶液に、酢酸カリウム510mg(5.2mmol)及びビス(ピナコラト)ボラン577mg(2.28mmol)を加えた。窒素を用いて反応混合物を30分間脱気し、次に、Pd(OAc)220mg(0.09mmol)を加えた。反応混合物を85℃で3時間加熱した。周囲温度に冷まし、次に、水を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、洗浄(飽和NaCl)して、乾燥(MgSO4)させた。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル(7/3)混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、予想生成物を得た。
融点:128℃
DMF5ml中の上記工程Cで得られた生成物(500mg、1.74mmol)の溶液に、酢酸カリウム510mg(5.2mmol)及びビス(ピナコラト)ボラン577mg(2.28mmol)を加えた。窒素を用いて反応混合物を30分間脱気し、次に、Pd(OAc)220mg(0.09mmol)を加えた。反応混合物を85℃で3時間加熱した。周囲温度に冷まし、次に、水を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、洗浄(飽和NaCl)して、乾燥(MgSO4)させた。粗生成物を、ヘプタン/酢酸エチル(7/3)混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、予想生成物を得た。
融点:128℃
工程E:[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]ボロン酸
アセトン230ml中の上記工程Dで得られた生成物(6.5g、22.7mmol)の懸濁液を、メタ過ヨウ素酸ナトリウム18.4g(86.0mmol)及び1M酢酸アンモニウム水溶液70mlの存在下で24時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して、アセトンを蒸発させて、水を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、洗浄(NaCl)して、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて、予想生成物を得た。
アセトン230ml中の上記工程Dで得られた生成物(6.5g、22.7mmol)の懸濁液を、メタ過ヨウ素酸ナトリウム18.4g(86.0mmol)及び1M酢酸アンモニウム水溶液70mlの存在下で24時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して、アセトンを蒸発させて、水を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、洗浄(NaCl)して、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて、予想生成物を得た。
調製4:[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]ボロン酸
工程A:N’−アセチル−3−ヨードベンゾヒドラジド
THF60ml中の3−ヨード安息香酸(2.0g、8.06mmol)の懸濁液に、DIPE(1.83ml、10.48mmol)、TBTU(2.59g、8.06mmol)を連続して加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。アセチルヒドラジド1.19g(16.12mmol)を加え、反応混合物を30時間加熱還流した。蒸発乾固した後、少量のCH2Cl2を含有する水に残渣を溶かすと粘性の沈殿物が生じ、これを濾別し、予想生成物を得た。
融点:178℃
工程A:N’−アセチル−3−ヨードベンゾヒドラジド
THF60ml中の3−ヨード安息香酸(2.0g、8.06mmol)の懸濁液に、DIPE(1.83ml、10.48mmol)、TBTU(2.59g、8.06mmol)を連続して加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。アセチルヒドラジド1.19g(16.12mmol)を加え、反応混合物を30時間加熱還流した。蒸発乾固した後、少量のCH2Cl2を含有する水に残渣を溶かすと粘性の沈殿物が生じ、これを濾別し、予想生成物を得た。
融点:178℃
工程B:2−(3−ヨードフェニル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール
上記工程Aで得られた生成物(2.9g、9.54mmol)を、POCl335ml中、120℃で3時間加熱した。POCl3を蒸発させた後、残渣をトルエンに溶かし、混合物を再度蒸発乾固した。蒸発させた残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機相を、10%NaHCO3溶液、水、次に、ブラインで連続して洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させて、予想生成物をクリーム状の白色固体の形態で得た。
融点:115℃
上記工程Aで得られた生成物(2.9g、9.54mmol)を、POCl335ml中、120℃で3時間加熱した。POCl3を蒸発させた後、残渣をトルエンに溶かし、混合物を再度蒸発乾固した。蒸発させた残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機相を、10%NaHCO3溶液、水、次に、ブラインで連続して洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させて、予想生成物をクリーム状の白色固体の形態で得た。
融点:115℃
工程C:2−メチル−5−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール
3−(4−ヨードフェニル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに上記工程Bに記載の化合物を出発物質として、調製3の工程Dに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:153℃
3−(4−ヨードフェニル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに上記工程Bに記載の化合物を出発物質として、調製3の工程Dに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:153℃
工程D:[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]ボロン酸
5−メチル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに上記工程Cに記載の化合物を出発物質として、調製3の工程Eに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:254℃
5−メチル−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾールの代わりに上記工程Cに記載の化合物を出発物質として、調製3の工程Eに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:254℃
実施例1:8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
工程A:5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
0〜5℃に冷却したクロロスルホン酸(140mL、2mol)に、4−ブロモアニソール35ml(0.279mol)を滴下した。溶液を0℃で30分間、次に、周囲温度で約16時間撹拌した。これを氷上にゆっくり注いだ後、数分間撹拌した。生じた白色の沈殿物を濾別し、次に、大量の水で洗浄した。
融点:107℃
工程A:5−ブロモ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
0〜5℃に冷却したクロロスルホン酸(140mL、2mol)に、4−ブロモアニソール35ml(0.279mol)を滴下した。溶液を0℃で30分間、次に、周囲温度で約16時間撹拌した。これを氷上にゆっくり注いだ後、数分間撹拌した。生じた白色の沈殿物を濾別し、次に、大量の水で洗浄した。
融点:107℃
工程B:5−ブロモ−N−(2−クロロエチル)−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
CH2Cl2150ml中の2−クロロエチルアミン塩酸塩13.4g(0.115mol)の懸濁液に、トリエチルアミン34ml(0.241mol)を加え、次に、CH2Cl2200mlに溶解させた上記工程Aで得られた生成物30g(0.105mol)を滴下した。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、次に、1N HCl溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。固体をエチルエーテルに再懸濁し、濾別して、標記生成物を得た。
融点:150℃
CH2Cl2150ml中の2−クロロエチルアミン塩酸塩13.4g(0.115mol)の懸濁液に、トリエチルアミン34ml(0.241mol)を加え、次に、CH2Cl2200mlに溶解させた上記工程Aで得られた生成物30g(0.105mol)を滴下した。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、次に、1N HCl溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。固体をエチルエーテルに再懸濁し、濾別して、標記生成物を得た。
融点:150℃
工程C:5−ブロモ−N−(2−クロロエチル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
CH2Cl2450ml中の上記工程Bで得られた生成物29.9g(91mmol)の懸濁液に、周囲温度で、CH2Cl2中の1M BBr3溶液200ml(200mmol)を滴下した。30分間撹拌した後、溶液を氷/水混合物に注ぎながら撹拌を続けた。CH2Cl2で1回分離及び抽出した後、有機相をブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。結晶化が起こるまで油状の残渣をヘプタン中でトリチュレートした。標記生成物を濾過により回収した。
融点:109℃
CH2Cl2450ml中の上記工程Bで得られた生成物29.9g(91mmol)の懸濁液に、周囲温度で、CH2Cl2中の1M BBr3溶液200ml(200mmol)を滴下した。30分間撹拌した後、溶液を氷/水混合物に注ぎながら撹拌を続けた。CH2Cl2で1回分離及び抽出した後、有機相をブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。結晶化が起こるまで油状の残渣をヘプタン中でトリチュレートした。標記生成物を濾過により回収した。
融点:109℃
工程D:[(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)スルホニル](2−クロロエチル)カルバミン酸tert−ブチル
CH2Cl2500mL中、上記工程Cで得られた生成物25.55g(81.2mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル17.72g(81.2mmol)及びジメチルアミノピリジン496mg(4.06mmol)を含有する溶液に、CH2Cl2200mlに溶解させたトリエチルアミン11.32g(81.2mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機相を洗浄(飽和NaCl)して、乾燥(MgSO4)し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させて、標記生成物を得た。
CH2Cl2500mL中、上記工程Cで得られた生成物25.55g(81.2mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル17.72g(81.2mmol)及びジメチルアミノピリジン496mg(4.06mmol)を含有する溶液に、CH2Cl2200mlに溶解させたトリエチルアミン11.32g(81.2mmol)を滴下した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機相を洗浄(飽和NaCl)して、乾燥(MgSO4)し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させて、標記生成物を得た。
工程E:8−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
エタノール1.2L中の上記工程Dで得られた生成物37g(81mmol)を、KI2.69g(16mmol)及びK2CO333.6g(240mmol)の存在下、約18時間加熱還流した。冷却した後、塩を濾別し、アセトンですすいだ。蒸発させた後、濾液を水に溶かした。混合物を1N HCl溶液で酸性化し、次に、CH2Cl2で3回抽出した。有機相をブラインで2回洗浄して、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。次に、得られた残渣(〜22g)を、ヘプタン中でトリチュレートし、次に、ヘプタン上清を除去するために混合物を分離させた。ヘプタン/イソプロピルエーテル混合物中で残渣を再びトリチュレートして、固体を得た。濾過した後、生成物を素早く乾燥させ、次に、乳鉢で粉状にした。得られた固体をヘプタンに溶解させ、約1時間撹拌し、濾過して、予想生成物を得た。
融点:129℃
エタノール1.2L中の上記工程Dで得られた生成物37g(81mmol)を、KI2.69g(16mmol)及びK2CO333.6g(240mmol)の存在下、約18時間加熱還流した。冷却した後、塩を濾別し、アセトンですすいだ。蒸発させた後、濾液を水に溶かした。混合物を1N HCl溶液で酸性化し、次に、CH2Cl2で3回抽出した。有機相をブラインで2回洗浄して、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。次に、得られた残渣(〜22g)を、ヘプタン中でトリチュレートし、次に、ヘプタン上清を除去するために混合物を分離させた。ヘプタン/イソプロピルエーテル混合物中で残渣を再びトリチュレートして、固体を得た。濾過した後、生成物を素早く乾燥させ、次に、乳鉢で粉状にした。得られた固体をヘプタンに溶解させ、約1時間撹拌し、濾過して、予想生成物を得た。
融点:129℃
工程F:8−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
CH2Cl2200ml中の上記工程Eで得られた生成物19.65g(70.6mmol)及びDMAP259mg(2mmol)の溶液に、CH2Cl2125mlに溶解させた二炭酸ジ−tert−ブチル23.1g(106mmol)を滴下した。反応混合物を周囲温度で撹拌し、3時間後、DMAP100mgを加えた。溶液を45分間撹拌した。水とブラインで2回洗浄した後、有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。蒸発させた残渣を、ヘプタン中でトリチュレートした。得られた固体をヘプタンに溶解させ、48時間撹拌して、沈殿を得て、これを濾過して、標記生成物を得た。
融点:119℃
CH2Cl2200ml中の上記工程Eで得られた生成物19.65g(70.6mmol)及びDMAP259mg(2mmol)の溶液に、CH2Cl2125mlに溶解させた二炭酸ジ−tert−ブチル23.1g(106mmol)を滴下した。反応混合物を周囲温度で撹拌し、3時間後、DMAP100mgを加えた。溶液を45分間撹拌した。水とブラインで2回洗浄した後、有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。蒸発させた残渣を、ヘプタン中でトリチュレートした。得られた固体をヘプタンに溶解させ、48時間撹拌して、沈殿を得て、これを濾過して、標記生成物を得た。
融点:119℃
工程G:[2−(tert−ブトキシカルボニル)−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−8−イル]ボロン酸
−65℃に冷却したTHF210ml中の上記工程Fで得られた生成物(21.6g、57.3mmol)及びホウ酸トリイソプロピル40mlの溶液に、N2下、1.6M nBuLi溶液90ml(143mmol)を滴下した。反応混合物を−65℃で1時間撹拌し、周囲温度に戻した。1時間撹拌した後、溶液を氷浴中で冷却し、0.5M HCl溶液320mlを加えることにより加水分解した。CH2Cl2で3回抽出した後、有機相をブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。残渣をヘプタンに溶かし、蒸発させた後、ヘプタン中でトリチュレートし、濾過して、標記生成物を得た。
融点:197℃
−65℃に冷却したTHF210ml中の上記工程Fで得られた生成物(21.6g、57.3mmol)及びホウ酸トリイソプロピル40mlの溶液に、N2下、1.6M nBuLi溶液90ml(143mmol)を滴下した。反応混合物を−65℃で1時間撹拌し、周囲温度に戻した。1時間撹拌した後、溶液を氷浴中で冷却し、0.5M HCl溶液320mlを加えることにより加水分解した。CH2Cl2で3回抽出した後、有機相をブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。残渣をヘプタンに溶かし、蒸発させた後、ヘプタン中でトリチュレートし、濾過して、標記生成物を得た。
融点:197℃
工程H:8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
CH2Cl2125ml中、上記工程Gで得られた生成物2.5g(7.28mmol)、調製1の化合物1.17g(6.62mmol)、ピリジン1.61ml(19.9mmol)、酢酸銅1.8g(9.9mmol)及び4Åシーブ8gを含有する懸濁液を、大気中、周囲温度で20時間撹拌した。シーブを濾別し、濾液をCH2Cl2/MeOH混合物125mlですすいだ。次に、SiO26gを濾液に加えた後、蒸発乾固した。粗生成物を、CH2Cl2/アセトン(97/3)混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、予想生成物をメレンゲの形態で得た。
CH2Cl2125ml中、上記工程Gで得られた生成物2.5g(7.28mmol)、調製1の化合物1.17g(6.62mmol)、ピリジン1.61ml(19.9mmol)、酢酸銅1.8g(9.9mmol)及び4Åシーブ8gを含有する懸濁液を、大気中、周囲温度で20時間撹拌した。シーブを濾別し、濾液をCH2Cl2/MeOH混合物125mlですすいだ。次に、SiO26gを濾液に加えた後、蒸発乾固した。粗生成物を、CH2Cl2/アセトン(97/3)混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、予想生成物をメレンゲの形態で得た。
工程I:8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
4N HCl−ジオキサン溶液15ml中の上記工程Hで得られた生成物1.92g(4.05mmol)の溶液を80℃で2時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、真空で乾燥させた。粗生成物を、CH2Cl2/AcOEt混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。固体をイソプロピルエーテルに溶かし、濾過して、標記生成物を得た。
融点:177℃
4N HCl−ジオキサン溶液15ml中の上記工程Hで得られた生成物1.92g(4.05mmol)の溶液を80℃で2時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、真空で乾燥させた。粗生成物を、CH2Cl2/AcOEt混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。固体をイソプロピルエーテルに溶かし、濾過して、標記生成物を得た。
融点:177℃
実施例2:8−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
工程A:8−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
調製1の化合物の代わりに(3−チアゾール−2−イル)フェノール(調製は、Bioorg. Med. Chem. 2003, 11(7), 1235-48に記載されている)を使用して、実施例1の工程Hに記載の手順に従って標記生成物を得た。
工程A:8−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
調製1の化合物の代わりに(3−チアゾール−2−イル)フェノール(調製は、Bioorg. Med. Chem. 2003, 11(7), 1235-48に記載されている)を使用して、実施例1の工程Hに記載の手順に従って標記生成物を得た。
工程B:8−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:148℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 54.53 3.77 7.48 17.13
実験値% 54.68 3.85 7.34 17.18
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:148℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 54.53 3.77 7.48 17.13
実験値% 54.68 3.85 7.34 17.18
実施例3:8−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
工程A:8−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
調製1の化合物の代わりに(3−チアゾール−5−イル)フェノール(調製は、Bioorg. Med. Chem. 2003, 11(7), 1235-48に記載されている)を使用して、実施例1の工程Hに記載の手順に従って標記生成物を得た。
工程A:8−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
調製1の化合物の代わりに(3−チアゾール−5−イル)フェノール(調製は、Bioorg. Med. Chem. 2003, 11(7), 1235-48に記載されている)を使用して、実施例1の工程Hに記載の手順に従って標記生成物を得た。
工程B:8−[3−(1,3−チアゾール−5−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:60℃(メレンゲ)
微量元素分析:
C H N S
理論値% 54.53 3.77 7.48 17.13
実験値% 54.69 3.76 7.06 17.10
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:60℃(メレンゲ)
微量元素分析:
C H N S
理論値% 54.53 3.77 7.48 17.13
実験値% 54.69 3.76 7.06 17.10
実施例4:8−[3−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
工程A:8−[3−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
調製1の化合物の代わりに調製2の化合物を使用して、実施例1の工程Hに記載の手順に従って標記生成物を得た。
工程A:8−[3−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
調製1の化合物の代わりに調製2の化合物を使用して、実施例1の工程Hに記載の手順に従って標記生成物を得た。
工程B:8−[3−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:180℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 56.98 3.94 7.82 8.95
実験値% 56.60 3.92 7.65 8.61
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:180℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 56.98 3.94 7.82 8.95
実験値% 56.60 3.92 7.65 8.61
実施例5:8−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
工程A:8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
THF90mlと水90mlの混合物中の実施例1の工程Gの生成物4.7g(13.69mmol)の懸濁液を、過ホウ酸ナトリウム四水和物5.27g(34mmol)の存在下、周囲温度で一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応混合物を希釈し、次に、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、洗浄(飽和NaCl)して、乾燥(MgSO4)し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。蒸発させた残渣をヘプタンに溶かし、数滴のイソプロピルエーテルの存在下でトリチュレートしたところ沈殿が生じ、これを濾別して、予想生成物を得た。
融点:143℃
工程A:8−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
THF90mlと水90mlの混合物中の実施例1の工程Gの生成物4.7g(13.69mmol)の懸濁液を、過ホウ酸ナトリウム四水和物5.27g(34mmol)の存在下、周囲温度で一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応混合物を希釈し、次に、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、洗浄(飽和NaCl)して、乾燥(MgSO4)し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。蒸発させた残渣をヘプタンに溶かし、数滴のイソプロピルエーテルの存在下でトリチュレートしたところ沈殿が生じ、これを濾別して、予想生成物を得た。
融点:143℃
工程B:8−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
調製1の化合物の代わりに調製3の化合物を使用して、実施例1の工程Hに記載の手順に従って標記生成物を得た。
調製1の化合物の代わりに調製3の化合物を使用して、実施例1の工程Hに記載の手順に従って標記生成物を得た。
工程C:8−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Bで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:171℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 54.69 4.05 11.25 8.59
実験値% 54.81 4.07 10.96 8.54
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Bで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:171℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 54.69 4.05 11.25 8.59
実験値% 54.81 4.07 10.96 8.54
実施例6:8−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
工程A:8−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
実施例1の工程Hに記載の手順に従って、実施例5の工程Aで得られた生成物を、調製1の化合物の代わりに調製4の化合物と反応させることにより標記生成物を得た。
工程A:8−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
実施例1の工程Hに記載の手順に従って、実施例5の工程Aで得られた生成物を、調製1の化合物の代わりに調製4の化合物と反応させることにより標記生成物を得た。
工程B:8−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:192℃
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:192℃
実施例7:3−[(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−8−イル)オキシ]安息香酸エチル
工程A:8−[3−(エトキシカルボニル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
実施例1の工程Hに記載の手順に従って、実施例5の工程Aで得られた生成物を、[3−(エトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸と反応させて標記生成物を得た。
工程A:8−[3−(エトキシカルボニル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
実施例1の工程Hに記載の手順に従って、実施例5の工程Aで得られた生成物を、[3−(エトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸と反応させて標記生成物を得た。
工程B:3−[(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−8−イル)オキシ]安息香酸エチル
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:120℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 56.19 4.72 3.85 8.82
実験値% 55.71 4.70 4.07 9.02
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:120℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 56.19 4.72 3.85 8.82
実験値% 55.71 4.70 4.07 9.02
実施例8:3−[(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−8−イル)オキシ]ベンゾニトリル
工程A:8−(3−シアノフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
実施例1の工程Hに記載の手順に従って、実施例5の工程Aで得られた生成物を、(3−シアノフェニル)ボロン酸と反応させて標記生成物を得た。
工程A:8−(3−シアノフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
実施例1の工程Hに記載の手順に従って、実施例5の工程Aで得られた生成物を、(3−シアノフェニル)ボロン酸と反応させて標記生成物を得た。
工程B:3−[(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−8−イル)オキシ]ベンゾニトリル
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチルの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:131℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 56.95 3.82 8.86 10.14
実験値% 56.66 3.88 8.64 9.98
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチルの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:131℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 56.95 3.82 8.86 10.14
実験値% 56.66 3.88 8.64 9.98
実施例9:N−{3−[(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−8−イル)オキシ]ベンジル}メタンスルホンアミド
工程A:8−(3−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
実施例1の工程Hに記載の手順に従って、実施例5の工程Aで得られた生成物を、(3−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)ボロン酸と反応させて標記生成物を得た。
工程A:8−(3−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
実施例1の工程Hに記載の手順に従って、実施例5の工程Aで得られた生成物を、(3−{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)ボロン酸と反応させて標記生成物を得た。
工程B:N−{3−[(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−8−イル)オキシ]ベンジル}メタンスルホンアミド
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:57〜60℃
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:57〜60℃
実施例10:8−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
工程A:8−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
実施例1の工程Hに記載の手順に従って、実施例5の工程Aで得られた生成物をフェニルボロン酸と反応させて標記生成物を得た。
工程A:8−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシド
実施例1の工程Hに記載の手順に従って、実施例5の工程Aで得られた生成物をフェニルボロン酸と反応させて標記生成物を得た。
工程B:8−フェノキシ−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:110℃
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−2−カルボン酸tert−ブチル1,1−ジオキシドの代わりに上記工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程Iに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:110℃
実施例11:3−[(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−8−イル)オキシ]−N’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
3−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに実施例8の化合物を使用して、調製1の工程Aに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:163〜166℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 51.57 4.33 12.03 9.18
実験値% 51.27 4.42 11.62 9.31
3−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに実施例8の化合物を使用して、調製1の工程Aに記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点:163〜166℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 51.57 4.33 12.03 9.18
実験値% 51.27 4.42 11.62 9.31
実施例12:8−{3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェノキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
CH2Cl215ml中の実施例11の化合物(800mg、2.29mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン958μl(6.87mmol)を加え、次に、トリフルオロ無水酢酸701μl(5.04mmol)を滴下した。周囲温度で1時間撹拌した後、反応混合物を水、次に、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、予想生成物をメレンゲの形態で得た。
微量元素分析:
C H N S
理論値% 47.78 2.83 9.83 7.50
実験値% 47.66 3.18 9.59 7.69
CH2Cl215ml中の実施例11の化合物(800mg、2.29mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン958μl(6.87mmol)を加え、次に、トリフルオロ無水酢酸701μl(5.04mmol)を滴下した。周囲温度で1時間撹拌した後、反応混合物を水、次に、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、予想生成物をメレンゲの形態で得た。
微量元素分析:
C H N S
理論値% 47.78 2.83 9.83 7.50
実験値% 47.66 3.18 9.59 7.69
実施例13:8−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
工程A:3−[(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−8−イル)オキシ]安息香酸
1N NaOH溶液20ml及びTHF1ml中の実施例7の工程Aで得られた生成物1.0g(2.23mmol)の懸濁液を100℃で3時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、1N HCl溶液をゆっくり加えることにより反応混合物を酸性化した。白色の沈殿物を濾別し、乾燥させて、予想生成物を得た。
工程A:3−[(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−8−イル)オキシ]安息香酸
1N NaOH溶液20ml及びTHF1ml中の実施例7の工程Aで得られた生成物1.0g(2.23mmol)の懸濁液を100℃で3時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、1N HCl溶液をゆっくり加えることにより反応混合物を酸性化した。白色の沈殿物を濾別し、乾燥させて、予想生成物を得た。
工程B:3−[(1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン−8−イル)オキシ]−N−[(1Z)−N−ヒドロキシエタンイミドイル]ベンズアミド
CH2Cl210ml中の上記工程Aで得られた生成物(540mg、1.61mmol)の懸濁液に、TBTU516mg(1.61mmol)、次に、DIEA364μl(2.09mmol)を連続して加えた。20分間撹拌した後、N−ヒドロキシアセトアミジン120mg(1.61mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を水、次に、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2に溶かしたところ白色の沈殿物が生じ、これを濾別して、予想生成物を得た。
CH2Cl210ml中の上記工程Aで得られた生成物(540mg、1.61mmol)の懸濁液に、TBTU516mg(1.61mmol)、次に、DIEA364μl(2.09mmol)を連続して加えた。20分間撹拌した後、N−ヒドロキシアセトアミジン120mg(1.61mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を水、次に、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2に溶かしたところ白色の沈殿物が生じ、これを濾別して、予想生成物を得た。
工程C:8−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド
トルエン50ml中の上記工程Bで得られた生成物390mg(0.99mmol)の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸35mgを加え、Dean-Starkシステムを使用して、反応混合物を12時間加熱還流した。蒸発させた後、粗反応生成物を、CH2Cl2/AcOEt(9/1)混合物で溶出するシリカゲルで精製して、予想生成物を得た。
融点:140℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 54.69 4.05 11.25 8.59
実験値% 54.78 4.11 11.00 8.70
トルエン50ml中の上記工程Bで得られた生成物390mg(0.99mmol)の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸35mgを加え、Dean-Starkシステムを使用して、反応混合物を12時間加熱還流した。蒸発させた後、粗反応生成物を、CH2Cl2/AcOEt(9/1)混合物で溶出するシリカゲルで精製して、予想生成物を得た。
融点:140℃
微量元素分析:
C H N S
理論値% 54.69 4.05 11.25 8.59
実験値% 54.78 4.11 11.00 8.70
薬理学研究
実施例A:ラット神経細胞の初代培養におけるAMPAにより引き起こされる膜の脱分極に対する化合物の効果の研究
本試験は、AMPA単独の作用と比較した、AMPAと試験化合物の共同作用によってラットの培養胚神経細胞において引き起こされる膜の脱分極の蛍光によるin vitro測定を含む。脳細胞を培養液に入れ、細胞培養インキュベーター中で18日維持した。インキュベーション後、培養培地を吸引し、膜電位を測定するために蛍光プローブ添加培地(20μl;Molecular Devices社の膜電位キット)に置き換え、周囲温度で1時間静置した。ウェルの基底蛍光を読み取り(Hamamatsu社のFDSS装置)、次に、細胞にAMPA(20μl;濃度範囲:3〜100μM)を注入して、AMPAの作用を動力学的に測定した。次に、試験化合物(20μl;AMPAの濃度と混合した濃度範囲で)をウェルに導入して、化合物の作用を動力学的に測定した。2回の動力学的測定のそれぞれの終了時に、それぞれのウェルで最後の15秒間の平均の読み取り値を得た。化合物の様々な濃度におけるAMPAの効果について曲線をプロットした。化合物のそれぞれの濃度について、その濃度におけるAMPA曲線下の面積を得て、EC2X(AMPAにより引き起こされる膜電位を2倍にする化合物の濃度)を算出した。
実施例A:ラット神経細胞の初代培養におけるAMPAにより引き起こされる膜の脱分極に対する化合物の効果の研究
本試験は、AMPA単独の作用と比較した、AMPAと試験化合物の共同作用によってラットの培養胚神経細胞において引き起こされる膜の脱分極の蛍光によるin vitro測定を含む。脳細胞を培養液に入れ、細胞培養インキュベーター中で18日維持した。インキュベーション後、培養培地を吸引し、膜電位を測定するために蛍光プローブ添加培地(20μl;Molecular Devices社の膜電位キット)に置き換え、周囲温度で1時間静置した。ウェルの基底蛍光を読み取り(Hamamatsu社のFDSS装置)、次に、細胞にAMPA(20μl;濃度範囲:3〜100μM)を注入して、AMPAの作用を動力学的に測定した。次に、試験化合物(20μl;AMPAの濃度と混合した濃度範囲で)をウェルに導入して、化合物の作用を動力学的に測定した。2回の動力学的測定のそれぞれの終了時に、それぞれのウェルで最後の15秒間の平均の読み取り値を得た。化合物の様々な濃度におけるAMPAの効果について曲線をプロットした。化合物のそれぞれの濃度について、その濃度におけるAMPA曲線下の面積を得て、EC2X(AMPAにより引き起こされる膜電位を2倍にする化合物の濃度)を算出した。
本発明の化合物は、AMPAの興奮効果を大きく増強する。例として、実施例1及び実施例13の化合物は、それぞれ、5μM及び18μMのEC2Xを有する。
実施例B:CD1マウスにおける物体認識
物体認識試験(Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59)は、動物の自発的な探索活動に基づいており、ヒトではエピソード記憶の特徴を有する。この記憶試験は、加齢(Eur. J. Pharm. 1997, 325, 173-180)及びコリン作動性機能障害(Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283)に対して感度が高く、2つの物体(1つは見慣れたもので、もう1つは新しいもの)の探索の違いに基づいている。CD1マウスに用いられてきた試験手順は、同じ試験ケージで行われる3段階を含む。第一段階中(30分間続ける)では、マウスを環境に慣らした(馴化段階)。第二段階中(翌日に行われる)では、2つの同一の物体をケージに入れ、マウスにこれらを自由に探索させた(習熟段階)。その探索期間が合計20秒に達したとき、マウスをケージから取り出した。6時間後、第三段階(5分間、想起段階)の過程で、同じ物体の1つを再提示し(「見慣れた」の物体の状況を習得)、同様に、さらなる物体(「新しい」物体)を再提示した。探索期間(秒単位で表される)は、2つの物体のそれぞれで測った。習熟段階の60分前に経口経路により担体を事前に与えた対照動物は、想起段階中に、「見慣れた」物体と「新しい」物体を同時間探索したが、これは、事前に提示した物体を忘れてしまっていることを示す。記憶認知を促進する化合物を投与した動物は、優先して新しい物体を探索したが、これは、事前に提示した物体の記憶が保持されていることを示す。
物体認識試験(Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59)は、動物の自発的な探索活動に基づいており、ヒトではエピソード記憶の特徴を有する。この記憶試験は、加齢(Eur. J. Pharm. 1997, 325, 173-180)及びコリン作動性機能障害(Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283)に対して感度が高く、2つの物体(1つは見慣れたもので、もう1つは新しいもの)の探索の違いに基づいている。CD1マウスに用いられてきた試験手順は、同じ試験ケージで行われる3段階を含む。第一段階中(30分間続ける)では、マウスを環境に慣らした(馴化段階)。第二段階中(翌日に行われる)では、2つの同一の物体をケージに入れ、マウスにこれらを自由に探索させた(習熟段階)。その探索期間が合計20秒に達したとき、マウスをケージから取り出した。6時間後、第三段階(5分間、想起段階)の過程で、同じ物体の1つを再提示し(「見慣れた」の物体の状況を習得)、同様に、さらなる物体(「新しい」物体)を再提示した。探索期間(秒単位で表される)は、2つの物体のそれぞれで測った。習熟段階の60分前に経口経路により担体を事前に与えた対照動物は、想起段階中に、「見慣れた」物体と「新しい」物体を同時間探索したが、これは、事前に提示した物体を忘れてしまっていることを示す。記憶認知を促進する化合物を投与した動物は、優先して新しい物体を探索したが、これは、事前に提示した物体の記憶が保持されていることを示す。
本発明の化合物を用いて得られた結果は、0.3、1及び3mg/kgの用量のPOで、見慣れた物体よりも新しい物体を、「見慣れた」物体と比較し「新しい」物体の探索に2倍さらには3倍の時間をかけてより多く探索したことを示しており、これは、本発明の化合物が記憶を大きく向上させることを示す。
実施例C:医薬組成物
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド10mgをそれぞれ含有する錠剤1000錠を調製するための処方
(実施例1).....................................................10g
ヒドロキシプロピルセルロース.......................................2g
コムギデンプン...................................................10g
乳糖...........................................................100g
ステアリン酸マグネシウム...........................................3g
タルク.............................................................3g
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド10mgをそれぞれ含有する錠剤1000錠を調製するための処方
(実施例1).....................................................10g
ヒドロキシプロピルセルロース.......................................2g
コムギデンプン...................................................10g
乳糖...........................................................100g
ステアリン酸マグネシウム...........................................3g
タルク.............................................................3g
Claims (18)
- 式(I):
[式中、R1は、水素原子、シアノ基、直鎖もしくは分岐鎖(C1−C6)アルコキシカルボニル基、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ−(C1−C6)アルキル基(アルキル部分は、それぞれ、直鎖又は分岐鎖である)、N−ヒドロキシカルボキシミドアミド基又は複素環基を表し、
用語「複素環基」は、同じ又は異なっており、且つ、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5員単環式芳香族基を示し、場合により、前記複素環基は、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル及び直鎖又は分岐鎖(C1−C6)ポリハロアルキルから選択される、1以上の置換基により置換されていてもよいことを理解されたい]
で表される化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。 - R1が、複素環基を表すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が、少なくとも1つの窒素原子を含有する5員単環式芳香族複素環基を表し、場合により、前記基が、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル及び直鎖又は分岐鎖(C1−C6)ポリハロアルキルから選択される、1以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル又はオキサジアゾリル基を表し、場合により、前記基のそれぞれが、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル及び直鎖又は分岐鎖(C1−C6)ポリハロアルキルから選択される、1以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が、チアゾリル又はオキサジアゾリル基を表し、場合により、前記基のそれぞれが、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル及び直鎖又は分岐鎖(C1−C6)ポリハロアルキルから選択される、1以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が、1,3−チアゾリル又は1,2,4−オキサジアゾリル基を表し、場合により、前記基のそれぞれが、同じ又は異なっており、且つ、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル及び直鎖又は分岐鎖(C1−C6)ポリハロアルキルから選択される、1以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が、メチル又はトリフルオロメチル基により置換されている1,3−チアゾリル又は1,2,4−オキサジアゾリル基を表すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が、それを有するフェノキシ環のメタ位にあることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 下記:
8−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド;
8−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−5,1,2−ベンゾオキサチアゼピン1,1−ジオキシド;
である、請求項1に記載の式(I)の化合物、それらのエナンチオマー及びジアステレオマー、ならびに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物の調製方法であって、式(II):
(式中、Halは、フッ素、塩素又は臭素などのハロゲン原子を表し、R’は、直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキル基を表す)
で表される化合物を出発物質として使用し、これを、塩基性媒体中、2−クロロエチルアミンと反応させて、式(III):
(式中、Hal及びR’は、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、次に、これを、ホウ素含有化合物の作用に付して、式(IV):
(式中、Halは、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、次に、これを環化して、式(V):
(式中、Halは、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、これを、窒素原子を保護する反応に付して、式(VI):
(式中、Halは、前記に定義されるとおりであり、R''は、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル基などのアミン官能基の保護基を表す)
で表される化合物を得て、これをボロン酸に変換し、式(VII):
(式中、R''は、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、これを、式(VIII):
(式中、R1は、式(I)に定義されるとおりである)
で表されるアルコールと反応させて、式(IX):
(式中、R1及びR''は、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、次に、これを、アミン官能基を脱保護する反応に付して、式(I)の化合物を得るか、
式(I)の化合物の調製の変法としては、式(VII)の化合物を加水分解して、式(X):
(式中、R''は、前記に定義されるとおりである)
で表される化合物を得て、これを、式(XI):
(式中、R1は、式(I)に定義されるとおりである)
で表されるボロン酸化合物と反応させて、式(IX)の化合物を得て、次に、これを、アミン官能基を脱保護する反応に付して、式(I)の化合物を得ることからなり、
式(I)の化合物の調製の別の代替法としては、フェノキシ環の置換基を続けて変更するために、式(IX)の化合物を調製した後、従来の化学反応を使用することからなり、
次に、式(I)の化合物を、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換して、必要に応じて、従来の分離技術に従ってその異性体に分離することを特徴とする、方法。 - 活性成分としての請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を、1以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- AMPA受容体のモジュレーターとして使用するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 年齢、不安又は鬱病症候群、進行性の神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患の後遺症、前頭葉及び皮質下認知症、虚血の後遺症ならびに癲癇の後遺症と関連する記憶及び認知の障害の治療又は予防において使用するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- AMPA受容体のモジュレーターとして使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 年齢、不安又は鬱病症候群、進行性の神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患の後遺症、前頭葉及び皮質下認知症、虚血の後遺症ならびに癲癇の後遺症と関連する記憶及び認知の障害の治療又は予防において使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- AMPA受容体のモジュレーターとして使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 年齢、不安又は鬱病症候群、進行性の神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン舞踏病、コルサコフ病、統合失調症、急性神経変性疾患の後遺症、前頭葉及び皮質下認知症、虚血の後遺症ならびに癲癇の後遺症と関連する記憶及び認知の障害の治療又は予防において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
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