KR20130114122A - Dgat1 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

Dgat1 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20130114122A
KR20130114122A KR20137008599A KR20137008599A KR20130114122A KR 20130114122 A KR20130114122 A KR 20130114122A KR 20137008599 A KR20137008599 A KR 20137008599A KR 20137008599 A KR20137008599 A KR 20137008599A KR 20130114122 A KR20130114122 A KR 20130114122A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
formula
thiazol
compound
ureido
Prior art date
Application number
KR20137008599A
Other languages
English (en)
Inventor
라지브 샤르마
키쇼르쿠마르 시바지라오 카담
라빈드라 드냔데브 자드하브
시바지 사다시브 칸드레
아몰 구프테
Original Assignee
피라말 엔터프라이지즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피라말 엔터프라이지즈 리미티드 filed Critical 피라말 엔터프라이지즈 리미티드
Publication of KR20130114122A publication Critical patent/KR20130114122A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

본 발명은 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태의, 화학식 1의 헤테로사이클릭 화합물; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형태(polymorphs), 카르복실산 동배체(isosteres) 및 N-옥사이드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 (DGAT), 특히 DGAT1에 의해 매개되는 질환 및 질병의 방지 및 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 상기 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써 그러한 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

DGAT1 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS DGAT1 INHIBITORS}
본 발명은 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT), 특히 DGAT1에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 예방 및 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
비만(obesity)은 에너지 유입량(input)이 배출량(output) 보다 더 많을 때, 에너지 불균형인 질병이다.
과량의 에너지는 트리글리세라이드(triglycerides:TGs)의 형태로 지방조직내에 저장된다. 증가된 지방 세포 크기는 비후성 비만(hypertrophic obesity)을 일으키며 증가된 세포수는 보다 심각한 상태인 증식성 비만(hyperplastic obesity) 특징을 일으킨다. 비만의 중요한 원인은 에너지는 풍부(energy-rich)하지만 영양소는 불량한(nutrient-poor) 식이 (포화지방 및 당류와 같은)의 증가된 섭취 및 감소된 신체적 활동이다. 미국 인구의 65%는 체질량지수(body mass index; BMI)가 25 보다 큰 과체중이며 이들 중 대략 25%는 BMI가 > 30인 비만이다. 비만의 유병률은 지난 10년에 걸쳐 급격하게 증가하였다. 비반은 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈압, 뇌졸증, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 담낭 질환, 골관절염, 수면 무호흡증 및 특정 암과 같은 만성 질환의 위험을 증가시킨다 (Expert Opin. Ther. Targets, 2009, 13, 2, 195-207). 심각한 비만이 유전적 기반을 갖고 있어, 증가된 체중을 유지시키고 옹호한다는 증거가 증가한다는 것은 장기간 체중 감소가 왜 달성하기 매우 어려운지 설명할 수 있다. 이는 심각한 비만은 통상적인 다이어트 및 운동 요법과 함께 약물 치료를 병행하여 치료하여야 한다는 주장을 강하게 뒷받침한다.
디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT)는 디아실글리세롤(DAG)과 지방 아실-조효소 A (CoA)를 트리글리세라이드로 전환시키는 공정의 최종 단계에서 트리글리세라이드의 생합성을 촉매하는 효소이다. 상기 효소의 활성은 세포의 필요에 따라 트리글리세라이드를 생산하는데 있어 필수적이기 때문에 모든 세포 타입에 존재한다. 합성된 트리글리세라이드의 양은 세포에 따라 변화되는데, 지방세포, 간세포 및 장내 장세포는 저장 또는 지방단백질(lipoprotein)로의 혼입을 위하여 다른 세포 타입 보다 더 많은 양의 트리글리세라이드를 생산한다. 트리글리세라이드의 생합성에 있어서 이런 중요한 역할 때문에, 어떤 조직이나 기관에서든 DGAT의 발현 및/또는 활성을 변형시키는, 동물에서의 에너지 저장에 있어 빽빽한 형태인 중성 지방(neutral lipid)이 전신 에너지 대사를 교란시킬 것으로 예측되고 있다. 디아실 글리세롤아실트랜스러파제 1 (DGAT1)은 트리글리세라이드 합성에서의 최종 단계를 촉매하는 2개의 공지되어 있는 DGAT 효소 중 하나이다. 대부분의 조직이 트리아실글리세롤을 생성시키지만, DGAT1은 장 및 지방조직에서는 고도로 발현되지만 간 및 근육에서는 더 낮은 수준으로 발현되는 것으로 알려져 있다. 이들 조직 (장, 지방조직, 간 및 근육) 각각에서 DGAT1을 억제하면 트리아실글리세롤 합성이 억제되어 인간의 대사성 질환에 있어서 과도한 지방 축적의 병태생리를 역전시킬 수 있다.
다양한 구조 타입의 DGAT1의 억제제가 비만 및 기타 질병에 대한 치료를 위한 잠재적 치료제인 것으로 보고된 바 있다. DGAT1 억제에 대한 특별한 관심은 DGAT1 결핍(Dgat1 -/-) 마우스의 보고된 표현형으로부터 유래한다. 이들 동물들은 고-지방 식이를 먹였을 때 생존할 수 있으며 증가된 인슐린 및 렙틴 감수성을 나타낸다 (Nature Genetics, 2000, 25, 87-90). 체중 증가에 대한 내성은 감소된 식품 섭취량이라기 보다는 증가된 에너지 소비량으로부터 발생되며 (동물은 사실 과식 상태이다)마른 조직 질량이라기 보다는 지방세포의 소실과 관련있다. 이런 표현형의 대부분의 양태는 DGATL의 강력하고 선택적인 작은 분자 억제제로 처리함으로써 설치류에서 재현할 수 있다. DGAT1 억제제는 또한 여드름과 같은 피부 질환의 치료를 위하여 사용할 수 있다 (The Journal of Biological Chemistry, 2009, 284, 7, 4292-4299).
XP620 (BMS)이 선택적인 DGAT1 억제제인 것으로 보고된 바 있으며, 이는 Caco-2 세포에서 DGAT1 매개된 레티닐-에스테르 형성을 차단시킬 수 있다. DGAT1에 대한 효능은 대략 100nM이며 DGAT2에 대한 활성은 없다.
보고되어 있는 다른 작은-분자 억제제는 Bayer로부터의 아릴 알킬 산, Otsuka로부터의 포스폰산 디에스테르, Sankyo로부터의 치환된 우레아, Tularik (이제는 Amgen)로부터의 피롤로 [1,2-b]피리다진 유도체 및 AstraZeneca로부터의 옥사디아졸이 있다 (Expert Opin. Ther. Targets, 2006, 10, 5, 749-757).
PCT 공보 WO200701 6538에는 비페닐 아미노산 유도체, 및 이들의 약제학적 염 및 에스테르가 개시되어 있으며, 이들은 DGAT1의 억제 및 비만 및 관련 질환의 치료에서의 용도를 갖는다.
일본 특허 공보 JP2008255024에는 DGATL의 억제를 위한 비아릴아민 유도체가 개시되어 있다.
미국 특허 제7625914호에는 심혈관 질환, 면역 질환 및/또는 지방 대사와 관련있는 질환과 같은 상태 또는 질병을 치료하는데 유용한, PPAR-γ 타입 수용체의 조절제로서 치환된 프로파노산 유도체가 개시되어 있다.
이 분야에서 최근의 발전에도 불구하고, 비만에 효과적이고 안전한 약물치료에 대한 필요성은 여전히 존재한다.
본 발명은 헤테로사이클릭 화합물, 이들의 제조 방법 및 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT), 특히 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 예방 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 태양 중 하나에 따라서, 화학식 1의 헤테로사이클릭 화합물 (이후 기재되는 바와 같음), 뿐만 아니라 이들의 입체이성체, 호변이성체 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형태, 프로드럭, 카르복실산 동배체(isostere) 및 N-옥사이드가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라서, 화학식 1의 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법에 제공된다.
추가의 태양에 따라서, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT), 특히 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 있어서 화학식 1의 헤테로사이클릭 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라서, 활성 성분으로서 화학식 1의 헤테로사이클릭 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라서, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT), 특히 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 예방 또는 치료 방법이 제공되는데, 이 방법은 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 태양에 따라서, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT), 특히 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 예방 또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명은 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태의 화학식 1의 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형태, 프로드럭, 카르복실산 동배체 및 N-옥사이드를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00001

상기 식에서
Z는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00002
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B는 다음 화학식 (i) 내지 (x) 중 어느 하나로 나타내는 5-원 헤테로아릴 환이고;
Figure pct00003
여기서 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며 R4는 수소, (C1-C12)-알킬 또는 아릴로부터 선택되거나; B는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 환으로, 이때 상기 6-원 헤테로아릴 환은 비치환되거나 수소, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며;
L은 *NHC(O)NH, *N(CH3)C(O)NH, *NHC(S)NH, *SO2NH, *CONH 또는 *NH(C=NR6)NH로부터 선택되고, 여기서 *는 L의 A로의 부착점을 나타내고, R6은 수소, 메틸, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
여기서,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, SRp, S(O)Rp, SO2Rp , NRpRq 또는 C(O)NRpRq로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, SRp, S(O)Rp, SO2Rp , NRpRq 또는 C(O)NRpRq로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
Rp 및 Rq는 수소, (C1-C12)-알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성하는데, 단 A는 메틸기가 아니다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 사용되거나 치환체기의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 포함하여, 포화 지방족 기의 라디칼을 언급한다. 알킬기는 탄소원자 1 내지 12개를 함유하는 직쇄 또는 측쇄를 가질 수 있다. 알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 네오-펜틸, n-펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실기가 있다.
치환된 알킬은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알콕시, 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, SRp, S(O)Rp, SO2Rp , NRpRq 또는 C(O)NRpRq로부터 선택된 기 1개 이상으로 치환된 알킬기를 언급하며; 여기서 Rp 및 Rq는 수소, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아르알킬 및 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성한다. 치환된 알킬기의 예로는 벤질, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, N-모르폴리노메틸, N-인돌로메틸, 피페리디닐메틸, 트리플루오로메틸 및 아미노에틸이 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 사용되거나 치환체기의 일부로서 사용되는 용어 "알케닐"은 표시된 수의 탄소 원자와 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합 (2개의 인접한 sp2 탄소 원자)를 함유하는, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 언급한다. 예를 들어, (C2-C12)-알케닐은 탄소원자 2 내지 12개를 갖는 알케닐기를 언급한다. 유사하게, (C2-C6)-알케닐은 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 알케닐기를 언급한다. 존재할 경우 이중결합과 치환체의 위치에 따라서, 이중결합의 기하학적 구조는 엔트게겐 (E), 또는 추자멘 (Z), 시스 또는 트랜스일 수 있다. 알케닐의 예로는, 비제한적으로, 비닐, 알릴 및 2-프로페닐이 있다.
치환된 알케닐은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택된 기 1개 이상으로 치환된 알케닐기를 언급하며; 여기서 Rp 및 Rq는 수소, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아르알킬 및 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 사용되거나 치환체기의 일부로서 사용되는 용어 "알키닐"은 표시된 수의 탄소 원자와 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합 (2개의 인접한 sp 탄소 원자)를 함유하는, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 언급한다. 예를 들어, (C2-C12)-알키닐은 탄소원자 2 내지 12개를 갖는 알키닐기를 언급한다. 알키닐의 예로는, 비제한적으로, 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐 및 3-부티닐이 있다.
치환된 알키닐은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알콕시, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택된 기 1개 이상으로 치환된 알키닐기를 언급하며; 여기서 Rp 및 Rq는 수소, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아르알킬 및 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 여기에 부착된 산소 라디칼을 갖는 (C1-C12)-알킬을 언급한다. 대표적인 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시 및 3급-부톡시가 있다.
치환된 알콕시는 알킬이 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, SRp, S(O)Rp, SO2Rp, NRpRq 또는 C(O)NRpRq로부터 선택된 기 1개 이상으로 치환된 알콕시기를 언급하며; 여기서 Rp 및 Rq는 수소, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아르알킬 및 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성한다. 치환된 알콕시의 예로는 트리플루오로메톡시, 2-시아노에톡시 및 벤질옥시기가 있다. 벤질옥시기는 여기에 부착된 산소 라디칼을 갖는 벤질을 언급한다.
상기 용어 "(C3-C12)-사이클로알킬"은 탄소원자 3 내지 12개를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소기를 언급하는 것으로, 이는 아다만딜과 같이 임의로 가교될 수 있다.
용어 "(C3-C7)-사이클로알킬"은 탄소원자 3 내지 7개를 갖는 모노사이클릭 탄화수소 기를 언급한다.
치환된 (C3-C12)-사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, SRp, S(O)Rp, SO2Rp , NRpRq 또는 C(O)NRpRq로부터 선택된 기 1개 이상으로 치환된 "(C3-C12)-사이클로알킬"을 언급하며; 여기서 Rp 및 Rq는 수소, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아르알킬 및 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 환 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 기를 언급하는 것으로, 여기서 존재하는 상기 카르보사이클릭 환(들)은 공액된 pi 전자 시스템을 갖는다. (C6-C14)-아릴 잔기의 예로는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 또는 안트라세닐이 있다. (C6-C10)-아릴 잔기의 예로는 페닐 또는 나프틸이 있다. 아릴기는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알케닐, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알키닐, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알콕시, 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아릴옥시, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, OCF3, CF3, C(O)Rp,C(O)ORp, SRp, S(O)Rp, SO2Rp, NRpRq 또는 C(O)NRpRq로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의, 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있으며; 여기서 Rp 및 Rq는 수소, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아르알킬 및 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성한다. 일치환된 페닐 잔기에서 체환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있다. 상기 페닐이 2개의 치환체를 포함하는 경우, 이들은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 일치환된 페닐기의 예로는 비페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐 4-시아노페닐 및 3-니트로페닐이 있다. 이치환된 페닐기의 예로는 3,5-디플루오로페닐 및 3,4-디메톡시페닐이 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 여기에 부착되어 있는 산소 라디칼을 갖는 아릴기를 언급한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 아릴옥시기의 아릴은 또한 상기 제시된 바와 같이 정의될 수 있다. 대표적인 아릴옥시기로는 페닐옥시, 4-클로로페녹시, 3,4-디메톡시페녹시 등이 있다.
용어 "아르알킬"은 벤질과 같이, 알킬기를 통하여 직접 결합된 아릴기를 언급한다. 상기 아르알킬기의 아릴은 비치환되거나 상기 치환된 아릴의 정의에서 설명된 바와 같이 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 불포화된 원자가를 갖는 헤테로원자라면 어느 것이라도 상기 원자가를 만족시키도록 수소 원자를 갖는 것으로 간주된다. 헤테로사이클릴은 포화된 헤테로사이클릭 환 시스템을 포함하며, 이는 상기 환내에 어떠한 이중결합, 뿐만 아니라 불포화 헤테로사이클릭 환 시스템도 함유하지 않으며, 환내에 1개 이상, 예를 들면, 3개의 이중결합을 함유하는데, 단 생성된 모노, 비 또는 트리사이클릭 환 시스템은 안정하다. 상기 헤테로사이클릴기는 예를 들어, 1 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1 또는 2개의 황 원자 및/또는 1 또는 2개의 질소 원자를 환에 가질 수 있다. 헤테로사이클릴의 예로는, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피페리딜, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 모르폴리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴놀릴이 있다. 방향족 헤테로사이클릴기는 또한 헤테로사이클릴과 관련된 모든 정의 및 설명에 적용시키기위한 통상의 용어 "헤테로아릴"로도 언급될 수 있다. 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴기의 예로 피리딘, 피리미딘, 피리다진 및 피라진이 있다.
치환된 헤테로사이클릴은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알콕시, 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아릴옥시, 헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, SRp, S(O)Rp, SO2Rp, NRpRq 또는 C(O)NRpRq로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 헤테로사이클릴을 언급하며; 여기서 Rp 및 Rq는 수소, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아르알킬 및 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성한다.
상기 치환체는 환 탄소 또는 환 질소 원자 중 하나 위에 존재할 수 있다. 상기 치환체는 1개 이상의 위치에 존재할 수 있는데, 단 안정한 분자가 생성된다.
상기 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 언급한다.
상기 용어 "용매화물"은 화합물이 비례량의 용매 분자와 배위되는 착화합물을 설명한다. 용매가 물인 특정 용매화물을 수화물이라 언급한다.
상기 용어 "호변이성체"는 1개 (또는 이상)의 이동성 원자의 위치 및 전자 분포에서만 서로 구별되는 2개 (또는 이상)의 화합물의 공존체(coexistence)를 언급하는 것으로, 예를 들어, 케토-에놀 호변이성체가 있다.
카르복실산 동배체는 카르복실산기에 의해 생산되는 생물학적 효과와 유사한 효과를 생산하는, 카르복실산기와 물리적 및 화학적 유사성을 갖는 기 또는 분자를 언급한다. 카르복실산 동배체의 예로는 하이드록사믹, 아실시안아미드, 포스포네이트, 술포네이트, 술폰아미드, 테트라졸, 하이드록실이속사졸 및 옥사디아졸론으로부터 선택되는 기들이 있다 (The Practice of Medicinal Chemistry, Edited by Camille G. Wermuth, Second Edition, 2003, 189-214).
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "N-옥사이드"는 질소-함유 헤테로아릴 또는 헤테로사이클의 질소 원자의 산화물을 언급하는 것이다. N-옥사이드는 산화제, 예를 들어 m-클로로-퍼벤조산 또는 과산화수소와 같은 과산화물의 존재하에서 형성될 수 있다. N-옥사이드는 또는 아민-N-옥사이드로도 알려져 있으며, N-》O 결합을 함유하는 화학적 화합물이다.
"치환" 또는 "∼로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원가가에 따를 뿐만 아니라, 재배열(rearrangement), 고리화(cyclization), 또는 제거(elimination)와 같은 것에 의한 원치않는 변형을 용이하게 일으키지 않는, 안정한 화합물을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "화학식 1의 화합물"은 모든 비율의 입체입성체 및 호변이성체 형태 및 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형태, 프로드럭, 카르복실산 동배체 및 n-옥사이드를 포함한다.
발명의 태양
하나의 태양으로, 본 발명은 모든 입체입성체 및 호변이성체 형태의, 화학식 1a의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형태, 프로드럭, 카르복실산 동배체 및 N-옥사이드를 제공한다:
[화학식 1a]
Figure pct00004
상기 식에서
Z는 다음으로부터 선택되고;
Figure pct00005

----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B는 다음 화학식 (i) 내지 (x) 중 어느 하나로 나타내는 5-원 헤테로아릴 환이고;
Figure pct00006
여기서 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며 R4는 수소, (C1-C12)-알킬 또는 아릴로부터 선택되거나; B는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 환으로, 이때 상기 6-원 헤테로아릴 환은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
여기서,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
Rp 및 Rq는 수소, (C1-C12)-알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성하는데, 단 A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양으로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B는
Figure pct00007
이고,
이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
Z는
Figure pct00008
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
이때,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 양태 중 하나로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00009
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이며;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00010
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00011
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00012
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00013
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이며;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00014
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00015
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00016
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00017
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00018
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00019
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로 사이클릴로부터 선택되며;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00020
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00021
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00022
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이며;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00023
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00024
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이며;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
단, A는 메틸기가 아니다.
두번째 태양의 다른 양태로, 본 발명은 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B 및 A는 본 발명의 두번째 태양에서 정의된 바와 같고;
Z는
Figure pct00025
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이며;
단, A는 메틸기가 아니다.
세번째 태양으로, 본 발명은 화학식 1a의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B는
Figure pct00026
이고;
이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
Z는
Figure pct00027
Figure pct00028
로부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
이때,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
네번째 태양으로, 본 발명은 화학식 1a의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B는
Figure pct00029
이고;
이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
Z는 로 부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
이때,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
다섯번째 태양으로, 본 발명은 화학식 1a의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B는
Figure pct00031
이고;
이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
Z는
Figure pct00032
Figure pct00033
로 부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
이때,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
여섯번째 태양으로, 본 발명은 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태의, 화학식 1b의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형태, 프로드럭, 카르복실산 동배체 및 N-옥사이드를 제공한다:
[화학식 1b]
Figure pct00034
상기 식에서
Z는
Figure pct00035
로 부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B는 다음 화학식 (i) 내지 (x) 중 어느 하나로 나타내는 5-원 헤테로아릴 환이고;
Figure pct00036
여기서 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며 R4는 수소, (C1-C12)-알킬 또는 아릴로부터 선택되거나; B는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 환으로, 이때 상기 6-원 헤테로아릴 환은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
여기서,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
Rp 및 Rq는 수소, (C1-C12)-알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성하는데, 단 A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양으로, 본 발명은 화학식 1b의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B는
Figure pct00037
이고,
이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
Z는
Figure pct00038
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
이때,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 양태 중 하나로, Z가
Figure pct00039
이며;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
R3는 수소 또는 (C1-C12)-알킬이며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00040
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00041
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00042
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있고;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00043
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00044
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00045
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00046
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00047
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00048
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00049
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00050
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00051
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00052
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00053
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00054
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
일곱번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00055
이고;
----- 는 부착점을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
B 및 A는 상기 일곱번째 태양에 정의된 바와 같고;
단, A는 메틸기가 아니다.
여덟번째 태양으로, 본 발명은 화학식 1b의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B는
Figure pct00056
이고;
이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
Z는
Figure pct00057
로부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
이때,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
아홉번째 태양으로, 본 발명은 화학식 1b의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B는
Figure pct00058
이고;
이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
Z는
Figure pct00059
Figure pct00060
로부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
이때,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
열번째 태양으로, 본 발명은 화학식 1b의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B는
Figure pct00061
이고;
이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
Z는
Figure pct00062
로 부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내고;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
이때,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
열한번째 태양으로, 본 발명은 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태의, 화학식 1c의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형태, 프로드럭, 카르복실산 동배체 및 N-옥사이드를 제공한다:
[화학식 1c]
Figure pct00063
상기 식에서
Z는
Figure pct00064
Figure pct00065
로 부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B는 다음 화학식 (i) 내지 (x) 중 어느 하나로 나타내는 5-원 헤테로아릴 환이고;
Figure pct00066
여기서 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며 R4는 수소, (C1-C12)-알킬 또는 아릴로부터 선택되거나; B는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 환으로, 이때 상기 6-원 헤테로아릴 환은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
여기서,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
Rp 및 Rq는 수소, (C1-C12)-알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성하는데, 단 A는 메틸기가 아니다.
열두번째 태양으로, 본 발명은 화학식 1c의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B는 이고,
이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
Z는
Figure pct00068
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
이때,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 양태 중 하나로, Z가
Figure pct00069
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00070
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00071
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00072
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00073
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00074
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00075
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00076
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00077
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00078
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00079
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00080
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00081
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00082
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00083
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00084
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
상기 열두번째 태양의 다른 양태로, Z가
Figure pct00085
이고;
----- 는 부착점을 나타내며;
m은 0 또는 1이고;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
B 및 A는 상기 열두번째 태양에서 정의된 바와 같으며;
단, A는 메틸기가 아니다.
열세번째 태양으로, 본 발명은 화학식 1c의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B는
Figure pct00086
이고,
이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
Z는
Figure pct00087
로부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
이때,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
열네번째 태양으로, 본 발명은 화학식 1c의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B는
Figure pct00088
이고,
이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
Z는
Figure pct00089
로 부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
이때,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
열다섯번째 태양으로, 본 발명은 화학식 1c의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하는데, 여기서
B는
Figure pct00090
이고,
이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
Z는
Figure pct00091
로 부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
이때,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
열여섯번째 태양으로, 본 발명은 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태의, 화학식 1d의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형태, 프로드럭, 카르복실산 동배체 및 N-옥사이드를 제공한다:
[화학식 1d]
Figure pct00092
상기 식에서
Z는
Figure pct00093
로 부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B는 다음 화학식 (i) 내지 (x) 중 어느 하나로 나타내는 5-원 헤테로아릴 환이고;
Figure pct00094
여기서 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며 R5는 수소, (C1-C12)-알킬 또는 아릴로부터 선택되거나; B는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 환으로, 이때 상기 6-원 헤테로아릴 환은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
여기서,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
열일곱번째 태양으로, 본 발명은 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태의, 화학식 1e의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형태, 프로드럭, 카르복실산 동배체 및 N-옥사이드를 제공한다:
[화학식 1e]
Figure pct00095
상기 식에서
Z는
Figure pct00096
로 부터 선택되고;
----- 는 부착점을 나타내며;
n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
m은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
B는 다음 화학식 (i) 내지 (x) 중 어느 하나로 나타내는 5-원 헤테로아릴 환이고;
Figure pct00097
여기서 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며 R5는 수소, (C1-C12)-알킬 또는 아릴로부터 선택되거나; B는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 환으로, 이때 상기 6-원 헤테로아릴 환은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며;
R5은 수소, 메틸, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며;
A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
여기서,
(C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
(C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
단, A는 메틸기가 아니다.
열여덟번째 태양으로, 본 발명은 상기 모든 태양 및/또는 양태에서 A가 비치환된 아릴이거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, 비치환되거나 치환된 (C3-C12)-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아릴옥시, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 아릴인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
열아홉번째 태양으로, 본 발명은 상기 모든 태양 및/또는 양태에서 A가 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있는 아릴기인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
이십번째 태양으로, 본 발명은 상기 모든 태양 및/또는 양태에서 A가 비치환된 헤테로사이클릴이거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C3-C12)-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 헤테로사이클릴인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
이십일번째 태양으로, 상기 모든 태양 및/또는 양태에서 A가 비치환된 (C3-C12)-사이클로알킬이거나 할로겐, 하이드록시, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 (C3-C12)-사이클로알킬인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
이십이번째 태양으로, 상기 모든 태양 및/또는 양태에서 A가 비치환된 (C1-C12)-알킬이거나, 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 비치환되거나 치환된 (C3-C12)-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로하이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 (C1-C12)-알킬인데; 단 A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
하나의 태양으로, 본 발명은 m인 0인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
다른 태양으로, 본 발명은 m이 1인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
하나의 태양으로, 본 발명은 n이 1인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
다른 태양으로, 본 발명은 n이 2인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 n이 3인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 n이 4인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 n이 5인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
하나의 태양으로, 본 발명은 R1 및 R2가 메틸기인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
다른 태양으로, 본 발명은 R3이 수소인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 R3이 비치환되거나 치환된 알킬인, 화학식 1의 화합물을 제공한다.
다른 태양으로, 본 발명은 화학식 1의 화합물 제조에 있어 중간체로서 사용하기 위한, 화학식 D의 화합물을 제공한다:
[화학식 D]
Figure pct00098
상기 식에서
B 및 Z는 본 발명의 첫번째 태양의 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
하나의 태양으로, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 1a로 나타내는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1a]
Figure pct00099
(상기 식에서
A, B 및 Z는 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
단계 a) 화학식 D의 화합물을 THF 또는 디클로로메탄으로부터 선택되는 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 화학식 8(i)의 화합물로 처리:
[화학식 D]
Figure pct00100
(상기 식에서 B 및 Z는 본 발명의 태양들 중 어느 하나의 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
[화학식 8(i)]
A-N=C=O
(상기 식에서 A는 본 발명의 태양들 중 어느 하나의 화학식 1에서 정의된 바와 같다); 또는, 달리
화학식 D의 화합물을 THF와 같은 적합한 용매중에 실온에서 커플링제인 카르보닐 디이미다졸의 존재하에서 약 24시간 동안 화학식 8(ii)로 처리하는 단계:
[화학식 D]
Figure pct00101
[화학식 8(ii)]
A-NH2
(상기 식에서 A는 본 발명의 태양들 중 어느 하나의 화학식 1에서 정의된 바와 같다); 및
단계 b) Z가
Figure pct00102
이고, R3이 (C1-C12)-알킬인 화학식 1a의 화합물을, THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 LiOH 수용액과 같은 적합한 시약과, 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시킴으로써 화학식 1a의 대응하는 카르복실산 (R3은 H이다)으로 가수분해시키고; 상기 수득한 카르복실산을 이들의 대응하는 약제학적으로 허용되는 염 또는 임의로 이들의 대응하는 에스테르 프로드럭으로 전환시키는 단계.
상기 공정의 단계 (a)에서 사용되는 화합물 8(i)는 상업적으로 입수가능한 화합물 (예, 페닐 이소시아네이트)이다.
다른 태양으로, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 1b로 나타내는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1b]
Figure pct00103
(상기 식에서
A, B 및 Z는 본 발명의 태양들 중 어느 하나의 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
단계 a) 화학식 D의 화합물을 THF 또는 디클로로메탄으로부터 선택되는 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 화학식 8(iii)의 화합물로 처리:
[화학식 D]
Figure pct00104
(상기 식에서 B 및 Z는 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
[화학식 8(iii)]
A-N=C=S
(상기 식에서 A는 본 발명의 태양들 중 어느 하나의 화학식 1에서 정의된 바와 같다); 및
단계 b)
Z가
Figure pct00105
이고, R3이 (C1-C12)-알킬인 화학식 1c의 화합물을 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 LiOH 수용액과 같은 적합한 시약과, 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시킴으로써 화학식 1b의 화합물을 화학식 1b의 대응하는 카르복실산 (R3은 H이다)으로 가수분해시키고; 상기 수득한 카르복실산을 이들의 대응하는 약제학적으로 허용되는 염 또는 임의로 이들의 대응하는 에스테르 프로드럭으로 전환시키는 단계.
추가의 태양으로, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 1c로 나타내는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1c]
Figure pct00106
(상기 식에서
A, B 및 Z는 본 발명의 태양들 중 어느 하나의 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
단계 a) 화학식 D의 화합물을 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매중에 피리딘과 같은 적합한 염기중의, 실온에서 1 내지 2시간 동안 상업적으로 입수가능한 화학식 8(iv)의 화합물로 처리하거나:
[화학식 D]
Figure pct00107
(상기 식에서 B 및 Z는 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
[화학식 8(iv)]
A-C(O)-Cl
(상기 식에서 A는 본 발명의 태양들 중 어느 하나의 화학식 1에서 정의된 바와 같다); 달리, 화학식 D의 화합물을 상업적으로 입수가능한 화학식 8(v)의 화합물과, 톨루엔과 같은 적합한 용매와 트리메틸알루미늄과 같은 커플링제 중에서 반응시키고:
[화학식 D]
Figure pct00108
[화학식 8(v)]
A-COOR3
(상기 식에서 A 및 R3은 본 발명의 태양들 중 어느 하나의 화학식 1에서 정의된 바와 같다); 및
단계 b) Z가
Figure pct00109
이고, R3이 (C1-C12)-알킬인 화학식 1c의 화합물을, THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 LiOH 수용액과 같은 적합한 시약과, 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시킴으로써 화학식 1c의 대응하는 카르복실산 (R3은 H이다)으로 가수분해시키고; 상기 수득한 카르복실산을 이들의 대응하는 약제학적으로 허용되는 염 또는 임의로 이들의 대응하는 에스테르 프로드럭으로 전환시키는 단계.
또 다른 태양으로, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 1d로 나타내는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1d]
Figure pct00110
(상기 식에서
A, B 및 Z는 본 발명의 태양들 중 어느 하나의 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
단계 a) 화학식 D의 화합물을 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매중에 피리딘과 같은 적합한 염기중의, 실온에서 1 내지 2시간 동안 화학식 8(vi)의 화합물로 처리:
[화학식 D]
Figure pct00111
(상기 식에서 B 및 Z는 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
[화학식 8vi]
A-SOS-Cl
(상기 식에서 A는 본 발명의 태양들 중 어느 하나의 화학식 1에서 정의된 바와 같다); 및
단계 b) Z가
Figure pct00112
이고, R3이 (C1-C12)-알킬인 화학식 1d의 화합물을, THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 LiOH 수용액과 같은 적합한 시약과, 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시킴으로써 화학식 1d의 대응하는 카르복실산 (R3은 H이다)으로 가수분해시키고; 상기 수득한 카르복실산을 이들의 대응하는 약제학적으로 허용되는 염 또는 임의로 이들의 대응하는 에스테르 프로드럭으로 전환시키는 단계.
또 다른 태양으로, 본 발명은 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 1e로 나타내는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1e]
Figure pct00113
(상기 식에서
A, B, Z 및 R6는 본 발명의 태양들 중 어느 하나의 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
단계 a) 화학식 1b의 화합물을 화학식 8(vii)의 화합물과 HgO의 존재하에 메탄올과 같은 적합한 용매중의 실온에서 1 내지 3시간 동안 반응시키는 단계:
[화학식 1b]
Figure pct00114
[화학식 8(vii)]
R6-NH2
(R6는 본 발명의 태양들 중 어느 하나에 따르는 화학식 1에 정의된 바와 같다); 및
단계 b) Z가
Figure pct00115
이고, R3이 (C1-C12)-알킬인 화학식 1e의 화합물을, THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 LiOH 수용액과 같은 적합한 시약과, 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시킴으로써 화학식 1e의 대응하는 카르복실산 (R3은 H이다)으로 가수분해시키고; 상기 수득한 카르복실산을 이들의 대응하는 약제학적으로 허용되는 염 또는 임의로 이들의 대응하는 에스테르 프로드럭으로 전환시키는 단계.
하나의 태양으로, 본 발명은 다음으로부터 선택되는, 이들의 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태의, 화학식 1의 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형태, 프로드럭, 카르복실산 동배체 및 N-옥사이드를 제공한다:
메틸 3-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
3-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(4-페닐벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
3-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(3-에톡시-5-(메톡시메틸)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-에톡시-5-(메톡시메틸)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
3-(5-(4-(2-나프트아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(4-부톡시벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
3-(5-(4-(4-부톡시벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일) 프로파노에이트;
3-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미드)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
메틸 2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)프로파노에이트;
2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)프로파노산;
메틸 2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-(4-(플루오로페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
3-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
메틸 3-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
3-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(3,4-디메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(3,4-디메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
메틸 4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
메틸 4-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
4-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
메틸 4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)부타노산;
메틸 4-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
4-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
메틸 3,3-디메틸-4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)부타노에이트;
3,3-디메틸-4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산;
메틸 3,3-디메틸-4-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트;
3,3-디메틸-4-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산;
메틸 4-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산;
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)부타노에이트;
2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-이소프로필페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(4-이소프로필페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(4-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-3H-피롤-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-(옥사졸-5-일)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트;
2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-(옥사졸-5-일)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산;
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐티아졸-2-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트;
2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐티아졸-2-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산;
메틸 3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
메틸 2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 옥사졸-2-일)프로파노에이트;
2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 옥사졸-2-일)프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
메틸 3-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
3-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
메틸 3-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
3-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산 카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산 카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로-5-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2-클로로-5-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(3-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(3-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-메톡시-2-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(4-메톡시-2-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(5-클로로-2-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(5-클로로-2-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(4-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(3-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(3-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-페닐우레이도)페닐티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(5-페닐옥사졸-2-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(5-페닐옥사졸-2-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
(1r,4r)-4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실;
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
(1r,4r)-4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실;
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
(1r,4r)-4-(3-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실산;
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
(1r,4r)-4-(3-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실산;
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
(1r,4r)-4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실;
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
(1r,4r)-4-(3-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실산;
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
(1r,4r)-4-(3-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실산;
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
(1r,4r)-4-(3-(4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트의 나트륨염;
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-부타노에이트;
2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-부타노산;
2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-부타노에이트의 나트륨염;
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-부타노에이트;
2,2-디메틸-4-(5-(4-(피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-부타노산;
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(모르폴린-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-부타노에이트;
2,2-디메틸-4-(5-(4-(모르폴린-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-부타노산;
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-부타노에이트;
2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-부타노산 하이드로클로라이드;
메틸 4-(5-(4-(3-(2,3-디하이드로벤조[b]1,4]디옥신-6-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2,3-디하이드로벤조[b]1,4]디옥신-6-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 (4-(5-(4-(3-(1H-테트라졸-5-일)우레이도)페닐티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(1H-테트라졸-5-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-메톡시에틸)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2-메톡시에틸)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-사이클로헥실-3-메틸우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노에이트;
4-(5-(4-(3-사이클로헥실-3-메틸우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노산;
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로메틸)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트;
2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산;
2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트의 나트륨염;
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2-피페리딘-1-일)에틸)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2-피페리딘-1-일)에틸)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-벤질우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-벤질우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(4-시아노벤질)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)-2-메틸구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)-2-메틸구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(2-시아노-3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(5-(4-(2-시아노-3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
메틸 4-(5-(4-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
메틸 4-(5-(4-([1,1'-비페닐]-4-일카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-([1,1'-비페닐]-4-일카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
메틸 4-(5-(4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(m-톨릴)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(m-톨릴)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노산;
메틸 4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노에이트;
4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노산;
에틸 4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산;
에틸 4-(3-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(3-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산;
에틸 4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산;
에틸 4-(3-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(3-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산;
에틸 4-(3-(4-(3-(m-톨릴)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트;
4-(3-(4-(3-(m-톨릴)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산;
메틸 4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노에이트;
4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노산;
메틸 4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노에이트;
4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노산;
메틸 4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노에이트;
4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노산;
메틸 4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노에이트;
4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노산;
메틸 4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노에이트;
4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노산;
메틸 4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노에이트;
4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노산;
메틸 4-(3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸부타노산;
메틸 4-(3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일카르복스아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
4-(3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일카르복스아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸부타노산;
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(2,4-디클로로벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(2,4-디클로로벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(2-페닐-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(2-페닐-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)아닐린;
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
1-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
1-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아;
1-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-페닐우레아;
2,6-디플루오로-N-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실) 티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)아닐린;
1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
1-(2-플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
1-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐) -3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
1-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일) 페닐)-3-페닐우레아;
2, 6-디플루오로-N-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
2-클로로-N-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
3, 5-디플루오로-N-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
N-아세틸-2-(4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트아미드;
N-아세틸-2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트아미드;
N-아세틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트아미드;
N-아세틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트아미드;
N-(4-(2-(4-(2-아세트아미도-2-옥소에틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-2,6-디플루오로 벤즈아미드;
1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
1-(4-(2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드라지닐-2-옥소에틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)아닐린;
1-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐) -3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
에틸 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
에틸 2-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
2-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
에틸 2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 프로파노에이트;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
t-부틸 2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노산;
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노산;
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노산;
t-부틸 2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
t-부틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드;
t-부틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(2-플루오로페닐)-3-(4-(2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드;
t-부틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)페닐)우레이도)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드;
t-부틸 4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
1-(4-(2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드;
1-(2-플루오로페닐)-3-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
1-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일) 페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아;
1-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일) 페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아;
1-(2-플루오로페닐)-3-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아;
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아;
1-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로 페닐)우레아;
1-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로 페닐)우레아;
메틸 3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
메틸 3-(5-(4-(3-(2-플루오로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
3-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
메틸 3-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
3-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
메틸 3-(5-(4-(3-(2,6-디플루오로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
3-(5-(4-(3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
메틸 3-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
3-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
메틸 3-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
3-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
메틸 3-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
3-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
메틸 3-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
3-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
N-(2-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로 메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸) 메탄술폰아미드;
N-(2-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 에틸)메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 에틸)메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 에틸)메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)메탄술폰아미드;
N-(2-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
2-클로로-N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐) 사이클로헥산 카르복스아미드;
4-(트리플루오로메틸)-N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)옥사졸-4-카르복스아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일) 에틸) 메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일) 에틸) 메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)-2-메틸구아니디노)페닐)티아졸-2-일) 에틸) 메탄술폰아미드;
N-(2-(5-(4-(2-시아노-3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
N-((5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)-1,1,1-트리플루오로 메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸) 메탄술폰아미드;
N-((5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸) 메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸) 메탄술폰아미드;
N-((5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸) 메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸) 메탄술폰아미드;
2-클로로-N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
4-(트리플루오로메틸)-N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤젠술폰아미드;
4-(트리플루오로메틸)-N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤젠술폰아미드;
N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐) 사이클로헥산 술폰아미드;
2,4-디플루오로-N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐) 벤젠술폰아미드;
N-(2-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)메탄술폰아미드;
N-(2-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)메탄술폰아미드;
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)메탄술폰아미드;
N-(2-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)프로판-2-일)티아졸-5-일)페닐)벤젠술폰아미드;
t-부틸 (2-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)카르바메이트;
t-부틸 (2-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)카르바메이트;
t-부틸 (2-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)카르바메이트;
1-(4-(2-(2-아미노에틸)티아졸-5-일)페닐)-3-(2-클로로페닐)우레아 하이드로클로라이드;
1-(4-(2-(2-아미노에틸)티아졸-5-일)페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드;
1-(4-(2-(2-아미노에틸)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드;
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)부탄아미드;
4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)부탄아미드;
4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)부탄아미드;
2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)-4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐) 우레이도)페닐)티아졸-2-일)부탄아미드;
메틸 4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산 카르복실레이트;
4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산 카르복실산;
1-(4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
1-(4-(2-(4-(2-아미노프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
1-(4-(2-(4-(2-아미노프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4-디플루오로페닐)우레아; 또는
1-(4-(2-(4-(2-아미노-2-메틸프로필)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아.
본 발명의 화합물은 또한 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태 및 모든 비율의 이들의 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형태, 프로드럭, 카르복실산 동배체 및 N-옥사이드를 포함한다.
본 발명의 다른 태양에 따라서, 당해 분야의 숙련가에게 숙지되어 있는 방법을 사용하는 것을 포함하여 수많은 방법으로 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 방법의 예가 하기에 기재되며 반응도식 1 내지 27에 설명되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에 기재된 특정 공법내에서, 사용되는 합성 단계의 순서를 변화시킬 수 있으며 그중에서도 특히 특정 물질에 존재하는 작용성 기의 특성 및 채택되는 (존재할 경우) 보호기 전략과 같은 인자에 따른다는 것을 당해 분야의 숙련가들은 인지할 것이다. 자명하게는, 그러한 인자가 합성 단계에서 사용될 시약의 선택에도 영향을 준다는 것이다.
다음 공법에서 사용되는 시약, 반응물질 및 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야에 공지되어 있는 표준 문헌 공법에 따라서 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 출발 화합물 및 중간체는 번호로 언급된다 (실시예 1 내지 591).
공법의 설명을 통하여, 출발 화합물 및 중간체를 나타내는 다양한 화학식에서 대응하는 치환체 기는 달리 언급되지 않는 한 화학식 1의 화합물에 대한 의미와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 반응도식은 번호식으로 (1A 내지 1D; 2A 내지 2D; 3A 내지 3D; 4A 내지 4D; 5A 내지 5D; 6A 내지 6D; 7A 내지 7D; 8A 내지 8D; 9A 내지 9D; 10A 내지 10D; 11A 내지 11D; 12A 내지 12D; 13A 내지 13D; 14A 내지 14D 및 15 내지 27) 언급된다. 본 발명의 여러가지 반응도식에서 사용되는 공법은 1a 내지 1p, 2a 내지 2k, 3a 내지 3m, 4a 내지 4p, 5a 내지 5n, 6a 내지 6k, 7a 내지 7m, 8a 내지 8m, 9a 내지 9k, 10a 내지 10k, 11a 내지 11n, 12a 내지 12m, 13a 내지 13m, 14a 내지 14k, 15a 내지 15e, 16a 내지 16j, 17a 내지 17e, 18a 내지 18d, 19a 내지 19m, 20a 내지 20g, 21a 내지 21f, 22a 내지 22h, 23a 내지 23f, 24a 내지 24e, 25a 내지 25h, 26a 내지 26f 및 27a 내지 27b와 같은 일반적인 기호로 언급된다. 본 발명의 화합물의 제조 방법을 하기 반응 도식에서 설명한다:
반응도식 1A:
반응도식 1A는 Z가
Figure pct00116
이고 B가
Figure pct00117
이며, 여기서 1과 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 1A에서 화합물 9 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 10 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 8을 포함한다:
Figure pct00118
Figure pct00119
(화학식 1의 화합물에 대응) (화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 3의 화합물의 제조:
상업적으로 입수가능한 화학식 2의 화합물을 무수 에테르와 같은 적합한 용매중에서 무수 AlCl3와 같은 적합한 촉매의 존재하에 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도에서 4 내지 8시간 동안 브롬화시켜 화학식 3의 화합물을 수득한다 (반응 1a).
단계 2
화학식 4의 화합물의 제조:
화학식 3의 화합물을 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매중에 실온에서 헥사메틸렌 테트라민과 함께 4 내지 16시간 동안 교반시켜 대응하는 헥사민 염을 수득하고, 이를 에탄올 또는 메탄올과 같은 적합한 용매중에서 HCl로 가수분해시켜 화학식 4의 화합물을 수득한다 (반응 1b).
단계 3
화학식 6의 화합물의 제조:
화학식 5의 화합물을 이소부틸클로로포르메이트와 같은 시약과 적합한 염기, 예로서 N-메틸모르폴린의 존재하에 THF 또는 DMF와 같은 용매중에서 -20 ℃ 내지 -30 ℃의 온도에서 반응시켜 카르보네이트를 수득하고, 이를 추가로 화학식 4의 화합물과 적합한 염기, 예로서, 트리에틸아민의 존재하에 THF 또는 DMF와 같은 용매중에 실온에서 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득한다 (반응 1c).
화학식 5의 화합물은 메탄올성 KOH와 같은 시약을 사용하여 상응하는 디에스테르를 부분적으로 가수분해시켜 제조한다. 달리, 화학식 5의 화합물은 상응하는 무수물을 무기산, 예로서, 농축 H2SO4로 메탄올과 같은 용매중에서 처리함으로써 제조한다.
단계 4
화학식 7의 화합물의 제조:
화학식 6의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과 같은 시약과 함께 적합한 용매, 예로서 1,4-디옥산 또는 THF중에, 60 ℃ 내지 110 ℃ 범위의 온도에서 환류시켜 화학식 7의 화합물을 수득한다 (반응 1d).
단계 5
화학식 8의 화합물의 제조:
화학식 7의 화합물을 적합한 환원제, 예로서, Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 8의 화합물을 수득한다 (반응 1e).
단계 6
화학식 9의 화합물의 제조:
화학식 8의 화합물을 상업적으로 입수가능한 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 9의 화합물을 수득한다 (반응 1f):
Figure pct00120
상기 식에서, A는 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
달리, 화학식 8의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과 커플링제, 예로서, 카르보닐 디이미다졸의 존재하에 적합한 용매, 예로서, THF중에 실온에서 약 24시간 동안 반응시켜 화학식 9의 화합물을 수득한다:
Figure pct00121
상기 식에서, A는 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
단계 7
화학식 10의 화합물의 제조:
화학식 9의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 10의 화합물을 수득한다 (반응 1g).
단계 8
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 10의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 1B:
반응도식 1B는 Z가
Figure pct00122
이고; B가
Figure pct00123
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 1B에서 화합물 11 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 12 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00124
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00125
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 11의 화합물의 제조:
화학식 8의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과 적합한 용매, 예로서, THF 또는 디클로로메탄중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 11의 화합물을 수득한다 (반응 1h):
Figure pct00126
상기 식에서, A는 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
단계 2
화학식 12의 화합물의 제조:
화학식 11의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 12의 화합물을 수득한다 (반응 1j).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 12의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 1C:
반응도식 1C는 Z가
Figure pct00127
이고; B가
Figure pct00128
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *C(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 1C에서 화합물 13 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 14 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00129
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00130
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 13의 화합물의 제조:
화학식 8의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 8(iv)의 화합물과 적합한 용매, 예로서, 디클로로메탄 또는 클로로포름중에, 적합한 염기, 예로서 피리딘중, 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 13의 화합물을 수득한다 (반응 1k):
Figure pct00131
상기 식에서, A는 화학식 1에 정의된 바와 같다.
달리, 화학식 8의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 13의 화합물을 수득한다:
Figure pct00132
상기 식에서, A 및 R3은 화학식 1에 정의된 바와 같다.
단계 2
화학식 14의 화합물의 제조:
화학식 13의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 14의 화합물을 수득한다 (반응 1m).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 14의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 1D:
반응도식 1D는 Z가
Figure pct00133
이고; B가
Figure pct00134
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 1D에서 화합물 15 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 16 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00135
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00136
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 15의 화합물의 제조:
화학식 8의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과 적합한 용매, 예로서, 디클로로메탄 또는 클로로포름중에, 적합한 염기, 예로서 피리딘중, 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 15의 화합물을 수득한다 (반응 1n):
Figure pct00137
상기 식에서, A는 화학식 1에 정의된 바와 같다.
단계 2
화학식 16의 화합물의 제조:
화학식 15의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 16의 화합물을 수득한다 (반응 1p).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 16의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 2A:
반응도식 2A는 Z가
Figure pct00138
이고; B가
Figure pct00139
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 2A에서 화합물 19 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 20 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 5를 포함한다:
Figure pct00140
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00141
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 17의 화합물의 제조:
화학식 6의 화합물을 POCl3와 함께, 임의로는 아세토니트릴과 같은 용매의 존재하에, 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 2 내지 3시간 동안 환류시켜 화학식 17의 화합물을 수득한다 (반응 2a)
단계 2
화학식 18의 화합물의 제조:
화학식 17의 화합물을 적합한 환원제, 예로서, Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 18의 화합물을 수득한다 (반응 2b).
단계 3
화학식 19의 화합물의 제조:
화학식 18의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 19의 화합물을 수득한다 (반응 2c).
달리, 화학식 18의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 에서 반응시켜 화학식 19의 화합물을 수득한다.
단계 4
화학식 20의 화합물의 제조:
화학식 19의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 20의 화합물을 수득한다 (반응 2d).
단계 5
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 20의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 2B:
반응도식 2B는 Z가
Figure pct00142
이고; B가
Figure pct00143
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 2B에서 화합물 21 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 22 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00144
(화학식 1의 화합물에 대응)

Figure pct00145
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 21의 화합물의 제조:
화학식 18의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 21의 화합물을 수득한다 (반응 2e).
단계 2
화학식 22의 화합물의 제조:
화학식 21의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 22의 화합물을 수득한다 (반응 2f).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 22의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 2C:
반응도식 2C는 Z가
Figure pct00146
이고; B가
Figure pct00147
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *CONH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 2C에서 화합물 23 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 24 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00148
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00149
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 23의 화합물의 제조:
화학식 18의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 23의 화합물을 수득한다 (반응 2g).
달리, 화학식 18의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 23의 화합물을 수득한다
단계 2
화학식 24의 화합물의 제조:
화학식 23의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 24의 화합물을 수득한다 (반응 2h).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 24의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 2D:
반응도식 2D는 Z가
Figure pct00150
이고; B가
Figure pct00151
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 2D에서 화합물 25 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 26 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00152
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00153
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 25의 화합물의 제조:
화학식 18의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 25의 화합물을 수득한다 (반응 2j).
단계 2
화학식 26의 화합물의 제조:
화학식 25의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 26의 화합물을 수득한다 (반응 2k).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 26의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 3A:
반응도식 3A는 Z가
Figure pct00154
이고; B가
Figure pct00155
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2, 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 3A에서 화합물 30 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 31 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 6을 포함한다:
Figure pct00156
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00157
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 27의 화합물의 제조:
화학식 2의 화합물을 화학식 5의 화합물과 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 에탄올 또는 THF중에 60 ℃ 내지 120 ℃의 온도 범위에서, 임의로는, 적합한 염기, 예로서, 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에서 반응시켜 화학식 27의 화합물을 수득한다 (반응 3a).
단계 2
화학식 28의 화합물의 제조:
화학식 27의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 27(i)의 화합물과 함께, 적합한 용매, 예로서, 에탄올 또는 메탄올중에, 60 ℃ 내지 85 ℃의 온도 범위에서 환류시켜 화학식 28의 화합물을 수득한다 (반응 3b).
Figure pct00158
(상기 식에서 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
단계 3
화학식 29의 화합물의 제조:
화학식 28의 화합물을 적합한 환원제, 예로서, Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 29의 화합물을 수득한다 (반응 3c).
단계 4
화학식 30의 화합물의 제조:
화학식 29의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 30의 화합물을 수득한다 (반응 3d).
달리, 화학식 29의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에서 반응시켜 화학식 30의 화합물을 수득한다.
단계 5
화학식 31의 화합물의 제조:
화학식 30의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 31의 화합물을 수득한다 (반응 3e).
단계 6
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 31의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 3B:
반응도식 3A는 Z가
Figure pct00159
이고; B가
Figure pct00160
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2, 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 3B에서 화합물 32 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 33 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00161
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00162
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 32의 화합물의 제조:
화학식 29의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 32의 화합물을 수득한다 (반응 3f).
단계 2
화학식 33의 화합물의 제조:
화학식 32의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 33의 화합물을 수득한다 (반응 3g).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 33의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 3C:
반응도식 3C는 Z가
Figure pct00163
이고; B가
Figure pct00164
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *CONH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2, 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 3C에서 화합물 34 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 35 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00165
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00166
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 34의 화합물의 제조:
화학식 29의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 23의 화합물을 수득한다 (반응 3h).
달리, 화학식 29의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 23의 화합물을 수득한다
단계 2
화학식 35의 화합물의 제조:
화학식 34의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 35의 화합물을 수득한다 (반응 3j).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 35의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 3D:
반응도식 3D는 Z가
Figure pct00167
이고; B가
Figure pct00168
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2, 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 3D에서 화합물 36 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 37 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00169
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00170
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 36의 화합물의 제조:
화학식 29의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 36의 화합물을 수득한다 (반응 3k).
단계 2
화학식 37의 화합물의 제조:
화학식 36의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 37의 화합물을 수득한다 (반응 3m).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 37의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 4A:
반응도식 4A는 Z가
Figure pct00171
이고; B가
Figure pct00172
이며, 여기서 1과 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 4A에서 화합물 44 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 45 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 8을 포함한다:
Figure pct00173
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00174
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 38의 화합물의 제조:
US4699915에 개시되어 있는 공법에 따라서, 화학식 2의 화합물을 상업적으로 입수가능한 화학식 2(i)의 화합물과 100 내지 130 ℃이 온도 범위에서 약 17시간 동안 반응시켜 화학식 38의 화합물을 수득한다 (반응 4a).
Figure pct00175
단계 2
화학식 40의 화합물의 제조:
EP2103603에 개시되어 있는 공법에 따라서, 상업적으로 입수가능한, 화학식39의 화합물을 tert-부틸 카르바제이트로 처리한 다음, 나트륨 트리아세톡시 붕수소화물 또는 보란-THF 착화합물로 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도 범위에서 처리하여 화학식 40의 화합물을 수득한다 (반응 4b).
단계 3
화학식 41의 화합물의 제조:
화학식 40의 화합물을 4N HCl로 디옥산중에 25 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 처리하여 화학식 41의 화합물을 수득한다 (반응 4c).
단계 4
화학식 42의 화합물의 제조:
US4699915에 개시되어 있는 공법에 따라서, 화학식 38의 화합물을 화학식 41의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 EtOH 또는 메탄올중에 50 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 42의 화합물을 수득한다 (반응 4d).
단계 5
화학식 43의 화합물의 제조:
화학식 42의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl을 사용하여 적합한 용매 혼합물, 예로서 EtOH, THF 및 물의 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 43의 화합물을 수득한다 (반응 4e).
단계 6
화학식 44의 화합물의 제조:
화학식 43의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 44의 화합물을 수득한다 (반응 4f).
달리, 화학식 43의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 44의 화합물을 수득한다.
단계 7
화학식 45의 화합물의 제조:
화학식 44의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 45의 화합물을 수득한다 (반응 4g).
단계 8
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 45의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 4B:
반응도식 4B는 Z가
Figure pct00176
이고; B가
Figure pct00177
이며, 여기서 1과 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 4B에서 화합물 46 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 47 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00178
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00179
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 46의 화합물의 제조:
화학식 43의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 46의 화합물을 수득한다 (반응 4h).
단계 2
화학식 47의 화합물의 제조:
화학식 46의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 47의 화합물을 수득한다 (반응 4j).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 47의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 4C:
반응도식 4C는 Z가
Figure pct00180
이고; B가
Figure pct00181
이며, 여기서 1과 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *CONH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 4C에서 화합물 48 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 49 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00182
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00183
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 48의 화합물의 제조:
화학식 43의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 48의 화합물을 수득한다 (반응 4k).
달리, 화학식 43의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 48의 화합물을 수득한다
단계 2
화학식 49의 화합물의 제조:
화학식 48의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 49의 화합물을 수득한다 (반응 4m).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 49의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 4D:
반응도식 4D는 Z가
Figure pct00184
이고; B가
Figure pct00185
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 4D에서 화합물 50 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 51 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00186
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00187
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 50의 화합물의 제조:
화학식 43의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 반응시켜 화학식 50의 화합물을 수득한다 (반응 4n).
단계 2
화학식 51의 화합물의 제조:
화학식 50의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 51의 화합물을 수득한다 (반응 4p).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 51의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 5A:
반응도식 5A는 Z가
Figure pct00188
이고; B가
Figure pct00189
이며, 여기서 1과 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 5A에서 화합물 57 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 58 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 7을 포함한다:
Figure pct00190
(화학식 1의 화합물에 대응) (화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 53의 화합물의 제조:
문헌: Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 6764에 기재된 공법에 따라서, 상업적으로 입수가능한, 화학식 52의 화합물을 하이드라진과 함께, 적합한 용매, 예로서, 에탄올 또는 메탄올중에, 60 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 약 6시간 동안 환류시켜 화학식 53의 화합물을 수득한다 (반응 5a).
단계 2
화학식 54의 화합물의 제조:
화학식 53의 화합물을 적합한 용매, 예로서, 디클로로메탄 중, 적합한 염기, 예로서, 트리에틸아민의 존재하에 실온에서 10 내지 18시간 동안 반응시켜 화학식 54의 화합물을 수득한다 (반응 5b).
단계 3
화학식 55의 화합물의 제조:
화학식 54의 화합물을 POCl3와 함께, 임의로는 아세토니트릴과 같은 용매의 존재하에, 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 약 2 내지 3시간 동안 환류시켜 화학식 55의 화합물을 수득한다 (반응 5c).
단계 4
화학식 56의 화합물의 제조:
화학식 55의 화합물을 적합한 환원제, 예로서, Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 56의 화합물을 수득한다 (반응 5d).
단계 5
화학식 57의 화합물의 제조:
화학식 56의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 57의 화합물을 수득한다 (반응 5e).
달리, 화학식 8의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시킨다.
단계 6
화학식 58의 화합물의 제조:
화학식 57의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 58의 화합물을 수득한다 (반응 5f).
단계 7
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 58의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 5B:
반응도식 5B는 Z가
Figure pct00191
이고; B가
Figure pct00192
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 5B에서 화합물 59 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 60 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00193
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00194
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 59의 화합물의 제조:
화학식 56의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 59의 화합물을 수득한다 (반응 5g).
단계 2
화학식 60의 화합물의 제조:
화학식 59의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 60의 화합물을 수득한다 (반응 5h).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 60의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 5C:
반응도식 5C는 Z가
Figure pct00195
이고; B가
Figure pct00196
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *CONH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 5C에서 화합물 61 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 62 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00197
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00198
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 61의 화합물의 제조:
화학식 56의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 61의 화합물을 수득한다 (반응 5j).
달리, 화학식 56의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 61의 화합물을 수득한다
단계 2
화학식 62의 화합물의 제조:
화학식 61의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 62의 화합물을 수득한다 (반응 5k).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 62의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 5D:
반응도식 5D는 Z가
Figure pct00199
이고; B가
Figure pct00200
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 5D에서 화합물 63 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 64 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00201
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00202
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 63의 화합물의 제조:
화학식 56의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 63의 화합물을 수득한다 (반응 5m).
단계 2
화학식 64의 화합물의 제조:
화학식 63의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 64의 화합물을 수득한다 (반응 5n).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 64의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 6A:
반응도식 6A는 Z가
Figure pct00203
이고; B가
Figure pct00204
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, FA 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 6A에서 화합물 67 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 68 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 5를 포함한다:
Figure pct00205
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00206
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 65의 화합물의 제조:
화학식 54의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent) 시약과 함께 적합한 용매, 예로서 1,4-디옥산 또는 THF중에, 80 ℃ 내지 110 ℃ 범위의 온도에서 환류시켜 화학식 65의 화합물을 수득한다 (반응 6a).
단계 2
화학식 66의 화합물의 제조:
화학식 65의 화합물을 적합한 환원제, 예로서, Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 66의 화합물을 수득한다 (반응 6b).
단계 3
화학식 67의 화합물의 제조:
화학식 66의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 67의 화합물을 수득한다 (반응 6c).
달리, 화학식 66의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 8(ii)의 화합물과 커플링제, 예로서, 카르보닐 디이미다졸의 존재하에 적합한 용매, 예로서, THF중에 실온에서 약 24시간 동안 반응시켜 화학식 67의 화합물을 수득한다.
단계 4
화학식 68의 화합물의 제조:
화학식 67의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 68의 화합물을 수득한다 (반응 6d).
단계 5
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 68의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 6B:
반응도식 6B는 Z가
Figure pct00207
이고; Z가
Figure pct00208
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 6B에서 화합물 69 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 70 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00209
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00210
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 69의 화합물의 제조:
화학식 66의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 69의 화합물을 수득한다 (반응 6e).
단계 2
화학식 70의 화합물의 제조:
화학식 69의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 70의 화합물을 수득한다 (반응 6f).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 70의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 6C:
반응도식 6C는 Z가
Figure pct00211
이고; B가
Figure pct00212
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *CONH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 6C에서 화합물 71 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 72 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00213
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00214
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 71의 화합물의 제조:
화학식 66의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 71의 화합물을 수득한다 (반응 6g).
달리, 화학식 66의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 71의 화합물을 수득한다
단계 2
화학식 72의 화합물의 제조:
화학식 71의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 72의 화합물을 수득한다 (반응 6h).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 72의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 6D:
반응도식 6D는 Z가
Figure pct00215
이고; B가
Figure pct00216
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 6D에서 화합물 73 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 74 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00217
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00218
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 73의 화합물의 제조:
화학식 66의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 73의 화합물을 수득한다 (반응 6j).
단계 2
화학식 74의 화합물의 제조:
화학식 73의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 74의 화합물을 수득한다 (반응 6k).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 74의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 7A:
반응도식 7A는 Z가
Figure pct00219
이고; B가
Figure pct00220
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 7A에서 화합물 79 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 80 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 6을 포함한다:
Figure pct00221
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00222
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 76의 화합물의 제조:
상업적으로 입수가능한, 화학식 75의 화합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와, 염기, 예로서 K2CO3의 존재하에, 적합한 용매, 예로서, MeOH 또는 EtOH중에, 50 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 4 내지 10시간 동안 반응시켜 화학식 76의 화합물을 수득한다 (반응 7a).
단계 2
화학식 77의 화합물의 제조:
US2009/93516에 기재되어 있는 공법에 따라서, 화학식 76의 화합물을 화학식 5의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 디클로로메탄 또는 클로로포름중에, 커플링제, 예로서, 카르보닐이미다졸의 존재하에 실온에서 8 내지 10시간 동안 반응시킨 다음, 톨루엔과 같은 적합한 용매중에 100 ℃ 내지 130 ℃의 온도 범위에서 18시간 동안 환류시킴으로써 고리화(cycling)시켜 화학식 77의 화합물을 수득한다 (반응 7b).
단계 3
화학식 78의 화합물의 제조:
화학식 77의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl을 사용하여 적합한 용매 혼합물, 예로서 EtOH, THF 및 물의 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 환원시켜 화학식 78의 화합물을 수득한다 (반응 7c).
단계 4
화학식 79의 화합물의 제조:
화학식 78의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 79의 화합물을 수득한다 (반응 7d).
달리, 화학식 78의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 79의 화합물을 수득한다.
단계 5
화학식 80의 화합물의 제조:
화학식 79의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 80의 화합물을 수득한다 (반응 7e).
단계 6
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 80의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 7B:
반응도식 7B는 Z가
Figure pct00223
이고; B가
Figure pct00224
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 7B에서 화합물 81 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 82 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00225
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00226
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 81의 화합물의 제조:
화학식 78의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 81의 화합물을 수득한다 (반응 7f).
단계 2
화학식 82의 화합물의 제조:
화학식 81의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 82의 화합물을 수득한다 (반응 7g).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 82의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 7C:
반응도식 7C는 Z가
Figure pct00227
이고; B가
Figure pct00228
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *CONH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 7C에서 화합물 83 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 84 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00229
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00230
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 83의 화합물의 제조:
화학식 78의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 83의 화합물을 수득한다 (반응 7h).
달리, 화학식 78의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 83의 화합물을 수득한다
단계 2
화학식 84의 화합물의 제조:
화학식 83의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 84의 화합물을 수득한다 (반응 7j).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 84의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 7D:
반응도식 7D는 Z가
Figure pct00231
이고; B가
Figure pct00232
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 7D에서 화합물 85 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 86 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00233
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00234
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 85의 화합물의 제조:
화학식 78의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 85의 화합물을 수득한다 (반응 7k).
단계 2
화학식 86의 화합물의 제조:
화학식 85의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 86의 화합물을 수득한다 (반응 7m).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 86의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 8A:
반응도식 8A는 Z가
Figure pct00235
이고; B가
Figure pct00236
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 8A에서 화합물 91 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 92 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 6을 포함한다:
Figure pct00237
(화학식 1의 화합물에 대응) (화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 88의 화합물의 제조:
화학식 4의 화합물을 화학식 87의 화합물과 커플링제, 예로서 BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 적합한 염기, 예로서 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예로서 DMF 또는 THF중 50 ℃ 내지 60 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 88의 화합물을 수득한다 (반응 8a).
화학식 87의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 합성 제조한다. 예를 들어, R3이 t-부틸이고 m=1인 화학식 87의 화합물은 다음과 같은 반응도식을 사용하여 제조한다:
Figure pct00238
반응 (i): 상업적으로 입수가능한, 화학식 A의 화합물을 tert-부틸-2-(디에톡시 포스포릴)아세테이트와, 적합한 염기, 예로서 수소화나트륨의 존재하에 적합한 용매, 예로서 THF에, 0 ℃에서 약 1시간 동안 반응시킨 다음, 실온에서 약 16시간 동안 반응시켜 화학식 B의 화합물을 수득한다.
반응 (ii): 화학식 B의 화합물을 적합한 촉매, 예로서 Pd/C의 존재하에 적합한 용매, 예로서 에틸 아세테이트, 에탄올 또는 메탄올중 실온에서 수소화반응시켜 화학식 C의 화합물을 수득한다.
반응 (iii):
화학식 C의 화합물을 적합한 염기, 예로서 KOH의 존재하에 적합한 용매 혼합물, 예로서 메탄올과 물의 혼합물 중 실온에서 약 2시간 동안 부분적으로 가수분해시켜 화학식 87의 화합물 (m=1)을 수득한다.
달리, 화학식 88의 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 87의 화합물과, 커플링제, 예로서 HATU 및 염기, 예로서 DIPEA의 존재하에 적합한 용매, 예로서 DMF중에서 30분 내지 2시간 동안 실온에서 반응시켜 제조한다.
단계 2
화학식 89의 화합물의 제조:
화학식 88의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent) 시약과 함께 적합한 용매, 예로서 1,4-디옥산 또는 THF중에, 80 ℃ 내지 110 ℃ 범위의 온도에서 환류시켜 화학식 89의 화합물을 수득한다 (반응 8b).
단계 3
화학식 90의 화합물의 제조:
화학식 89의 화합물을 적합한 환원제, 예로서, Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 90의 화합물을 수득한다 (반응 8c).
단계 4
화학식 91의 화합물의 제조:
화학식 90의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 91의 화합물을 수득한다 (반응 8d).
달리, 화학식 90의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과 커플링제, 예로서, 카르보닐 디이미다졸의 존재하에 적합한 용매, 예로서, THF중에 실온에서 약 24시간 동안 반응시켜 화학식 91의 화합물을 수득한다.
단계 5
화학식 92의 화합물의 제조:
화학식 91의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 92의 화합물을 수득한다 (반응 8e).
단계 6
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 92의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 8B:
반응도식 8B는 Z가
Figure pct00239
이고; B가
Figure pct00240
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 8B에서 화합물 93 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 94 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00241
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00242
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 93의 화합물의 제조:
화학식 90의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 93의 화합물을 수득한다 (반응 8f).
단계 2
화학식 94의 화합물의 제조:
화학식 93의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 94의 화합물을 수득한다 (반응 8g).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 94의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 8C:
반응도식 8C는 Z가
Figure pct00243
이고; B가
Figure pct00244
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *CONH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 8C에서 화합물 95 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 96 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00245
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00246
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 95의 화합물의 제조:
화학식 90의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 95의 화합물을 수득한다 (반응 8h).
달리, 화학식 90의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 95의 화합물을 수득한다
단계 2
화학식 96의 화합물의 제조:
화학식 95의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 96의 화합물을 수득한다 (반응 8j).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 96의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 8D:
반응도식 8D는 Z가
Figure pct00247
이고; B가
Figure pct00248
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 8D에서 화합물 97 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 98 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00249
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00250
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 95의 화합물의 제조:
화학식 90의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 95의 화합물을 수득한다 (반응 8k).
단계 2
화학식 96의 화합물의 제조:
화학식 95의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 96의 화합물을 수득한다 (반응 8m).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 96의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 9A:
반응도식 9A는 Z가
Figure pct00251
이고; B가
Figure pct00252
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 9A에서 화합물 101 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 102 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 5를 포함한다:
Figure pct00253
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00254
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 99의 화합물의 제조:
화학식 88의 화합물을 POCl3와 함께, 임의로는 아세토니트릴과 같은 용매의 존재하에, 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 2 내지 3시간 동안 환류시켜 화학식 99의 화합물을 수득한다 (반응 9a)
단계 2
화학식 100의 화합물의 제조:
화학식 99의 화합물을 적합한 환원제, 예로서, Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 100의 화합물을 수득한다 (반응 9b).
단계 3
화학식 101의 화합물의 제조:
화학식 100의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 101의 화합물을 수득한다 (반응 9c).
달리, 화학식 100의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에서 반응시켜 화학식 101의 화합물을 수득한다.
단계 4
화학식 102의 화합물의 제조:
화학식 101의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 102의 화합물을 수득한다 (반응 9d).
단계 5
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 102의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 9B:
반응도식 9B는 Z가
Figure pct00255
이고; B가
Figure pct00256
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 9B에서 화합물 103 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 104 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00257
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00258
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 103의 화합물의 제조:
화학식 100의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 103의 화합물을 수득한다 (반응 9e).
단계 2
화학식 104의 화합물의 제조:
화학식 103의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 104의 화합물을 수득한다 (반응 9f).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 104의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 9C:
반응도식 9C는 Z가
Figure pct00259
이고; B가
Figure pct00260
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 9C에서 화합물 105 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 106 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00261
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00262
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 105의 화합물의 제조:
화학식 100의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 105의 화합물을 수득한다 (반응 9g).
달리, 화학식 100의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 105의 화합물을 수득한다
단계 2
화학식 106의 화합물의 제조:
화학식 105의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 106의 화합물을 수득한다 (반응 9h).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 106의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 9D:
반응도식 9D는 Z가
Figure pct00263
이고; B가
Figure pct00264
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 9D에서 화합물 107 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 108 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00265
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00266
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 107의 화합물의 제조:
화학식 100의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 107의 화합물을 수득한다 (반응 9j).
단계 2
화학식 108의 화합물의 제조:
화학식 107의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 108의 화합물을 수득한다 (반응 9k).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 108의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 10A:
반응도식 10A는 Z가
Figure pct00267
이고; B가
Figure pct00268
이며, 여기서 1과 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2 및 R4은 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 10A에서 화합물 111 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 112 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 5를 포함한다:
Figure pct00269
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00270
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 109의 화합물의 제조:
상업적으로 입수가능한, 화학식 2의 화합물을 화학식 87의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 톨루엔, 에탄올 또는 THF중 60 ℃ 내지 120 ℃의 온도 범위에서, 임의로는 적합한 염기, 예로서 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에서 반응시켜 화학식 87(i)의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 27(i)의 화합물과 함께 적합한 용매, 예로서 에탄올 또는 메탄올 중에 60 ℃ 내지 85 ℃의 적합한 온도에서 환류시켜 화학식 109의 화합물을 수득한다 (반응 10a):
Figure pct00271
Figure pct00272
상기 식에서, R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
단계 2
화학식 110의 화합물의 제조:
화학식 109의 화합물을 적합한 환원제, 예로서, Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 110의 화합물을 수득한다 (반응 10b).
단계 3
화학식 111의 화합물의 제조:
화학식 110의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 111의 화합물을 수득한다 (반응 10c).
달리, 화학식 110의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 8(ii)의 화합물과 커플링제, 예로서, 카르보닐 디이미다졸의 존재하에 적합한 용매, 예로서, THF중에 실온에서 약 24시간 동안 반응시켜 화학식 111의 화합물을 수득한다.
단계 4
화학식 112의 화합물의 제조:
화학식 111의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 112의 화합물을 수득한다 (반응 10d).
단계 5
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 112의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 10B:
반응도식 10B는 Z가
Figure pct00273
이고; B가
Figure pct00274
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 , R2, R3 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 10B에서 화합물 113 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 114 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00275
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00276
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 113의 화합물의 제조:
화학식 110의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 113의 화합물을 수득한다 (반응 10e).
단계 2
화학식 114의 화합물의 제조:
화학식 113의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 114의 화합물을 수득한다 (반응 10f).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 114의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 10C:
반응도식 10C는 Z가
Figure pct00277
이고; B가
Figure pct00278
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *CONH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2 및 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 10C에서 화합물 115 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 116 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00279
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00280
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 115의 화합물의 제조:
화학식 110의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 115의 화합물을 수득한다 (반응 10g).
달리, 화학식 110의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 115의 화합물을 수득한다
단계 2
화학식 116의 화합물의 제조:
화학식 115의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 116의 화합물을 수득한다 (반응 10h).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 116의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 10D:
반응도식 10D는 Z가
Figure pct00281
이고; B가
Figure pct00282
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2 및 R4은 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 10D에서 화합물 117 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 118 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00283
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00284
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 117의 화합물의 제조:
화학식 110의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 117의 화합물을 수득한다 (반응 10j).
단계 2
화학식 118의 화합물의 제조:
화학식 117의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 118의 화합물을 수득한다 (반응 10k).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 118의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 11A:
반응도식 11A는 Z가
Figure pct00285
이고; B가
Figure pct00286
이며, 여기서 1과 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2 은 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 11A에서 화합물 124 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 125 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 7을 포함한다:
Figure pct00287
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00288
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 120의 화합물의 제조:
상업적으로 입수가능한, 화학식 119의 화합물을 tert-부틸 카르바제이트와 반응시킨 다음, 나트륨 트리아세톡시 붕수소화물 또는 보란-THF 착화합물과 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도 범위에서 약 7시간 동안 반응시켜 화학식 120의 화합물을 수득한다 (반응 11a).
단계 2
화학식 121의 화합물의 제조:
화학식 120의 화합물을 디옥산중 4N HCl로, 25 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 약 10시간 동안 처리하여 화학식 121의 화합물을 수득한다 (반응 11b).
단계 3
화학식 122의 화합물의 제조:
화학식 38의 화합물을 화학식 121의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 EtOH 또는 메탄올중 50 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 122의 화합물을 수득한다 (반응 11c).
단계 4
화학식 123의 화합물의 제조:
화학식 122의 화합물을 적합한 환원제, 예로서, Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 123의 화합물을 수득한다 (반응 11d).
단계 5
화학식 124의 화합물의 제조:
화학식 123의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 124의 화합물을 수득한다 (반응 11e).
달리, 화학식 123의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에서 반응시켜 화학식 124의 화합물을 수득한다.
단계 6
화학식 125의 화합물의 제조:
화학식 124의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 125의 화합물을 수득한다 (반응 11f).
단계 7
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 125의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 11B:
반응도식 11B는 Z가
Figure pct00289
이고; B가
Figure pct00290
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 11B에서 화합물 126 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 127 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00291
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00292
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 126의 화합물의 제조:
화학식 123의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 126의 화합물을 수득한다 (반응 11g).
단계 2
화학식 127의 화합물의 제조:
화학식 126의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 127의 화합물을 수득한다 (반응 11h).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 127의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 11C:
반응도식 11C는 Z가
Figure pct00293
이고; B가
Figure pct00294
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *CONH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 11C에서 화합물 128 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 129 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00295
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00296
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 128의 화합물의 제조:
화학식 123의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 128의 화합물을 수득한다 (반응 11j).
달리, 화학식 123의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 128의 화합물을 수득한다
단계 2
화학식 129의 화합물의 제조:
화학식 128의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 129의 화합물을 수득한다 (반응 11k).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 129의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 11D:
반응도식 11D는 Z가
Figure pct00297
이고; B가
Figure pct00298
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 11D에서 화합물 130 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 131 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00299
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00300
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 130의 화합물의 제조:
화학식 123의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 130의 화합물을 수득한다 (반응 11m).
단계 2
화학식 131의 화합물의 제조:
화학식 130의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 131의 화합물을 수득한다 (반응 11n).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 131의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 12A:
반응도식 12A는 Z가
Figure pct00301
이고; B가
Figure pct00302
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 12A에서 화합물 135 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 136 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 6을 포함한다:
Figure pct00303
(화학식 1의 화합물에 대응) (화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 132의 화합물의 제조:
화학식 53의 화합물을 화학식 87의 화합물로, 적합한 용매, 예로서 디클로로메탄중에 적합한 염기, 예로서 트리에틸아민의 존재하에 실온에서 10 내지 18시간 동안 처리하여, 화학식 132의 화합물을 수득한다 (반응 12a).
단계 2
화학식 133의 화합물의 제조:
화학식 132의 화합물을 POCl3와 함께, 임의로는 아세토니트릴과 같은 용매의 존재하에, 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 2 내지 3시간 동안 환류시켜 화학식 133의 화합물을 수득한다 (반응 12b).
단계 3
화학식 134의 화합물의 제조:
화학식 133의 화합물을 적합한 환원제, 예로서, Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 134의 화합물을 수득한다 (반응 12c).
단계 4
화학식 135의 화합물의 제조:
화학식 134의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 135의 화합물을 수득한다 (반응 12d).
달리, 화학식 134의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 약 24시간 동안 반응시켜 화학식 135의 화합물을 수득한다.
단계 5
화학식 136의 화합물의 제조:
화학식 135의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 136의 화합물을 수득한다 (반응 12e).
단계 6
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 136의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 12B:
반응도식 12B는 Z가
Figure pct00304
이고; B가
Figure pct00305
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 12B에서 화합물 137 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 138 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00306
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00307
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 137의 화합물의 제조:
화학식 134의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 137의 화합물을 수득한다 (반응 12f).
단계 2
화학식 138의 화합물의 제조:
화학식 137의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 138의 화합물을 수득한다 (반응 12g).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 138의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 12C:
반응도식 12C는 Z가
Figure pct00308
이고; B가
Figure pct00309
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *CONH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1, R2, 및 R3는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 12C에서 화합물 139 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 140 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00310
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00311
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 139의 화합물의 제조:
화학식 134의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 139의 화합물을 수득한다 (반응 12h).
달리, 화학식 134의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 139의 화합물을 수득한다
단계 2
화학식 140의 화합물의 제조:
화학식 139의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 140의 화합물을 수득한다 (반응 12j).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 140의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 12D:
반응도식 12D는 Z가
Figure pct00312
이고; B가
Figure pct00313
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 12D에서 화합물 141 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 142 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00314
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00315
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 141의 화합물의 제조:
화학식 134의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 141의 화합물을 수득한다 (반응 12k).
단계 2
화학식 142의 화합물의 제조:
화학식 141의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 142의 화합물을 수득한다 (반응 12m).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 142의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 13A:
반응도식 13A는 Z가
Figure pct00316
이고; B가
Figure pct00317
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 13A에서 화합물 146 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 147 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 6를 포함한다:
Figure pct00318
(화학식 1의 화합물에 대응) (화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 143의 화합물의 제조:
화학식 53의 화합물을 화학식 87의 화합물로, 적합한 용매, 예로서 디클로로메탄중에 적합한 염기, 예로서 트리에틸아민의 존재하에 실온에서 10 내지 18시간 동안 처리하여, 화학식 143의 화합물을 수득한다 (반응 13a).
단계 2
화학식 144의 화합물의 제조:
화학식 143의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과 함께, 1,4-디옥산 또는 THF와 같은 용매의 존재하에, 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 환류시켜 화학식 144의 화합물을 수득한다 (반응 13b).
단계 3
화학식 145의 화합물의 제조:
화학식 144의 화합물을 적합한 환원제, 예로서, Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 145의 화합물을 수득한다 (반응 13c).
단계 4
화학식 146의 화합물의 제조:
화학식 145의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 146의 화합물을 수득한다 (반응 13d).
달리, 화학식 145의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 146의 화합물을 수득한다.
단계 5
화학식 147의 화합물의 제조:
화학식 146의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 147의 화합물을 수득한다 (반응 13e).
단계 6
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 147의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 13B:
반응도식 13B는 Z가
Figure pct00319
이고; B가
Figure pct00320
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 13B에서 화합물 148 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 149 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00321
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00322
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 148의 화합물의 제조:
화학식 145의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 148의 화합물을 수득한다 (반응 13f).
단계 2
화학식 149의 화합물의 제조:
화학식 148의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 149의 화합물을 수득한다 (반응 13g).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 149의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 13C:
반응도식 13C는 Z가
Figure pct00323
이고; B가
Figure pct00324
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 13C에서 화합물 150 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 151 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00325
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00326
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 150의 화합물의 제조:
화학식 145의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 150의 화합물을 수득한다 (반응 13h).
달리, 화학식 145의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 150의 화합물을 수득한다
단계 2
화학식 151의 화합물의 제조:
화학식 150의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 151의 화합물을 수득한다 (반응 13j).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 151의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 13D:
반응도식 13D는 Z가
Figure pct00327
이고; B가
Figure pct00328
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHSO2로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 13D에서 화합물 152 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 153 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00329
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00330
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 152의 화합물의 제조:
화학식 145의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 152의 화합물을 수득한다 (반응 13k).
단계 2
화학식 153의 화합물의 제조:
화학식 152의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 153의 화합물을 수득한다 (반응 13m).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 153의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 14A:
반응도식 14A는 Z가
Figure pct00331
이고; B가
Figure pct00332
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 14A에서 화합물 156 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 157 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 5을 포함한다:
Figure pct00333
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00334
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 154의 화합물의 제조:
화학식 76의 화합물을 화학식 87의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 디클로로메탄 또는 클로로포름중에, 커플링제, 예로서, 카르보닐이미다졸의 존재하에 실온에서 8 내지 10시간 동안 반응시킨 다음, 톨루엔과 같은 적합한 용매중에 100 ℃ 내지 130 ℃의 온도 범위에서 약 18시간 동안 환류시킴으로써 고리화(cycling)시켜 화학식 154의 화합물을 수득한다 (반응 14a).
단계 2
화학식 155의 화합물의 제조:
화학식 154의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl을 사용하여 적합한 용매 혼합물, 예로서 EtOH, THF 및 물의 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 155의 화합물을 수득한다 (반응 14b).
단계 3
화학식 156의 화합물의 제조:
화학식 155의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 156의 화합물을 수득한다 (반응 14c).
달리, 화학식 155의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 약 24시간 동안 반응시켜 화학식 156의 화합물을 수득한다.
단계 4
화학식 157의 화합물의 제조:
화학식 156의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 157의 화합물을 수득한다 (반응 14d).
단계 5
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 157의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 14B:
반응도식 14B는 Z가
Figure pct00335
이고; B가
Figure pct00336
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(S)NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 14B에서 화합물 158 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 159 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00337
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00338
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 158의 화합물의 제조:
화학식 155의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 158의 화합물을 수득한다 (반응 14e).
단계 2
화학식 159의 화합물의 제조:
화학식 158의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 159의 화합물을 수득한다 (반응 14f).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 159의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 14C:
반응도식 14C는 Z가
Figure pct00339
이고; B가
Figure pct00340
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *CONH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 14C에서 화합물 160 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 161 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00341
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00342
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 160의 화합물의 제조:
화학식 155의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 160의 화합물을 수득한다 (반응 14g).
달리, 화학식 155의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 160의 화합물을 수득한다.
단계 2
화학식 161의 화합물의 제조:
화학식 160의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 161의 화합물을 수득한다 (반응 14h).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 161의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 14D:
반응도식 14D는 Z가
Figure pct00343
이고; B가
Figure pct00344
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *SO2NH로, 이때 *는 A로의 L의 부착점이며; A, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 14D에서 화합물 162 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 163 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 3을 포함한다:
Figure pct00345
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00346
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 162의 화합물의 제조:
화학식 155의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 162의 화합물을 수득한다 (반응 14j).
단계 2
화학식 163의 화합물의 제조:
화학식 162의 화합물을 적합한 시약, 예로서 수성 LiOH를 사용하여 적합한 용매, 예로서 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 163의 화합물을 수득한다 (반응 14k).
단계 3
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 163의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 15:
반응도식 15는 Z가
Figure pct00347
이고; B가
Figure pct00348
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; A, m, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 15에서 화합물 167 (L= *NHC(O)NH) 및 화합물 168 (L= *C(O)NH)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 5를 포함한다:
Figure pct00349
(화학식 1의 화합물에 대응) (화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 164의 화합물의 제조:
화학식 89의 화합물을 적합한 용매, 예로서 에탄올중, 80 ℃에서 4 내지 6시간 동안 하이드라진 수화물로 처리하여 화학식 164의 화합물을 수득한다 (반응 15a).
단계 2
화학식 165의 화합물의 제조:
화학식 164의 화합물을 아세트산 및 POCl3와 함께 80 ℃에서 2 내지 4시간 동안 가열하여 화학식 165의 화합물을 수득한다 (반응 15b).
단계 3
화학식 166의 화합물의 제조:
화학식 165의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 166의 화합물을 수득한다 (반응 15c).
단계 4
화학식 167의 화합물의 제조:
화학식 166의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 167의 화합물을 수득한다 (반응 15d).
달리, 화학식 166의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 167의 화합물을 수득한다.
단계 5
화학식 168의 화합물의 제조:
화학식 166의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 168의 화합물을 수득한다 (반응 15e).
달리, 화학식 166의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 168의 화합물을 수득한다.
반응도식 16:
반응도식 16은 Z가
Figure pct00350
이고; B가
Figure pct00351
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; A, m, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 16에서 화합물 173 및 175 (L= *NHC(O)NH) 및 화합물 174 및 176 (L= *C(O)NH)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 9를 포함한다:
Figure pct00352
(화학식 1의 화합물에 대응) (화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 89의 화합물(R 3 =H)의 제조:
화학식 89의 화합물(R3=에틸)은 THF 및 메탄올의 혼합물과 같은 적합한 용매중 NaOH와 실온에서 16시간 동안 반응시킴으로써 가수분해시켜 화학식 89의 화합물(R3=H)을 수득한다 (반응 16a).
단계 2
화학식 169의 화합물의 제조:
화학식 89의 화합물(R3=에틸)을 옥살릴 클로라이드 및 N-하이드록시아세트아미딘과, DCE 및 디옥산과 같은 적합한 용매중에 실온에서 32시간 동안 반응시켜 화학식 169의 화합물을 수득한다 (반응 16b).
단계 3
화학식 170의 화합물의 제조:
화학식 169의 화합물을 적합한 용매, 예로서 DMF중, 마이크로웨이브에서 120 ℃로 2 내지 4시간 동안 가열하여 화학식 170의 화합물을 수득한다 (반응 16 c).
단계 4
화학식 171의 화합물의 제조:
화학식 170의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 171의 화합물을 수득한다 (반응 16d).
단계 5
화학식 172의 화합물의 제조:
화학식 170의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 나트륨 술파이드로 디옥산과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 90 ℃의 온도 범위에서 1시간 동안 환원시켜 화학식 172의 화합물을 수득한다 (반응 16e).
단계 6
화학식 173의 화합물의 제조:
화학식 171의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 173의 화합물을 수득한다 (반응 16f).
달리, 화학식 171의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 173의 화합물을 수득한다.
단계 7
화학식 174의 화합물의 제조:
화학식 171의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 174의 화합물을 수득한다 (반응 16g).
달리, 화학식 171의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 174의 화합물을 수득한다
단계 8
화학식 175의 화합물의 제조:
화학식 172의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 175의 화합물을 수득한다 (반응 16h).
달리, 화학식 172의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 175의 화합물을 수득한다.
단계 9
화학식 176의 화합물의 제조:
화학식 172의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 176의 화합물을 수득한다 (반응 16j).
달리, 화학식 172의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 176의 화합물을 수득한다.
반응도식 17:
반응도식 17은 Z가
Figure pct00353
이고; B가
Figure pct00354
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; A, m, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 17에서 화합물 180 (L= *NHC(O)NH) 및 화합물 181 (L= *C(O)NH)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 5를 포함한다:
Figure pct00355
(화학식 1의 화합물에 대응) (화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 177의 화합물의 제조:
화학식 89의 화합물(R3=에틸)을 적합한 용매, 예로서 DCE 및 디옥산 중, 실온에서 32시간 동안 옥살릴 클로라이드 및 아세트산 하이드라지드와 반응시켜 화학식 177의 화합물을 수득한다 (반응 17a).
단계 2
화학식 178의 화합물의 제조:
화학식 177의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과 적합한 용매, 예로서 1,4-디옥산 또는 자일렌 중 100 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 178의 화합물을 수득한다 (반응 17b).
단계 3
화학식 179의 화합물의 제조:
화학식 178의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 179의 화합물을 수득한다 (반응 17c).
단계 4
화학식 180의 화합물의 제조:
화학식 179의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 180의 화합물을 수득한다 (반응 17d).
달리, 화학식 179의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 180의 화합물을 수득한다.
단계 5
화학식 181의 화합물의 제조:
화학식 179의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 181의 화합물을 수득한다 (반응 17e).
달리, 화학식 179의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 181의 화합물을 수득한다.
반응도식 18:
반응도식 18은 Z가
Figure pct00356
이고; B가
Figure pct00357
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L은 *NHC(O)NH이며; A, m, n, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 18에서 화합물 182, 183 및 185로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 4를 포함한다:
Figure pct00358
(화학식 1의 화합물에 대응)
Figure pct00359
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 182의 화합물의 제조:
화학식 91의 화합물(R3=에틸)을 적합한 용매, 예로서 에탄올중, 80 ℃에서 5시간 동안 하이드라진 수화물과 반응시켜 화학식 182의 화합물을 수득한다(반응 18a).
단계 2
화학식 183의 화합물의 제조:
화학식 91의 화합물(R3=에틸)을 톨루엔과 같은 적합한 용매중 메틸 마그네슘 브로마이드로 5℃ 내지 실온의 온도 범위에서 16시간 동안 처리하여 화학식 183의 화합물을 수득한다 (반응 18b).
단계 3
화학식 184의 화합물의 제조:
화학식 183의 화합물을 용매로서 아세트산 중에서 2-클로로아세토니트릴과
황산의 존재하에 10 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서 16시간 동안 반응시켜 화학식 184의 화합물을 수득한다 (반응 18c).
단계 4
화학식 185의 화합물의 제조:
화학식 184의 화합물을 에탄올과 같은 적합한 용매중의 티오우레아와 아세트산중 70 ℃ 내지 90 ℃의 온도 범위에서 2 내지 4시간 동안 반응시켜 화학식 185의 화합물을 수득한다 (반응 18d).
반응도식 19:
반응도식 19는 Z가
Figure pct00360
이고; B가
Figure pct00361
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; A, n, R1 , R2, R5 및 R6는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 19에서 화합물 193(L은 *NHC(O)NH), 화합물 194(L은 *C(O)NH), 화합물 195(L은 *SO2NH), 화합물 196(L은 *NHC(S)NH), 및 화합물 197(L은 *NHC(NR6)NH)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 11를 포함한다:
Figure pct00362
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 187의 화합물의 제조:
상업적으로 입수가능한, 화학식 186의 화합물을 BOC-무수물과, NaHCO3와 같은 적합한 염기의 존재하에, 적합한 용매, 예로서 아세토니트릴과 물의 혼합물 중, 0 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서 16시간 동안 반응시켜 화학식 187의 화합물을 수득한다 (반응 19a).
단계 2
화학식 188의 화합물의 제조:
화학식 187의 화합물을 2-아미노-1-(4-니트로페닐)에탄온 하이드로클로라이드와, HATU 및 트리에틸아민의 혼합물과 같은 염기의 존재하에, 적합한 용매, 예로서 DMF중 실온에서 3 내지 5시간 동안 반응시켜 화학식 188의 화합물을 수득한다 (반응 19b).
단계 3
화학식 189의 화합물의 제조:
화학식 188의 화합물을 로손 시약과 함께 적합한 용매, 예로서, 1,4-디옥산 또는 THF중, 60 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 1 내지 3시간 동안 환류시켜 화학식 189의 화합물을 수득한다 (반응 19c).
단계 4
화학식 190의 화합물의 제조:
화학식 189의 화합물을 HCl과, 1,4-디옥산중에 실온에서 20시간 동안 반응시켜 화학식 190의 화합물을 수득한다 (반응 19d).
단계 5
화학식 191의 화합물의 제조:
화학식 190의 화합물을 하기 시약:
Figure pct00363
(상기 식에서 R5는 화학식 1에서 정의된 바와 같다)과, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 1 내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 191의 화합물을 수득한다 (반응 19e).
단계 6
화학식 192의 화합물의 제조:
화학식 191의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 192의 화합물을 수득한다 (반응 19f).
단계 7
화학식 193의 화합물의 제조:
화학식 192의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 193의 화합물을 수득한다 (반응 19g).
달리, 화학식 192의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 193의 화합물을 수득한다.
단계 8
화학식 194의 화합물의 제조:
화학식 192의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 194의 화합물을 수득한다 (반응 19h).
달리, 화학식 192의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 194의 화합물을 수득한다.
단계 9
화학식 195의 화합물의 제조:
화학식 192의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매중,피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기중 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 195의 화합물을 수득한다 (반응 19j).
단계 10
화학식 196의 화합물의 제조:
화학식 192의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 8(iii)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 196의 화합물을 수득한다 (반응 19k).
단계 11
화학식 197의 화합물의 제조:
화학식 196의 화합물을 하기 시약:
Figure pct00364
(상기 식에서 R6은 화학식 1에서 정의된 바와 같다)과, HgO의 존재하에, 메탄올과 같은 적합한 용매중 실온에서 1 내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 197의 화합물을 수득한다.
반응도식 20:
반응도식 20은 Z가
Figure pct00365
이고; B가
Figure pct00366
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; A, n, R1 , R2, 및 R5는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 20에서 화합물 200(L은 *NHC(O)NH), 화합물 202(L은 *C(O)NH) 및 화합물 204(L은 *SO2NH)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 7를 포함한다:
Figure pct00367
(화학식 1의 화합물에 대응) (화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 198의 화합물의 제조:
화학식 189의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 198의 화합물을 수득한다 (반응 20a).
단계 2
화학식 199의 화합물의 제조:
화학식 198의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 199의 화합물을 수득한다 (반응 20b).
달리, 화학식 198의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 199의 화합물을 수득한다.
단계 3
화학식 200의 화합물의 제조:
화학식 199의 화합물을 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매중에 실온에서 HCl로 16 내지 24시간 동안 처리하여 화학식 200의 화합물을 수득한다 (반응 20c).
단계 4
화학식 201의 화합물의 제조:
화학식 198의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 201의 화합물을 수득한다 (반응 20d).
달리, 화학식 198의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 201의 화합물을 수득한다.
단계 5
화학식 202의 화합물의 제조:
화학식 201의 화합물을 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매중에 실온에서 HCl로 16 내지 24시간 동안 처리하여 화학식 202의 화합물을 수득한다 (반응 20e).
단계 6
화학식 203의 화합물의 제조:
화학식 198의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매중,피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기중 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 203의 화합물을 수득한다 (반응 20f).
단계 7
화학식 204의 화합물의 제조:
화학식 203의 화합물을 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매중에 실온에서 HCl로 16 내지 24시간 동안 처리하여 화학식 204의 화합물을 수득한다 (반응 20g).
반응도식 21:
반응도식 21은 Z가
Figure pct00368
이고; B가
Figure pct00369
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; A, n, R1, R2 및 R5는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 21에서 화합물 207 (L= *NHC(O)NH), 화합물 208 (L= *C(O)NH) 및 화합물 209 (L= *SO2NH)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 6을 포함한다:
Figure pct00370
(화학식 1의 화합물에 대응) (화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 7(R 3 은 H)의 화합물의 제조:
화학식 7의 화합물(R3=메틸)을 THF 및 메탄올의 혼합물과 같은 적합한 용매중 1N NaOH를 사용하여 실온에서 16시간 내지 24시간 동안 가수분해시켜 화학식 7의 화합물(R3=H)을 수득한다 (반응 21a).
단계 2
화학식 205의 화합물의 제조:
화학식 7의 화합물(R3=H)을 시약: R5SO2NH2
(상기 식에서 R5는 화학식 1에서 정의된 바와 같다)와 함께, 이소부틸 클로로포르메이트의 존재하, N-메틸모르폴린과 DBU의 존재하에, THF와 같은 적합한 용매중에서 16시간 동안 환류시켜 화학식 205의 화합물을 수득한다 (반응 21b).
단계 3
화학식 206의 화합물의 제조:
화학식 205의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 206의 화합물을 수득한다 (반응 21c).
단계 4
화학식 207의 화합물의 제조:
화학식 206의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 207의 화합물을 수득한다 (반응 21d).
달리, 화학식 206의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시킨다.
단계 5
화학식 208의 화합물의 제조:
화학식 206의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 208의 화합물을 수득한다 (반응 21e).
달리, 화학식 206의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 208의 화합물을 수득한다
단계 6
화학식 209의 화합물의 제조:
화학식 206의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 209의 화합물을 수득한다 (반응 21f).
반응도식 22:
반응도식 22는 Z가
Figure pct00371
이고; A, n, R1, R2 및 R5는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 22에서 화합물 216 (L= *NHC(O)NH), 화합물 217 (L= *C(O)NH) 및 화합물 218 (L= *SO2NH)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 8을 포함한다:
Figure pct00372
단계 1
화학식 211의 화합물의 제조:
화학식 210의 화합물:
Figure pct00373
(상기 식에서 R1, R2 및 n은 화학식 1에서 정의된 바와 같다)을 트리플산 무수물과 같은 시약과, DIPEA와 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중 실온에서 16시간 동안 반응시켜 화학식 211의 화합물을 수득한다 (반응 22a).
단계 2
화학식 212의 화합물의 제조:
화학식 211의 화합물을 THF와 같은 적합한 용매중에서 LiOH를 사용하여 실온에서 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 212의 화합물을 수득한다 (반응 22b).
단계 3
화학식 213의 화합물의 제조:
화학식 212의 화합물을 2-아미노-(4-니트로)아세토페논 하이드로클로라이드 및 시약, HATU와, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 DMF와 같은 적합한 용매중 실온에서 3 내지 5시간 동안 반응시켜 화학식 213의 화합물을 수득한다 (반응 22c).
단계 4
화학식 214의 화합물의 제조:
화학식 213의 화합물을 로손 시약과 같은 시약과 함께 1,4-디옥산 또는 THF와 같은 적합한 용매중, 60 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 환류시켜 화학식 214의 화합물을 수득한다 (반응 22d).
단계 5
화학식 215의 화합물의 제조:
화학식 214의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 215의 화합물을 수득한다 (반응 22e).
단계 6
화학식 216의 화합물의 제조:
화학식 215의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 216의 화합물을 수득한다 (반응 22f).
달리, 화학식 215의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 약 24시간 동안 반응시켜 화학식 216의 화합물을 수득한다.
단계 7
화학식 217의 화합물의 제조:
화학식 215의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 8(iv)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 217의 화합물을 수득한다 (반응 22g).
달리, 화학식 216의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 8(v)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서, 톨루엔, 및 커플링제, 예로서, 트리메틸알루미늄 중에서 반응시켜 화학식 217의 화합물을 수득한다
단계 8
화학식 218의 화합물의 제조:
화학식 215의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 8(vi)의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 및 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기중에 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 218의 화합물을 수득한다 (반응 22h).
반응도식 23:
반응도식 23은 Z가
Figure pct00374
이고; B가
Figure pct00375
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH이며; A, m, R1, R2 및 R5는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 23에서 화합물 224 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 225 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 7을 포함한다:
Figure pct00376
단계 1
화학식 220의 화합물의 제조:
화학식 3의 화합물을 화학식 219의 화합물과 함께 75 ℃ 내지 85 ℃의 온도 범위에서 3 내지 5시간 동안 환류시켜 화학식 220의 화합물을 수득한다 (반응 23a).
단계 2
화학식 221의 화합물의 제조:
화학식 220의 화합물을 1N HCl로, 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매중에 실온에서 처리하여 화학식 221의 화합물을 수득한다 (반응 23b).
단계 3
화학식 222의 화합물의 제조:
화학식 221의 화합물을 상업적으로 입수가능한 시약:
Figure pct00377
(상기 식에서 X는 할로겐이고; m, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의된 바와 같다)과, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 적합한 용매중에 100 ℃ 내지 120 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 222의 화합물을 수득한다 (반응 23c).
단계 4
화학식 223의 화합물의 제조:
화학식 222의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 223의 화합물을 수득한다 (반응 23d).
단계 5
화학식 224의 화합물의 제조:
화학식 223의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 224의 화합물을 수득한다 (반응 23e).
달리, 화학식 223의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 224의 화합물을 수득한다.
단계 6
화학식 225의 화합물의 제조:
화학식 224의 화합물을 수성 LiOH와 같은 적합한 시약을 사용하여 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 225의 화합물을 수득한다 (반응 23f).
단계 7
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 225의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 24:
반응도식 24은 Z가
Figure pct00378
이고; B가
Figure pct00379
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH이며; A, m, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 24에서 화합물 230 (R3=t-부틸; m=0), 화합물 231 (R3=H; m=0), 화합물 235 (R3=(C1-C12)-알킬) 및 화합물 236 (R3=H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 11을 포함한다:
Figure pct00380
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 227의 화합물의 제조:
화학식 4의 화합물을 상업적으로 입수가능한, 화학식 226의 화합물과, DIPEA와 같은 염기의 존재하에 DMF와 같은 적합한 용매중 HATU의 존재하 실온에서 30분 내지 1시간 동안 반응시켜 화학식 227의 화합물을 수득한다 (반응 24a).
단계 2
화학식 228의 화합물의 제조:
화학식 227의 화합물을 로손 시약과 같은 시약과 함께 디옥산과 같은 적합한 용매중, 50 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 2 내지 4시간 동안 반응시켜 화학식 228의 화합물을 수득한다 (반응 24b).
단계 3
화학식 229의 화합물의 제조:
화학식 228의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 229의 화합물을 수득한다 (반응 24c).
단계 4
화학식 230의 화합물의 제조:
화학식 229의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 230의 화합물을 수득한다 (반응 24d).
달리, 화학식 229의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 230의 화합물을 수득한다.
단계 5
화학식 231의 화합물의 제조:
화학식 230의 화합물을 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 수성 LiOH와 같은 적합한 시약을 사용하여 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 231의 화합물을 수득한다 (반응 24e).
단계 6
화학식 232의 화합물의 제조:
화학식 228의 화합물을 1N HCl로 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매중 실온에서 처리하여 화학식 232의 화합물을 수득한다 (반응 24f).
단계 7
화학식 233의 화합물의 제조:
화학식 232의 화합물을 상업적으로 입수가능한 시약:
Figure pct00381
(상기 식에서 X는 할로겐이고; m, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의된 바와 같다)과, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 적합한 용매중에 100 ℃ 내지 120 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 233의 화합물을 수득한다 (반응 24g).
단계 8
화학식 234의 화합물의 제조:
화학식 233의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 234의 화합물을 수득한다 (반응 24h).
단계 9
화학식 235의 화합물의 제조:
화학식 234의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 235의 화합물을 수득한다 (반응 24j).
달리, 화학식 234의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 235의 화합물을 수득한다.
단계 10
화학식 236의 화합물의 제조:
화학식 235의 화합물을 수성 LiOH와 같은 적합한 시약을 사용하여 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 236의 화합물을 수득한다 (반응 24k).
단계 11
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 231 및 236의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 25:
반응도식 25는 Z가
Figure pct00382
이고; B가
Figure pct00383
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH이며; A, m, R1, R2 및 R5는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 25에서 화합물 241 및 화합물 244로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 8을 포함한다:
Figure pct00384
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 237의 화합물의 제조:
화학식 232의 화합물을 t-부틸 2-브로모에틸카르바메이트와 함께 K2CO3와 같은 염기의 존재하에 DMF와 같은 적합한 용매중에 50 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 4시간 동안 반응시켜 화학식 237의 화합물을 수득한다 (반응 25a).
단계 2
화학식 238의 화합물의 제조:
화학식 237의 화합물을 HCl과, 이소프로판올 또는 메탄올과 같은 적합한 용매중에 실온에서 12 내지 15시간 동안 반응시켜 화학식 238의 화합물을 수득한다 (반응 25b).
단계 3
화학식 239의 화합물의 제조:
화학식 238의 화합물을 트리플산 무수물과,디클로로메탄과 같은 적합한 용매 및 트리에틸아민과 같은 염기중 실온에서 10 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 239의 화합물을 수득한다 (반응 25c).
단계 4
화학식 240의 화합물의 제조:
화학식 239의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 240의 화합물을 수득한다 (반응 25d).
단계 5
화학식 241의 화합물의 제조:
화학식 240의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 241의 화합물을 수득한다 (반응 25e).
달리, 화학식 240의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 241의 화합물을 수득한다.
단계 6
화학식 242의 화합물의 제조:
화학식 232의 화합물을 상업적으로 입수가능한 시약:
R5SO2Cl 또는 R5(SO2)2O
(상기 식에서 R5는 화학식 1에서 정의된 바와 같다)과, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매중의 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 실온에서 16시간 동안 반응시켜 화학식 242의 화합물을 수득한다 (반응 25f).
단계 7
화학식 243의 화합물의 제조:
화학식 242의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 243의 화합물을 수득한다 (반응 25g).
단계 8
화학식 244의 화합물의 제조:
화학식 243의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 244의 화합물을 수득한다 (반응 25h).
달리, 화학식 243의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 244의 화합물을 수득한다.
반응도식 26:
반응도식 26은 Z가
Figure pct00385
이고; B가
Figure pct00386
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)NH이며; A, m, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 26에서 화합물 250 및 화합물 251로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 내지 7을 포함한다:
Figure pct00387
(화학식 1의 화합물에 대응)
단계 1
화학식 246의 화합물의 제조:
상업적으로 입수가능한, 화학식 245의 화합물을 KOH와 같은 염기로, 메탄올과 같은 적합한 용매중에 60 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 16시간 동안 처리한 다음, HCl 희석액과 같은 무기산으로 산성화시켜 화학식 246의 화합물을 수득한다 (반응 26a).
단계 2
화학식 247의 화합물의 제조:
화학식 246의 화합물을 화학식 4의 화합물과, 시약, HATU 및 염기, 예로서 DIPEA의 존재하에 DMF와 같은 적합한 용매중 실온에서 30분 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 247의 화합물을 수득한다 (반응 26b).
단계 3
화학식 248의 화합물의 제조:
화학식 247의 화합물을 로손 시약과 같은 시약과 함께 디옥산과 같은 적합한 용매중, 50 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 2 내지 4시간 동안 반응시켜 화학식 248의 화합물을 수득한다 (반응 26c).
단계 4
화학식 249의 화합물의 제조:
화학식 248의 화합물을 적합한 환원제, 예로서 Fe 및 NH4Cl로 EtOH, THF 및 물의 적합한 용매 혼합물중에 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 249의 화합물을 수득한다 (반응 26d).
단계 5
화학식 250의 화합물의 제조:
화학식 249의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물과, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 250의 화합물을 수득한다 (반응 26e).
달리, 화학식 249의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물과, 적합한 용매, 예로서 THF중의, 커플링제, 예로서, 카르보닐디이미다졸의 존재하에 실온에서 24시간 동안 반응시켜 화학식 250의 화합물을 수득한다.
단계 6
화학식 251의 화합물의 제조:
화학식 250의 화합물을 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 수성 LiOH와 같은 적합한 시약을 사용하여 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 251의 화합물을 수득한다 (반응 26f).
단계 7
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 251의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
반응도식 27:
반응도식 27은 Z가
Figure pct00388
이고; B가
Figure pct00389
이며, 이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이고; L= *NHC(O)이며; A는 N과, 임의로, O, N 및 S와 같은 다른 헤테로원자를 함유하는 (C3-C7)-원 사이클릭 환이며; n, R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 (반응도식 27에서 화합물 13 (R3이 C1-C12)-알킬) 및 화합물 14(R3이 H)로 언급됨)의 제조 방법이 나타나 있다. 상기 방법은 하기 설명되는 바와 같은 단계 1 및 2를 포함한다:
Figure pct00390
단계 1a
화학식 9의 화합물 (R 3 이 C 1 -C 12 )-알킬)의 제조:
화학식 8의 화합물(R3이 C1-C12)-알킬)을 트리포스겐과, 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시킨 다음, 시약:
Figure pct00391
(상기 식에서 A는 N과, 임의로, O, N 및 S와 같은 다른 헤테로원자를 함유하는 (C3-C7)-원 사이클릭 환이다); A-NH2 또는 NH와 16 내지 24시간 동안 반응시켜 화학식 13의 화합물(R3이 C1-C12)-알킬)을 수득한다 (반응 27a); 및
단계 1b
화학식 10의 화합물 (R 3 이 H)의 제조:
화학식 9의 화합물(R3이 C1-C12)-알킬)을 수성 LiOH와 같은 적합한 시약을 사용하여 THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중, 실온에서 2 내지 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 14의 화합물(R3이 H)을 수득한다 (반응 27b).
단계 2
당해 분야에 숙지되어 있는 적합한 방법으로 카르복실산 (화학식 10의 화합물)을 이의 상응하는 에스테르 프로드럭으로 임의로 전환시킨다.
상기 언급된 모든 반응도식 1 내지 27에서, 형성된 카르복실산은 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 임의로 전환될 수 있다. 하나의 태양으로, 본 발명의 화학식 1의 카르복실산을 이들의 나트륨 또는 칼륨염으로 전환시킨다.
본 발명은 또한 범주내에서 모든 동위원소로 표지된 형태의 화학식 1의 화합물 (화학식 1의 화합물의 원자 중 1개 이상이 이들 각각의 동위원소로 대체되어 있는 것)을 포함한다. 본 명세서에 개시되는 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는, 비제한적으로, 2H 및 3H와 같은 수소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소, 13N 및 15N와 같은 질소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소, 36Cl과 같은 염소, 18F와 같은 불소 및 35S와 같은 황과 같은 동위원소들이 있다.
더 무거운 동위원소로의 치환, 예를 들면, 1개 이상의 중요한 탄소-수소 결합을 탄소-중수소 결합으로 대체하게 되면 특정 치료적 장점, 예를 들어, 더 길어진 대사 사이클, 향상된 안전성 또는 더 커진 효과가 나타날 수 있다.
동위원소로 표지된 형태의 화학식 1의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 통상의 기술로 또는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용함으로써 상기한 것들 및 실시예 상의 후속 섹션과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이들의 대응하는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시킬 수 있다. 본 발명 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 특히 생리학적으로 사용할 수 있는 특정 염이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라서, 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함함을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용성을 함유하는 경우, 중성 형태의 그러한 화합물을 충분한 양의 목적하는 염기와 그대로 또는 적합한 불활성 용매중에서 접촉시킴으로써 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 유기 염기염, 또는 유사한 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 염기 부가염의 예로는 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민 등과 같은 유기 염기로부터 유래되는 것들이 있다.
본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용성을 함유하는 경우, 중성 형태의 그러한 화합물을 충분한 양의 목적하는 산과 그대로 또는 적합한 불활성 용매중에서 접촉시킴으로써 산 부가염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic acid), 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산과 같은 무기산으로부터 유래되는 것들, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산으로부터 유래되는 염들이 있다. 본 발명의 특정 화합물은 염기 또는 산 부가염 중 어느 하나로 화합물을 전환시키는, 염기성 및 산성 작용성을 둘 다 함유한다.
중성 형태의 본 발명의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상의 방법으로 모체 화합물을 분리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 본 발명 화합물의 모체 형태는 특정한 물리적 특성에서 여러가지 염 형태와 구별된다. 구별시킬 수 있는 물리적 특성의 예가 극성 용매중에서의 용해도이다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함한, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태가 본 발명에 의해 고려되는 용도에 있어 대등하며 본 발명의 범주내에 있는 것이다.
화학식 1의 화합물의 다양한 다형태(polymorphs)는 상이한 조건하에서 화합물을 결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 상이한 조건의 예를 들면, 통상적으로 사용되는 상이한 용매 또는 이들의 혼합물을 결정화에 사용; 상이한 온도에서 결정화; 결정화중 냉각을 매우 빠르게 하는 것 부터 매우 느리게 하는 것과 같은 다양한 냉각 방식이 있다. 다형태는 또한 화합물을 가열 또는 용융시킨 다음 천천히 또는 빨리 냉각시킴으로써 수득할 수 있다. 다형태의 존재는 IR(적외선) 분광학, 고체 프로브 NMR (Nuclear Magnetic Resonance) 분광학, 차동주사열량계, 분말 X-선 회절 또는 그러한 다른 기술로 측정할 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 입체중심이 화학식 1의 화합물에 존재한다는 것을 알고 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 모든 가능한 입체이성체 및 기하학적 이성체를 포함하며 라세믹 화합물 뿐만 아니라 광학 활성 이성체도 포함한다. 화학식 1의 화합물을 단일 에난티오머로 목적하는 경우, 최종 생성물을 다시 용해시키거나 이성체적으로 순수한 출발 물질 또는 편리한 중간체로부터 입체특이적으로 합성하여 수득할 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 재용해는 당해 분야에 공지되어 있는 적합한 방법으로 수행할 수 있다: Chiral reagents for Asymmetric Synthesis by Leo A. Paquette; John Wiley & Sons Ltd. 따라서, 화학식 1의 화합물의 호변이성체가 가능한 경우, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성체 형태도 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 프로드럭(prodrugs)을 고려한다. 본 발명 화합물의 프로드럭 유도체는 투여된 다음 생체내에서 화학적 또는 생리학적 공정을 통하여 모체 화합물을 방출하는 상기 화합물의 유도체로, 예를 들면, 프로드럭이 생리학적 pH에 있게 되거나 효소 작용을 통하여 모체 화합물로 전환된다. 생리학적 조건하에서 용해분해(sovolysis)에 의해 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 모체의 카르복실산, 예를 들면, 저급 알킬 에스테르, 사이클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일- 또는 이-치환된 저급 알킬 에스테르, 예로서 피발로일옥시메틸 에스테르 등으로 전환될 수 있는 약제학적으로 허용되는 에스테르 유도체가 바람직하다 (An introduction to Medicinal Chemistry, Graham. L. Patrick, Second Edition, Oxford University Press, pg 239-248; Prodrugs: Challenges and Rewards, Part 1 and Part 2, AAPS Press, Edited by Valentino J. Stella, Renald T. Borchardt, Michael J. Hagemon, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson W. Tilley).
본 발명은 또한 통상의 약제학적으로 허용되는 담체 외에, 적어도 1종의, 유효량의, 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물, 및 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 제조 방법은 약제학적으로 허용되며 생리학적으로 허용되는 부형제, 및 경우에 따라, 추가의 적합한 활성 화합물, 첨가제 또는 보조제를 사용하여, 적어도 1종의 화학식 1의 화합물을 적합한 투여형으로 만드는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"란 환자, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에 양립가능한 타입의, 무-독성, 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조 물질을 언급하는 것으로, 활성 성분의 활성을 종결시키지 않으면서 표적 부위로 활성 성분을 운반하는데 적합하다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의, 다른 약제학적 활성 화합물과의 병용에 있어서의 용도를 고려한다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물, 특히 인간에게, 당뇨병 치료제 또는 비만치료제와 함께, 다른 것과의 혼합물로 또는 약제학적 제제의 형태로 투여할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료적으로 유효한 양"은 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물의 양이 DGAT1 매개된 질환을 앓고 있는 특정 환자에서 목적하는 치료 반응을 생산하는데 유효한 양을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 치료저으로 유효한 양은 치료할 특정 상태, 최종 사용자의 연령 및 신체적 상태, 치료/방지할 상태의 심화도, 치료 기간, 병용하는 요법의 특성, 사용되는 특정 화합물 또는 조성물, 사용되는 특정 약제학적으로 허용되는 담체, 및 기타 인자에 따라 변한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "개체(subject)"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 언급한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "포유동물"은 피부상이 모발로 덮여 있으며, 암컷에서는, 어린 것을 먹여살리기 위한 밀크-생산 유선으로 특징되는, 인간을 포함한, 포유류에 속하는 온혈 척추 동물을 언급한다. 상기 용어 포유동물에는 고양이, 개, 토끼, 곰, 여우, 늑대, 원숭이, 사슴, 쥐, 돼지와 같은 동물 뿐만 아니라 인간이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료", "치료하다" 및 "요법" 등은 현존하는 질병 (예, 당뇨병)의 완화, 진행의 지연, 예방(prophylaxis), 감쇄(attenuation) 또는 치유를 언급한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "방지하다"란, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(DGAT), 특히 DGAT1에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 시작을 지연, 더디게 하는 것, 억제, 감소 또는 완화시키는 것을 언급한다.
하나의 태양으로, DGAT1 매개된 질환을 치료하기 위한 약제의 생산에 사용되는 화합물이 본 명세서에 정의된 바와 같은 것들 중 하나, 특히 본 명세서에서 특정하게 기재된 화합물이다.
바람직한 DGAT, 특히 DGAT1 매개된 질환 중에서, 다음을 언급할 수 있다: 비만(obesity), 당뇨병(diabetes mellitus), 내당능장애(impaired glucose tolerance), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 당뇨병성 신장질환(diabetic nephropathy), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 신경성 식욕부진증(anorexia nervosa), 폭식증(bulimia), 악액질(cachexia), X 증후군(syndrome X), 인슐린 내성(insulin resistance), 저혈당증(hypoglycemia), 고혈당증(hyperglycemia), 고뇨산혈증(hyperuricemia), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고지혈증(hyperlipidemia), 이상지질혈증(dyslipidemia), 혼합된 이상지질혈증(mixed dyslipidemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 췌장염(pancreatitis), 대사성 산증(metabolic acidosis), 케톤증(ketosis), 지방증(steatosis), 이상대사증후군(dysmetabolic syndrome) 및 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease), 피부 질환(skin disorders), 여드름(acne), 심혈관질환(cardiovascular diseases), 예로서, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 동맥경화증(arteriosclerosis), 급성 심부전(acute heart failure), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 관상동맥질환(coronary artery disease), 심근증 (cardiomyopathy), 심근 허혈증(myocardial ischaemia), 심근경색(myocardial infarction), 협심증(angina pectoris), 고혈압(hypertension), 저혈압(hypotension), 뇌졸증(stroke), 허혈증(ischemia), 허혈성 재관류 손상(ischemic reperfusion injury), 동맥류(aneurysm), 재협착(restenosis), 말초혈관질환(peripheral vascular disease) 및 혈관 협착(vascular stenosis), 피부병(diseases of skin), 예로서, 여드름(acne), 불임증(infertility), 다낭성 난소증후군(polycystic ovary syndrome) 및 C형 간염 감염.
다른 태양으로, DGAT1 매개된 질환이 내당능장애, 당뇨병, 인슐린 내성, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 망막병증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증 및 비만으로부터 선택된다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 치료 유효량의, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 특징으로 하는, DGAT1에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 치료 유효량의, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 특징으로 하는, 비만의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 DGAT1에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료에 있어서 화학식 1의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 태양으로, 본 발명은 비만의 치료에 있어서 화학식 1의 화합물의 용도를 제공한다.
태양 중 하나로, 본 발명은 DGAT1에 의해 매개되는 질병 또는 질환의 치료용 약물의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 태양에 따라서, 비만 치료용 약물의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도를 제공한다.
다른 태양으로, 본 명세서에 기재된 DGAT1 관련 질환의 치료 방법은 상기한 약제학적 조성물을 사용하며 이는 다음과 같은 투여 경로, 방식 등에 의해 투여될 수 있다.
약제학적 조성물 및 방법:
약제는 경구적으로, 예를 들면, 환제, 정제, 제피정제, 캡슐제, 입제 또는 엘릭서의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들면, 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하로, 주사용 멸균 액제 또는 현탁제의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들면 용액제 또는 경피용 패치의 형태로, 또는 다른 방식으로, 예를 들면, 에어로졸 또는 비강용 스프레이의 형태로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 제형의 다른 성분과 화합성이어야 하며, 이의 수용체에 나쁜 영향을 주지 않아야 함을 의미한다.
본 발명에 따르는 약제학적 제제는 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있으며 익숙한 방법으로 제조된다. 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체 및/또는 첨가제를 화학식 1의 화합물(들), 및/또는 이의(이들의) 생리학적으로 허용되는 염(들) 외에 사용할 수 있다. 환제, 정제, 제피정제 및 경질 젤라틴 캡슐제를 생산하고자 할 경우, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 아라비아검, 마그네시아 또는 글루코오스 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제용 담체의 예로는 지방, 왁스, 천연 또는 경화 오일 등이 있다. 용액제, 예를 들면, 주사용 용액제, 또는 유제 또는 시럽의 생산에 적합한 담체의 예로는 물, 생리학적 염화나트륨 용액 또는 알코올, 예를 들면, 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤, 슈가 용액, 예로서 글루코오스 용액 또는 만니톨 용액, 또는 상기 언급된 다양한 용매의 혼합물이 있다.
약제학적 제제는 통상적으로 약 1 내지 99 중량%, 예를 들어, 약 5 내지 70 중량%, 또는 약 10 내지 약 30 중량%의 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유한다. 상기 약제학적 제제 중 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 양은 통상적으로 약 5 내지 500 mg이다. 투여될, 본 발명의 화합물의 투여량은 광범위한 범위에 있을 수 있다. 일일 투여량은 목적하는 효과를 맞춰 선택되어야 한다. 적합한 투여량은 약 0.001 내지 100 mg/kg/일의 화학식 1의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 약 0.01 내지 50 mg/kg/일의 화학식 1의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다. 경우에 따라, 더 높거나 더 낮은 일일 투여량이 또한 투여될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료할 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 의료병력, 및 의과 분야에 숙지되어 있는 유사한 인자를 포함한, 다양한 인자에 따른다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 담체 물질 외에, 약제학적 제제는 예를 들어, 충전재, 항산화제, 분산제, 유화제, 거포제, 향료, 방부제, 가용화제 또는 색소와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 2종 이상의, 화학식 1의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 또한, 적어도 1종의 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 외에, 약제학적 제제는 또한 1종 이상의 다른 치료적 또는 예방적 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 다양한 태양의 활성에 실질적으로 영향을 주지 않는 개량이 본 명세서에 개시되어 있는 본 발명내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 설명할 뿐 제한하지는 않는다.
다음과 같은 약어 또는 용어가 본 명세서에서 사용된다:
AlCl3 : 염화알루미늄
BOC : ter-부틸옥시카르보닐
BOP : 벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CDCl3 : 중수소화된 클로로포름(Deuteriated chloroform)
CDI : 카르보닐디이미다졸
CHCl3 : 클로로포름
DBU : 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE : 디클로로에탄
DCM : 디클로로메탄
DIPEA : N,N-디이소프로필에틸아민
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMF-DMA : N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMSO : 디메틸술폭사이드
DMSO-d6 : 중수소화된 디메틸술폭사이드
EtOAc : 에틸 아세테이트
EtOH : 에탄올
g : 그램
h : 시간(들)
HCl : 염산
HATU : 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
H2SO4 : 황산
H2O : 물
HgO : 산화수은
KOH : 수산화칼륨
K2CO3 : 탄산칼륨
LiOH : 수산화리튬
MeOH : 메탄올
mg : 밀리그램(들)
mL : 밀리리터
min : 분(들)
NaH : 수소화나트륨
NaOH : 수산화나트륨
NaHCO3 : 중탄산나트륨
Na2CO3 : 탄산나트륨
Na2SO4 : 황산나트륨
NH4Cl : 염화암모늄
Pd/C : 활성탄상의 팔라듐
POCl3 : 포스포릴 클로라이드
실온 : 20 ℃ - 35 ℃
TEA : 트리에틸아민
THF : 테트라하이드로푸란
oC : 섭씨 도(Degree Celsius)
실시예 1:
2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄온
에테르(250 ㎖)중 4-니트로아세토페논 (25 g)을 10분에 걸쳐 염화알루미늄 (촉매량)으로 처리한 다음 브롬 (7.77 ㎖)으로 처리하고 반응물을 30분간 교반시켰다. 중탄산나트륨 수용액으로 상기 반응을 중단시키고, 에테르층을 분리시켜, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 잔사를 수득하였다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트와 석유 에테르를 사용하여 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (US4812470에 기재된 공법에 따라). 수율: 25.5 g (69%); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.19 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 4.47 (s, 2H).
실시예 2:
2-아미노-1-(4-니트로페닐)에탄온 하이드로클로라이드
실시예 1의 화합물(25 g)을 디클로로메탄 (250 ㎖)에 용해시키고, 헥사메틸렌테트라민(20.1 g)을 가하여 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과하여 조 잔사(30 g)를 수득하고, 이를 에탄올(162 ㎖)과 농축 HCl(40 ㎖)의 혼합물에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 약 48시간 동안 고정시킬 때, 고체가 분리되고, 이를 여과하여, 물로 세척하고 건조시켜 표제화합물을 수득하였다 (US4812470에 기재된 공법에 따라). 수율: 11.8 g (72%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.3 (bs, 3H), 8.38 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 4.68 (s, 2H).
실시예 3:
메틸 4-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸아미노)-4-옥소부타노에이트
실시예 2의 화합물(17.5 g)을 에틸 아세테이트(180 ㎖)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(12.53 ㎖)를 가하였다. 상기 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트(70 ㎖)중 메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트(11 ㎖)를 적가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 가하여 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 석유 에테르중 에틸 아세테이트를 사용하여 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 8.8 g (37 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.37(d,2H), 8.15(d, 2H), 6.64(t,1H), 4.82(d,2H), 3.71(s,3H), 2.72(t,2H), 3.64(t,2H); MS:m/z 295(M+1).
실시예 4:
메틸 3-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 3의 화합물(8.7 g)을 1,4-디옥산(174 ㎖)에 용해시키고 여기에 로손 시약(Lawesson's reagent; 11.97 g)을 가하고 반응 혼합물을 가열시켜 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 가하여 반응 혼합물을 탄산나트륨 포화용액으로 중성화시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고 유기층을 분리시키고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 석유 에테르중 클로로포름을 사용하여 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 7.2 g(83%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.26 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.3(t, 2H), 2.9(t, 2H); MS:m/z293(M+1).
실시예 5:
메틸 3-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 4의 화합물(4 g)을 에탄올(40 ㎖), 테트라하이드로푸란(16 ㎖) 및 물(16 ㎖)에 용해시켰다. 염화암모늄(2.4 g) 및 철(1.8 g)을 가하고 80 ℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 Celite®를 통하여 여과하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고 여기에 물을 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 석유 에테르 중 EtOAc)로 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 석유 에테르중 EtOAc를 사용하여 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 3 g(83%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.7(s,1H), 7.24(d,2H), 6.57(d,2H), 5.36(bs,2H), 3.59(s,3H), 3.16(t,2H), 2.78(t,2H); MS:m/z 263(M+1).
실시예 6:
메틸 3-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 5의 화합물(150 mg)을 테트라하이드로푸란(3 ㎖)에 용해시키고 여기에 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸 벤젠(128 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 207 mg(80%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.06(s,1H), 8.94(s,1H), 8.0(d,1H), 7.93(s,1H), 7.55(dd,1H), 7.52(d,4H), 7.5(m,1H), 7.31(dd,1H), 3.59(s,3H), 3.21(t,2H), 2.78(t,2H); MS:m/z 450 (M+1).
실시예 7:
3-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산
실시예 6의 화합물(140mg)을 테트라하이드로푸란(2.8 ㎖)에 용해시키고, 여기에 1M 수산화리튬 일수화물 수용액 (0.62 ml)을 가하고 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 희석된 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트중에서 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 100 mg (73%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.31(bs, 1H), 9.09(s, 1H), 8.97(s,1H),8.02(d,1H), 7.95(s,1H), 7.57(dd,1H), 7.54(d,4H), 7.49(m,1H), 7.33(dd,1H), 3.19(t,2H), 2.74(t,2H); MS:m/z 436(M+1)
실시예 8:
메틸 3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 5의 화합물을 1-클로로-2-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 8의 화합물을 제조하였다. 수율: 90 %; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.55(s, 1H), 8.32(s,1H), 8.15(dd,1H), 7.93(s,1H), 7.52(d,4H), 7.43(dd,1H), 7.29(m,1H), 7.05(m,1H), 3.6(s,3H), 3.22(t,2H), 2.81(t,2H); MS:m/z 416(M+1).
실시예 9:
3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산
실시예 8의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 9의 화합물을 수득하였다. 수율:91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.26(bs, 1H), 9.57(s, 1H), 8.34(s,1H), 8.17(dd,1H), 7.95(s,1H), 7.54(d,4H), 7.45(dd,1H), 7.31(m,1H), 7.04(m,1H), 3.19(t,2H), 2.74(t,2H); MS:m/z 402(M+1)
실시예 10:
메틸 3-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 5의 화합물을 이소시아네이토 사이클로헥산과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 10의 화합물을 제조하였다. 수율: 63 %; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.44(s,1H), 7.87(s,1H), 7.43(d,4H), 6.1(d,1H), 3.59(s,3H), 3.46(m,1H), 3.2(t,2H), 2.8(t,2H), 1.79(m,2H), 1.66-1.48(m,3H), 1.31-1.21(m, 5H); MS:m/z 388(M+1).
실시예 11:
3-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산
실시예 10의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 11의 화합물을 수득하였다. 수율: 51%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.26(bs,1H), 8.46(s,1H), 7.89(s,1H), 7.47-7.4(d,4H), 6.12(d,1H), 3.45(m,1H), 3.17(t,2H), 2.72(t,2H), 1.81(m,2H), 1.67-1.49(m,3H), 1.32-1.14(m, 5H); MS:m/z 374(M+1).
실시예 12:
메틸 3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 5의 화합물을 4-클로로-1-이소시아네이토-2-페녹시벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 12의 화합물을 제조하였다. 수율: 96%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.51(s, 1H), 8.7(s,1H), 8.4(d,1H), 7.95(s,1H), 7.56-7.46(dd,4H), 7.44-7.41(dd,2H), 7.2(t,1H), 7.1-7.08(dd,2H), 7.02-6.98(dd,1H), 6.85-6.82(dd,1H), 3.61(s,3H), 3.23(t,2H), 2.83(t,2H); MS:m/z 508(M+1).
실시예 13:
3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산
실시예 12의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 13의 화합물을 수득하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.3(bs,1H), 9.51(s,1H), 8.4(s,1H), 7.95(d,1H), 7.55(d, 2H), 7.50(d,2H), 7.44(dd,2H), 7.2(t,1H), 7.1(dd,2H), 7.01-6.99(dd,1H), 6.85-6.83(dd,1H), 3.19(t,2H), 2.74(t,2H); MS:m/z 494(M+1).
실시예 14:
메틸 3-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 5의 화합물(150 mg)을 메틸렌 클로라이드(3 ㎖)에 용해시키고, 여기에 피리딘 (0.138 ㎖)를 가하여 반응 혼합물을 5분간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에, 4-(t-부틸)벤조일 클로라이드(0.174 ㎖)를 가하고 3시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 반응 혼합물에 가하고 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 클로로포름 중 EtOAc)로 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 석유 에테르중 EtOAc를 사용하여 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 168 (67%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.29(s,1H), 7.98(s,1H), 7.89(d,2H), 7.85(d,2H), 7.6(d,2H), 7.54(d,2H), 3.59(s,3H), 3.22(t,2H), 2.82(t,2H), 1.3(s, 9H); MS:m/z 423(M+1).
실시예 15:
3-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산
실시예 14의 화합물(130 mg)을 테트라하이드로푸란(2.6 ml)에 용해시키고 여기에 1M 수산화리튬 일수화물 수용액 (0.61 ml)을 가하고 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 희석된 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트중에서 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 80 mg (63%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.3(s,1H), 8.0(s,1H), 7.91(d,2H), 7.87(d,2H), 7.62(d,2H), 7.57(d,2H), 3.2(t,2H), 2.74(t,2H), 1.32(s, 9H); MS:m/z 409(M+1).
실시예 16:
메틸 3-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 5의 화합물을 4-펜틸-벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 16의 화합물을 제조하였다. 수율: 67%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.29(s, 1H), 8.07(s,1H), 7.88(d,1H), 7.82(d,2H), 7.6(d,2H), 7.34(d,2H), 3.69(s,3H), 3.2(t,2H), 2.82(t,2H), 2.63(t,2H), 1.58(m,2H), 1.27(m,4H), 0.87(t,3H); MS:m/z 437(M+1).
실시예 17:
3-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산
실시예 16의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 17의 화합물을 수득하였다. 수율: 62%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.3(bs,1H), 10.29(s,1H), 7.99(s,1H), 7.89(d,1H), 7.84(d,2H), 7.62(d,2H), 7.36(d,2H), 3.2(t,2H), 2.72(t,2H), 2.65(t,2H), 1.6(m,2H), 1.3(m,4H), 0.86(t,3H); MS:m/z 423(M+1).
실시예 18:
메틸 3-(5-(4-(3-에톡시-5-(메톡시메틸)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 5의 화합물을 3-에톡시-5-메톡시메틸-벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 18의 화합물을 제조하였다. 수율: 69%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.26(s, 1H), 7.98(s,1H), 7.84(d,1H), 7.6(d,2H), 7.02(d,2H), 6.67(m,1H), 4.08(q,4H), 3.6(s,3H), 3.22(t,2H), 2.82(t,2H), 1.33(t,6H); MS:m/z 455(M+1).
실시예 19:
3-(5-(4-(3-에톡시-5-(메톡시메틸)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산
실시예 16의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 17의 화합물을 수득하였다. 수율: 95%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.3(bs, 1H), 10.26(s,1H), 8.0(s,1H), 7.86(d,1H), 7.62(d,2H), 7.09(d,2H), 6.60(m,1H), 4.08(q,4H), 3.2(t,2H), 2.74(t,2H), 1.35(t,6H); MS:m/z 441(M+1).
실시예 20:
메틸 3-(5-(4-(2-나프트아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 5의 화합물을 2-나프토일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 20의 화합물을 제조하였다. 수율: 88%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.57(s, 1H), 8.59(d,1H), 8.1(m,2H), 8.04(d,2H), 7.9(d,1H), 7.6-7.59(m,4H), 3.6(s,3H), 3.23(t,2H), 2.82(t,2H); MS:m/z 417(M+1).
실시예 21:
3-(5-(4-(2-나프트아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산
실시예 20의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 21의 화합물을 수득하였다. 수율: 64%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.31(bs,1H), 10.57(s, 1H), 8.6(d,1H), 8.11(m,2H), 8.04(d,2H), 8.02(s,1H), 7.93(d,2H), 7.68-7.61(m,4H), 3.21(t,2H), 2.75(t,2H); MS:m/z 403(M+1).
실시예 22:
메틸 3-(5-(4-(4-부톡시벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 5의 화합물을 4-부톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 22의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.20(s,1H), 7.97(s,1H), 7.92(d,2H), 7.82(d,2H), 7.59(d,2H), 7.05(d,2H), 4.04(t,2H), 3.6(s,3H), 3.22(t,2H), 2.82(t,2H), 1.71(m,2H), 1.44(m,2H), 0.93(t,3H); MS:m/z 439(M+1).
실시예 23:
3-(5-(4-(4-부톡시벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산
실시예 22의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 23의 화합물을 수득하였다. 수율: 74%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.21(s,1H), 7.99(s,1H), 7.94(d,2H), 7.83(d,2H), 7.61(d,2H), 7.07(d,2H), 4.06(t,2H), 3.2(t,2H), 2.74(t,2H), 1.73(m,2H), 1.46(m,2H), 0.94(t,3H); MS:m/z 425(M+1).
실시예 24:
메틸 3-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술포닐아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 5의 화합물(100 mg)을 메틸렌 클로라이드(2 mL)에 용해시키고 여기에 피리딘(0.061 mL)을 가하여 반응 혼합물을 5분간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에, 2,4-디메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.135 g)를 가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 물을 상기 반응 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 희석된 염산으로 중성화시켰다. 유기층을 물로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 클로로포름 중 EtOAc)로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르중 EtOAc를 사용하여 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 153 (86%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.07(s,1H), 7.88(s,1H), 7.71(d,1H), 7.44(d,2H), 7.12(d,2H), 6.63(d,1H), 6.57(dd,1H), 3.86(s,3H), 3.78(s,3H), 3.59(s,3H), 3.22(t,2H), 2.79(t,2H); MS:m/z 463(M+1).
실시예 25:
3-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술포닐아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산
실시예 24의 화합물(100 mg)을 테트라하이드로푸란(2 ml)에 용해시키고 여기에 1M 수산화리튬 일수화물 수용액 (0.43 ml)을 가하고 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 희석된 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트중에서 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 92 mg (94%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.27(bs,1H), 10.08(s,1H), 7.88(s,1H), 7.71(d,1H), 7.44(d,2H), 7.12(d,2H), 6.63(d,1H), 6.57(dd,1H), 3.86(s,3H), 3.78(s,3H), 3.18(t,2H), 2.7(t,2H); MS:m/z 449(M+1).
실시예 26:
메틸 2,2-디메틸-4-(2-(4- 니트로페닐 )-2- 옥소에틸아미노 )-4- 옥소부타노에이트
상업적으로 입수가능한 4-메톡시-3,3-디메틸-4-옥소부타노산(8 g)을 테트라하이드로푸란 (160 mL)에 용해시키고 상기 용액에, N-메틸 모르폴린 (5.5 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 10분간 실온에서 교반시키고 -20 ℃로 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 (6.48 mL)을 가하고 반응 혼합물을 15 내지 20분간 -20 내지 -30 ℃에서 교반시켰다. 실시예 2의 화합물 (12.97 g)을 테트라하이드로푸란 (80 mL) 중 트리에틸아민 (8.35mL)으로 중화시키고 -20 내지 -30 ℃에서 5분간 교반시키면서 상기 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용매를 증발시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 클로로포름 중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 8.8 g (54%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.38(d,2H), 8.15(d,2H), 6.74(t,1H), 4.8(d,2H), 3.77(s,3H), 2.63(s,2H), 1.33(s,6H); MS:m/z 323(M+1).
실시예 27:
메틸 2,2-디메틸-3-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 26의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과 반응시켜 실시예 4의 화합물과 유사하게 실시예 27의 화합물을 제조하였다. 수율: 79%; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.28(d,2H), 8.0(s,2H), 7.7(d,2H), 3.77(s,3H), 3.33(s,2H), 1.33(s,6H); MS:m/z 321(M+1).
실시예 28:
메틸 3-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 27의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 28의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.76(s,1H), 7.27(d,2H), 6.59(d,2H), 5.38(bs,2H), 3.64(s,3H), 3.16(s,2H), 1.23(s,6H); MS:m/z 291(M+1).
실시예 29:
메틸 3-(5-(4-(3-(2- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2,2- 디메틸프로파노에이트
실시예 28의 화합물을 1-클로로-2-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 29의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.57(s,1H), 8.34(s,1H), 8.17(dd,1H), 7.98(s,1H), 7.58-7.53(dd,4H), 7.48(dd,1H), 7.31(m,1H), 7.06(m,1H), 3.65(s,3H), 3.21(s,2H), 1.22(s,6H); MS:m/z 444(M+1).
실시예 30:
3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디에틸프로파노산
실시예 29의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 30의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.45(bs,1H), 9.57(s,1H), 8.34(s,1H), 8.18(dd,1H), 7.98(s,1H), 7.57-7.54(dd,4H), 7.48(dd,1H), 7.31(m,1H), 7.04(m,1H), 3.18(s,2H), 1.19(s,6H); MS:m/z 430(M+1).
실시예 31:
메틸 2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트
실시예 30의 화합물을 1-이소시아네이토-4-트리플루오로메틸 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 31의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.14(s,1H), 8.98(s,1H), 7.98(s,1H), 7.65(dd,4H), 7.55(dd,4H), 3.65(s,3H), 3.21(s,2H), 1.22(s,6H); MS:m/z 478(M+1).
실시예 32:
2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산
실시예 31의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 32의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.46(bs,1H), 9.21(s,1H), 9.04(s,1H), 7.97(s,1H), 7.66(dd,4H), 7.54(dd,4H), 3.18(s,2H), 1.19(s,6H); MS:m/z 464(M+1).
실시예 33:
메틸 3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 28의 화합물을 1-플루오로-4-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 33의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.83(s,1H), 8.73(s,1H), 7.96(s,1H), 7.52(dd,4H), 7.46(d,2H), 7.12(d,2H), 3.65(s,3H), 3.21(s,2H), 1.21(s,6H); MS:m/z 428(M+1).
실시예 34:
3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산
실시예 33의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 34의 화합물을 수득하였다. 수율: 70%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.41(bs,1H), 8.95(s,1H), 8.85(s,1H), 7.96(s,1H), 7.52(dd,4H), 7.46(d,2H), 7.12(d,2H), 3.17(s,2H), 1.19(s,6H); MS:m/z 414(M+1).
실시예 35:
메틸 3-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 35의 화합물을 1-이소시아네이토-4-메톡시벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 35의 화합물을 제조하였다. 수율: 79%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.75(s,1H), 8.5(s,1H), 7.96(s,1H), 7.51(dd,4H), 7.37(d,2H), 6.89(d,2H), 3.72(s,3H), 3.65(s,3H), 3.23(s,2H), 1.22(s,6H); MS:m/z 440(M+1).
실시예 36:
3-(5-(4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2,2- 디메틸프로파노산
실시예 35의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 36의 화합물을 제조하였다. 수율: 60%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.46(bs,1H), 9.17(s,1H), 9.15(s,1H), 7.93(s,1H), 7.5(dd,4H), 7.39(d,2H), 6.88(d,2H), 3.71(s,3H), 3.17(s,2H), 1.18(s,6H); MS:m/z 426(M+1).
실시예 37:
메틸 3-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 28의 화합물을 이소시아네이토 사이클로헥산과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 37의 화합물을 제조하였다. 수율: 78%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.47(s,1H), 7.92(s,1H), 7.45(dd,4H), 6.12(d,2H), 3.64(s,3H), 3.46(m,1H), 3.2(s,2H), 1.81(m,2H), 1.63(m,2H), 1.52(m,1H), 1.33(m,2H), 1.21(s,6H), 1.14(m,3H); MS:m/z 430(M+1).
실시예 38:
3-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산
실시예 38의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 38의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.57(s,1H), 7.92(s,1H), 7.44(dd,4H), 6.18(d,2H), 3.47(m,1H), 3.16(s,2H), 1.81(m,2H), 1.64(m,2H), 1.53(m,1H), 1.32(m,2H), 1.18(m,9H); MS:m/z 402(M+1).
실시예 39:
메틸 3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 28의 화합물을 4-클로로-1-이소시아네이토-2-페녹시 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 39의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.51(s,1H), 8.69(s,1H), 8.39(d,1H), 7.98(s,1H), 7.57-7.51(dd,4H), 7.44(dd,2H), 7.1(dd,2H), 7.02-6.98(dd,1H), 6.85-6.82(dd,1H), 3.65(s,3H), 3.21(s,2H), 1.21(s,6H); MS:m/z 536(M+1).
실시예 40:
3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산
실시예 40의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 화학식 40의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.46(bs,1H), 9.55(s,1H), 8.77(s,1H), 8.39(d,1H), 7.97(s,1H), 7.56-7.51(dd,4H), 7.44(d,2H), 7.19(t,1H), 7.1(dd,2H), 6.99(dd,1H), 3.17(s,2H), 1.19(s,6H); MS:m/z 522(M+1).
실시예 41:
메틸 3-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 28의 화합물을 4-(t-부틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 41의 화합물을 제조하였다. 수율: 70%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.32(s,1H), 8.03(s,1H), 7.91-7.84(dd,4H), 7.63-7.54(dd,4H), 3.65(s,3H), 3.22(s,2H), 1.32(s,9H), 1.22(s,6H); MS:m/z 451(M+1).
실시예 42:
3-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산
실시예 41의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 화학식 42의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.31(bs,1H), 10.31(s,1H), 8.03(s,1H), 7.91-7.84(dd,4H), 7.63-7.54(dd,4H), 3.22(s,2H), 1.32(s,9H), 1.22(s,6H); MS:m/z 437(M+1).
실시예 43:
메틸 3-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 28의 화합물을 4-페닐-벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 43의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.44(s,1H), 8.09(d,2H), 8.04(s,1H), 7.93-7.84(dd,4H), 7.78(dd,2H), 7.65(dd,2H), 7.52(dd,2H), 7.43(dd,1H), 3.66(s,3H), 3.23(s,2H), 1.23(s,6H); MS:m/z 471(M+1).
실시예 44:
3-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산
실시예 43의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 44의 화합물을 제조하였다. 수율: 62%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.46(bs,1H), 10.43(s,1H), 8.09(d,2H), 8.03(s,1H), 7.91-7.84(d,2H), 7.78(dd,2H), 7.64(d,2H), 7.52(dd,2H), 7.43(dd,1H), 3.19(s,2H), 1.2(s,6H); MS:m/z 457(M+1).
실시예 45:
메틸 5-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸아미노)-5-옥소펜타노에이트
실시예 2의 화합물을 메틸 5-클로로-5-옥소펜타노에이트와와 반응시켜 실시예 3의 화합물과 유사하게 실시예 45의 화합물을 제조하였다. 수율: 34%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.36(t,1H), 8.33(d,2H), 8.2(d,2H), 4.63(d,2H), 3.58(s,3H), 2.29(t,2H), 2.21(t,2H), 1.74(m,2H); MS:m/z 309(M+1).
실시예 46:
메틸 4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)부타노에이트
실시예 4의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과 반응시켜 실시예 3의 화합물과 유사하게 실시예 46의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.29(d,2H), 8.0(s,1H), 7.71(d,2H), 3.71(s,3H), 3.13(t,2H), 2.49(t,2H), 2.20(m,2H); MS:m/z 307(M+1).
실시예 47:
메틸 4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)부타노에이트
실시예 46의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 47의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.74(s,1H), 7.27(d,2H), 6.59(d,2H), 5.38(bs,2H), 3.59(s,3H), 2.94(t,2H), 2.42(t,2H), 1.96(m,2H); MS:m/z 277(M+1).
실시예 48:
메틸 4-(5-(4-(3-(3-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 47의 화합물을 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 48의 화합물을 제조하였다. 수율: 73%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.09(s,1H), 8.97(s,1H), 8.02(d,1H), 7.91(s,1H), 7.6(dd,1H), 7.54(d,4H), 7.49(m,1H), 7.33(dd,1H), 3.6(s,3H), 2.99(t,2H), 2.44(t,2H), 1.98(m,2H); MS:m/z 464(M+1).
실시예 49:
4-(5-(4-(3-(3-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 48의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 49의 화합물을 제조하였다. 수율: 71%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.12(bs,1H), 9.11(s,1H), 8.99(s,1H), 8.02(d,1H), 7.97(s,1H), 7.6(dd,1H), 7.55(d,4H), 7.49(m,1H), 7.33(dd,1H), 2.99(t,2H), 2.35(t,2H), 1.95(m,2H); MS:m/z 450(M+1).
실시예 50:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 47의 화합물을 1-클로로-2-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 50의 화합물을 제조하였다. 수율: 88%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.57(s,1H), 8.35(s,1H), 8.19(dd,1H), 7.97(s,1H), 7.55(d,1H), 7.45(dd,1H), 7.31(m,1H), 7.04(m,1H), 3.6(s,3H), 3.0(t,2H), 2.44(t,2H), 1.98(m,2H); MS:m/z 430(M+1).
실시예 51:
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 50의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 51의 화합물을 제조하였다. 수율: 84%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.12(bs,1H), 9.64(s,1H), 8.39(s,1H), 8.17(dd,1H), 7.96(s,1H), 7.55(d,4H), 7.45(dd,1H), 7.31(m,1H), 7.04(m,1H), 2.99(t,2H), 2.34(t,2H), 1.95(m,2H); MS:m/z 416(M+1).
실시예 52:
메틸 4-(5-(4-(3-(3,4-디메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 47의 화합물을 1-이소시아네이토-1,2-디메틸 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 52의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.78(s,1H), 8.52(s,1H), 7.95(s,1H), 7.51(d,4H), 7.23(d,1H), 7.15(dd,1H), 7.04(d,1H), 3.6(s,3H), 2.99(t,2H), 2.44(t,2H), 2.19(s,3H), 2.15(s,3H), 1.98(m,2H); MS:m/z 424(M+1).
실시예 53:
4-(5-(4-(3-(3,4-디메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 52의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 53의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.14(bs,1H), 8.82(s,1H), 8.55(s,1H), 7.95(s,1H), 7.52(d,4H), 7.23(d,1H), 7.16(dd,1H), 7.04(d,1H), 2.99(t,2H), 2.37(t,2H), 2.19(s,3H), 2.15(s,3H), 1.95(m,2H); MS:m/z 410(M+1).
실시예 54:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 47의 화합물을 4-클로로-1-이소시아네이토-2-페녹시 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 54의 화합물을 제조하였다. 수율: 96%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.51(s,1H), 8.7(s,1H), 8.4(d,1H), 7.96(s,1H), 7.54-7.51(dd,4H), 7.44-7.41(dd,2H), 7.22(t,1H), 7.1-7.08(dd,2H), 7.02-6.98(dd,1H), 6.85-6.82(dd,1H), 3.6(s,3H), 2.99(t,2H), 2.44(t,2H), 1.98(m,2H); MS:m/z 522(M+1).
실시예 55:
4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 54의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 55의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.15(bs,1H), 9.51(s,1H), 8.7(s,1H), 8.39(d,1H), 7.96(s,1H), 7.55(d,2H), 7.49(d,2H), 7.44(dd,2H), 7.21(t,1H), 7.1(dd,2H), 7.01-6.99(dd,1H), 6.85-6.83(dd,1H), 2.99(t,2H), 2.34(t,2H), 1.95(m,2H); MS:m/z 508(M+1).
실시예 56:
메틸 4-(5-(4-(4- tert - 부틸벤즈아미도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 47의 화합물을 4-(t-부틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 56의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.33(s,1H), 8.03(s,1H), 7.92-7.85(dd,4H), 7.63-7.54(dd,4H), 3.6(s,3H), 3.01(t,2H), 2.45(t,2H), 1.99(m,2H), 1.32(s,9H); MS:m/z 437(M+1).
실시예 57:
4-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 56의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 57의 화합물을 제조하였다. 수율: 62%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.15(bs,1H), 10.3(s,1H), 8.01(s,1H), 7.91-7.84(dd,4H), 7.63-7.54(dd,4H), 3.0(t,2H), 2.35(t,2H), 1.96(m,2H), 1.32(s,9H); MS:m/z 423(M+1).
실시예 58:
메틸 4-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 47의 화합물을 4-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 58의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.31(s,1H), 8.01(s,1H), 7.9-7.84(dd,4H), 7.63(d,2H), 7.37(d,2H), 3.6(s,3H), 3.03(t,2H), 2.63(t,2H), 2.45(t,2H), 2.01(m,2H), 1.61(m,2H), 1.29(m,4H), 0.86(t,3H); MS:m/z 451(M+1).
실시예 59:
4-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 58의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 59의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.14(bs,1H), 10.3(s,1H), 8.01(s,1H), 7.9-7.84(dd,4H), 7.63(d,2H), 7.37(d,2H), 3.0(t,2H), 2.65(t,2H), 2.35(t,2H), 1.96(m,2H), 1.60(m,2H), 1.29(m,4H), 0.86(t,3H); MS:m/z 437(M+1).
실시예 60:
메틸 4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 47의 화합물을 4-페닐벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 60의 화합물을 제조하였다. 수율: 35%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.44(s,1H), 8.09(s,1H), 8.03(s,1H), 7.9-7.84(dd,4H), 7.78(dd,2H), 7.65(dd,2H), 7.43(dd,1H), 3.61(s,3H), 3.01(t,2H), 2.45(t,2H), 1.99(m,2H); MS:m/z 457(M+1).
실시예 61:
4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 60의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 61의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.44(s,1H), 8.12(s,1H), 8.09(d,2H), 7.93(d,2H), 7.85(d,2H), 7.76(dd,2H), 7.66(d,2H), 7.5(dd,1H), 7.43(dd,1H), 3.06(t,2H), 2.36(t,2H), 1.98(m,2H); MS:m/z 443(M+1).
실시예 62:
메틸 4-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 47의 화합물을 2,4-디메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드와 반응시켜 실시예 24의 화합물과 유사하게 실시예 62의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.08(s,1H), 7.89(s,1H), 7.71(d,1H), 7.45(d,2H), 7.12(d,2H), 6.63(d,1H), 6.57(dd,1H), 3.86(s,3H), 3.78(s,3H), 3.58(s,3H), 2.96(t,2H), 2.41(t,2H), 1.94(m,2H); MS:m/z 477(M+1).
실시예 63:
4-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 62의 화합물을 가수분해시켜 실시예 25의 화합물과 유사하게 실시예 63의 화합물을 제조하였다. 수율: 69%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.07(bs,1H), 10.08(s,1H), 7.9(s,1H), 7.71(d,1H), 7.45(d,2H), 7.12(d,2H), 6.63(d,1H), 6.57(dd,1H), 3.86(s,3H), 2.95(t,2H), 2.31(t,2H), 1.94(m,2H); MS:m/z 463(M+1).
실시예 64:
5-메톡시-3,3-디메틸-5-옥소펜타노산
나트륨 금속(1.29 g)을 무수 메탄올 (80 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에, 4,4-디메틸디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온 (4 g)을 가하고 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 빙수에 부었다. 디에틸 에테르를 가하고 2N HCl을 가하고 2N HCl로 pH를 조절한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 4.7 g(95%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.03(bs,1H), 3.57(s,3H), 2.11(s,2H), 2.25(s,2H), 1.04(s,6H); MS:m/z 173(M+1).
실시예 65:
메틸 3,3-디메틸-5-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸아미노)-5-옥소펜타노에이트
실시예 2의 화합물을 실시예 64의 화합물과 반응시켜 실시예 26의 화합물과 유사하게 실시예 65의 화합물을 제조하였다. 수율: 6.5 g (73%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.33(d,1H), 8.27(t,1H), 8.18(d,2H), 4.63(d,2H), 3.57(s,3H), 2.37(s,2H), 2.22(s,2H), 1.03(s,6H); MS:m/z 337(M+1).
실시예 66:
메틸 3,3-디메틸-5-(2-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)부타노에이트
실시예 65의 화합물을 로손 시약과 반응시켜 실시예 4의 화합물과 유사하게 실시예 66의 화합물을 제조하였다. 수율: 57%; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.29(d,1H), 8.0(s,1H), 7.72(d,2H), 3.72(s,3H), 3.16(s,2H), 2.4(s,2H), 1.1(s,6H); MS:m/z 335(M+1).
실시예 67:
메틸 4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노에이트
실시예 66의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 67의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.8(s,1H), 7.28(d,2H), 6.59(d,2H), 5.38(bs,2H), 3.59(s,3H), 2.97(s,2H), 2.35(s,2H), 1.03(s,6H); MS:m/z 305(M+1).
실시예 68:
메틸 3,3-디메틸-4-(5-(4-(3-(3-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 67의 화합물을 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 68의 화합물을 제조하였다. 수율: 193 mg (79%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.09(s,1H), 8.97(s,1H), 8.02(d,2H), 7.58(d,4H), 7.54(d,4H), 7.52(dd,1H), 7.33(m,1H), 3.6(s,3H), 3.02(s,2H), 2.37(s,2H), 1.05(s,6H); MS:m/z 490(M+1).
실시예 69:
3,3-디메틸-4-(5-(4-(3-(3-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 68의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 69의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.11(bs,1H), 9.12(s,1H), 9.01(s,1H), 8.02(d,2H), 7.6-7.49(m,6H), 7.33(dd,1H), 3.04(s,2H), 2.26(s,2H), 1.06(s,6H); MS:m/z 478(M+1).
실시예 70:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸 부타노에이트
실시예 67의 화합물을 1-클로로-2-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 70의 화합물을 제조하였다. 수율: 84%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.57(s,1H), 8.35(s,1H), 8.18(dd,1H), 8.02(s,1H), 7.59-7.51(d,4H), 7.45(dd,1H), 7.31(m,1H), 7.04(m,1H), 3.6(s,3H), 3.02(s,2H), 2.37(s,2H), 1.05(s,6H); MS:m/z 458(M+1).
실시예 71:
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸 부타노산
실시예 70의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 71의 화합물을 제조하였다. 수율: 55%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.10(bs,1H), 9.57(s,1H), 8.34(s,1H), 8.17(dd,1H), 8.02(s,1H), 7.59-7.51(d,4H), 7.48(dd,1H), 7.31(m,1H), 7.04(m,1H), 3.04(s,2H), 2.26(s,2H), 1.06(s,6H); MS:m/z 444(M+1).
실시예 72:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸 부타노에이트
실시예 67의 화합물을 4-클로로-1-이소시아네이토-2-페녹시 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 72의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.51(s,1H), 8.7(s,1H), 8.4(d,1H), 8.02(s,1H), 7.58-7.51(dd,4H), 7.48-7.41(dd,2H), 7.2(t,1H), 7.1(dd,2H), 6.99(dd,1H), 6.85(dd,1H), 3.6(s,3H), 3.02(s,2H), 2.37(s,2H), 1.05(s,6H); MS:m/z 550(M+1).
실시예 73:
4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸 부타노산
실시예 72의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 73의 화합물을 제조하였다. 수율: 65%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12,1(bs,1H), 9.51(s,1H), 8.69(s,1H), 8.39(d,1H), 8.02(s,1H), 7.58-7.41(ddd,6H), 7.19(t,1H), 7.1(dd,2H), 6.99(dd,1H), 6.85(dd,1H), 3.04(s,2H), 2.26(s,2H), 1.06(s,6H); MS:m/z 536(M+1).
실시예 74:
메틸 4-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸 부타노에이트
실시예 67의 화합물을 4-(t-부틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 74의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.32(s,1H), 8.07(s,1H), 7.91-7.85(dd,4H), 7.64-7.54(dd,4H), 3.6(s,3H), 3.04(s,2H), 2.37(s,2H), 1.32(s,9H), 1.06(s,6H); MS:m/z 465(M+1).
실시예 75:
4-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산
실시예 74의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 75의 화합물을 제조하였다. 수율: 71%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.11(bs,1H), 10.3(s,1H), 8.06(s,1H), 7.91-7.84(dd,4H), 7.64-7.54(dd,4H), 3.05(s,2H), 2.27(s,2H), 1.32(s,9H), 1.06(s,6H); MS:m/z 451(M+1).
실시예 76:
메틸 4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸 부타노에이트
실시예 67의 화합물을 4-페닐벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 76의 화합물을 제조하였다. 수율: 58%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.43(s,1H), 8.09(d,2H), 8.07(s,1H), 7.9-7.85(dd,4H), 7.78(dd,2H), 7.66(dd,2H), 7.52(dd,2H), 7.43(dd,1H), 3.61(s,3H), 3.04(s,2H), 2.38(s,2H), 1.06(s,6H); MS:m/z 485(M+1).
실시예 77:
4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산
실시예 76의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 77의 화합물을 제조하였다. 수율: 68%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.11(bs,1H), 10.43(s,1H), 8.09(d,2H), 8.06(s,1H), 7.91-7.84(dd,4H), 7.78(dd,4H), 7.66(dd,2H), 7.52(dd,2H), 7.43(dd,1H), 3.06(s,2H), 2.27(s,2H), 1.07(s,6H); MS:m/z 471(M+1).
실시예 78:
메틸 3,3-디메틸-4-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 67의 화합물을 4-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 78의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.31(s,1H), 8.09(s,1H), 7.91-7.86(dd,4H), 7.64(d,2H), 7.36(d,2H), 3.6(s,3H), 3.04(s,2H), 2.65(t,2H), 2.37(s,2H), 1.6(m,2H), 1.29(m,4H), 1.06(s,6H), 0.926(t.3H); MS:m/z 479(M+1).
실시예 79:
3,3-디메틸-4-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 78의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 79의 화합물을 제조하였다. 수율: 64%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.11(bs,1H), 10.3(s,1H), 8.06(s,1H), 7.9-7.84(dd,4H), 7.63(d,2H), 7.36(d,2H), 3.05(s,2H), 2.65(t,2H), 2.27(s,2H), 1.6(m,2H), 1.3(m,4H), 1.06(s,6H), 0.86(t,3H); MS:m/z 465(M+1).
실시예 80:
메틸 4-(5-(4-(2,4- 디메톡시페닐술폰아미도 ) 페닐 )티아졸-2-일)-3,3- 디메틸부타노에이트
실시예 67의 화합물을 2,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 80의 화합물을 제조하였다. 수율: 84%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.76(s,1H), 7.95(s,2H), 7.71(d,1H), 7.46(d,2H), 7.12(d,2H), 6.63(d,1H), 6.57(dd,1H), 3.86(s,3H), 3.78(s,3H), 3.58(s,3H), 2.99(s,2H), 2.27(s,2H), 1.02(s,6H); MS:m/z 505(M+1).
실시예 81:
4-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산
실시예 81의 화합물을 가수분해시켜 실시예 25의 화합물과 유사하게 실시예 81의 화합물을 제조하였다. 수율: 72%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12,07(bs,1H), 10.07(s,1H), 7.95(s,2H), 7.71(d,1H), 7.46(d,2H), 7.12(d,2H), 6.62(d,1H), 6.57(dd,1H), 3.86(s,3H), 3.78(s,3H), 3.0(s,2H), 2.27(s,2H), 1.02(s,6H); MS:m/z 491(M+1).
실시예 82:
디메틸 2,2-디메틸펜탄디오에이트
3,3-디메틸디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온 (1.0 g)을 무수 메탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에, 1방울의 농황산을 가하고 반응 혼합물을 55 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하여 잔사를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 석유 에테르중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.12 (84%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ3.58(s,3H), 3.57(s,3H), 2.23(m,2H), 1.76(m,2H), 1.2(s,6H); MS:m/z 189(M+1).
실시예 83:
5-메톡시-4,4-디메틸-5-옥소펜타노산
실시예 83의 화합물 (1.1 g), 탄산칼륨 (1.61 g), 메탄올 (11 mL), 테트라하이드로푸란 (6.6 mL) 및 물(6.6 mL)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 유기 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층은 3N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 850 mg(83%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.1(bs,1H), 3.59(s,3H), 2.13(m,2H), 1.73(m,2H), 1.1(s,6H); MS:m/z 173(M-1).
실시예 84:
메틸 2,2-디메틸-5-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸아미노)-5-옥소펜타노에이트
실시예 2의 화합물과 실시예 83의 화합물을 반응시켜 실시예 26의 화합물과 유사하게 실시예 84의 화합물을 수득하였다. 수율: 12.7 g(77%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.36(t,1H), 8.31(d,2H), 8.21(d,2H), 4.64(d,2H), 3.61(s,3H), 2.12(m,2H), 1.72(m,2H), 1.11(s,6H); MS:m/z 335(M+1).
실시예 85:
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)부타노에이트
실시예 84의 화합물과 로손 시약을 반응시켜 실시예 4의 화합물과 유사하게 실시예 85의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.29(d,2H), 7.99(s,1H), 7.67(d,2H), 3.72(s,3H), 3.04(m,2H), 2.12(m,2H), 1.30(s,6H); MS:m/z 335(M+1).
실시예 86:
메틸 4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 85의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 86의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.72(s,1H), 7.27(d,2H), 6.59(d,2H), 5.38(bs,2H), 3.62(s,3H), 2.85(m,2H), 1.95(m,2H), 1.19(s,6H); MS:m/z 305(M+1).
실시예 87:
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트
실시예 86의 화합물과 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸 벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 87의 화합물을 제조하였다. 수율: 71%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.08(s,1H), 8.96(s,1H), 8.02(d,1H), 7.95(s,1H), 7.6-7.49(dd,6H), 3.62(s,3H), 2.90(m,2H), 1.98(m,2H), 1.2(s,6H); MS:m/z 492(M+1).
실시예 88:
2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노산
실시예 87의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 88의 화합물을 제조하였다. 수율: 63%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.29(bs,1H), 9.22(s,1H), 9.11(s,1H), 8.03(d,1H), 7.95(s,1H), 7.61-7.49(dd,6H), 7.33(dd,1H), 2.92(m,2H), 1.94(m,2H), 1.17(s,6H); MS:m/z 478(M+1).
실시예 89:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 86의 화합물과 1-클로로-2-이소시아네이토 벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 89의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.57(s,1H), 8.34(s,1H), 8.18(dd,1H), 7.95(s,1H), 7.58-7.54(dd,4H), 7.48(dd,1H), 7.31(m,1H), 7.04(m,1H), 3.62(s,3H), 2.9(m,2H), 1.97(m,2H), 1.2(s,6H); MS:m/z 458(M+1).
실시예 90:
4-(5-(4-(3-(2- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2,2- 디메틸부타노산
실시예 89의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 90의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.3(bs,1H), 9.58(s,1H), 8.35(s,1H), 8.18(dd,1H), 7.95(s,1H), 7.58-7.54(dd,4H), 7.48(dd,1H), 7.31(m,1H), 7.04(m,1H), 2.92(m,2H), 1.95(m,2H), 1.17(s,6H); MS:m/z 444(M+1).
실시예 90A:
4-(5-(4-(3-(2- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2,2- 디메틸부타노산의 나트륨염
THF (5 mL)중 실시예 90의 화합물(100 mg)의 용액에, 1N NaOH 수용액(9.01 mg, 0.224 mL)을 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거하고 수득한 잔사를 에테르로 연마하여, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 85 mg(80%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.38(s,1H), 10.88(s,1H), 7.88(s,1H), 7.78(d,2H), 7.71(d,1H), 7.53(d,2H), 7.43(dd,1H), 7.08(m,1H), 2.94(m,2H), 1.87(m,2H), 1.08(s,6H); MS(ES+):m/z 444.1(M+1).
실시예 90B:
4-(5-(4-(3-(2- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2,2- 디메틸부타노산의 칼륨염
실시예 90의 화합물을 1N KOH 용액과 반응시켜 실시예 90A의 화합물과 유사하게 실시예 90B의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.73(s,1H), 11.21(s,1H), 7.88(s,1H), 7.81(d,2H), 7.68(d,1H), 7.53(d,2H), 7.43(dd,1H), 7.27(m,1H), 7.08(m,1H), 2.94(m,2H), 1.88(m,2H), 1.08(s,6H); MS(ES+):m/z 444.1(M+1).
실시예 91:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 86의 화합물과 4-클로로-2-이소시아네이토-2-페녹시 벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 91의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.5(s,1H), 8.69(s,1H), 8.4(d,1H), 7.94(s,1H), 7.54-7.51(dd,4H), 7.44(dd,2H), 7.22(t,1H), 7.1-7.08(dd,2H), 7.02-6.98(dd,1H), 6.85-6.82(dd,1H), 3.62(s,3H), 2.90(m,2H), 1.94(m,2H), 1.23(s,6H); MS:m/z 550(M+1).
실시예 92:
4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산
실시예 91의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 92의 화합물을 제조하였다. 수율: 78%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.38(bs,1H), 9.52(s,1H), 8.7(s,1H), 8.4(d,1H), 7.95(s,1H), 7.57-7.51(dd,4H), 7.47(d,2H), 7.2(t,1H), 7.11(dd,2H), 7.02(dd,1H), 6.85(dd,1H), 2.92(m,2H), 1.93(m,2H), 1.17(s,6H); MS:m/z 536(M+1).
실시예 93:
메틸 4-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 86의 화합물과 이소시아네이토 사이클로헥산을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 93의 화합물을 제조하였다. 수율: 63%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.45(s,1H), 7.88(s,1H), 7.45(dd,4H), 6.12(d,1H), 3.61(s,3H), 3.45(m,1H), 2.88(m,2H), 1.96(m,2H), 1.81(m,3H), 1.64(m,3H), 1.55(m,1H), 1.32(m,3H), 1.19(s,6H); MS:m/z 430(M+1).
실시예 94:
4-(5-(4-(3- 사이클로헥실우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2,2- 디메틸부타노산
실시예 93의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 94의 화합물을 제조하였다. 수율: 79%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.3(bs,1H), 8.48(s,1H), 7.8(s,1H), 7.48(dd,4H), 6.14(d,1H), 3.45(m,1H), 2.9(m,2H), 1.92(m,2H), 1.81(m,3H), 1.64(m,3H), 1.55(m,1H), 1.33(m,3H), 1.16(s,6H); MS:m/z 416(M+1).
실시예 95:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 86의 화합물과 1-플루오로-4-이소시아네이토 벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 95의 화합물을 제조하였다. 수율: 69%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.83(s,1H), 8.74(s,1H), 7.93(s,1H), 7.55-7.51(dd,4H), 7.46(d,2H), 7.15(t,2H), 3.62(s,3H), 2.89(m,2H), 1.98(m,2H), 1.2(s,6H); MS:m/z 442(M+1).
실시예 96:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 95의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 96의 화합물을 제조하였다. 수율: 66%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.3(bs,1H), 8.84(s,1H), 8.75(s,1H), 7.93(s,1H), 7.55-7.51(dd,4H), 7.46(d,2H), 7.12(t,2H), 2.91(m,2H), 1.94(m,2H), 1.17(s,6H); MS:m/z 428(M+1).
실시예 97:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 86의 화합물과 1-이소시아네이토-4-메톡시 벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 97의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.75(s,1H), 8.51(s,1H), 7.92(s,1H), 7.54-7.47(dd,4H), 7.37(d,2H), 6.88(d,2H), 3.71(s,3H), 3.62(s,3H), 2.89(m,2H), 1.97(m,2H), 1.2(s,6H); MS:m/z 454(M+1).
실시예 98:
4-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산
실시예 97의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 98의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.3(bs,1H), 8.77(s,1H), 8.53(s,1H), 7.93(s,1H), 7.54-7.48(dd,4H), 7.37(d,2H), 6.88(d,2H), 3.71(s,3H), 2.91(m,2H), 1.93(m,2H), 1.17(s,6H); MS:m/z 440(M+1).
실시예 99:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-이소프로필페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 86의 화합물과 1-이소시아네이토-4-이소프로필 벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 99의 화합물을 제조하였다. 수율: 73%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.78(s,1H), 8.6(s,1H), 7.93(s,1H), 7.51(dd,4H), 7.37(d,2H), 7.16(d,2H), 3.62(s,3H), 2.89(m,2H), 2.86(m,1H), 1.98(m,2H), 1.19(s,6H), 1.17(d,6H); MS:m/z 466(M+1).
실시예 100:
4-(5-(4-(3-(4- 이소프로필페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2,2- 디메틸부타노산
실시예 99의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 100의 화합물을 제조하였다. 수율: 65%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.93(s,1H), 8.73(s,1H), 7.94(s,1H), 7.52(dd,4H), 7.37(d,2H), 7.16(d,2H), 2.92(m,2H), 2.83(m,1H), 1.93(m,2H), 1.19(s,6H), 1.17(d,6H); MS:m/z 452(M+1).
실시예 101:
메틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 86의 화합물과 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토 벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 101의 화합물을 제조하였다. 수율: 79%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.17(s,1H), 8.53(s,1H), 8.12-8.03(m,1H), 7.94(s,1H), 7.56-7.52(dd,4H), 7.36-7.28(m,1H), 7.08-7.03(m,1H), 3.62(s,3H), 2.9(m,2H), 1.93(m,2H), 1.2(s,6H); MS:m/z 459(M+1).
실시예 102:
4-(5-(4-(3-(2,4- 디플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2,2- 디메틸부타노산
실시예 101의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 102의 화합물을 제조하였다. 수율: 97%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.36(s,1H), 8.63(s,1H), 8.11-8.03(m,1H), 7.96(s,1H), 7.57-7.5(dd,4H), 7.36-7.28(m,1H), 7.09-7.03(m,1H), 2.93(m,2H), 1.94(m,2H), 1.17(s,6H); MS:m/z 446(M+1).
실시예 102A:
4-(5-(4-(3-(2,4- 디플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2,2- 디메틸부타노에이트의 나트륨염
실시예 102의 화합물을 1N NaOH 용액과 반응시켜 실시예 90A의 화합물과 유사하게 실시예 102A의 화합물을 제조하였다. 수율: 74%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.68(bs,1H), 11.55(s,1H), 7.87(s,1H), 7.81-7.78(d,2H), 7.68-7.60(m,1H), 7.53-7.51(d,2H), 7.25-7.19(m,1H), 7.04-6.98(m,1H), 2.94(m,2H), 1.89(m,2H), 1.09(s,6H); MS:m/z 446(M+1).
실시예 102B:
4-(5-(4-(3-(2,4- 디플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2,2- 디메틸부타노에이트의 칼륨염
실시예 102의 화합물을 1N KOH 용액과 반응시켜 실시예 90A의 화합물과 유사하게 실시예 102B의 화합물을 제조하였다. 수율: 69%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.84(bs,1H), 11.69(s,1H), 7.87(s,1H), 7.82-7.79(d,2H), 7.66-7.58(m,1H), 7.53-7.51(d,2H), 7.24-7.18(m,1H), 7.03-6.98(m,1H), 2.94(m,2H), 1.89(m,2H), 1.09(s,6H); MS:m/z 446(M+1).
실시예 103:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
메틸 4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트 (200 mg)을 테트라하이드로푸란 (8 mL)에 용해시키고 여기에 플루오로아닐린 (146 mg)과 카르보닐 디이미다졸 (266 mg)을 가하여 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 클로로포름 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르중 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 155 mg (53%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.22(s,1H), 8.57(s,1H), 8.14(dd,1H), 7.94(s,1H), 7.57-7.49(dd,4H), 7.27-7.21(dd,1H), 7.17-7.12(m,1H), 7.03(m,1H), 3.62(s,3H), 2.9(m,2H), 1.97(m,2H), 1.2(s,6H); MS:m/z 442(M+1).
실시예 104:
4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산
실시예 103의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 104의 화합물을 제조하였다. 수율: 71%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.37(bs,1H), 9.24(s,1H), 8.59(s,1H), 8.15(dd,1H), 7.95(s,1H), 7.57-7.5(dd,4H), 7.28-7.21(dd,1H), 7.18-7.13(m,1H), 7.03(m,1H), 2.92(m,2H), 1.94(m,2H), 1.17(s,6H); MS:m/z 428(M+1).
실시예 104A:
4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트의 나트륨염
실시예 104의 화합물과 1N NaOH 용액을 반응시켜 실시예 90A의 화합물과 유사하게 실시예 104A의 화합물을 제조하였다. 수율: 66%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ11.49(s,1H), 10.40(s,1H), 7.89(s,1H), 7.87-7.83(m,1H), 7.71-7.68(d,2H), 7.54-7.51(d,2H), 7.19-7.10(m,2H), 7.04-7.02(m,1H), 2.93(m,2H), 1.90(m,2H), 1.12(s,6H); MS:m/z 428.1(M+1).
실시예 104B:
4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트의 칼륨
실시예 104의 화합물과 1N KOH 용액을 반응시켜 실시예 90A의 화합물과 유사하게 실시예 104B의 화합물을 제조하였다. 수율: 76%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.41(s,1H), 11.23(s,1H), 7.88(s,1H), 7.79-7.77(d,2H), 7.74-7.72(m,1H), 7.53-7.51(d,2H), 7.20-7.12(m,2H), 7.09-7.05(m,1H), 2.94(m,2H), 1.90(m,2H), 1.10(s,6H); MS:m/z 428.1(M+1).
실시예 105:
메틸 4-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 86의 화합물과 4-(t-부틸) 벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 105의 화합물을 제조하였다. 수율: 65%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.31(s,1H), 8.0(s,1H), 7.91-7.84(dd,4H), 7.62-7.54(dd,4H), 3.62(s,3H), 2.91(m,2H), 1.98(m,2H), 1.32(s,9H), 1.2(s,6H); MS: mz 465(M+1).
실시예 106:
4-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산
실시예 105의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 106의 화합물을 제조하였다. 수율: 36%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.31(bs,1H), 10.31(s,1H), 8.0(s,1H), 7.91-7.84(dd,4H), 7.63-7.54(dd,4H), 2.93(m,2H), 1.94(m,2H), 1.32(s,9H), 1.17(s,6H); MS: mz 451(M+1).
실시예 107:
메틸 4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 86의 화합물과 4-페닐 벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 107의 화합물을 제조하였다. 수율: 31%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.43(s,1H), 8.09(d,2H), 8.0(s,1H), 7.9-7.84(dd,4H), 7.78(dd,1H), 7.64(dd,2H), 7.52(dd,2H), 7.45(dd,1H), 3.63(s,3H), 2.91(m,2H), 1.98(m,2H), 1.2(s,6H); MS: mz 485(M+1).
실시예 108:
4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산
실시예 107의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 108의 화합물을 제조하였다. 수율: 95%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.67(s,1H), 8.13(d,2H), 7.96(s,1H), 7.91(d,2H), 7.85(d,2H), 7.77(dd,2H), 7.61(d,2H), 7.51(dd,2H), 7.45(dd,1H), 2.92(m,2H), 1.82(m,2H), 1.05(s,6H); MS: mz 471(M+1).
실시예 109:
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-옥사졸-5-일)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
톨루엔(12 mL) 중 실시예 86의 화합물(150 mg) 및 메틸 4-(옥사졸-5-일)벤조에이트 (120 mg)의 용액에 트리메틸 알루미늄 (0.38 mL, 톨루엔중 2M 용액)을 가하였다. 혼합물을 밀봉하고 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 가하여 반응 혼합물을 탄산나트륨 포화수용액으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 층을 분리시켰다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 석유 에테르중 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 석유 에테르중 클로로포름에서 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 184 mg (78%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.44(s,1H), 8.5(s,1H), 8.1(d,2H), 8.0(s,1H), 7.91-7.85(ddd,5H), 7.64(d,2H), 3.62(s,3H), 2.92(m,2H), 1.98(m,2H), 1.2(s,6H); MS: mz 476(M+1).
실시예 110:
2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-옥사졸-5-일)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 109의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 110의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.69(s,1H), 8.53(s,1H), 8.14(d,2H), 7.96(s,1H), 7.89-7.58(ddd,5H), 7.61(d,2H), 2.91(m,2H), 1.82(m,2H), 1.05(s,6H); MS: mz 462(M+1).
실시예 111:
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐티아졸-2-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 86의 화합물과 4-페닐-티아졸-2-카르보닐 클로라이드를 반응시켜 실시예 109의 화합물과 유사하게 실시예 111의 화합물을 제조하였다. 수율: 55%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.75(s,1H), 8.52(s,1H), 8.19(d,2H), 8.03(s,1H), 7.97(d,2H), 7.68(d,2H), 7.52(dd,2H), 7.42(dd,1H), 3.62(s,3H), 2.92(m,2H), 1.98(m,2H), 1.2(s,6H); MS: mz 492(M+1).
실시예 112:
2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐티아졸-2-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 111의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 112의 화합물을 제조하였다. 수율: 62%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.31(bs,1H), 10.75(s,1H), 8.52(s,1H), 8.47(s,1H), 8.19(d,2H), 8.0-7.94(dd,2H), 7.68(d,2H), 7.54-7.37(dd,4H), 7.27(d,1H), 2.91(m,2H), 1.95(m,2H), 1.17(s,6H); MS: mz 478(M+1).
실시예 113:
메틸 2,2-디메틸-3-(5-(4-니트로페닐)옥사졸-2-일) 프로파노에이트
포스포러스 옥시클로라이드(21 mL)중 실시예 26의 화합물(4.2 g)의 용액을 106 내지 108 ℃에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, 탄산나트륨으로 중화시켜 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 석유 에테르중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르중 에틸 아세테이트에서 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 56%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.31(d,2H), 7.75(d,2H), 7.45(s,2H), 3.75(s,3H), 3.16(s,2H), 1.35(s,6H); MS: mz 305(M+1).
실시예 114:
메틸 3-(5-(4-아미노페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 113의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 제조하였다. 수율: 78%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.29(d,2H), 7.15(s,1H), 6.61(d,2H), 5.41(bs,2H), 3.62(s,3H), 2.99(s,2H), 1.21(s,6H); MS: mz 275(M+1).
실시예 115:
메틸 3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 114의 화합물을 1-클로로-2-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 115의 화합물을 제조하였다. 수율: 64%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.58(s,1H), 8.35(s,1H), 8.17(dd,1H), 7.56(dd,1H), 7.48(dd,1H), 7.42(s,1H), 7.31(m,1H), 7.04(m,1H), 3.64(s,3H), 3.05(s,2H), 1.24(s,6H); MS: mz 428(M+1).
실시예 116:
3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 115의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 116의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.41(bs,1H), 9.6(s,1H), 8.35(s,1H), 8.17(dd,1H), 7.57(dd,1H), 7.48(dd,1H), 7.42(s,1H), 7.31(m,1H), 7.04(m,1H), 3.01(s,2H), 1.21(s,6H); MS: mz 414(M+1).
실시예 117:
메틸 2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)프로파노에이트
실시예 114의 화합물을 1-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸) 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 117의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.14(s,1H), 8.99(s,1H), 7.66(dd,1H), 7.56(dd,1H), 7.42(s,1H), 3.64(s,3H), 3.05(s,2H), 1.23(s,6H); MS: mz 462(M+1).
실시예 118:
2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)프로파노산
실시예 117의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 118의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.39(bs,1H), 9.44(s,1H), 9.27(s,1H), 7.66(dd,1H), 7.6(dd,1H), 7.41(s,1H), 3.01(s,2H), 1.21(s,6H); MS: mz 448(M+1).
실시예 119:
메틸 3-(5-(4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 114의 화합물을 1-이소시아네이토-4-플루오로 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 119의 화합물을 제조하였다. 수율: 68%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.85(s,1H), 8.74(s,1H), 7.54(dd,4H), 7.46(d,2H), 7.4(s,1H), 7.12(d,2H), 3.64(s,3H), 3.04(s,2H), 1.23(s,6H); MS: mz 412(M+1).
실시예 120:
3-(5-(4-(3-(4- 플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 옥사졸 -2-일)-2,2- 디메틸프로파노산
실시예 119의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 120의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.41(bs,1H), 8.87(s,1H), 8.77(s,1H), 7.54(dd,4H), 7.46(d,2H), 7.4(s,1H), 7.12(d,2H), 3.0(s,2H), 1.21(s,6H); MS: mz 398(M+1).
실시예 121:
메틸 3-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 114의 화합물을 1-이소시아네이토-4-메톡시 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 121의 화합물을 제조하였다. 수율: 64%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.76(s,1H), 8.51(s,1H), 7.53(dd,4H), 7.39(s,1H), 7.37(d,2H), 6.88(d,2H), 3.71(s,3H), 3.63(s,3H), 3.04(s,2H), 1.23(s,6H); MS: mz 424(M+1).
실시예 122:
3-(5-(4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 옥사졸 -2-일)-2,2- 디메틸프로파노산
실시예 121의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 122의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.37(bs,1H), 8.88(s,1H), 8.62(s,1H), 7.54(dd,4H), 7.39(s,1H), 7.37(d,2H), 6.88(d,2H), 3.71(s,3H), 3.0(s,2H), 1.21(s,6H); MS: mz 410(M+1).
실시예 123:
메틸 3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 114의 화합물을 4-클로로-1-이소시아네이토-2-페녹시 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 123의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.52(s,1H), 8.71(s,1H), 8.39(d,1H), 7.58-7.54(dd,4H), 7.44(dd,2H), 7.41(s,1H), 7.2(t,1H), 7.1(dd,2H), 7.02-6.98(dd,1H), 6.85-6.82(dd,1H), 3.63(s,3H), 3.04(s,2H), 1.23(s,6H); MS: mz 520(M+1).
실시예 124:
3-(5-(4-(3-(4- 클로로 -2- 페녹시페닐 ) 우레이도 ) 페닐 ) 옥사졸 -2-일)-2,2- 디메틸프로파노산
실시예 123의 화합물을 가수분해하여 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 124의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.56(s,1H), 8.72(s,1H), 8.39(d,1H), 7.59-7.51(dd,4H), 7.44(dd,2H), 7.42(s,1H), 7.19(t,1H), 7.1(dd,2H), 7.02-6.98(dd,1H), 6.85-6.82(dd,1H), 3.0(s,2H), 1.21(s,6H); MS: mz 506(M+1).
실시예 125:
메틸 3-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 114의 화합물을 4-(t-부틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 125의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.34(s,1H), 8.01-7.96(dd,4H), 7.92-7.88(dd,4H), 7.47(s,1H), 3.64(s,3H), 3.05(s,2H), 1.32(s,9H); MS: mz 435(M+1).
실시예 126:
3-(5-(4-(4- tert - 부틸벤즈아미도 ) 페닐 ) 옥사졸 -2-일)-2,2- 디메틸프로파노산
실시예 125의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 126의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.43(bs,1H), 10.32(s,1H), 7.91-7.87(dd,4H), 7.65(d,2H), 7.57(d,1H), 7.47(s,2H), 3.02(s,2H), 1.32(s,9H), 1.22(s,6H); MS: mz 437(M+1).
실시예 127:
메틸 3-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
실시예 114의 화합물을 4-페닐 벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 127의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.45(s,1H), 8.09(d,2H), 7.97-7.91(dd,2H), 7.86(dd,2H), 7.78(dd,2H), 7.65(dd,2H), 7.52(dd,2H), 7.48(s,1H), 7.43(dd,1H), 3.74(s,3H), 3.06(s,2H), 1.25(s,6H); MS: mz 455(M+1).
실시예 128:
3-(5-(4-비페닐-4- 일카르복스아미도 ) 페닐 ) 옥사졸 -2-일)-2,2- 디메틸프로파노산
실시예 127의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 128의 화합물을 제조하였다. 수율: 88%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.41(bs,1H), 10.45(s,1H), 8.07(d,2H), 7.94(d,2H), 7.87(dd,2H), 7.78(d,2H), 7.67(d,2H), 7.52(dd,2H), 7.48(s,1H), 7.43(dd,1H), 3.03(s,2H), 1.22(s,6H); MS: mz 441(M+1).
실시예 129:
트랜스-4-(메톡시카르보닐)사이클로헥산카르복실산
실시예 129의 화합물을 문헌: Journal of Medicinal Chemistry, Eng, 2004,47,9,231 8-25에 기재된 공법에 따라서 제조하였다. 디메틸 트랜스-1,4-사이클로헥산디카르복실레이트 (1 g)를 메탄올(12 mL)에 용해시키고 가열시켜 10 내지 15분간 환류시켰다. 메탄올(5 mL)중 KOH (0.329 g)을 적가하고 반응 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축건조시켰다. 물을 가하고 희석된 HCl 용액을 고체가 침전될 때 까지 가하였다. 고체를 여과하고 수세하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.550 g (58%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.07(bs,1H), 3.58(s,3H), 2.30(m,1H), 2.16(m,1H), 1.9(m,4H), 1.37(s,4H); MS: mz 185(M+1).
실시예 130:
메틸 4-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸카르바모일) 사이클로헥산카르복실레이트
DMF(120 mL) 중 실시예 129의 화합물에 실시예 2의 화합물(20.95 g), BOP 시약 (39 g) 및 트리에틸아민 (22.4 mL)을 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 약 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 가하여 반응 혼합물을 교반시켰다. 유기층을 분리하고 희석된 HCl, 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 클로로포름 중 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 12 g (42%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.36(d,2H), 8.22(t,1H), 8.20(d,2H), 4.61(d,2H), 3.59(s,3H), 2.28(m,2H), 1.94(m,2H), 1.80(m,2H), 1.40(m,4H); MS: mz 349(M+1), 371(M+Na).
실시예 131:
메틸 4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 130의 화합물과 로손 시약을 60 ℃에서 약 5시간 동안 반응시켜 실시예 4의 화합물과 유사하게 실시예 131의 화합물을 제조하였다. 수율: 52%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.35(s,1H), 8.28(d,2H), 7.93(d,2H), 3.61(s,3H), 3.10(m,1H), 2.45(m,1H), 2.18(m,2H), 2.04(m,2H), 1.61(m,4H); MS: mz 347.1(M+1).
실시예 132:
메틸 4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 131의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 132의 화합물을 제조하였다. 수율: 71%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7,73(s,1H), 7.27(d,2H), 6.59(d,2H), 5.37(s,2H), 3.61(s,3H), 2.96(m,1H), 2.43(m,1H), 2.13(m,2H), 2.01(m,2H), 1.55(m,4H); MS: mz 317.1(M+1).
실시예 133:
메틸 4-(5-(4-(3-(3-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 133의 화합물을 제조하였다. 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르중 아세톤을 사용하여 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.09(s,1H), 8.97(s,1H), 8.01(s,1H), 7.96(s,1H), 7.60(m,6H), 7.33(d,1H), 3.61(s,3H), 2.97(m,1H), 2.41(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.58(m,4H); MS: mz 504.1(M+1).
실시예 134:
4-(5-(4-(3-(3- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 133의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 134의 화합물을 제조하였다. 수득한 조 생성물은 아세톤과 석유 에테르를 사용하여 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 64%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.10(s,1H), 8.98(s,1H), 8.01(s,1H), 7.95(s,1H), 7.57(m,6H), 7.33(d,1H), 2.95(m,1H), 2.22(m,1H), 2.15(m,2H), 2.02(m,2H), 1.56(m,4H); MS: mz 490.2(M+1).
실시예 135:
메틸 4-(5-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 134의 화합물을 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 135의 화합물을 제조하였다. 수율: 42%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.78(s,1H), 8.58(s,1H), 7.94(s,1H), 7.55(m,4H), 7.35(d,1H), 7.10(d,2H), 3.61(s,3H), 2.97(m,1H), 2.42(m,1H), 2.24(s,3H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.58(m,4H); MS: mz 448(M-1).
실시예 136:
4-(5-(4-(3-p- 톨릴우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 135의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 136의 화합물을 제조하였다. 수율: 21%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.01(s,1H), 8.80(s,1H), 7.96(s,1H), 7.52(m,4H), 7.35(d,1H), 7.10(d,2H), 2.96(m,1H), 2.39(m,1H), 2.24(s,3H), 2.12(m,2H), 2.03(m,2H), 1.61(m,4H); MS: mz 436(M+1).
실시예 137:
메틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-2,4-디플루오로벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 137의 화합물을 제조하였다. 수율: 41%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.16(s,1H), 8.53(s,1H), 8.12(m,1H), 7.95(s,1H), 7.55(m,4H), 7.35(t,1H), 7.08(t,1H), 3.61(s,3H), 2.99(m,1H), 2.42(m,1H), 2.15(m,2H), 2.03(m,2H), 1.58(m,4H); MS: m/z 472(M+1); mz 470(M-1).
실시예 138:
4-(5-(4-(3-(2,4- 디플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 138의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 138의 화합물을 제조하였다. 수율: 70%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.13(s,1H), 9.21(s,1H), 8.55(s,1H), 8.12(m,1H), 7.96(s,1H), 7.57(m,4H), 7.36(t,1H), 7.09(t,1H), 2.98(m,1H), 2.28(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.61(m,4H); MS: m/z 458(M+1)
실시예 139:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-2-플루오로벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 139의 화합물을 제조하였다. 수율: 62%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.22(s,1H), 8.57(s,1H), 8.17(t,1H), 7.958(s,1H), 7.57(m,4H), 7.27(t,1H), 7.17(t,1H), 7.05(t,1H), 3.61(s,3H), 2.99(m,1H), 2.42(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.58(m,4H); MS: m/z 454(M+1); m/z 452(M-1).
실시예 140:
4-(5-(4-(3-(2- 플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 139의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 140의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.08(s,1H), 9.25(s,1H), 8.60(s,1H), 8.18(t,1H), 7.96(s,1H), 7.57(m,4H), 7.28(t,1H), 7.17(t,1H), 7.05(t,1H), 2.98(m,1H), 2.32(m,1H), 2.16(m,2H), 2.08(m,2H), 1.61(m,4H); MS: m/z 439(M-1).
실시예 141:
메틸 4-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토 사이클로헥산과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 141의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.45(s,1H), 7.90(s,1H), 7.48(m,4H), 6.12(d,1H), 3.61(s,3H), 3.48(m,1H), 2.98(m,1H), 2.40(m,1H), 2.15(m,2H), 2.08(m,2H), 1.82(m,2H), 1.65(m,2H), 1.57(m,4H), 1.36(m,2H), 1.33(m,4H); MS: m/z 442(M+1); m/z 440(M-1).
실시예 142:
4-(5-(4-(3- 사이클로헥실우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 141의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 142의 화합물을 제조하였다. 수율: 70%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.00(s,1H), 8.50(s,1H), 7.90(s,1H), 7.48(m,4H), 6.16(d,1H), 3.48(m,1H), 2.98(m,1H), 2.27(m,1H), 2.07(m,2H), 2.00(m,2H), 1.78(m,2H), 1.67(m,2H), 1.56(m,5H), 1.25(m,1H), 1.22(m,4H); MS: m/z 428(M+1).
실시예 143:
메틸 4-(5-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 3-클로로-1-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 143의 화합물을 제조하였다. 수율: 45%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.35(s,1H), 8.32(s,1H), 7.76(s,1H), 7.56(s,1H), 7.50(d,2H), 7.41(d,2H), 7.30(s,1H), 7.20(t,1H), 6.96(d,1H), 3.72(s,3H), 3.04(m,1H), 2.29(m,2H), 2.14(m,2H), 1.68(m,4H), 1.26(m,1H); MS: m/z 470(M+1); m/z 468(M-1).
실시예 144:
4-(5-(4-(3-(3- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 143의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 144의 화합물을 제조하였다. 수율: 43%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.06(s,1H), 9.04(s,1H), 7.96(s,1H), 7.71(s,1H), 7.57(d,4H), 7.31(m,2H), 7.04(m,1H), 2.99(m,1H), 2.28(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.57(m,1H); MS: m/z 456(M+1); m/z 454(M-1).
실시예 145:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 4-클로로-1-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 145의 화합물을 제조하였다. 수율: 64%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.19(s,1H), 8.16(s,1H), 7.72(s,1H), 7.50(s,1H), 7.46(d,2H), 7.46(d,2H), 7.28(s,1H), 7.23(d,2H), 3.67(s,3H), 2.96(m,1H), 2.37(m,1H), 2.27(m,2H), 2.12(m,2H), 1.67(m,4H); MS: m/z 470(M+1); m/z 468(M-1).
실시예 146:
4-(5-(4-(3-(4- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 145의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 146의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.68(s,1H), 7.66(s,1H), 7.96(s,1H), 7.53(m,5H), 7.48(s,1H), 7.34(s,1H), 7.31(s,1H), 2.99(m,1H), 2.29(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 456(M+1); m/z 454(M-1).
실시예 147:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 2-클로로-1-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸) 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 147의 화합물을 제조하였다. 수율: 59%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.29(s,1H), 8.45(s,1H), 8.25(s,1H), 7.76(s,1H), 7.69(s,1H), 7.66(d,2H), 7.95(t,3H), 3.64(s,3H), 3.04(m,1H), 2.36(m,1H), 2.27(m,2H), 2.17(m,2H), 1.65(m,4H); MS: m/z 538(M+1); m/z 536(M-1).
실시예 148:
4-(5-(4-(3-(2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 147의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 148의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.12(s,1H), 9.77(s,1H), 8.66(s,1H), 8.49(d,1H), 7.98(s,1H), 7.88(s,1H), 7.71(d,1H), 7.60(m,4H), 3.00(m,1H), 2.28(m,1H), 2.16(m,1H), 2.03(m,2H), 1.61(m,4H); MS: m/z 524(M+1).
실시예 149:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로-5-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 2-클로로-1-이소시아네이토-5-메틸벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 149의 화합물을 제조하였다. 수율: 71%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.14(s,1H), 8.08(s,1H), 7.92(s,1H), 7.79(s,1H), 7.54(d,2H), 7.41(d,2H), 7.18(d,1H), 6.75(d,1H), 3.65(s,3H), 3.12(m,1H), 2.85(m,1H), 2.66(m,2H), 2.29(s,3H), 2.14(m,2H), 1.61(m,4H); MS: m/z 484(M+1); m/z 482(M-1).
실시예 150:
4-(5-(4-(3-(2- 클로로 -5- 메틸페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 149의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 150의 화합물을 제조하였다. 수율: 63%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.72(s,1H), 8.34(s,1H), 8.00(s,1H), 7.98(s,1H), 7.58(m,4H), 7.34(d,1H), 6.88(dd,1H), 2.99(m,1H), 2.29(bs,4H), 2.21(m,2H), 2.13(m,2H), 1.50(m,4H); MS: m/z 470(M+1); m/z 468(M-1).
실시예 151:
메틸 4-(5-(4-(3-(3-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 3-클로로-1-이소시아네이토-2-플루오로벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 151의 화합물을 제조하였다. 수율: 63%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.27(s,1H), 8.74(s,1H), 8.12(m,1H), 7.96(s,1H), 7.58(m,4H), 7.19(d,2H), 3.61(s,3H), 3.01(m,1H), 2.40(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.58(m,4H); MS: m/z 488(M+1).
실시예 152:
4-(5-(4-(3-(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 151의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 152의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.58(s,1H), 8.91(s,1H), 8.14(m,1H), 7.98(s,1H), 7.58(m,4H), 7.18(d,2H), 2.97(m,1H), 2.28(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 474.1(M+1); m/z 472.1(M-1).
실시예 153:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-메톡시-2-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-4-메톡시-2-메틸벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 153의 화합물을 제조하였다. 수율: 66%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.99(s,1H), 7.94(s,1H), 7.82(s,1H), 7.54(s,1H), 7.51(s,4H), 6.79(m,2H), 3.72(s,3H), 3.61(m,3H), 3.00(m,1H), 2.40(m,1H), 2.15(m,2H), 2.00(m,2H), 1.55(m,4H); MS: m/z 480(M+1); m/z 478(M-1).
실시예 154:
4-(5-(4-(3-(4- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 153의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 154의 화합물을 제조하였다. 수율: 42%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.12(s,1H), 7.94(s,1H), 7.91(s,1H), 7.55(s,1H), 7.52(s,4H), 6.78(s,1H), 6.75(d,1H), 3.72(s,3H), 2.96(s,1H), 2.28(m,1H), 2.22(s,3H), 2.15(m,2H), 2.03(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 466.2(M+1); m/z 474.1(M-1).
실시예 155:
메틸 4-(5-(4-(3-벤조르디리,31디옥솔-5-일우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 5-이소시아네이토-벤조[1,3]디옥솔과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 155의 화합물을 제조하였다. 수율: 66%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.76(s,1H), 8.59(s,1H), 7.94(s,1H), 7.52(m,4H), 7.20(s,1H), 6.82(m,2H), 5.97(s,2H), 3.62(s,3H), 3.00(m,1H), 2.50(m,1H), 2.20(m,2H), 2.00(m,2H), 1.55(m,4H); MS: m/z 480(M+1); m/z 478(M-1).
실시예 156:
4-(5-(4-(3- 벤조르디리 , 31디옥솔 -5- 일우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 155의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7과 유사하게 실시예 156의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.32(s,1H), 9.15(s,1H), 7.96(s,1H), 7.55(m,4H), 7.22(d,1H), 6.84(d,2H), 6.78(dd,1H), 5.97(s,2H), 2.99(m,1H), 2.28(m,1H), 2.16(m,2H), 2.12(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 466(M+1); m/z 463(M-1).
실시예 157:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 2-클로로-1-이소시아네이토-6-(트리플루오로메틸) 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 157의 화합물을 제조하였다. 수율: 59%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.12(s,1H), 8.22(s,1H), 7.95(s,1H), 7.91(d,1H), 7.78(d,1H), 7.58(m,5H), 3.61(s,3H), 2.97(m,1H), 2.38(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.58(m,4H); MS: m/z 538(M+1); m/z 536(M-1).
실시예 158:
4-(5-(4-(3-(2- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 157의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 158의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.14(s,1H), 9.16(s,1H), 8.24(s,1H), 7.95(s,1H), 7.91(d,1H), 7.78(d,1H), 7.58(m,5H), 2.98(m,1H), 2.28(m,1H), 2.15(m,2H), 2.03(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 524(M+1); m/z 522(M-1).
실시예 159:
메틸 4-(5-(4-(3-(4- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 4-클로로-1-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸) 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 159의 화합물을 제조하였다. 수율: 59%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.56(s,1H), 8.19(s,1H), 8.02(d,1H), 7.99(s,1H), 7.75(s,1H), 7.66(d,1H), 7.55(m,4H), 3.61(s,3H), 2.99(m,1H), 2.38(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.63(m,4H); MS: m/z 538(M+1); m/z 536(M-1).
실시예 160:
4-(5-(4-(3-(4- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 159의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 160의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.10(s,1H), 9.74(s,1H), 8.29(s,1H), 8.01(d,1H), 7.98(d,1H), 7.74(s,1H), 7.71(s,1H), 7.58(m,4H), 2.95(m,1H), 2.30(m,1H), 2.15(m,2H), 2.03(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 522(M+1); m/z 524(M-1).
실시예 161:
메틸 4-(5-(4-(3-(2- 클로로 -6- 메틸페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 2-클로로-1-이소시아네이토-6-메틸벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 161의 화합물을 제조하였다. 수율: 41%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.07(s,1H), 8.01(s,1H), 7.94(s,1H), 7.52(s,4H), 7.23(m,1H), 7.19(m,2H), 3.61(s,3H), 2.90(m,1H), 2.41(m,1H), 2.26(s,3H), 2.13(bs,2H), 2.02(bs,2H), 1.54(m,4H); MS: m/z 484(M+1); m/z 482(M-1).
실시예 162:
4-(5-(4-(3-(2- 클로로 -6- 메틸페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 161의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 162의 화합물을 제조하였다. 수율: 52%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.11(s,1H), 9.10(s,1H), 8.03(s,1H), 7.94(s,1H), 7.52(s,4H), 7.37(d,1H), 7.26(m,2H), 2.98(m,1H), 2.26(bs,4H), 2.15(m,2H), 2.03(m,2H), 1.61(m,4H); MS: m/z 470(M+1); m/z 467(M-1).
실시예 163:
메틸 4-(5-(4-(3-(5- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 5-클로로-1-이소시아네이토-2-메틸벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 163의 화합물을 제조하였다. 수율: 41%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.28(s,1H), 8.06(s,1H), 8.05(s,1H), 7.93(s,1H), 7.56(m,4H), 7.20(d,1H), 6.99(m,1H), 6.75(d,1H), 3.61(s,3H), 2.99(m,1H), 2.43(m,1H), 2.25(m,3H), 2.17(m,2H), 2.06(m,2H), 1.59(m,4H); MS: m/z 484(M+1); m/z 482(M-1).
실시예 164:
4-(5-(4-(3-(5- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 164의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 164의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.09(s,1H), 9.54(s,1H), 8.22(s,1H), 8.06(s,1H), 7.96(s,1H), 7.57(m,4H), 7.21(d,1H), 6.99(dd,1H), 2.99(m,1H), 2.26(bs,4H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 470(M+1); m/z 468(M-1).
실시예 165:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸) 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 165의 화합물을 제조하였다. 수율: 47%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.53(s,1H), 8.12(s,1H), 7.97(s,1H), 7.93(s,1H), 7.71(m,2H), 7.58(m,4H), 7.32(t,1H), 3.61(s,3H), 2.97(m,1H), 2.41(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.58(m,4H); MS: m/z 504(M+1); m/z 402(M-1).
실시예 166:
4-(5-(4-(3-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 165의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 166의 화합물을 제조하였다. 수율: 64%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.64(s,1H), 8.18(s,1H), 7.97(s,1H), 7.95(d,1H), 7.70(m,2H), 7.57(m,4H), 7.32(t,1H), 2.96(m,1H), 2.28(m,1H), 2.15(m,2H), 2.08(m,2H), 1.56(m,4H); MS: m/z 490(M+1); m/z 488(M-1).
실시예 167:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-2-(트리플루오로메톡시) 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 167의 화합물을 제조하였다. 수율: 31%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.44(s,1H), 8.51(s,1H), 8.23(d,1H), 7.97(s,1H), 7.58(m,4H), 7.40(m,2H), 7.13(t,1H), 3.61(s,3H), 2.98(m,1H), 2.42(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.59(m,4H); MS: m/z 520(M+1); m/z 518(M-1).
실시예 168:
4-(5-(4-(3-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 167의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 168의 화합물을 제조하였다. 수율: 52%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.64(s,1H), 8.60(s,1H), 8.27(d,1H), 7.98(s,1H), 7.59(m,4H), 7.39(m,2H), 7.13(t,1H), 2.97(m,1H), 2.28(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 506(M+1); m/z 504(M-1).
실시예 169:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-4-페녹시 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 169의 화합물을 제조하였다. 수율: 47%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.84(s,1H), 8.74(s,1H), 7.95(s,1H), 7.53(m,4H), 7.49(s,1H), 7.46(s,1H), 3.12(t,1H), 7.01(m,4H), 3.61(s,3H), 2.97(m,1H), 2.42(m,1H), 2.13(m,2H), 2.03(m,2H), 1.55(m,4H); MS: m/z 528(M+1); m/z 526(M-1).
실시예 170:
4-(5-(4-(3-(4- 페녹시페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 169의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 170의 화합물을 제조하였다. 수율: 40%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.12(s,1H), 8.85(s,1H), 8.75(s,1H), 7.95(s,1H), 7.53(bs,4H), 7.49(s,1H), 7.47(s,1H), 7.39(t,2H), 3.11(t,1H), 7.00(m,4H), 2.98(m,1H), 2.27(m,1H), 2.12(m,2H), 2.03(m,2H), 1.55(m,4H); MS: m/z 514(M+1); m/z 512(M-1).
실시예 171:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 4-클로로-2-플루오로-1-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 171의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.21(s,1H), 8.66(s,1H), 8.18(t,1H), 7.94(s,1H), 7.55(m,5H), 7.23(d,1H), 3.59(s,3H), 2.95(m,1H), 2.38(m,1H), 2.10(m,2H), 2.00(m,2H), 1.56(m,4H); MS: m/z 488(M+1); m/z 486(M-1).
실시예 172:
4-(5-(4-(3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 171의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 172의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.56(s,1H), 8.83(s,1H), 8.20(t,1H), 7.98(s,1H), 7.57(m,3H), 7.45(d,2H), 7.25(d,1H), 2.97(m,1H), 2.28(m,1H), 2.12(m,2H), 2.03(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 474(M+1); m/z 472(M-1).
실시예 173:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-2-플루오로-5-메틸 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 173의 화합물을 제조하였다. 수율: 76%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.19(s,1H), 8.49(s,1H), 7.97(s,1H), 7.94(s,1H), 7.54(m,4H), 7.12(m,1H), 6.78(m,1H), 3.59(s,3H), 2.95(m,1H), 2.38(m,1H), 2.25(s,3H), 2.10(m,2H), 2.00(m,2H), 1.60(m,4H); MS: m/z 468(M+1); m/z 466(M-1).
실시예 174:
4-(5-(4-(3-(2- 플루오로 -5- 메틸페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 173의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 174의 화합물을 제조하였다. 수율: 50%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.41(s,1H), 8.60(s,1H), 7.98(s,1H), 7.97(s,1H), 7.57(m,4H), 7.14(m,1H), 6.81(m,1H), 2.99(m,1H), 2.51(m,1H), 2.27(s,3H), 2.17(m,2H), 2.03(m,2H), 1.51(m,4H); MS: m/z 454(M+1); m/z 452(M-1).
실시예 175:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸) 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 175의 화합물을 제조하였다. 수율: 68%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.16(s,1H), 8.08(s,1H), 7.93(s,1H), 7.66(m,2H), 7.55(m,5H), 3.59(s,3H), 2.94(m,1H), 2.40(m,1H), 2.10(m,2H), 2.00(m,2H), 1.56(m,4H); MS: m/z 522(M+1); m/z 520(M-1).
실시예 176:
4-(5-(4-(3-(2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 175의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 176의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.15(s,1H), 9.40(s,1H), 8.24(s,1H), 7.95(s,1H), 7.68(m,2H), 7.57(m,5H), 2.99(m,1H), 2.32(m,1H), 2.15(m,2H), 2.02(m,2H), 1.63(m,4H); MS: m/z 508(M+1); m/z 506(M-1).
실시예 177:
메틸 4-(5-(4-(3-(3-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-3-플루오로 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 177의 화합물을 제조하였다. 수율: 96%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.92(s,1H), 8.88(s,1H), 7.93(s,1H), 7.54(m,5H), 7.32(m,1H), 7.12(d,1H), 6.79(t,1H), 3.59(s,3H), 2.95(m,1H), 2.38(m,1H), 2.10(m,2H), 2.00(m,2H), 1.60(m,4H); MS: m/z 454(M+1); m/z 452(M-1).
실시예 178:
4-(5-(4-(3-(3- 플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 177의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 178의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.35(s,1H), 9.27(s,1H), 7.98(s,1H), 7.57(m,5H), 7.32(m,1H), 7.14(d,1H), 6.79(t,1H), 3.01(m,1H), 2.32(m,1H), 2.13(m,2H), 2.03(m,2H), 1.62(m,4H); MS: m/z 438(M-1).
실시예 179:
메틸 4-(5-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-3,4-디플루오로 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 179의 화합물을 제조하였다. 수율: 67%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.90(bs,2H), 7.93(s,1H), 7.64(s,1H), 7.49(m,4H), 7.34(m,1H), 7,12(m,1H), 3.59(s,3H), 2.95(m,1H), 2.48(m,1H), 2.10(m,2H), 1.99(m,2H), 1.52(m,4H); MS: m/z 472(M+1); m/z 470(M-1).
실시예 180:
4-(5-(4-(3-(3,4- 디플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 179의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 180의 화합물을 제조하였다. 수율: 52%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.17(bs,1H), 9.11(bs,1H), 7.96(s,1H), 7.66(m,1H), 7.53(m,4H), 7.37(m,1H), 7.14(m,1H), 2.96(m,1H), 2.28(m,1H), 2.12(m,2H), 2.03(m,2H), 1.56(m,4H); MS: m/z 458(M+1).
실시예 181:
메틸 4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-3,5-디플루오로 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 181의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.10(bs,2H), 8.99(bs,1H), 7.94(s,1H), 7.55(m,4H), 7.18(d,1H), 7,16(d,1H), 6.81(m,1H), 3.59(s,3H), 2.95(m,1H), 2.38(m,1H), 2.10(m,2H), 2.00(m,2H), 1.56(m,4H); MS: m/z 472(M+1); m/z 470(M-1).
실시예 182:
4-(5-(4-(3-(3,5- 디플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 181의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 182의 화합물을 제조하였다. 수율: 61%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.39(bs,1H), 9.21(bs,1H), 7.97(s,1H), 7.57(m,4H), 7.20(d,1H), 7.18(d,1H), 6.83(m,1H), 2.96(m,1H), 2.28(m,1H), 2.12(m,2H), 2.03(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 458(M+1); m/z 456(M-1).
실시예 183:
메틸 4-(5-(4-(3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-2,6-디플루오로 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 183의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.11(s,1H), 8.16(s,1H), 7.95(s,1H), 7.55(m,4H), 7.32(m,1H), 7,19(t,2H), 3.61(s,3H), 2.97(m,1H), 2.44(m,1H), 2.15(m,2H), 2.03(m,2H), 1.58(m,4H); MS: m/z 472(M+1); m/z 470(M-1).
실시예 184:
4-(5-(4-(3-(2,6- 디플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 183의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 184의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.38(s,1H), 8.35(s,1H), 7.98(s,1H), 7.56(m,4H), 7.35(m,1H), 7.19(t,2H), 2.99(m,1H), 2.28(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 458.1(M+1); m/z 456.1(M-1).
실시예 185:
메틸 4-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소시아네이토-2,3,4-트리플루오로 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 185의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.21(s,1H), 8.72(s,1H), 7.96(s,1H), 7.88(m,1H), 7.57(m,4H), 7,29(m,1H), 3.61(s,3H), 2.97(m,1H), 2.44(m,1H), 2.15(m,2H), 2.03(m,2H), 1.62(m,4H); MS: m/z 490(M+1); m/z 488(M-1).
실시예 186:
4-(5-(4-(3-(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 185의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 186의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.13(s,1H), 9.31(s,1H), 8.77(s,1H), 7.96(s,1H), 7.91(m,1H), 7.57(m,4H), 7.32(m,1H), 2.96(m,1H), 2.36(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.62(m,4H); MS: m/z 476.1(M+1); m/z 474.1(M-1).
실시예 187:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 2-클로로-1-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 187의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.56(s,1H), 8.34(s,1H), 8.18(dd,1H), 7.96(s,1H), 7.58(m,4H), 7.48(dd,1H), 7,30(m,1H), 7.07(m,1H), 3.61(s,3H), 2.97(m,1H), 2.41(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.58(m,4H); MS: m/z 470.1(M+1).
실시예 188:
4-(5-(4-(3-(2- 클로로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 187의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 188의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.00(bs,1H), 9.58(s,1H), 8.36(s,1H), 8.17(dd,1H), 7.96(s,1H), 7.58(m,4H), 7.48(dd,1H), 7.33(m,1H), 7.07(m,1H), 2.96(m,1H), 2.31(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.61(m,4H); MS: m/z 456.1(M+1).
실시예 189:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 4-클로로-1-이소시아네이토-2-페녹시 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 189의 화합물을 제조하였다. 수율: 76%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.50(s,1H), 8.69(s,1H), 8.39(d,1H), 7.95(s,1H), 7.56(m,4H), 7.44(d,2H), 7.19(t,1H), 7.10(d,2H), 7.01(dd,1H), 6.85(d,1H), 3.61(s,3H), 3.00(m,1H), 2.41(m,1H), 2.12(m,2H), 2.02(m,2H), 1.55(m,4H); MS: m/z 562.2(M+1).
실시예 190:
4-(5-(4-(3-(4- 클로로 -2- 페녹시페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 189의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 190의 화합물을 제조하였다. 수율: 96%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.00(bs,1H), 9.52(s,1H), 8.70(s,1H), 8.40(d,1H), 7.96(s,1H), 7.57(m,4H), 7.44(d,2H), 7.22(t,1H), 7.10(d,2H), 7.02(dd,1H), 6.85(d,1H), 2.98(m,1H), 2.27(m,1H), 2.15(m,2H), 2.03(m,2H), 1.56(m,4H); MS: m/z 548.2(M+1).
실시예 191:
메틸 4-(5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 191의 화합물을 제조하였다. 수율: 71%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.83(s,1H), 8.64(s,1H), 7.95(s,1H), 7.52(m,4H), 7.47(d,2H), 7.31(t,1H), 7.00(t,1H), 3.61(s,3H), 2.89(m,1H), 2.40(m,1H), 2.15(m,2H), 2.03(m,2H), 1.58(m,4H); MS: m/z 436.2(M+1).
실시예 192:
4-(5-(4-(3- 페닐우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 191의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 192의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ11.60(s,1H), 11.38(s,1H), 7.91(s,1H), 7.67(m,4H), 7.51(d,2H), 7.23(m,1H), 6.89(m,1H), 2.92(m,1H), 2.13(m,5H), 1.51(m,4H); MS: m/z 422.2(M+1).
실시예 193:
메틸 4-(5-(4-(4- tert - 부틸벤즈아미도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 4-(t-부틸) 벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 193의 화합물을 제조하였다. 수율: 73%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.31(s,1H), 8.01(s,1H), 7.91(d,2H), 7.87(d,2H), 7.62(d,2H), 7.56(d,2H), 3.61(s,3H), 2.98(m,1H), 2.40(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.59(m,4H); MS: m/z 477.2(M+1).
실시예 194:
4-(5-(4-(4-t- 부틸벤즈아미도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 193의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 194의 화합물을 제조하였다. 수율: 84%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.15(bs,1H), 10.30(s,1H), 8.00(s,1H), 7.91(d,2H), 7.86(d,2H), 7.62(d,2H), 7.56(d,2H), 2.99(m,1H), 2.31(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.61(m,4H), 1.32(s,9H); MS: m/z 463.2(M+1).
실시예 195:
메틸 4-(5-(4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 2-클로로 벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 195의 화합물을 제조하였다. 수율: 69%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.64(s,1H), 8.88(d,1H), 8.46(t,1H), 8.01(s,1H), 7.98(t,1H), 7.79(d,2H), 7.63(d,2H), 7.54(m,1H), 3.61(s,3H), 3.01(m,1H), 2.42(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.59(m,4H); MS: m/z 455.1(M+1).
실시예 196:
4-(5-(4-(2- 클로로벤즈아미도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 195의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 196의 화합물을 제조하였다. 수율: 95%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.00(bs,1H), 10.64(s,1H), 8.00(s,1H), 7.79(d,2H), 7.63(d,2H), 7.59(m,2H), 7.52(m,2H), 2.96(m,1H), 2.26(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 441.1(M+1).
실시예 197:
메틸 4-(5-(4-(5-페닐옥사졸-2-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 5-페닐-옥사졸-2-카르보닐 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 197의 화합물을 제조하였다. 수율: 31%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ11.00(s,1H), 8.08(s,1H), 7.93(t,1H), 7.66(d,2H), 7.59(t,2H), 7,49(m,1H), 3.61(s,3H), 2.99(m,1H), 2.43(m,1H), 2.17(m,2H), 2.03(m,2H), 1.59(m,4H); MS: m/z 488.2(M+1).
실시예 198:
4-(5-(4-(5-페닐옥사졸-2-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 197의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 198의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.09(bs,1H), 10.98(s,1H), 8.03(s,2H), 7.93(t,4H), 7.66(d,2H), 7.57(t,2H), 7.49(m,1H), 2.99(m,1H), 2.27(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.56(m,4H); MS: m/z 474.1(M+1).
실시예 199:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-이소티오시아네이토-4-메톡시 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 199의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.75(s,1H), 9.70(s,1H), 8.00(s,1H), 7.55(s,4H), 7.35(d,2H), 6.93(d,2H), 3.75(s,3H), 3.61(s,3H), 2.98(m,1H), 2.42(m,1H), 2.16(m,2H), 2.03(m,2H), 1.58(m,4H); MS: m/z 482(M+1); m/z 480(M-1).
실시예 200:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 132의 화합물을 1-클로로-4-이소티오시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 200의 화합물을 제조하였다. 수율: 57%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.99(bs,1H), 9.55(s,1H), 8.02(s,1H), 7.61(s,6H), 7.40(s,1H), 6.38(s,1H), 3.62(s,3H), 3.02(m,1H), 2.40(m,1H), 2.14(m,2H), 2.03(m,2H), 1.64(m,4H); MS: m/z 486.1(M+1); 484(M-1).
실시예 201:
메틸 4-(5-(4-니트로페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
아세토니트릴 (8 mL)중 실시예 130의 화합물(0.150g)에, POCl3 (0.108 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음을 가하여 NaHCO3 수용액을 가하여 중성 pH를 얻었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 농축시키고 수득한 조 잔사를 메탄올에서 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 85 mg (54%); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.30(d,2H), 7.78(d,2H), 7.45(s,1H), 3.27(s,3H), 2.90(m,1H), 2.42(m,1H), 2.32(m,2H), 2.20(m,2H), 1.76(m,4H); MS: m/z 331.1(M+1).
실시예 202:
메틸 4-(5-(4-아미노페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 201의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 202의 화합물을 제조하였다. 수율: 84%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.32(d,2H), 7.13(s,1H), 6.60(d,2H), 5.39(s,2H), 3.60(s,3H), 2.80(m,1H), 2.41(m,1H), 2.12(m,2H), 2.00(m,2H), 1.56(m,4H); MS: m/z 300.8(M+1).
실시예 203:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 202의 화합물을 1-클로로-2-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 203의 화합물을 제조하였다. 수율: 57%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.58(s,1H), 8.34(s,1H), 8.18(d,1H), 7.62(d,2H), 7.56(d,2H), 7.48(d,1H), 7.41(s,1H), 7.33(t,1H), 7.07(t,1H), 3.61(s,3H), 2.84(m,1H), 2.40(m,1H), 2.15(m,2H), 2.02(m,2H), 1.59(m,4H); MS: m/z 452.2(M+1).
실시예 204:
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 203의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 204의 화합물을 제조하였다. 수율: 73%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.58(s,1H), 8.34(s,1H), 8.18(dd,1H), 7.63(d,2H), 7.56(d,2H), 7.48(dd,1H), 7.40(s,1H), 7.31(m,1H), 7.04(m,1H), 2.84(m,1H), 2.30(m,1H), 2.15(m,2H), 2.01(m,2H), 1.58(m,4H); MS: m/z 438.2(M+1).
실시예 205:
메틸 4-(5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 202의 화합물을 이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 205의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.84(s,1H), 8.69(s,1H), 7.60(d,2H), 7.55(d,2H), 7.47(d,1H), 7.39(s,1H), 7.31(t,1H), 7.00(t,1H), 3.61(s,3H), 2.84(m,1H), 2.39(m,1H), 2.15(m,2H), 2.02(m,2H), 1.59(m,4H); MS: m/z 420.2(M+1).
실시예 206:
4-(5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 205의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 206의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.89(s,1H), 8.75(s,1H), 7.60(d,2H), 7.55(d,2H), 7.47(d,1H), 7.39(s,1H), 7.31(t,2H), 7.00(t,1H), 2.86(m,1H), 2.30(m,1H), 2.15(m,2H), 2.01(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 406.2(M+1).
실시예 207:
메틸 4-(5-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 202의 화합물을 1-클로로-3-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 207의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.93(s,1H), 8.92(s,1H), 7.72(s,1H), 7.61(d,2H), 7.55(d,2H), 7.40(s,1H), 7.33(m,1H), 7.04(d,1H), 3.61(s,3H), 2.86(m,1H), 2.40(m,1H), 2.15(m,2H), 2.02(m,2H), 1.59(m,4H); MS: m/z 454.1(M+1).
실시예 208:
4-(5-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 207의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 208의 화합물을 제조하였다. 수율: 92%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.26(s,1H), 9.23(s,1H), 7.71(s,1H), 7.61(d,2H), 7.55(d,2H), 7.40(s,1H), 7.33(m,2H), 7.0(d,1H), 2.82(m,1H), 2.28(m,1H), 2.15(m,2H), 2.01(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 440.1(M+1).
실시예 209:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 202의 화합물을 1-이소시아네이토-2-메톡시 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 209의 화합물을 제조하였다. 수율: 40%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.48(s,1H), 8.26(s,1H), 8.14(d,1H), 7.60(d,2H), 7.54(d,2H), 7.39(s,1H), 7.04(m,3H), 3.88(s,3H), 3.61(s,3H), 2.84(m,1H), 2.40(m,1H), 2.15(m,2H), 2.02(m,2H), 1.59(m,4H); MS: m/z 448.2(M-1).
실시예 210:
4-(5-(4-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 209의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 210의 화합물을 제조하였다. 수율: 76%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.12(s,1H), 9.48(s,1H), 8.26(s,1H), 8.13(d,1H), 7.57(d,4H), 7.38(s,1H), 7.01(m,3H), 3.88(s,3H), 2.85(m,1H), 2.26(m,1H), 2.11(m,2H), 2.01(m,2H), 1.57(m,4H); MS: m/z 436.2(M+1).
실시예 211:
메틸 4-(5-(4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 202의 화합물을 2-클로로 벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 211의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.60(s,1H), 7.92(m,1H), 7.82(d,2H), 7.67(d,2H), 7.62(m,2H), 7.54(m,1H), 7.44(s,1H), 3.61(s,3H), 2.89(m,1H), 2.40(m,1H), 2.16(m,2H), 2.02(m,2H), 1.64(m,4H); MS: m/z 437.2(M-1).
실시예 212:
4-(5-(4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 211의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 212의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.12(s,1H), 10.65(s,1H), 7.82(d,2H), 7.67(d,2H), 7.62(m,2H), 7.55(m,2H), 7.46(s,1H), 2.84(m,1H), 2.27(m,1H), 2.16(m,2H), 2.02(m,2H), 1.58(m,4H); MS: m/z 425.1(M+1).
실시예 213:
메틸 4-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트
실시예 202의 화합물을 4-(t-부틸) 벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 213의 화합물을 제조하였다. 수율: 60%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.33(s,1H), 8.02(m,2H), 7.92(m,2H), 7.67(d,2H), 7.56(d,2H), 7.45(s,1H), 3.61(s,3H), 2.85(m,1H), 2.41(m,1H), 2.16(m,2H), 2.02(m,2H), 1.60(m,4H), 1.31(S,9H); MS: m/z 461.1(M+1).
실시예 214:
4-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산
실시예 213의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 214의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.12(s,1H), 10.30(s,1H), 7.91(d,2H), 7.88(d,2H), 7.67(d,2H), 7.57(d,2H), 7.45(s,1H), 2.87(m,1H), 2.31(m,1H), 2.16(m,2H), 2.02(m,2H), 1.63(m,4H), 1.32(s,9H); MS: m/z 447.2(M+1).
실시예 215:
(Z)- N' - 하이드록시 -4- 니트로벤즈이미드아미드
EtOAc (250 mL)중 4-니트로 벤조니트릴(25 g, 0.168 mol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (17.60 g, 0.253 mol) 및 탄산칼륨 (34.95 g, 0.253 mol)을 가하고 8 내지 9시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 수득한 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 29 g(95%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.13(s,1H), 8.25(d,2H), 7.95(d,2H), 6.09(s,2H), 3.20(m,1H), 2.45(m,1H), 2.22(m,2H), 2.05(m,2H), 1.69(m,4H); MS: m/z 181(M+1).
실시예 216:
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실레이트
디클로로메탄 (7.5 mL) 중 실시예 129의 화합물 (500 mg, 2.688 mmol)의 현탁액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (655 mg, 4.032 mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 실시예 215의 화합물 (866 mg, 4.78 mmol)을 가한 다음 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 톨루엔 (7.5 mL)으로 희석시키고 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 석유 에테르중 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 700 mg (50%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.42(d,2H), 8.27(d,2H), 3.62(s,3H), 3.20(m,1H), 2.45(m,1H), 2.22(m,2H), 2.05(m,2H), 1.69(m,4H); MS: m/z 332(M+1).
실시예 217:
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실레이트
실시예 216의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 217의 화합물을 제조하였다. 수율: 73%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.65(d,2H), 6.64(d,2H), 5.74(s,2H), 3.61(s,3H), 3.02(m,1H), 2.43(m,1H), 2.15(m,2H), 2.03(m,2H), 1.63(m,4H); MS: m/z 301(M+1).
실시예 218:
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실레이트
실시예 217의 화합물을 1-클로로-2-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 218의 화합물을 제조하였다. 수율: 96%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.74(s,1H), 8.41(s,1H), 8.18(d,1H), 7.95(d,2H), 7.66(d,2H), 7.49(d,1H), 7.32(m,1H), 7.08(m,1H), 3.61(s,3H), 3.09(m,1H), 2.44(m,1H), 2.19(m,2H), 2.03(m,2H), 1.67(m,4H); MS: m/z 455(M+1).
실시예 219:
(1r,4r)-4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실산
실시예 218의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 219의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.17(s,1H), 9.74(s,1H), 8.41(s,1H), 8.17(d,1H), 7.95(d,2H), 7.66(d,2H), 7.49(d,1H), 7.34(t,1H), 7.08(t,1H), 3.11(m,1H), 2.34(m,1H), 2.18(m,2H), 2.03(m,2H), 1.65(m,4H); MS: m/z 441(M+1).
실시예 220:
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실레이트
실시예 217의 화합물을 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 220의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.35(s,1H), 8.60(s,1H), 8.12(m,1H), 7.93(d,2H), 7.64(d,2H), 7.37(m,1H), 7.09(m,1H), 3.61(s,3H), 3.12(m,1H), 2.43(m,1H), 2.15(m,2H), 2.00(m,2H), 1.66(m,4H); MS: m/z 457(M+1).
실시예 221:
(1r,4r)-4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실산
실시예 220의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 221의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.25(s,1H), 9.36(s,1H), 8.61(s,1H), 8.12(d,1H), 7.93(d,2H), 7.64(d,2H), 7.37(m,1H), 7.09(m,1H), 3.11(m,1H), 2.34(m,1H), 2.18(m,2H), 2.04(m,2H), 1.69(m,4H); MS: m/z 442(M+1).
실시예 222:
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실레이트
실시예 217의 화합물을 1-이소시아네이토-4-메틸 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 222의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.98(s,1H), 8.66(s,1H), 7.91(d,2H), 7.63(d,2H), 7.36(d,1H), 7.11(d,2H), 3.61(s,3H), 3.19(m,1H), 2.43(m,1H), 2.19(m,2H), 2.04(m,2H), 1.66(m,4H); MS: m/z 434(M+1).
실시예 223:
(1r,4r)-4-(3-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실산
실시예 222의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 223의 화합물을 제조하였다. 수율: 78%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.18(s,1H), 8.98(s,1H), 8.66(s,1H), 7.91(d,2H), 7.63(d,2H), 7.36(d,1H), 7.11(d,2H), 3.07(m,1H), 2.31(m,1H), 2.1(m,2H), 2.04(m,2H), 1.65(m,4H); MS: m/z 420(M+1).
실시예 224:
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실레이트
실시예 217의 화합물을 1-클로로-3-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 224의 화합물을 제조하였다. 수율: 88%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.11(s,1H), 8.99(s,1H), 7.93(d,1H), 7.72(s,1H), 7.65(d,2H), 7.32(m,1H), 7.05(d,1H), 3.61(s,3H), 3.12(m,1H), 2.44(m,1H), 2.19(m,2H), 2.04(m,2H), 1.71(m,4H); MS: m/z 455(M+1).
실시예 225:
(1r,4r)-4-(3-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실산
실시예 224의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 225의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.17(s,1H), 9.41(s,1H), 9.29(s,1H), 7.93(d,2H), 7.74(s,1H), 7.66(d,2H), 7.32(d,2H), 7.05(m,1H), 3.11(m,1H), 2.33(m,1H), 2.18(m,2H), 2.03(m,2H), 1.69(m,4H); MS: m/z 441(M+1).
실시예 226:
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실레이트
실시예 217의 화합물을 4-클로로-1-이소시아네이토-2-페녹시 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 226의 화합물을 제조하였다. 수율: 44%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.68(s,1H), 8.76(s,1H), 8.40(d,1H), 7.94(s,2H), 7.63(d,2H), 7.47(t,2H), 7.22(t,1H), 7.11(d,2H), 7.03(dd,1H), 6.85(d,1H), 3.61(s,3H), 3.13(m,1H), 2.18(m,2H), 2.03(m,2H), 1.71(m,4H); MS: m/z 547(M+1).
실시예 227:
(1r,4r)-4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실산
실시예 226의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 227의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.19(s,1H), 9.75(s,1H), 8.78(s,1H), 8.39(d,1H), 7.93(d,2H), 7.63(s,2H), 7.46(t,2H), 7.22(t,1H), 7.11(d,2H), 7.03(dd,1H), 6.85(d,1H), 3.07(m,1H), 2.18(m,2H), 2.04(m,2H), 1.65(m,4H); MS: m/z 533(M+1).
실시예 228:
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실레이트
실시예 217의 화합물을 4-(t-부틸) 벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 228의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.45(s,1H), 7.98(s,4H), 7.92(d,2H), 7.58(d,2H), 3.62(s,3H), 3.10(m,1H), 2.45(m,1H), 2.19(m,2H), 2.04(m,2H), 1.67(m,4H), 1.33(s,9H); MS: m/z 462(M+1).
실시예 229:
(1r,4r)-4-(3-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실산
실시예 228의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 229의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.17(s,1H), 10.45(s,1H), 7.98(s,4H), 7.92(d,2H), 7.58(d,2H), 3.12(m,1H), 2.35(m,1H), 2.20(m,2H), 2.05(m,2H), 1.70(m,4H), 1.33(s,9H); MS: m/z 448(M+1).
실시예 230:
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-비페닐-4-일카르복스아미도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실레이트
실시예 217의 화합물을 4-페닐 벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 230의 화합물을 제조하였다. 수율: 88%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.58(s,1H), 8.10(d,2H), 8.04(d,4H), 7.87(d,2H), 7.78(d,2H), 7.54(t,2H), 7.45(t,1H), 3.62(s,3H), 2.45(m,1H), 2.21(m,2H), 2.05(m,2H), 1.68(m,4H); MS: m/z 482(M+1).
실시예 231:
(1r,4r)-4-(3-(4-비페닐-4-일카르복스아미도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실산
실시예 230의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 231의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.12(s,1H), 10.68(s,1H), 8.10(d,2H), 8.01(d,4H), 7.87(d,2H), 7.78(d,2H), 7.54(t,2H), 7.45(t,1H), 3.13(s,3H), 2.35(m,1H), 2.19(m,2H), 2.04(m,2H), 1.71(m,4H); MS: m/z 468(M+1).
실시예 232:
(1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실레이트
실시예 217의 화합물을 4-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 232의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.75(s,1H), 8.13(d,2H), 8.02(d,4H), 7.56(d,2H), 3.62(s,3H), 3.14(m,1H), 2.49(m,1H), 2.20(m,2H), 2.05(m,2H), 1.68(m,4H); MS: m/z 488(M-1).
실시예 233:
(1r,4r)-4-(3-(4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)사이클로헥산 카르복실산
실시예 232의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 233의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.35(s,1H), 10.62(s,1H), 8.11(d,2H), 8.02(d,4H), 7.57(d,2H), 3.16(m,1H), 2.34(m,1H), 2.20(m,2H), 2.05(m,2H), 1.66(m,4H); MS: m/z 474(M-1).
실시예 234:
메틸 4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메 틸 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 3,5-디플루오로-1-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 234의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.12(s,1H), 9.01(s,1H), 7.94(s,1H), 7.57-7.49(dd,4H), 7.21-7.17(dd,2H), 6.83-6.77(m,1H), 3.62(s,3H), 2.9(m,2H), 1.97(m,2H), 1.20(s,6H); MS: m/z 460.2(M+1).
실시예 235:
4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부 타노산
실시예 234의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 235의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.31(bs,1H), 9.19(s,1H), 8.55(s,1H), 8.11-8.03(m,1H), 7.94(s,1H), 7.56-7.49(dd,4H), 7.36-7.28(m,1H), 7.08-7.02(m,1H), 2.91(m,2H), 1.93(m,2H), 1.17(s,6H); MS: m/z 446(M+1).
실시예 235A:
4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부 타노에이트의 나트륨염
실시예 235의 화합물과 1N NaOH 용액을 반응시켜 실시예 90A의 화합물과 유사하게 실시예 235A의 화합물을 제조하였다. 수율: 76%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.95(s,1H), 12.66(s,1H), 7.88(s,1H), 7.83-7.81(d,2H), 7.55(d,2H), 7.38(d,2H), 6.64(m,1H), 2.96(m,2H), 1.91(m,2H), 1.14(s,6H); MS: m/z 446(M+1).
실시예 236:
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 236의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.22(s,1H), 8.74(s,1H), 8.24-8.14(m,1H), 7.94(s,1H), 7.67-7.64(m,1H), 7.60-7.48(dd,4H), 3.62(s,3H), 2.89(m,2H), 1.97(m,2H), 1.19(s,6H); MS: m/z 478(M+1).
실시예 237:
2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 236의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 237의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.27 (bs,1H), 9.47(s,1H), 8.96(s,1H), 8.22-8.13(m,1H), 7.94(s,1H), 7.68-7.64(m,1H), 7.62-7.50(dd,4H), 2.92(m,2H), 1.93(m,2H), 1.16(s,6H); MS: m/z 464.1(M+1).
실시예 237A:
2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트의 나트륨염
실시예 237의 화합물을 1N NaOH 용액과 반응시켜 실시예 90A의 화합물과 유사하게 실시예 237A의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.47 (bs,1H), 11.84(s,1H), 7.89(m,1H), 7.85(s,1H), 7.78-7.75(d,2H), 7.51-7.48(d,2H), 7.45(m,1H), 2.90(m,2H), 1.86(m,2H), 1.07(s,6H); MS: m/z 464.1(M+1).
실시예 238:
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 86의 화합물(1.2 g, 3.94 mmol)을 디클로로메탄 (24 mL)에 용해시켰다. 상기에 트리포스겐 (0.585 g, 1.971 mmol)을 가한 다음 트리에틸아민 (0.824 mL, 5.91 mmol)을 가하고 실온에서 30분간 교반시켰다. 상기에 피페리딘 (77 mg, 0.908 mmol)을 가하고 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 클로로포름 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 수득하고 이를 클로로포름-석유 에테르에서 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 185 mg (73%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.58(s,1H), 7.90(s,1H), 7.54-7.45(dd,4H), 3.62(s,3H), 3.48-3.41(m,4H), 2.88(m,2H), 1.96(m,2H), 1.56(m,2H), 1.49(m,4H), 1.19(s,6H); MS: m/z 416.2(M+1).
실시예 239:
2,2-디메틸-4-(5-(4-(피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 238의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 239의 화합물을 제조하였다. 수율: 61%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.28 (bs,1H), 8.58(s,1H), 7.93(s,1H), 7.54-7.45(dd,4H), 3.42(m,4H), 2.90(m,2H), 1.93(m,2H), 1.56(m,2H), 1.49(m,4H), 1.16(s,6H); MS: m/z 402(M+1).
실시예 240:
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(모르폴린-4- 카르복스아미도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 모르폴린과 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 240의 화합물을 제조하였다. 수율: 49%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.68(s,1H), 7.92(s,1H), 7.55-7.47(dd,4H), 3.62(s,3H), 3.59(m,4H), 3.44-3.43(m,4H), 2.89(m,2H), 1.96(m,2H), 1.19(s,6H); MS: m/z 418.2(M+1).
실시예 241:
2,2-디메틸-4-(5-(4-(모르폴린-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 240의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 241의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.31(bs,1H), 8.67(s,1H), 7.91(s,1H), 7.55-7.47(dd,4H), 3.62-3.59(m,4H), 3.44-3.41(m,4H), 2.91(m,2H), 1.93(m,2H), 1.16(s,6H); MS: m/z 404.1(M+1).
실시예 242:
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 N-메틸피페라진과 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 242의 화합물을 제조하였다. 수율: 69%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.66(s,1H), 7.91(s,1H), 7.54-7.46(dd,4H), 3.62(s,3H), 3.45(m,4H), 2.89(m,2H), 2.35(m,4H), 2.22(s,3H), 1.96(m,2H), 1.19(s,6H); MS: m/z 431.2(M+1).
실시예 243:
2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산 하이드로클로라이드
실시예 242의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 243의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.3(bs,1H), 11.15(bs,1H), 9.07(s,1H), 7.92(s,1H), 7.55-7.52(dd,4H), 4.30-4.26(m,2H), 3.19(m,2H), 3.02(m,4H), 2.91(m,2H), 2.75(s,3H), 1.92(m,2H), 1.16(s,6H); MS: m/z 417(M+1).
실시예 244:
메틸 4-(5-(4-(3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-아민과 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 244의 화합물을 제조하였다. 수율: 14%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.74(s,1H), 8.50(s,1H), 7.92(s,1H), 7.54-7.47(dd,4H), 7.09(d,1H), 6.82-6.74(m,2H), 4.21-4.19(m,4H), 3.62(s,3H), 2.89(m,2H), 1.97(m,2H), 1.20(s,6H); MS: m/z 482.2(M+1).
실시예 245:
4-(5-(4-(3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노산
실시예 244의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 245의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.29(bs,1H), 8.74(s,1H), 8.50(s,1H), 7.92(s,1H), 7.54-7.46(dd,4H), 7.09(d,1H), 6.78-6.74(m,2H), 4.21-4.19(m,4H), 2.91(m,2H), 1.93(m,2H), 1.23(s,6H); MS: m/z 468(M+1).
실시예 246:
메틸 4-(5-(4-(3-(1H-테트라졸-5-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 1H-테트라졸-5-아민과 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 246의 화합물을 제조하였다. 수율: 40%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ15.66(bs,1H), 10.57(s,1H), 9.17(s,1H), 7.97(s,1H), 7.65-7.53(dd,4H), 3.62(s,3H), 2.90(m,2H), 1.97(m,2H), 1.20(s,6H); MS: m/z 416.2(M+1).
실시예 247:
4-(5-(4-(3-(1H-테트라졸-5-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노산
실시예 246의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 247의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ15.67(bs,1H), 12.29(bs,1H), 10.57(s,1H), 9.20(S,1H), 7.97(s,1H), 7.65-7.53(dd,4H), 2.92(m,2H), 1.94(m,2H), 1.17(s,6H); MS: m/z 402(M+1).
실시예 248:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-메톡시에틸)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 2-메톡시에탄아민과 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 248의 화합물을 제조하였다. 수율: 66%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.69(s,1H), 7.89(s,1H), 7.48-7.41(dd,4H), 6.24-6.22(t,1H), 3.61(s,3H), 3.39-3.33(m,2H), 3.27(s,3H), 3.24-3.23(m,2H), 2.88(m,2H), 1.96(m,2H), 1.19(s,6H); MS: m/z 406.2(M+1).
실시예 249:
4-(5-(4-(3-(2-메톡시에틸)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노산
실시예 248의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 249의 화합물을 제조하였다. 수율: 76%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.29(bs,1H), 8.70(s,1H), 7.89(s,1H), 7.46-7.44(dd,4H), 6.24(t,1H), 3.37-3.33(m,4H), 3.27(s,3H), 2.90(m,2H), 1.92(m,2H), 1.16(s,6H); MS: m/z 392.2(M+1).
실시예 250:
메틸 4-(5-(4-(3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민과 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 250의 화합물을 제조하였다. 수율: 69%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.48(s,1H), 7.89(s,1H), 7.48-7.41(dd,4H), 7.27-7.24(m,2H), 7.17-7.14(m,2H), 6.51-6.49(d,1H), 4.44-4.42(m,1H), 3.62(s,3H), 3.23-3.15(dd,2H), 2.88(m,2H), 2.81-2.74(dd,2H), 1.96(m,2H), 1.19(s,6H); MS: m/z 464.2(M+1).
실시예 251:
4-(5-(4-(3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노산
실시예 248의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 251의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.30(bs,1H), 8.53(s,1H), 7.89(s,1H), 7.48-7.40(dd,4H), 7.26-7.23(m,2H), 7.17-7.14(m,2H), 6.55-6.52(d,1H), 4.45-4.39(m,1H), 3.23-3.15(dd,2H), 2.90(m,2H), 2.80-2.73(dd,2H), 1.92(m,2H), 1.16(s,6H); MS: m/z 450.2(M+1).
실시예 252:
메틸 4-(5-(4-(3-사이클로헥실-3-메틸우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 N-메틸사이클로헥산아민과 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 252의 화합물을 제조하였다. 수율: 62%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.33(s,1H), 7.91(s,1H), 7.55-7.45(dd,4H), 4.01(m,1H), 3.62(s,3H), 3.33-3.21(m,1H), 2.88(m,2H), 2.81(s,3H), 1.96(m,2H), 1.78-1.74(m,2H), 1.65-1.56(m,2H), 1.50-1.34(m,5H), 1.19(s,6H); MS: m/z 444.2(M+1).
실시예 253:
4-(5-(4-(3-사이클로헥실-3-메틸우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노산
실시예 252의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 253의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.30(bs,1H), 8.33(s,1H), 7.91(s,1H), 7.55-7.45(dd,4H), 4.00(m,1H), 3.34-3.31(m,1H), 2.90(m,2H), 2.81(s,3H), 1.95-1.90(m,2H), 1.78-1.74(m,2H), 1.62-1.5(m,2H), 1.46-1.29(m,5H), 1.16(s,6H); MS: m/z 430.2(M+1).
실시예 254:
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 3,4,5-트리플루오로아닐린과 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 254의 화합물을 제조하였다. 수율: 64%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.07(s,1H), 8.04(s,1H), 7.94(s,1H), 7.56-7.49(dd,4H), 7.42-7.36(dd,2H), 3.62(s,3H), 2.90(m,2H), 1.97(m,2H), 1.20(s,6H); MS: m/z 478.1(M+1).
실시예 255:
2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 254의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 255의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.30(bs,1H), 9.12(s,1H), 9.07(s,1H), 7.94(s,1H), 7.56-7.48(dd,4H), 7.41-7.36(dd,2H), 2.91(m,2H), 1.93(m,2H), 1.16(s,6H); MS: m/z 464.1(M+1).
실시예 255A:
2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트의 나트륨염
실시예 255의 화합물과 1N NaOH 용액을 반응시켜 실시예 90A의 화합물과 유사하게 실시예 255A의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ11.49(bs,1H), 7.88(s,1H), 7.68-7.65(d,2H), 7.53-7.50(d,2H), 7.48-7.42(m,2H), 2.92(m,2H), 1.89(m,2H), 1.13(s,6H); MS: m/z 464.1(M+1).
실시예 256:
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2-(피페리딘-1-일)에틸) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 2-(피페리딘-1-일)에탄아민과 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 256의 화합물을 제조하였다. 수율: 41%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.93(bs,1H), 9.30(s,1H), 7.98(s,1H), 7.48(m,4H), 6.82-6.79(m,1H), 3.61(s,3H), 3.50-3.48(m,3H), 3.12-3.06(m,4H), 2.87(m,2H), 1.98(m,2H), 1.83-1.76(m,4H), 1.23-1.21(m,2H), 1.19(s,6H); MS: m/z 459.2(M+1).
실시예 257:
2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 256의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 257의 화합물을 제조하였다. 수율: 41%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.24(bs,1H), 9.73(s,1H), 9.20(s,1H), 7.90(s,1H), 7.48(m,4H), 6.70(m,1H), 3.48-3.46(m,3H), 3.09(m,2H), 2.90(m,4H), 1.95(m,4H), 1.75(m,4H), 1.37(m,2H), 1.16(s,6H); MS: m/z 445.2(M+1).
실시예 258:
메틸 4-(5-(4-(3-벤질우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 86의 화합물을 페닐메탄아민과 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 258의 화합물을 제조하였다. 수율: 41%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.74(s,1H), 7.89(s,1H), 7.50-7.44(dd,4H), 7.36-7.26(dd,2H), 7.24-7.22(m,1H), 6.69-6.65(t,1H), 4.31-4.29(d,2H), 3.61(s,3H), 2.88(m,2H), 1.96(m,2H), 1.19(s,6H); MS: m/z 438.1(M+1).
실시예 259:
4-(5-(4-(3-벤질우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산
실시예 258의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 259의 화합물을 제조하였다. 수율: 52%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.29(bs,1H), 8.76(s,1H), 7.90(s,1H), 7.50-7.44(dd,4H), 7.36-7.29(dd,4H), 7.27-7.22(m,1H), 6.70-6.66(t,1H), 4.31-4.29(d,2H), 2.89(m,2H), 1.92(m,2H), 1.16(s,6H); MS: m/z 424.2(M+1).
실시예 260:
메틸 4-(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 86의 화합물을 4,4-디플루오로피페리딘과 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 260의 화합물을 제조하였다. 수율: 52%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.83(s,1H), 7.92(s,1H), 7.54-7.47(dd,4H), 3.61(s,3H), 3.59-3.56(m,4H), 2.88(m,2H), 2.03-1.93(m,6H), 1.19(s,6H); MS: m/z 452.2(M+1).
실시예 261:
4-(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2- 디메틸부타노산
실시예 260의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 261의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.29(bs,1H), 8.83(s,1H), 7.92(s,1H), 7.51-7.48(dd,4H), 3.58(m,4H), 2.90(m,2H), 2.03-1.90(m,6H), 1.16(s,6H); MS: m/z 438.2(M+1).
실시예 262:
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 4-페닐피페리딘과 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 262의 화합물을 제조하였다. 수율: 37%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.68(s,1H), 7.91(s,1H), 7.57-7.54(d,2H), 7.50-7.47(d,2H), 7.33-7.25(m,4H), 7.21-7.19(m,1H), 4.30-4.25(d,2H), 3.62(s,3H), 2.91-2.86(m,4H), 2.74(m,1H), 1.96(m,2H), 1.82-1.79(m,2H), 1.58-1.55(m,2H), 1.19(s,6H); MS: m/z 492.2(M+1).
실시예 263:
2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산
실시예 262의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 263의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.71(s,1H), 7.90(s,1H), 7.57-7.54(d,2H), 7.49-7.46(d,2H), 7.30-7.27(m,4H), 7.22-7.19(m,1H), 4.30-4.26(d,2H), 2.98-2.84(m,4H), 2.73(m,1H), 1.88-1.78(m,4H), 1.59-1.55(m,2H), 1.12(s,6H); MS: m/z 478.2(M+1).
실시예 264:
메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트
실시예 86의 화합물을 4-(아미노메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드와 반응시켜 실시예 238의 화합물과 유사하게 실시예 264의 화합물을 제조하였다. 수율: 52%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.85(s,1H), 7.87(s,1H), 7.79-7.75(d,2H), 7.48-7.38(m,6H), 6.81-6.77(t,1H), 4.37-4.35(d,2H), 3.59(s,3H), 2.86(m,2H), 1.93(m,2H), 1.16(s,6H); MS: m/z 463.2(M+1).
실시예 265:
4-(5-(4-(3-(4-시아노벤질)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산
실시예 264의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 265의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.21(bs,1H), 8.90(s,1H), 7.88(s,1H), 7.80-7.77(d,2H), 7.48-7.45(d,6H), 6.83(t,1H), 4.37-4.36(d,2H), 2.88(m,2H), 1.90(m,2H), 1.14(s,6H); MS: m/z 449.2(M+1).
실시예 266:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플로오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
디클로로메탄 (10 mL)중 실시예 86의 화합물(1 g, 3.29 mmol)의 용액에 1-플루오로-2-이소티오시아네이토벤젠 (0.426 mL, 3.45 mmol)을 가하고 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 클로로포름 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 클로로포름-석유 에테르중에서 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 980 mg (65%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.08(s,1H), 9.56(s,1H), 8.00(s,1H), 7.63-7.58(m,5H), 7.28-7.22(m,2H), 7.20-7.16(m,1H), 3.62(s,3H), 2.91(m,2H), 1.98(m,2H), 1.20(s,6H); MS: m/z 458.1(M+1).
실시예 267:
4-(5-(4-(3-(2-플로오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산
실시예 266의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 267의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.28(bs,1H), 10,12(s,1H), 9.59(s,1H), 8.01(s,1H), 7.63-7.53(m,5H), 7.29-7.22(m,2H), 7.20-7.16(m,1H), 2.93(m,2H), 1.95(m,2H), 1.17(s,6H); MS: m/z 444.1(M+1).
실시예 268:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플로오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
7N 메탄올성 암모니아 (7.80 mL, 54.6 mmol) 중 실시예 266(250 mg, 0.546 mmol)의 화합물의 용액에 산화수은 옐로우(mercuric oxide yellow; 296 mg, 1.366 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 용매를 제거하고 클로로포름을 가하였다. 흑색 잔사를 Celite®를 통하여 여과하고 여액을 농축시켰다. 수득한 잔사를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 클로로포름 중 40-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 175 mg (72%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.39(bs,1H), 7.89(s,1H), 7.60(bs,1H), 7.49-7.46(d,4H), 7.15-7.03(m,3H), 6.95-6.87(m,2H), 3.62(s,3H), 2.88(m,2H), 1.96(m,2H), 1.19(s,6H); MS: m/z 444.2(M+1).
실시예 269:
4-(5-(4-(3-(2-플로오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산
실시예 268의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 269의 화합물을 제조하였다. 수율: 71%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ11.60(bs,1H), 9.78(bs,1H), 7.91(s,1H), 7.49(dd,4H), 7.18-7.05(m,3H), 6.97(m,1H), 5.58(bs,2H), 2.91(m,2H), 1.93(m,2H), 1.17(s,6H); MS: m/z 427.2(M+1).
실시예 270:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-플로오로페닐)-2-메틸구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 266의 화합물을 메탄아민과 반응시켜 실시예 268의 화합물과 유사하게 실시예 270의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.95(s,1H), 7.86(s,1H), 7.42-7.39(d,2H), 7.25-7.22(d,2H), 7.01-6.93(m,2H), 6.91-6.82(m,2H), 5.89(s,1H), 3.61(s,3H), 2.89(m,2H), 2.72(s,3H), 1.95(m,2H), 1.19(s,6H); MS: m/z 455.2(M+1).
실시예 271:
4-(5-(4-(3-(2-플로오로페닐)-2-메틸구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산
실시예 270의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 271의 화합물을 제조하였다. 수율: 47%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.07(bs,1H), 7.86(s,1H), 7.42-7.39(d,2H), 7.20-7.17(d,2H), 7.05-6.94(m,2H), 6.90-6.81(m,2H), 5.95(s,1H), 3.17(s,3H), 2.89(m,2H), 2.72(s,3H), 1.92(m,2H), 1.16(s,6H); MS: m/z 455.2(M+1).
실시예 272:
메틸 4-(5-(4-(2-시아노-3-(2-플로오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 266의 화합물을 시아나미드와 반응시켜 실시예 268의 화합물과 유사하게 실시예 272의 화합물을 제조하였다. 수율: 73%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.56(s,1H), 9.43(s,1H), 8.00(s,1H), 7.62-7.59(d,2H), 7.37-7.35(d,2H), 7.33-7.25(m,2H), 7.23-7.19(m,1H), 6.21(s,1H), 3.62(s,3H), 2.90(m,2H), 1.99(m,2H), 1.20(s,6H); MS: m/z 466.2(M+1).
실시예 273:
4-(5-(4-(2-시아노-3-(2-플로오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산
실시예 272의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 273의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.30(bs,1H), 9.63(s,1H), 9.48(s,1H), 8.00(s,1H), 7.62-7.59(d,2H), 7.37-7.35(d,2H), 7.29-7.26(m,3H), 7.23-7.19(m,2H), 2.90(m,2H), 1.94(m,2H), 1.17(s,6H); MS: m/z 452.2(M+1).
실시예 274:
메틸 5-(2-(4-니트로벤조일)하이드라지닐)-5-옥소펜타노에이트
디클로로메탄 (300 mL) 중 상업적으로 입수가능한 4-니트로 벤조하이드라지드 (10 g, 55.2 mmol)의 냉각된 용액에 메틸-5-클로로-5-옥소펜타노에이트 (10.0 g, 66.2 mmol)을 가하였다. 실온에서 15분간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물 및 염수로 세척하여, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 수득한 조 물질은 다음 단계에서 정제없이 직접 사용하였다.
실시예 275:
메틸 5-(2-(4-니트로벤조일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노에이트
디옥산 (35 mL)중 실시예 274의 화합물 (1.7 g, 5.5 mmol)의 용액에 로손 시약(Lawesson's reagent; 2.2 g, 5.5 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 내지 3시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 디옥산을 제거하고 수득한 물질을 물에 용해시켰다. 중탄산나트륨 수용액을 가하여 상기 용액을 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 석유 에테르중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.39(d,1H), 8.25(d,2H), 3.60(s,3H), 3.24(t,2H), 2.48(t,2H), 2.07(m,2H); MS: m/z 308(M+1).
실시예 276:
메틸 4-(5-(4-아미노페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 275의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 276의 화합물을 제조하였다. 수율: 74%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.59(d,2H), 6.64(d,2H),5.81(s,2H), 3.59(s,3H), 3.09(t,2H), 2.46(t,2H), 2.02(m,2H); MS: m/z 278(M+1).
실시예 277:
메틸 4-(5-(4-(3-(3-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 276의 화합물을 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 277의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.18(s,1H), 9.16(s,1H), 8.03(s,1H), 7.89(d,2H), 7.65(d,2H), 7.58(m,2H), 7.35(d,1H), 3.60(s,3H), 3.16(t,2H), 2.46(m,2H), 2.04(m,2H); MS: m/z 465(M+1).
실시예 278:
4-(5-(4-(3-(3-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노산
실시예 272의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 273의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.14(s,1H), 9.18(s,1H), 9.16(s,1H), 8.03(s,1H), 7.89(d,2H), 7.62(d,2H), 7.59(d,1H), 7.53(t,1H), 7.35(d,1H) 3.16(t,2H), 2.42(m,2H), 2.03(m,2H); MS: m/z 449(M+1).
실시예 279:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 276의 화합물을 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 279의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.75(s,1H), 8.41(s,1H), 8.17(d,1H), 7.90(d,2H), 7.65(d,2H), 7.49(m,2H), 7.34(t,1H), 7.08(t,1H), 3.60(s,3H), 3.16(t,2H), 2.46(m,2H), 2.06(m,2H); MS: m/z 431(M+1).
실시예 280:
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노산
실시예 279의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 280의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.17(s,1H), 9.75(s,1H), 8.50(s,1H), 7.90(s,1H), 7.80(d,2H), 7.62(d,2H), 7.49(d,1H), 7.35(t,1H), 7.08(t,1H), 3.22(t,2H), 2.39(m,2H), 2.03(m,2H); MS: m/z 415(M-1).
실시예 281:
메틸 4-(5-(4-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 276의 화합물을 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 281의 화합물을 제조하였다. 수율: 84%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.99(s,1H), 8.67(s,1H), 7.87(d,2H), 7.62(d,2H), 7.36(d,2H), 7.11(m,2H), 3.60(s,3H), 3.16(t,2H), 2.46(m,2H), 2.24(s,3H), 2.06(m,2H); MS: m/z 411(M+1).
실시예 282:
4-(5-(4-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노산
실시예 281의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 282의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.18(s,1H), 8.99(s,1H), 8.67(s,1H), 7.87(d,2H), 7.62(d,2H), 7.36(d,1H), 7.11(m,2H), 3.26(t,2H), 2.39(m,2H), 2.25(s,3H), 2.02(m,2H); MS: m/z 397(M+1).
실시예 283:
메틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 276의 화합물을 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 283의 화합물을 제조하였다. 수율: 84%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.36(s,1H), 8.61(s,1H), 8.20(m,1H), 7.89(d,2H), 7.63(d,2H), 7.37(m,1H), 7.10(m,1H), 3.60(s,3H), 3.16(t,2H), 2.49(m,2H), 2.06(m,2H); MS: m/z 431(M+1).
실시예 284:
4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노산
실시예 283의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 284의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.28(s,1H), 9.39(s,1H), 8.62(s,1H), 8.23(m,1H), 7.89(d,2H), 7.63(d,2H), 7.37(d,1H), 7.10(m,1H), 3.20(t,2H), 2.39(m,2H), 2.02(m,2H); MS: m/z 419(M+1).
실시예 285:
메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 276의 화합물을 4-클로로-1-이소시아네이토-2-페녹시벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 285의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.69(s,1H), 8.77(s,1H), 8.40(m,1H), 7.89(d,2H), 7.62(d,2H), 7.47(m,2H), 7.29(t,1H), 7.11(d,2H), 7.00(dd,1H), 6.85(d,1H), 3.60(s,3H), 3.16(t,2H), 2.46(m,2H), 2.06(m,2H); MS: m/z 521(M-1).
실시예 286:
4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노산
실시예 285의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 286의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.30(s,1H), 9.70(s,1H), 8.77(s,1H), 8.40(d,1H), 7.89(d,2H), 7.62(d,2H), 7.47(t,1H), 7.23(t,1H), 7.11(d,2H), 7.03(m,1H), 6.85(d,1H), 3.20(t,2H), 2.39(m,2H), 2.02(m,2H); MS: m/z 509(M+1).
실시예 287:
메틸 4-(5-(4-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 276의 화합물을 4-t-부틸 벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 287의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.46(s,1H), 7.99(m,4H), 7.92(d,2H), 7.58(d,2H), 3.60(s,3H), 3.17(t,2H), 2.47(m,2H), 2.07(m,2H), 1.33(s,9H); MS: m/z 438(M+1).
실시예 288:
4-(5-(4-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노산
실시예 287의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 288의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.21(s,1H), 10.46(s,1H), 7.99(m,4H), 7.92(d,2H), 7.58(d,1H), 3.17(t,2H), 2.38(m,2H), 2.03(m,2H), 1.33(s,9H); MS: m/z 424(M+1).
실시예 289:
메틸 4-(5-(4-([1,1'-비페닐-4-일카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 276의 화합물을 4-페닐 벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 289의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.59(s,1H), 8.83(d,2H), 8.39(t,1H), 8.11(d,1H), 8.03(m, 2H), 7.88(m,3H), 7.81(m,2H), 7.52(m,1H), 3.61(s,3H), 3.16(t,2H), 2.49(m,2H), 2.02(m,2H); MS: m/z 458(M+1).
실시예 290:
4-(5-(4-([1,1'-비페닐-4-일카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노산
실시예 289의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 290의 화합물을 제조하였다. 수율: 55%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.57(s,1H), 8.08(d,2H), 7.97(t,2H), 7.83(m,3H), 7.51(m,6H), 3.15(t,2H), 2.38(m,2H), 2.01(m,2H); MS: m/z 442(M-1).
실시예 291:
메틸 4-(5-(4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 276의 화합물을 4-트리플루오로메톡시 벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 291의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.64(s,1H), 8.12(d,2H), 7.96(m,4H), 7.57(d,2H), 3.60(s,3H), 3.18(t,2H), 2.49(m,2H), 2.07(m,2H); MS: m/z 466(M+1).
실시예 292:
4-(5-(4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노산
실시예 291의 화합물을 가수분해시켜 실시예 15의 화합물과 유사하게 실시예 292의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.63(s,1H), 8.10(d,2H), 7.94(m,4H), 7.51(d,2H), 3.16(t,2H), 2.38(m,2H), 2.01(m,2H); MS: m/z 450(M+1).
실시예 293:
메틸 4-(5-(4-(니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트
무수 아세토니트릴 (150 mL) 중 실시예 274의 화합물 (6.2 g, 20.05 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (33.7 g, 220 mmol)의 용액을 환류 온도에서 2 내지 3시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 용매를 제거하고 수득한 물질을 빙수에 넣는다. 중탄산나트륨을 가하여 상기 용액을 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 수득한 조 물질을 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 석유 에테르중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수율: 51%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.41(d,2H), 8.26(d,2H), 3.71(s,3H), 3.10(t,2H), 2.69(t,2H), 2.29(m,2H); MS: m/z 292(M+1).
실시예 294:
메틸 4-(5-(4-(아미노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 293의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 294의 화합물을 제조하였다. 수율: 84%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.62(d,2H), 6.67(d,2H), 5.88(s,2H), 3.59(s,3H), 2.92(t,2H), 2.46(t,2H), 2.03(m,2H); MS: m/z 262(M+1).
실시예 295:
메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 294의 화합물을 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 295의 화합물을 제조하였다. 수율: 79%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.79(s,1H), 8.16(d,1H), 7.92(d,2H), 7.69(d,2H), 7.49(dd,1H), 7.34(m,1H), 7.09(m,1H), 3.59(s,3H), 2.98(t,2H), 2.49(m,2H), 2.03(m,2H); MS: m/z 415(M+1).
실시예 296:
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노산
실시예 295의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 296의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.24(s,1H), 9.79(s,1H), 8.43(s,1H), 8.17(dd,1H), 7.93(d,2H), 7.93(d,2H), 7.50(dd,1H), 7.35(m,1H), 7.09(m,1H), 2.98(m,2H), 2.42(t,2H), 2.03(m,2H); MS: m/z 401(M+1).
실시예 297:
메틸 4-(5-(4-(3-(m-톨릴)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 294의 화합물을 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 297의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.07(s,1H), 7.91(d,2H), 7.68(d,2H), 7.66(d,2H), 7.32(s,1H), 7.26(d,1H), 6.83(d,1H), 3.60(s,3H), 2.98(t,2H), 2.49(m,2H), 2.29(s,3H), 2.04(m,2H); MS: m/z 395(M+1).
실시예 298:
4-(5-(4-(3-(m-톨릴)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노산
실시예 297의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 298의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.18(s,1H), 9.07(s,1H), 8.75(s,1H), 7.91(d,2H), 7.67(d,2H), 7.32(s,1H), 7.26(d,1H), 7.20(t,1H), 6.93(d,1H), 2.93(t,2H), 2.42(t,2H), 2.29(s,3H), 2.03(m,2H); MS: m/z 381(M+1).
실시예 299:
메틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 294의 화합물을 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 299의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.41(s,1H), 8.96(s,1H), 8.11(m,1H), 7.92(d,2H), 7.67(d,2H), 7.38(m,1H), 7.10(m,1H), 3.59(s,3H), 2.98(t,2H), 2.49(m,2H), 2.07(m,2H); MS: m/z 417(M+1).
실시예 300:
4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노산
실시예 299의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 300의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.18(s,1H), 9.41(s,1H), 8.63(s,1H), 8.09(m,1H), 7.92(d,2H), 7.67(d,2H), 7.34(dd,1H), 7.07(m,1H), 2.97(m,2H), 2.41(t,2H), 2.00(m,2H); MS: m/z 403(M+1).
실시예 301:
메틸 4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노에이트
실시예 294의 화합물을 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 301의 화합물을 제조하였다.
실시예 302:
4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노산
실시예 301의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 302의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.18(s,1H), 9.22(s,1H), 9.18(s,1H), 8.04(s,1H), 7.92(d,2H), 7.70(d,2H), 7.61(m,2H), 7.35(d,1H), 2.98(m,2H), 2.42(t,2H), 2.00(m,2H); MS: m/z 435(M+1).
실시예 303:
(E)-3-(디메틸아미노)-1-(4-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온
상업적으로 입수가능한 1-(4-니트로페닐)에탄온 (6 g, 36.3mmol)과 DMF-DMA (8.99 mL, 67.1 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 수득한 고체를 디에틸 에테르로부터 재결정화하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.28(d,2H), 8.04(d,1H), 7.90(d,2H), 5.71(d,2H), 3.22(s,3H), 2.99(s,3H); MS: m/z 221(M+1).
실시예 304:
t-부틸 2-((1r,4r)-4-(에톡시카르보닐)사이클로헥실)하이드라진카르복실레이트
디클로로메탄 (540 mL) 중 에틸 4-옥소사이클로헥산카르복실레이트 (8 g, 47.0 mmol) 및 t-부틸 하이드라진카르복실레이트 (6.21 g, 47.0 mmol)의 용액에, 아세트산 (5.4 mL) 및 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트 (30 g, 142 mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 7 내지 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수율: 97%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ6.04(s,1H), 4.16(q,2H), 4.08(s,1H), 2.81(m,1H), 2.25(m,1H), 2.04(m,4H), 1.47(m,11H), 1.28(t,3H), 1.42(m,2H); MS: m/z 287(M+1).
실시예 305:
(1r,4r)-에틸-4-하이드라지닐카르복실레이트
실시예 304의 화합물 (15 g, 52.4 mmol)을 디옥산 (165 mL)에 용해시키고 반응 혼합물에, 디옥산 (50 mL) 중 HCl 5 mL을 가하여 반응 혼합물을 15 내지 16시간 동안 40 내지 45 ℃에서 교반시켰다. 냉각 후, 디에틸 에테르를 가하고 수득한 고체를 여과하여 건조시켰다. 수율: 97%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 4.08(q,2H), 2.86(m,1H), 2.27(m,1H), 2.15(m,4H), 1.40(m,4H), 1.21(t,3H); MS: m/z 187(M+1).
실시예 306:
에틸 4-(3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트
에탄올 (10 mL) 중 실시예 303의 화합물 (300 mg, 1.362 mmol) 및 실시예 305의 화합물 (507 mg, 2.72 mmol)의 용액을 65 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 재결정화하여 고체 물질을 여과하고 건조시켰다. 수율: 53%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.35(d,2H), 7.74(d,2H), 7.58(s,1H), 6.50(s,1H), 4.18(m,1H), 4.07(q,2H), 2.39(m,1H), 1.98(m,6H), 1.50(m,2H), 1.18(t,3H); MS: m/z 344(M+1).
실시예 307:
에틸 4-(3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트
실시예 306의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 307의 화합물을 제조하였다. 수율: 88%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.40(d,2H), 7.04(d,2H), 6.65(d,2H), 6.10(d,1H), 5.36(s,2H), 4.16(m,3H), 2.63(m,1H), 2.15(m,2H), 1.99(m,2H), 1.71(m,2H), 1.57(m,2H), 1.24(t,3H); MS: m/z 314(M+1).
실시예 308:
에틸 4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트
실시예 307의 화합물을 2-클로로-1-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 308의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.60(s,1H), 8.38(s,1H), 8.18(d,1H), 7.61(d,2H), 7.48(d,2H), 7.36(m,3H), 7.07(m,1H), 6.24(d,1H), 4.16(q,2H), 2.64(m,1H), 2.15(m,2H), 1.99(m,2H), 1.74(m,2H), 1.59(m,3H), 1.24(t,3H); MS: m/z 467(M+1).
실시예 309:
4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산
실시예 308의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 309의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.25(s,1H), 9.65(s,1H), 8.42(s,1H), 8.18(d,1H), 7.61(d,2H), 7.48(d,2H), 7.35(m,3H), 7.07(m,1H), 6.24(d,1H), 4.14(m,2H), 2.72(m,1H), 2.26(m,2H), 2.02(m,2H), 1.73(m,2H), 1.50(m,2H); MS: m/z 439(M+1).
실시예 310:
에틸 4-(3-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트
실시예 307의 화합물을 2-플루오로-1-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 310의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.26(s,1H), 8.62(s,1H), 8.18(d,1H), 7.59(d,2H), 7.47(s,1H), 7.35(d,3H), 7.28(m,1H), 7.18(t,1H), 7.05(m,1H), 6.24(d,1H), 4.16(q,2H), 2.64(m,1H), 2.15(m,2H), 1.99(m,2H), 1.74(m,2H), 1.59(m,3H), 1.23(t,3H); MS: m/z 449(M+1).
실시예 311:
4-(3-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산
실시예 310의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 311의 화합물을 제조하였다. 수율: 92%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.23(s,1H), 9.26(s,1H), 8.62(s,1H), 8.19(t,1H), 7.60(d,2H), 7.49(d,2H), 7.35(m,3H), 7.28(m,1H), 7.18(t,1H), 7.06(m,1H), 6.26(m,1H), 4.14(m,1H), 2.52(m,1H), 2.14(m,2H), 2.02(m,2H), 1.73(m,2H), 1.55(m,2H); MS: m/z 423(M+1).
실시예 312:
에틸 4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트
실시예 307의 화합물을 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 312의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.20(s,1H), 8.57(s,1H), 8.13(m,1H), 7.59(d,2H), 7.47(s,1H), 7.34(d,3H), 7.09(m,1H), 6.24(d,1H), 4.16(q,2H), 2.63(m,1H), 2.15(m,2H), 2.02(m,2H), 1.74(m,2H), 1.58(m,3H), 1.23(t,3H); MS: m/z 469(M+1).
실시예 313:
4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산
실시예 312의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 313의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.50(s,1H), 9.21(s,1H), 8.57(s,1H), 8.10(m,1H), 7.59(d,2H), 7.45(d,2H), 7.34(m,3H), 7.06(m,1H), 6.24(m,1H), 4.14(m,1H), 2.55(m,1H), 2.14(m,2H), 2.01(m,2H), 1.72(m,2H), 1.54(m,2H); MS: m/z 441(M+1).
실시예 314:
에틸 4-(3-(4-(3-(3-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트
실시예 307의 화합물을 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 314의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.12(s,1H), 9.00(s,1H), 8.03(s,1H), 7.61(d,2H), 7.55(m,2H), 7.53(d,1H), 7.35(d,3H), 6.25(s,1H), 4.16(q,2H), 2.64(m,1H), 2.12(m,2H), 1.99(m,2H), 1.94(m,2H), 1.49(m,3H), 1.24(t,3H); MS: m/z 501(M+1).
실시예 315:
4-(3-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산
실시예 315의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 315의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.25(s,1H), 9.12(s,1H), 9.00(s,1H), 8.03(m,1H), 7.61(d,3H), 7.55(m,1H), 7.46(d,1H), 7.35(m,3H), 6.24(m,1H), 4.14(m,1H), 2.56(m,1H), 2.15(m,2H), 2.02(m,2H), 1.73(m,2H), 1.54(m,2H); MS: m/z 473(M+1).
실시예 316:
에틸 4-(3-(4-(3-(m-톨릴)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트
실시예 307의 화합물을 1-이소시아네이토-3-메틸 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 316의 화합물을 제조하였다. 수율: 95%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.84(s,1H), 8.65(s,1H), 7.59(d,2H), 7.46(s,1H), 7.33(d,3H), 7.26(d,1H), 7.195(t,1H), 6.81(d,1H), 6.23(s,1H), 4.16(q,2H), 2.64(m,1H), 2.28(s,3H), 2.16(m,2H), 1.99(m,2H), 1.74(m,2H), 1.58(m,3H), 1.23(t,3H); MS: m/z 447(M+1).
실시예 317:
4-(3-(4-(3-(m-톨릴)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산
실시예 316의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 317의 화합물을 제조하였다. 수율: 92%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.24(s,1H), 8.85(s,1H), 8.65(s,1H), 7.59(d,2H), 7.48(d,2H), 7.33(m,3H), 7.26(d,1H), 7.16(d,1H), 6.81(d,1H), 6.25(m,1H), 4.14(m,1H), 2.56(m,1H), 2.28(s,3H), 2.15(m,2H), 2.02(m,2H), 1.73(m,2H), 1.54(m,2H); MS: m/z 419(M+1).
실시예 318:
N'-하이드록시-4-니트로벤즈이미드아미드
에탄올 (100 mL)중 상업적으로 입수가능한 4-니트로벤조니트릴 (15 g, 0.101 mol)의 용액에, 탄산칼륨 (20.98 g, 0.152 mol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (10.56 g, 0.152 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 용매를 제거하고 수득한 조 물질을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 고체를 수득하였다. 수득한 조 고체를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트)로 정제하고 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로부터 추가로 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 12.4 g (68%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.13(s,1H), 8.24(d,2H), 7.95(d,2H), 6.06(s,2H); MS: m/z 182(M+1).
실시예 319:
메틸 4-(3-(4-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트
실시예 318의 화합물 (2 g, 11.04 mmol)을 톨루엔 (20 mL)에 용해시키고 메틸 5-클로로-5-옥소펜타노에이트 (2.73 g, 16.56 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 3 내지 4시간 동안 가열하였다. 반응 완결 후 반응 혼합물을 농축시키고 생성된 매스를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 농축시킨 다음 건조시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 2.83 g (88%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.42(d,2H), 8.28(d,2H), 3.60(s,3H), 3.12(t,2H), 2.36(m,2H), 2.12(s,2H); MS: m/z 313(M+1).
실시예 320:
메틸 4-(3-(4-아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트
실시예 319의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 320의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.66(d,2H), 7.65(d,2H), 5.74(s,3H), 3.60(s,3H), 2.99(t,2H), 2.36(m,2H); MS: m/z 262(M+1).
실시예 321:
메틸 4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트
실시예 320의 화합물을 4-클로로-1-이소시아네이토-2-페녹시 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 321의 화합물을 제조하였다. 수율: 45%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.42(d,1H), 8.11(s,1H), 8.00(d,2H), 7.85(s,1H), 7.64(d,2H), 7.44(m,2H), 7.20(m,1H), 7.10(d,2H), 7.00(dd,1H), 6.90(d,1H), 3.65(s,3H), 3.03(t,2H), 2.52(t,2H), 2.20(t,2H); MS: m/z 507(M+1).
실시예 322:
4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노산
실시예 321의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 322의 화합물을 제조하였다. 수율: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.22(s,1H), 9.69(s,1H), 8.77(s,1H), 8.40(d,1H), 8.95(d,2H), 7.64(d,2H), 7.45(m,2H), 7.20(m,1H), 7.11(d,2H), 7.01(dd,1H), 6.85(d,1H), 3.04(t,2H), 2.42(t,2H), 2.02(t,2H); MS: m/z 493(M+1).
실시예 323:
메틸 4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트
실시예 320의 화합물을 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 323의 화합물을 제조하였다. 수율: 26.40%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.03(m,3H), 7.53(d,2H), 7.09(s,2H), 6.88(m,3H), 3.72(s,3H), 3.06(t,2H), 2.56(t,2H), 2.28(m,2H); MS: m/z 417(M+1).
실시예 324:
4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노산
실시예 323의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 324의 화합물을 제조하였다. 수율: 78% 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.26(s,1H), 9.38(s,1H), 8.62(s,1H), 8.62(s,1H), 8.12(m,1H), 7.95(d,2H), 7.65(d,2H), 7.37(m,1H), 7.07(m,1H), 3.04(t,2H), 2.42(t,2H), 2.03(m,2H); MS: m/z 402(M+1).
실시예 325:
메틸 4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트
실시예 320의 화합물을 2-클로로-1-이소시아네이토 벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 325의 화합물을 제조하였다. 수율: 46%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.19(d,1H), 8.07(d,2H), 7.57(d,2H), 7.40(d,1H), 7.33(m,1H), 7.16(s,1H), 7.07(m,2H), 3.72(s,3H), 3.06(t,2H), 2.56(t,2H), 2.29(m,2H); MS: m/z 415(M+1).
실시예 326:
4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노산
실시예 325의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 326의 화합물을 제조하였다. 수율: 86% 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.20(s,1H), 9.75(s,1H), 8.42(d,1H), 8.18(dd,1H), 7.96(d,2H), 7.67(d,2H), 7.50(dd,1H), 7.32(m,1H), 7.09(m,1H), 3.04(t,2H), 2.42(t,2H), 2.03(m,2H); MS: m/z 400(M+1).
실시예 327:
메틸 2,2-디메틸 4-(3-(4-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트
5-메톡시-4,4-디메틸-5-옥소펜타노산 (1.82 g, 10.45 mmol)을 DCM (30 mL)에 용해시키고 CDI (2.54 g, 15.67 mmol)을 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 실시예 318의 화합물 (3.41 g, 18.81 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 8시간 동안 실온에서 교반시켰다. 8시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 톨루엔(25 mL)을 가하였다. 이를 추가로 100 ℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 조 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 클로로포름 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 2.3 g (68.9%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.42(d,2H), 8.28(d,2H), 3.59(s,3H), 3.04(t,2H), 2.09(t,2H), 1.21(s,6H); MS: m/z 320(M+1).
실시예 328:
메틸 4-(3-(4-아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 327의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 328의 화합물을 제조하였다. 수율: 78%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.66(d,2H), 6.65(d,2H), 5.74(s,2H); 3.61(s,3H), 2.91(t,2H), 2.14(t,2H), 1.19(s,6H); MS: m/z 290(M+1).
실시예 329:
메틸 4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트
실시예 328의 화합물을 4-클로로-1-이소시아네이토-2-페녹시벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 329의 화합물을 제조하였다. 수율: 45.4%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.68(s,1H), 8.76(s,1H), 8.40(d,1H), 7.94(d,2H), 7.47(t,2H), 7.20(t,1H), 7.11(d,2H), 7.03(dd,1H), 6.85(d,2H), 3.60(s,3H), 2.97(t,2H), 2.07(t,2H), 1.20(s,6H); MS: m/z 535(M+1).
실시예 330:
4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노산
실시예 329의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 330의 화합물을 제조하였다. 수율: 48.6%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.80(s,1H), 8.86(s,1H), 8.39(d,1H), 7.94(d,2H), 7.64(d,2H), 7.46(m,2H), 7.22(m,1H), 7.11(d,2H), 7.03(m,1H), 6.85(d,2H), 2.35(m,2H), 2.01(m,2H), 1.16(s,6H); MS: m/z 520(M+1).
실시예 331:
메틸 4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트
실시예 328의 화합물을 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 331의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.35(s,1H), 8.60(s,1H), 8.09(m,1H), 7.94(d,2H), 7.64(d,2H), 7.33(m,1H), 7.07(m,1H), 3.60(s,3H), 2.97(t,2H), 2.07(t,2H), 1.20(s,6H); MS: m/z 445(M+1).
실시예 332:
4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노산
실시예 331의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 332의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.37(s,1H), 9.48(s,1H), 8.67(s,1H), 8.11(m,1H), 7.94(d,2H), 7.64(d,2H), 7.37(m,1H), 7.09(m,1H), 2.97(m,2H), 2.02(m,2H), 1.17(s,6H); MS: m/z 430(M+1).
실시예 333:
메틸 4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노에이트
실시예 328의 화합물을 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 333의 화합물을 제조하였다. 수율: 51.3%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.74(s,1H), 8.41(s,1H), 8.18(d,1H), 7.95(d,2H), 7.66(d,2H), 7.49(d,1H), 7.34(m,1H), 7.08(m,1H), 3.59(s,3H), 2.96(m,2H), 2.06(m,2H), 1.2(s,6H); MS: m/z 443(M+1).
실시예 334:
4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노산
실시예 333의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 334의 화합물을 제조하였다. 수율: 51%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.37(s,1H), 9.74(s,1H), 8.41(s,1H), 8.18(d,1H), 7.95(d,2H), 7.66(d,2H), 7.49(d,1H), 7.34(m,1H), 7.08(m,1H), 2.97(m,2H), 2.03(m,2H), 1.18(s,6H); MS: m/z 429(M+1).
실시예 335:
메틸 4-(3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 328의 화합물을 4-플루오로벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 335의 화합물을 제조하였다. 수율: 45.7%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.59(s,1H), 8.92(d,2H), 8.10(m,5H), 7.42(m,1H), 3.60(s,3H), 2.97(m,2H), 2.08(m,2H), 1.21(s,6H); MS: m/z 412(M+1).
실시예 336:
4-(3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸부타노산
실시예 335의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 336의 화합물을 제조하였다. 수율: 59.4%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.37(s,1H), 10.54(s,1H), 8.09(m,2H), 8.03(m,4H), 7.43(m,2H), 2.98(m,2H), 2.04(m,2H), 1.18(s,6H); MS: m/z 417(M+1).
실시예 337:
메틸 4-(3-(4-([1,1']-비페닐-4-일카르복스아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸부타노에이트
실시예 328의 화합물을 4-페닐 벤조일 클로라이드와 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 337의 화합물을 제조하였다. 수율: 92%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.61(s,1H), 8.90(d,2H), 8.53(m,1H), 8.11(d,1H), 8.02(m,2H), 7.88(d,1H), 7.82(m,2H), 7.55(m,2H), 7.46(m,2H), 3.69(s,3H), 2.99(m,2H), 2.09(m,2H), 1.21(s,6H); MS: m/z 470(M+1).
실시예 338:
4-(3-(4-([1,1']-비페닐-4- 일카르복스아미도 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2,2-디 메틸부타 노산
실시예 337의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 338의 화합물을 제조하였다. 수율: 54%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.42(s,1H), 10.59(s,1H), 8.11(d,2H), 8.02(s,4H), 7.88(d,2H), 7.91(m,2H), 7.55(m,2H), 7.46(m,1H), 2.99(m,2H), 2.04(m,2H), 1.18(s,6H); MS: m/z 456(M+1).
실시예 339:
에틸 4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸리덴)사이클로헥산카르복실레이트
NaH (282 mg, 1.2 당량)을 석유 에테르로 세척하여, THF (10 mL)에 현탁시켜 0 ℃로 냉각시키고 THF (5 mL)중의 t-부틸 디에틸 포스포노아세테이트 (2.22 g, 1.5 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 0 ℃에서 교반시킨 다음 THF (5 mL) 중 에틸 -4-옥소사이클로헥산 카르복실레이트 (1 g, 1.0 당량)의 용액을 가하였다. 온도를 천천히 실온으로 상승시키고 16시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 용매를 제거하고, 물을 가하여 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 석유 에테르 중 1 내지 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.25 g (79%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ5.58(s,1H), 4.18(q,2H), 3.65(m,1H), 2.61(m,1H), 2.35(m,1H), 2.22(m,2H), 2.10(m,2H), 1.78(m,2H), 1.61(m,1H), 1.50(s,9H), 1.20(t,3H); MS: m/z 290.7(M+1).
실시예 340:
에틸 4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실레이트
파르 진탕기 장치(Parr shaker apparatus)에서, 에틸 4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸리덴)사이클로헥산 카르복실레이트 (1.25 g)을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 활성탄상 팔라듐 (0.125 g)을 가하여 반응 혼합물을 실온에, 50 psi 수소압력하에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통하여 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.1 g (87%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ4.07(q,2H), 2.16(m,1H), 2.05(d,1H), 1.86(m,2H), 1.70(m,1H), 1.48(m,2H), 1.36(s,9H), 1.30(m,2H), 1.15(m,4H), 1.01(m,1H); MS: m/z 272.1(M+1), 293.2(M-1).
실시예 341:
4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실산
실시예 340의 화합물 (10 g, 1.0 당량)을 MeOH:H2O의 혼합물 (400 mL:100 mL)에 용해시키고 상기 용액에, 2.5M KOH (26.9 mL, 2.0 당량)을 가하여 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 희석된 HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화시키고, 메탄올을 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 오일성 화합물을 수득하여, 이를 20 ℃에서 석유 에테르와 함께 교반시키면서 고화시켰다. 수득한 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.8 g (20%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.02(s,1H), 2.12(m,1H), 2.07(d,1H), 1.88(m,2H), 1.72(m,1H), 1.60(m,1H), 1.39(s,9H), 1.35(m,2H), 1.03(m,2H); MS: m/z 265.2(M+1).
실시예 342:
t-부틸 2-(4-((2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)카르바모일)사이클로헥실)카르복실레이트
DMF (200 mL)중 실시예 341의 화합물(1.97 g)의 용액에, 실시예 2의 화합물(2.114 g, 1.2 당량) 및 BOP (3.6 g, 1.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 5분간 실온에서 교반시키고 트리에틸아민 (2.26 mL, 2.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, CHCl3 중 1% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일을 수득하고, 이를 디에틸 에테르와 함께 교반시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 900 mg (27%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.36(s,2H), 8.23(s,1H), 8.20(d,2H), 4.59(d,2H), 2.17(m,1H), 2.08(d,2H), 1.76(m,4H), 1.60(m,1H), 1.39(s,9H), 1.32(m,2H), 1.02(m,2H); MS: m/z 405.2(M+1), 427.2(M+Na).
실시예 343:
t-부틸 2-(4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
1,4-디옥산 (200 mL)중 실시예 342의 화합물 (2.0 g, 1.0 당량)의 용액에 로손 시약 (2.60 g, 1.3 당량)을 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 용매를 제거하고 조 잔사를 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, CHCl3 중 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.25 g (63%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.34(s,1H), 8.28(d,2H), 7.93(d,2H), 3.00(m,1H), 2.50(m,1H), 2.14(d,2H), 2.12(m,1H), 1.80(m,2H), 1.75(m,1H), 1.60(m,2H), 1.41(s,9H), 1.20(m,2H); MS: m/z 403.2(M+1), 425.2(M+Na).
실시예 344:
t-부틸 2-(4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 343의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 344의 화합물을 제조하였다. 수율: 502 mg (72%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.74(s,1H), 7.27(d,2H), 6.56(d,2H), 5.27(s,2H), 2.89(m,1H), 2.15(d,2H), 2.06(m,2H), 1.81(m,2H), 1.73(m,1H), 1.55(m,2H), 1.41(s,9H), 1.23(m,2H); MS: m/z 373.2(M+1).
실시예 345:
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 344의 화합물을 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 345의 화합물을 제조하였다. 수율: 143 mg (81%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.56(s,1H), 8.34(s,1H), 8.17(d,1H), 7.95(s,1H), 7.57(d,2H), 7.53(d,2H), 7.48(d,1H), 7.33(t,1H), 7.06(t,1H), 2.94(m,1H), 2.13(d,2H), 2.08(m,2H), 1.82(m,2H), 1.74(m,1H), 1.57(m,2H), 1.41(s,9H), 1.20(m,2H); MS: m/z 526.2(M+1).
실시예 346:
2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
THF (5 mL) 및 MeOH (2.5 mL)중 실시예 345의 화합물 (90 mg, 1.0 당량)의 용액에, 1N NaOH 용액 (0.85 mL, 5.0 당량)을 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 물을 가하여 반응 혼합물을 희석된 HCl로 산성화시켜 고체를 수득하고, 이를 여과하여 아세톤으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 15 mg (18%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.67(s,1H), 8.15(d,1H), 7.96(d,1H), 7.57(m,5H), 7.47(d,1H), 7.33(t,1H), 7.16(t,1H), 2.94(m,1H), 2.12(d,2H), 2.08(m,2H), 1.86(m,2H), 1.74(m,1H), 1.56(m,2H), 1.19(m,2H); MS: m/z 470.1(M+1).
실시예 347:
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 344의 화합물을 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 347의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.22(s,1H), 8.15(t,1H), 7.94(d,1H), 7.53(m,5H), 7.24(t,1H), 7.14(t,1H), 7.02(m,1H), 2.90(m,1H), 2.13(d,2H), 2.08(m,2H), 1.82(m,2H), 1.71(m,1H), 1.53(m,2H), 1.41(s,9H), 1.20(m,2H); MS: m/z 510.1(M+1).
실시예 348:
2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 347의 화합물 (90 mg, 1.0 당량)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.1 mL, 5.0 당량)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 디클로로메탄을 제거하고 반응 혼합물을 에테르중에서 교반시켜 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 55 mg (65%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.03(bs,1H), 9.20(s,1H), 8.14(s,2H), 7.49(bs,4H), 7.13(m,4H), 2.91(m,1H), 2.12(d,2H), 2.10(m,4H), 1.81(m,4H), 1.47(m,2H), 1.13(m,2H); MS: m/z 454.2(M+1).
실시예 349:
4-옥소사이클로헥산카르복실산
에틸 4-옥소사이클로헥산카르복실레이트 (5.0 g, 29.4 mmol)을 에탄올 (30 mL)중에서 10% NaOH (10 mL)와 함께 2시간 동안 가열시켜 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하여 농축된 HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 3.35 g (80%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.32(bs,1H), 2.73(m,1H), 2.41(m,2H), 2.24(m,2H), 2.09(m,2H), 1.82(m,2H); MS: m/z 141.0(M-1).
실시예 350:
4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)사이클로헥산카르복실산
4-옥소사이클로헥산카르복실산 (2 g, 14.07 mmol)을 무수 에탄올 20 mL에 용해시키고 질소 대기하에서 에탄올 중 21 중량% 나트륨 에톡사이드 (5.4 mL, 1.15 g, 17 mmol, 1.2 당량)을 가한 다음 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (3.47 g, 15.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 빙욕중에서 4 ℃로 냉각시키고 에탄올 중 21 중량% 나트륨 에톡사이드 (5.0 mL, 1.05 g, 15.4 mmol, 1.1 당량)을 온도가 4 내지 5 ℃에서 유지되는 속도로 가하였다. 첨가 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응물의 pH를 빙초산 (1.94 g, 2.3 당량)을 사용하여 pH 5로 조정하고, 용매를 증발시켜 제거하고 남아있는 오일을 이소프로필 에테르 (35 mL)와 1M 염산 (35 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 물 (35 mL), 염수(35 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 2.3 g (77%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.17(bs,1H), 5.62(s,1H), 4.10(q,2H), 3.45(m,1H), 2.51(m,1H), 2.30(m,3H), 1.97(m,2H), 1.54(m,2H), 1.20(t,3H); MS: m/z 211.1(M-1).
실시예 351:
트랜스-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)사이클로헥산카르복실산
에탄올 (50 mL)중 실시예 350의 화합물 (5 g, 23.56 mmol)의 용액에, Pd/C 500 mg(10 중량%)을 가하고 반응 혼합물을 30 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물에, 50 ℃로 계속 가열하면서, 암모늄 포르메이트(3.7 g)를 가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 45분간 교반시키고, 10 ℃ 내지 15 ℃로 냉각시키고 Celite®상에서 여과하였다. 생성된 여액을 적은 용적으로 농축시켜 에탄올을 제거하고, 이소프로필에테르 (50 mL) 및 1N HCl (50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 교반시키고, 가라앉도록 한 다음, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 물 (5배 용적) 및 염수 (10배 용적)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 표제 화합물을 시스와 트랜스 이성체의 혼합물로 수득하였다. 수율: 4.7 g (93%).
이성체의 혼합물로 수득한 오일 (5 g, 23.34 mmol)을 n-헥산(22 mL)에 용해시키고 1시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 천천히 냉각시키고, 이어서 고체가 침전될 때 15 ℃로 추가로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 수득한 고체를 여과하고 40 ℃에서 건조시켜 트랜스 이성체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 2.2 g (44%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ11.99(bs,1H), 4.02(q,2H), 2.14(d,2H), 2.10(m,1H), 1.87(m,2H), 1.70(m,2H), 1.60(m,1H), 1.28(m,2H), 1.16(t,3H), 0.97(m,2H); MS: m/z 215.1(M+1), 237.1(M+Na).
실시예 352:
에틸 2-(4-(2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸카르바모일)사이클로헥실)아세테이트
DMF (110 mL)중 실시예 351의 화합물 (11 g, 51.3 mmol)의 용액에 HATU (21.47 g, 56.5 mmol), 2-아미노-1-(4-니트로페닐)에탄온 하이드로클로라이드 (13.35 g, 61.6 mmol) 및 DIPEA (26.9 mL, 154 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 내지 4시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올중에서 교반시키고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 10.8 g (56%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.33(d,2H), 8.17(d,2H), 4.58(d,2H), 4.05(q,2H), 2.16(d,2H), 2.15(m,1H), 1.68(m,4H), 1.60(m,1H), 1.32(m,2H), 1.17(t,3H), 0.97(m,2H); MS: m/z 377.2(M+1), 399.2(M+Na).
실시예 353:
에틸 2-(4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
1,4-디옥산 (210 mL)중 실시예 352의 화합물 (10.5 g, 27.9 mmol)의 용액에 로손 시약 (12.41 g, 30.7 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 55 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 용액으로 염기성화하여 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 용매를 제거하여 고체를 수득하였다. 생성된 고체 화합물을 메탄올 (30 mL)중에서 교반시켜, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 8.5 g (77%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.31(s,1H), 8.25(d,2H), 7.90(d,2H), 4.07(q,2H), 2.98(m,1H), 2.21(d,2H), 2.11(m,2H), 1.81(m,2H), 1.73(m,1H), 1.52(m,2H), 1.81(t,3H), 1.11(m,2H); MS: m/z 375.1(M+1).
실시예 354:
에틸 2-(4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 353의 화합물을 환원시켜 실시예 5의 화합물과 유사하게 실시예 354의 화합물을 제조하였다. 수율: 6.3 g (82%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.69(s,1H), 7.24(d,2H), 6.56(d,2H), 5.33(s,2H), 4.05(q,2H), 2.87(m,1H), 2.20(d,2H), 2.07(m,2H), 1.79(m,2H), 1.71(m,1H), 1.51(m,2H), 1.18(t,3H), 1.13(m,2H); MS: m/z 345.2(M+1).
실시예 355:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 354의 화합물을 3,5-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 355의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.06(bs,2H), 7.92(m,1H), 7.54(d,2H), 7.49(d,2H), 7.18(d,2H), 6.80(t,1H), 4.07(q,2H), 2.92(m,1H), 2.21(d,2H), 2.09(m,2H), 1.80(m,2H), 1.71(m,1H), 1.54(m,2H), 1.18(t,3H), 1.14(m,2H); MS: m/z 500(M+1).
실시예 356:
2-(4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
실시예 355의 화합물을 가수분해시켜 실시예 346의 화합물과 유사하게 실시예 356의 화합물을 제조하였다. 수율: 750 mg (63%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.51(s,1H), 9.29(s,1H), 7.95(s,1H), 7.55(d,2H), 7.49(d,2H), 7.17(d,1H), 6.80(m,1H), 2.94(m,1H), 2.13(m,4H), 1.82(m,2H), 1.73(m,2H), 1.54(m,2H), 1.17(m,2H); MS: m/z 472(M+1).
실시예 357:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 354의 화합물을 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠과 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 357의 화합물을 제조하였다. 수율: 74%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.20(s,1H), 8.73(s,1H), 8.22(m,1H), 7.93(s,1H), 7.66(m,1H), 7.54(d,2H), 7.49(d,2H), 4.07(q,2H), 2.92(m,1H), 2.21(d,2H), 2.09(m,2H), 1.80(m,2H), 1.69(m,1H), 1.54(m,2H), 1.18(t,3H), 1.11(m,2H); MS: m/z 518(M+1).
실시예 358:
2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
실시예 357의 화합물을 가수분해시켜 실시예 346의 화합물과 유사하게 실시예 358의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.47(s,1H), 8.85(s,1H), 8.19(m,1H), 7.95(s,1H), 7.66(m,1H), 7.55(d,2H), 7.50(d,2H), 2.89(m,1H), 2.13(d,2H), 2.06(m,2H), 1.83(m,2H), 1.69(m,1H), 1.51(m,2H), 1.18(m,2H); MS:m/z 490(M+1).
실시예 359:
에틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 354의 화합물과 2,4,6-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 359의 화합물을 제조하였다. 수율: 73%; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.71(s,1H), 7.41(d,2H), 7.32(d,2H), 7.22(s,1H), 6.70(t,2H), 6.49(s,1H), 4.17(q,2H), 2.91(m,1H), 2.25(d,2H), 2.21(m,2H), 1.93(m,2H), 1.85(m,1H), 1.58(m,2H), 1.28(t,3H), 1.19(m,2H); MS:m/z 518(M+1).
실시예 360:
2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
실시예 359의 화합물을 가수분해시켜 실시예 346의 화합물과 유사하게 실시예 360의 화합물을 제조하였다. 수율: 73%; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ12.03(s,1H), 9.13(s,1H), 8.06(d,1H), 7.91(s,1H), 7.52(d,2H), 7.48(d,2H), 7.27(t,2H), 2.91(m,1H), 2.13(d,2H), 2.05(m,2H), 1.82(m,2H), 1.69(m,1H), 1.53(m,2H), 1.17(m,2H); MS:m/z 490(M+1).
실시예 361:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 354의 화합물과 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 361의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.04(m,1H), 7.75(s,1H), 7.48(d,2H), 7.40(d,2H), 7.12(s,1H), 6.93(m,3H), 4.18(q,2H), 2.97(m,1H), 2.26(d,2H), 2.18(m,2H), 1.94(m,2H), 1.85(m,1H), 1.57(m,2H), 1.29(t,3H), 1.20(m,2H); MS:m/z 500.2(M+1).
실시예 362:
2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
실시예 361의 화합물을 가수분해시켜 실시예 346의 화합물과 유사하게 실시예 362의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ9.38(s,1H), 8.63(s,1H), 8.09(m,1H), 7.95(s,1H), 7.55(d,2H), 7.50(d,2H), 7.33(m,1H), 7.06(m,1H), 2.94(m,1H), 2.14(d,2H), 2.07(m,2H), 1.83(m,2H), 1.73(m,1H), 1.55(m,2H), 1.19(m,2H); MS:m/z 472.2(M+1).
실시예 363:
에틸 2-(4-(5-(4-(2,4-디클로로벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 354의 화합물과 2,4-디클로로벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 363의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.97(s,1H), 7.79(s,1H), 7.76(d,1H), 7.68(d,2H), 7.55(d,2H), 7.49(d,1H), 7.40(dd,1H), 4.17(q,2H), 2.98(m,1H), 2.25(d,2H), 2.19(m,2H), 1.95(m,2H), 1.85(m,1H), 1.67(m,2H), 1.29(t,3H), 1.21(m,2H); MS:m/z 517(M+1).
실시예 364:
2-(4-(5-(4-(2,4-디클로로벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
실시예 361의 화합물을 가수분해시켜 실시예 346의 화합물과 유사하게 실시예 362의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.06(s,1H), 10.66(s,1H), 7.98(s,1H), 7.76(d,1H), 7.75(d,2H), 7.65(d,1H), 7.61(d,2H), 7.56(dd,1H), 2.98(m,1H), 2.14(d,2H), 2.07(m,2H), 1.83(m,2H), 1.71(m,1H), 1.55(m,2H), 1.18(m,2H); MS:m/z 489.1(M+1).
실시예 365:
에틸 2-(4-(5-(4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 354의 화합물과 2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 365의 화합물을 제조하였다. 수율: 58%; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ7.78(s,1H), 7.65(d,2H), 7.60(m,1H), 7.57(m,2H), 7.54(d,2H), 7.42(m,1H), 4.17(q,2H), 2.98(m,1H), 2.25(d,2H), 2.19(m,2H), 1.94(m,2H), 1.85(m,1H), 1.68(m,2H), 1.29(t,3H), 1.20(m,2H); MS:m/z 535(M+1).
실시예 366:
2-(4-(5-(4-2- 플루오로 -6-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 ) 페닐 )티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
실시예 365의 화합물을 가수분해시켜 실시예 346의 화합물과 유사하게 실시예 366의 화합물을 제조하였다. 수율: 63%; 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ12.05(s,1H), 10.93(s,1H), 7.98(s,1H), 7.77(m,3H), 7.70(d,2H), 7.62(d,2H), 2.94(m,1H), 2.14(d,2H), 2.11(m,2H), 1.83(m,2H), 1.70(m,1H), 1.55(m,2H), 1.18(m,2H); MS:m/z 507.1(M+1).
실시예 367:
에틸-2-(4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
디클로로메탄(60 mL) 중 실시예 354의 화합물(1.5 g, 4.35 mmol)의 용액에 트리포스겐(0.775 g, 2.61 mmol) 및 트리에틸아민(1.214 mL, 8.71 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 3,4,5-트리플루오로아닐린(0.641 g, 4.35 mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 물을 가하고, 반응 혼합물은 디클로로메탄(60 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 농축시켜 잔사를 수득한 다음, 이는 다시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 350 ㎎(15%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.03(s,1H), 9.01(s,1H), 7.92(s,1H), 7.54(d,2H), 7.49(d,2H), 7.39(m,2H), 4.07(q,2H), 2.88(m,1H), 2.21(d,2H), 2.09(m,2H), 1.80(m,2H), 1.72(m,1H), 1.55(m,2H), 1.18(t,3H), 1.11(m,2H); MS:m/z 515.5(M-1).
실시예 368:
2-(4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
실시예 367의 화합물을 가수분해시켜 실시예 346의 화합물과 유사하게 실시예 368의 화합물을 제조하였다. 수율: 67%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.55(s,1H), 9.36(s,1H), 7.97(s,1H), 7.54(d,2H), 7.49(d,2H), 7.37(m,2H), 2.94(m,1H), 2.13(d,2H), 2.06(m,2H), 1.82(m,2H), 1.69(m,1H), 1.54(m,2H), 1.17(m,2H); MS:m/z 490(M+1).
실시예 369:
에틸 2-(4-(5-(4-(2-페닐-5-트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
DMF(10 mL) 중 시판중인 2-페닐-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복실산(179 ㎎, 0.697 mmol)의 용액에 HATU(243 ㎎, 0.639 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 실시예 354의 화합물(200 ㎎, 0.581 mmol) 및 DIPEA(0.203 mL, 1.161 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 물을 가하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 농축시켜 조질의 잔사를 수득한 다음, 이는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 20% 에틸아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 205 ㎎(60%); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ9.01(s,1H), 8.17(dd,2H), 7.82(s,1H), 7.81(d,2H), 7.63(m,3H), 7.57(d,2H), 4.20(q,2H), 3.01(m,1H), 2.28(d,2H), 2.22(m,2H), 1.97(m,2H), 1.90(m,1H), 1.70(m,2H), 1.31(t,3H), 1.23(m,2H); MS:m/z 584.2(M+1).
실시예 370:
2-(4-(5-(4-(2-페닐-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
실시예 369의 화합물을 가수분해시켜 실시예 346의 화합물과 유사하게 실시예 370의 화합물을 제조하였다. 수율: 65%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.08(s,1H), 10.71(s,1H), 8.17(dd,2H), 8.03(s,1H), 7.91(d,2H), 7.69(m,3H), 7.65(d,2H), 2.96(m,1H), 2.16(d,2H), 2.08(m,2H), 1.85(m,2H), 1.72(m,1H), 1.57(m,2H), 1.51(m,2H); MS:m/z 556.2(M+1).
실시예 371:
에틸 2-(4-(5-(4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 354의 화합물과 5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복실산을 반응시켜 실시예 369의 화합물과 유사하게 실시예 371의 화합물을 제조하였다. 수율: 88%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.12(s,1H), 8.01(m,2H), 8.02(s,1H), 7.94(d,2H), 7.63(d,2H), 7.59(m,3H), 4.11(q,2H), 2.96(m,1H), 2.73(s,3H), 2.24(d,2H), 2.13(m,2H), 1.84(m,2H), 1.72(m,1H), 1.58(m,2H), 1.22(t,3H), 1.17(m,2H); MS:m/z 530.2(M+1).
실시예 372:
2-(4-(5-(4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
실시예 371의 화합물을 가수분해시켜 실시예 346의 화합물과 유사하게 실시예 372의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.12(s,1H), 8.01(m,2H), 8.02(s,1H), 7.94(d,2H), 7.63(d,2H), 7.59(m,3H), 2.96(m,1H), 2.73(s,3H), 2.17(d,2H), 2.10(m,2H), 1.86(m,2H), 1.76(m,1H), 1.58(m,2H), 1.21(m,2H); MS:m/z 502.2(M+1).
실시예 373:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 354의 화합물과 2-플루오로-1-이소티오시아네이토 벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 373의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.08(s,1H), 9.57(s,1H), 8.01(s,1H), 7.58(m,5H), 7.28(d,2H), 7.21(m,1H), 4.10(q,2H), 2.96(m,1H), 2.24(d,2H), 2.13(m,2H), 1.83(m,2H), 1.76(m,1H), 1.58(m,2H), 1.21(t,3H), 1.14(m,2H); MS:m/z 498.2(M+1).
실시예 374:
2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
실시예 373의 화합물을 가수분해시켜 실시예 346의 화합물과 유사하게 실시예 374의 화합물을 제조하였다. 수율: 59%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.06(s,1H), 10.08(s,1H), 9.57(s,1H), 8.01(s,1H), 7.59(m,5H), 7.28(m,3H), 2.96(m,1H), 2.16(d,2H), 2.09(m,2H), 1.85(m,2H), 1.75(m,1H), 1.58(m,2H), 1.23(m,2H); MS:m/z 470.1(M+1).
실시예 375:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세테이트
실시예 373의 화합물과 메탄올성 암모니아 및 산화수은 옐로우를 반응시켜 실시예 268의 화합물과 유사하게 실시예 375의 화합물을 제조하였다. 수율: 53%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.38(s,1H), 7.89(s,1H), 7.61(s,2H), 7.48(d,2H), 7.11(m,3H), 6.95(m,2H), 5.27(s,1H), 4.10(q,2H), 2.93(m,1H), 2.26(d,2H), 2.12(m,2H), 1.82(m,2H), 1.76(m,1H), 1.56(m,2H), 1.21(t,3H), 1.14(m,2H); MS:m/z 481.3(M+1).
실시예 376:
2-(4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세토하이드라지드
실시예 353의 화합물(3.2 g, 8.55 mmol) 및 하이드라진 수화물(42.8 g, 855 mmol)의 혼합물을 15분 동안 80℃에서 교반한 다음, 에탄올(25 mL)을 가하였다. 그 다음에, 이 반응 혼합물을 다시 4 내지 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 마친 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 2.3 g(72%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.94(s,1H), 8.32(s,1H), 8.26(d,2H), 7.91(d,2H), 4.15(s,2H), 3.00(m,1H), 2.12(m,2H), 1.94(d,2H), 1.78(m,3H), 1.50(m,2H), 1.11(m,2H); MS:m/z 361.1(M+1).
실시예 377:
2-메틸-5-((4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)메틸)-1,3,4-옥사디아졸
POCl3(10 mL) 중 실시예 376의 화합물(800 ㎎, 2.220 mmol)의 용액에 아세트산(0.190 mL, 3.33 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 80 내지 85℃에서 교반하였다. 그를 마친 다음, 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, 얼음으로 급냉시킨 다음, NaHCO3의 포화 용액과 함께 교반시켜 POCl3을 중화시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층은 물로 세척하여 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 고체는 플래시 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 다시 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 400 ㎎(46%); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.26(d,2H), 7.97(s,1H), 7.68(d,2H), 3.05(m,1H), 2.79(d,2H), 2.52(s,3H), 2.27(m,2H), 1.99(m,3H), 1.69(m,2H), 1.40(m,2H); MS:m/z 385.1(M+1).
실시예 378:
4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)아닐린
에탄올(10 mL), 물(5 mL) 및 THF(5 mL) 중 실시예 377의 화합물(320 ㎎, 0.832 mmol)의 용액에 철(372 ㎎, 6.66 mmol) 및 염화암모늄(356 ㎎, 6.66 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 75℃에서 교반하였다. 그를 마친 다음, 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과한 다음 농축시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 이 반응 혼합물에 가하고, 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물로 세척하여 농축시켰다. 화합물은 클로로포름 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 180 ㎎(15%); 1H NMR (DMSO-d6; 300MHz): δ7.70(s,1H), 7.24(d,2H), 6.57(d,2H), 5.34(s,2H), 2.90(m,1H), 2.74(d,2H), 2.44(s,3H), 2.09(m,2H), 1.81(m,3H), 1.53(m,2H), 1.25(m,2H); MS:m/z 355.2(M+1).
실시예 379:
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 378의 화합물과 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트를 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 379의 화합물을 제조하였다. 수율: 69%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.15(s,1H), 8.52(s,1H), 8.09(m,1H), 7.93(s,1H), 7.54(d,2H), 7.49(d,2H), 7.34(m,1H), 7.06(m,1H), 2.95(m,1H), 2.75(d,2H), 2.44(s,3H), 2.11(m,2H), 1.83(m,3H), 1.56(m,2H), 1.26(m,2H); MS:m/z 510.2(M+1).
실시예 380:
1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 378의 화합물과 2-클로로페닐이소시아네이트를 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 380의 화합물을 제조하였다. 수율: 88%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.55(s,1H), 8.32(s,1H), 8.16(d,1H), 7.93(s,1H), 7.56(d,2H), 7.51(d,2H), 7.46(dd,1H), 7.29(t,1H), 7.05(m,1H), 2.95(m,1H), 2.75(d,2H), 2.44(s,3H), 2.12(m,2H), 1.83(m,3H), 1.56(m,2H), 1.27(m,2H); MS:m/z 508.2(M+1).
실시예 381:
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 378의 화합물과 3,5-디플루오로페닐-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 381의 화합물을 제조하였다. 수율: 76%; 1H NMR (DMSO-d6; 300MHz): δ9.13(s,1H), 9.02(s,1H), 7.95(s,1H), 7.56(d,2H), 7.51(d,2H), 7.21(d,2H), 6.82(m,1H), 2.95(m,1H), 2.76(d,2H), 2.46(s,3H), 2.13(m,2H), 1.84(m,3H), 1.55(m,2H), 1.26(m,2H); MS:m/z 510.2(M+1).
실시예 382:
1-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아
실시예 378의 화합물과 2,4,5-트리플루오로페닐이소시아네이트를 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 382의 화합물을 제조하였다. 수율: 78%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.24(s,1H), 8.76(s,1H), 8.25(m,1H), 7.96(s,1H), 7.69(m,1H), 7.57(d,2H), 7.51(d,2H), 2.97(m,1H), 2.77(d,2H), 2.47(s,3H), 2.14(m,2H), 1.85(m,3H), 1.58(m,2H), 1.29(m,2H); MS:m/z 528.2(M+1).
실시예 383:
1-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아
실시예 378의 화합물과 2,4,6-트리플루오로페닐이소시아네이트를 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 383의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.15(s,1H), 8.07(s,1H), 7.94(s,1H), 7.55(m,4H), 7.31(t,2H), 2.96(m,1H), 2.77(d,2H), 2.47(s,3H), 2.13(m,2H), 1.85(m,3H), 1.57(m,2H), 1.28(m,2H); MS:m/z 528.2(M+1).
실시예 384:
1-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-페닐우레아
실시예 378의 화합물과 페닐이소시아네이트를 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 384의 화합물을 제조하였다. 수율: 53%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.83(s,1H), 8.70(s,1H), 7.94(s,1H), 7.55(m,4H), 7.47(d,2H), 7.31(t,2H), 7.00(t,1H), 2.93(m,1H), 2.77(d,2H), 2.46(s,3H), 2.14(m,2H), 1.85(m,3H), 1.54(m,2H), 1.24(m,2H); MS:m/z 474.2(M+1).
실시예 385:
2,6-디플루오로-N-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드
실시예 378의 화합물과 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 385의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.91(s,1H), 7.99(s,1H), 7.74(d,2H), 7.62(d,2H), 7.59(m,1H), 7.27(m,2H), 2.96(m,1H), 2.75(d,2H), 2.45(s,3H), 2.12(m,2H), 1.83(m,3H), 1.56(m,2H), 1.27(m,2H); MS:m/z 495.2(M+1).
실시예 386:
2-(4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트산
메탄올(10 mL) 및 THF(10 mL) 중 실시예 353의 화합물(1.8 g, 4.81 mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.961 g, 24.03 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 반응 혼합물을 묽은 HCl로 산성화하여 고체를 수득하고, 이는 여과하여, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.25 g(67%); 1H NMR (DMSO-d6; 300MHz): δ12.04(s,1H), 8.32(s,1H), 8.26(d,2H), 7.91(d,2H), 3.00(m,1H), 2.14(d,2H), 2.09(m,2H), 1.84(m,2H), 1.72(m,1H), 1.58(m,2H), 1.21(m,2H); MS:m/z 347.1(M+1).
실시예 387:
(E)-N-(1-(하이드록시이미노)에틸)-2-(4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트아미드
디클로로에탄(10 mL) 중 실시예 386의 화합물(1.30 g, 3.75 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(8.21 mL, 94 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔을 가한 다음 증발시켜 반응하지 않은 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 생성된 고체를 디옥산에 용해시키고, N-하이드록시아세트아미딘(1.668 g, 22.52 mmol)을 가하여, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 화합물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 20% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 850 ㎎(56%); 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ8.26(d,2H), 7.97(s,1H), 7.69(d,2H), 4.73(bs,2H), 3.02(m,1H), 2.36(d,2H), 2.26(m,2H), 1.99(m,6H), 1.70(m,2H), 1.29(m,2H); MS:m/z 403.1(M+1).
실시예 388:
3-메틸-5-((4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)메틸)-1,2,4-옥사디아졸
실시예 387의 화합물(800 ㎎, 1.988 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 마이크로파 조사하에 120℃에서 교반하였다. 반응을 마친 후, 생성된 혼합물은 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 20-30% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 700 ㎎(91%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.31(s,1H), 8.26(d,2H), 7.91(d,2H), 3.02(m,1H), 2.84(d,2H), 2.30(s,3H), 2.14(m,2H), 1.83(m,3H), 1.55(m,2H), 1.25(m,2H); MS:m/z 385.1(M+1).
실시예 389:
4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)아닐린
80℃에서 디옥산(5 mL) 중 실시예 388의 화합물(750 ㎎, 1.951 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중 황화나트륨(381 ㎎, 4.88 mmol)의 뜨거운 용액을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 80 내지 85℃에서 교반하였다. 반응을 마친 후, 물을 가하고, 생성물은 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 이 조질의 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 23-35% 에틸 아세테이트)로 다시 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 680 ㎎(98%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.70(s,1H), 7.24(d,2H), 6.56(d,2H), 5.34(s,2H), 2.89(m,1H), 2.82(d,2H), 2.29(s,3H), 2.08(m,2H), 1.81(m,3H), 1.54(m,2H), 1.26(m,2H); MS:m/z 355.2(M+1).
실시예 390:
1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 389의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 390의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.56(s,1H), 8.34(s,1H), 8.18(dd,1H), 7.95(s,1H), 7.57(m,4H), 7.48(dd,1H), 7.33(m,1H), 7.07(m,1H), 2.96(m,1H), 2.85(d,2H), 2.32(s,3H), 2.13(m,2H), 1.84(m,3H), 1.59(m,2H), 1.30(m,2H); MS:m/z 508.1(M+1).
실시예 391:
1-(2-플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 389의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 391의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.22(s,1H), 8.58(s,1H), 8.17(m,1H), 7.95(s,1H), 7.56(m,4H), 7.27(m,1H), 7.17(t,1H), 7.05(m,1H), 2.96(m,1H), 2.85(d,2H), 2.32(s,3H), 2.13(m,2H), 1.88(m,3H), 1.58(m,2H), 1.29(m,2H); MS:m/z 492.1(M+1).
실시예 392:
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 389의 화합물과 3,5-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 392의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.12(s,1H), 9.01(s,1H), 7.95(s,1H), 7.56(d,2H), 7.52(d,2H), 7.23(m,2H), 6.84(m,1H), 2.96(m,1H), 2.85(d,2H), 2.32(s,3H), 2.13(m,2H), 1.84(m,3H), 1.57(m,2H), 1.29(m,2H); MS:m/z 510.1(M+1).
실시예 393:
1-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아
실시예 389의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 393의 화합물을 제조하였다. 수율: 64%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.23(s,1H), 8.75(s,1H), 8.24(m,1H), 7.95(s,1H), 7.69(m,1H), 7.57(d,2H), 7.51(d,2H), 2.96(m,1H), 2.85(d,2H), 2.32(s,3H), 2.13(m,2H), 1.88(m,3H), 1.58(m,2H), 1.29(m,2H); MS:m/z 528.1(M+1).
실시예 394:
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 389의 화합물과 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 394의 화합물을 제조하였다. 수율: 88%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.17(s,1H), 8.53(s,1H), 8.10(m,1H), 7.95(s,1H), 7.55(d,2H), 7.51(d,2H), 7.34(m,1H), 7.07(m,1H), 2.92(m,1H), 2.85(d,2H), 2.32(s,3H), 2.13(m,2H), 1.86(m,3H), 1.55(m,2H), 1.27(m,2H); MS:m/z 510.2(M+1).
실시예 395:
1-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-페닐우레아
실시예 389의 화합물과 페닐이소시아네이트를 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 395의 화합물을 제조하였다. 수율: 58%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.85(s,1H), 8.72(s,1H), 7.94(s,1H), 7.55(m,4H), 7.47(d,2H), 7.31(t,1H), 7.00(t,1H), 2.92(m,1H), 2.85(d,2H), 2.32(s,3H), 2.13(m,2H), 1.84(m,3H), 1.54(m,2H), 1.26(m,2H); MS:m/z 474.2(M+1).
실시예 396:
2,6-디플루오로-N-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드
실시예 389의 화합물과 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 396의 화합물을 제조하였다. 수율: 70%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.93(s,1H), 8.01(s,1H), 7.75(d,2H), 7.64(d,2H), 7.60(m,1H), 7.28(t,2H), 2.96(m,1H), 2.85(d,2H), 2.32(s,3H), 2.13(m,2H), 1.86(m,3H), 1.56(m,2H), 1.28(m,2H); MS:m/z 495.1(M+1).
실시예 397:
2-클로로-N-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드
실시예 389의 화합물과 2-클로로벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 397의 화합물을 제조하였다. 수율: 58%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.64(s,1H), 8.01(s,1H), 7.79(d,2H), 7.62(d,2H), 7.59(m,2H), 7.50(m,2H), 2.98(m,1H), 2.85(d,2H), 2.32(s,3H), 2.14(m,2H), 1.84(m,3H), 1.58(m,2H), 1.30(m,2H); MS:m/z 493.1(M+1).
실시예 398:
3,5-디플루오로-N-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드
실시예 389의 화합물과 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 398의 화합물을 제조하였다. 수율: 62%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.47(s,1H), 8.01(s,1H), 7.84(d,2H), 7.70(m,2H), 7.65(d,2H), 7.58(m,1H), 2.94(m,1H), 2.85(d,2H), 2.32(s,3H), 2.14(m,2H), 1.84(m,3H), 1.55(m,2H), 1.26(m,2H); MS:m/z 495.2(M+1).
실시예 399:
N-아세틸-2-(4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트아미드
에탄올(10 mL), 물(5 mL) 및 THF(5 mL) 중 실시예 388의 화합물(800 ㎎, 2.081 mmol)의 용액에 철(581 ㎎, 10.40 mmol) 및 염화암모늄(557 ㎎, 10.40 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응을 마친 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수득된 고체는 Celite®를 통해 여과한 다음 유기 용매를 농축시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 가하고, 화합물은 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층은 농축시켜 조질의 화합물을 수득하였다. 조질의 화합물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 15% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 235 ㎎(31%); 1H NMR (DMSO-d6; 300MHz): δ10.58(s,1H), 7.71(s,1H), 7.25(d,2H), 6.57(d,2H), 5.35(s,2H), 2.89(m,1H), 2.34(d,2H), 2.15(s,3H), 2.08(m,2H), 1.80(m,3H), 1.51(m,2H), 1.81(m,2H); MS:m/z 358.2(M+1).
실시예 400:
N-아세틸-2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트아미드
실시예 399의 화합물과 2-클로로페닐 이소시아네이트를 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 400의 화합물을 제조하였다. 수율: 59%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.59(s,1H), 9.55(s,1H), 8.32(s,1H), 8.16(d,1H), 7.93(s,1H), 7.56(d,2H), 7.51(d,2H), 7.46(dd,1H), 7.32(t,1H), 7.05(m,1H), 2.94(m,1H), 2.35(d,2H), 2.16(s,3H), 2.11(m,2H), 1.82(m,3H), 1.55(m,2H), 1.18(m,2H); MS:m/z 511.2(M+1).
실시예 401:
N-아세틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트아미드
실시예 399의 화합물과 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트를 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 401의 화합물을 제조하였다. 수율: 44%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.59(s,1H), 9.15(s,1H), 8.52(s,1H), 8.10(m,1H), 7.93(s,1H), 7.54(d,2H), 7.49(d,2H), 7.34(m,1H), 7.07(m,1H), 2.94(m,1H), 2.35(d,2H), 2.16(s,3H), 2.10(m,2H), 1.81(m,3H), 1.54(m,2H), 1.18(m,2H); MS:m/z 513.2(M+1).
실시예 402:
N-아세틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트아미드
실시예 399의 화합물과 2,4,5-트리플루오로페닐 이소시아네이트를 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 402의 화합물을 제조하였다. 수율: 44%; 1H NMR (DMSO-d6; 300MHz): δ10.59(s,1H), 9.21(s,1H), 8.73(s,1H), 8.22(m,1H), 7.93(s,1H), 7.67(m,1H), 7.55(d,2H), 7.49(d,2H), 2.94(m,1H), 2.35(d,2H), 2.15(s,3H), 2.10(m,2H), 1.81(m,3H), 1.54(m,2H), 1.18(m,2H); MS:m/z 531.2(M+1).
실시예 403:
N-(4-(2-(4-(2-아세트아미도-2-옥소에틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-2,6-디플루오로 벤즈아미드
실시예 399의 화합물과 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 14의 화합물과 유사하게 실시예 403의 화합물을 제조하였다. 수율: 47%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.91(s,1H), 10.59(s,1H), 7.99(s,1H), 7.74(d,2H), 7.63(d,2H), 7.59(m,1H), 7.27(t,2H), 2.96(m,1H), 2.35(d,2H), 2.16(s,3H), 2.11(m,2H), 1.82(m,3H), 1.55(m,2H), 1.19(m,2H); MS:m/z 498.2(M+1).
실시예 404:
1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
톨루엔(10 mL) 중 실시예 187의 화합물(200 ㎎, 0.426 mmol)의 용액에 5℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드(507 ㎎, 4.26 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 물을 반응 혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 농축시켰다. 조질의 화합물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 25% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 87 ㎎(47%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.55(s,1H), 8.32(s,1H), 8.16(dd, 1H), 7.93(s,1H), 7.56(d,2H), 7.31(d,2H), 7.46(dd,1H), 7.32(m,1H), 7.05(m,1H), 4.07(s,1H), 2.90(m,1H), 2.16(m,2H), 1.91(m,2H), 1.49(m,2H), 1.25(m,3H), 1.04(s,6H); MS:m/z 470.2(M+1).
실시예 405:
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 182의 화합물과 메틸 마그네슘 브로마이드를 반응시켜 실시예 404의 화합물과 유사하게 실시예 405의 화합물을 제조하였다. 수율: 34%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.10(s,1H), 8.99(s,1H), 7.92(s,1H), 7.55(d,2H), 7.50(d,2H), 7.21(m,2H), 6.82(m,1H), 4.07(s,1H), 2.89(m,1H), 2.16(m,2H), 1.91(m,2H), 1.49(m,2H), 1.25(m,3H), 1.04(s,6H); MS:m/z 472.2(M+1).
실시예 406:
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 137의 화합물과 메틸 마그네슘 브로마이드를 반응시켜 실시예 404의 화합물과 유사하게 실시예 406의 화합물을 제조하였다. 수율: 34%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.24(s,1H), 8.60(s,1H), 8.08(m,1H), 7.94(s,1H), 7.56(d,2H), 7.49(d,2H), 7.35(m,1H), 7.05(m,1H), 4.08(s,1H), 2.92(m,1H), 2.17(m,2H), 1.93(m,2H), 1.50(m,2H), 1.26(m,3H), 1.05(s,6H); MS:m/z 472.2(M+1).
실시예 407:
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 361의 화합물과 메틸 마그네슘 브로마이드를 반응시켜 실시예 404의 화합물과 유사하게 실시예 407의 화합물을 제조하였다. 수율: 34%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.15(s,1H), 8.52(s,1H), 8.07(m,1H), 7.92(s,1H), 7.54(d,2H), 7.49(d,2H), 7.34(m,1H), 7.03(m,1H), 4.04(s,1H), 2.88(m,1H), 2.07(m,2H), 1.92(m,2H), 1.54(m,3H), 1.29(d,2H), 1.15(m,2H), 1.09(s,6H); MS:m/z 486.2(M+1).
실시예 408:
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 355의 화합물과 메틸 마그네슘 브로마이드를 반응시켜 실시예 404의 화합물과 유사하게 실시예 408의 화합물을 제조하였다. 수율: 34%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.20(s,1H), 8.72(s,1H), 8.22(m,1H), 7.92(s,1H), 7.67(m,2H), 7.55(d,2H), 7.49(d,2H), 4.04(s,1H), 2.90(m,1H), 2.07(m,2H), 1.92(m,2H), 1.54(m,3H), 1.29(d,2H), 1.14(m,2H), 1.09(s,6H); MS:m/z 486.2(M+1).
실시예 409:
1-(4-(2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아
실시예 357의 화합물과 메틸 마그네슘 브로마이드를 반응시켜 실시예 404의 화합물과 유사하게 실시예 409의 화합물을 제조하였다. 수율: 34%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.22(s,1H), 8.75(s,1H), 8.21(m,1H), 7.94(s,1H), 7.66(m,1H), 7.57(d,2H), 7.51(d,2H), 4.06(s,1H), 2.92(m,1H), 2.09(m,2H), 1.94(m,2H), 1.56(m,3H), 1.30(d,2H), 1.16(m,2H), 1.01(s,6H); MS:m/z 504.2(M+1).
실시예 410:
1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드라지닐-2-옥소에틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 355의 화합물(200 ㎎, 0.400 mmol) 및 하이드라진 수화물(1.257 mL, 40.0 mmol)의 혼합물을 15분 동안 80℃에서 교반한 다음, 에탄올(5 mL)을 가하였다. 그 다음에, 이 반응 혼합물을 80℃에서 다시 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 122 ㎎(61%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.91(d,1H), 9.11(s,1H), 9.00(s, 1H), 7.93(s,1H), 7.54(d,2H), 7.50(d,2H), 7.18(d,2H), 6.78(m,1H), 2.89(m,1H), 2.13(m,2H), 1.89(d,2H), 1.82(m,5H), 1.50(m,2H), 1.15(m,2H); MS:m/z 486.6(M+1).
실시예 411:
N'-아세틸-2-(4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세토하이드라지드
디클로로에탄(10 mL) 중 실시예 386의 화합물(300 ㎎, 0.866 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(2.7 g, 21.65 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 32시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔을 가한 다음, 반응 혼합물을 농축시켜 반응하지 않은 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 생성된 고체를 디옥산(10 mL)에 용해시키고, 아세틱 하이드라지드(64.2 ㎎, 0.866 mmol)를 가하여, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 화합물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 5% 메탄올)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 180 ㎎(48%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.71(s,1H), 9.69(s,1H), 8.32(s,1H), 8.26(d,2H), 7.91(d,2H), 3.01(m,2H), 2.13(m,1H), 2.04(d,2H), 1.85(m,6H), 1.85(m,2H), 1.18(m,2H); MS:m/z 403.1(M+1).
실시예 412:
2-메틸-5-((4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)메틸)-1,3,4-티아디아졸
크실렌(10 mL) 중 실시예 411의 화합물(500 ㎎, 1.242 mmol)의 용액에 Lawesson 시약(502 ㎎, 1.242 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응을 마친 후, 물을 가하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고 농축시켜, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 20% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 350 ㎎(43%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.34(s,1H), 8.28(d,2H), 7.93(d,2H), 3.00(m,2H), 2.77(m,1H), 2.69(s,3H), 2.46(m,1H), 2.15(m,2H), 1.85(m,2H), 1.55(m,2H), 1.30(m,2H); MS:m/z 401.1(M+1).
실시예 413:
4-(2-(4-((5- 메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 메틸 ) 사이클로헥실 )티아졸-5-일)아닐린
실시예 412의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 413의 화합물을 제조하였다. 수율: 150 ㎎(35%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.72(s,1H), 7.26(d,2H), 6.58(d,2H), 5.36(s,2H), 2.98(d,2H), 2.92(m,1H), 2.68(s,3H), 2.11(m,2H), 1.83(m,3H), 1.49(m,2H), 1.22(m,2H); MS:m/z 371.1(M+1).
실시예 414:
1-(4-(2-(4-((5- 메틸 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 메틸 ) 사이클로헥실 )티아졸-5-일) 페닐 )-3-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 우레아
실시예 413의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 414의 화합물을 제조하였다. 수율: 47%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.23(s,1H), 8.75(s,1H), 8.24(m,1H), 7.95(s,1H), 7.69(m,1H), 7.57(d,2H), 7.51(d,2H), 2.99(d,2H), 2.93(m,1H), 2.69(s,3H), 2.13(m,2H), 1.84(m,3H), 1.59(m,2H), 1.27(m,2H); MS:m/z 544.1(M+1).
실시예 415:
t-부틸 (4-(4-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOH(10 mL) 중 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에타논(0.5 g, 2.049 mmol) 및 t-부틸 4-카르바모티오일피페리딘-1-카르복실레이트(0.601 g, 2.459 mmol)의 용액을 교반하에 4시간 동안 환류시켰다. 반응을 마친 후, 용매를 제거하고, 수득된 조질의 물질은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수율: 69%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.37(s,1H), 8.32(d,2H), 8.23(d,2H), 4.05(m,1H), 3.29(m,2H), 2.92(m,2H), 2.01(m,2H), 1.66(m,2H), 1.41(s,9H); MS:m/z 391(M+1).
실시예 416:
4-(4-니트로페닐)-2-(피페리딘-4-일)티아졸 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트 중 실시예 415의 화합물(0.8 g, 2.054 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 중 HCl을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 용매를 제거하고, 수득된 잔사를 디에틸 에테르로 연마하였다. 수득된 고체는 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.10(s,1H), 8.40(s,1H), 8.31(d,2H), 8.21(d,2H), 3.46(m,3H), 3.08(m,2H), 2.25(m,2H), 2.03(m,2H); MS:m/z 290(M+1).
실시예 417:
에틸 2-(4-(4-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
툴루엔(5 mL) 중 실시예 416의 화합물(0.8 g, 2.161 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.903 mL, 6.48 mmol) 및 에틸 2-클로로아세테이트(0.397 g, 3.24 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 112℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 에틸 아세테이트를 그것에 가하고, 생성된 혼합물은 물 및 염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 수득된 물질은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수율: 62%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.34(s,1H), 8.29(d,2H), 8.20(d,2H), 4.10(q,2H), 3.29(s,2H), 3.02(m,1H), 2.92(m,2H), 2.37(m,2H), 2.06(m,2H), 1.76(m,2H), 1.19(t,3H); MS:m/z 376(M+1).
실시예 418:
에틸 2-(4-(4-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
실시예 417의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 418의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.58(d,2H), 7.50(s,1H), 6.56(d,2H), 5.24(s,2H), 4.10(q,2H), 3.21(s,2H), 2.92(m,3H), 2.34(m,2H), 2.02(m,2H), 1.71(m,2H), 1.17(t,3H); MS:m/z 346(M+1).
실시예 419:
에틸 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
실시예 418의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 419의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.17(s,1H), 8.55(s,1H), 8.14(t,1H), 7.86(d,2H), 7.81(s,1H), 7.50(d,2H), 7.22(m,1H), 7.12(t,1H), 6.99(m,1H), 4.10(q,2H), 3.29(s,2H), 2.97(m,3H), 2.36(m,2H), 2.05(m,2H), 1.73(m,2H), 1.20(m,3H); MS:m/z 483(M+1).
실시예 420:
2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트산
실시예 419의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 420의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.37(s,1H), 8.72(s,1H), 8.14(t,1H), 7.86(d,2H), 7.84(s,1H), 7.52(d,2H), 7.25(m,1H), 7.14(t,1H), 7.02(m,1H), 3.33(s,2H), 3.25(m,2H), 3.14(m,1H), 2.74(m,2H), 2.16(m,2H), 1.96(m,2H); MS:m/z 455(M+1).
실시예 421:
에틸 2-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
실시예 418의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 421의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.51(s,1H), 8.31(s,1H), 8.16(dd,1H), 7.87(d,2H), 7.81(s,1H), 7.51(d,2H), 7.45(dd,1H), 7.28(t,1H), 7.01(m,1H), 4.10(q,2H), 3.22(s,2H), 2.92(m,1H), 2.88(m,2H), 2.36(m,2H), 2.05(m,2H), 1.74(m,2H), 1.20(m,3H); MS:m/z 499(M+1).
실시예 422:
2-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트산
실시예 421의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 422의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.80(s,1H), 8.45(s,1H), 8.14(d,1H), 7.88(d,3H), 7.54(d,2H), 7.45(d,1H), 7.30(t,1H), 7.04(t,1H), 3.99(s,2H), 3.52(m,2H), 3.18(m,2H), 3.14(m,1H), 2.29(m,2H), 2.10(m,2H); MS:m/z 471(M-1).
실시예 423:
t-부틸 4-((2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(20 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(2 g, 8.72 mmol)에 HATU(3.65 g, 9.60 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-아미노-1-(4-니트로페닐)에타논 하이드로클로라이드(2.268 g, 10.47 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 가하였다. 10분간 교반 후, DIPEA(4.57 mL, 26.2 mmol)를 서서히 가하였다. 반응을 마친 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 가한 다음, 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 Celite®를 통해 통과시켜 불용성 고체를 제거하고, 3N HCl, NaHCO3 및 물로 세척하였다. 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 이는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 60%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.33(d,2H), 8.17(d,2H), 4.60(d,1H), 3.91(m,2H), 2.70(m,3H), 2.41(m,3H), 1.67(m,2H), 1.41(m,9H); MS:m/z 392(M+1).
실시예 424:
t-부틸 4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산(20 mL) 중 실시예 423의 화합물(1 g, 2.55 mmol)의 용액에 Lawesson 시약(1.137 g, 2.81 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 염수 용액으로 세척하고, 용매는 증발시켜 고체를 수득하고, 이는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 56%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.35(s,1H), 8.26(d,2H), 7.92(d,2H), 4.01(d,2H), 3.26(m,1H), 2.86(m,2H), 2.06(m,2H), 1.59(m,2H), 1.39(m,9H); MS:m/z 390(M+1).
실시예 425:
5-(4-니트로페닐)-2-(피페리딘-4-일)티아졸 하이드로클로라이드
THF(25 mL) 및 에틸 아세테이트(25 mL) 중 실시예 424의 화합물(0.6 g, 1.541 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 중 염산(10 mL)을 가하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 마친 후, 반응 혼합물을 농축시켜 고체를 수득하고, 이는 디에틸 에테르로 연마하며, 수득된 고체는 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.90(s,1H), 8.38(s,1H), 8.27(d,2H), 7.93(d,2H), 3.44(m,3H), 3.07(m,2H), 2.22(m,2H), 2.00(m,2H); MS:m/z 290(M+1).
실시예 426:
에틸 2-(4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
실시예 425의 화합물과 에틸 2-클로로아세테이트를 반응시켜 실시예 417의 화합물과 유사하게 실시예 426의 화합물을 제조하였다. 수율: 52%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.33(s,1H), 8.25(d,2H), 7.19(d,2H), 4.01(d,2H), 3.22(s,2H), 3.02(m,1H), 2.91(m,2H), 2.36(m,2H), 2.04(m,2H), 1.77(m,2H), 1.19(t,3H); MS:m/z 376(M+1).
실시예 427:
에틸 2-(4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
실시예 426의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 427의 화합물을 제조하였다. 수율: 68%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.72(s,1H), 7.25(d,2H), 6.56(d,2H), 5.35(s,2H), 4.09(q,2H), 3.21(s,2H), 2.89(m,3H), 2.33(m,2H), 1.98(m,2H), 1.69(m,2H), 1.19(t,3H); MS:m/z 346(M+1).
실시예 428:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
실시예 427의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 428의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.21(s,1H), 8.56(d,1H), 8.15(t,1H), 7.94(s,1H), 7.55(d,2H), 7.50(d,2H), 7.25(dd,1H), 7.14(t,1H), 7.02(m,1H), 4.09(q,2H), 3.21(s,2H), 2.95(m,3H), 2.35(m,2H), 2.01(m,2H), 1.75(m,2H), 1.19(t,3H); MS:m/z 499(M+1).
실시예 429:
2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트산
실시예 428의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 429의 화합물을 제조하였다. 수율: 69%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.35(s,1H), 8.68(s,1H), 8.13(t,1H), 7.97(s,1H), 7.56(d,2H), 7.52(d,2H), 7.25(t,1H), 7.15(t,1H), 7.03(m,1H), 3.24(s,2H), 3.15(m,2H), 3.06(m,1H), 2.66(m,2H), 2.11(m,2H), 1.95(m,2H); MS:m/z 471(M+1).
실시예 430:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
실시예 427의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 430의 화합물을 제조하였다. 수율: 92%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.55(s,1H), 8.32(s,1H), 8.15(d,1H), 7.95(s,1H), 7.56(d,2H), 7.51(d,2H), 7.43(dd,1H), 7.30(t,1H), 7.01(m,1H), 4.09(q,2H), 3.21(s,2H), 2.95(m,3H), 2.35(m,2H), 2.01(m,2H), 1.74(m,2H), 1.19(t,3H); MS:m/z 483(M+1).
실시예 431:
2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트산
실시예 430의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 431의 화합물을 제조하였다. 수율: 76%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.64(s,1H), 8.39(s,1H), 8.14(dd,1H), 7.95(s,1H), 7.57(d,2H), 7.52(d,2H), 7.45(t,1H), 7.31(t,1H), 7.05(m,1H), 3.26(s,2H), 3.19(m,2H), 3.07(m,1H), 2.67(m,2H), 2.11(m,2H), 1.91(m,2H); MS:m/z 455(M+1).
실시예 432:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4- 디플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
실시예 427의 화합물과 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 432의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.15(s,1H), 8.52(s,1H), 8.09(m,1H), 7.99(s,1H), 7.54(d,2H), 7.49(d,2H), 7.33(m,1H), 7.06(m,1H), 4.09(q,2H), 3.21(s,2H), 2.95(m,3H), 2.35(m,2H), 2.01(m,2H), 1.74(m,2H), 1.19(t,3H); MS:m/z 501(M+1).
실시예 433:
2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트산
실시예 432 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 433 화합물을 제조하였다. 수율: 73%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.35(s,1H), 8.65(s,1H), 8.05(m,1H), 7.97(s,1H), 7.56(d,2H), 7.51(d,2H), 7.33(t,1H), 7.03(t,1H), 3.43(s,2H), 3.27(m,2H), 3.11(m,1H), 2.79(m,2H), 2.14(m,2H), 1.96(m,2H); MS:m/z 473(M+1).
실시예 434:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
실시예 427의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 434의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.21(s,1H), 8.73(s,1H), 8.22(m,1H), 7.95(s,1H), 7.67(m,1H), 7.55(d,2H), 7.49(d,2H), 4.09(q,2H), 3.21(s,2H), 2.95(m,3H), 2.35(m,2H), 2.01(m,2H), 1.74(m,2H), 1.19(t,3H); MS:m/z 519(M+1).
실시예 435:
2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트산
실시예 434 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 435 화합물을 제조하였다. 수율: 73%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.39(s,1H), 8.87(s,1H), 8.18(m,1H), 7.98(s,1H), 7.64(m,1H), 7.57(d,2H), 7.51(d,2H), 3.40(s,2H), 3.23(m,2H), 3.09(m,1H), 2.73(m,2H), 2.13(m,2H), 1.93(m,2H); MS:m/z 491(M+1).
실시예 436:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
실시예 427의 화합물과 1-이소시아네이토-2-트리플루오로메틸벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 436의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.50(s,1H), 8.09(s,1H), 7.95(s,1H), 7.93(d,1H), 7.67(m,2H), 7.55(d,2H), 7.50(d,2H), 7.29(t,1H), 4.09(q,2H), 3.21(s,2H), 2.91(m,3H), 2.35(m,2H), 2.01(m,2H), 1.71(m,2H), 1.19(t,3H); MS:m/z 533(M+1).
실시예 437:
2-(4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트산
실시예 436의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7 화합물과 유사하게 실시예 437의 화합물을 제조하였다. 수율: 79%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.96(s,1H), 8.57(s,1H), 7.95(s,1H), 7.873(d,1H), 7.67(m,2H), 7.58(d,2H), 7.53(d,2H), 7.30(t,1H), 3.09(s,2H), 3.04(m,3H), 2.39(m,2H), 2.06(m,2H), 1.86(m,2H); MS:m/z 505(M+1).
실시예 438:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
실시예 427의 화합물과 2,3,4-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 438의 화합물을 제조하였다. 수율: 66%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.19(s,1H), 8.69(s,1H), 7.95(s,1H), 7.89(m,1H), 7.56(d,2H), 7.50(d,2H), 7.28(m,1H), 4.11(q,2H), 3.22(s,2H), 2.92(m,3H), 2.36(m,2H), 2.03(m,2H), 1.73(m,2H), 1.21(t,3H); MS:m/z 519(M+1).
실시예 439:
2-(4-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트산
실시예 438 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 439의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.63(s,1H), 8.59(s,1H), 7.97(s,1H), 7.52(m,4H), 7.28(m,2H), 3.35(s,2H), 3.28(m,2H), 3.11(m,1H), 2.78(m,2H), 2.14(m,2H), 1.92(m,2H); MS:m/z 491(M+1).
실시예 440:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세테이트
실시예 427의 화합물과 2,4,6-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 440의 화합물을 제조하였다. 수율: 74%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.13(s,1H), 8.05(s,1H), 7.94(s,1H), 7.54(m,4H), 7.28(m,2H), 4.11(q,2H), 3.22(s,2H), 2.92(m,3H), 2.36(m,2H), 2.02(m,2H), 1.72(m,2H), 1.20(t,3H); MS:m/z 519(M+1).
실시예 441:
2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)아세트산
실시예 440의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 441의 화합물을 제조하였다. 수율: 92%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.40(s,1H), 8.89(s,1H), 7.97(s,1H), 7.83(m,1H), 7.57(d,2H), 7.52(d,2H), 7.28(m,1H), 3.26(s,2H), 3.21(m,2H), 3.08(m,1H), 2.69(m,2H), 2.12(m,2H), 1.92(m,2H); MS:m/z 491(M+1).
실시예 442:
에틸 2-메틸-2-(4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트
DMF(35 mL) 중 실시예 425의 화합물(2.50 g, 7.67 mmol)의 용액에 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(1.706 mL, 11.51 mmol) 및 탄산칼륨(3.18 g, 23.02 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 물을 가하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 이는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 49%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.35(s,1H), 8.27(d,2H), 7.92(d,2H), 4.11(q,2H), 3.00(m,3H), 2.28(m,2H), 2.02(m,2H), 1.69(m,2H), 1.25(s,6H), 1.22(t,3H); MS:m/z 404(M+1).
실시예 443:
에틸 2-(4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
실시예 442의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 443의 화합물을 제조하였다. 수율: 55%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.74(s,1H), 7.26(d,2H), 6.58(d,2H), 5.37(s,2H), 4.12(q,2H), 2.98(m,2H), 2.90(m,1H), 2.27(m,2H), 2.02(m,2H), 1.67(m,2H), 1.24(s,6H), 1.22(t,3H); MS:m/z 374(M+1).
실시예 444:
에틸 2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트
실시예 443의 화합물과 2,4,6-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 444의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.24(s,1H), 8.75(s,1H), 8.21(m,1H), 7.97(s,1H), 7.67(m,1H), 7.57(d,2H), 7.51(d,2H), 4.12(q,2H), 3.00(m,2H), 2.93(m,1H), 2.29(m,2H), 2.05(m,2H), 1.70(m,2H), 1.25(s,6H), 1.22(t,3H); MS:m/z 547(M+1).
실시예 445:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
실시예 443의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 445의 화합물을 제조하였다. 수율: 88%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.23(s,1H), 8.58(s,1H), 8.16(m,1H), 7.96(s,1H), 7.56(d,2H), 7.52(d,2H), 7.26(dd,1H), 7.16(t,1H), 7.03(m,1H), 4.12(q,2H), 3.00(m,2H), 2.93(m,1H), 2.29(m,2H), 2.05(m,2H), 1.70(m,2H), 1.25(s,6H), 1.22(t,3H); MS:m/z 511(M+1).
실시예 446:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
실시예 443의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 446의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.57(s,1H), 8.35(s,1H), 8.17(d,1H), 7.97(s,1H), 7.57(d,2H), 7.53(d,2H), 7.47(d,1H), 7.31(t,1H), 7.04(m,1H), 4.13(q,2H), 3.00(m,2H), 2.92(m,1H), 2.29(m,2H), 2.05(m,2H), 1.68(m,2H), 1.25(s,6H), 1.22(t,3H); MS:m/z 527(M+1).
실시예 447:
에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
실시예 443의 화합물과 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 447의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.17(s,1H), 8.54(s,1H), 8.10(m,1H), 7.96(s,1H), 7.56(d,2H), 7.51(d,2H), 7.34(t,1H), 7.07(t,1H), 4.11(q,2H), 3.10(m,2H), 2.98(m,1H), 2.26(m,2H), 2.09(m,2H), 1.65(m,2H), 1.25(s,6H), 1.22(t,3H); MS:m/z 529(M+1).
실시예 448:
t-부틸 2-(4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트
DMF(35 mL) 중 실시예 425의 화합물(2.50 g, 7.67 mmol)의 용액에 t-부틸 2-브로모프로파노에이트(2.4 g, 11.48 mmol) 및 탄산칼륨(3.18 g, 23.02 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 물을 가하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 이는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 72%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.36(s,1H), 8.28(d,2H), 7.93(d,2H), 3.24(m,1H), 3.03(m,3H), 2.58(m,1H), 2.39(m,1H), 2.08(m,2H), 1.79(m,2H), 1.43(s,9H), 1.17(d,3H); MS:m/z 418(M+1).
실시예 449:
t-부틸 2-(4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트
실시예 448의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 449의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.74(s,1H), 7.27(d,2H), 6.59(d,2H), 5.37(s,2H), 3.24(m,1H), 2.94(m,4H), 2.36(m,1H), 2.03(m,2H), 1.74(m,2H), 1.42(s,9H), 1.16(d,3H); MS:m/z 388(M+1).
실시예 450:
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트
실시예 443의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 450의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.23(s,1H), 8.75(s,1H), 8.24(s,1H), 7.97(s,1H), 7.69(m,1H), 7.57(d,2H), 7.52(d,2H), 3.25(m,1H), 2.99(m,3H), 2.56(m,1H), 2.37(m,1H), 2.01(m,2H), 1.75(m,2H), 1.43(s,9H), 1.16(d,3H); MS:m/z 561(M+1).
실시예 451:
2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산
실시예 450의 화합물과 트리플루오로아세트산을 반응시켜 실시예 348의 화합물과 유사하게 실시예 451의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.40(s,1H), 8.90(s,1H), 8.23(m,1H), 7.99(s,1H), 7.69(m,1H), 7.59(d,2H), 7.54(d,2H), 3.39(m,1H), 3.13(m,3H), 2.74(m,2H), 2.15(m,2H), 1.88(m,2H), 1.276(d,3H); MS:m/z 505(M+1).
실시예 452:
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트
실시예 443의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 452의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.23(s,1H), 8.59(s,1H), 8.15(m,1H), 7.96(s,1H), 7.57(d,2H), 7.52(d,2H), 7.25(m,1H), 7.15(m,1H), 7.03(m,1H), 3.23(m,1H), 2.96(m,3H), 2.53(m,1H), 2.38(m,1H), 2.01(m,2H), 1.75(m,2H), 1.43(s,9H), 1.16(d,3H); MS:m/z 525(M+1).
실시예 453:
2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산
실시예 452의 화합물과 트리플루오로아세트산을 반응시켜 실시예 348의 화합물과 유사하게 실시예 453의 화합물을 제조하였다. 수율: 78%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.37(s,1H), 8.66(s,1H), 8.16(t,1H), 8.02(s,1H), 7.59(d,2H), 7.55(d,2H), 7.27(d,1H), 7.17(m,1H), 7.05(m,1H), 4.11(m,1H), 3.39(m,3H), 3.25(m,2H), 2.27(m,2H), 2.12(m,2H), 1.49(d,3H); MS:m/z 469(M+1).
실시예 454:
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2- 플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 프로파노에이트
실시예 443의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 454의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.57(s,1H), 8.34(s,1H), 8.18(m,1H), 7.97(s,1H), 7.58(d,2H), 7.54(d,2H), 7.48(m,1H), 7.34(m,1H), 7.07(m,1H), 3.23(m,1H), 2.96(m,3H), 2.57(m,1H), 2.38(m,1H), 2.01(m,2H), 1.72(m,2H), 1.43(s,9H), 1.17(d,3H); MS:m/z 541(M+1).
실시예 455:
2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산
실시예 454의 화합물과 트리플루오로아세트산을 반응시켜 실시예 348의 화합물과 유사하게 실시예 455의 화합물을 제조하였다. 수율: 39%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.65(s,1H), 8.39(s,1H), 8.16(m,1H), 8.03(s,1H), 7.60(d,2H), 7.56(d,2H), 7.48(m,1H), 7.33(m,1H), 7.07(m,1H), 4.18(m,1H), 3.43(m,3H), 3.35(m,2H), 2.28(m,2H), 2.13(m,2H), 1.51(d,3H); MS:m/z 485(M+1).
실시예 456:
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트
실시예 443의 화합물과 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 456의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.17(s,1H), 8.53(s,1H), 8.12(m,1H), 7.96(s,1H), 7.57(d,2H), 7.52(d,2H), 7.36(m,1H), 7.09(m,1H), 3.23(m,1H), 2.99(m,1H), 2.51(m,1H), 2.37(m,1H), 2.01(m,2H), 1.75(m,2H), 1.43(s,9H), 1.16(d,3H); MS:m/z 543(M+1).
실시예 457:
2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산
실시예 456의 화합물과 트리플루오로아세트산을 반응시켜 실시예 348의 화합물과 유사하게 실시예 457의 화합물을 제조하였다. 수율: 84%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.30(s,1H), 8.65(s,1H), 8.10(m,1H), 7.98(s,1H), 7.55(d,2H), 7.50(d,2H), 7.34(m,1H), 7.08(m,1H), 3.38(m,1H), 3.13(m,3H), 2.73(m,2H), 2.11(m,2H), 1.87(m,2H), 1.27(d,3H); MS:m/z 487(M+1).
실시예 458:
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트
실시예 443의 화합물과 2,4,6-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 458의 화합물을 제조하였다. 수율: 92%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.15(s,1H), 8.07(s,1H), 7.95(s,1H), 7.55(d,2H), 7.51(d,2H), 7.31(m,2H), 3.22(m,1H), 2.95(m,3H), 2.56(m,1H), 2.37(m,1H), 2.01(m,2H), 1.75(m,2H), 1.43(s,9H), 1.16(d,3H); MS:m/z 561(M+1).
실시예 459:
2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산
실시예 458의 화합물과 트리플루오로아세트산을 반응시켜 실시예 348의 화합물과 유사하게 실시예 459의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.56(s,1H), 8.51(s,1H), 7.99(s,1H), 7.54(m,4H), 7.30(m,2H), 3.62(m,1H), 3.29(m,3H), 2.92(m,2H), 2.21(m,2H), 1.96(m,2H), 1.35(d,3H); MS:m/z 505(M+1).
실시예 460:
t-부틸 2-메틸-2-(4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트
DMF(30 mL) 중 실시예 425의 화합물(2.50 g, 7.67 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(2.410 mL, 12.96 mmol) 및 탄산칼륨(3.58 g, 25.9 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 물을 가하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 이는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.35(s,1H), 8.28(d,2H), 7.93(d,2H), 3.04(m,3H), 2.37(m,2H), 2.08(m,2H), 1.73(m,2H), 1.42(s,9H), 1.21(s,6H); MS:m/z 432(M+1).
실시예 461:
t-부틸 2-(4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
실시예 460의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 461의 화합물을 제조하였다. 수율: 62%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.73(s,1H), 7.27(d,2H), 6.59(d,2H), 5.36(s,2H), 3.01(m,2H), 2.93(m,1H), 2.34(m,2H), 2.03(m,2H), 1.69(m,2H), 1.42(s,9H), 1.20(s,6H); MS:m/z 402(M+1).
실시예 462:
t-부틸 2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트
실시예 461의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 462의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.23(s,1H), 8.75(s,1H), 8.24(m,1H), 7.97(s,1H), 7.69(m,1H), 7.57(d,2H), 7.52(d,2H), 3.02(m,2H), 2.36(m,1H), 2.06(m,2H), 1.71(m,2H), 1.69(m,2H), 1.42(s,9H), 1.21(s,6H); MS:m/z 575(M+1).
실시예 463:
2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산
MeOH(3 mL) 중 실시예 462의 화합물(30 ㎎, 0.052 mmol)의 용액에 이소프로판올 중 HCl(0.016 mL, 0.522 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 용매를 제거하고, 수득된 고체는 디에틸 에테르로 연마하였다. 수득된 고체는 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 78%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.89(s,1H), 9.84(s,1H), 9.04(s,1H), 8.21(m,1H), 8.03(s,1H), 7.66(m,1H), 7.60(d,2H), 7.55(d,2H), 3.53(m,2H), 3.40(m,1H), 3.28(m,2H), 2.33(m,4H), 1.57(s,6H); MS:m/z 519(M+1).
실시예 464:
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
실시예 461의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 464의 화합물을 제조하였다. 수율: 86%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.22(s,1H), 8.58(s,1H), 8.18(m,1H), 7.96(s,1H), 7.57(d,2H), 7.52(d,2H), 7.28(m,1H), 7.15(m,1H), 7.03(m,1H), 3.03(m,3H), 2.36(m,2H), 2.06(m,2H), 1.68(m,2H), 1.42(s,9H), 1.21(s,6H); MS:m/z 539(M+1).
실시예 465:
2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노산
실시예 464의 화합물과 이소프로판올 중 HCl을 반응시켜 실시예 463의 화합물과 유사하게 실시예 465의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.93(s,1H), 9.74(s,1H), 8.81(s,1H), 8.15(m,1H), 8.03(s,1H), 7.60(d,2H), 7.56(d,2H), 7.27(m,1H), 7.14(m,1H), 7.04(m,1H), 3.54(m,2H), 3.40(m,1H), 3.28(m,2H), 2.28(m,4H), 1.57(s,6H); MS:m/z 483(M+1).
실시예 466:
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
실시예 461의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 466의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.57(s,1H), 8.34(s,1H), 8.18(m,1H), 7.96(s,1H), 7.58(d,2H), 7.53(d,2H), 7.48(m,1H), 7.33(m,1H), 7.06(m,1H), 3.03(m,3H), 2.36(m,2H), 2.06(m,2H), 1.68(m,2H), 1.42(s,9H), 1.21(s,6H); MS:m/z 555(M+1).
실시예 467:
2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노산
실시예 466의 화합물과 이소프로판올 중 HCl을 반응시켜 실시예 463의 화합물과 유사하게 실시예 467의 화합물을 제조하였다. 수율: 79%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.05(s,1H), 9.70(s,1H), 8.55(s,1H), 8.15(d,1H), 8.03(s,1H), 7.58(m,4H), 7.47(d,1H), 7.32(m,1H), 7.06(m,1H), 3.54(m,2H), 3.40(m,1H), 3.28(m,2H), 2.28(m,4H), 1.57(s,6H); MS:m/z 500(M+1).
실시예 468:
t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
실시예 461의 화합물과 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 468의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.17(s,1H), 8.54(s,1H), 8.09(m,1H), 7.96(s,1H), 7.56(d,2H), 7.52(d,2H), 7.32(m,1H), 7.06(m,1H), 3.03(m,3H), 2.36(m,2H), 2.06(m,2H), 1.68(m,2H), 1.42(s,9H), 1.21(s,6H); MS:m/z 557(M+1).
실시예 469:
2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노산
실시예 468의 화합물과 이소프로판올 중 HCl을 반응시켜 실시예 463의 화합물과 유사하게 실시예 469의 화합물을 제조하였다. 수율: 79%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.86(s,1H), 9.64(s,1H), 8.76(s,1H), 8.10(m,1H), 8.02(s,1H), 7.59(d,2H), 7.55(d,2H), 7.34(m,1H), 7.08(m,1H), 3.50(m,2H), 3.40(m,1H), 3.27(m,2H), 2.27(m,4H), 1.57(s,6H); MS:m/z 501(M+1).
실시예 470:
t-부틸 2-메틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트
실시예 461의 화합물과 2,4,6-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 470의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.15(s,1H), 8.07(s,1H), 7.96(s,1H), 7.55(d,2H), 7.51(d,2H), 7.30(m,2H), 3.03(m,3H), 2.36(m,2H), 2.05(m,2H), 1.67(m,2H), 1.42(s,9H), 1.21(s,6H); MS:m/z 575(M+1).
실시예 471:
2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산
실시예 470의 화합물과 이소프로판올 중 HCl을 반응시켜 실시예 463의 화합물과 유사하게 실시예 471의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.93(s,1H), 9.67(s,1H), 8.45(s,1H), 8.02(m,1H), 7.58(d,2H), 7.53(d,2H), 7.30(m,1H), 3.53(m,2H), 3.41(m,1H), 3.28(m,2H), 2.27(m,4H), 1.57(s,6H); MS:m/z 519(M+1).
실시예 472:
t-부틸 4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 424의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 472의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.75(s,1H), 7.27(d,2H), 6.59(d,2H), 5.38(s,2H), 4.01(m,2H), 3.17(m,1H), 2.88(m,2H), 2.02(m,2H), 1.60(m,2H), 1.04(s,9H); MS:m/z 360(M+1).
실시예 473:
t-부틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 472의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 473의 화합물을 제조하였다. 수율: 88%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.58(s,1H), 8.35(s,1H), 8.18(dd,1H), 7.99(s,1H), 7.59(d,2H), 7.54(d,2H), 7.48(s,1H), 7.33(m,1H), 7.07(m,1H), 4.02(m,2H), 3.23(m,1H), 2.91(m,2H), 2.09(m,2H), 1.62(m,2H), 1.04(s,9H); MS:m/z 513(M+1).
실시예 474:
1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드
실시예 473의 화합물(50 ㎎, 0.097 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(1 mL, 0.097 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 용매를 제거하고, 수득된 물질은 디에틸 에테르로 연마하여 고체를 수득하였고, 이는 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.03(s,1H), 8.84(s,1H), 8.51(s,1H), 8.16(d,1H), 8.02(s,1H), 7.60(d,2H), 7.53(d,2H), 7.47(s,1H), 7.33(m,1H), 7.06(m,1H), 3.39(m,3H), 3.09(m,2H), 2.22(m,2H), 2.00(m,2H); MS:m/z 413(M+1).
실시예 475:
t-부틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 472의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 475의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.23(s,1H), 8.59(s,1H), 8.17(m,1H), 7.98(s,1H), 7.58(d,2H), 7.53(d,2H), 7.28(m,1H), 7.17(m,1H), 7.05(m,1H), 4.03(m,2H), 3.23(m,1H), 2.91(m,2H), 2.09(m,2H), 1.62(m,2H), 1.41(s,9H); MS:m/z 497(M+1).
실시예 476:
1-(2-플루오로페닐)-3-(4-(2-피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드
실시예 475의 화합물과 디옥산 중 HCl을 반응시켜 실시예 474의 화합물과 유사하게 실시예 476의 화합물을 제조하였다. 수율: 74%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.66(s,1H), 8.94(s,1H), 8.77(s,1H), 8.15(s,1H), 8.02(s,1H), 7.59(d,2H), 7.55(d,2H), 7.27(m,1H), 7.17(m,1H), 7.04(m,1H), 3.39(m,3H), 3.07(m,2H), 2.22(m,2H), 2.00(m,2H); MS:m/z 397(M+1).
실시예 477:
t-부틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 472의 화합물과 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 477의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.18(s,1H), 8.54(s,1H), 8.12(m,1H), 7.98(s,1H), 7.57(d,2H), 7.52(d,2H), 7.36(s,1H), 7.09(m,1H), 4.03(m,2H), 3.18(m,1H), 2.91(m,2H), 2.09(m,2H), 1.62(m,2H), 1.41(s,9H); MS:m/z 515(M+1).
실시예 478:
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드
실시예 477의 화합물과 디옥산 중 HCl을 반응시켜 실시예 474의 화합물과 유사하게 실시예 478의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.61(s,1H), 8.95(s,1H), 8.77(s,1H), 8.08(s,1H), 8.01(s,1H), 7.58(d,2H), 7.54(d,2H), 7.34(m,1H), 7.05(m,1H), 3.39(m,3H), 3.07(m,2H), 2.22(m,2H), 1.96(m,2H); MS:m/z 415(M+1).
실시예 479:
t-부틸 4-(5-(4-(3-(2,4,6- 트리플루오로페닐 ) 우레이도 ) 페닐 )티아졸-2-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
실시예 472의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 479의 화합물을 제조하였다. 수율: 84%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.16(s,1H), 8.08(s,1H), 7.97(s,1H), 7.56(d,2H), 7.51(d,2H), 7.31(m,2H), 4.02(m,2H), 3.20(m,1H), 2.91(m,2H), 2.05(m,2H), 1.58(m,2H), 1.41(s,9H); MS:m/z 533(M+1).
실시예 480:
1-(4-(2-피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드
실시예 479의 화합물과 디옥산 중 HCl을 반응시켜 실시예 474의 화합물과 유사하게 실시예 480의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.54(s,1H), 8.97(s,1H), 8.35(s,1H), 8.01(s,1H), 7.57(d,2H), 7.52(d,2H), 7.30(m,2H), 3.38(m,3H), 3.09(m,2H), 2.22(m,2H), 1.99(m,2H); MS:m/z 433(M+1).
실시예 481:
5-(4-니트로페닐)-2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸
디클로로메탄(15 mL) 중 실시예 425의 화합물(1 g, 3.07 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.283 mL, 9.21 mmol)을 가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 트리플릭 무수물(0.622 mL, 3.68 mmol)을 서서히 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 용매를 제거하고, 수득된 물질은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 62%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.40(s,1H), 8.29(d,2H), 7.95(d,2H), 3.93(m,2H), 3.45(m,3H), 2.27(m,2H), 1.79(m,2H); MS:m/z 422(M+1).
실시예 482:
4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)아닐린
실시예 481의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 482의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.79(s,1H), 7.28(d,2H), 6.59(d,2H), 5.40(s,2H), 3.90(m,2H), 3.42(m,3H), 2.20(m,2H), 1.74(m,2H); MS:m/z 392(M+1).
실시예 483:
1-(2-플루오로페닐)-3-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 482의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 483의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.23(s,1H), 8.58(s,1H), 8.16(t,1H), 8.01(s,1H), 7.58(d,2H), 7.53(d,2H), 7.27(m,1H), 7.20(m,1H), 7.02(m,1H), 3.91(m,2H), 3.43(m,3H), 2.23(m,2H), 1.76(m,2H); MS:m/z 529(M+1).
실시예 484:
1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 482의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 484의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.59(s,1H), 8.35(s,1H), 8.17(d,1H), 8.01(s,1H), 7.59(d,2H), 7.54(d,2H), 7.47(d,1H), 7.33(t,1H), 7.06(t,1H), 3.91(m,2H), 3.43(m,3H), 2.23(m,2H), 1.76(m,2H); MS:m/z 546(M+1).
실시예 485:
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 482의 화합물과 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 485의 화합물을 제조하였다. 수율: 92%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.18(s,1H), 8.53(s,1H), 8.11(m,1H), 8.00(s,1H), 7.58(d,2H), 7.52(d,2H), 7.35(m,1H), 7.05(m,1H), 3.91(m,2H), 3.43(m,3H), 2.23(m,2H), 1.76(m,2H); MS:m/z 547(M+1).
실시예 486:
1-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아
실시예 482의 화합물과 2,4,6-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 486의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.17(s,1H), 8.08(s,1H), 8.00(s,1H), 7.56(d,2H), 7.51(d,2H), 7.30(m,2H), 3.91(m,2H), 3.43(m,3H), 2.23(m,2H), 1.76(m,2H); MS:m/z 565(M+1).
실시예 487:
1-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아
실시예 482의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 487의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.24(s,1H), 8.75(s,1H), 8.24(m,1H), 8.01(s,1H), 7.68(m,1H), 7.59(d,2H), 7.52(d,2H), 3.91(m,2H), 3.43(m,3H), 2.23(m,2H), 1.80(m,2H); MS:m/z 565(M+1).
실시예 488:
2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-5-(4-니트로페닐)티아졸
DCM(15 mL) 중 실시예 425의 화합물(1 g, 3.07 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.279 mL, 2 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 메탄술포닐 클로라이드(0.287 mL, 3.68 mmol)를 서서히 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 용매를 제거하고, 수득된 고체는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.39(s,1H), 8.29(d,2H), 7.94(d,2H), 3.67(m,2H), 3.27(m,1H), 2.95(m,2H), 2.90(s,3H), 2.21(m,2H), 1.85(m,2H); MS:m/z 368(M+1).
실시예 489:
4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)아닐린
실시예 488의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 489의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.78(s,1H), 7.28(d,2H), 6.60(d,2H), 5.39(s,2H), 3.64(m,2H), 3.10(m,1H), 2.93(m,2H), 2.89(s,3H), 2.16(m,2H), 1.75(m,2H); MS:m/z 338(M+1).
실시예 490:
1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 489의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 490의 화합물을 제조하였다. 수율: 78%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.58(s,1H), 8.35(s,1H), 8.18(d,1H), 8.00(s,1H), 7.59(d,2H), 7.54(d,2H), 7.48(d,1H), 7.31(m,1H), 7.07(m,1H), 3.65(m,2H), 3.20(m,1H), 2.95(m,2H), 2.90(s,3H), 2.20(m,2H), 1.83(m,2H); MS:m/z 492(M+1).
실시예 491:
1-(2-플루오로페닐)-3-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 489의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 491의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.24(s,1H), 8.95(s,1H), 8.18(m,1H), 8.00(s,1H), 7.58(d,2H), 7.53(d,2H), 7.27(d,1H), 7.17(m,1H), 7.05(m,1H), 3.65(m,2H), 3.19(m,1H), 2.94(m,2H), 2.90(s,3H), 2.19(m,2H), 1.83(m,2H); MS:m/z 475(M+1).
실시예 492:
1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아
실시예 489의 화합물과 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 492의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.19(s,1H), 8.54(s,1H), 8.12(m,1H), 8.00(s,1H), 7.58(d,2H), 7.52(d,2H), 7.36(m,1H), 7.08(m,1H), 3.65(m,2H), 3.19(m,1H), 2.94(m,2H), 2.90(s,3H), 2.19(m,2H), 1.81(m,2H); MS:m/z 493(M+1).
실시예 493:
1-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아
실시예 489의 화합물과 2,4,6-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 493의 화합물을 제조하였다. 수율: 78%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.25(s,1H), 8.76(s,1H), 8.24(m,1H), 8.01(s,1H), 7.69(m,1H), 7.59(d,2H), 7.52(d,2H), 3.65(m,2H), 3.19(m,1H), 2.94(m,2H), 2.90(s,3H), 2.19(m,2H), 1.81(m,2H); MS:m/z 511(M+1).
실시예 494:
1-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아
실시예 489의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 494의 화합물을 제조하였다. 수율: 98%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.24(s,1H), 8.75(s,1H), 8.22(m,1H), 8.00(s,1H), 7.66(m,1H), 7.59(d,2H), 7.52(d,2H), 3.65(m,2H), 3.16(m,1H), 2.94(m,2H), 2.90(s,3H), 2.19(m,2H), 1.82(m,2H); MS:m/z 511(M+1).
실시예 495:
3-(메톡시카르보닐)아다만탄-1-카르복실산-
시판중인 디메틸 아다만탄-1,3-디카르복실레이트(25 g, 99 mmol) 및 탄산칼륨(5.56 g, 99 mmol)을 메탄올(300 mL)에 용해시키고, 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 용매를 제거하고, 수득된 물질은 물로 부어, 이 용액을 디에틸 에테르로 추출하여 출발 물질을 제거하였다. 수성층은 묽은 HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨 다음, 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.15(s,1H), 3.56(s,3H), 2.04(m,2H), 1.84(m,2H), 1.81(m,8H), 1.59(m,2H); MS:m/z 239(M+1).
실시예 496:
메틸 3-((2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)카르바모일)아다만탄-1-카르복실레이트
DMF(40 mL) 중 실시예 495의 화합물(5.00 g, 20.98 mmol)에 HATU(8.78 g, 23.08 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 실시예 2의 화합물(5.45 g, 25.2 mmol)를 실온에서 그것에 가하고, 10분간 교반 후, DIPEA(8.14 g, 63.0 mmol)를 서서히 가하였다. 반응을 마친 후, 그것을 실온으로 냉각시키고, 물(85 mL)을 가한 다음, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층은 Celite®를 통해 통과시켜 불용성 고체를 제거하고, 유기층은 3N HCl, 수성 NaHCO3로 세척하여 농축시켜 고체를 수득한 다음, 이는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 64%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.37(d,2H), 8.16(d,2H), 7.99(t,1H), 4.52(d,2H), 3.57(s,2H), 2.06(m,2H), 1.94(s,2H), 1.79(m,8H), 1.59(m,2H); MS:m/z 401(M+1).
실시예 497:
메틸 3-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트
디옥산(20 mL) 중 실시예 496의 화합물(1.8 g, 4.83 mmol)의 용액에 Lawesson 시약(2.150 g, 5.32 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨 다음 고체를 수득하며, 이는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.35(s,1H), 8.26(d,2H), 7.92(d,2H), 3.59(s,3H), 2.17(m,2H), 2.09(m,2H), 1.96(m,4H), 1.84(m,4H), 1.69(m,2H); MS:m/z 399(M+1).
실시예 498:
메틸 3-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트
실시예 497의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 498의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.72(s,1H), 7.25(d,2H), 6.56(d,2H), 5.35(s,2H), 3.58(s,3H), 2.14(m,2H), 2.04(m,2H), 1.96(m,4H), 1.87(m,4H), 1.67(m,2H); MS:m/z 369(M+1).
실시예 499:
메틸 3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트
실시예 498의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 462의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.54(s,1H), 8.32(s,1H), 8.15(dd,1H), 7.95(s,1H), 7.56(m,4H), 7.45(dd,1H), 7.31(t,1H), 7.04(t,1H), 3.59(s,3H), 2.16(s,2H), 2.07(s,2H), 1.94(s,4H), 1.88(s,4H), 1.69(s,1H), 1.30(s,1H); MS:m/z 523(M+1).
실시예 500:
3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산
실시예 499의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예500의 화합물을 제조하였다. 수율: 87%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.21(s,1H), 9.66(s,1H), 8.42(s,1H), 8.14(dd,1H), 7.95(s,1H), 7.56(m,4H), 7.45(dd,1H), 7.30(t,1H), 7.04(t,1H), 2.49(s,2H), 2.04(s,2H), 1.97(s,4H), 1.85(s,4H), 1.68(s,1H), 1.20(s,1H); MS:m/z 508(M+1).
실시예 501:
메틸 3-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트
실시예 498의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 501의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.20(s,1H), 8.57(s,1H), 8.15(t,1H), 7.95(s,1H), 7.55(m,4H), 7.25(dd,1H), 7.15(t,1H), 7.02(m,1H), 3.59(s,3H), 2.16(s,2H), 2.07(s,2H), 1.94(s,4H), 1.83(s,4H), 1.69(s,2H); MS:m/z 506(M+1).
실시예 502:
3-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산
실시예 501의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예502의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.19(s,1H), 9.37(s,1H), 8.71(s,1H), 8.13(t,1H), 7.94(s,1H), 7.55(m,4H), 7.24(t,1H), 7.14(t,1H), 7.02(t,1H), 2.14(s,2H), 2.04(s,2H), 1.93(s,4H), 1.81(s,4H), 1.68(s,1H), 1.20(s,1H); MS:m/z 492(M+1).
실시예 503:
메틸 3-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트
실시예 498의 화합물과 2,4-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 503의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.15(s,1H), 8.52(s,1H), 8.06(t,1H), 7.94(s,1H), 7.55(m,4H), 7.29(m,1H), 7.03(m,1H), 3.59(s,3H), 2.16(s,2H), 2.07(s,2H), 1.94(s,4H), 1.83(s,4H), 1.69(s,2H); MS:m/z 524(M+1).
실시예 504:
3-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산
실시예 503의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예504의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.19(s,1H), 9.19(s,1H), 8.54(s,1H), 8.06(m,1H), 7.94(s,1H), 7.55(m,4H), 7.32(m,1H), 7.05(t,1H), 2.14(s,2H), 2.04(s,2H), 1.93(s,4H), 1.81(s,4H), 1.68(s,1H), 1.20(s,1H); MS:m/z 510(M+1).
실시예 505:
메틸 3-(5-(4-(3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트
실시예 498의 화합물과 2,6-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 505의 화합물을 제조하였다. 수율: 96%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.09(s,1H), 8.15(s,1H), 7.94(s,1H), 7.54(m,4H), 7.29(m,1H), 7.16(m,2H), 3.59(s,3H), 2.15(s,2H), 2.07(s,2H), 1.94(s,4H), 1.83(s,4H), 1.68(s,2H); MS:m/z 522(M-1).
실시예 506:
3-(5-(4-(3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산
실시예 505의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예506의 화합물을 제조하였다. 수율: 94%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.19(s,1H), 9.13(s,1H), 8.17(s,1H), 7.94(s,1H), 7.54(m,4H), 7.32(m,1H), 7.16(m,1H), 2.14(s,2H), 2.04(s,2H), 1.93(s,4H), 1.81(s,4H), 1.68(s,1H); MS:m/z 510(M+1).
실시예 507:
메틸 3-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트
실시예 498의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 507의 화합물을 제조하였다. 수율: 84%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.21(s,1H), 8.73(s,1H), 8.20(m,1H), 7.96(s,1H), 7.63(m,1H), 7.57(d,2H), 7.50(d,2H), 3.60(s,3H), 2.16(s,2H), 2.08(s,2H), 1.97(s,4H), 1.84(s,4H), 1.69(s,2H); MS:m/z 542(M+1).
실시예 508:
3-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산
실시예 507의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예508의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.18(s,1H), 9.25(s,1H), 8.75(s,1H), 8.23(m,1H), 7.96(s,1H), 7.67(m,1H), 7.57(d,2H), 7.50(d,2H), 2.16(s,2H), 2.05(s,2H), 1.94(s,4H), 1.82(s,4H), 1.69(s,2H); MS:m/z 528(M+1).
실시예 509:
메틸 3-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트
실시예 498의 화합물과 2,3,4-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 509의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.18(s,1H), 8.70(s,1H), 7.96(s,1H), 7.86(m,1H), 7.56(m,4H), 7.28(m,1H), 3.59(s,3H), 2.16(s,2H), 2.08(s,2H), 1.89(s,4H), 1.80(s,4H), 1.69(s,2H); MS:m/z 542(M+1).
실시예 510:
3-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산
실시예 509의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예510의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.18(s,1H), 9.25(s,1H), 8.75(s,1H), 8.23(m,1H), 7.96(s,1H), 7.67(m,1H), 7.57(d,2H), 7.50(d,2H), 2.16(s,2H), 2.05(s,2H), 1.94(s,4H), 1.82(s,4H), 1.69(s,2H); MS:m/z 528(M+1).
실시예 511:
메틸 3-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트
실시예 498의 화합물과 3,5-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 511의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.11(s,1H), 8.90(s,1H), 7.96(s,1H), 7.56(m,4H), 7.20(m,2H), 6.79(m,1H), 3.59(s,3H), 2.16(s,2H), 2.08(s,2H), 1.95(s,4H), 1.84(s,4H), 1.69(s,2H); MS:m/z 524(M+1).
실시예 512:
3-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산
실시예 511의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예512의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.20(s,1H), 9.34(s,1H), 9.16(s,1H), 7.96(s,1H), 7.56(d,2H), 7.51(d,2H), 7.19(d,2H), 6.78(m,1H), 2.16(s,2H), 2.05(s,2H), 1.94(s,4H), 1.82(s,4H), 1.69(s,2H); MS:m/z 510(M+1).
실시예 513:
메틸 3-(5-(4-(3-(3-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트
실시예 498의 화합물과 1-이소시아네이토-3-트리플루오로메틸벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 513의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.07(s,1H), 8.94(s,1H), 8.00(s,1H), 7.96(s,1H), 7.58(m,5H), 7.31(m,1H), 3.60(s,3H), 2.16(s,2H), 2.08(s,2H), 1.95(s,4H), 1.84(s,4H), 1.69(s,2H); MS:m/z 556(M+1).
실시예 514:
3-(5-(4-(3-(3-트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산
실시예 513의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예514의 화합물을 제조하였다. 수율: 90%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.17(s,1H), 9.10(s,1H), 8.97(s,1H), 8.00(s,1H), 7.96(s,1H), 7.58(m,6H), 7.31(d,1H), 2.16(s,2H), 2.05(s,2H), 1.90(s,4H), 1.78(s,4H), 1.69(s,2H); MS:m/z 542(M+1).
실시예 515:
3-(t-부톡시카르보닐)아미노)프로파노산
아세토니트릴(100 mL) 및 물(150 mL) 중 3-아미노프로파노산(10 g, 112 mmol)의 현탁액에 중탄산나트륨(20.74 g, 247 mmol)을 가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에, 아세토니트릴(50 mL) 중 BOC-무수물(28.7 mL, 123 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하고, 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 가하고, pH는 NaH2PO4.2H2O를 가하여 4 내지 5로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발건고시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 17.7 g(83%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.15(bs,1H), 6.78(s,1H), 3.12-3.06(t,2H), 3.34-3.29(t,2H), 1.34(s,9H); MS:m/z 188.1(M-1).
실시예 516:
t-부틸 (3-((2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)아미노)-3-옥소프로필)카르바메이 트
DMF(400 mL) 중 실시예 515의 화합물(17.47 g, 92 mmol)의 용액에 HATU(38.6 g, 102 mmol), 실시예 2의 화합물(20 g, 92 mmol) 및 TEA(25.7 mL, 185 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이것은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 20% 아세톤)로 정제하여 고체를 수득하였으며, 이것은 클로로포름:석유 에테르에서 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 21.3 g(66%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.34-8.31(m,3H), 8.19-8.16(d,2H), 6.74-6.70(t,1H), 4.63-4.61(d,2H), 3.12-3.07(m,2H), 2.35-2.30(t,2H), 1.35(s,9H); MS:m/z 352.1(M+1).
실시예 517:
t-부틸 (2-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)에틸)카르바메이트
에틸 아세테이트(960 mL) 중 실시예 516의 화합물(48 g, 137 mmol)의 용액에 Lawesson 시약(44.2 g, 109 mmol)을 가하고, 30분 동안 환류 가열하였다. 반응 매스를 실리카 위에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 수득하고, 이는 에탄올에서 교반시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 19.1 g(40%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.34(s,1H), 8.27-8.24(d,2H), 7.90-7.88(d,2H), 7.03-7.00(t,1H), 3.34-3.28(m,2H), 3.13-3.09(m,2H), 1.34(s,9H); MS:m/z 350.1(M+1).
실시예 518:
2-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드
메탄올(360 mL) 중 실시예 517의 화합물(18 g, 51.5 mmol)에 1,4-디옥산 중 4M HCl(129 mL, 515 mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 고체를 수득하고, 이는 디에틸 에테르에서 교반시켜, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 14 g(95%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.41(s,1H), 8.30-8.27(d,2H), 8.22(bs,2H), 7.96-7.93(d,2H), 3.40-3.38(m,2H), 3.27-3.25(m,2H); MS:m/z 250(M+1).
실시예 519:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)에틸)메탄술폰아미드
디클로로메탄(30 mL) 중 실시예 518의 화합물(1.5 g, 5.25 mmol)의 현탁액에 트리플릭 무수물(1.064 mL, 6.30 mmol)에 이어서, 트리에틸아민(2.195 mL, 15.75 mmol)을 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 이는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 수득하였으며, 이것은 클로로포름:석유 에테르에서 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.37 g(68%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.68(bs,1H), 8.42(s,1H), 8.30-8.27(d,2H), 7.96-7.93(d,2H), 3.62-3.58(m,2H), 3.30-3.26(m,2H); MS:m/z 382(M+1).
실시예 520:
N-(2-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 519의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 520의 화합물을 제조하였다. 수율: 63%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.65(bs,1H), 7.81(s,1H), 7.29-8.26(d,2H), 6.61-6.58(d,2H), 5.41(bs,2H), 3.57-3.52(m,2H), 3.19-3.14(m,2H); MS:m/z 352(M+1).
실시예 521:
N-(2-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 520의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 521의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.66(bs,1H), 9.59(s,1H), 8.35(s,1H), 8.18-8.15(dd,1H), 8.04(s,1H), 7.60-7.52(dd,4H), 7.49-7.42(dd,1H), 7.34-7.28(m,1H), 7.07-7.02(m,1H), 3.60-3.55(t,2H), 3.24-3.19(t,2H); MS:m/z 505(M+1).
실시예 522:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)메탄술폰아미드
실시예 520의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 522의 화합물을 제조하였다. 수율: 79%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.66(s,1H), 9.25(s,1H), 8.59(d,1H), 8.18-8.13(dd,1H), 8.03(s,1H), 7.59-7.51(dd,4H), 7.28-7.24(m,1H), 7.22-7.13(m,1H), 7.06-7.02(m,1H), 3.60-3.55(t,2H), 3.24-3.19(t,2H); MS:m/z 489.1(M+1).
실시예 523:
N-(2-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 520의 화합물과 3,5-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 523의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.66(bs,1H), 9.13(s,1H), 9.03(s,1H), 8.03(s,1H), 7.59-7.51(dd,4H), 7.22-7.19(m,2H), 6.84-6.77(m,1H), 3.60-3.55(t,2H), 3.24-3.19(t,2H), 3.24-3.19(t,2H); MS:m/z 507.1(M+1).
실시예 524:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)메탄술폰아미드
실시예 520의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 524의 화합물을 제조하였다. 수율: 92%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.66(bs,1H), 9.25(s,1H), 8.75(s,1H), 8.25-8.15(m,1H), 7.39(s,1H), 7.69-7.65(m,1H), 7.63-7.51(dd,4H), 3.60-3.55(t,2H), 3.24-3.20(t,2H); MS:m/z 525.1(M+1).
실시예 525:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)메탄술폰아미드
실시예 520의 화합물과 2,4,6-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 525의 화합물을 제조하였다. 수율: 82%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.66(bs,1H), 9.17(s,1H), 8.08(s,1H), 8.02(s,1H), 7.57-7.50(dd,4H), 7.31-7.23(m,3H), 3.59-3.55(t,2H), 3.24-3.19(t,2H); MS:m/z 525.1(M+1).
실시예 526:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)메탄술폰아미드
실시예 520의 화합물과 1-이소시아네이토-4-트리플루오로메틸 벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 526의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.66(bs,1H), 9.14(s,1H), 8.99(s,1H), 8.03(s,1H), 7.66-7.65(dd,4H), 7.56-7.55(dd,4H), 3.62-3.53(t,2H), 3.24-3.19(t,2H); MS:m/z 539(M+1).
실시예 527:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)메탄술폰아미드
실시예 520의 화합물과 이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 527의 화합물을 제조하였다. 수율: 51%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.65(bs,1H), 8.859(s,1H), 8.70(s,1H), 8.02(s,1H), 7.54-7.53(dd,4H), 7.47-7.44(m,2H), 7.31-7.26(m,2H), 6.98(m,1H), 3.57-3.54(t,2H), 3.23-3.19(t,2H); MS:m/z 471.1(M+1).
실시예 528:
N-(2-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 520의 화합물과 사이클로헥실이소시아네이트를 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 528의 화합물을 제조하였다. 수율: 73%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.66(bs,1H), 8.48(s,1H), 7.97(s,1H), 7.50-7.41(dd,4H), 6.13-6.11(d,1H), 3.58-3.53(t,2H), 3.46-3.43(m,1H), 3.24-3.17(t,2H), 1.85-1.78(m,2H), 1.72-1.68(m,2H), 1.58-1.52(m,1H), 1.33-1.14(m,5H); MS:m/z 477.1(M+1).
실시예 529:
2-클로로-N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드
디클로로메탄(2.8 mL) 중 실시예 520의 화합물(70 ㎎, 0.199 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.069 mL, 0.498 mmol)에 이어서, 2-클로로벤조일 클로라이드(0.030 mL, 0.239 mmol)를 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 이는 에틸 아세테이트:석유 에테르에서 결정화하고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 74 ㎎(76%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.66(s,1H), 8.07(s,1H), 7.81-7.78(d,2H), 7.71-7.68(m,1H), 7.67-7.57(m,4H), 7.55-7.46(m,2H), 4.30-4.25(t,2H), 3.42-3.38(t,2H); MS:m/z 490(M+1).
실시예 530:
N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산 카르복스아미드
실시예 520의 화합물과 사이클로헥산카르보닐 클로라이드를 반응시켜 실시예 529의 화합물과 유사하게 실시예 530의 화합물을 제조하였다. 수율: 27%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.97(s,1H), 8.12(s,1H), 7.70-7.58(dd,4H), 6.98-6.89(m,1H), 4.30-4.25(t,2H), 3.40-3.36(t,2H), 3.44-3.40(m,1H), 2.33(t,1H), 1.88-1.62(m,5H), 1.48-1.15(m,4H); MS:m/z 462(M+1).
실시예 531:
4-(트리플루오로메틸)-N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드
실시예 520의 화합물과 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 529의 화합물과 유사하게 실시예 531의 화합물을 제조하였다. 수율: 42%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.61(s,1H), 9.67(bs,1H), 8.17-8.15(d,2H), 8.09(s,1H), 7.98-7.86(m,4H), 7.67-7.61(m,2H), 3.57-3.55(t,2H), 3.25-3.22(t,2H); MS:m/z 524(M+1).
실시예 532:
N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드
실시예 520의 화합물과 벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 529의 화합물과 유사하게 실시예 532의 화합물을 제조하였다. 수율: 28%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.39(s,1H), 8.02(s,1H), 7.98-7.95(d,2H), 7.88-7.85(d,2H), 7.77-7.74(d,2H), 7.69-7.54(m,4H), 4.41-4.32(t,2H), 3.44-3.39(t,2H); MS:m/z 456.1(M+1).
실시예 533:
2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)옥사졸-4-카르복스아미드
실시예 520의 화합물과 2-페닐-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르보닐 클로라이드를 반응시켜 실시예 529의 화합물과 유사하게 실시예 533의 화합물을 제조하였다. 수율: 59%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.73(s,1H), 9.68(bs,1H), 8.18-8.15(m,2H), 8.12(s,1H), 7.94-7.91(d,2H), 7.69-7.66(m,5H), 3.60-3.56(t,2H), 3.25-3.21(t,2H); MS:m/z 591(M+1).
실시예 534:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-(플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)메탄술폰아미드
실시예 520의 화합물과 2-플루오로-1-이소티오시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 534의 화합물을 제조하였다. 수율: 84%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.10(s,1H), 9.67(bs,1H), 9.57(s,1H), 8.09(s,1H), 7.64-7.57(m,5H), 7.29-7.25(m,2H), 7.22-7.16(m,1H), 3.59-3.55(t,2H), 3.24-3.20(t,2H); MS:m/z 505.1(M+1).
실시예 535:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-(플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)에틸)메탄술폰아미드
7N 메탄올성 암모니아(4.25 mL, 29.7 mmol) 중 실시예 534의 화합물(150 ㎎, 0.297 mmol)의 용액에 산화수은 옐로우(161 ㎎, 0.743 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 용매를 제거하고, 클로로포름을 가하였다. 잔사는 Celite®를 통해 여과하고, 여액은 농축시켜, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 85 ㎎(57%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.01(bs,2H), 7.97(s,1H), 7.54-7.48(m,5H), 7.19-7.00(m,3H), 5.78(bs,2H), 3.61-3.55(t,2H), 3.21-3.17(t,2H); MS:m/z 488.1(M+1).
실시예 536:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-(플루오로페닐)-2-메틸구아니디노)페닐)티아졸-2-일)에틸)메탄술폰아미드
실시예 534의 화합물과 메탄아민을 반응시켜 실시예 535의 화합물과 유사하게 실시예 536의 화합물을 제조하였다. 수율: 67%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.62(bs,1H), 9.30(bs,1H), 7.96(s,1H), 7.51-7.48(d,2H), 7.23-7.20(d,2H), 7.15-6.98(m,4H), 6.63(bs,1H), 3.48-3.44(t,2H), 3.15-3.10(t,2H), 2.78(s,3H); MS:m/z 502.1(M+1).
실시예 537:
N-(2-(5-(4-(2-시아노-3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 534의 화합물과 시안아미드를 반응시켜 실시예 535의 화합물과 유사하게 실시예 537의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.66(bs,1H), 9.58(s,1H), 9.43(s,1H), 8.08(s,1H), 7.63-7.61(d,2H), 7.38-7.35(d,2H), 7.33-7.25(m,3H), 7.23-7.17(m,1H), 3.57-3.55(t,2H), 3.24-3.20(t,2H); MS:m/z 513.1(M+1).
실시예 538:
t-부틸 (2-((2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
실시예 2의 화합물과 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산을 반응시켜 실시예 516의 화합물과 유사하게 실시예 538의 화합물을 제조하였다. 수율: 79%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.36-8.32(d,2H), 8.22-8.19(m,3H), 7.09-7.05(t,1H), 4.69-4.67(d,2H), 3.63-3.61(m,2H), 1.38(s,9H); MS:m/z 338.3(M+1).
실시예 539:
t-부틸 ((5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)메틸)카르바메이트
실시예 538의 화합물과 Lawesson 시약을 반응시켜 실시예 517의 화합물과 유사하게 실시예 539의 화합물을 제조하였다. 수율: 61%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.36(s,1H), 8.31-8.25(d,2H), 7.95-7.89(d,2H), 7.87-7.85(t,1H), 4.43-4.41(d,2H), 1.42(s,9H); MS:m/z 336.1(M+1).
실시예 540:
(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드
실시예 539의 화합물과 HCl을 반응시켜 실시예 518의 화합물과 유사하게 실시예 540의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.33(s,1H), 8.27-8.24(d,2H), 7.94-7.91(d,2H), 4.02(d,2H), 2.42(bs,2H); MS:m/z 236.1(M+1).
실시예 541:
1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)메틸)메탄술폰아미드
실시예 540의 화합물과 트리플릭 무수물을 반응시켜 실시예 519의 화합물과 유사하게 실시예 541의 화합물을 제조하였다. 수율: 21%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.45(bs,1H), 8.39(s,1H), 8.34-8.31(d,2H), 7.92-7.89(d,2H), 4.42-4.40(d,2H); MS:m/z 368.1(M+1).
실시예 542:
N-((5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 541의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 542의 화합물을 제조하였다. 수율: 51%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.16(bs,1H), 7.86(s,1H), 7.33-7.30(d,2H), 6.61-6.58(d,2H), 5.61(bs,2H), 4.63(d,2H); MS:m/z 338(M+1).
실시예 543:
N-((5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 542의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 543의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.49(bs,1H), 9.60(s,1H), 8.35(s,1H), 8.18-8.15(dd,1H), 8.08(s,1H), 7.64-7.53(dd,4H), 7.48-7.46(dd,1H), 7.34-7.29(m,1H), 7.07-7.02(m,1H), 4.75(s,2H); MS:m/z 491(M+1).
실시예 544:
1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)메탄술폰아미드
실시예 542의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 543의 화합물을 제조하였다. 수율: 64%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.48(bs,1H), 9.26(s,1H), 8.59(s,1H), 8.17-8.12(m,1H), 8.08(s,1H), 7.63-7.52(dd,4H), 7.28-7.21(m,1H), 7.18-7.13(m,1H), 7.05-7.01(m,1H), 4.75(s,2H); MS:m/z 475(M+1).
실시예 545:
N-((5-(4-(3-(3.5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 542의 화합물과 3,5-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 545의 화합물을 제조하였다. 수율: 70%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.49(bs,1H), 9.14(s,1H), 9.06(s,1H), 8.08(s,1H), 7.63-7.52(dd,4H), 7.21-7.19(m,2H), 6.84-6.78(m,1H), 4.75(s,2H); MS:m/z 493(M+1).
실시예 546:
1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)메탄술폰아미드
실시예 542의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 546의 화합물을 제조하였다. 수율: 72%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.49(bs,1H), 9.27(s,1H), 8.76(s,1H), 8.24-8.15(m,1H), 8.09(s,1H), 7.69-7.67(m,1H), 7.63-7.61(d,2H), 7.54-7.51(m,2H), 4.69(s,2H); MS:m/z 511(M+1).
실시예 547:
1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)메탄술폰아미드
실시예 542의 화합물과 2,4,6-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 547의 화합물을 제조하였다. 수율: 93%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.49(bs,1H), 9.19(s,1H), 8.32(s,1H), 8.07(s,1H), 7.61-7.51(dd,4H), 7.31-7.23(m,2H), 4.75(s,2H); MS:m/z 511(M+1).
실시예 548:
N-((5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 542의 화합물과 사이클로헥실이소시아네이트를 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 548의 화합물을 제조하였다. 수율: 36%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.47(bs,1H), 8.50(s,1H), 8.03(s,1H), 7.54-7.43(dd,4H), 6.14-6.11(m,1H), 4.67(s,2H), 3.46(m,1H), 1.79(m,2H), 1.64(m,2H), 1.52(m,1H), 1.33-1.15(m,5H); MS:m/z 463.1(M+1).
실시예 549:
1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)메탄술폰아미드
실시예 542의 화합물과 1-이소시아네이토-4-트리플루오로메틸벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 549의 화합물을 제조하였다. 수율: 59%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.49(bs,1H), 9.15(s,1H), 9.01(s,1H), 8.08(s,1H), 7.69-7.63(m,4H), 7.60-7.53(m,4H), 4.75(s,2H); MS:m/z 525(M+1).
실시예 550:
1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)메탄술폰아미드
실시예 542의 화합물과 이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 550의 화합물을 제조하였다. 수율: 76%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.48(bs,1H), 8.87(s,1H), 8.71(s,1H), 8.07(s,1H), 7.61-7.52(m,4H), 7.47-7.42(d,2H), 7.31-7.26(m,2H), 7.00-6.95(m,1H), 4.69(s,2H); MS:m/z 457(M+1).
실시예 551:
2-클로로-N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드
실시예 542의 화합물과 2-클로로벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 529의 화합물과 유사하게 실시예 551의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.68(s,1H), 8.15(s,1H), 7.81-7.78(d,2H), 7.66-7.63(d,2H), 7.61-7.57(m,4H), 7.55-7.46(m,1H), 5.40(s,2H); MS:m/z 476(M+1).
실시예 552:
4-(트리플루오로메틸)-N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드
실시예 542의 화합물과 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 반응시켜 실시예 529의 화합물과 유사하게 실시예 552의 화합물을 제조하였다. 수율: 59%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.62(s,1H), 10.50(bs,1H), 8.18-8.14(m,3H), 7.95-7.87(dd,4H), 7.71-7.69(d,2H), 4.70(s,2H); MS:m/z 510(M+1).
실시예 553:
N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤젠술폰아미드
디클로로메탄(2.8 mL) 중 실시예 542의 화합물(70 ㎎, 0.208 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.072 mL, 0.519 mmol)에 이어서, 벤젠술포닐 클로라이드(0.029 mL, 0.228 mmol)를 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 이는 에틸 아세테이트:석유 에테르에서 결정화하고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 50 ㎎(50%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.53(s,1H), 10.47(bs,1H), 8.04(s,1H), 7.80-7.74(d,2H), 7.65-7.53(m,5H), 7.17-7.14(d,2H), 4.67(s,2H); MS:m/z 476(M-1).
실시예 554:
4-(트리플루오로메틸)-N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤젠술폰아미드
실시예 542의 화합물과 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드를 반응시켜 실시예 553의 화합물과 유사하게 실시예 554의 화합물을 제조하였다. 수율: 46%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.75(s,1H), 10.48(bs,1H), 8.06(s,1H), 7.98(m,4H), 7.59-7.56(d,2H), 7.18-7.15(d,2H), 4.67(s,2H); MS:m/z 546(M+1).
실시예 555:
N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)사이클로헥산 술폰아미드
실시예 542의 화합물과 사이클로헥산술포닐 클로라이드를 반응시켜 실시예 553의 화합물과 유사하게 실시예 555의 화합물을 제조하였다. 수율: 30%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.49(bs,1H), 9.98(s,1H), 8.08(s,1H), 7.63-7.60(d,2H), 7.29-7.26(d,2H), 4.69(s,2H), 3.03(t,1H), 2.03-2.00(m,2H), 1.69-1.79(m,2H), 1.59(m,1H), 1.43-1.29(m,2H), 1.23-1.15(m,3H); MS:m/z 484(M+1).
실시예 556:
2,4-디플루오로-N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤젠술폰아미드
실시예 542의 화합물과 2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 반응시켜 실시예 553의 화합물과 유사하게 실시예 556의 화합물을 제조하였다. 수율: 60%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.90(s,1H), 10.48(bs,1H), 8.05(s,1H), 7.98-7.90(m,1H), 7.58-7.55(d,2H), 7.52-7.51(m,1H), 7.31-7.25(m,1H), 7.18-7.15(d,2H), 4.67(s,2H); MS:m/z 514(M+1).
실시예 557:
t-부틸 (2-메틸-1-((2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소프로판-2-일)카르바메이트
실시예 2의 화합물과 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로파노산을 반응시켜 실시예 516의 화합물과 유사하게 실시예 557의 화합물을 제조하였다. 수율: 72%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.35-8.32(d,2H), 8.20-8.17(m,3H), 7.96-7.93(t,1H), 6.95(bs,1H), 4.58-4.56(d,2H), 3.63-3.61(m,2H), 1.36(s,9H), 1.30(s,6H); MS:m/z 364.2(M-1).
실시예 558:
t-부틸 (2-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)카르바메이트
실시예 557의 화합물과 Lawesson 시약을 반응시켜 실시예 517의 화합물과 유사하게 실시예 558의 화합물을 제조하였다. 수율: 61%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.28(s,1H), 8.27-8.25(d,2H), 7.92-7.89(d,2H), 7.72(t,1H), 1.60(s,6H), 1.36(s,9H); MS:m/z 364.1(M+1).
실시예 559:
2-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)프로판-2-아민 하이드로클로라이드
실시예 558의 화합물과 HCl을 반응시켜 실시예 518의 화합물과 유사하게 실시예 559의 화합물을 제조하였다. 수율: 77%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.30(s,1H), 8.27-8.24(d,2H), 7.93-7.90(d,2H), 2.44(bs,2H), 1.47(s,6H); MS:m/z 262.1(M-1).
실시예 560:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)메탄술폰아미드
실시예 559의 화합물과 트리플릭 무수물을 반응시켜 실시예 519의 화합물과 유사하게 실시예 560의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.26(s,1H), 8.41(s,1H), 8.30-8.27(d,2H), 7.99-7.96(d,2H), 3.47(s,6H); MS:m/z 396(M+1).
실시예 561:
N-(2-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 560의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 561의 화합물을 제조하였다. 수율: 61%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.05(bs,1H), 7.80(s,1H), 7.31-7.29(d,2H), 6.61-6.58(d,2H), 5.49(bs,2H), 1.73(s,6H); MS:m/z 366(M+1).
실시예 562:
N-(2-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 561의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 562의 화합물을 제조하였다. 수율: 65%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.15(s,1H), 9.60(s,1H), 8.35(s,1H), 8.18-8.15(dd,1H), 8.03(s,1H), 7.63-7.53(dd,4H), 7.48-7.45(dd,1H), 7.34-7.29(m,1H), 7.07-7.02(m,1H), 1.76(s,6H); MS:m/z 519.1(M+1).
실시예 563:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)메탄술폰아미드
실시예 561의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 563의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.14(s,1H), 9.26(s,1H), 8.59(s,1H), 8.18-8.12(dd,1H), 8.02(s,1H), 7.62-7.52(dd,4H), 7.28-7.22(m,1H), 7.18-7.13(m,1H), 7.06-7.01(m,1H), 1.75(s,6H); MS:m/z 503.1(M+1).
실시예 564:
N-(2-(5-(4-(3-(3.5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 561의 화합물과 3,5-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 564의 화합물을 제조하였다. 수율: 83%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.15(s,1H), 9.14(s,1H), 9.05(s,1H), 8.02(s,1H), 7.62-7.52(dd,4H), 7.21-7.18(m,2H), 6.84-6.81(m,1H), 1.75(s,6H); MS:m/z 521.1(M+1).
실시예 565:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)메탄술폰아미드
실시예 561의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 565의 화합물을 제조하였다. 수율: 75%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.15(s,1H), 9.27(s,1H), 8.76(s,1H), 8.22-8.18(m,1H), 8.03(s,1H), 7.67-7.59(m,3H), 7.54-7.51(m,2H), 1.75(s,6H); MS:m/z 539.1(M+1).
실시예 566:
1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)메탄술폰아미드
실시예 561의 화합물과 2,4,6-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 566의 화합물을 제조하였다. 수율: 72%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.14(s,1H), 9.19(s,1H), 8.08(s,1H), 8.01(s,1H), 7.60-7.51(dd,4H), 7.31-7.25(m,2H), 1.75(s,6H); MS:m/z 539.1(M+1).
실시예 567:
N-(2-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 561의 화합물과 사이클로헥실이소시아네이트를 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 567의 화합물을 제조하였다. 수율: 69%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.13(s,1H), 8.50(s,1H), 7.97(s,1H), 7.53-7.50(d,2H), 7.46-7.43(d,2H), 6.14-6.11(d,1H), 3.46-3.42(m,1H), 1.82-1.60(m,10H), 1.59-1.49(m,1H), 1.36-1.15(m,5H); MS:m/z 491.1(M+1).
실시예 568:
N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)프로판-2-일)티아졸-5-일)페닐)벤젠술폰아미드
실시예 561의 화합물과 벤젠술포닐 클로라이드를 반응시켜 실시예 553 화합물과 유사하게 실시예 568의 화합물을 제조하였다. 수율: 74%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.51(s,1H), 10.13(s,1H), 7.98(s,1H), 7.80-7.77(d,2H), 7.62-7.60(m,2H), 7.58-7.52(m,3H), 7.17-7.14(d,2H), 1.72(s,6H); MS:m/z 506.1(M+1).
실시예 569:
t-부틸 (2-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)에틸)카르바메이트
실시예 517의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 569의 화합물을 제조하였다. 수율: 70%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.57(s,1H), 7.26-7.24(d,2H), 6.98(t,1H), 6.59-6.56(d,2H), 5.38(bs,2H), 3.32(m,2H), 3.02(m,2H), 1.37(s,9H); MS:m/z 320.1(M+1).
실시예 570:
t-부틸 (2-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)카르바메이트
실시예 569의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 570의 화합물을 제조하였다. 수율: 80%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.58(s,1H), 8.35(s,1H), 8.18-8.15(dd,1H), 7.98(s,1H), 7.58-7.51(dd,4H), 7.34-7.28(dd,1H), 7.07-7.01(m,2H), 3.31-3.27(m,2H), 3.09-3.05(m,2H), 1.37(s,9H); MS:m/z 505(M+1).
실시예 571:
t-부틸 (2-(5-(4-(3-(3.5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)카르바메이트
실시예 569의 화합물과 3,5-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 571의 화합물을 제조하였다. 수율: 81%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.13(s,1H), 9.03(s,1H), 7.98(s,1H), 7.57-7.50(dd,4H), 7.21-7.18(m,2H), 7.02(t,1H), 6.84-6.77(m,1H), 3.31-3.27(m,2H), 3.09-3.05(m,2H), 1.37(s,9H); MS:m/z 475.2(M+1).
실시예 572:
t-부틸-(2-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 에틸 )카르바메이트
실시예 569의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 572의 화합물을 제조하였다. 수율: 91%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.24(s,1H), 8.76(s,1H), 8.24-8.14(m,1H), 7.98(s,1H), 7.69-7.63(m,1H), 7.62-7.49(dd,4H), 7.01(t,1H), 6.84-6.77(m,1H), 3.29-3.25(m,2H), 3.09-3.05(m,2H), 1.37(s,9H); MS:m/z 493.2(M+1).
실시예 573:
1-(4-(2-(2-아미노에틸)티아졸-5-일)페닐)-3-(2-클로로페닐)우레아 하이드로클로라이드
실시예 570의 화합물과 HCl을 반응시켜 실시예 518의 화합물과 유사하게 실시예 573의 화합물을 제조하였다. 수율: 95%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.24(s,1H), 8.55(s,1H), 8.14-8.12(m,1H), 8.04(s,1H), 7.57(dd,4H), 7.46-7.43(m,1H), 7.32-7.27(m,1H), 7.07-7.00(m,1H), 4.60(bs,2H), 3.34-3.30(m,2H), 3.26-3.22(m,2H); MS:m/z 373.1(M+1).
실시예 574:
1-(4-(2-(2-아미노에틸)티아졸-5-일)페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드
실시예 571의 화합물과 HCl을 반응시켜 실시예 518의 화합물과 유사하게 실시예 574의 화합물을 제조하였다. 수율: 89%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.93(s,1H), 9.63(s,1H), 8.09(bs,1H), 8.04(s,1H), 7.59-7.50(dd,4H), 7.18-7.15(m,2H), 6.81-6.74(m,1H), 4.44(bs,2H), 3.30-3.26(m,2H), 3.25-3.22(m,2H); MS:m/z 375.1(M+1).
실시예 575:
1-(4-(2-(2-아미노에틸)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드
실시예 572의 화합물과 HCl을 반응시켜 실시예 518의 화합물과 유사하게 실시예 575의 화합물을 제조하였다. 수율: 72%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.90(s,1H), 9.07(s,1H), 8.23-8.19(m,1H), 8.18-8.11(bs,1H), 8.05(s,1H), 7.68-7.64(m,1H), 7.62-7.52(dd,4H), 4.40(bs,2H), 3.34-3.30(m,2H), 3.26-3.23(m,2H); MS:m/z 393.1(M+1).
실시예 576:
2,2-디메틸-4-(5-(4- 니트로페닐 )티아졸-2-일) 부타노산
메탄올(110 mL) 및 THF(110 ml) 중 실시예 85의 화합물(11 g, 32.9 mmol)의 용액에 1N NaOH 용액(164 mL, 164 mmol)을 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 물로 부어, 묽은 수성 염산을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발건고시켜 고체를 수득하고, 이는 에틸 아세테이트-석유 에테르에서 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 9.6 g(91%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ12.31(bs,1H), 8.34(s,1H), 8.28-8.25(d,2H), 7.93-7.90(d,2H), 2.99(m,2H), 1.96(m,2H), 1.18(s,6H); MS:m/z 321.1(M+1).
실시예 577:
2,2-디메틸-4-(5-(4-니트로페닐)티아졸-2-일)-N-((트리플루오로메틸)술포닐)부탄아미드
실시예 576의 화합물(500 ㎎, 1.561 mmol)을 THF(15 ml)에 용해시키고, 여기에 N-메틸모르폴린(0.172 mL, 1.561 mmol)을 가하여, 혼합물을 -20 내지 -30℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에, 이소부틸클로로포르메이트(0.205 mL, 1.561 mmol)를 가하고, 동일한 온도에서 다시 30분 동안 교반하였다. THF(5 ml) 중 트리플루오로메탄술폰아미드(256 ㎎, 1.717 mmol) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(261 ㎎, 1.717 mmol)을 상기 반응 혼합물에 가하고, 10분 동안 -20 내지 -30℃에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 점차적으로 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응물은 물을 가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 잔사를 수득했으며, 이는 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름 중 30% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 352 ㎎(50%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.31(s,1H), 8.27-8.24(d,2H), 7.93-7.90(d,2H), 2.92(m,2H), 1.88(m,2H), 1.06(s,6H); MS:m/z 452(M+1).
실시예 578:
4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)부탄아미드
실시예 577의 화합물을 환원시켜 실시예 378의 화합물과 유사하게 실시예 578의 화합물을 제조하였다. 수율: 62%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ7.69(s,1H), 7.26-7.23(d,2H), 6.58-6.55(d,2H), 5.35(bs,2H), 2.83(m,2H), 1.85(m,2H), 1.06(s,6H); MS:m/z 422(M+1).
실시예 579:
4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)부탄아미드
실시예 578의 화합물과 2-클로로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 579의 화합물을 제조하였다. 수율: 48%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.56(s,1H), 8.34(s,1H), 8.18-8.15(d,1H), 7.92(s,1H), 7.67-7.49(dd,4H), 7.47-7.44(m,1H), 7.33-7.28(m,1H), 7.05-7.00(m,1H), 2.85(m,2H), 1.85(m,2H), 1.18(s,6H); MS:m/z 575.1(M+1).
실시예 580:
4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)부탄아미드
실시예 578의 화합물과 2-플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 580의 화합물을 제조하였다. 수율: 57%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.22(s,1H), 8.58(s,1H), 8.18-8.12(m,1H), 7.92(s,1H), 7.56-7.48(dd,4H), 7.27-7.21(m,1H), 7.17-7.12(m,1H), 7.05-6.98(m,1H), 2.86(m,2H), 1.86(m,2H), 1.06(s,6H); MS:m/z 559.1(M+1).
실시예 581:
4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)부탄아미드
실시예 578의 화합물과 3,5-디플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 581의 화합물을 제조하였다. 수율: 64%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.13(s,1H), 9.02(s,1H), 7.92(s,1H), 7.56-7.49(dd,4H), 7.21-7.18(m,2H), 6.83-6.71(m,1H), 2.86(m,2H), 1.85(m,2H), 1.06(s,6H); MS:m/z 577.1(M+1).
실시예 582:
2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)-4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부탄아미드
실시예 578의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 582의 화합물을 제조하였다. 수율: 44%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.24(s,1H), 8.76(s,1H), 8.24-8.15(m,1H), 7.92(s,1H), 7.68-7.62(m,1H), 7.56-7.48(dd,4H), 2.86(m,2H), 1.86(m,2H), 1.06(s,6H); MS:m/z 595.1(M+1).
실시예 583:
메틸 4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산 카르복실레이트
실시예 132의 화합물과 2,4,5-트리플루오로-1-이소시아네이토벤젠을 반응시켜 실시예 6의 화합물과 유사하게 실시예 583의 화합물을 제조하였다. 수율: 97%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.23(s,1H), 8.75(s,1H), 8.24(m,1H), 7.96(s,1H), 7.69(m,1H), 7.57(d,2H), 7.51(d,2H), 3.61(m,3H), 2.97(m,1H), 2.41(m,1H), 2.12(m,2H), 2.02(m,2H), 1.57(m,4H); MS:m/z 490.1(M+1).
실시예 584:
4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산 카르복실산
실시예 583의 화합물을 가수분해시켜 실시예 7의 화합물과 유사하게 실시예 584의 화합물을 제조하였다. 수율: 85%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.52(s,1H), 8.89(s,1H), 8.21(m,1H), 7.98(s,1H), 7.68(m,1H), 7.58(d,2H), 7.52(d,2H), 2.96(m,1H), 2.27(m,1H), 2.15(m,2H), 2.02(m,2H), 1.57(m,4H); MS:m/z 476(M+1).
실시예 585:
1-(4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아
실시예 583의 화합물과 메틸 마그네슘 브로마이드를 반응시켜 실시예 404의 화합물과 유사하게 실시예 585의 화합물을 제조하였다. 수율: 34%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.21(s,1H), 8.73(s,1H), 8.22(m,1H), 7.93(s,1H), 7.67(m,1H), 7.55(d,2H), 7.49(d,2H), 4.07(s,1H), 2.89(m,1H), 2.16(m,2H), 1.91(m,2H), 1.49(m,2H), 1.25(m,3H), 1.04(s,6H); MS:m/z 490.2(M+1).
실시예 586:
2-클로로-N-(2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)프로판-2-일)아세트아미드
아세트산(2 mL) 중 실시예 585의 화합물(125 ㎎, 0.255 mmol)의 용액에 2-클로로아세토니트릴(38.6 ㎎, 0.511 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 황산(0.027 mL, 0.511 mmol)을 서서히 가하였다. 황산을 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 물을 가하고, 침전된 고체는 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰으며, 생성된 고체는 디클로로메탄 및 석유 에테르에서 교반하여, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 125 ㎎(86%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.24(s,1H), 8.76(s,1H), 8.25(m,1H), 7.96(s,1H), 7.69(m,2H), 7.57(d,2H), 7.52(d,2H), 4.00(s,2H), 2.94(m,1H), 2.19(m,2H), 2.02(m,1H), 1.82(m,2H), 1.51(m,2H), 1.22(m,2H), 1.18(s,6H); MS:m/z 565.2(M+1).
실시예 587:
1-(4-(2-(4-(2-아미노프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아
에탄올(5 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중 실시예 586의 화합물(125 ㎎, 0.221 mmol) 및 티오우레아(25.3 ㎎, 0.332 mmol)의 용액을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 마친 후, 묽은 NaOH 용액을 가한 다음, 물을 가하여 pH를 중성으로 유지하였다. 생성된 용액은 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 85 ㎎(76%); 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.31(s,1H), 8.83(s,1H), 8.23(m,1H), 7.94(s,1H), 7.68(m,1H), 7.57(d,2H), 7.52(d,2H), 2.91(m,1H), 2.19(m,2H), 1.91(m,1H), 1.52(m,2H), 1.19(m,2H), 0.98(m,8H); MS:m/z 489.2(M+1).
실시예 588:
2-클로로-N-(2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)프로판-2-일)아세트아미드
실시예 406의 화합물과 2-클로로아세토니트릴을 반응시켜, 실시예 586의 화합물과 유사하게 실시예 588의 화합물을 제조하였다. 수율: 62%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.32(s,1H), 8.69(s,1H), 8.09(m,1H), 7.94(s,1H), 7.66(s,1H), 7.56(m,4H), 7.35(m,1H), 7.06(m,1H), 3.99(s,2H), 2.90(m,1H), 2.18(m,2H), 1.99(m,1H), 1.81(m,2H), 1.50(m,2H), 1.25(m,2H), 1.22(s,6H); MS:m/z 547.2(M+1).
실시예 589:
1-(4-(2-(4-(2-아미노프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4-디플루오로페닐)우레아
실시예 588의 화합물과 티오우레아 및 아세트산을 반응시켜 실시예 587의 화합물과 유사하게 실시예 589의 화합물을 제조하였다. 수율: 65%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.41(s,1H), 8.73(s,1H), 8.09(m,1H), 7.94(s,1H), 7.52(m,4H), 7.34(m,1H), 7.07(m,1H), 2.89(m,1H), 2.19(m,2H), 1.91(m,2H), 1.48(m,2H), 1.24(m,3H), 1.05(s,6H); MS:m/z 471.2(M+1).
실시예 590:
2-클로로-N-(2-메틸-1-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)프로판-2-일)아세트아미드
실시예 409의 화합물과 2-클로로아세토니트릴을 반응시켜, 실시예 586의 화합물과 유사하게 실시예 590 화합물을 제조하였다. 수율: 69%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.26(s,1H), 8.76(s,1H), 8.21(m,1H), 7.94(s,1H), 7.72(s,1H), 7.69(m,1H), 7.57(d,2H), 7.51(d,2H), 3.96(s,2H), 2.94(m,1H), 2.08(m,2H), 1.91(m,2H), 1.63(d,2H), 1.54(m,2H), 1.40(m,1H), 1.25(s,6H), 1.17(m,2H); MS:m/z 579.2(M+1).
실시예 591:
1-(4-(2-(4-(2-아미노-2-메틸프로필)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아
실시예 590의 화합물과 티오우레아 및 아세트산을 반응시켜 실시예 587의 화합물과 유사하게 실시예 591의 화합물을 제조하였다. 수율: 57%; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.30(s,1H), 8.83(s,1H), 8.23(m,1H), 7.94(s,1H), 7.68(s,1H), 7.56(d,2H), 7.51(d,2H), 2.92(m,1H), 2.08(m,2H), 1.90(m,2H), 1.57(d,2H), 1.46(m,1H), 1.23(d,2H), 1.17(m,2H), 1.03(s,6H); MS:m/z 503.2(M+1).
약물학 데이터
본 발명의 화합물의 효능은 하기 기술되는 바와 같이, 당해 분야에 잘 공지된 다수의 약물학적 검정법에 의해 측정할 수 있다. 본 명세서에서 하기에 이어지는 예시적 약물학적 검정법은 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하여 왔다.
물질
소혈청 알부민(BSA)(Sigma)
Bradford(Sigma)
14C 올레오일 CoA(GE Healthcare)
Cellfectin(Invitrogen)
태소 혈청(FBS),(Hyclone)
헵탄(Qualigens)
2-프로판올(Qualigens)
Sf9 세포는 American Type Culture Collection(ATCC)으로부터 입수하였다
sn-1,2-디올레오일글리세롤(Sigma)
수크로즈(Sigma)
조직 배양 물질(Nunc)
조직 배양 배지(Gibco)
사용된 용어의 약어
AESSM : 알칼리성 에탄올 정지액 믹스
ALT : 알라닌 아미노트랜스퍼라제
AST : 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제
BSA : 소혈청 알부민
CMC : 카르복시 메틸 셀룰로즈
DAB : DGAT 검정용 완충액
DNA : 데옥시리보핵산
EDTA : 에틸렌 디아민 테트라아세트산
FBS : 태소 혈청
HFD : 고지방 식이
hDGAT1 : 인간 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제
hDGAT1 ORF : 인간 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 오픈 리딩 프레임
IC50 : 1/2 최대 억제 농도
IVC : 개별 환기 케이지
IU/L : 국제단위/L
KCl : 염화칼륨
KH2PO4 : 인산이수소칼륨
Kcal/g : 그램당 킬로칼로리
LB : Luria Bertani
LFD : 저지방 식이
mL/kg : 킬로그램당 밀리리터
㎍/mL : 밀리리터당 마이크로그램
㎍ : 마이크로그램
㎛ : 마이크로미터
Mm : 밀리몰
nM : 나노몰
NPD : 정상 펠릿 식이
ORF : 오픈 리딩 프레임
p.o : 경구 투여
p.o., b.i.d : 하루에 2회 경구 투여
POPOP : 1,4-비스(5-페닐옥사졸-2-일)벤젠
PPO : 2,5-디페닐옥사졸
S.E.M : 평균의 표준오차
units/mL : 밀리리터당 유닛
실시예 592:
DGAT1 검정법에 대한 시험관내 방법:
Sf9 배양 및 처리
Sf9 세포는 27℃ 배양기에서 성장시킨 항생제(Fungizone으로서 100 units/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 술페이트, 0.25 ㎍/mL 암포테리신 B)와 함께 10% FBS를 갖는 Graces 곤충 배지를 함유하는 T25 플라스크에서 성장시켰다.
바이러스 스톡 제조
hDGAT1 ORF 발현 클론(pDEST 벡터 중 RZPDo839C09146)은 RZPD, German Science Center for Genomes research(Germany)로부터 입수하였다. hDGAT1 bacmid DNA는 DH10Bac E. coli 경쟁 세포로 hDGAT1 발현 클론의 형질전환에 의해 수득하였다. hDGAT1 bacmid DNA 대략 1 ㎍을 Cellfectin (Invitrogen) 시약과 함께 Sf9 세포로 감염시켰다. 감염에 이어서, Sf9 세포는 27℃에서 30분 동안 배양시켰다. 감염시킨 지 5시간 후, 배지는 항생제(Fungizone으로서 100 units/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 술페이트, 0.25 ㎍/mL 암포테리신 B)를 함유하는 성장 배지로 대체하고, 27℃에서 72시간 동안 배양시켰다. 바이러스를 함유하는 상등액을 5분 동안 1500xg로 원심분리하였고, 0.22 ㎛ 필터를 통해 통과시킨 다음, 4℃에서 저장하였다. 바이러스는 Sf9 세포의 재-감염에 의해 3회 이상 다시 증폭시켰고, 바이러스 역가는 플라크 검정법으로 측정하였다.
Sf9 세포로부터 hDGAT1 마이크로솜의 제조
Sf9 세포는 1 x 106의 세포밀도로 0일째에 스피너 플라스크에서 씨딩시켰고, 1일째 5의 감염다중도(MOI) 및 2 x 106의 세포밀도로 hDGAT1 바클로바이러스에 의해 감염시켰다. 3일째 (또는 66 내지 72시간)에, 세포를 하베스트하여, 10분 동안 2500xg로 원심분리하였다. 펠릿을 용해 완충액(100 mM 수크로즈, 50 mM KCl, 40 mM KH2PO4, 30 mM EDTA, pH 7.2)에 재현탁시키고, 21-게이지 니들을 통해 대략 10회 통과시켰다. 혼합물은 4℃에서 30분 동안 Sigma 12158-H rotor에서 12,000 rpm으로 원심분리하였다. 상등액은 4℃에서 1시간 동안 Beckman Ti-45 rotor에서 35,000 rpm으로 원심분리하였다. 마이크로솜을 함유하는 생성된 펠릿은 용해 완충액 1mL에 밤새 재현탁시켰고, 총 단백질 농도는 Bradford 시약을 사용하여 측정하였다. 마이크로솜을 나누어, -80℃에서 저장하였다.
DGAT1 활성의 측정
마이크로솜을 함유하는 hDGAT1의 동결된 모액을 얼음 위에서 해동시키고(5-10 mg/mL 총 단백질), DGAT 검정용 완충액(DAB)을 사용하여 1 mg/mL의 작업용 스톡으로 희석시켰다. DGAT 반응 검정법은 하기 기술된 일부 변형을 갖는 미국 특허 6,607,893에 기술된 방법을 따라 수행하였다.
DGAT1 기질 혼합물의 제조 :
DGAT1 기질 혼합물의 1 mL 스톡 용액은 14C 올레오일 CoA(16.8 nCi) 5.6 μL 및 1,2-디올레오일-sn-글리세롤(1228.5 μM) 105 μL를 함유한다. 1,2-디올레오일-sn-글리세롤 스톡(19.5 mM)은 1,2-디올레오일-sn-글리세롤(Sigma, US) 25 ㎎을 아세톤 2060 μL에 용해시켜 제조하였다.
검정법은 100 μL의 반응 용적으로 2회 수행하였다. 반응 용적은 다음으로 이루어진다:
(i) DGAT 검정용 완충액(0.25 M 수크로즈, 1 mM EDTA (pH 8.0), 150 mM Tris-HCl, pH 7.4, 1.25 mg/mL 지방산 비함유 BSA) 27.5 μL,
(ii) 본 발명 또는 표준 화합물(2-(4'-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일아미노)비페닐-4-일카르복스아미도)-3-메틸부타노산)(DMSO에 용해되고, DAB에 의해 10X로 희석되어, 10 μM, 5 μM 및 1 μM로 스크리닝됨) 10 μL,
(iii) 1 mL 스톡(14C 올레오일 CoA 16.8 nCi 및 1,2-디올레오일-sn-글리세롤 1228.5 μM)으로부터 취한 DGAT1 기질 혼합물 60 μL,
(iv) 1 mg/mL 마이크로솜(검정용 완충액의 양은 용적을 100 μL로 채우기 위한 마이크로솜의 농도에 따라 변하였다) 2.5 μL.
방법:
반응은 (i), (ii) 및 (iii)의 혼합물에 1 mg/mL 마이크로솜(iv) 2.5 μL를 부가하여 개시하고, 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 반응은 Alkaline Ethanol Stop Solution Mix[AESSM; 100 % 비-변성 에탄올 12.5%, 10% 탈이온수, 2.5% 1N NaOH, 75% 정지액(78.4% 이소프로판올, 19.6% n-헵탄, 2% 탈이온수)] 300 μL의 부가에 이어서, n-헵탄 600 μL의 부가에 의해 정지시켰다. 혼합물을 와류시키고, 형성된 트리글리세라이드는 유기 헵탄 상으로 추출하였다. 헵탄 상 250 μL를 신틸레이션 칵테일(66.72% 톨루엔, 33.3% 트리톤X-100, 0.5% PPO, 0.02% POPOP) 4 mL에 가하고, 1분 동안 액체 섬광 계수기로 카운팅하였다. 데이터를 수집하고, 본 발명의 화합물에 의한 hDGAT1의 억제율에 대한 농도(nM)의 함수로서 플롯팅하였다. 50% 억제제 농도(IC50)는 8-포인트 농도값(0.1 nM, 0.3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1000 nM 및 3000 nM)을 사용하여 측정하였다. 본 발명의 대표적인 실시예의 IC50 값은 1 내지 1000 nM의 범위인 것으로 밝혀졌다. 1 μM에서 hDGAT1의 억제율이 본 발명의 대표적인 실시예에 대해 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394

실시예 593:
생체내 스크리닝
동물들을 가두고, CPCSEA(Committee for the Purpose of Control and Supervision of Experiments on Animals), Tamil Nadu, India에 의해 공개된 힘의 지침에 따라 보호하였다. 실험 동물을 사용하는 방법은 the Research Centre of Piramal Life Sciences Limited(Mumbai, India)의 IAEC(Institutional Animal Ethics Committee)에 의해 승인되었다.
마우스에서 지방 부하 시험(ftt)을 위한 화합물의 스크리닝에 대한 연구 방법
4 내지 5주 되고 체중이 25 내지 30 g인 스위스 마우스를 연구를 위해 선택하였다. 약 16시간 동안 단식시킨 후, 동물은 동일한 평균 및 편차를 갖는 혈장 트리글리세라이드 수준을 기준으로 하여 세 그룹으로 나누었다. 동물에 비히클[(0.5% 카복시 메틸셀룰로즈(CMC) 중 1% tween 80)] 또는 본 발명의 대표적인 화합물(3 ㎎/㎏, p.o.)을 투여하였다. 본 발명의 화합물은 1% tween 80을 함유하는 0.5% CMC 중 현탁액으로서 제조하였다. 처리한 지 30분 후, 올리브유(지방) 부하(10 mL/㎏, p.o.)를 제공하였다. 지방(올리브유)을 부하한 지 1, 2, 3 및 4시간 후 혈액 샘플을 수거하였다. 혈장을 분리하고, 트리글리세라이드 수준은 시판중인 키트(diasys, Germany)를 사용하여 측정하였다. 시험 화합물의 곡선 아래 면적(AUC0-4h)에서 감소율은 비히클 그룹의 AUC0-4h를 100 %로서 간주함으로써 계산하였다. 본 발명의 특정 실시예는 혈장 트리글리세라이드 수준에 있어서의 감소를 측정하기 위해 스크리닝하였다. 스크리닝된 실시예는 혈장 트리글리세라이드 수준에 있어서 50% 초과의 감소를 나타내었다.
화합물의 생체내 스크리닝을 위한 참조:
1. Koji Ueshima, Hitomi Akihisa-Umeno, Akira Nagayoshi, Shoji Takakura, Masahiko Matsuo, Seitaro Mutoh. A gastrointestinal lipase inhibitor reduces progression of atherosclerosis in mice fed a western-type diet. European Journal of Pharmacology (2004), 501, 137-142.
2. L-K Han et al. "Anti-obesity effects in rodents of dietary teasaponin, a lipase inhibitor" International Journal of Obesity (2001), 25, 1459-1464.
3. Katherine J. D. Ashbourne Excoffon et al. "Correction of Hypertriglyceridemia and Impaired Fat Tolerance in Lipoprotein Lipase-Deficient Mice by Adenovirus-Mediated Expression of Human Lipoprotein Lipase Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (1997), 17, 2532-2539.
또한, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 체중, 누적 음식물 섭취량 및/또는 생화학적 변수[예: 혈당(㎎/dL), 혈장 트리글리세라이드(㎎/dL), 혈장 콜레스테롤(㎎/dL), 혈장 AST(IU/L), 혈장 ALT(IU/L) 및 간 중량(g)]의 감소를 수득하는데 있어서의 그들의 효능을 측정하기 위하여 하기 언급되는 검정법 중 어느 하나로 시험할 수 있다.
실시예 594:
만성 연구 1: ob/ob 마우스에서 고지방 식이 유도된 체중 증가에 대한 시험 화합물의 효과
먹이-공급 방법
체중이 30 내지 40 g의 범위인 4 내지 5주된 수컷 ob/ob 마우스를 Jackson Laboratory(USA)로부터 구하고, 중앙 동물 시설인, Piramal Life Sciences Limited(Mumbai, India)에서 보호한다. 동물은 12:12시간 명-암 사이클에 의해 22 ± 2℃의 실온, 습도 55 ± 5%인 개별 환기 케이지(IVC)에 가두고, 제한없이 물에 접근시켰다. 마우스(1/케이지)는 1주 동안 표준 식이(정상 펠릿 식이, NPD; Amrut Laboratory Animal Feed, India)에 대해 적응하도록 허용한다. 그 다음에, 동물들은 그룹당 동물 10 마리씩 유사한 평균 ± S.E.M.으로 체중 및 혈당을 기준으로 하여 그룹을 나눈다.
적응 기간
모든 마우스는 개별적으로 IVC 케이지에 가두고, 9일의 적응 기간에 적용시킨다. 간략하게, 동물들에게 저지방 식이(LFD) 또는 고지방 식이(HFD)를 제공한다. LFD는 총 에너지가 3.85 Kcal/먹이 g으로서 제공되는 라드(D12450B; Research Diets Inc., NJ, USA)로부터 수득된 총 칼로리의 10%를 제공하는 반면에, HFD는 총 에너지가 5.24 Kcal/먹이 g으로서 제공되는 라드(D12492; Research Diets Inc., NJ, USA)로부터 수득된 총 칼로리의 60%를 제공한다. 동물에 1일째부터 3일째에 제한없이 먹이를 제공한다. 4일째부터 6일째에, 먹이를 12시간 동안 제한한다. 7일째부터 9일째에, 먹이를 아침에 3시간 동안, 저녁에 3시간 동안 제공한다. 적응 기간 동안, 마우스는 그들이 경구 투여 및 취급 방법에 적응하도록 하루에 2회 비히클(0.5% CMC 중 1% Tween 80; 10 mL/㎏)을 투여한다.
처리 섭생
10일째에, 고지방 공급 동물은 그룹당 동물 10 마리씩 유사한 평균 ± S.E.M.으로 체중을 기준으로 하여 세 그룹으로 다시 나눈다. 시험 화합물은 0.5% CMC 중 1% Tween 80을 갖는 현탁액으로서 제조한다. 비히클(1% Tween 80을 갖는 0.5% CMC; 10 ㎖/㎏) 또는 시험 화합물을 아침과 저녁에 하루에 2회 투여한다. 사용된 시험 화합물의 농도는 0.1 내지 1 ㎎/㎏(p.o., b.i.d.)의 범위이다. 이 투여 섭생은 14일 동안 계속한다. 1일 체중은 시험 화합물의 투여 직전에 기록한다.
먹이 섭취량 측정
먹이 섭취량은 하루에 2회 측정한다. 아침에, 랜덤한 양의 LFD 또는 HFD를 금속 뚜껑에 보관한다. 먹이와 함께 무게를 재고, 제공된 먹이로서 고려한다. 정오에, 먹이와 함께 뚜껑 중량을 남아있는 먹이로서 측정한다. 아침에 먹이 섭취량은 제공된 먹이와 남아있는 먹이 사이의 차이로서 계산한다. 마우스는 6시간 동안 먹이를 없앤다. 저녁에, 다시 먹이를 제공하고, 먹이 섭취량을 아침 기간 동안의 상기 방법에 따라 오후 9시에 측정한다. 이에 이어서, 먹이를 12시간 동안 케이지로부터 제거한다. 아침과 저녁에 먹이 섭취량의 합은 상응하는 일 수 동안 총 먹이 섭취량을 제공한다.
생화학적 변수 측정 및 부검
혈액(~80 μL)은 15일째 시험 화합물의 투여 1시간 후, 마우스의 안구뒤 얼기로부터 수거한다. 혈장은 4℃에서 7분 동안 8000xg로 원심분리에 의해 분리하고, 혈당, 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 간 효소[알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)], LDL-C 및 HDL-C는 생화학적 자동분석기(Hitachi Science Systems Limited, Ibaraki, Japan)를 사용하여 즉시 측정한다. 혈장 인슐린(Linco Research, USA)은 제조업자의 계획서에 따라 측정한다.
관찰은 처리 14일 동안 체중 증가 및 누적 먹이 섭취량의 % 변화로서 기록한다. 생화학적 변수[예: 혈당(㎎/dL), 혈장 트리글리세라이드(㎎/dL), 혈장 콜레스테롤(㎎/dL), 혈장 AST(IU/L), 혈장 ALT(IU/L) 및 간 중량(g)]는 14일이 끝날 때 기록할 수 있다.
실시예 595:
만성 연구 2: Wistar 래트에서 고지방 식이 유도된 체중 증가에 대한 시험 화합물의 효과
먹이-공급 방법
체중이 150 내지 180 g의 범위인 4주된 수컷 Wistar 래트 마우스를 중앙 동물우리 시설인, Piramal Life Sciences Limited(Mumbai, India)로부터 구한다. 동물은 12:12시간 명-암 사이클에 의해 22 ± 2℃의 실온, 습도 55 ± 5%인 개별 환기 케이지(IVC)에 가두고, 제한없이 물에 접근시켰다. 래트(2/케이지)는 1주 동안 표준 식이(정상 펠릿 식이, NPD; Amrut Laboratory Animal Feed, India)에 대해 적응하도록 허용한다. 그 다음에, 동물들은 그룹당 동물 10 마리씩 유사한 평균 ± S.E.M.으로 체중 및 혈당을 기준으로 하여 그룹을 나눈다.
적응 기간
모든 래트는 개별적으로 IVC 케이지에 가두고, 9일의 적응 기간에 적용시킨다. 간략하게, 동물들에게 NPD 또는 고지방 식이(HFD)를 제공한다(HFD, D12492; Research Diets Inc., NJ, USA). 동물에 1일째부터 3일째에 제한없이 먹이를 제공한다. 4일째부터 6일째에, 먹이를 12시간 동안 제한한다. 7일째부터 9일째에, 먹이를 아침에 3시간 동안, 저녁에 3시간 동안 제공한다. 적응 기간 동안, 래트는 그들이 경구 투여 및 취급 방법에 적응하도록 하루에 2회 비히클(0.5% CMC 중 1% Tween 80; 10 mL/㎏)을 투여한다.
처리 섭생
10일째에, 고지방 공급 동물은 그룹당 동물 10 마리씩 유사한 평균 ± S.E.M.으로 체중을 기준으로 하여 세 그룹으로 다시 나눈다. 시험 화합물은 0.5% CMC 중 1% Tween 80을 갖는 현탁액으로서 제조한다. 비히클(1% Tween 80을 갖는 0.5% CMC; 10 mL/㎏) 또는 시험 화합물을 아침과 저녁에 하루에 2회 투여한다. 사용된 시험 화합물의 농도는 1 내지 10 ㎎/㎏(p.o., b.i.d.)의 범위이다. 이 투여 섭생은 14일 동안 계속한다. 1일 체중은 시험 화합물의 투여 직전에 기록한다.
먹이 섭취량 측정
먹이 섭취량은 하루에 2회 측정한다. 아침에, 랜덤한 양의 LFD 또는 HFD를 금속 뚜껑에 보관한다. 먹이와 함께 무게를 재고, 제공된 먹이로서 고려한다. 정오에, 먹이와 함께 뚜껑 중량을 남아있는 먹이로서 측정한다. 아침에 먹이 섭취량은 제공된 먹이와 남아있는 먹이 사이의 차이로서 계산한다. 마우스는 6시간 동안 먹이를 없앤다. 저녁에, 다시 먹이를 제공하고, 먹이 섭취량을 아침 기간 동안의 상기 방법에 따라 오후 9시에 측정한다. 이에 이어서, 먹이를 12시간 동안 케이지로부터 제거한다. 아침과 저녁에 먹이 섭취량의 합은 상응하는 일 수 동안 총 먹이 섭취량을 제공한다.
생화학적 변수 측정 및 부검
혈액(~80 μL)은 15일째 시험 화합물의 투여 1시간 후, 래트의 안구뒤 얼기로부터 수거한다. 혈장은 4℃에서 7분 동안 8000xg로 원심분리에 의해 분리하고, 혈당, 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 간 효소(ALT 및 AST), LDL-C 및 HDL-C는 생화학적 자동분석기(Hitachi Science Systems Limited, Ibaraki, Japan)를 사용하여 즉시 측정한다. 혈장 인슐린(Linco Research, USA)은 제조업자의 계획서에 따라 측정한다.
관찰은 처리 14일 동안 체중 증가 및 누적 먹이 섭취량의 % 변화로서 기록한다. 생화학적 변수[예: 혈당(㎎/dL), 혈장 트리글리세라이드(㎎/dL), 혈장 콜레스테롤(㎎/dL), 혈장 AST(IU/L), 혈장 ALT(IU/L) 및 간 중량(g)]는 14일이 끝날 때 기록할 수 있다.
실시예 596:
만성 연구 3: 햄스터에서 고지방 식이 유도된 고지혈증에 대한 시험 화합물의 효과
방법
체중이 90 내지 110 g의 범위인 9 내지 10주된 수컷 햄스터를 중앙 동물우리 시설인, Piramal Life Sciences Limited(Mumbai, India)로부터 구한다. 동물은 12:12시간 명-암 사이클에 의해 22 ± 2℃의 실온, 습도 55 ± 5%인 개별 환기 케이지(IVC)에 가두고, 제한없이 물에 접근시켰다. 햄스터(2/케이지)는 1주 동안 표준 식이(정상 펠릿 식이, NPD; Amrut Laboratory Animal Feed, India)에 대해 적응하도록 허용한다. 그 다음에, 동물들은 그룹당 동물 10 마리씩 유사한 평균 ± S.E.M.으로 혈장 트리글리세라이드 및 콜레스테롤을 기준으로 하여 그룹을 나눈다.
식이
동물에 고콜레스테롤 고지방 식이(HCHF)를 제공한다. HCHF는 자체내(in-house)(콜레스테롤 1%, 프럭토즈 10%, 코코넛 오일 25%, 옥수수 전분 5% 및 NPD에 의해 100%로 만듬) 제조하고, 14일 동안 모두 제한없이 제공한다.
처리 섭생
시험 화합물은 0.5% CMC 중 1% Tween 80을 갖는 현탁액으로서 제조한다. 비히클(1% Tween 80을 갖는 0.5% CMC; 10 mL/㎏) 또는 시험 화합물을 아침과 저녁에 하루에 2회 투여한다. 사용된 시험 화합물의 농도는 1 내지 10 ㎎/㎏(p.o., b.i.d.)의 범위이다. 이 투여 섭생은 14일 동안 계속한다. 1일 체중은 시험 화합물의 투여 직전에 기록한다.
생화학적 변수 측정 및 부검
혈액(~80 μL)은 15일째에 햄스터의 안구뒤 얼기로부터 수거한다. 혈장은 4℃에서 7분 동안 8000xg로 원심분리에 의해 분리하고, 혈당, 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 간 효소(ALT 및 AST), LDL-C 및 HDL-C는 생화학적 자동분석기(Hitachi Science Systems Limited, Ibaraki, Japan)를 사용하여 즉시 측정한다. 혈장 인슐린(Linco Research, USA)은 제조업자의 계획서에 따라 측정한다.
관찰은 처리 14일 동안 체중 증가 및 누적 먹이 섭취량의 % 변화로서 기록한다. 생화학적 변수[예: 혈당(㎎/dL), 혈장 트리글리세라이드(㎎/dL), 혈장 콜레스테롤(㎎/dL), 혈장 AST(IU/L), 혈장 ALT(IU/L) 및 간 중량(g)]는 14일이 끝날 때 기록할 수 있다.
실시예 597:
급성 연구 1: 고지방 식이에 대한 Sprague Dawley 래트의 먹이 섭취량에 대한 시험 화합물의 효과
방법
체중이 200 내지 220 g의 범위인 5 내지 6주된 수컷 Sprague Dawley 래트를 중앙 동물우리 시설인, Piramal Life Sciences Limited(Mumbai, India)로부터 구한다. 동물은 12:12시간 명-암 사이클에 의해 22 ± 2℃의 실온, 습도 55 ± 5%인 개별 환기 케이지(IVC)에 가두고, 제한없이 물에 접근시켰다. 12시간의 단식 기간 후, 동물들은 그룹당 동물 9마리씩 유사한 평균 ± S.E.M.으로 체중을 기준으로 하여 그룹을 나눈다.
처리
시험 화합물은 0.5% CMC 중 1% Tween 80을 갖는 현탁액으로서 제조한다. 비히클(1% Tween 80을 갖는 0.5% CMC; 10 mL/㎏) 또는 시험 화합물을 아침(오전 9시)에 투여한다. 사용된 시험 화합물의 농도는 1 내지 10 ㎎/㎏(p.o.)의 범위이다. 고지방 식이(HFD)는 투여 후 동물에 즉시 제공된다. 먹이 섭취량은 투여한 지 1, 2, 4, 6 및 8시간 후 측정한다.
먹이 섭취량 측정
랜덤한 양의 HFD를 금속 뚜껑에 보관한다. 먹이와 함께 무게를 재고, 제공된 먹이로서 고려한다. 1, 2, 4, 6 및 8시간에, 먹이와 함께 뚜껑 중량을 남아있는 먹이로서 측정한다. 먹이 섭취량은 제공된 먹이와 남아있는 먹이 사이의 차이로서 계산한다.
먹이 섭취량의 억제율
억제율은 1, 2, 4, 6 및 8시간에 별도로 계산한다. 그것은 하기식:
억제율 = (각 시간의 비히클 그룹의 평균 먹이 섭취량 - 각 시간의 처리 그룹의 동물 각각의 먹이 섭취량)/각 시간의 비히클 그룹의 평균 먹이 섭취량 x 100을 사용하여 HFD 공급된 비히클 그룹에 대해 계산한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 내용이 달리 명확히 설명되지 않는 한 복수 대상을 포함함을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, "한 화합물"을 함유하는 조성물에 대한 기준은 둘 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로 내용이 달리 명확히 설명되지 않는 한, "및/또는"을 포함하는 그의 의미로 사용됨을 주지해야 한다.
본 명세서에서 모든 문헌 및 특허출원은 본 발명이 속하는 당해 분야의 통상의 숙련가 수준을 나타낸다.
본 발명은 다양한 특정 및 바람직한 측면과 기술에 대해 기술하였다. 그러나, 많은 변환 및 변형이 본 발명의 취지 및 범위 내에 속하면서 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (67)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드:
    [화학식 1]
    Figure pct00395

    상기 식에서
    Z는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00396

    ----- 는 부착점을 나타내며;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    B는 다음 화학식 (i) 내지 (x) 중 어느 하나로 나타내는 5-원 헤테로아릴 환이고;
    Figure pct00397

    여기서 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며 R4는 수소, (C1-C12)-알킬 또는 아릴로부터 선택되거나; B는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 환으로, 이때 상기 6-원 헤테로아릴 환은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C1-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며;
    L은 *NHC(O)NH, *N(CH3)C(O)NH, *NHC(S)NH, *SO2NH, *CONH 또는 *NH(C=NR6)NH로부터 선택되고, 여기서 *는 L의 A로의 부착점을 나타내고, R6은 수소, 메틸, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    여기서,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    Rp 및 Rq는 수소, (C1-C12)-알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성하는데, 단 A는 메틸기가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1a로 나타내는 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드:
    [화학식 1a]
    Figure pct00398

    상기 식에서
    Z는 다음으로부터 선택되고;
    Figure pct00399


    ----- 는 부착점을 나타내며;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    B는 다음 화학식 (i) 내지 (x) 중 어느 하나로 나타내는 5-원 헤테로아릴 환이고;
    Figure pct00400

    여기서 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며 R4는 수소, (C1-C12)-알킬 또는 아릴로부터 선택되거나; B는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 환으로, 이때 상기 6-원 헤테로아릴 환은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C1-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며;
    L은 *NHC(O)NH, *N(CH3)C(O)NH, *NHC(S)NH, *SO2NH, *CONH 또는 *NH(C=NR6)NH로 부터 선택되고, 여기서 *는 A로의 L의 부착점을 나타내고, R6는 수소, 메틸, 시아노 또는 니트로로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    여기서,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    Rp 및 Rq는 수소, (C1-C12)-알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성하는데, 단 A는 메틸기가 아니다.
  3. 제2항에 있어서, B가
    Figure pct00401
    이고,
    이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
    Z는
    Figure pct00402
    이며;
    ----- 는 부착점을 나타내고;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물.
  4. 제2항에 있어서, B가
    Figure pct00403
    이고;
    이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;

    Z는
    Figure pct00404


    로 부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내고;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물.
  5. 제2항에 있어서, B가
    Figure pct00405
    이고;
    이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
    Z는
    Figure pct00406

    로 부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내고;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물.
  6. 제2항에 있어서, B가
    Figure pct00407
    이고;
    이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
    Z는
    Figure pct00408

    로 부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내고;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 1b로 나타내는 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드:
    [화학식 1b]
    Figure pct00409

    상기 식에서
    Z는
    Figure pct00410
    로 부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내며;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    B는 다음 화학식 (i) 내지 (x) 중 어느 하나로 나타내는 5-원 헤테로아릴 환이고;
    Figure pct00411

    여기서 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며 R4는 수소, (C1-C12)-알킬 또는 아릴로부터 선택되거나; B는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 환으로, 이때 상기 6-원 헤테로아릴 환은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C1-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    여기서,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    Rp 및 Rq는 수소, (C1-C12)-알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성하는데, 단 A는 메틸기가 아니다.
  8. 제7항에 있어서, B가
    Figure pct00412
    이고,
    이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
    Z는
    Figure pct00413

    로부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내고;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물.
  9. 제7항에 있어서, B가
    Figure pct00414
    이고;
    이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
    Z는
    Figure pct00415

    로부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내고;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물.
  10. 제7항에 있어서, B가
    Figure pct00416
    이고;
    이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
    Z는
    Figure pct00417

    로부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내고;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물.
  11. 제7항에 있어서, B가
    Figure pct00418
    이고;
    이때, 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
    Z는
    Figure pct00419

    로 부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내고;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 1c로 나타내는 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드:
    [화학식 1c]
    Figure pct00420

    상기 식에서
    Z는
    Figure pct00421

    로부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내며;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    B는 다음 화학식 (i) 내지 (x) 중 어느 하나로 나타내는 5-원 헤테로아릴 환이고;
    Figure pct00422

    여기서 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며 R4는 수소, (C1-C12)-알킬 또는 아릴로부터 선택되거나; B는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 환으로, 이때 상기 6-원 헤테로아릴 환은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-Ci2)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    여기서,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로사이클릴, C(O)Rp,C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, O-헤테로사이클릴, C(O)Rp, C(O)ORp, NRpRq, C(O)NRpRq, SRp, S(O)Rp 또는 SO2Rp로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    Rp 및 Rq는 수소, (C1-C12)-알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나, Rp 및 Rq는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 3 내지 7원 환을 임의로 형성하는데, 단 A는 메틸기가 아니다.
  13. 제12항에 있어서, B가
    Figure pct00423
    이고,
    이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
    Z는
    Figure pct00424
    이고;
    ----- 는 부착점을 나타내며;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물.
  14. 제12항에 있어서, B가
    Figure pct00425
    이고,
    이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
    Z는
    Figure pct00426

    Figure pct00427

    로부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내며;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물.
  15. 제12항에 있어서, B가
    Figure pct00428
    이고,
    이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
    Z는
    Figure pct00429

    로 부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내며;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물.
  16. 제12항에 있어서, B가
    Figure pct00430
    이고,
    이때 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며;
    Z는
    Figure pct00431
    로 부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내며;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아닌, 화학식 1의 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 1d로 나타내는 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드:
    [화학식 1d]
    Figure pct00432

    상기 식에서
    Z는
    Figure pct00433

    로 부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내며;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    B는 다음 화학식 (i) 내지 (x) 중 어느 하나로 나타내는 5-원 헤테로아릴 환이고;
    Figure pct00434

    여기서 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며 R5는 수소, (C1-C12)-알킬 또는 아릴로부터 선택되거나; B는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 환으로, 이때 상기 6-원 헤테로아릴 환은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    여기서,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아니다.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 1e로 나타내는 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드:
    [화학식 1e]
    Figure pct00435

    상기 식에서
    Z는
    Figure pct00436

    로 부터 선택되고;
    ----- 는 부착점을 나타내며;
    n은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R1 및 R2는 수소 또는 (C1-C12)-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 비치환되거나 치환된 (C3-C7)-사이클로알킬 환을 임의로 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 또는 (C1-C12)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    B는 다음 화학식 (i) 내지 (x) 중 어느 하나로 나타내는 5-원 헤테로아릴 환이고;
    Figure pct00437

    여기서 1 및 2는 각각 페닐 및 Z로의 B의 부착점이며 R4는 수소, (C1-C12)-알킬 또는 아릴로부터 선택되거나; B는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 환으로, 이때 상기 6-원 헤테로아릴 환은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, (C1-C12)-알킬, (C2-C12)-알케닐, (C2-C12)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있으며;
    R6는 수소, 메틸, 시아노 또는 니트로로부터 선택되고;
    A는 (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    여기서,
    (C1-C12)-알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며;
    (C3-C12)-사이클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    아릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나; 아릴은 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며;
    헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, (C1-C12)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되고;
    단, A는 메틸기가 아니다.
  19. 제1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, A가 비치환된 아릴이거나, 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, OCF3, CF3, 비치환되거나 치환된 (C3-C12)-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아릴옥시, 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴, 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 아릴인 화학식 1의 화합물.
  20. 제19항에 있어서, A가 아릴기이고 상기 아릴기가 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 임의로 함유하는, 비치환되거나 치환된 5 또는 6-원 사이클로알킬 환과 융합될 수 있는 것인 화학식 1의 화합물.
  21. 제1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, A가 비치환된 헤테로사이클릴이거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C3-C12)-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 아릴옥시, 헤테로사이클릴, 또는 O-헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 헤테로사이클릴인 화학식 1의 화합물.
  22. 제1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, A가 비치환된 (C3-C12)-사이클로알킬이거나 할로겐, 하이드록시, 비치환되거나 치환된 (C1-C12)-알킬, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 니트로, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 (C3-C12)-사이클로알킬인 화학식 1의 화합물.
  23. 제1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, A가 비치환된 (C1-C12)-알킬이거나 할로겐, 하이드록시, (C1-C12)-알콕시, 시아노, 비치환되거나 치환된 (C3-C12)-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 (C1-C12)-알킬인데, 단, A는 메틸기가 아닌 화학식 1의 화합물.
  24. 제1항 내지 23항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 화합물로 부터 선택되는 화학식 1의 화합물; 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드:
    메틸 3-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
    3-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(4-페닐벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
    3-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(3-에톡시-5-(메톡시메틸)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-에톡시-5-(메톡시메틸)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
    3-(5-(4-(2-나프트아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(4-부톡시벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노에이트;
    3-(5-(4-(4-부톡시벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일) 프로파노에이트;
    3-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미드)페닐)티아졸-2-일)프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
    메틸 2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)프로파노에이트;
    2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)프로파노산;
    메틸 2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-(4-(플루오로페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    3-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    3-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(3,4-디메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(3,4-디메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
    4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
    4-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
    메틸 4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
    4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
    4-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
    메틸 3,3-디메틸-4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)부타노에이트;
    3,3-디메틸-4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산;
    메틸 3,3-디메틸-4-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트;
    3,3-디메틸-4-(5-(4-(4-펜틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(2,4-디메톡시페닐술폰아미도)페닐)티아졸-2-일)-3,3-디메틸부타노산;
    메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)부타노에이트;
    2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 티아졸-2-일)부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-이소프로필페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(4-이소프로필페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    4-(4-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-3H-피롤-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-(옥사졸-5-일)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트;
    2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-(옥사졸-5-일)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐티아졸-2-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트;
    2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐티아졸-2-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
    메틸 2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 옥사졸-2-일)프로파노에이트;
    2,2-디메틸-3-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐) 옥사졸-2-일)프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    3-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    3-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
    메틸 3-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    3-(5-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)옥사졸-2-일)-2,2-디메틸프로파노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산 카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산 카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로-5-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2-클로로-5-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(3-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(3-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-메톡시-2-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(4-메톡시-2-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(5-클로로-2-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(5-클로로-2-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(4-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(3-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(3-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-페닐우레이도)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-페닐우레이도)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(5-페닐옥사졸-2-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(5-페닐옥사졸-2-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-메톡시페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(5-(4-(4-t-부틸벤즈아미도)페닐)옥사졸-2-일)사이클로헥산카르복실산;
    (1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    (1r,4r)-4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실;
    (1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    (1r,4r)-4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실;
    (1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    (1r,4r)-4-(3-(4-(3-p-톨릴우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실산;
    (1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    (1r,4r)-4-(3-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실산;
    (1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    (1r,4r)-4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실;
    (1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    (1r,4r)-4-(3-(4-(4-tert-부틸벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실산;
    (1r,4r)-메틸 4-(3-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    (1r,4r)-4-(3-(4-비페닐-4-일카르복스아미도페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실산;
    (1r,4r)-메틸 4-(3-(4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실레이트;
    (1r,4r)-4-(3-(4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트의 나트륨염;
    메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-부타노에이트;
    2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-부타노산;
    2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-부타노에이트의 나트륨염;
    메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-부타노에이트;
    2,2-디메틸-4-(5-(4-(피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-부타노산;
    메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(모르폴린-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-부타노에이트;
    2,2-디메틸-4-(5-(4-(모르폴린-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-부타노산;
    메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-부타노에이트;
    2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-부타노산 하이드로클로라이드;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2,3-디하이드로벤조[b]1,4]디옥신-6-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2,3-디하이드로벤조[b]1,4]디옥신-6-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(1H-테트라졸-5-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(1H-테트라졸-5-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-메톡시에틸)우레이도)페닐l)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2-메톡시에틸)우레이도)페닐l)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-사이클로헥실-3-메틸우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-사이클로헥실-3-메틸우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸 부타노산;
    메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노에이트;
    2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 부타노산;
    2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트의 나트륨염;
    메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2-피페리딘-1-일)에틸)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
    2,2-디메틸-4-(5-(4-(3-(2-피페리딘-1-일)에틸)우레이도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-벤질우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-벤질우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
    2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노산;
    메틸 2,2-디메틸-4-(5-(4-(4-페닐피페리딘-1-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(4-시아노벤질)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)-2-메틸구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)-2-메틸구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(2-시아노-3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(5-(4-(2-시아노-3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(p-톨릴)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(4-(tert-부틸)벤즈아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 4-(5-(4-([1,1'-비페닐]-4-일카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-([1,1'-비페닐]-4-일카르복스아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(m-톨릴)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(m-톨릴)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노산;
    메틸 4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노에이트;
    4-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부타노산;
    에틸 4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산;
    에틸 4-(3-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(3-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산;
    에틸 4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산;
    에틸 4-(3-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(3-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산;
    에틸 4-(3-(4-(3-(m-톨릴)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실레이트;
    4-(3-(4-(3-(m-톨릴)우레이도)페닐)-1H-피라졸-1-일)사이클로헥산카르복실산;
    메틸 4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노에이트;
    4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노산;
    메틸 4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노에이트;
    4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노산;
    메틸 4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노에이트;
    4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노산;
    메틸 4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노에이트;
    4-(3-(4-(3-(4-클로로-2-페녹시페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노산;
    메틸 4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노에이트;
    4-(3-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노산;
    메틸 4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노에이트;
    4-(3-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 부타노산;
    메틸 4-(3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(3-(4-(4-플루오로벤즈아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸부타노산;
    메틸 4-(3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일카르복스아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸부타노에이트;
    4-(3-(4-([1,1'-비페닐]-4-일카르복스아미도)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸부타노산;
    t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
    t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(2,4-디클로로벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(2,4-디클로로벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(2-페닐-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(2-페닐-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복스아미도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세테이트;
    4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)아닐린;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
    1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
    1-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-페닐우레아;
    2,6-디플루오로-N-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실) 티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
    4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)아닐린;
    1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
    1-(2-플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
    1-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐) -3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
    1-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일) 페닐)-3-페닐우레아;
    2, 6-디플루오로-N-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
    3, 5-디플루오로-N-(4-(2-(4-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
    N-아세틸-2-(4-(5-(4-아미노페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실)아세트아미드;
    N-아세틸-2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트아미드;
    N-아세틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트아미드;
    N-아세틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥실) 아세트아미드;
    N-(4-(2-(4-(2-아세트아미도-2-옥소에틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-2,6-디플루오로 벤즈아미드;
    1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
    1-(4-(2-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(4-(2-하이드라지닐-2-옥소에틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)우레아;
    4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)아닐린;
    1-(4-(2-(4-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐) -3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
    에틸 2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
    2-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
    에틸 2-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
    2-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세테이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 아세트산;
    에틸 2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일) 프로파노에이트;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
    에틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
    t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
    t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
    t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
    t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
    t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
    t-부틸 2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
    2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
    t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노산;
    t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노산;
    t-부틸 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트;
    2-(4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노산;
    t-부틸 2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노에이트;
    2-메틸-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-일)프로파노산;
    t-부틸 4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드;
    t-부틸 4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    1-(2-플루오로페닐)-3-(4-(2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드;
    t-부틸 4-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드;
    t-부틸 4-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    1-(4-(2-(피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드;
    1-(2-플루오로페닐)-3-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
    1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일) 페닐)우레아;
    1-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일) 페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(4-(2-(1-((트리플루오로메틸)술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일) 페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(2-클로로페닐)-3-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아;
    1-(2-플루오로페닐)-3-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)우레아;
    1-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,6-트리플루오로 페닐)우레아;
    1-(4-(2-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로 페닐)우레아;
    메틸 3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
    3-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(2-플루오로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
    3-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
    3-(5-(4-(3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(2,6-디플루오로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
    3-(5-(4-(3-(2,6-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
    3-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
    3-(5-(4-(3-(2,3,4-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
    3-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
    메틸 3-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실레이트;
    3-(5-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)아다만탄-1-카르복실산;
    N-(2-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로 메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸) 메탄술폰아미드;
    N-(2-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 에틸)메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 에틸)메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(4-(트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일) 에틸)메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)메탄술폰아미드;
    N-(2-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
    2-클로로-N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
    N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐) 사이클로헥산 카르복스아미드;
    4-(트리플루오로메틸)-N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
    N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
    2-페닐-5-(트리플루오로메틸)-N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)에틸)티아졸-5-일)페닐)옥사졸-4-카르복스아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)티오우레이도)페닐)티아졸-2-일) 에틸) 메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일) 에틸) 메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)-2-메틸구아니디노)페닐)티아졸-2-일) 에틸) 메탄술폰아미드;
    N-(2-(5-(4-(2-시아노-3-(2-플루오로페닐)구아니디노)페닐)티아졸-2-일)에틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
    N-((5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)-1,1,1-트리플루오로 메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸) 메탄술폰아미드;
    N-((5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸) 메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸) 메탄술폰아미드;
    N-((5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸) 메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-((5-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티아졸-2-일)메틸) 메탄술폰아미드;
    2-클로로-N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
    4-(트리플루오로메틸)-N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤즈아미드;
    N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤젠술폰아미드;
    4-(트리플루오로메틸)-N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐)벤젠술폰아미드;
    N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐) 사이클로헥산 술폰아미드;
    2,4-디플루오로-N-(4-(2-((트리플루오로메틸술폰아미도)메틸)티아졸-5-일)페닐) 벤젠술폰아미드;
    N-(2-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(2-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)메탄술폰아미드;
    1,1,1-트리플루오로-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,6-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(2-(5-(4-(3-사이클로헥실우레이도)페닐)티아졸-2-일)프로판-2-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
    N-(4-(2-(2-(트리플루오로메틸술폰아미도)프로판-2-일)티아졸-5-일)페닐)벤젠술폰아미드;
    t-부틸 (2-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)카르바메이트;
    t-부틸 (2-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)카르바메이트;
    t-부틸 (2-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로)우레이도)페닐)티아졸-2-일)에틸)카르바메이트;
    1-(4-(2-(2-아미노에틸)티아졸-5-일)페닐)-3-(2-클로로페닐)우레아 하이드로클로라이드;
    1-(4-(2-(2-아미노에틸)티아졸-5-일)페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드;
    1-(4-(2-(2-아미노에틸)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아 하이드로클로라이드;
    4-(5-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)부탄아미드;
    4-(5-(4-(3-(2-플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)부탄아미드;
    4-(5-(4-(3-(3,5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)-2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)부탄아미드;
    2,2-디메틸-N-((트리플루오로메틸)술포닐)-4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐) 우레이도)페닐)티아졸-2-일)부탄아미드;
    메틸 4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산 카르복실레이트;
    4-(5-(4-(3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티아졸-2-일)사이클로헥산 카르복실산;
    1-(4-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(4-(2-(4-(2-아미노프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아;
    1-(4-(2-(4-(2-아미노프로판-2-일)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4-디플루오로페닐)우레아; 및
    1-(4-(2-(4-(2-아미노-2-메틸프로필)사이클로헥실)티아졸-5-일)페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)우레아.
  25. 제1항 내지 24항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드와, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 치료학적 유효량의, 제1항 내지 24항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드를 이를 필요로 하는 개체(subject)에게 투여함을 특징으로 하는, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 매개 질환 또는 질병의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 DGAT1 매개 질환 또는 질병이 비만, 당뇨병, 내당능장애(impaired glucose tolerance), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 당뇨병성 신장질환(diabetic nephropathy), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 신경성 식욕부진증(anorexia nervosa), 폭식증(bulimia), 악액질(cachexia), X 증후군(syndrome X), 인슐린 내성(insulin resistance), 저혈당증(hypoglycemia), 고혈당증(hyperglycemia), 고뇨산혈증(hyperuricemia), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고지혈증(hyperlipidemia), 이상지질혈증(dyslipidemia), 혼합된 이상지질혈증(mixed dyslipidemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 췌장염(pancreatitis), 대사성 산증(metabolic acidosis), 케톤증(ketosis), 지방증(steatosis), 이상대사증후군(dysmetabolic syndrome) 및 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease), 피부 질환(skin disorders), 여드름(acne), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 동맥경화증(arteriosclerosis), 급성 심부전(acute heart failure), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 관상동맥질환(coronary artery disease), 심근증 (cardiomyopathy), 심근 허혈증(myocardial ischaemia), 심근경색(myocardial infarction), 협심증(angina pectoris), 고혈압(hypertension), 저혈압(hypotension), 뇌졸증(stroke), 허혈증(ischemia), 허혈성 재관류 손상(ischemic reperfusion injury), 동맥류(aneurysm), 재협착(restenosis), 말초혈관질환(peripheral vascular disease) 및 혈관 협착(vascular stenosis), 여드름(acne), 불임증(infertility), 다낭성 난소증후군(polycystic ovary syndrome) 및 C형 간염 감염으로 부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 DGAT1 매개 질환 또는 질병이 내당능장애, 당뇨병, 인슐린 내성, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 망막병증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증 또는 비만으로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 제26항 내지 28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DGAT1 매개 질환 또는 질병이 비만인 방법.
  30. DGAT1 매개 질환 또는 질병의 치료를 위한, 제1항 내지 24항 중 어느 한 항에 따르는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드의 용도.
  31. 제30항에 있어서, 상기 DGAT1 매개 질환 또는 질병이 당뇨병, 내당능장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 망막병증, 신경성 식욕부진증, 폭식증, 악액질, X 증후군, 인슐린 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고뇨산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 혼합된 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 췌장염, 대사성 산증, 케톤증, 지방증, 이상대사증후군 및 비알코올성 지방간 질환, 피부 질환, 여드름, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전, 울혈성 심부전, 관상동맥질환, 심근증, 심근 허혈증, 심근경색, 협심증, 고혈압, 저혈압, 뇌졸증, 허혈증, 허혈성 재관류 손상, 동맥류, 재협착, 말초혈관질환 및 혈관 협착, 여드름, 불임증, 다낭성 난소증후군 및 C형 간염 감염으로 부터 선택되는 것인 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 DGAT1 매개 질환 또는 질병이 내당능장애, 당뇨병, 인슐린 내성, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 망막병증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증 및 비만으로부터 선택되는 것인 용도.
  33. 제30항 내지 32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DGAT1 매개 질환 또는 질병이 비만인 용도.
  34. DGAT1 매개 질환 또는 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 24항 중 어느 한 항에 따르는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드의 용도.
  35. 제1항 내지 24항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 제조에 있어서 중간체로서 사용하기 위한, 화학식 D의 화합물:
    [화학식 D]
    Figure pct00438

    상기 식에서, A, B 및 Z는 화학식 1에 대해 제1항에서 정의된 바와 같다.
  36. 화학식 1a의 화합물로 나타내는 화학식 1의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 1a]
    Figure pct00439

    (상기 식에서, A, B 및 Z는 화학식 1에 대해 제1항에서 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 D의 화합물을 화학식 8(i)의 화합물로, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디클로로메탄으로부터 선택된 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 처리하거나;
    [화학식 D]
    Figure pct00440

    (상기 식에서, B 및 Z는 상기 정의된 바와 같다)
    [화학식 8(i)]
    A-N=C=O
    (상기 식에서, A는 상기 정의된 바와 같다)
    화학식 D의 화합물을 화학식 8(ii)의 화합물로, 커플링제로서 카르보닐 디이미다졸의 존재하에 용매로서 THF중에 실온에서 약 24시간 동안 처리하는 단계:
    [화학식 D]
    Figure pct00441

    [화학식 8(ii)]
    A-NH2
    (상기 식에서, A는 상기 정의된 바와 같다); 및
    단계 b) THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매중에서 LiOH 수용액과 실온에서 반응시킴으로써,
    Z가
    Figure pct00442
    이고,
    R3가 (C1-C12)-알킬인 화학식 1a의 화합물을 대응하는 카르복실산으로 가수분해시키는 단계; 및
    상기 수득한 카르복실산을 대응하는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
  37. 화학식 1b로 나타내는 화학식 1의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 1b]
    Figure pct00443

    (상기 식에서, A, B 및 Z는 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 D의 화합물을 화학식 8(iii)의 화합물로, THF 또는 디클로로메탄으로부터 선택되는 용매중에 실온에서 2 내지 16시간 동안 처리하는 단계:
    [화학식 D]
    Figure pct00444

    (상기 식에서, B 및 Z는 상기 정의된 바와 같다)
    [화학식 8(iii)]
    A-N=C=S
    (상기 식에서, A는 상기 정의된 바와 같다); 및
    단계 b) THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매중에서 LiOH 수용액과 실온에서 2 내지 16시간 동안 반응시킴으로써,
    Z가
    Figure pct00445
    이고,
    R3가 (C1-C12)-알킬인 화학식 1b의 화합물을 화학식 1b(R3은 H이다)의 대응하는 카르복실산으로 전환시키고; 수득한 카르복실산을 대응하는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
  38. 화학식 1c로 나타내는 화학식 1의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 1c]
    Figure pct00446

    (상기 식에서 A, B 및 Z는 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 D의 화합물을 화학식 8(iv)의 화합물로, 디클로로메탄 또는 클로로포름으로부터 선택되는 용매중에 염기로서 피리딘 중, 실온에서 1 내지 2시간 동안 처리하거나;
    [화학식 D]
    Figure pct00447

    (상기 식에서 B 및 Z는 상기 정의된 바와 같다)
    [화학식 8(iv)]
    A-C(O)-Cl
    (상기 식에서 A는 상기 정의된 바와 같다)
    화학식 D의 화합물을 화학식 8(v)의 화합물로, 용매로서 톨루엔 및 커플링제로서 트리메틸알루미늄 중에서 처리하는 단계:
    [화학식 D]
    Figure pct00448

    [화학식 8(v)]
    A-COOR3
    (상기 식에서 A 및 R3은 상기 정의된 바와 같다); 및
    단계 b) THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매중에, 실온에서 LiOH 수용액과 2 내지 16시간 동안 반응시킴으로써,
    Z가
    Figure pct00449
    이고,
    R3가 (C1-C12)-알킬인 화학식 1c의 화합물을 화학식 1c(R3은 H이다)의 대응하는 카르복실산으로 전환시키고; 수득한 카르복실산을 대응하는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
  39. 화학식 1d로 나타내는 화학식 1의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 1d]
    Figure pct00450

    (상기 식에서 A, B 및 Z는 화학식 1에 대해 제1항에서 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 D의 화합물을 화학식 8(vi)의 화합물로, 디클로로메탄 또는 클로로포름으로부터 선택되는 용매중에 염기로서 피리딘중 실온에서 1 내지 2시간 동안 처리하는 단계:
    [화학식 D]
    Figure pct00451

    (상기 식에서 B 및 Z 는 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    [화학식 8(vi)]
    A-SO2-Cl
    (상기 식에서 A는 상기 정의된 바와 같다); 및
    단계 b) THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매중에, 실온에서 LiOH 수용액과 2 내지 16시간 동안 반응시킴으로써,
    Z가
    Figure pct00452
    이고,
    R3가 (C1-C12)-알킬인 화학식 1d의 화합물을 화학식 1d(R3은 H이다)의 대응하는 카르복실산으로 전환시키고; 수득한 카르복실산을 대응하는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
  40. 화학식 1e로 나타내는 화학식 1의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 1e]
    Figure pct00453

    (상기 식에서 A, B, Z 및 R6는 화학식 1에 대해 제1항에서 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 1b의 화합물을 화학식 8(vii)의 화합물과, HgO의 존재하에 용매로서 메탄올 중 실온에서 1 내지 3시간 동안 반응시키는 단계:
    [화학식 1b]
    Figure pct00454

    [화학식 8(vii)]
    R6-NH2
    (상기 식에서 R6는 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다); 및
    단계 b) THF 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매중에, 실온에서 LiOH 수용액과 2 내지 16시간 동안 반응시킴으로써,
    Z가
    Figure pct00455
    이고,
    R3가 (C1-C12)-알킬인 화학식 1e의 화합물을 화학식 1e(R3은 H이다)의 대응하는 카르복실산으로 전환시키고; 수득한 카르복실산을 대응하는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
  41. 화학식 8로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 8]
    Figure pct00456

    (상기 식에서, R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 2의 화합물을 촉매로서 무수 AlCl3의 존재하에 무수 에테르중 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도 범위에서 4 내지 8시간 동안 브롬화시킴으로써 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 3]
    Figure pct00457

    [화학식 2]
    Figure pct00458
    ;
    단계 b) 화학식 3의 화합물을 헥사메틸렌 테트라민과, 디클로로메탄 또는 클로로포름으로부터 선택되는 용매중에 실온에서 4 내지 16시간 동안 반응시켜 대응하는 헥사민 염을 수득하고, 이는 에탄올 또는 메탄올로부터 선택되는 용매중에서 HCl로 가수분해시켜 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있는 단계:
    [화학식 4]
    Figure pct00459
    ;
    단계 c) 메탄올성 KOH를 사용하거나 상기 대응하는 무수물을 메탄올 중에서 농축 H2SO4로 처리함으로써 상기 대응하는 디에스테르를 부분적으로 가수분해시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 5]
    Figure pct00460

    (상기 식에서 W는 OH이고; R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다);
    단계 d) 상기 화학식 5의 화합물을 이소부틸클로로포르메이트와, 염기로서 N-메틸모르폴린의 존재하에 THF 또는 DMF로부터 선택되는 용매중, -20 ℃ 내지 -30 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 카르보네이트를 형성시키고, 이를 화학식 4의 화합물과, 염기로서 트리에틸아민의 존재하에 THF 또는 DMF로부터 선택되는 용매중, 실온에서 추가로 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 6]
    Figure pct00461
    ;
    단계 e) 상기 화학식 6의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과, 1,4-디옥산 또는 THF로부터 선택되는 용매중, 60 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 환류시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 7]
    Figure pct00462
    ; 및
    단계 f) 상기 화학식 7의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  42. 화학식 18로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 18]
    Figure pct00463

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 6의 화합물을 POCl3와 함께, 임의로는 용매로서 아세토니트릴의 존재하에, 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 2 내지 3시간 동안 환류시켜 화학식 17의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 17]
    Figure pct00464

    [화학식 6]
    Figure pct00465
    ; 및
    단계 b) 상기 화학식 17의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 18의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  43. 화학식 29로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 29]
    Figure pct00466

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 ,R4 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 2의 화합물을 화학식 5의 화합물과, 톨루엔, 에탄올 또는 THF로부터 선택되는 용매중에 60 ℃ 내지 120 ℃의 온도 범위에서, 임의로는 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘으로부터 선택되는 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 27의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 27]
    Figure pct00467

    [화학식 2]
    Figure pct00468

    [화학식 5]
    Figure pct00469

    (상기 식에서 W는 OH이고; R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다);
    단계 b) 상기 화학식 27의 화합물을 화학식 27(i)의 화합물과 함께, 에탄올 또는 메탄올로부터 선택되는 용매중에 60 ℃ 내지 85 ℃의 온도 범위에서 환류시켜 화학식 28의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 27(i)]
    Figure pct00470

    (상기 식에서 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
    [화학식 28]
    Figure pct00471
    ; 및
    단계 c) 상기 화학식 28의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 29의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 화학식 43으로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 43]
    Figure pct00472

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 39의 화합물을 tert-부틸 카르바제이트로 처리한 다음, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 또는 보란-THF 착화합물과, 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도 범위에서 약 7시간 동안 반응시켜 화학식 40의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 39]
    Figure pct00473

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    [화학식 40]
    Figure pct00474
    ;
    단계 b) 상기 화학식 40의 화합물을 4N HCl과, 디옥산중에 25 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 약 10시간 동안 반응시켜 화학식 41의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 41]
    Figure pct00475
    ;
    단계 c) 화학식 38의 화합물을 화학식 41의 화합물과, EtOH 또는 메탄올로부터 선택되는 용매중에 50 내지 80 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 42의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 38]
    Figure pct00476

    [화학식 42]
    Figure pct00477
    ; 및
    단계 d) 상기 화학식 42의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 43의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 화학식 56으로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 56]
    Figure pct00478

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 53의 화합물을 화학식 5의 화합물과, 용매로서 디클로로메탄중에서, 염기로서 트리에틸아민의 존재하에 실온에서 10 내지 18시간 동안 반응시켜 화학식 54의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 53]
    Figure pct00479

    [화학식 5]
    Figure pct00480

    (상기 식에서 W는 OH이고; R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다);
    [화학식 54]
    Figure pct00481
    ;
    단계 b) 상기 화학식 54의 화합물을 POCl3와 함께, 임의로는 용매로서 아세토니트릴의 존재하에, 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 2 내지 3시간 동안 환류시켜 화학식 55의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 55]
    Figure pct00482
    ; 및
    단계 c) 상기 화학식 55의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 56의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  46. 화학식 66으로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 66]
    Figure pct00483

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 54의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과 함께, 1,4-디옥산 또는 THF로부터 선택되는 용매중에, 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 환류시켜 화학식 65의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 54]
    Figure pct00484

    [화학식 65]
    Figure pct00485
    ; 및
    단계 b) 상기 화학식 65의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 66의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 화학식 78로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 78]
    Figure pct00486

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 75의 화합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와, 염기로서 K2CO3의 존재하에 MeOH 또는 EtOH로부터 선택되는 용매중, 50 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 4 내지 10시간 동안 반응시켜 화학식 76의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 75]
    Figure pct00487

    [화학식 76]
    Figure pct00488
    ;
    단계 b) 상기 화학식 76의 화합물을 화학식 5의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름으로부터 선택되는 용매중, 커플링제로서 카르보닐이미다졸의 존재하에 실온에서 8 내지 10시간 동안 반응시킨 다음, 톨루엔중에 100 ℃ 내지 130 ℃의 온도 범위에서 약 18시간 동안 환류시킴으로써 고리화시켜 화학식 77의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 5]
    Figure pct00489

    [화학식 77]
    Figure pct00490
    ; 및
    단계 c) 상기 화학식 77의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 78의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  48. 화학식 90으로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 90]
    Figure pct00491

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 87의 화합물의 제조 단계로서:
    [화학식 87]
    Figure pct00492

    (상기 식에서 W는 OH이고; R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    (i) 화학식 A의 화합물을 tert-부틸-2-(디에톡시 포스포릴) 아세테이트와, 염기로서 수소화나트륨의 존재하에 용매로서 THF중에 0 ℃에서 약 1시간 동안, 이어서 실온에서 약 16시간 동안 반응시켜 화학식 B의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 A]
    Figure pct00493

    [화학식 B]
    Figure pct00494
    ;
    (ii) 상기 화학식 B의 화합물을 촉매로서 Pd/C의 존재하에, 에틸 아세테이트, 에탄올 또는 메탄올로부터 선택되는 용매중, 실온에서 수소화시켜 화학식 C의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00495

    (iii) 화학식 C의 화합물을 염기로서 KOH의 존재하에, 메탄올과 물의 용매 혼합물중 실온에서 약 2시간 동안 부분적으로 가수분해시켜 m이 1인 화학식 87의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 단계;
    단계 b) 화학식 4의 화합물과 화학식 87의 화합물을 커플링제로서 BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 염기로서 트리에틸아민의 존재하에, DMF 또는 THF로부터 선택되는 용매중, 50 ℃ 내지 60 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 88의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 4]
    Figure pct00496

    [화학식 88]
    Figure pct00497
    ;
    단계 c) 상기 화학식 88의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과 함께, 1,4-디옥산 또는 THF로부터 선택되는 용매중, 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 환류시켜 화학식 89의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 89]
    Figure pct00498
    ; 및
    단계 d) 화학식 89의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 90의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 화학식 100으로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 100]
    Figure pct00499

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 88의 화합물을 POCl3와 함께, 임의로는 용매로서 아세토니트릴의 존재하에, 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 2 내지 3시간 동안 환류시켜 화학식 99의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 88]
    Figure pct00500

    [화학식 99]
    Figure pct00501
    ; 및
    단계 b) 상기 화학식 99의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 100의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  50. 화학식 110으로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 110]
    Figure pct00502

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2, R4 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 2의 화합물을 화학식 87의 화합물과, 톨루엔, 에탄올 또는 THF로부터 선택되는 용매중에 60 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서, 임의로는 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘으로부터 선택되는 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 87(i)의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 27(i)의 화합물과 함께, 에탄올 또는 메탄올로부터 선택되는 용매중에 60 ℃ 내지 85 ℃의 온도에서 환류시켜 화학식 109의 화합물을 수득할 수 있는 단계; 및
    [화학식 2]
    Figure pct00503

    [화학식 87]
    Figure pct00504

    (상기 식에서 W는 OH이고; R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    [화학식 87(i)]
    Figure pct00505

    [화학식 27(i)]
    Figure pct00506

    [화학식 109]
    Figure pct00507
    ; 및
    단계 b) 상기 화학식 109의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 110의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  51. 화학식 123으로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 123]
    Figure pct00508

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2, 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 119의 화합물을 tert-부틸 카르바제이트와, 이어서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 또는 보란-THF 착화합물과, 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도 범위에서 약 7시간 동안 반응시켜 화학식 120의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 119]
    Figure pct00509

    [화학식 120]
    Figure pct00510
    ;
    단계 b) 화학식 120의 화합물을 4N HCl로 디옥산중에 25 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 약 10시간 동안 반응시켜 화학식 121의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 121]
    Figure pct00511
    ;
    단계 c) 화학식 38의 화합물을 화학식 121의 화합물과, EtOH 또는 메탄올로부터 선택되는 용매중에 50 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 122의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 38]
    Figure pct00512

    [화학식 122]
    Figure pct00513
    ; 및
    단계 d) 상기 화학식 122의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 123의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 화학식 134로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 134]
    Figure pct00514

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2, 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 53의 화합물을 화학식 87의 화합물과, 용매로서 디클로로메탄 중, 염기로서 트리에틸아민의 존재하에 실온에서 10 내지 18시간 동안 반응시켜 화학식 132의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 53]
    Figure pct00515

    [화학식 87]
    Figure pct00516

    (상기 식에서 W는 OH이고; R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    [화학식 132]
    Figure pct00517
    ;
    단계 b) 화학식 132의 화합물을 POCl3와 함께, 임의로는 용매로서 아세토니트릴의 존재하에, 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 2 내지 3시간 동안 환류시켜 화학식 133의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 133]
    Figure pct00518
    ; 및
    단계 c) 상기 화학식 133의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 134의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  53. 화학식 145로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 145]
    Figure pct00519

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2, 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 53의 화합물을 화학식 87의 화합물과, 용매로서 디클로로메탄 중, 염기로서 트리에틸아민의 존재하에 실온에서 10 내지 18시간 동안 반응시켜 화학식 143의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 53]
    Figure pct00520

    [화학식 87]
    Figure pct00521

    (상기 식에서 W는 OH이고; R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    [화학식 143]
    Figure pct00522
    ;
    단계 b) 화학식 143의 화합물을 로손 시약과 함께, 1,4-디옥산 또는 THF로부터 선택되는 용매중에, 80 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 환류시켜 화학식 144의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 144]
    Figure pct00523
    ; 및
    단계 c) 상기 화학식 144의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 145의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  54. 화학식 155로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 155]
    Figure pct00524

    (상기 식에서 R3은 (C1-C12)-알킬이고; R1, R2, 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 76의 화합물을 화학식 87의 화합물과, 디클로로메탄 또는 클로로포름으로부터 선택되는 용매 중, 커플링제로서 카르보닐이미다졸의 존재하에 실온에서 8 내지 10시간 동안 반응시킨 다음, 톨루엔중 100 ℃ 내지 130 ℃의 온도 범위에서 약 10시간 동안 환류시킴으로써 고리화시켜 화학식 154의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 76]
    Figure pct00525

    [화학식 87]
    Figure pct00526

    [화학식 154]
    Figure pct00527
    ; 및
    단계 b) 상기 화학식 154의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 155의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  55. 화학식 166로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 166]
    Figure pct00528

    (상기 식에서 R1, R2, 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 89의 화합물을 하이드라진 수화물과, 용매로서 에탄올중, 80 ℃에서 4 내지 6시간 동안 반응시켜 화학식 164의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 89]
    Figure pct00529

    (R3은 에틸이다)
    [화학식 164]
    Figure pct00530
    ;
    단계 b) 화학식 164의 화합물을 아세트산 및 POCl3과 80 ℃에서 2 내지 4시간 동안 반응시켜 화학식 165의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 165]
    Figure pct00531
    ; 및
    단계 c) 화학식 165의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 166의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  56. 화학식 171로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 171]
    Figure pct00532

    (상기 식에서 R1, R2, 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 89의 화합물(R3은 에틸이다)을 THF와 메탄올의 용매 혼합물 중에서 NaOH와 실온에서 16시간 동안 반응시켜 가수분해시킴으로써 화학식 89(R3은 H이다)의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 89]
    Figure pct00533

    (R3은 에틸이다) ;
    [화학식 89]
    Figure pct00534

    (R3은 H이다)
    단계 b) 화학식 89의 화합물(R3은 H이다)을 옥살릴 클로라이드 및 N-하이드록시아세트아미딘과, DCE 또는 디옥산으로부터 선택되는 용매중에 실온에서 32시간 동안 반응시켜 화학식 169의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 169]
    Figure pct00535
    ;
    단계 c) 120 ℃의 마이크로웨이브중에서 DMF 중의 화학식 169의 화합물을 2 내지 4시간 동안 가열하여 화학식 170의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 170]
    Figure pct00536
    ; 및
    단계 d) 화학식 170의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 171의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  57. 화학식 170의 화합물을 환원제로서 나트륨 술파이드로, 디옥산과 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 90 ℃의 온도 범위에서 1시간 동안 환원시킴으로써, 화학식 172로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 172]
    Figure pct00537

    (상기 식에서 R1, R2, 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    [화학식 170]
    Figure pct00538
  58. 화학식 179로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 179]
    Figure pct00539

    (상기 식에서 R1, R2, 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 89의 화합물을 옥살릴 클로라이드 및 아세트산 하이드라지드와, DCE 또는 디옥산으로부터 선택되는 용매중, 실온에서 32시간 동안 반응시켜 화학식 177의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 89]
    Figure pct00540

    (R3은 에틸이다)
    [화학식 177]
    Figure pct00541
    ;
    단계 b) 화학식 177의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과, 1,4-디옥산 또는 자일렌으로부터 선택되는 용매중에 100 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 178의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 178]
    Figure pct00542
    ; 및
    단계 c) 화학식 178의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 179의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  59. 화학식 192로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 192]
    Figure pct00543

    (상기 식에서 R1, R2, R5 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 186의 화합물을 BOC-무수물과, 염기로서 NaHCO3의 존재하에 아세토니트릴과 물의 용매 혼합물 중, 0 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서 16시간 동안 반응시켜 화학식 187의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 186]
    Figure pct00544

    (상기 식에서 R1, R2, 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    [화학식 187]
    Figure pct00545
    ;
    단계 b) 상기 화학식 187의 화합물을 2-아미노-1-(4-니트로페닐)에탄온 하이드로클로라이드와, 염기로서 HATU 및 트리에틸아민의 혼합물의 존재하에 용매로서 DMF중 실온에서 3 내지 5시간 동안 반응시켜 화학식 188의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 188]
    Figure pct00546
    ;
    단계 c) 상기 화학식 188의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과, 1,4-디옥산 또는 THF로부터 선택되는 용매중에 60 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 1 내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 189의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 189]
    Figure pct00547
    ;
    단계 d) 상기 화학식 189의 화합물을 1,4-디옥산중에서 HCl과 실온에서 20시간 동안 반응시켜 화학식 190의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 190]
    Figure pct00548
    ;
    단계 e) 상기 화학식 190의 화합물을 하기 시약:
    R5SO2Cl 또는 (R5SO2)2O
    (상기 식에서 R5는 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)와, 염기로서 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄중 실온에서 1 내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 191의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 191]
    Figure pct00549
    ; 및
    단계 f) 화학식 191의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 192의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  60. 화학식 215로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 215]
    Figure pct00550

    (상기 식에서 R1, R2, R5 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 7의 화합물(R3은 메틸이다)을 1N NaOH를 사용하여 THF와 메탄올의 용매 혼합물중 실온에서 16 내지 24시간 동안 가수분해시켜 화학식 7의 화합물(R3은 H이다)을 수득하는 단계:
    [화학식 7]
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ;
    단계 b) 화학식 7의 화합물(R3은 H이다)을 시약:
    R5SO2NH2
    (상기 식에서 R5는 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)와 함께, 이소부틸 클로로포르메이트의 존재하에, N-메틸 모르폴린 및 DBU로부터 선택되는 염기의 존재하, THF중에서 16시간 환류시켜 화학식 205의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 205]
    Figure pct00553
    ;
    단계 c) 상기 화학식 205의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 206의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  61. 화학식 215로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 215]
    Figure pct00554

    (상기 식에서 R1, R2, R5 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 210의 화합물을 트리플산 무수물과, 염기로서 DIPEA의 존재하에 용매로서 디클로로메탄중에 실온에서 16시간 동안 반응시켜 화학식 211의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 210]
    Figure pct00555

    (상기 식에서 R1, R2 및 n은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    [화학식 211]
    Figure pct00556
    ;
    단계 b) 상기 화학식 211의 화합물을 LiOH를 사용하여 THF중 실온에서 16시간 동안 가수분해시켜 화학식 212의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 212]
    Figure pct00557
    ;
    단계 c) 상기 화학식 212의 화합물을 2-아미노-(4-니트로)아세토페논 하이드로클로라이드와, 커플링제로서 HATU 및 염기로서 트리에틸 아민의 존재하에 용매로서 DMF중에 실온에서 3 내지 5시간 동안 반응시켜 화학식 213의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 213]
    Figure pct00558
    ;
    단계 d) 상기 화학식 213의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과, 1,4-디옥산 또는 THF로부터 선택되는 용매중에 60 ℃ 내지 110 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 214의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 214]
    Figure pct00559
    ; 및
    단계 e) 상기 화학식 214의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 215의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  62. 화학식 223으로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 223]
    Figure pct00560

    (상기 식에서 R1, R2 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 3의 화합물을 화학식 219의 화합물과 75 ℃ 내지 85 ℃의 온도 범위에서 3 내지 5시간 동안 환류시켜 화학식 220의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 3]
    Figure pct00561

    [화학식 219]
    Figure pct00562

    [화학식 220]
    Figure pct00563
    ;
    단계 b) 상기 화학식 220의 화합물을 1N HCl과, 용매로서 에틸 아세테이트 중 실온에서 반응시켜 화학식 221의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 221]
    Figure pct00564
    ;
    단계 c) 상기 화학식 221의 화합물을 다음 시약:
    Figure pct00565

    (상기 식에서 X는 할로겐이고; m, R1, R2 및 R3은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)과, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 톨루엔중 100 ℃ 내지 120 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 222의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 222]
    Figure pct00566
    ; 및
    단계 d) 상기 화학식 222의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 223의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  63. 화학식 229로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 229]
    Figure pct00567

    다음 단계:
    단계 a) 화학식 4의 화합물을 화학식 226의 화합물과, 염기로서 DIPEA의 존재하에 용매로서 DMF중, 커플링제로서 HATU의 존재하에 실온에서 30분 내지 1시간 동안 반응시켜 화학식 227의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 4]
    Figure pct00568

    [화학식 226]
    Figure pct00569

    [화학식 227]
    Figure pct00570
    ;
    단계 b) 상기 화학식 227의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과, 디옥산중에 50 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 2 내지 4시간 동안 반응시켜 화학식 228의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 228]
    Figure pct00571
    ; 및
    단계 c) 상기 화학식 228의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 229의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  64. 화학식 234로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 234]
    Figure pct00572

    (상기 식에서 R1, R2, R3 및 m은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)
    다음 단계:
    단계 a) 화학식 228의 화합물을 1N HCl과, 용매로서 에틸 아세테이트중 실온에서 반응시켜 화학식 232의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 228]
    Figure pct00573

    [화학식 232]
    Figure pct00574
    ;
    단계 b) 상기 화학식 232의 화합물을 하기 시약:
    Figure pct00575

    (상기 식에서 X는 할로겐이고; m, R1, R2 및 R3은 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)과, 염기로서 트리에틸아민의 존재하에 톨루엔중 100 ℃ 내지 120 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 화학식 233의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 233]
    Figure pct00576
    ; 및
    단계 c) 상기 화학식 233의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 234의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  65. 화학식 240으로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 240]
    Figure pct00577

    다음 단계:
    단계 a) 화학식 232의 화합물을 t-부틸 2-브로모에틸카르바메이트와, 염기로서 K2CO3의 존재하에 용매로서 DMF중, 50 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 4시간 동안 반응시켜 화학식 237의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 232]
    Figure pct00578

    [화학식 237]
    Figure pct00579
    ;
    단계 b) 상기 화학식 237의 화합물을 HCl과, 이소프로판올 또는 메탄올로부터 선택되는 용매중에 실온에서 12 내지 15시간 동안 반응시켜 화학식 238의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 238]
    Figure pct00580
    ;
    단계 c) 상기 화학식 238의 화합물을 트리플산 무수물과, 용매로서 디클로로메탄 및 염기로서 트리에틸아민중에 실온에서 10 내지 16시간 동안 반응시켜 화학식 239의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 239]
    Figure pct00581
    ; 및
    단계 d) 상기 화학식 239의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 240의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  66. 화학식 243으로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 243]
    Figure pct00582

    다음 단계:
    단계 a) 화학식 232의 화합물을 하기 시약:
    R5SO2Cl 또는 R5(SO2)2O
    (상기 식에서 R5는 화학식 1에 대해 제1항에 정의된 바와 같다)와, 염기로서 트리에틸아민의 존재하에 용매로서 디클로로메탄중 실온에서 16시간 동안 반응시켜 화학식 242이 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 232]
    Figure pct00583

    [화학식 242]
    Figure pct00584
    ; 및
    단계 b) 상기 화학식 242의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 243의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  67. 화학식 249로 나타내는, 제35항에 정의된 바와 같은 화학식 D의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 249]
    Figure pct00585

    다음 단계:
    단계 a) 화학식 245의 화합물을 염기로서 KOH와 메탄올중에 60 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 16시간 동안 반응시킨 다음, 희석된 HCl로 산성화시켜 화학식 246의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 245]
    Figure pct00586

    [화학식 246]
    Figure pct00587
    ;
    단계 b) 상기 화학식 246의 화합물을 화학식 4의 화합물과, 커플링제로서 HATU 및 염기로서 DIPEA의 존재하에 DMF중 실온에서 30분 내지 2시간 동안 반응시켜 화학식 247의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 247]
    Figure pct00588
    ;
    단계 c) 상기 화학식 247의 화합물을 로손 시약(Lawesson's reagent)과, 용매로서 디옥산중에 50 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 2 내지 4시간 동안 반응시켜 화학식 248의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 248]
    Figure pct00589
    ; 및
    단계 d) 상기 화학식 248의 화합물을 환원제로서 Fe와 NH4Cl로, EtOH, THF 및 물의 용매 혼합물중에, 70 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 2 내지 6시간 동안 환원시켜 화학식 249의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
KR20137008599A 2010-09-03 2011-08-31 Dgat1 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물 KR20130114122A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37976010P 2010-09-03 2010-09-03
US61/379,760 2010-09-03
PCT/IB2011/053810 WO2012029032A2 (en) 2010-09-03 2011-08-31 Heterocyclic compounds as dgat1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130114122A true KR20130114122A (ko) 2013-10-16

Family

ID=44802328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20137008599A KR20130114122A (ko) 2010-09-03 2011-08-31 Dgat1 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20130158075A1 (ko)
EP (1) EP2611783A2 (ko)
JP (1) JP2013538808A (ko)
KR (1) KR20130114122A (ko)
CN (1) CN103228633A (ko)
AR (1) AR084474A1 (ko)
AU (1) AU2011297669A1 (ko)
BR (1) BR112013005210A2 (ko)
CA (1) CA2810130A1 (ko)
IN (1) IN2013MN00581A (ko)
MX (1) MX2013002462A (ko)
RU (1) RU2013114932A (ko)
TW (1) TW201213314A (ko)
WO (1) WO2012029032A2 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3039022A4 (en) * 2013-08-29 2017-08-16 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic and body weight related disorders
WO2016128541A1 (en) * 2015-02-13 2016-08-18 Azienda Ospedaliera Universitaria Senese Human helicase ddx3 inhibitors as therapeutic agents
CN109053624B (zh) * 2018-09-26 2022-11-22 河南师范大学 具有ido抑制活性的噻唑类衍生化合物、制备方法及其用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU563067B2 (en) 1982-02-27 1987-06-25 Beecham Group Plc Heterocyclic normonyl derivatives
IT1201523B (it) 1982-05-18 1989-02-02 Angeli Inst Spa Eterociclilfenilfomramidine,processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico
DE60112268T2 (de) * 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
US7419984B2 (en) * 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
EP1638964B1 (en) 2003-06-20 2011-07-27 Galderma Research & Development Novel compounds that modulate ppar-gamma type receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions
JP2009505962A (ja) 2005-07-29 2009-02-12 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 肥満を治療するためのビフェニルアミノ酸誘導体の製造および使用
JP2007045752A (ja) * 2005-08-10 2007-02-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員芳香族複素環誘導体、その製造法および用途
WO2007137107A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
WO2008069313A1 (ja) 2006-12-07 2008-06-12 Japan Tobacco Inc. ピロリジン化合物の製造方法
JP2008255024A (ja) * 2007-04-02 2008-10-23 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールアミン誘導体
US8242139B2 (en) * 2007-04-30 2012-08-14 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
AU2008273889B2 (en) * 2007-07-09 2012-03-08 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
WO2009011285A1 (ja) * 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
TW201010700A (en) * 2008-08-25 2010-03-16 Piramal Lifesciences Ltd Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US20110224136A1 (en) * 2008-11-19 2011-09-15 Ting Pauline C Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2011031628A1 (en) * 2009-09-14 2011-03-17 Schering Corporation Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase

Also Published As

Publication number Publication date
EP2611783A2 (en) 2013-07-10
US20130158075A1 (en) 2013-06-20
AU2011297669A1 (en) 2013-04-11
RU2013114932A (ru) 2014-10-10
CA2810130A1 (en) 2012-03-08
WO2012029032A3 (en) 2012-05-18
MX2013002462A (es) 2013-07-29
CN103228633A (zh) 2013-07-31
WO2012029032A2 (en) 2012-03-08
JP2013538808A (ja) 2013-10-17
AR084474A1 (es) 2013-05-22
TW201213314A (en) 2012-04-01
IN2013MN00581A (ko) 2015-06-05
BR112013005210A2 (pt) 2019-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2260028B1 (en) Selective androgen receptor modulators
AU2004251668B2 (en) 5-membered heterocycle-based p-38 inhibitors
ES2384309T3 (es) Derivados de ácido carboxílico sustituidos de manera oxo-heterocíclica y su uso
KR101804588B1 (ko) 조혈 성장 인자 모방체 소분자 화합물 및 이의 용도
EP2336113A1 (en) CRTH2 Receptor Ligands for Medical Use
BR112018002304B1 (pt) Compostos de derivado de 1,3,4-oxadiazol como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
AU2005236020A1 (en) 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
MX2007007101A (es) Derivados de oxadiazol como inhibidores de acil coa:diacilglicerol aciltransferasa.
WO1997031907A1 (en) Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma
BRPI0707719A2 (pt) uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo
AU2004299456A1 (en) (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
AU2006319462A1 (en) Oxadiazole derivatives with CRTH2 receptor activity
CZ299237B6 (cs) 2-(Iminomethyl)aminofenylové deriváty, jejich príprava, jejich použití jako léciva a farmaceutické kompozice, které je obsahují
US20040176374A1 (en) Arylsulfonamides as antiviral agents
KR20090014223A (ko) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드로서의 2-페닐-5-아미노-1,3,4-옥사디아졸 및 그의 용도
WO2011043479A1 (ja) 脳梗塞治療薬
KR20130114122A (ko) Dgat1 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
AU2009234703A1 (en) Homocysteine synthase inhibitor
KR20070054669A (ko) 2-아실아미노티아졸 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid