TW201213314A - Heterocyclic compounds as DGAT1 inhibitors - Google Patents

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TW201213314A
TW201213314A TW100131612A TW100131612A TW201213314A TW 201213314 A TW201213314 A TW 201213314A TW 100131612 A TW100131612 A TW 100131612A TW 100131612 A TW100131612 A TW 100131612A TW 201213314 A TW201213314 A TW 201213314A
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ureido
thiazol
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TW100131612A
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Rajiv Sharma
Kishorkumar Shivajirao Kadam
Ravindra Dnyandev Jadhav
Shivaji Sadashiv Kandre
Amol Gupte
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Piramal Life Sciences Ltd
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201213314 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-麵環化合物，其製備方法，包含該雜产 化合物的醫藥組合物，以及其於由二酸基甘油轉 (DGAT)，制是DGAT1所齡__失__與治療之 用途。 ' 【先前技術】 肥胖是一種當能量輸入大於輸出時而能量不平衡的疾病。 過剩能量扣三酸甘制旨（TGs)_M存在於__，^加 的脂肪細胞尺寸料起猶細胞獻型肥胖，且增加的細^數 目會引起更嚴重情況的脂肪細胞增殖型肥胖。肥胖的主要原因 為富含能量但缺乏營養的飲食(如飽和脂肪類及醣類)的増加消 耗與減少的體能活動。65 %的美國人為過重的，其身體質量指 數(BMI)大於25且其中約25 %為過胖的，具有臟〉3〇。肥 胖的普遍在過去十年!|著增加。肥料致增加的慢性疾病的風 險’例如第2型糖尿病、填島素抗阻、高血壓、中風、心臟血 管疾病、呼吸問題、膽囊疾病、骨關節炎、睡眠呼吸中止症及 某些癌症(Expert Opin. Ther. Targets, 2009, 13, 2, 195-207)。嚴重 肥胖具基Θ基礎’造成轉及鱗高㈣的日益增乡證據可解 釋為何長期減重是非常困難達成的，此加強治療嚴重肥胖應以 藥劑與慣常飲食與運動配方一起進行之論據.。 二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)為一種酵素，其在轉化二醯 4 201213314 基甘油(DAG)及脂肪醯基-共酵素A (CoA)為三酸甘油酯的方法 的最後步驟催化二酸甘油酯之生物合成。因為產生三酸甘油酯 以用於細胞需求之必要性’所以酵素活性存在於所有細胞形式。 所合成三酸甘油醋的量隨細胞不同而變化’且脂肪細胞、肝細 胞及小腸細胞較其他細胞形式產生更多的三酸甘油酯以儲存或 併入脂朊。因為DGAT在三酸甘油酯（一種動物中能量儲存的 最密形式的中性脂質）之生物合成中的重要角色，預期在任何 組織或斋官中DGAT表現及/或活性之變更會擾亂系統性能量 代謝。二醯基甘油醯基轉移酶1 (DGAT1)為在三酸甘油酯合成 中催化最後步驟的兩種已知DGAT酵素中的一個。雖然大部分 組織產生三酸甘油S旨’已知DGAT1在腸與脂肪細胞中為高表 現且在肝及肌財為較低含量。在這些_(腸、脂肪細胞、肝 及肌肉）中的每-鑛DGAT1的抑繼會抑制三酸甘制旨合成 及會逆反人類代謝疾病中過量脂質累積的病理生理。 已有報告提肢變DGAT1結_式的抑·為治療肥胖 及其他失調_在試劑，於DGAT1抑制的特別係源於已 發表的dGAT1缺乏(Dgatw_)之老氣的表現型。這些動物為活 的’當飼以高脂飲食時會抗重量增加，並顯出增蝴姨島素及 痩素敏感'_ature Geneties，纖，25, 87,。抗重量增加β、因 增加的能量雜而非減少的食物攝取(事實上動物為^食^量 的)並與脂肪減少關聯而非痩肉組織量減少。此表現型的大多^ 5 201213314 方面可由使用強而有力的及具選擇性的DGAT1小分子抑制劑 處理而於嚅齒類動物再製。DGAT1抑制劑亦可具治療例如痤 瘡的皮膚失調之用途(The Journal of Biological Chemistry，2009, 284, 7, 4292-4299)。 已有報告提出XP620 (BMS)為一種選擇性的DGAT1抑制 劑’其能夠阻擋Caco-2細胞中DGAT1媒介的視黃酯生成。抗 DGAT1的效用是在ιοοηΜ的量且沒有抗DGAT2的活性。 報告提出的其他小分子抑制劑為Bayer的芳烷基酸類、 Otsuka的膦酸二酯類、Sankyo的經取代脲類、Tuladk (現為 Amgen)的吼洛[1，2-b]建嚷衍生物及Astra2eneea的π惡二嗤類 (Expert Opin· Ther. Targets，2006, 10, 5, 749-757)。 pCT公職’W02GG7G16538揭示—種聯苯絲酸衍生物、 及其醫藥_與_ ’它·有於抑制DGAT1及於治療肥胖 及相關疾病的用途。 *日本專利公開案，JP細25鳩揭示一種抑制驗们的 聯务基胺街生物。 美國專利7625914揭示-種經取代丙酸衍生物作為ppAR_y 形式受體__ ’有胁治療例如心駐管疾病、免疫疾病 及/或與脂質鶴有騎疾病的錄或失調。 ^管纽賴魏已有職，贿在針義㈣有效及安 全樂物治療之需求。 6 201213314 【發明内容】 及其於由二 所媒介的疾病或 本發明係關於-種雜環化合物，其製備方法， 醯基甘油酿基轉移酶(DGAT)，特別是DGAn 失調的預防與治療之用途。 本發Γ之—方面’提供分子式1 (如下文所敘述)的雜 、='、異構t互變異構形式、醫藥可接受鹽類、溶 ^ 、夕晶型物、前藥、醜同電子排列體及N·氧化物。 法 根據本發明另—方面，提供分子式丨雜環化合物的製備方 、根據本發明另—方面，提供分子式丨雜環化合物於由二酸 二=Γΐ轉移酶(DGAT) ’特別是dgati所媒介的疾病或失 調的預防與治療之用途。 =本發明另—方面，提供包含分子式丨雜環化合 活性成分的醫藥組成物。 ο 本發Θ又另—方面，提供—種預防或治療由二酸基甘 、土土移酶(DGAT) ’特別是DGAT1所媒介的疾病或失調的 該方法包括投樂醫療有效量的分子式1化合物予有此需 要的哺乳動物。 而 根據本㈣再另—方面，提供分子式1化合驗製造有用 、=防或轉纟二絲甘㈣基轉㈣(dgat)，特別是 T1所媒介的疾病或失調的藥物之用途。 【實施方式】 本發明提供分子式1化合物： 201213314 分子式1 以所有其立體異構物及互變異構形式；及其醫藥可接 受鹽類、溶劑化物、多晶型物、前藥、羧酸同電子排列體 及N-氧化物； 其中： Z為選自：
-…-表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ; 8 201213314 艮及R2獨立地選自氮或(CrCi2) ^2可選雜地形絲_代歧__ (cj)疋環炫基 咳， R3為氫或(C]-c12)_烷基； %_C7)-環烷基、芳基 尺5選自氫、(Crc〗2)-烷基、cf3, 或雜環基； B為-種5,芳基環’其由通式（i)至⑻中任一個 表示；
其中1及2分別為B與苯基及與z的接附點且仏選 自氫、（Cl-C]2)-烷基或芳基；或是B為一種包含1或2個 队原子的6-元雜絲環’其中6_元雜芳基環可為未經取代 的或是以從鹵素、羥基、（CrCl2)_烷氧基 '氰基、硝基、 (CrC12)-院基、（C2-C12)-烯基、（C2_C]2)_炔基、（CrCi2)_環炫 基、芳基、芳氧基、雜環基或〇_雜環基選出的一或更多基 所取代；
L 選自 *NHC(0)NH、*N(CH3)C(0)NH *NHC(S)NH、 S02NH、*C0NH 或^NHCONR^NH’其中 * 表示 L 與 A 201213314 的接附點’且&選自氫、甲基、氰基或硝基； A選自(CVC】2)-烷基、(Q-Cu)-環烷基、芳基或雜環基； 其中， (CrC!2)-烷基為未經取代的或是以從函素、羥基、 (Ci-Cy-烷氧基、氰基、硝基、（CrCi2)_環烷基、芳基、雜 環基、C(0)Rp、C(0)〇Rp、、c(〇)NRpRq、％、s(〇)Rp 或S〇2Rp選出的一或更多基所取代·; (CrC^)·環烷基為未經取代的或是以從函素、羥基、 (CrCJ-烷氧基、氰基、硝基、芳基、雜環基、c(〇)Rp、 C⑼ORp、NRA、CXC^NRA、SRp、S(0)Rp 或 S〇2Rp 選 出的一或更多基所取代； 芳基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（CrC12>烷氧 基、氰基、硝基、（crc12)-烷基、ocf3、cf3、（c2-c☆稀 基（CrCu)-炔基、（Q-Q2)-環烧基、芳基、芳氧基、雜環 基、〇-雜環基、C(0)Rp、C⑼ORp、NRpR^、CXC^NRpRq、 SRP、S(0)Rp或so%選出的一或更多基所取代；或是芳 基可與未經取代的或是經取代的5或6-元環院基環(選擇性 地包含從0、N或S選出的一或更多雜原子)稠合； 雜環基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、 烷氧基、氰基、硝基、(CrC12>烷基、(C2-C12)_烯基、(C2_Ci2；)_ 炔基、(cvcy-環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、〇_雜環基、 C(0)Rp、C(0)0Rp、服八、c(〇)NRpR<i、％、s(〇)Rp 或 S〇2Rp選出的一或更多基所取代； RP及心獨立地選自氫、（CrCi2)_烷基、芳基、芳烷基 10 201213314 或雜環基’或是Rp及Rq與他們接附到的：N —起選擇性地 形成3至7元環； 且前提為A不為曱基。 定義 此處所使用用語''院基”無論單獨使用或是做為取代基 一部分，都表示飽和脂族的自由基，其包括直鏈或支鏈烷 基。院基可擁有包含1至12個碳原子的直鍵或支鍵，烧基 包含曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、三級丁、異 -丁基、第二-丁基、新-戊基、正·戊基、正·庚基、正-辛基、 正-壬基及正_癸基。 經取代烷基表示以從齒素、羥基、氰基、確基、未經 取代或經取代(Ci-Ci2)-燒氧基、未經取代或經取代環燒基、 未經取代或經取代方基、未經取代或經取代雜環基、 C(0)Rp、C(0)0Rp、SRP、S(0)Rp、S〇2Rp或 c(〇)服^ 選出的一或更多基所取代的烷基；其中\及心獨立地選 自氫、未經取代或經取代(CrCj烷基、未經取代或經取代 芳基、未經取代或經取代芳院基及未經取代或經取代雜環 基，或疋Rp及Rq與他們接附到的N —起選擇性地形成3 至7元環。經取代燒基的實例包括苄基、經甲基、羥乙基、 2-羥乙基、N-嗎啉代曱基、N-吲哚並甲基、哌啶曱基、三 氟甲基及胺乙基。 1 — 此處所使用用語”稀基"無論單獨使用或是做為取代基 -部分’都表tf包含所指出碳原子數目及至少—個碳名雙 鍵(兩個相鄰sp2碳原子)的直鏈或支鍵煙自由基。例如， 201213314 (C2-C〗2)-烯基表示擁有2至12個碳原子的烯基。類似地， (CVC6)-烯基表示擁有2至6個碳原子的烯基。依據雙鍵及 取代基(若有)的位置，雙鍵的幾何可為相反(£)、或共同(z)、 順式或反式。烯基實例包含，但不限於，乙烯基、烯丙基 及2-丙烯基。 經取代烯基表示一種以從齒素、羥基、氰基、硝基、 未經取代或經取代(CrC!2)-燒氧基、未經取代或經取代芳 基、未經取代或經取代雜環基、C(〇)Rp、C(；〇)〇Rp、SHp、 S(0)Rp、S02Rp、NRpRq 或 C^CONRpRq 選出的一或更多基所 取代的烯基；其中Rp及Rq獨立地選自氫、未經取代或經 取代(CrCn)烷基、未經取代或經取代芳基、未經取代或經 取代芳烷基及未經取代或經取代雜環基，或是Rp及j^與 他們接附到的N —起選擇性地形成3至7元環。 此處所使用用語••炔基”無論單獨使用或是做為取代基 一部分’都表示包含所指出碳原子數目及至少一個碳_碳三 鍵(兩個相鄰sp碳原子)的直鏈或支鏈烴自由基。例如， (CrC^)-炔基表示擁有2至12個碳原子的炔基·炔基實例 包含，但不限於，乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基及3-丁炔基。 經取代炔基表示一種以從i素、羥基、氰基、硝基、 未經取代或經取代(CVC〗2)-烷氧基、未經取代或經取代芳 基、未經取代或經取代雜環基、C(0)Rp、C(0)0Rp、SRp、 S(0)Rp、S〇2Rp、NRpRq或QCONRpR^選出的一或更多基所 取代的炔基；其中Rp及Rq獨立地選自氫、未經取代或經 取代(CrCu)烷基、未經取代或經取代芳基、未經取代或經 12 201213314
取代芳烧基及未經取代或經取代雜環基，或是r及 他們接附到的N—起選擇性地形成3至？元環。P 此處所使用用語“燒氧基，，或“燒氧，，表示一種具有氧自 由基接附於其上的((VC!械基。代表舰氧基包括甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基及第三-丁氧基。 經取代烧氧基表示-種其中燒基以一或更多基所^代 的院氧基’所述-或更多基選自自素、縣、氰基、硝基、 未經取代或經取代絲、未練代或經取代雜環基、 C(〇)Rp、C(0)0Rp、SRp、S(0)Rp、S〇2Rp、服pRq 及 (XC^NRpRq ;其中\及\獨立地選自氫、未經取代或經取 代(CrQ2)烷基、未經取代或經取代芳基、未經取代或經取 代芳统基及未經取代或經取代雜環基，或是Rp及\與他 們接附到的N —起選擇性地形成3至7元環。經取代烧氧 基的實例為三氟曱氧基、2-氰基乙氧基及苄氧基。苄氧基表 示一種具有氧自由基接附於其上的苄基。 用語“(CrCn)環燒基’’表示一種3-12個碳原子的單環、 雙環或三環烴基’其可選擇性地被架橋，例如金剛烷基。 用語“(CrC7)環烷基，’表示一種3-7個碳原子的單環烴 基。 經取代(C3_C〗2)環烧基表示一種由例如鹵素、經基、未 經取代或經取代(CVC12>烷基、（CrCn)-烷氧基、氰基、硝 基、未經取代或經取代芳基、未經取代或經取代雜環基、 C(0)RP、C(0)0Rp、SRP、S(0)RP、S02Rp 视化或 CXC^NRpRq 的一或更多取代基所取代的“(CrC]2)環烷基”；其中Rp及 13 201213314
Rq獨立地選自氣、未經取代或經取代(C】-C〗2)院基、未經取 代或經取代芳基、未經取代或經取代芳烷基及未經取代或 經取代雜環基，或是Rp及心與他們接附到的N —起選擇 性地形成3至7元環。 此處所使用用語“芳基”表示一種擁有6至14個環狀碳 原子的單環或多環烴基，其中存在的碳環具有共軛pi電子 系統。(Q-Cm)-芳基餘基的實例為苯基、萘基、苟基或蒽基。 (C6-C1())_芳基餘基的實例為苯基或萘基。芳基可為未經取 代的或是由從鹵素、羥基、氰基、硝基、未經取代或經取 代(CrCJ烷基、未經取代或經取代(C2_C】2)_烯基、未經取 代或經取代(C^-C]2)-炔基、未經取代或經取代(crc]2)_燒氧 基、未經取代或經取代環烷基、未經取代或經取代芳基、 未經取代或經取代芳氧基、未經取代或經取代雜環基、〇_ 雜環基、OCF3、CF3、C(0)RP、C⑼ORp、SRP、、 s〇2Rp 'NRpRq或CXCONRpRq選出的一或更多，例如〗、2、 3、4或5個，相同或不同的取代基所取代；其中Rp及心 獨立地選自氫、未經取代或經取代(c]_Ci2)烷基、未經取代 或經取代芳基、未經取代或經取代芳烷基及未經取代或經 取代雜環基，或是Rp及心與他們接附到的N 一起選擇性 地形成3至7元環。於單取代苯基餘基中取代基可位於2_ 位置、3-位置或4-位置。若苯基攜帶兩個取代基，它們可 位於2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或 3,5-位置。單取代苯基的實例為聯苯、4-甲基苯基、2_三氟 甲基笨基、4-三氟甲氧基苯基、4_氰基苯基及3_墙基苯基。 14 201213314 雙取代笨基的實例為3,5_二氟苯基及3,4_二？氧基笨基。 此處所使用用語“芳氧基，，表示一種具有氧自由基接附 於其上的芳基。歧所使料氧基的芳基亦可如上文所定 義。代表性芳氧基包括笨氧基、4_氯苯氧基、3,4_二甲氧基 笨氧基，等等。 土 用語“芳絲，，表示-種經由院基（例如节基）直接鍵 結的芳基，絲基的芳基可為未經取代喊是如在上文經 取代芳基定義中所說明地被取代。 此處所使關語“雜原子”包括氮、氧及硫。假定具不 飽和價位的任何歸'子具有氫原子以滿足價位。雜原子包 括不包含任何雙鍵於環_飽和雜⑽統，以及包含一或 ，多(例如3個)雙鍵於環内的不飽和雜環系統，只要所產生 ，、雙或三環系統為穩定的。雜環基可例如具有J或2個 氧原子及/或1或2個硫原子及/或〗至3個氮原子於環中。 雜環的實例包括轉基、轉錄、対基、•基"比 唉基、祕基m異^綠、麵基"夫喃基、售 嗯基“比咬基、嘴咬基' ㈣基、苯並射基、嗓吟基、 笨並味喊、苯並輕基、，基、異啊基、異、 嗎琳基、t料基、及噎縣。转_縣亦可指慣常 用語“雜芳基，，，與雜環基相關的所有定義及說明皆可摩用 於用語“雜芳基，，。包括！或2他原子的6_元雜芳基ς實 例為吡啶、嘧啶、噠嗪及吡嗪。 經取代雜縣表示-_從_，基、氰基、硝基、 未經取代或練代(crc12)絲、（(：2<：12)__、 15 201213314 块基、未經取代或經取代(Ci_Ci2)-院氧基、未經取代或經取 代環烷基、未經取代或經取代芳基、未經取代或經取代芳 氧基、雜環基、0-雜環基、C(0)Rp、Q；C〇〇RP、SRP、S〇D；)Rp、 S〇2Rp、NRpRq或C(0)NRpRq選出的一或更多基取代的雜環 基;其中Rp及Rq獨立地選自氫、未經取代或經取代(Crc]2) 烷基、未經取代或經取代芳基、未經取代或經取代芳烷基 及未經取代或經取代雜環基或是Rp及\與他們接附到的 N —起選擇性地形成3至7元環。 取代基可存在於環狀碳原子或是環狀氮原子上。只要 產生穩疋分子.，取代基可存在於一或更多位置。 用語“鹵素”表示氟、氯、溴、或峨原子。 用語“溶劑化物”表示一種複合物，其中該化合物與比 例量的溶劑分子配位。溶劑為水的特定溶劑化物稱為水合 物。 用語互變異構體’表示僅在一(或更多）可移動原子的 位置及在電子分佈彼此不同的二(或更多)化合物之共存，例 如，酮-烯醇互變異構體。 綾酸同電子排列體表示具有與羧酸基物理及化學相似 性的基或分子，產生的生物作用與由羧酸基產生的生物作 用類似。羧酸同電子排列體的實例包括從羥肟、醯基氨腈、 膦酸酯、硫酸酯、磺醯胺、四唑、羥基異噁唑及噁二唑酮 選出的基(The Practice of Medicinal Chemistry，Edited by
Camille G. Wermuth, Second Edition, 2003, 189-214) 〇 此處所使用用語氧化物”表示含氮雜芳基或雜環基 16 201213314 的氮原子的氧化物。N_氧化物可在例如過氧化物(例如間_ 氯-過苯酸或魏倾)的減嫉訂軸。N_氧化物亦己 知為胺·Ν·氧化物’及為包含㈣〇_化學化合物。 要了解“取代”或是“以…取代，，包括—種隱含條件，即此 種取代為依據被取代原子與取代基的允許價位，及表示穩 疋化合物，其不會容易地進行例如重排、環化、或消除反 應等所不欲的轉化反應。 ’ 此處所使用用語“分子式1化合物，’包括所有立體異構 物及互變異構物形式及以所有比值的其混合物，及其醫藥 可接受鹽類、溶劑化物、多晶型物、前藥、羧酸同電子排 列體及Ν-氧化物。 本發明方面 在一方面，本發明提供一種由分子式la化合物所表示 的分子式1化合物，
分子式la 以所有其立體異構物及互變異構形式；及其醫藥可接 义鹽類、浴劑化物、多晶型物、前藥、叛酸同電子排列體 及氧化物； 其中： z為選自：
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R1 5^ch3
--…表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ;
Rl及R_2獨立地選自氮或(Ci_C!2)-烧基，或是Rl及 可選擇性地形成未經取代或是經取代的（c3-c7)環烷基 環； R3為氮或(Ci-Ci2)-烧基， R5選自氫、（c]-c12)-烷基、CF3、（CrC7)-環烷基、芳基 或雜環基； B為一種5_元雜芳基環，其由通式①至（X)中任一個 表不， 18 201213314
其中1及2分別為b與笨基及與z__且 自氫、(CrC12)·燒基或芳基；或是B為一種包含丨或^ N·原子的6_元鮮基環，其中該卜芳基環可為未經取 代的或是以從鹵素、經基、（c]_Ci2H^基、氰基n (CrCl+烧基、（CrCi2)_ 稀基、（CrC12)-块基、（C3-C12)-環烷 基、芳基、芳氧基、雜環基或〇-雜環基選出的一或更多基 所取代；及 a A選自(CVCu)-院基、(ς：3_(^2)-環烧基、芳基或雜環基； 其中， (CrCJ-院基為未經取代的或是以從齒素、羥基、 (CrCl2>烷氧基、氰基、硝基、（C3-CI2)-環烷基、芳基、雜 環基、C(〇)Rp、C(〇)C)Rp、％&、e((D)NRpR^、％、s(Q)Rp 或S〇2Rp選出的一或更多基所取代； (CrC^)-環烷基為未經取代的或是以從齒素、羥基、 (Cl_C]2)-烷氧基、氰基、硝基、芳基、雜環基、C(0)Rp、 e(Q)C)RP ' mpV C^NRpRq、SRP、S(〇)Rp 或 S〇2Rp 選 出的一或更多基所取代； 芳基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（CVC12)-烷氧 19 201213314 基、氰基、硝基、（crc12>烷基、OCF3、CF3、（CrC12)-烯 基、（CrC!2)-炔基、（crCi2)-環烷基、芳基、芳氧基、雜環 基、0·雜環基、(:(〇)Rp、C(0)0RP、NRpRq、、 SRp、S(0)RP或so%選出的一或更多基所取代；或是芳 基可與未經取代的或是經取代的5或6-元環烷基環(選擇性 地包含從0、N或S選出的一或更多雜原子)稠合； 雜環基為未經取代的或是以從齒素、經基、（q_c12)_ 烷氧基、氰基、硝基、(CrC!2)-烷基、(crc12>烯基、(crc12)- 炔基、(C3-C〗2)-環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、〇_雜環基、 C(〇)RP、C(0)0Rp、ΝΚΛ、c(〇)NRp v SRp、s(〇)Rp 或 S〇2Rp選出的一或更多基所取代； RP及Rq獨立地選自氫、（CrC]2)-烷基、芳基、芳烷基 或雜感’或是Rp及Rq與他們接關的N —起選擇性地 形成3至7元環； 且前提為A不為甲基。 —在第二方面’本㈣提供―_分子式u化合物所 表示的分子式1化合物，其中 B為
其中1及2分別為B絲基及與2的接
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〜表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為〇或1 ;
Rl及R2獨立地選自氫或(CrC12)-炫基，或是&及 心可選雜地形絲綠代錢桃代的(C3_C7)環院基 環； R3為氫或(C]-C12)戈基； RS選自氫、（CrC12)-烷基、cf3、（CrC7)-環烷基、芳基 或雜環基；及 A選自(CrC]2)-烷基、(c3_Ci2)_環烷基、芳基或雜環基； 其中， (CrC!2)-院基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、 (CrCl2)-院氧基、氰基、（CrC12)-環烷基、芳基或雜環基選 出的一或更多基所取代； (C3 C!2)-%燒基為未經取代的或是以從_素、經基、 21 201213314 (㈤械氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基 取代； ，基為未經取代的或是以獅素、綠、(Ci_Ci2)_院氧 基氰基、（crc12)-烷基、〇cf3、CF3、（CrCi2)·環烷基、 芳基、芳氧基、雜環絲〇_雜縣選㈣—或更多基所取 代；或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6_元環院 基環(選細純含從〇、N或s選__或更錄原子) 桐合， 雜環基為未經取代的或是以從S素、羥基、（Ci C ) 烧氧基、氰基、（C]-C12)·、（Crcl2>環‘、芳基\12芳 氧基、雜環基或α雜環基選出的—或更多基所取代； 且前提為Α不為甲基。 在第二方面的-實施例中，本發明提供—種由分子式 la化合物所表示的分子式丨化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為 〇 R-j R2 · …-表示接附點； η為從1-5選出的整數； &及Κ獨立地選自氫或烷基，或是R〗及 &可選擇性地形成未經取代或是經取代的（(ν〇7)产^芙 環；及. 7衣兀土 R3為氫或(Ci-C12)_烷基； 22 201213314 且前提為A不為甲基。 '在第二方面的另-個實施例中，本發明提供—種由分 子式la化合物所表示的分子式丨化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為
表示接附點； η為從1-5選出的整數； &及&獨立地選自氫或(CrCi2)_烷基，或是&及 &可選擇性地^^未經取代或^經取代的環燒基 環；及 尺5選自氩、（Q-C〗2)-烷基、CF3、（CrC7)-環烷基、芳基 或雜環基； 且前提為A不為曱基。 在第二方面的另一個實施例中，本發明提供一種由分 子式la化合物所表示的分子式丨化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義；
-…表示接附點； η為從1-5選出的整數； R]及I獨立地選自氫或(Cl_Ci2)_烷基，或是Ri及 23 201213314 ^ =擇性_絲_代歧娜代邮而環絲 壤，及 R5選自氫、(Cl-c]2)-烷基、cf3、(C3-C7)-環烷基、芳基 或雜環基； 且前提為A不為曱基。 在第二方面的另一個實施例中，本發明提供一種由分 子式la化合物所表示的分子式丨化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； 、j nh2.hci Ι'Ί Κ2 -表示接附點； η為從1-5選出的整數； &及&獨立地選自氫或(Q-C!2)-烷基，或是&及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的(CrC7)環烷其 環； …土 且前提為A不為曱基。 在第二方面的另一個實施例中’本發明提供一種由分 子式la化合物所表示的分子式1化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為
Ri R2 •表示接附點； 24 201213314 m為0或1 ; 尺1及R2獨立地選自氫或(CrC〗2)-燒基，或是R]及 &可選擇性地形成未經取代或是經取代的（cvc·；)環燒基 環；及 R3為氳或(crc12)-烷基； 且前提為A不為甲基。 在第二方面的另一個實施例中，本發明提供一種由分 子式la化合物所表示的分子式1化合物’其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為
〜~表示接附點； 111為〇或1 ; I及R2獨立地選自氫或(CrCl2)_烷基，或是Ri及 &可選擇性地形成未經取代或是經取代的(CrC7)環烷美 環； 1 且前提為A不為曱基。 、在第二方面的另一個實施例中，本發明提供一種由分 子式la化合物所表示的分子式丨化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為
25 201213314 表不接附點； m為0或1 ;
Ri及&獨立地選自氫或(C^-C!2)-烷基，或是R〗及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的(Cr〇7)環烷基 環； & 且前提為A不為曱基。 在第二方面的另一個實施例中，本發明提供一種由分 子式la化合物所表示的分子式〗化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為 R2 · —表示接附點； m為〇或1 ; &及&獨立地選自氫或(Cl-Cl2)_烷基，或是&及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的(CrC7)環烷基 環； 且前提為A不為曱基。 在第二方面的另一個實施例中，本發明提供一種由分 子式la化合物所表示的分子式丨化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為 又 26 201213314 表不接附點； m為〇或1 ; R]及R2獨立地選自氫或(CrCl2)-烷基，或是心及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的環烷美 且知知·為Α不為曱基。 在第二方面的另一個實施例中，本發明提供—種由分 子式la化合物所表示的分子式丨化合物，其中 刀 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為 焉 Ri R2h . 9 表示接附點； m為0或1 ; K及R2獨立地選自氫或(CrC]2)-燒基，或是I及 2可選擇㈣形絲練代歧_代邮而環燒基 且前提為A不為甲基。 在第二方面的另—個實關中，本發明提供—種由分 子式la化合物所表示的分子式〗化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為
R*i R? 27 201213314 表示接附點； m為〇或1 ;
Ri及R2獨立地選自氫或(CrCi2)-烷基，或是Ri及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（CrC7)環烷基 環；及 選自氫、（CVCJ-烷基、cf3、（Crc7)-環烷基、芳基 或雜環基； 且前提為A不為甲基。 在第二方面的另一個實施例中，本發明提供一種由分 子式la化合物所表示的分子式丨化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為
-----表示接附點； m為〇或1 ;
Rl及R2獨立地選自氳或(CVC〗2)-烷基，或是Ri及
R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的環烷基 環； A 且前提為A不為曱基。 在第二方面的另一個實施例中，本發明提供一種由分 子式la化合物所表示的分子式丨化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為 28 201213314
〜表示接附點； m為〇或1 ;
Ri及R2獨立地選自氫或(CVCu)-烷基’或是Ri及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的(CrC7)環燒美 xsa · 壞， 且前提為A不為曱基。 在第二方面的另一個實施例中，本發明提供一種由分 子式la化合物所表示的分子式1化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為
表示接附點； ηι為0或.1 ; &及I獨立地選自氫或(CrCl2)_烷基’或是Ri及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（C3_C7)環烷美 環；及 土
Rs為氫或(CrC12)-烷基； 且前提為A不為曱基。 在第二方面的另一個實施例中’本發明提供一種由分 子式la化合物所表示的分子式丨化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； 29 201213314
表示接附點； 為〇或1 ; R1及獨立地選自氫或(CrC12)-烷基，或是R]及 2 了選擇性地形成未經取代或是經取代的（C3-C7)環烧基 環；及 心選自氫、（CrC12)-烷基、CF3、（CrC7)-環烷基、芳基 或雜環基； 且前提為A不為甲基。 在第二方面的另一個實施例中，本發明提供一種由分 子式1a化合物所表示的分子式1化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； Z為
表示接附點； m為〇或1 ;及 選自氫、（CrCl2)_烷基、CF3、（C3_C7)_環烷基、 或雜環基； 且前提為A不為甲基。 、在第二方面的另—個實施例中，本發明提供一種由八 子式la化合物所表示的分子式丨化合物，其中 B及A為如在本發明第二方面所定義； 201213314
-•…表示接附點； m為0或1 ;
Rl及R_2獨立地選自氮或(CpCi2)-烧基，或是Ri及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（c3-c7)環烷基 環；及 R_3為氮或(CrCi2)-烧基； 且前提為A不為曱基。 在第三方面，本發明提供一種由分子式la化合物所表 示的分子式1化合物；其中， B為
其中1及2分別為B與苯基及與Z的接附點； Z為選自：
^ 卜CH: R1 R2
201213314
-----表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ; R〗及R2獨立地選自氫或(CrCl2)_烷基，或是R]及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的(CrC/)環烷基 壞， R3為敷或(C〗-Ci2)-烧基’ R5選自氫、(CrC12)-烷基、CF3、(CrC7)·環烷基、芳基、 或雜環基；及 A選自(CrC12)-烷基、(CrQ2)-環烷基、芳基或雜環基； 其中， (CrCn)-烷基為未經取代的或是以從_素、羥基、 (Ci-C!2)-烷氧基、氰基、（CrCi2)_環烷基、芳基或雜環基選 出的一或更多基所取代； (CrC〗2)-環院基為未經取代的或是以從齒素、經基、 (CrCi2)-院氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所 取代； 芳基為未經取代的或是以從鹵素、經基、（crc12)_；j^t 基、亂基、（C〗-Ci2)·院基、OCF3、CF3、（c3_c12)_環淀基、 芳基、芳氧基、雜環基或0-雜環基選出的—或更多基所取 32 201213314 代’·或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6-元環燒 基環(選擇性地包含從〇、N或S選出的一或更多雜原子) 祠合； 雜環基為未經取代的或是以從齒素、經基、（cKcI2)_ ^氧基、氰基、（CrC!2)-烷基、（CrC,2)-環烷基、芳基、芳 氧基、雜環基或〇-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為甲基。 _在第四方面’本發明提供-_分子式la化合物所表 不的分子式1化合物；其中， B為
其中1及 z為選自： 1及2分騎β與笨基及與Z的接附點；
201213314
表示接附點；
n為從1-5選出的整數； m為〇或1 ; R〗及R2獨立地選自氫或(CrC]2)-院基，或是艮及 R2可選择性地形成未經取代或是經取代的(C3-C7)環烷基 孩， R3為氫或(c]-c12)_烷基； RS選自氫、(crc12)-烷基、CF3、(CrC7)-環烷基、芳基、 或雜每基；及 A選自(Ci_Ci2)_燒基、(C3-Ci2)-壞炫基、方基或雜環基； 其中， (CrC12)-院基為未經取代的或是以從齒素、經基、 (Ci-C!2)-烷氧基、氰基、（C3_C]士環烷基、芳基或雜環基選 出的一或更多基所取代； (C3_C12>環烷基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、 (CrC〗2)-院氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所 取代； 芳基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（crc12)-烷氧 基、氰基、（CrC12)-烷基、0CF3、CF3、（CrCl2)-環烷基、 芳基、芳氧基、雜環基或〇-雜環基選出的一或更多基所取 代；或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6-元環烷 基環(選擇性地包含從Ο、N或S選出的雜原子)稠合； 34 201213314 雜環基為未經取代的或是以從齒素、經基、（c _ 院氧基、氰基、（CrC12)-院基、（CrC12)-環燒基、芳基、_ 氧基、雜環基或0-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為曱基。 在第五方面，本發明提供—種由分子式la化合物所表 示的分子式1化合物；其中， B為
其中1及2分料B絲基及與2的接附點； Z為選自： 0
-----表不接附點； η為從1_5選出的整數； 35 201213314 m為〇或1 ; Κ及R2獨立地選自氫或(CrCi2)戈基，或是&及 &可選擇性地形成未經取代或是經取代的環浐美 環； 尺3為氫或(Ci-C12)·燒基； R5選自A、(CrC】械基、CF3、(Crc7>環院基 或雜環基；及 A選自(crc12m基、(CrCl2>環絲、芳基或雜環基； 其中， (CrC〗2)-烧基為未經取代的或是以從齒素、_美、 (CrC12m氧基、氰基、（c：3_Cl2)_環絲、絲或雜環基選 出的一或更多基所取代； (CrO環燒基為未經取代的或是以從_素、声美、 (Ci-Cu)-院氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所 取代； ^ 芳基為未經取代的或是以從i素、羥基、（crc12)_统氧 基、亂基、（CpCu)-烧基、〇cf3、CF3、（crc12)-環燒基、 芳基、芳氧基、雜環基或0-雜環基選出的一或更多基所取 代；或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6-元環院 基環(選擇性地包含從Ο、N或S選出的一或更多雜原子) 稠合； 雜環基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（〇ν(：12> 烷氧基、氰基、（CrCu)-烷基、（CrC]2)-環烷基、芳基、芳 氧基、雜環基或〇-雜環基選出的一或更多基所取代； 36 201213314 且前提為A不為曱基。 在第六方面，本發明提供一種由分子式lb化合物所表 示的分子式1化合物，
S A\HN 人 Η 分子式lb 以所有其立體異構物及互變異構形式；及其醫藥可接 受鹽類、溶劑化物、多晶型物、前藥、羧酸同電子排列體 及氧化物； 其中： Z為選自：
-…表示接附點； η為從1_5選出的整數； 37 201213314 坩為〇或1 ; Κ及R2獨立地選自氫或(CVC〗2)-烷基，或是&及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的(crc7)環炫^基 環； 凡土 心為氫或(crc12)·烷基；
I選自氫、(C&2)-烷基、CF3、(CrC7)-環烷基、芳基、 或雜環基； A B為一種由通式⑴至(x)中任一個所表示的孓元雜芳基 環；
其中1及2分別為B與笨基及與z
所取代；及 雜環基選—1更多基 A 選自(CrCI2)-烷基、(c3_c 其中， )環燒基、芳基或雜環基; 38 201213314 (c^-c^)-烧基為未經取代的或是以從i素、經基、 (Q-Q2)-烷氧基、氰基、硝基、（CrCy-環烷基、芳基、雜 環基、C(0)Rp、C(0)0Rp、NRpRq、(：(0)取而、SRp、s(〇)Rp 或so2rp選出的一或更多基所取代； (C3_Ci2)-^烧基為未經取代的或是以從鹵素、經基、 (CrC12)_烷氧基、氰基、硝基、芳基、雜環基、C(〇)Rp、 C(0)0Rp、NRpRq、CXC^NRpRq、SRp、S(0)Rp 或 S〇2Rp 選 出的一或更多基所取代； 芳基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（CrCi2)-院氧 基、fL基、石肖基、（Ci-C12)-烧基、OCF3、CF3、（C2-C]2)-婦 基、（Q-Ci2)-炔基、（C^-C〗2)·環烧基、芳基、芳氧基、雜環 基、〇-雜環基、C(0)RP、C(0)0Rp、NRpRq、CXC^KRpI^、 SRp、S(0)Rp或S〇2Rp選出的一或更多基所取代；或是芳 基可與未經取代的或是經取代的5或6-元環烷基環(選擇性 地包含從Ο、N或S選出的一或更多雜原子)稠合； 雜環基為未經取代的或是以從鹵素、經基、（c^ci2)_ 烷氧基、氰基、硝基、(crc12)-烷基、(c2_Cl2)_烯基、(C2_Ci2)_ 炔基、(CrC^2)-環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、〇_雜 C(〇)Rp ^ C(0)〇Rp . NRpRq ^ C(0)NRpRq ^ SRp . S〇2Rp選出的一或更多基所取代； p
Rj及\獨立地選自氫、（CrCi2)_烷基、芳基、芳烷基 或雜環基，或是RP及&無們接關的N -起選擇性地 形成3至7元環； 且前提為A不為甲基。 39 201213314 _在第七方面’本剌提供—種由分子^lb化合物所表 示的分子式1化合物，其中， B為
其中1及2分別為B與$基及與z的接附點；
…表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ; R〗及R2獨立地選自氫或(Ci_Cl2)-烷基，或是艮及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的(CrC?)環院基 201213314 I為氫或(crc12)-烷基；
R5 選自氫、(CrCi2)-：]^ I 或雜環基；及 =自(crc12)_ 絲、((：3<：12)_ 環絲、 具中， 環基；及 土 3、（C3_C7)-環烷基、芳基、 芳基或雜環基； (C】Ci2)-燒基為未經取代0 1 a ^ i (c】丸m氧基、氰基、（4=；^鹵2、經基、 出的-或更多基所取代；）_滅基、方基或雜環基選 π f Cl2)_^基絲經取朗或是錢i素、經基、 取;;公烷氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所 芳基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（crc12)-烷氧 f、氰基、（CrCl2)·絲、0CF3、CF3、（CVCl2>環院基、 芳基、芳氧基 '雜環基或〇-雜環基選出的一或更多基所取 代；或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6_元環院 基環(選擇性地包含從〇、N或S選出的一或更多雜原子) 稠合； 雜環基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（Ci_Ci2)_ 烷氧基、氰基、（CrC]2)-烷基、（CrCu)-環烷基、芳基、芳 氧基、雜環基或〇_雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為甲基。 在第七方面的一個實施例中，Z為 41 201213314
Ri R2 …--表示接附點； η為從1-5選出的整數；
Rl及R_2獨立地選自氮或(C1-C12)-烧基，或是Rl及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（C3-C7)環烷基 環； R3為氫或(Crc12)-烷基；且B及A為如上文所定義 且前提為A不為甲基。 在第七方面的另一個實施例中，Z為
一一表示接附點； η為從1-5選出的整數；
Rl及R2獨立地選自氮或(Ci_Ci2)-院基’或是R]及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代（C3-C7)的環烷基 孩， R5選自氫、(CrCJ-烷基、CF3、(c3-c7)-環烷基、芳基、 或雜環基；且B及A為如在第七方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第七方面的另一個實施例中，Z為
42 201213314 表不接附點， η為從1-5選出的整數；
Rl及R2獨立地選自氫或(crc12)-烷基，或是Rl及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的(CrC7)環烷基 環； 、工 R5選自氫、(CrC12)-烷基、Cf3、(C3_C7)_環烷基、芳基、 或雜環基；且B及A為如在第七方面所定義， 且前提為A不為甲基。 在第七方面的另—個實施例中，Z為
-一表示接附點； η為從1-5選出的整數；
Ri及R2獨立地選自氫或(Q-C12)-烷基，或是Rl及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（CrC7)環烧基 環’·且B及A為如在第七方面所定義’ 且前提為A不為甲基。 在第七方面的另一個實施例中，Z為
…表示接附點； m為0或1 ;
Ri及&獨立地選自氫或(CrC】2)-烷基，或是艮及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的(C3_C7)環烷基 43 训213314
定義 R3為氫或(CrC12)-烷基 且B及A為如在第七方面所 且前提為A不為甲基。 在第七方面的另一個實施例中，2為
〜〜表示接附點； m為〇或1 ; K及R2獨立地選自氫或(Μ分院基，尺 2可選擇性地形成未經取代 1 環；Β δ 戈疋經取代的(3<7)環院基 及為如在第七方面所定義， 且前提為A不為甲基。 在第七方面的另一個實施例中 .，Z為
V 〜表示接附點； 111為0或1 ; K及R2獨立地選自氫或(Ci_Ci2>絲，或是RI及 2可選擇㈣戦未_代妓__以7)環烧基 衣，且B及A為如在第七方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第七方面的另一個實施例中，乙爲 44 201213314
表示接附點； m為〇或I ; 尺1及R2獨立地選自氫或(CrCi2)_烷基獨立地選出， 或是W及h可選擇性地形成未經取代或是經取代（C3_C7) 飧烷基環；且B及A為如在第七方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第七方面的另一個實施例中，乙為
-----表示接附點； «1為〇或1 ;
Ri及&獨立地選自氫或院基，或是队及 2可選擇性地形成未經取代或是經取代邮心）環嫁基 辰，且B及A為如在第七方面所定義， 且前提為A不為甲基。 在第七方㈣另—個實施例中，Z為 %
%^μ.νη2 Am N R2H R1及R2獨立地選自氫或(C1_C]找基，或是Rl 45 201213314 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（c3-c7)環烷基 環；且B及A為如在第七方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第七方面的另一個實施例中，Z為
--…表示接附點； m為0或1 ; R】及R_2獨立地選自氮或(CpCi2)_院基，或是Rl及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（c3-c7)環烷基 孩， R5選自氫、(CrCu)-烷基、CF3、(c3-c7)_環烷基、芳基、 或雜環基；且B及A為如在第七方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第七方面的另一個實施例中，Z為
…表示接附點； m為0或1 ; R]及R_2獨立地選自氮或(Ci-C]2)_院基，或是Rl及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（c3-c7)環烷基 環；且B及A為如在第七方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第七方面的另一個實施例中，Z為 46 201213314
〜〜表示接附點；
Hi為〇或1 ; R1及R2獨立地選自氫或(c]_Cl2)_烷基，或是Ri及 可選擇性地形成未經取代或是經取代的（Ch：7)環烷基 I，且B及A為如在第七方面所定義， 且前提為A不為甲基。 在第七方面的另一個實施例中，z為
表示接附點； 姐為0或1 ;
Rl及R2獨立地選自氫或(CrC12)-烷基，或异R 環可選雜地形絲經取代錢娜代邮A)環院基 方面所 * R3為氫或(crc12)-院基；且B 為如在第七 且前提為A不為甲基。 在第七方面的另一個實施例中，Z為
〜〜表示接附點； 瓜為〇或1 ; 47 201213314 R]及K獨立地選自氫或(CVCi2)_燒基，或是Ri及 可選擇性地形絲經取錢是經取代（CA)環院基
Rs選自氫、(CrC!2)-烷基、％、((：3_c士環烷基、芳基、 或雜環基；且3及A為如在第七方面所定義， 且前提為A不為甲基。 在第七方面的另一個實施例中，2為
-----表示接附點， 或雜 I選自氫、(crc12)-烷基、CF3、((：3〇環烷基、芳基、 環基’且B及A為如在第七方面所定義， 且前提為A不為甲基。 在第七方面的另一個實施例中，Z為
m為〇或1 ; 及Rz獨立地選自氫或(Ci_Ci2)_烧基’或是R]及 I可選擇性地形成未經取代或是經取代的（Cr〇7)環烷基 環； ^ R3為氫或(Q-C,械基；且；B 為如在第七方面所 定義， 且前提為A不為甲基。 48 201213314 在第八方面，本發明提供一種由分子式lb化合物所表 示的分子式1化合物，其中， B為
其中1及2分別為B與苯基及與Z的接附點； Z為選自：
--…表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ; R】及R2獨立地選自氫或(C]-Q2)-烷基，或是R]及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（CrC7)環烷基 壞， 49 201213314 K為氫或((Vq技基； R5 選自氫、(crC]2m 基、cf3、(CrC7)_ 環燒基 或雜環基；及 土 A選自(CrC錢基、((VCi2)_環烷基、芳基或雜環基 選出， 其中， (CrC!2)-燒基為未經取代的或是以從_素、經基、 (1 I2)院氧基、氰基、（q_C]2)_環燒基、芳基或雜環基選 出的一或更多基所取代； 、 (CrCl2)_環烷基為未經取代的或是以從S素、經基、 (CrCl2>烷氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所 取代； 土 芳基為未經取代的或是以從i素、羥基、（Crc12)-烷氧 ，、氰基、（Crc12)-烷基、OCF3、cf3、（CrCi2)_環院基、 芳基、芳氧基、雜環基或α雜環基選出的一或更多基所取 代；或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6_元環烷 基環(選擇性地包含從〇、Ν或s選出的一或更多雜原子) 铜合； 雜環基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（Ci_Ci2)_ f氧基、氰基、（CrCn)-烷基、（CrC12)-環烷基、芳基、芳 氧基、雜環基或0-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為甲基。 一在第九方面，本發明提供一種由分子式比化合物所表 示的分子式1化合物，其中， 50 201213314
其中1及2分別為B與笨基及與Z的接附點；Z為選
表示接附點； n為從1-5選出的整數； m為0或1 ; 及尺2獨立地選自氫或烷基，或是Ri及 ^可選擇性地形成未經取代或是經取代的（crc7)環烷基 I為氫或(c]-c12)-烷基； I選自氫、(Cl_Cl2)_烷基、CF3、(CrC7)_環烷基、芳基、 51 201213314 或雜環基；及 A選自(CrC12)戈基、(CrCl2)_環烷基、芳基或雜環基； 其中， (C】Cu)-燒基為未經取代的或是以從鹵素、經基、 (CrCl2>烷氧基、氰基、（CrC!2)-環烷基、芳基或雜環基選 出的一或更多基所取代； (CrCl2>環烷基為未經取代的或是以從4素、經基、 (CrCy-烷氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基 取代； ^ 芳基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（CrC12>烷氧 ，、氰基、（Crc12)·絲、〇cf3、〇?3、（c3.c12)_ 環烷基、 芳基、芳氧基、雜環基或0_雜環基選出的一或更多基所取 代；或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6_元環烷 基環(選靠地包含從〇、N IS選出的—或更錄原子 1 _合； _雜環基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（Ci_Ci2)_ ，氧基、氰基、（(VC12)_絲、（CrCl純絲、芳基、芳 氧基、雜環基或α雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為Α不為曱基。 .在第十方面，本發明提供一種由分子式lb化合物所表 不的分子式1化合物；其中，B為、.
其中1及2分別為B與笨基及與z的接附點；z為選 201213314
-…·表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ; 及&獨立地選自氫或(Cl_Cl2)_烷基，或是Ri及 尺2可選擇性地形成未經取代或是經取代的(C3_C7)環烷基 環； &為氫或(cPc12)-烷基； 心選自氫、(crc]2)-烷基、cf3、(c3-c7)-環烷基、芳基、 或雜環基；及 A選自(crC12)-院基、(C3-Ci2)-環烧基、芳基或雜環基； 其中， (crC〗2)-烷基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、 53 201213314 (CrCu)-烷氧基、氰基、（crC〗2>環烷基、芳基或雜環基選 出的一或更多基所取代； (CirCi2)-%院基為未經取代的或是以從齒素、經基、 院氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所 取代； & 芳基為未經取代的或是以從_素、羥基、（Ci_Ci2)_院氧 基氰基、（CrC12)-燒基、〇CF3、CF3、（crC12)-環院基、 芳基、芳氧基、雜環基或〇-雜環基選出的一或更多基所取 代，或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6_元環烷 基環(選擇性地包含從〇、N或S選出的一或更多雜原 稍合； 雜環基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、 ，氧基、氰基、（CrC12)-絲、（CrC〗2)-環燒基、芳基、芳 氧基、雜環基或〇·雜環出的-或更多基所取代； 且前提為A不為曱基。 1 c化合物所 在第十一方面，本發明提供一種由分子式 表示的分子式1化合物，
Η 分子式lc 立體異構物及互變異構形式;及其醫藥可接 受鹽類、溶劑化物、多晶型物、前藥、 及N-氧化物 羧酸同電子排列 體 其中： 54 2〇1213314 z為選自：
n為從1-5選出的整數； m為0或1 ; R1及R2獨立地選自氩或(C】-C12)-烷基，或是Rl及 &可選擇性地形成未經取代或是經取代的（C3_C7)環烷基 iff · 咳， K為氫或(CrC12)-烷基； &選自氫、((VCu)-烷基、CF3、(Cs-C7)-環烷基、芳基、 或雜環基； B為一種由通式①至(X)中任一個所表示的孓元雜芳美 環； & 55 201213314
”,齊奉丞及與ζ的接附點且心選 自氩、（⑽械基或芳基選出；或是β為一種卜元 基環，其包含1或2個&原子，其中該6-元雜芳基環可為 未經取代的或是峨i素、雜、（CrCi2m氧基、氛基、 祕、(CrCi2m 基、(CrCl2> 烯基、((VCi2)·炔基、(以 y 環院基、芳基、芳氧基、雜環基或α雜縣勒的^ 多基所取代；及 芳基或雜環基; Α選自(CVC!2)-烷基、(CrCi2)_環烷基、 其中， (CVCu)-烷基為未經取代的或是以從齒素、π (crc12)-絲基、氰基、雜、（CrCi2)·環絲^二 環基、c(〇)v c(0)〇VmpVC(0)mpV心 r 或s〇2Rp選出的一或更多基所取代； p p (CrC!2)·環烷基為未經取代的或是以從齒素、声美 (CrC!2)-烷氧基、氰基、硝基、芳基、雜環基 =、 C(0)〇Rp、服。V C(〇)NRpRq、SRp、s(〇)Rp 或邶r:選 56 201213314 出的一或更多基所取代； 芳基為未經取代的或是以從]|素、羥基、（CrC〗2)_淀氧 基、氰基、硝基、（CrCu)·烷基、0CF3、CF3、（c2-c12), 基、（CrC〗2)-炔基、（CrCn)-環烷基、芳基、芳氧基、雜學 基、〇-雜環基、C(0)Rp、C(0)0RP、NRpRq、CCC^NRpI^ Γ SRp、S(0)Rp或S02Rp選出的一或更多基所取代；或是芳 基可與未經取代的或是經取代的5或6_元環烷基環(選擇性 地包含從0、N或S選出的一或更多雜原子)铜合； 雜環基為未經取代的或是以從幽素、羥基、 院氧基、氰基、硝基、(crCl2)_院基、(CrCl2>稀基、((vc=)_ 炔基、(CrCy-環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、〇_雜環基、 C(0)Rp、C(0)0Rp、服八、c(〇)NRijRq、％、s(〇)Rp 或 S〇2Rp選出的一或更多基所取代； ^及\獨立地選自氫、（C1_C12)_烷基、芳基、芳烷基 或雜裱基；或是Rp及\與他們接附到的N 一起選擇性地 形成3至7元環； 且前提為A不為甲基。 在第十二方面’本發明提供—種由分子式卜化合物所 表示的分子式1化合物，其中， B為
2 其中 Z為 1及2分別為B絲基及與2的接附點； 57 201213314
/NH2.HCI Rn R! R2
表示接附點； n為從1-5選.出的整數； m為0或1 ;
Ri及R2獨立地選自氫或(CrCi2)-烷基，或是Rl及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（C3_C7)環院基 環； R3為氫或(CrQ)烷基；
Rs選自氫、(CVC]2)-烷基、eh、(CrC7)-環烷基、芳基、 或雜環基；及 A選自(CrC12)-院基、(CrC12)-環烷基、芳基或雜環基； 其中， (CrC!2)-烷基為未經取代的或是以從由素、經基、 (CrC^)-烷氧基、氰基、（CrCy-環烷基、芳基或雜環基選 58 201213314 出的一或更多基所取代； (crc]2)-環烷基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、 (CrC12)-烧氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所 取代； 方基為未經取代的或是以從產素、經基、（C]-Q2)-燒氧 基、氰基、（CrC12)-烷基、OCF3、CF3、（c3-c12)-環烷基、 芳基、芳氧基、雜環基或0-雜環基選出的一或更多基所取 代；或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6-元環燒 基環(選擇性地包含從〇、N或S選出的一或更多雜原子) 輞合； 雜％基為未經取代的或是以從j素、經基、（q_C12)_ 燒氧基、氰基、（CrC12)_烷基、（c3-c12)-環絲、芳基、芳 氧基、雜環基或〇_雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為曱基。 在第十二方面的一個實施例中，Z為 0 Ά為 尺1闩2 . 表示接附點； η為從1-5選出的整數； 及I獨立地選自氫或(CrCi2)_ ^可選雜_成未經取代妓練代的 -&及 環烷基 及A為如在第十二方面 R3為氫或((^(：12)-烷基；且b 所定義， 59 201213314 &别耗為A不為甲基。 苐十一·方面的另一個實施例中，z為
鹰V ? 表示接附點； n為從1-5選出的整數； K及R2獨立地選自氣或(Cl_Ci2>燒基， 環2可選概地形絲娜代歧_朗（c^)環燒基 或二5=、(CrCl2>_^ 飞雜％基選出；且B及人為如在第忙方面所定義， 且前提為A不為甲基。 在第十二方面的另一個實施例中，Z為 r5
r4mI Κι Κ2 *ι ^ 表示接附點； η為從1-5選出的整數； Κ及&獨立地選自氫或(CrCl2)_烷基，或是R】及 I可選擇性地形成未經取代或是經取代的(C3_C7)環烷基 環； A 。I選自氫、(CrCj-烷基、Ο?3、(Q-C7)·環烷基、芳基、 或雜環基；且B及A為如在第十二方面所定義， 且前提為A不為甲基。 在第十二方面的另一個實施例中’ Z為 201213314 ^nh2.hciKn K1 K2 表示接附點； n為從1-5選出的整數； R1及R2獨立地選自氫或(CrCl2)-烷基，或是Ri及 I可選擇性地形成未經取代或是經取代的（CrC7)環烷基 晨，且B及a為如在第十二方面所定義， 且前提為A不為甲基。 在第十二方面的另一個實施例中，Z為
表示接附點； in為0或1 ; R】及R2獨立地選自氫或(CrCi2)·絲，或是Ri及 ^可選擇性地形成未經取代或是經取_ (Μ?)環燒基 及A為如在第十二方面 I為氩或(CrC12)-烷基；且B 所定義， 且前提為A不為曱基。 在第十'一方面的另一個貫施例中，2為
…-表示接附點； m為0或1 ; 61 201213314 R!及R2獨立地選自氫或(Q-Cn)-烷基，或是R!及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（C3-C7)環烷基 環；且B及A為如在第十二方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第十二方面的另一個實施例中，Z為
--…表示接附點； m為0或1 ;
Rl及R_2獨立地選自氮或(C]-Ci2)-烧基’或是Rl及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的(C3-C7)環烷基 環；且B及A為如在第十二方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第十二方面的另一個實施例中，Z為
…表示接附點； m為0或1 ;
Rl及R>2獨立地選自氮或(Ci_C]2)_院基’或是Rl及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（CrC7)環烷基 環；且B及A為如在第十二方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第十二方面的另一個實施例中，Z為 62 201213314
…表示接附點； m為0或1 ;
Rl及R2獨立地選自氮或(Ci_Ci2)_烧基，或是Rl及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（Crc7)環烷基 環；且B及A為如在第十二方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第十二方面的另一個實施例，Z為
-…表示接附點； m為0或1 ; R】及R2獨立地選自氫或(CrC12)-烷基，或是R!及 R2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（C3-C7)環烷基 環；且B及A為如在第十二方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第十二方面的另一個實施例中，Z為
--…表示接附點； m為0或1 ;
Rl及R2獨立地選自氮或(Ci_Ci2)-烧基，或是R!及 63 201213314 &可選擇性地形成未經取代或是經取代的（CrC7)環烷基 環； R5選自乳、(C】-C】2)-院基、CF3、(C3-C7)-環院基、芳基、 或雜環基；且B及A為如在第十二方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第十二方面的另一個實施例中，Z為
表示接附點； m為〇或1 ;
Ri及&獨立地選自氫或(Crc12)-烷基，或是艮及 心可選擇性地形成未經取代或是經取代的(CrC7)環烷基 環，且B及A為如在第十二方面所定義， 且前提為A不為曱基。 在第十一方面的另一個實施例中，z為
表示接附點； m為〇或1 ; 心及R2獨立地選自款邮々錢基 戸2可選雜地形絲棘代歧棘伽（CA)環院基 衣，且B及A為如在第十二方面所定義， 义土 且前提為A不為曱基。 在第十二方面的另一個實施例中，Z為 64 201213314
Ri R2 -…表示接附點； m為〇或1 ;
Ri及R1獨立地選自氫或(Ci_Cl1)_院基，或是及 2 "T選擇性地形成未緩取代或是纟呈取代的（crC7)環燒基 環； R3為氫或(Ci-Cu)-烷基；且B及A為如在第十二方面 所定義， 且前提為A不為甲基。 在第十二方面的另一個實施例中，乙為
表示接附點； m為〇或1 ; 或是Ri及 (C3-C7)環院基 R】及&獨立地選自氫或(CrCi2m基 2可選擇性地形絲經取代或是經取代的 環；
在第十二方面的另— 個實施例中，Z為
表示接附點； 65 1 尸呒暴、CF2、(c3-c7)-環烷基、芳基 2 為如在苐十二方面所定義， 201213314
、芳基、 且B及八為如在第十二方面所定義， 且前提為A不為甲基。 及雜來丞， 在第十二方面的另-個實施例中，2為
表不接附點； m為〇或1 ; R1及R2獨立地選自氫或(CrC〗2)_燒基，或是R]及 心可選雜地職未觀代妓娜代# (CrC7)環院基 環； R3為氫或(CVC]2)-燒基；且B及A為如在第十二方面 所定義， 且前提為A不為曱基。 一在第十三方面’本發明提供一種由分子式1 e化合物所 表示的分子式1化合物，其中， B為
其中1及2分別為B與苯基及與z的接附點； Z選自：
66 201213314
…表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ;
Rl及R>2獨立地選自氮或(C]-Ci2)-院基，或是Rl及 r2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（crc7)環烷基 壤， R3為氫或(C!-Ci2)-统基； R5選自氫、(CrC12)_烷基、CF3、(crc7)-環烷基、芳基、 或雜環基；及 A選自(CrC12)-烷基、(C3-C12)-環烷基、芳基或雜環基； 其中， (cvcu)-烷基為未經取代的或是以從i素、羥基、 (CrC12)-烷氧基、氰基、（CrC12)-環烷基、芳基或雜環基選 出的一或更多基所取代； 67 201213314 (CVC〗2)-環院基為未經取代的或是以從齒素、經基、
CrCi2)-烷氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所 取代； 芳基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（Crc12)_燒氧 基、氰基、（CrCi2)-院基、OCF3、CF3、（C3_C12)_環院基、 芳基、芳氧基、雜環基或〇_雜環基選出的一或更多基所取 代；或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6-元環院 基環(選擇性地包含從0、N或S選出的一或更多雜原子) 稍合； 雜環基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（Ci_Ci2)_ 烷氧基、氰基、（CrC!2)-烷基、（crc12)-環烷基、芳基、芳 氧基、雜環基或〇-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為曱基。 在第十四方面’本發明提供—種由分子式1(；化合物所 表示的分子式1化合物，其中， B為
其中1及2分別為B與笨基及與z的接附點； Z選自： .
68 201213314
〜表示接附點； 11為從1-5選出的整數； 111為〇或1;
Rl及尺2獨立地選自氫或(CrC!2)-烷基，或是Ri及 尺2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（CrC7)環燒其 環； & R3為氳或(CrC12)-烷基； R5選自氫、(Q-C〗2)-烷基、CF3、(crC7)-環烷基、芳基、 及雜每基；及 A選自(CrC12)-淀基、(C3-C12)_環烧基、芳基或雜環基； 其中， ^ ’ (CrC^)-烷基為未經取代的或是以從齒素、經基、 (CrC】2)-烧氧基、氰基、（Q-C】2)-環烷基、芳基或雜環基選 出的一或更多基所取代； ' (CrC^)-環烷基為未經取代的或是以從齒素、羥基、 (CrC!2)-烷氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所 取代； 69 201213314 芳基為未經取代的或是以從鹵素、經基、 基、氰基、（CrC12)-烧基、OCF3、CF3、（c3_cI2)-環院基、 芳基、芳氧基、雜環基或Ο-雜環基選出的一或更多基所取 代，或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6_元環烷 基％(選擇㈣包含從Ο、N或S選㈣—或更錄原子) 狗合； j雜環基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（CVC12)_ 燒氧基、氰基、（crc12)_絲、（crc12)_環絲、芳基、芳 氧基、雜環基或0·雜環基選出的—或更多基所取代； 且前提為A不為曱基。 在第十五方面，本發明提供分子式1 e化合物；其中，
^自1及2細B躲⑽Z的接附點；
70 201213314
r2 ; Rt R2 . r2 . 9 -----表不接附點， n為從1-5選出的整數； m為0或1 ;
Ri及R·2獨立地選自氮或(C]-Ci2)-烧基’或是r〗及 I可選擇性地形成未經取代或是經取代的（Cr(：7)環烷基 環； 1 R3為氫或(CrC^)-院基； 尺5選自氫、(CVC!2)-烷基、CF3、(CrC7)-環烷基、芳基、 及雜環基；及 & A選自(CrC]2)-烷基、環烷基、芳基或雜環基； 其中， (CrC^)-燒基為未經取代的或是以從鹵素、經基、 (Ci%)-絲基、綠、（^心)·環絲、芳基或雜環基選 出的一或更多基所取代； (CrC〗2)-環烷基為未經取代的或是以 氧基、氰基、芳基或雜環_的4更=所 方基為未練代的或是以從时 基、氰基、（C】-C^沪其、nrF、rF暴（Cl-Cl2>院氧 芳基m w 3 ”（c3_c12)·環院基、 方氧基、雜縣或⑽縣選_—或更多基所取 71 201213314 代，或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6-元環燒 基環(選擇性地包含從〇、N或S選出的一或更多雜原子) 稠合； 雜環基為未經取代的或是以從鹵素、抱基、（crc12)-燒氧基、氰基、（CrC12)-嫁基、（CrCiz)-環燒基、芳基、芳 氧基、雜環基或〇-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為甲基。 在第十六方面，本發明提供一種由分子式Id化合物所 表示的分子式1化合物；其中，
分子式Id 受鹽_、 及 N-s / '戶斤有其立體異構物及互變異構形式；及其醫藥可接 、’谷劑化物、多晶型物、前藥、叛酸同電子排列體 -氣化物； 其中： Z為選自：
72 201213314
—表示接附點； n為從1-5選出的整數； Π1為〇或1 ; ^及R2獨立地選自氫或(Ci_Ci2)_烷基，或是Ri及 2可選擇性地形成未經取代或是經取代的（CrC7)環烷基 r * R3為氫或(CrCI2)-烷基； cf3、(c3-c7)·環烷基、芳基、 選自氫、(CrC12)-烷基、 及雜環基； B為-種由通式0)至⑻中任一個所表示的5_元雜芳基
/厂〇\2 H~~N( N—N2 N—N R4 (Vi) 其中1及2 V2 Ό2 1 >⑽⑽）\ r(x) r4 73 201213314 基環，其包含1或2個N_原子，其中該6_元雜芳基環可為 未經取代的或是以從鹵素、羥基、（CrQ2)-烷氧基、氰美、 硝基、烧基、(C2-C]2)-稀基、(C2-Ci2)-块基、(C3-C ) 環烷基、芳基、芳氧基、雜環基及0-雜環基選出的一或更 多基所取代；及 A選自(CVC】2)·烷基、(CrCl2)_環烷基、芳基或雜環基； 其中， (CrCu)-烷基為未經取代的或是以從齒素、羥基、 (CrC]2)-烷氧基、氰基、（C3_C12)-環烷基、芳基或雜環基選 出的一或更多基所取代； (Q-C】2)-環烷基為未經取代的或是以從自素、羥基、 (Q-Q2)-烷氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所 取代； 1 芳基為未經取代的或是以從自素、羥基、（Ci_Ci2)_燒氧 基、氰基、（CrC12)·絲、〇CF3、CF3、（(：3_(：12)_環院基、 芳基、芳氧基、雜環基或〇_雜環基選出的一或更多基所取 代；或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6_元環烷 基環(選擇性地包含從〇、N或s選出的一或更多雜原子） 稠合； 雜環基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（Ci_Ci2)_ ，氧基、氰基、（C]_C12)-院基、（crc12)·環院基、芳基、芳 氧基、雜環基或〇_雜縣選出的—或更乡基所取代； 且前提為A不為曱基。 在第十七方面，本發明提供一種由分子式“化合物所 201213314 表示的分子式1化合物，
=所有其立體異構物及互變異構形式；及 又鹽類、溶劑化物、多晶型物、前藥 電 及N-氧化物； 微1、子排列體 其中： Z為選自：
…-表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為〇或1 ;
Ri及尺2獨立地選自氫或(CrQ2)-烷基，或是凡及 75 201213314 icvc7)環烷基 &可選擇性地形成未經取代或是經取代的 環； R3為览或(Ci-C!2)-院基， k'(CrCl2)^^'CFs' (C3'C7>m^^' B為一種由通式(i)至(x)中任一個所表示的 5. 元雜芳基
N-N (Vii) (Viii) (ix) γ 其中分職Β絲基及與2的_點且^ 環 自氫、（Cl_Cl2)·院基或芳基；或是B為-種包含丨或2個 的卜元絲基環，其中該6.元鮮基環可為未經取 ^的或是以《素、縣、（CrCi2).絲基、氰 (其CrCl2)縣、(C2—Q«、(c ❿縣、^2)部 芳基、芳氧基、雜環基及0-雜環基選出的-或更多： 所取代； 文夕基 芳基或雜環基; ^6選自氫、甲基、氰基或項基；及 A ϋ i (CrC]2)-^^. (C3-C12)^^^. 其中， 76 201213314 (CrCu)-烷基為未經取代的或是以從齒素、羥基、 (CrC12)-烷氧基、氛基、（CrCi2)_環總基、芳基或雜環基選 出的一或更多基所取代； (CrCu)-環烷基為未經取代的或是以從齒素、羥基、 (CrCj-烷氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所 取代； 1 ^基為未經取代的或是以從j素、經基、（Α<12)_烧氧 ，、氰基、（CrC12)_絲、〇CF3、CF3、（CrCi2)_環絲、 芳基、芳氧基、雜環基或〇-雜環基選出的一或更多基所取 代；或是芳基可與未經取代的或是經取代的5或6_元雜烷 基環(選擇性地包含從〇、N s S選出的一或更多雜原 祠合； 雜環基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（Ci_C^)_ 院氧基、#1基、（C「CI2)_錄、（crc12).環絲、芳基、芳 氧基、雜環基或〇-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為甲基。 在第十八方面，本發明提供分子式〗化合物，其中在 所有上述方面及/或實施例中，A為未經取代的芳基或是以 從鹵素、絲、(C「C12)·絲基、氰基、未經取代的或是經 取代的(CVQ2)·烷基、OCF3、CF3、未經取代的或是經取代 的(CVC!2)-環烷基、未經取代的或是經取代的芳基、未經取 代的或是餘代的芳縣、未練代的或是經取代的雜環 基、或0·雜環基選出的一或更多基所取代的芳基。 在第十九方面，本發明提供分子式】化合物，其中在
S 77 201213314 所有上述方面及/或實施例中，A為一種可與未經取代的或 疋經取代的5或6-元故燒基環(選擇性地包含從〇、n或s 選出的一或更多雜原子)稠合的芳基。 在苐一十方面1本發明提供分子式1化合物，其中在 所有上述方面及/或實施例中，A為未經取代的雜環基或是 以從函素、經基、（cPc12m氧基、氰基、未經取代的或是 經取代的(CrC!2)-烷基、未經取代的或是經取代的(C3_Ci2)_ 環烷基、未經取代的或是經取代的芳基、未經取代的或是 經取代的芳氧基、雜環基或〇_雜環基選出的一或更多基所 取代的雜環基。 在第二十一方面，本發明提供分子式1化合物，其中 在所有上述方面及/或實施例中，A為未經取代的(c3-C12)-環燒基或是以從4素、經基、未經取代的或是經取代的 (CrC〗2)-烷基、（CVC!2)-烷氧基、氰基、硝基、未經取代的 或是經取代的芳基、或是未經取代的或是經取代的雜環基 選出的一或更多基所取代的(〇3-(：12)_環烷基。 在第二十二方面’本發明提供分子式1化合物，其中 在所有上述方面及/或實施例中，A為未經取代的(CrCi2)_ 烷基或是以從齒素、羥基、（Cl_Cl2>烷氧基、氰基、未經取 代的或是經取代的(CVC〗2)-環院基、未經取代的或是經取代 的芳基、未經取代的或是經取代的雜環基選出的一或更多 基所取代的(CVC!2)·烷基；且前提為a不為甲基。 在一方面，本發明提供分子式1化合物，其中m為〇。 在另一方面，本發明提供分子式1化合物，其中m為 78 201213314 1 ° 在一方面，本發明提供分子式1化合物，其中η為1。 在另一方面，本發明提供分子式1化合物，其中η為 2 ° 在另一方面，本發明提供分子式1化合物，其中η為 3 〇 在另一方面’本發明提供分子式1化合物’其中η為 4 〇 在另一方面，本發明提供分子式1化合物，其中η為 5 ° 在一方面，本發明提供分子式1化合物，其中R]及 R2為曱基。 在另一方面’本發明提供分子式1化合物，其中R3為 氫。 在另一方面，本發明提供分子式1化合物，其中r3未 經取代的或是經取代的燒基。 在另一方面，本發明提供分子化合物：
其中B及Z為如在本發明第一方面的分子式】所定 義，用於作為製備分子式1化合物的中間物。 在-方面，本發明提供一種由分子幻a化合物所表示 的分子式1化合物之製備方法： 79 201213314 ο Α\ΗΝ 人 Η 分子式la 其中A、Β及Ζ為如在分子式1所定義； 步驟包含： 步驟a)分子式D化合物： Γ^Ι^Β、 其中Β及Ζ為如在本發明方面中任一個分子式1所 定義； 與分子式8 (i)化合物： A-N=C=0 8(i) 其中A為如在本發明方面中任一個分子式1所定義； 在從THF或二氯曱烷選出的溶劑中於室溫反應2-16小 時； 或者是，將分子式D化合物： η2ν^^ 與分子式8⑼化合物： α-νη2 8⑼ 其中Α為如在本發明方面中任一個分子式1所定義； 201213314 在耗合劑幾基二咪唆的存在下，於合適溶劑如中 於室溫反應約24小時；及 步驟b)水解分子式la化合物； 其中Z為： 〇
Ri R
'r3 R3 為(CrC12)-院基； 前藥 水解為藉由與合適試劑例如Li〇H水溶液於合適溶劑 如THF或是ψ戰是魏合物，㈣溫反應2_16小時成為 刀子式la的相對應幾酸(尺3為η);及轉化所得到缓酸為其 相對應醫討接受鹽類歧選擇性地轉化為其相對應酉旨類 用於上述方法步驟(a)的化合物8(i)為一種商業可提供 化合物(例如笨基異氰酸酯）。 在另-方面’本發明提供—種由分子式lb化合物所表 示的分子式1化合物之製備方法： 分子式lb 其中A、B及Z 所定義； 步驟包含： 為如在本發明方面中任一個分子式1 81 201213314 步驟a)將分子式〇化合物：
化合物： /、中B及z為如在分子式】所定義；與分子式8(出) A-N=C=S 8 (iii) 其中A為如在本發財面中任—個分子式〗所定義； 在THF或一纟甲院之類㈤合適溶劑中於室溫㈣ 小時； 及 步驟b)水解分子式11?化合物； 其中Z為：
R3為扣]-(：12)-烷基； 水解為藉由與合適試劑例如Li〇H水溶液於合適溶劑 如^HF或是甲醇或是其混合物，於室溫反應2_16小時成 為分子式lb(R3為H)的相對應賊；及轉化所得峨酸為 其相對應S藥可接受鹽㈣是選擇性地轉化為其相對應隨 類前藥。 u 在另一方面，本發明提供一種由分子式lc化合物所表 示的分子式1化合物之製備方法： 82 201213314
個分子式 所定義； 步驟包含： 步騾a)將分子式D化合物： 其中Β及Ζ為如在分子式1所定義；與商業可提供 分子式8 (iv)化合物 A-C(0)-C1 8(iv) 其中A為如在本發明方面中任一個分子式1所定義； 在二氯曱烧或氯仿之類的合適溶劑中於吡啶之類的合 適鹼於室溫反應1_2小時 或者是，將分子式D化合物： h2n
Z
與商業可提供分子式8 (V)化合物： A-COOR3 m 83 201213314 其中A及&為如在本發明方面中任一個分子式i所定 在甲苯之類的合適溶劑及例如三甲基銘_合劑中反 應，及 步驟b)水解分子式“化合物； 其中Z為：
Κ·3 為(crc12)_ 烷基； 水解為藉由與合適試齡彳如L伽水溶液於合適溶劑 如^HF《疋甲醇或是其愿合物，於室溫反應2_16小時成 為分子式lc(R3為H)的相對應紐；及轉化所得纖酸為 -相，應醫樂可接受鹽類或是選擇性地轉化為其相對應赌 類前藥。
其中A、B 所定義； 在另-方面，本發明提供一種由分子式ld化合物所表 不的分子化合物之製財法：
分子式Id 及Z為如在本發明方面中任一個分子式^ 步驟包含： 84 201213314 步驟a)將分子式d化合物： 其中B及Z為如在本發明方面中任 定義； 與分子式8(vi)化合物： —個分子式 1所 a-so2-ci 8 (vi) 其中A為如在分子式1所定義； 在例如—氣曱燒或氣仿的合適溶劑中於 合適驗於室溫反應〗_2小時；及 吨啶的之類的 步驟b)水解分子式ld化合物； 其中Z為：
R3 為(crc12)-院基； 水解為藉由與合適試劑例如Li0H水溶液於合適溶劑 例^ THF或是甲醇或是其混合物，於室溫反應2-16小時成 為分子式1峨為H)的相對應羧酸；及轉化所得到羧酸為 其相對應醫藥可接受賴或是選擇性地轉化為其相對應醋 類前藥。 _在另一方面，本發明提供一種由分子式le化合物所表 不的分子式1化合物之製備方法： 85 201213314
、中A、B、乙及1^為如在本發明方面中任一個分 子式1所定義； 步驟包含： 步驟a)將分子式比化合物：
分子式lb 與分子式8(vii)化合物： R6-NH2 8 (vii) 其中W如在根據本發明方面中任—個分子幻所定 I， 存在下於够㈣的合雜射於室溫反應 步驟b)水解分子式le化合物； 其中Z為： 0
Ri R2 or R3 為(Crc12)-烷基； 86 201213314 水解為藉由與合適試劑例如LiOH水溶液於合適溶劑 如THF或是甲醇或是其混合物，於室溫反應2-16小時成為 分子式le(R3為H)的相對應羧酸；及轉化所得到羧酸為其
相對應醫藥可接受鹽類或是選擇性地轉化為其相對應酯 前藥。 在一方面’本發明提供一種分子式1化合物，其選自. 3-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)内峻甲 酯； 3-(5-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)腺基)苯基)售唾_2_基)内酸； 3-(5-(4-(3-(2-氣苯基)脲基)苯基)嗟唑：基)丙酸甲酯； 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)嘆唾_2·基)丙酸； 3-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑_2_基)丙酸曱酯； 3-(5_(4-(3-環己基脲基)苯基)嚷唑_2_基)丙酸； 3-(5-(4-(3-(4-氣-2-苯氧基苯基)脲基)笨基)嘆唑·2_基)两峻甲 酯； 3-(5-(4-(3_(4-氯苯氧基苯基)脲基)苯基)嗟唑_2·基)兩峻； 3-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)笨基)噻唑_2·基)丙酸甲|旨； 3-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑_2-基)丙酸； 3-(5-(4-(4-戊基笨醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸曱酯； 3-(5-(4-(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻唑·2-基)丙酸； 3-(5_(4-(3_乙氧基_5_(曱氧基曱基)苯醯胺基)苯基)噻嗅 丙酸甲酯； 3-(5-(4-(3-乙氧基-5-(曱氧基甲基)苯醯胺基)苯基)噻nn% 丙酸
S 87 201213314 3-(5-(4-(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5-(4-(2-秦酿胺基)本基)嗟π坐-2-基)丙酸， 3-(5-(4-(4-丁氧基苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸曱酯； 3-(5-(4-(4-丁乳基苯酿胺基)苯基)嗟β坐-2-基)丙酸， 3-(5-(4-(2,4-二曱氧基苯基磺醯胺基)苯基)噻嗤-2-基)丙酸曱 酯； 3-(5-(4-(2,4_二曱氧基苯基磺醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(5-(4-(3-(2-氣苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基))-2,2-二甲基丙酸 曱酯； 3-(5-(4-(3-(2-氣苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基))-2,2-二曱基丙 酸； 2.2- 二甲基-3-(5-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嗟嗤-2-基)丙酸甲酯； 2.2- 二甲基-3-(5-(4-(3-(4-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)嗟唑-2- 基)丙酸； - 2.2- 二曱基-3-(5-(4-(3-(4-(二·氟曱基)苯基)腺基)苯基坐-2-基)丙酸甲酯； 3-(5-(4-(3-(4-氣苯基)脈基)苯基)嘆嗤-2-基)-2,2-二甲基丙 酸； 3-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基 丙酸曱酯； 3_(5-(4-(3_(4-曱氧基苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)-2,2-二甲基 丙酸； 3-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸曱 88 201213314 酯； 3-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸； 3-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唾-2·基)-2,2-二 曱基丙酸甲酯； 3-(5-(4-(3-(4-氣-2-苯氧基苯基)脈基)苯基)^^-2-基)-2,2-二 曱基丙酸； 3-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丙 酸甲酯； 3-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-2,2·二曱基丙 酸； 3-(5-(4-聯苯基-4-基竣酿胺基苯基)嗟β坐-2-基)-2,2-二甲基丙 酸甲酯； 3- (5-(4-聯苯基-4-基竣酿胺基苯基)售嗤-2-基)-2,2-二甲基丙 酸； 4- (5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)瘙唑-2·基)丁酸曱酯； 4-(5-(4·(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(3_(3,4-二曱基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(3,4-二曱基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)腺基)苯基)嗟σ坐-2-基)丁酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)壤唑-2-基)丁酸； 89 201213314 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑_2-基)丁酸曱酯； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4-(5_(4-(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 4-(5-(4-(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-聯苯基-4-基致醯胺基苯基)噻唾-2-基)丁酸甲酯； 4-(5-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)噻唑-2_基)丁酸； 4-(5-(4-(2,4-二曱氧基苯基磺醯胺基)苯基)售唑-2—基)丁酸曱 酯； 4-(5-(4-(2,4-二曱氧基苯基磺醯胺基)笨基)嗔唑-2-基)丁酸； 3.3- 二甲基-4-(5-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2_ 基)丁酸甲酯； 3.3- 二甲基-4-(5-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)嗟嗤-2-基)-3,3-二曱基丁酸 甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)-3,3-二甲基丁 酸； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)售嗅-2-基)-3,3-二 甲基丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-3,3-二 曱基丁酸； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-3,3-二曱基丁 酸甲酯； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)笨基)噻唑-2-基)-3,3·二曱基丁 201213314 酸； 4-(5-(4-聯苯基-4-基緩酿胺基苯基)嗟0坐-2-基)-3,3-二曱基丁 酸曱酯； 4-(5-(4-聯苯基-4-基竣酿胺基苯基)嘆嗤-2-基)-3,3-二甲基丁 酸； 3.3- 二曱基-4-(5-(4-(4-戍基苯酿胺基)苯基)嗟嗤-2-基)丁酸 曱酯； 3.3- 二甲基-4-(5-(4-(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(2,4-二甲氧基苯基磺醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-3,3-二 甲基丁酸曱酯； 4-(5-(4_(2,4-二甲氧基苯基磺醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-3,3_二 甲基丁酸； 2,2·二甲基-4-(5-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 2,2-二甲基-4-(5-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4-(5_(4-(3_(2_氯苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)_2,2_二曱基丁酸 甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)嗟β坐-2-基)-2,2-二曱基丁 酸； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唆-2-基)-2,2-二 曱基丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二 曱基丁酸； 91 201213314 4-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸曱 酯； 4-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸； 4-(5-(4-(3-(4_氣苯基)脈基)苯基)售嗤-2-基)-2,2-二曱基丁酸 甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)_2,2-二曱基丁酸 4-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基 丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基 丁酸； 4-(5-(4-(3-(4-異丙基苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)-2,2-二甲基 丁酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(4-異丙基苯基)脈基)苯基)嗟^坐-2-基)-2,2-二甲基 丁酸； 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基 丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)乂2-二曱基 丁酸； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基>2,2-二曱基丁酸 曱酯； 4-(4-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)-3H-«比咯-2-基)-2,2-二甲基 丁酸； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁 酸甲酯； 92 201213314 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁 酸； 4-(5-(4-聯苯基-4-基叛酿胺基苯基)售唾-2-基)-2,2-二甲基丁 酸甲酯； 4-(5-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁 酸； 2.2- 二甲基-4_(5_(4-(4-(噁唑-5-基)苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基） 丁酸甲酯； 2.2- 二曱基-4-(5-(4-(4-(噁唑_5_基)苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基） 丁酸； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(4-苯基噻唑-2-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基) 丁酸曱酯； 2.2- 二曱基-4-(5-(4-(4-苯基嗟0坐-2-竣酸胺基)苯基)嗟β坐-2-基) 丁酸； 3-(5-(4_(3·(2-氯苯基)脲基)苯基)噁唾-2-基)-2,2-二甲基丙酸 甲酯； 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)°惡嗤-2-基)-2,2-二曱基丙 酸； 2.2- 二曱基-3-(5-(4-(3-(4-(三ft甲基)苯基)脲基)苯基)噪嗤-2-基)丙酸曱酯； 2.2- 二甲基-3-(5-(4-(3-(4·(三氟曱基)苯基)腺基)苯基)。惡唑-2-基)丙酸； 3-(5_(4-(3-(4-氟苯基)脲基)苯基)噁嗤-2-基)-2,2-二甲基丙酸 曱酯； 93 201213314 3-(5-(4-(3-(4-氟苯基)脲基)苯基)噁唑-2-基)-2,2-二甲基丙 酸； 3-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噁哇-2-基)_2,2-二甲基 丙酸曱酯； 3-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噁吐-2-基)-2,2·二甲基 丙酸； 3-(5-(1-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噁唑-2·基)-2,2-二 曱基丙酸曱酯； 3-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噁唑：基)-2,2-二 甲基丙酸； 3_(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噁唑-2-基)-2,2-二甲基丙 酸甲酯； 3- (5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噁唑-2·基)-2,2-二曱基丙 酸； 3_(5·(4-聯笨基_4_基羧醯胺基苯基)嗔唑-2-基)-2,2-二曱基丙 酸甲酯； 聯苯基_4_基羧醯胺基苯基)喔唑_2_基)-2,2-二曱基丙 酸； 94 1 - (5-(4<3-(3_(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2-基)環己烷 竣酸甲酉旨； 201213314 ^ (4-(3-(2,4-一氟苯基)服基)苯基)售唾-2-基)環己烧幾酸 甲酯； 4_(5·(4·(3-(2,4-二氟苯基)脲基)笨基)嗟唑_2·基)環己烷羧酸； 4_(5_(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己烷羧酸甲 酉旨； 4_(5-(4·(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)嗟唑_2_基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)嗟唑_2_基)環己烷羧酸甲酯； 4-(5-(4-(3-環己基脲基)笨基)噻唑-2-基)環己烷羧酸；； 4-(5-(4-(3-(3-氯苯基)腺基)苯基)嘆唑-2-基)環己烷羧酸曱 酯； 4-(5-(4_(3-(3-氯笨基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸甲 酉旨； 4-〇(4-(3-(4-氯苯基)腺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸； 4_(5-(4_(3-(2-氯-4-(三氣甲基)苯基)脲基)苯基)嘆唾-2-基)環 己烷羧酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嘆峻-2-基)環 己燒羧酸； 4-(5-(4-(3-(2-氯-5-曱基苯基)脲基)苯基)噻唑-2_基)環己烷羧 酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯-5-甲基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧 酸； 4-(5-(4-(3-(3-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)壤唑·2·基)環己烷羧酸 甲酯； 95 201213314 4_(5-(4-(3-(3-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己烷羧 酸； 4-(5-(4-(3-(4-曱氧基·2-甲基苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己 烷羧酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(4-甲氧基：甲基苯基)脲基)苯基)噻唑基)環己 烷綾酸； 4-(5-(4-(3-苯並间[1，3]二氧代_5·基脲基)苯基)噻唑_2•基)環 己烷羧酸甲酯； 4·(5-(4-(3-笨並[d][1，3^氧代_5•基脲基)苯基)嗟唑·2•基)環 己烷羧酸； 4-(5-(4-(3-(2-氯-6-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑冬基)環 己燒緩酸曱西旨'； 4-(5-(4-(3-(2-氣-6-(三氣甲基)苯基)腺基)苯基)售唾_2_基)環 己烷羧酸； 4·(5·(4-(3-(4·氣-2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嗟唑_2_基)環 己烷羧酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2_(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嗟啥_2_基)環 己烷綾酸； 4_(5·(4-(3_(2·氣-6-曱基苯基)脲基)笨基)噻唑-2-基)環己烷羧 酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧 酸； 4_(5<4·(3-(5-氯-2-曱基苯基)腺基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧 酸甲酯； 96 201213314 4-(5-(4-(3-(5-氯-2·曱基苯基)腺基)笨基)嗟唑·2-基)環己烷羧 酸； 4-(5-(4-(3-(2-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷 羧酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)嗟嗤-2-基)環己烧 羧酸； 4-(5-(4-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)嗟嗤-2-基)環己 烷羧酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-(三敗曱氧基)苯基)腺基)苯基)°塞哇-2-基)環己 烷羧酸； 4-(5_(1-(3-(4-苯氧基苯基)脲基)苯基)售嗤-2-基)環己炫(叛酸 甲酯； 4-(5-(1-(3·(1-苯氧基苯基)脲基)苯基)售唑_2_基)環己烷羧
4·(5Κ4-(3、(2 峻甲酯；
97 1 ·(5·(4-(3_(1·氣-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸 甲酯； -氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧 ，氟-5-曱基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧 -曱基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧 Κ-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻《坐-2-基)環 201213314 4-(5-(4-(3-(2-氟-6-(三氟曱基)苯基)腺基)笨基)噻唑基)環 己烧敌酸； 4-(5-(4-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸甲 酯； 4-(5_(4-(3-(3-敗苯基)脲基)苯基)售唑基)環己烷羧酸； 4_(5-(4-(3-(3,4-二氟苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸 曱酯； 4-(5_(4·(3-(3,4-二氟苯基)脲基)苯基)嘆唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸 曱酯； 4-(5-(4-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸； 4_(5-(4-(3-(2,6-二氟苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸 甲酯； 4-(5-(4-(3-(2,6-二氟苯基)脲基)苯基)嗟哇-2-基)環己烧竣酸; 4-(5-(4-(3-(2,3,4-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧 酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(2,3,4-三氣苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧 酸； 4-(5 _(4_(3 -(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷 羧酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)腺基)苯基)售唑-2-基)環己烷 98 201213314 鲮酸； 4-(5-(4-(3-苯基脲基)苯基)嗟唑_2_基)環己烷羧酸甲酯； 4_(5·(4-(3-苯基脲基)苯基)售唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(4-三級丁笨醯胺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸甲 酯； 4_(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(2-氯苯醯胺基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸曱酯； 4-(5_(4·(2-氯苯酿胺基)苯基)售嗤-2-基)環己院緩酸； 4-(5-(4-(5·苯基噁唑-2-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧 酸甲酯； 4-(5-(4-(5-苯基噁唑-2-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧 酸； 4-(5-(4-(3-(4-曱氧基苯基)硫脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧 酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(4-氯苯基)硫脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噁唾-2-基)環己烷羧酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)》惡唑-2-基)環己烷羧酸； 4_(5-(4-(3-苯基脲基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸甲酯； 4-(5-(4-(3-苯基脲基)笨基)噁唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(3-(3-氯苯基)腺基)苯基)嗔嗤-2-基)環己烷羧酸甲 酯； 4-(5-(Φ·(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)嗔唑-2-基)環己烷羧酸； 99 201213314 4_(5-(4-(3-(2-曱氧基苯基)脲基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸 甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-曱氧基苯基)脲基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧 酸； 4-(5-(4-(2-氯苯醯胺基)苯基)噁唑基)環己烷羧酸甲酯； 4-(5-(4-(2-氯苯醯胺基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸曱 酯； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噁唑_2_基)環己烷羧酸； 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基)環己烷 羧酸-(lr，4r)-曱基酯； (1 r，4r)-4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1，2,4_ °惡二 β坐-5-基) 環己烷羧酸； 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環 己烷羧酸-〇r，4r)-曱基酯； (1 r，4r)-4-(3-(4-(3-(2,4-二亂苯基)腺基)苯基)-1，2,4-鬼二 η坐-5 -基)環己烷羧酸； 4-(3-(4-(3-對-甲苯基脲基)苯基)-1，2,4-嚼二唑-5-基)環己烷 羧酸-(lr，4r)-甲基酯.； (lr，4r)-4-(3_(4_(3-對-甲苯基脲基)苯基)-1，2,4』惡二唑_5·基)環 己烷羧酸； 4-(3-(4-(3_(3·氯苯基)腺基)苯基)_1，2,4_σ惡二唾_5_基)環己烧 羧酸-(lr，4r)-曱基酯； (lr，4r)-4-(3-(4-(3-(3-氣苯基)脲基)苯基)-1,2,4-喔二《坐_5_ 基) 100 201213314 環己烷羧酸； 4-(3-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基)環己烷羧酸_(lr，4r)_曱基酯； (lr，4r)-4-(3-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1，2,4-噁二 唑-5-基)環己烷羧酸； 4-(3-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基>1,2,4-噁二唑-5-基)環己烷 幾酸-(lr，4r)-曱基酯； (lr，4r)-4-(3-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基） 環己烷羧酸； 4-(3-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基）環己 烷羧酸-(lr，4r)-甲基酯； (lr,4r)-4-(3-(4-聯苯基斗基羧醯胺基苯基)-1，2,4-喔二唑-5-基) 環己烷羧酸； 4-(3-(4-(4-(三氣曱氧基)苯醯胺基)苯基卜^^惡二唑^—基） 環己烷羧酸_(lr,4r)-曱基酯； (lr，4r)-4-(3-(4-(4-(三氟曱氧基)苯醯胺基)苯基)_ι，2,4-噁二唑 -5-基)環己烷羧酸 4-(5-(4-(3-(3,5-二氟苯基)服基)苯基)噻唑·2_基)·2,2-二甲基 丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)_2,2_二曱基 丁酸； 4-(5_(4-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑：基)_2,2·二甲基 丁酸的鈉鹽； 2,2-二甲基_4-(5-(4_(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)嗟π坐-2-基)
S 101 201213314 丁酸曱酯； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(3_(2,4,5_三氟苯基)腺基)苯基)€唑_2_基) 丁酸； 2.2- 二甲基-4_(5-(4-(3-(2,4,5-三敦苯基)脲基)苯基)嗟唑_2_ 基)丁酸的鈉鹽； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(哌啶·幾醯胺基)苯基)嗟唑冬基)丁酸 甲酯； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(哌啶小羧醯胺基)苯基)噻嗤_2_基)丁酸； 2,2_二曱基-4_(5-(4-(嗎啉冰羧醯胺基)苯基)嗟唑4基)丁酸 曱酯； 2,2_二曱基-4_(5_(4-(嗎啉冬致醯胺基)苯基)噻唑_2_基)丁酸:； 2.2- 二甲基-4-(5_(4-(4-甲基哌嗪+羧醯胺基)苯基)噻唑丨基) 丁酸甲酯； 2’2-二甲基-4·(5-(4_(4_甲基哌嘻羧醯胺基)苯基)嗟唑_2基) 丁酸鹽酸鹽； 4_(5-(4·(3-(2,3-二氫笨並[b]，4]二鸣烷_6基)脲基)苯基)噻 唾-2-基)·2,2-二甲基丁酸甲酯； 4_(5_(4-(3-(2,3-二氫苯並_，4]二嘴燒冬基)腺基)苯基)噻 唾-2-基)-2,2-二甲基丁酸； 4-(5-(4·(3-(1Η-四唾j基)脲基)苯基)嗟唑·2_基>2,2_二曱基 丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(1Η·四ϋ基)脲基)苯基)嚷唑_2_基>2,2二曱基 丁酸； 4-(5-(4-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)苯基)噻唑_2_基)_2,2·二曱基 102 201213314 丁酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(2-曱氧基乙基)脲基)苯基)噻唑_2_基)·2,2_二曱基 丁酸； 4-(5-(4-(3-(2,3-二氫-1Η-節-2-基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)-2,2- 二甲基丁酸甲酯； 4-(5-(4_(3-(2,3_二氫-111-茚：基)脲基)苯基)噻唑·2·基)·2,2- 二甲基丁酸； 4-(5-(4-(3-環己基-3-甲基脲基)苯基)噻唑_2_基)_2,2_二甲基 丁酸曱酯； 4-(5-(4-(3-環己基-3-甲基脲基)苯基)噻唑_2_基)-2,2·二甲基 丁酸； 2,2·二甲基-4-(5-(4-(3-(3,4,5-三敗苯基)腺基)苯基)嗟唑_2_基) 丁酸甲酯； 2,2·二甲基-4-(5-(4-(3-(3,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基) 丁酸； 2.2- 二曱基-4-(5-(4-(3-(3,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基) 丁酸的鈉鹽； 2.2- 二曱基-4-(5-(4-(3-(2-(哌啶-1 -基）乙基)脲基)苯基)噻唑 -2-基)丁酸甲酯； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(3-(2-(哌啶· 1 -基）乙基)脲基)苯基)噻唑 -2-基)丁酸； 4_(5-(4-(3-节基脲基)笨基)嘆唑_2_基)·2,2_二曱基丁酸曱酯； 4_(5_(4-(3-苄基脲基)笨基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁酸； 4-(5-(4_(4,4-二氟哌啶小羧醯胺基)苯基)售唑-2-基)-2,2-二曱 103 201213314 基丁酸曱酯； 4-(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱 基丁酸； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(4-苯基哌啶-1-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基) 丁酸曱酯； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(4-苯基旅咬-1-竣酿胺基)苯基)嗟嗤-2-基) 丁酸； 2.2- 二甲基-^-㈡-^-^-苯基11 辰咬-1-竣酿胺基)苯基)嗟α坐-2-基) 丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(4•氰基苄基)腺基)苯基)售唾-2-基)-2,2-二曱基丁 酸； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)硫脲基)苯基)售嗤-2-基)-2,2-二曱基丁 酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)硫脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁 酸 4-(5-(4-(3-(2-氣苯基)脈基)苯基)1¾10坐-2-基)-2,2·二甲基丁酸 曱酯； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)胍基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁 酸； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)-2-甲基胍基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲 基丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)-2-甲基胍基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲 基丁酸； 4-(5-(4-(2-氰基-3-(2-氟苯基)胍基)苯基)嗟嗤_2_基)-2,2-二曱 104 201213314 基丁酸曱酯； 4-(5-(4-(2-氰基-3-(2-氟苯基)胍基)苯基)噻唾-2-基)-2,2-二甲 基丁酸； 4-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唆-2-基) 丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(3-(三氣曱基)苯基)脲基)苯基)-1,3,4-售二唑-2-基) 丁酸 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸曱 酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二嗤-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(3-(對-曱苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(對-甲苯基)腺基)苯基)-1,3. ,4-嗟二β坐-2-基)丁酸， 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1，3,4-噻二唾-2-基)丁 酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2·基)丁 酸； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唾-2-基)丁酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2·苯氧基苯基)脲基)苯基)-1，3,4-噻二嗤-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(4-(三級丁)苯醯胺基)苯基)-1，3,4_噻二唑-2-基)丁酸 曱酯； 4-(5-(4-(4-(三級丁)苯醯胺基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸； 105 201213314 4-(5-(4-([1，卜聯苯]-4-基羧醯胺基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基) 丁酸曱酯； 4-(5-(4-([1，1-聯苯]-4-基幾_釀胺基)苯基)-1.，3.，4-嗟二'1坐-2-基) 丁酸； 4-(5-(4-(4-(三氟甲氧基)苯醯胺基)苯基)-1,3,4-噻二嗤-2-基) 丁酸曱酯； 4-(5-(4-(4-(三氟甲氧基)苯醯胺基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基) 丁酸； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噁二嗤-2-基)丁酸曱 酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(3-(間-甲苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸曱 酯； 4-(5_(4_(3-(間-甲苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(3-(2,4-二亂苯基)脈基)苯基)-1，3，4-σ惡二哇-2-基)丁 酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基)丁 酸； 4-(5-(4-(3-(3-(二氟曱基)苯基)腺基)苯基 丁酸甲酯； 4_(5-(4-(3_(3_(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 丁酸； 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-111-吨唑-1-基)環己烷羧酸 乙酯； 106 201213314 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基）苯基)-m-吸唑-1-基)環己烷羧 酸； 4_(3-(4-(3_(2-氟笨基)腺基)苯基)-1Η』比唑-1-基)環己烷羧酸 乙酯； 4-(3-(4-(3-(2-氟笨基)脲基）苯基)_1H-呢唑-1-基)環己烷羧 酸； 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)腺基)苯基)-1Η-β比唾-1-基)環己烧 羧酸乙酯； 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1Η』比唑-1-基)環己烷 羧酸； 4-(3-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)-1Η^比吐-1-基)環 己烷羧酸乙酯； 4-(3-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1Η·»比唾-1-基)環 己烷羧酸； 4_(3-(4_(3-(間-曱苯基)脲基)苯基)-1Η-η比唑-1-基)環己烷羧 酸乙酯； 4-(3_(4-(3-(間-甲苯基)脲基)苯基)-1Η-η比唑-1-基)環己烷羧 酸； 4-(3-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基)丁酸曱酯； 4-(3_(4-(3-(4·氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二嗤-5-基)丁酸； 4-(3-(4_(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,2,4-嚼二唑-5-基)丁 酸甲酯； 107 201213314 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁 酸； 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二嗤-5-基)丁酸甲 酯； 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二嗤-5-基)丁酸； 4-(3-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二嗅-5-基)丁酸曱酯； 4-(3-(4-(3-(4氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唾-5-基)丁酸； 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)·1，2,4_ 噁二唑-5-基)丁 酸甲酯； 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二嗤-5-基)丁 酸； 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸甲 酯； 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸； 4-(3-(4-(4-氣苯酿胺基)苯基)-1，2,4-°惡二α坐-5-基)-2,2-二曱基 丁酸甲酯； 4-(3-(4-(4-氟苯醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二甲基 丁酸； 4-(3-(4-([1，Γ-聯苯]-4-基羧醯胺基）苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二曱基丁酸甲酯； 4-(3-(4-([1，Γ-聯苯]-4-基羧醯胺基）苯基)-1，2,4·噁二唑-5-基)-2,2-二曱基丁酸； 108 201213314 2-(4-(5-(4-(3-(2-氣苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)環己基)醋酸 三級丁酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己基)醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)環己基)醋酸 三級丁酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氣苯基)腺基)苯基)售唾-2-基)環己基)醋酸； 2_(4-(5-(4-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己基)醋 酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(3.，5_二默苯基)脲基)苯基)售β坐-2-基)環己基)醋 酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)嗟嗤-2-基)環己基) 醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4·(3_(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)售唑-2-基)環己基) 醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己基) 醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)嗟哇-2-基)環己基) 醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己基)醋 酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)腺基)苯基)售唾-2-基)環己基)醋 酸； 2-(4-(5-(4-(2,4-二氯苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)環己基)醋酸 乙酯； 109 201213314 2-(4-(5-(4-(2,4-二氯苯醯胺基)苯基)嗟唑-2-基)環己基)醋酸； 2-(4·(5-(4_(2_氟_6_(三氟甲基)苯醯胺基)苯基)嗟唑么基)環 己基)醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(2-氟-6-(三氟甲基)苯醯胺基)苯基)噻唑_2_基)環 己基)醋·酸； 2-(4-(5-(4_(3-(3,4,5-三氣苯基)脲基)苯基)嗟唑_2_基)環己基) 醋酸乙酯； 2-(4-(5_(4_(3-(3,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)嘆0坐_2_基)環己基) 醋酸； 2-(4-(5-(4-(2-苯基-5-(三氟曱基)°惡哇-4-叛酿胺基)苯基)嗟嗤 _2·基)環己基)醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(2-苯基-5-(三氟甲基)"惡唑-4-羧醯胺基)苯基)售嗤 •2-基)環己基)醋酸； 2-(4_(5-(4_(5_曱基·2·苯基噁唑斗羧醯胺基)苯基)嗟唑基) 環己基)醋酸乙酯.； 2-(4-(5-(4-(5-甲基-2-苯基噁嗤-4-羧醯胺基)苯基)噻„坐_2·基) 環己基)醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)硫脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己基)醋 酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-敦苯基)硫脲基)苯基)售嗤-2-基)環己基)错 酸； 3 2-(4-(5·(4-(3-(2-亂苯基)胍)苯基)噻唑_2_基)環己基)酷酸乙 酯； 4·(2-(4-((5-曱基-1,3,4-噁二唾-2-基）曱基)環己基)噻唑_5_基) 110 201213314 苯胺； 1 -(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-((5-甲基-1，3,4-噁二唑 _2-基）甲 基)環己基)噻唑-5-基)苯基)脲； 1-(2-氯苯基)-3-(4-(2-(4-((5-曱基-1,3,4-噁二唑-2·基)曱基)環 己基)噻唑-5-基)苯基)脲； 1-(3,5-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-((5-曱基·1，3,4-噁二唑-2-基）甲 基)環己基)嗟嗤-5-基)苯基)脲； 1-(4-(2-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)環己基)噻唑-5-基)苯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲； 1-(4-(2-(4-((5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基)甲基)環己基)噻唑-5-基)苯基)-3-(2,4,6-三氟苯基)脲； 1-(4-(2-(4-((5-曱基-1,3,4-噁二嗤-2-基)甲基)環己基)噻唑-5-基)苯基>3-苯基脲； 2,6-二氟-Ν-(4-(2·(4-((5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基)環己 基)噻唑-5-基)苯基)苯醯胺； 4-(2-(4-((3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)曱基)環己基)噻唑-5-基) 苯胺； 1-(2-氯苯基)-3-(4-(2-(4-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)曱基)環 己基)嗟嗤-5-基)苯基)脲； 1-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(4-((3-曱基-1,2,4-喔二唑-5-基)曱基)環 己基)噻唑-5-基)苯基)脲； 1 -(3,5-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-((3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基）甲 基)環己基)售嗤-5-基)苯基)脲； 1-(4-(2-(4-((3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)甲基)環己基)噻唑-5-
S 111 201213314 基)苯基)-3-(2,4,5_三氟苯基)脲； 1 -(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-((3-曱基-1,2,4-噁二唾 _5_ 基）甲 基)環己基)嗟哇基)苯基)脲； 1- (4-(2-(4-((3-甲基-1，2,4-噁二唑·5-基）甲基)環己基)嗟唾·5_ 基)笨基)-3-苯基腺； 2’ 6-二氟-N-(4-(2-(4-((3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基)曱基)環己 基)嗟唑_5_基)苯基)苯醯胺； 2- 氯-N_(4-(2-(4_((3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基)曱基)環己基)嗟 唑-5-基)笨基)苯醯胺； 3, 5-二氟-Ν-(4-(2-(4_((3·甲基-1，2,4-«惡二唑-5-基)甲基)環己 基)嗟唑_5_基)苯基)苯醯胺； Ν-乙酿基-2-(4-(5-(4-胺苯基)嗟吐-2-基)環己基)乙醒胺； N-乙醯基-2-(4-(5-(4-(3-(2·氯苯基)脲基)苯基)嗟唑_2_基)環 己基)乙醯胺； N-乙醒基-2-(4-(5_(4-(3-(2,4-二氣苯基)脲基)苯基)嗟嗤_2_基) 環己基)乙醯胺； N-乙醯基-2-(4-(5_(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)踩基)苯基)嘆唑_2_ 基)環己基)乙醯胺； Ν-(4·(2-(4-(2-乙醯胺基-2-氧代乙基)環己基)嘆嗤_5_基）笨 基)-2,6-二氟苯醯胺； H2-氯苯基)-3-(4-(2-(4-(2-羥丙-2-基)環己基)售唑_5·基)笨 基)脲； 1-(3,5_二氟苯基)_3-(4-(2-(4-(2_經丙_2·基)環己基)嘆嗅_5_基) 苯基)腺； 112 201213314 1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-(2-羥丙-2-基)環己基)噻唑-5-基) 苯基)脲； 1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-(2-羥基-2·甲基丙基)環己基)噻 唑-5-基)苯基)脲； 1-(3,5-二氟苯基)-3-(4_(2-(4-(2·羥基-2-甲基丙基)環己基)噻 唾-5-基)苯基)脲； 1-(4-(2-(4-(2-羥基-2-甲基丙基）環己基）噻唑-5-基）苯 基)-3-(2,4,5-二敗苯基)腺； 1-(3,5-二氟苯基)-3_(4-(2-(4-(2·拼基-2-氧代乙基)環己基)嗟 β坐-5-基)苯基)腺， 4-(2-(4-((5-曱基-1,3,4-噻二唑-2-基）曱基)環己基)噻唑-5-基) 苯胺； 1- (4-(2-(4-((5-曱基-1，3,4-噻二唑-2-基)曱基)環己基)噻嗤-5-基)苯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲； 2- (4-(4-(4-(3-(2-氣苯基)脈基)苯基)嗟α坐-2-基)π底咬-1 ·基)醋 酸乙酯； 2-(4-(4-(4-(3-(2-氣苯基)腺基)苯基)嗟β坐-2-基)旅咬-1-基)醋 酸； 2-(4-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻嗅-2-基)哌啶-1_基)醋 酸乙酯； 2-(4-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)哌啶-1-基)醋 酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)售嗤-2-基)π底咬-1-基)醋 酸乙酯； 113 201213314 2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)醋 酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)醋 酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)醋 酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二鼠苯基)腺基)苯基)嗟哇-2-基)α底咬-1-基) 醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4·二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基) 醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-二氣苯基)腺基)苯基)嗟β坐-2-基)α底咬-1-基)醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶 -1-基)醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶 -1-基)醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,3,4二鼠苯基)腺基)苯基)嗟嗤-2-基)娘咬-1_ 基)醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,3,4-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1· 基)醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)醋酸乙酯； 114 201213314 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1- 基)醋酸； 2-曱基-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基） 哌啶-1-基)丙酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)派啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-曱基丙酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)旅啶-1-基)-2-曱基丙酸乙酯； 2_(4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸三級丁酯； 2_(4-(5-(4_(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2·基)哌啶-1-基)丙酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)派啶-1·基)丙 酸三級丁酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)哌啶-1-基)丙 酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)哌啶-1-基)丙 酸三級丁酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙 酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二鼠苯基)脈基)苯基)嗟嗤-2-基)π底咬-1-基) 丙酸三級丁酯； 115 201213314 2-(4·(5_(4_(3·(2,4-二氟苯基)腺基)苯基)嗟唑_2·基)派啶基) 丙酸； 2-(4-(5-(4_(3_(2,4,6_三氟苯基)腺基)苯基)噻唑_2_基)哌咬_1_ 基)丙酸三級丁酯； 2-(4-(5_(4-(3-(2,4,6-三策苯基)脲基)苯基)噻唑 基)丙酸， 2_甲基-2-(4-(5-(4_(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)嗟唾-2-基） 哌啶-1-基)丙酸三級丁酯； 哌啶-1-基)丙酸； 2-(4_(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2- 甲基丙酸三級丁酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)嘆唑-2-基)旅啶小基)-2- 曱基丙酸； 2-(4-(5_(4-(3-(2·氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-曱基丙酸三級丁酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)笨基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)_2_ 曱基丙酸； 2-(4-(5 -(4-(3 -(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)哌啶-1 -基)-2-甲基丙酸三級丁酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1 -基)-2_曱基丙酸； 2-曱基·2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)嘆唑-2-基） 哌啶-1-基)丙酸三級丁酯； 116 201213314 2-曱基-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基) 哌啶-1_基)丙酸； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸三級 丁酯； 1-(2-氯苯基)-3-(4-(2-(哌啶-4-基)噻唾-5-基)苯基)脲鹽酸鹽； 4-(5-(4-(3-(2-鼠苯基)脈基)苯基)嘆β坐-2-基)派咬-1-竣酸二級 丁酯； 1-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)脲鹽酸鹽； 4-(5-(4-(3-(2,4_二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶小羧酸 三級丁酯； 1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)脲鹽酸 鹽； 4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧 酸三級丁酯； 1-(4-(2-(哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲鹽 酸鹽； 1-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(1-((三氟甲基)磺醯基)派啶-4-基)噻嗤 -5-基)苯基)腺， 1-(2-氯苯基)-3-(4-(2-(1-((三氟曱基)磺醯基)哌啶-4-基)噻唑 -5-基)苯基)腺， 1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(1-((三氟甲基)續酸基)10底咬-4-基) 噻唑-5-基)苯基)脲； 1-(4-(2-(1-((三氟曱基）磺醯基）略啶-4-基）噻吐-5-基）苯 基)-3-(2,4,6-三氟苯基)脲； 117 201213314 1-(4-(2-(1-((三氟甲基）磺醯基）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯 基)-3-(2,4,5-二氣本基)脈， 1-(2-氣苯基)-3-(4-(2-(1-(曱磺醯基)哌啶-4-基)噻唾-5_基)苯 基)脲； 1-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(1-(曱磺醯基)娘啶-4-基)噻唆-5-基)苯 基)脲； 1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)噻唑-5-基) 苯基)脲； 1-(4-(2-(1-(曱績酿基)π辰咬~4_基)嘆嗤-5-基)苯基)-3-(2,4,6-二 氟苯基)脲； 1-(4-(2-(1-(曱績酿基)α底α定-4-基)嗟 °^-5-基)苯基)-3_(2,4,5-二 氟苯基)脲； 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金剛烷-1-羧酸曱 酯； 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金剛烷-1-羧酸； 3-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金剛烷-1-羧酸曱 酯； 3-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金剛烷-1-羧酸； 3-(5_(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金剛烷-1-羧 酸甲酯； 3-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金剛烷小羧 酸； 3-(5-(4-(3-(2,6-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金剛烷-1-羧 酸曱酯； 118 201213314 3-(5-(4·(3-(2,6-二I苯基)腺基)苯基)嗟嗤·2_基)金剛院小叛 酸； 3·(5_(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)嘆唾-2-基)金剛院-1-羧酸甲酯； 3-(5-(4-(3 -(2,4,5-三氟笨基)脲基)苯基)嘆嗤-2-基)金剛院-1- 羧酸； 3-(5_(4-(3_(2,3,4-三11苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金剛烷-1- 羧酸甲酯； 3_(5_(4_(3_(2,3,4·三I苯基)脲基)苯基)售唑_2_基)金剛烷小 羧酸； 3_(5·(4_(3_(3,5·二氟笨基)脈基)苯基)嗟唑_2_基)金剛烷小羧 酸曱酉旨； 3-(5-(4-(3_(3,5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)金剛烷小羧 酸； 3-(5-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)腺基)苯基)噻唑_2_基)金剛烷 -1-羧酸曱酯； 3-(5-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑冬基)金剛烷 -1-羧酸； N-(2-(5-(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)售唑_2_基）乙基H，u_ 二氣甲續酿胺； 1，1，1·三氟-N-(2-(5-(4_(3-(2-|l苯基)腺基)苯基)嗟唑-2-基)乙 基)甲磺醯胺； >Κ2_(5_(4_(3-(3,5·二氟笨基）脲基）苯基）噻唑_2_基）乙 基)-1,1,1-三氟甲續酸胺； 119 201213314 U，1 -三^-Ν-(2-(5-(4-(3·(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)甲磺醯胺； U ’ 1 -三1-Ν-(2-(5-(4-(3·(2,4,6-三氟笨基)脲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)甲磺醯胺； 1，1，1-三|L-N-(2-(5-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑 -2-基)乙基)甲磺醯胺； 1，1’1-三氟-]^-(2-(5_(4-(3-苯基脲基)苯基)售唑_2_基)乙基)甲 續酿胺； Ν-(2·(5_(4_(3_環己基脲基)苯基)噻唑·2_基)乙基三氟 曱磺醯胺； 2-氣-Ν-(4-(2-(2·(三氣甲磺醯胺基）乙基)嗟唑_5-基)苯基)苯 醯胺； Ν-(4-(2-(2-(三氟甲磺醯胺基）乙基)噻唑_5_基)笨基)環己烷 羧醯胺； 4-(三氟曱基)_>|-(4-(2-(2-(三氣曱磺醯胺基)乙基)售唑-5_基) 笨基)苯酿胺； Ν-(4-(2-(2-(三就曱磺醯胺基)乙基)嗟唑-5-基)笨基)苯醯胺； 2-苯基-5-(三氟曱基)-Ν-(4-(2-(2-(三氟曱磺醯胺基)乙基)噻 唑-5-基)苯基)噁唑_4_羧醯胺； 1，1，1-三氟-Ν-(2-(5·(4-(3-(2-氟苯基)硫脲基)笨基)噻唑·2_基) 乙基)曱磺醯胺； 1，1，1-三|^-(2-(5-(4-(3-(2-1苯基)胍基)苯基)嗟唑_2_基)乙 基)甲磺醯胺； 1，1，1-三氟扎(2_(5_(4-(3-(2-氟苯基)_2_曱基胍基)苯基)噻唑 120 201213314 -2-基)乙基)甲磺醯胺； Ν_(2-(5_(4-(2-氰基-3-(2-氟苯基)胍基）苯基)噻嗤-2-基）乙 基二氟曱績酿胺； N-((5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基）曱基)-l，U-三 氟甲磺醯胺； 1,1,1-三氟-Ν-((5-(4-(3-(2·氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)曱基) 曱磺醯胺； Ν-((5-(4-(3-(3,5-二 I 苯基)脲基)苯基)售唑-2-基)曱基)-1，1，1- 三氟甲磺醯胺； 二氟-Ν-((5-(4-(3-(2,4,5-二鼠苯基)腺基)苯基)售。坐-2-基)曱基)曱磺醯胺； 1,1，1-三氟-^K(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)曱基)甲磺醯胺； Ν-((5-(4-(3·環己基脲基)苯基)售唑-2-基)甲基)-1,1,1-三氟曱 磺醯胺； 三氟-N-((5-(4-(3-(4-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑 -2-基)甲基)曱續酿胺， 1，1，1-三氟-N-((5-(4-(3-苯基脲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)甲磺 醯胺； 2-氯-N-(4-(2_((三氟曱磺醯胺基)甲基)噻嗤-5-基)苯基)苯醯 胺； 4-(三氟曱基)-N-(4-(2-((三氟曱磺醯胺基)甲基)售唑-5-基)苯 基)苯醯胺； N_(4-(2-((三氟甲磺醯胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)苯磺醯胺； 121 201213314 4<二氟f基>·Μ·(4分((三ι甲雜絲)曱基)射 -5-基)苯 基)苯磺醯胺； N^(2H Τ ϋ胺基)甲基)售嗤-5·基)苯基)環己烷續 醯胺； 2,4-一 |l-N-(4-(2-((三氟甲磺醯胺基）曱基)噻唑_5•基)苯基) 苯磺醯胺； Ν-(2-(5-(4-(3·(2'氣笨基)脲基)苯基)噻唑_2_基)丙_2_ 基)-1，1，1·三氟甲磺醯胺； 1’1’1ϋπ_(2办(㈣旮敦苯基)脈基)笨基)射_2 -基)丙 -2-基)甲續酿胺； Ν (2-(5-(4-(3-(3,5-二氟笨基)脲基）苯基)嗟唾-2_基）丙_2_ 基）1，1，1-二鼠甲續酸胺； l’l’l-一氣-队(2-(5-(4_(3_(2,4,5_三氟苯基)脲基)苯基)嗟唑_2_ 基)丙-2-基)曱續酿胺； 1，1,1-三氣况(2_(5_(4_(3_(2,4,6_三氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2_ 基)丙基)甲磺酸胺； N-(2-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)令坐_2·基)丙_2_基H，1，1-三 氟甲續酸胺； N_(4_(2-(2-(I氟甲磺醯胺基)丙_2_基)噻唑-5-基)苯基)苯磺 醯胺； (2_(5_(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)售„坐_2·基)乙基)胺甲酸三 級丁酯； (2·(5_(4·(3-(3,5·二亂苯基)脲基)苯基)噻唑_2·基）乙基)胺甲 酸三級丁酯； 122 201213314 (2-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)腺基)苯基)嗟°坐-2-基)乙基)胺曱 酸三級丁酯； 1-(4-(2-(2-胺乙基)嗟β坐-5-基)苯基)-3-(2-氯苯基)腺鹽酸鹽； 1-(4-(2-(2-胺乙基)噻唑-5-基)苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲鹽酸 鹽， ^(4-(2-(2-胺乙基)噻唆-5-基)苯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲鹽 酸鹽； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基）脲基）苯基）噻嗤-2-基)-2,2-二曱基 -N-((三氟曱基)確醯基)丁醯胺； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基）腺基）苯基）嗟11 坐-2-基)-2,2-二甲基 -N-((三氟甲基)磺醯基)丁醯胺； 4-(5-(4-(3-(3,5·二氟苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)-2,2-二曱基 -Ν-((三氟曱基)磺醯基)丁醯胺； 2,2-二曱基-Ν-((三氟曱基)磺醯基)-4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯 基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁醯胺； 4_(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)環己烷羧 酸曱酯； 4-(5-(4-(3·(2,4,5-三氟苯基)脲基)笨基)噻唑-2-基)環己烷羧 酸； 1-(4-(2-(4-(2-經丙-2-基)ί哀己基)嗟唾-5-基)苯基)-3-(2,4,5-二 氟苯基)脲； 1-(4-(2-(4-(2-胺丙-2-基)環己基)噻唑-5-基)苯基)-3-(2,4,5-三 氟苯基)脲； 1-(4-(2-(4-(2-胺丙-2-基)環己基)噻唑-5-基)苯基)-3-(2,4-二氟
S 123 201213314 苯基；)脲；或 1賴4-(2:胺基-2-甲基丙基)環己基)噻唑_5·基)苯 基)_3-(2,4,5-三氟苯基)脲； 峭有其立體異構物及互變異_式；及其f藥可接受鹽 4、备劑化物、多晶型物、前藥、幾酸同電子排列體及N_ 氧化物。 本發明化合物亦包括所有立體異構物及互變異構物形 斤有比值的其混合物’及其醫藥可接受鹽類、溶劑 化物、夕晶餘、_、麵同電子排及n•氧化物。 制/2發明另一方面，分子式1化合物可以數種方式 衣備’包括使用熟知該技藝者所已知的方式製備合 物製備方法之實織述於下並朗於方案〗至27，但不二 於此。熟知該技藝者了解在此處所敘述方法内，所使用人 =驟之順序是可變更的及依據—些因素例如存在於制 基貝的官能基本質及要採用的保護基對策(若扑顯然地， 此種因素將亦辟要驗合成步驟的試劑之選擇。、 用於下列方法的·、反絲及巾間物射商 的或是可根據在該技藝中已知的標準文獻步驟製備了用於 化合物的起始㈣及中間物為以數字編號（實 方物L方，述全文，在表示起始物質及中間物的不同配 相對應取代基具有與分子式〗化合物的取代基 的思義，除非另外說明。 本發明方案為以數字編號(1A至id ; 2A至2D ; 3A至 124 201213314 3D ; 4A 至 4D ; 5A 至 5D ; 6A 至 6D ; 7A 至 7D, 8A 至 8D ; 9A 至 9D ; 10A 至 10D ; 11A 至 11D ; 12A 至 12D ; 13A 至 13D，14A至14D及15至27)。用於本發明不同方案的方法 為以一般符號表示，例如la至lp、2a至2k、3a至3m、4a 至 4p、5a 至 5n、6a 至 6k、7a 至 7m、8a 至 8m、9a 至 9k、 10a 至 10k、11a 至 lln、12a 至 12m、13a 至 13m、14a 至 14k、15a 至 15e、16a 至 16j、17a 至 17e、18a 至 18d、19a 至 19m、20a 至 20g、21a 至 21f、22a 至 22h、23a 至 23f、 2如至24e、25a至25h、26a至26f及27a至27b。本發明 化合物製備方法說明於下列方案： 方案1A: 方案1A說明分子式1化合物(在方案1A稱為化合物9 (Rf (CVC〗2)·烷基)及化合物1〇 (R3=H)，其中z為
3，其中1及2分別為B與苯基及與z的 :贿(0輝’其中*表示心的接附點;A、 為如在分子式1攸義)賴備妓。該方法 接附點；L=*NHC(0)NH，其中*表示l至a的接 n Ri及&為如在分子式1所定義)的製備方法 包括如下所述的步驟1至8: 點，A、 125 201213314
ο
nh2.hci
W=OH)
•Λ
crR3 (對應於分手式i化合物)
9 {R3=成各} R1 R2 (對應於分手戌1化合物） 步驟1 分子式3化合物的製備： 將商業可提供的分子式2化合物在合綱媒例如無水 fCl3存在下於合適溶劑例如乾乙財在◦ %至％ ^的溫 g圍進聽化反應4·Μ、_赵分子式3化合物(反應 步驟2 分子式4化合物的製傷： 與環六亞甲基四胺在室溫二:如二氯甲院或氣仿中 胺鹽，此六胺鹽在乙醇或甲醇之、時，以產生相對應六 、的合適溶劑中由HC1水 126 201213314 解以產生分子式4化合物(反應lb)。 步驟3 分子式6化合物的製備： 將分子式5化合物在例如N-甲基嗎福林的合適鹼存在 下於THF或DMF之類的溶劑中在⑼义至_3〇〇c的溫度 範圍與例如氯甲酸異丁基酯的試劑反應以形成碳酸酯，其 進步在例如三乙胺的合適驗存在下於溶劑例如THF或 DMF在至溫與分子式4化合物反應，以產生分子式6化合 物(反應lc)。 刀子式5化合物為藉由使用例如曱醇的試劑部分 水解相對應雙i旨而製備。或者，分子式5化合物為藉由將 相對應酐於例如T醇的溶劑中與無機酸例如濃H2S〇4反應 而製備。 步驟4 分子式7化合物的製備： 將刀子式6化合物在合適溶劑例如ι，4_二嗜燒或τΗρ， f 60 C 11G C的溫度範圍以例如勞森試劑的試劑回 流’以產生分子式7化合物(反應id)。 步驟5 分子式8化合物的製備： 將分子式7化合物在Et0H、THF及水的合適溶劑混合 物中在7〇 °C至80 °C的溫度範圍使用合適還原劑例如& 及NH4C1還原2-6小時以產生分子式8化合物(反應㈣。 步驟6 127 201213314 分子式9化合物的製備： ,式8化合物在合適溶劑例如™F或二氣曱烷中 在f與商討提供的分子式Mi)化合物反應2·16小時 以產生分子式9化合物(反應if); A-N=C=〇 8(i) 其中A為如在分子式1所定義。 或者’將分子式8化合物與分子式8⑼化合物在輕合 劑例如縣二咖轉在下於例如THp的合雜射於室溫 反應約24小時以產生分子式9化合物； A-NH2 8 (ii) 其中A為如在分子式1所定義。 步驟7 分子式10化合物的製備.： 將分子式9化合物在合適溶劑例如THF或曱醇或其混 合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解2_16 小時’以產生分子式1〇化合物(反應lg)。 步驟8 將羧酸(分子式10化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案1B: 方案1B說明一種分子式1化合物(在方案1B稱為化人 物11 (R3= (CrC!2)-燒基)及化合物I2 (RfH)的製備方法， 128 201213314 其中z為 Ο
_R3 r2
為 其中1及2分別為B與笨基及與2；的 接附點；L= *NHC(S)NH ’ 中*本-τ 表不L至Α的接附點；a、 ^及心為如在分子幻所定義卜該方法包括如下所 述的步驟1至3:
12 (Rs= h) Ri R2 (對應於分手式1化合物) 步驟1 分子式11化合物的製備： 將分子式8化合物與分子式8(iii)化合物在THF或二氣 甲燒之類的合適溶劑中於室溫反應2-16小時’以產生分子 式11化合物(反應lh);. A-N=C=S 8 (iii) 其中A為如在分子式丨所定義。 129 201213314 步驟2 分子式12化合物的製備： 將分子式11化合物在合適溶劑例如THF或甲醇戈其混 合物中使_如LiOH水溶㈣合輕齡室溫水解= 小時，以產生分子式12化合物(反應y) 步驟3 人將竣酸(分子式12化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 s適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案1C: ic稱為化合 其中Z為 方案1C說明一種分子式1化合物(在方案 物 13 (R3= (C〗-C12)·烷基)及化合物 14 (R3=H).， 0
R·! R2
3為\/，其中U2分別為b與苯基及與2的 接附點;L= *C(0)NH ’其中*表示L至A的接附點;A、n、
Ri及I為如在分子式i所定義)的製備方法。該方法包括 如下所述的步驟1至3: 130 201213314
(對應於分手式1化合物〉 步驟1 分子式13化合物的製備： 人分子式8化合物與商業可提供分子式8 (iv)化合物在 °適/合劑例如二氣甲燒或氯仿中於合適驗例如 <咬在室溫 反應1-2小時，以產生分子式13化合物(反應1J〇 ; A-C(0)-C1 8(iv) 其中A為如在分子式1所定義。 或者’將分子式8化合物與商業可提供分子式 :物在例如甲苯的合適溶触例如三曱基鋁的輕合劑 應， 人 A-CO〇R3 8(v) 化合^中A及R3為如在分子式1所定義，以產生分子式13 步驟2 分子式14化合物的製備： 131 201213314
將刀子式13化合物在合適溶劑例如THF 或甲醇或其 混合物中使_如LiQH水錢的合料躲室溫水解 2-16小時’以產生分子式14化合物(反應㈣。 步騾3 人將幾酸(刀子式I4化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案1D: 方案1D_—種分子幻化合物(在转1D稱為化合 物15 (R3- (CrC12)-院基)及化合物16 (R3=h)，其中z為
B ，其中1及2分別為B與笨基及與2的 接附點；L= * S〇2NH，其中*表示L至A的接附點；a、n、 及&為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法包括 如下所述的步驟1至3: 132 201213314
H2N
1n 15 (R3=炊基} r/ Rj (對應於分手式l化合物) cr
Ip .1
16 i^H) R. (對應於分子式！化合物 步驟1 分子式15化合物的製備： 人商^料8化合倾商討触分对8㈣化合物在 二二丨：一亂慨氯仿中於合適鹼例如°比啶在室溫 應小時，以產生分子式b化合物(反應ln); A-S02-C1 8 (vi) 其中A為如在分子式1所定義。 步驟2 分子式16化合物的製備： 將分子式15化合物在合適溶細如ΤΗρ或甲醇或其 混合物中使_如LiGH水溶液的合賴 水艇 ㈣小時，以產生分子式16化合物(反應lp)。，皿欠解 步驟3 、將紐(分子式1M匕合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案2A: 133 201213314 方案2A說明一種分子式1化合物(在方案2A稱為化合 物19 (q-Cum基)及化合物20 (R3=h)，其中z為° 'r3
接：為J，其中1及2分別為δ與笨基及與Z的 A、n、K及：’其中*表示L至A的接附點; 法包括如下所述的步…至5: 攸備方法。该方
2c
0^ (對應於分手式1化合物)
A
(對處於分手式1化合物) 步驟1 134 201213314 分子式17化合物的製備： 將分子式6化合物選擇性地在溶劑例如乙腈存在下， 在°c至110 °C的溫度範圍以POC13回流2-3小時，以產 生分子式17化合物(反應2a)。 步驟2 分子式18化合物的製備： 將分子式17化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在7〇 0C至80 °C的溫度範圍使用合適還原劑例如化 及NI^Cl還原2-6小時，以產生分子式18化合物(反應 2b) 〇 ’ 步驟3 分子式19化合物的製備： 將分子式18化合物在合適溶劑例如THF或二氯曱烷 中在室溫與分子式8 (i)化合物反應2_16小時以產生分子 式19化合物(反應2c)。 或者，將分子式18化合物與分子式8⑼化合物在輕合 劑例如絲二咪赫在下於例如THF的合雜劑於室溫反 應約24小時以產生分子式μ化合物。 步驟4 分子式20化合物的製備·· 將分子式19化合物在合適溶劑例如ΤΗρ或甲醇或其 混合物中使_如Li〇H水驗的合適·，在室溫水解 2-16小時以產生分子式2❶化合物(反應如）。 步驟5 135 201213314 將羧酸(分子式20化合物)藉由在該技藝中熟知的佐何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案2B: 方案2B說明一種分子式】化合物(在方案2B稱為化合 物21 (R3= (CrC12)-烷基)及化合物22 (R3=H)，其中Z為°
接附點L= *NHC(S)NH ’其中*表示L至A的接附點；A、 11、&及R2為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法 包括如下所述的步驟1至3:
.22 (Rg= Η 丨 (對應於吩手式1化合物) 步驟1 分子式21化合物的製備： 將分子式18化合物與分子式8(iii)化合物在例如thf 136 201213314 或二氯甲朗合適溶射於室溫反應2_1M、時，以產生分 子式21化合物(反應2e)。 刀 步驟2 分子式22化合物的製傷： 混合物巾㈣· LiGH切㈣合賴触室溫水解 2-16小時，以產生分子式22化合物(反應2f)。 將分子式21化合物在合適溶劑例如ΤΗρ或甲醇或其 步驟3 、將魏(分子式22化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案2C:
’其中1及2分別為 其中1及2分別為B絲基及與乙的 ’其中*表不L至A的接附點；A、n、 接附點；L=*CONH’其中*表示L至a的接 Rl及尺2為如在分子式1所定義)的製備方法 如下所述的步驟1至3 : 1所定義)_備方法。該方法包括 137 201213314
(對應於分手式1化合物） 步驟1 分子式23化合物的製備： 將分子式18化合物與分子式8㈣化合物在合適溶劑 例如-氣甲院或氣仿中於合適驗例如ntti^在室溫反應U 小時，以產生分子式23化合物(反應2g)。 或者’將分子式18化合物與分子式8 (v)化合物在例如 甲苯的合適溶劑與例如三甲基鋁的耦合劑中反應以產生分 子式23化合物。 步驟2 分子式24化合物的製備： 將分子式23化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 此合物中使用例如Li〇H水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時，以產生分子式24化合物(反應2h) 步驟3 將羧酸(分子式24化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案2D: 138 201213314 方案2D說明一種分子式1化合物(在方案21)稱為化合 物25 (反3== (CrCu)·烷基)及化合物26 (R3=H)，其中z為 Ο
R! R2
其中1及2分別為B與笨基及與z的 接附點；L= *S〇2Nh，其中*表示L至a的接附點；A、n、 民1及Ι為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法包括 如下所述的步驟1至3 :
25(R3=絲）r/r (對忠於，分手式1化合物) 2k
(对應於'分手式1化合物) 步騍1 分子式25化合物的製備： 將分子式18化合物與分子式8 (vi)化合物在合適溶劑 例如一氯甲烷或氯仿中於吡啶之類的合適鹼在室溫反應 1 ^ '小時’以產生分子式25化合物(反應2j)。 步驟2 139 201213314 分子式26化合物的製備： 將分子式25化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時，以產生分子式26化合物(反應2k)。 步驟3 將叛酸〇子式26化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案3A: 方案3A說明一種分子式1化合物(在方案3A稱為化合 物30 (R3= (C】-C〗2)_燒基)及化合物31 (RfH)，其中Z為 0
，尺3 Ri R2 N-N Ο 為 / ’其中1及2分別為B與苯基及與Z 的接附點心NHC(_，其中*表示l至A的接附點； Α、ηυ2 w為如在分子幻所蝴的製備方法。 該方法包括如下所述的步驟1至6 : 140 201213314
04M
步驟1 分子式27化合物的製備： 將分子式2化合物在合適溶劑例如甲苯、乙醇或爾 在60 °c至12G °c的溫度翻，選雜地在合適驗例如氫 化鋼、碳酸鉀或碳酸絶的存在下，與分子式5化合物反應 以產生分子式27化合物(反應3a)。 ^ 步驟2 分子式28化合物的製備： 將分子式27化合物使用商業可提供分子式27①化合 物； Η2Ν~ν 27 (i) 其中R4為如在分子式1所定義；在例如乙醇或甲醇的 141 201213314 合適溶劑中於60°C至85 °C的合適溫度回流，以產生分子 式28化合物(反應3b)。 步驟3 分子式29化合物的製備： 將分子式28化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 0C至80。(：的溫度範圍使用合適還原劑例如Fe 及ΝΗβΙ還原2-6小時’以產生分子式妫化合物(反應3c)。 步驟4 分子式30化合物的製備： 將分子式29化合物在合適溶劑例如THF或二氯曱烷 中在至溫與分子式8 (i)化合物反應2_16小時，以產生分子 式30化合物(反應3d)。 或者’將分子式29化合物與分子式8⑼化合物在輕合 劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫反應約 24小時以產生分子式30化合物。 步驟5 分子式31化合物的製備： 將分子式30化合物在合適溶劑例如THp或甲醇或其 處合物中使關如Li〇H水溶㈣合賴劑，在室溫水解 孓16小時以產生分子式31化合物(反應。 步驟6 將羧酸(分付31化合物)料在雜熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案3B: ' 142 201213314 方案3B說明一種分子式1化合物(在方案3B稱為化合 物32队=(CrCJ-烷基)及化合物33 (¾¾)，其中z為°
Ν-Ν
其中1及2分媽Β與笨基及與ζ 的接附點；L=*NHC(S)NH，其中*表示L至Α的接附點； A n、R!、R2及仏為如在分子式丨所定義)的製備方法。 該方法包括如下所述的步驟〗至3 :
32 {R3=故基]| OW應於分手式1化合物>
33 (Rj= Η) (對應來吩手式1化合物) 步驟1 分子式32化合物的製備： :刀子式29化合物在合適溶劑例如了册《二氯甲炫 143 201213314 中在室溫與分子式8 (iii)化合物反應2-16小時’以產生分子 式32化合物(反應3f)。 步驟2 分子式33化合物的製備： 將分子式32化合物在合適溶劑例如THF或曱醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時，以產生分子式33化合物(反應3g)。 步驟3 將羧酸(分子式33化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案3C: 方案3C說明一種分子式1化合物(在方案3C稱為化合 物34 (Rs= (crc〗2)-烷基)及化合物35 (RfH)，其中z為
3為，其中分別為B 的接附點；⑽Η，州表示U 1
RiA W為如在分子式丨联_製備枝二 包括如下所述的步驟〗至3: 万法 144 201213314
34(R3=烧基} (對應於分手式1化合物〉
35 (Rg= Η) (對應於分手式1化合物) 步驟1 分子式34化合物的製備： 將分子式29化合物與分子式8 (iv)化合物在合適溶劑 例如二氣甲烷或氯仿中於合適鹼例如吡啶在室溫反應1_2 小時，以產生分子式23化合物(反應3h)· 或者’將分子式29化合物與分子式8 (v)化合物在例如 甲笨的合適溶劑與例如三曱基鋁的耦合劑中反應以產生分 子式23化合物。 步驟2 分子式35化合物的製備： 將分子式34化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或复 混合物中使用例如Li〇H水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時，以產生分子式35化合物(反應3j)。 步驟3 將竣酸(分子式35化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 145 201213314 合適方法選雜轉化為其相龍酯類前率。 方案3D: 〃 从方案戦明—種分子式1化合物(在方案3D稱為化人 物36 (Rr (CrCl2)·燒基)及化合物37 (R3=H)，其中2、為°
r3 N-N Ο B為二’其中⑴分別為b與苯基及與z 的接附點，L=* SO2NH，装Φ *矣千τ石a 2他具甲表不乙至A的接附點.；a、 η、R]、R2及&為如在分子式！所定義)的製備方法。該 方法包括如下所述的步驟1至3 :
A
〇 37 (R3= Η) (對應於分手式1化合物） - R， 步驟1 146 201213314 分子式36化合物的製備： 將分子式29化合物與分子式8 (ν〇化 例如二氯甲絲氯仿中於合適驗例如_ “溫二2 小時，以產生分子式36化合物(反應3k)。 步驟2 分子式37化合物的製備： 將分子式36化合物在合適溶劑例如ΤΗρ或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時’以產生分子式37化合物(反應3m)。 /规 步驟3 將羧酸(分子式37化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案4A: 方案4A說明一種分子式1化合物(在方案4A稱為化合 物44 (R3= (CrCJ-烷基)及化合物β (RfH)，其中z為
N-N2 B為 V ，其中1及2分別為B與笨基及與z 的接附點；L=*NHC(0)NH，其中*表示L至A的接附\點； A、n、R1&R2為如在分子式1所定義)的製備方法。該方 147 201213314 法包括如下所述的步驟1至8: 〇 η
H〆
Rf R, 39 iR3=it^.) 4b 4a 0 。,於. 38
Isj
Η 44 (R5=虎基） (對應於分手式1化合物）
'irKr0、 〇 40 ° 4c Ο,Ν
HJM
R, R； > 0 42 <Rs=皮基}|4e R, R； 43 (Rs=^^)
、人‘JL 45 (R,= H) (對)¾於·分子式1化合物） 步驟1 分子式38化合物的製備： 將分子式2化合物麵討提供的分子化合物； Ό •0 2(i) 根據在US4699915所揭示步驟，於wmo °c的溫度 範圍反應約17小時以產生分子式38化合物(反應4a)。 148 201213314 步驟2 分子式40化合物的製備： 根據在EP2103603所揭示步驟，將商業可提供的分子 式39化合物以叔丁基卡唾處理，接著與三乙酸氧基棚氮化 納或曱侧院-THF複合物在〇。<：至35 〇C的溫度範圍反應約 7小時’以產生分子式40化合物(反應4b)。 步驟3 分子式41化合物的製備·· 將分子式40化合物於二嗶烷中於25 °C至50 °C的溫 度乾圍以4NHC1處理約1〇小時，以產生分子式41化合物 (反應4c)。 步驟4 分子式42化合物的製備： 根據在US4699915所揭示步驟，將分子式38化合物與 分子式41化合物於合適溶劑例如Et〇H或曱醇在5〇_8〇 〇c 的溫度範圍反應’以產生分子式42化合物(反應4d)。 步驟5 分子式43化合物的製備： 將分子式42化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用合適還原劑例如Fe 及NHKl還原2-6小時，以產生分子式43化合物(反應4e)。 步驟6 分子式44化合物的製備： 將分子式43化合物與分子式8 (i)化合物在合適溶劑 149 201213314 例如THF或二氯曱烷中在室溫反應2-16小時，以產生分子 式44化合物(反應4f)。 或者’將分子式43化合物與分子式8 (ii)化合物在輕合 劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫反應約 24小時以產生分子式44化合物。 步驟7 分子式45化合物的製備： 將分子式44化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時’以產生分子式45化合物(反應4g) 步驟8 、將護酸(分子式45化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案4B: 方案4B說明-種分子式！化合物(在方案4B稱為化合 物46 (Ci-Ci2)_烷基)及化合物47 (Ι^=Η)，其中z為 0
Ri R2 N-"N 2 B為 的接附點 與笨基及與Z A的接附點； ’其中1及2分別為B L=*NHC(S)NH，其中*表示乙至 150 201213314 A、η、:^及尺2為如在分子式1所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至3 :
(對應於分手式i化^物)
47 (R3= Η) (對應於分手成1化合物) 步驟1 分子式46化合物的製備： 將分子式43化合物與分子式8(iii)化合物在例如thf 或二氣曱烷的合適溶劑中於室溫反應2-16小時，以產生分 子式46化合物(反應4h)。 步驟2 分子式47化合物的製備： 將分子式46化合物在合適溶劑例如XJJP或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時，以產生分子式47化合物(反應4j)。 步驟3 將羧酸(分子式47化合师|祕紐藝+熟知的任何 合適方法選雜轉化為其相職g旨類前藥。 151 201213314 方案4C: 方案4C說明一種分子式1化合物(在方案々ο稱為化八 物48 (Rs= (CpC!2)-烷基)及化合物49 (RfH)，其中z為°
IN-IN ^ B為 V ’其中！及2分別為B與笨基及 的接附點；L=*C〇NH，其中*表示L至A的接附點·; A = R】、R2及&為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法 包括如下所述的步驟1至3 :
步騍1 分子式48化合物的製備： 152 201213314 將分子式43化合物與分子式8 (iv)化合物在合適溶劑 例如二氯甲烷或氯仿中於吡啶之類的合適鹼在室溫反應 1- 2小時’以產生分子式48化合物(反應叫。 或者，將分子式43化合物與分子式8 (v)化合物在例如 甲苯的合適溶劑與例如三甲基鋁的耦合劑中反應以產生分 子式48化合物。 步驟2 分子式49化合物的製備： 將分子式48化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 犯s物中使用例如Li〇H水溶液的合適試劑在室溫水解 2- 16小時，以產生分子式49化合物(反應4m)。 步驟3 將羧酸(分子式49化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案4D: 方案4D説明一種分子式1化合物(在方案4D稱為化合 物50 (R3= (C]-Ci2)-烷基)及化合物51 (RfH)，其中Z為
’其中1及2 ’其中1及2分別為B與笨基及與Z的 其中*表示L A的接附點；A、n、 接_ ; L=*S02NH ’其中*表示L至a的接 Rl及R2為如在分子式1所定義)的製備方法 1所定義)的製備找。該方法包括 153 201213314 如下所述的步驟1至3 :
步驟1 分子式50化合物的製備： —，分子式43合倾分子式8 (琳合物在合適溶劑例 如-氯甲院或氯仿中於辦之類的合雜在室溫反應，以 產生分子式50化合物(反應4n)。 步驟2 分子式51化合物的製備： 將为子式50化合物在合適溶劑例如thf或甲醇或其 混合物中使闕如LiQH水溶㈣合賴财室溫水解 2-16小時’以產生分子式51化合物(反應4p)。 步驟3 將幾酸(分子式51化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案5A: 方案5A說明一種分子式1化合物(在方案5A稱為化合 154 201213314 物57 (Rs= (C]-C!2>烷基)及化合物58 Ο
-R3 r2 N-N (。> B為 的接盼駄.τ 其中及2刀別為Β與苯基及龛ζ ，其中*表示…的接附點; 兮方2及R3為如在分子式1所定義_備方法。 該方法包括如下所述的步驟1至7 :
OM 〇
CI 5q 52
0 OJM
瓜 53
0 O.M
54 (R3=^) 5c
HJV
,^Ν 〇。賢F 56{FV=絲） 5e
OJM 〇 沾〇V=烧基} 0 A. Ο
〇， IXJn 0 R； R： H 57的=度表} (對應於分林1化合物）
n-n Q
5f N-
R 丨’ R2 58 (R,= H) (對辦令手式1化合物） 步驟1 分子式53化合物的製備： 根據在 Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 6764 155 201213314 中所敘述的步驟，將商業可提供分子式52化合物在合適溶 劑，例如曱醇或乙醇中，使用肼在6〇 〇c至8〇 〇c的溫度範 圍回流約6小時，以產生分子式53化合物(反應5a)。 步驟2 分子式54化合物的製備： 將分子式53化合物與分子式5化合物在合適溶劑例如 二氯甲烷中於三乙胺之類的合適鹼存在下於室溫反應1〇至 Μ小時’以產生分子式54化合物(反應5b). 步驟3 分子式55化合物的製備： 將分子式54化合物選擇性地在溶劑例如乙腈的存在 下’在80 °C至110 °C的溫度範圍以P0C13回流2_3小時， 以獲得分子式55化合物(反應5c)。 步驟4 分子式56化合物的製備： 將分子式55化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用合適還原劑例如Fe 及NI^CI還原2-6小時，以產生分子式56化合物(反應 5d)。 步驟5 分子式57化合物的製備： 將分子式56化合物在合適溶劑例如THp或二氯曱烷 中在至溫與分子式8 (i)化合物反應2-16小時，以產1分子 式S7化合物(反應5e)。 156 201213314 或者’將分子式8化合物與分子式8⑼化合物在耦合 劑例如·二料存在τ，於例如ΤΗρ的合雜劑中於室 溫反應約24小時。 步驟6 分子式58化合物的製備： 將分子式57化合物在合適溶劑例如胃或甲醇或其 混合物中使用例如Li〇H水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時以產生分子式S8化合物(反應5f)。 皿 步驟7 將羧酸(分子式別化合_|由摘技#巾熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案5B: 方案5B說明一種分子式1化合物(在方案5B稱為化人
與笨基及與z A的接附點； B為 u ，其中1及2分別為B與笨 的接附點；LdNHCXS^，其中*表示乙至A的 法。該方 為如在分子式1所定義)的製備方 法包括如下所述的步驟1至3: 157 201213314
基} (對應於'分手式.1化合物)
6〇 (R,= H) (對應於分子式1化合物〉 步驟1 分子式59化合物的製備： 將分子式56化合物與分子式S㈣化合物在例如咖 或二氣曱烷的合適溶劑中於室溫反應2_16小時，以產生分 子式59化合物(反應5g)。 步驟2 分子式60化合物的製備： 將分子式59化合物在合適溶劑例如THF或曱醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時以產生分子式60化合物(反應5h)。 步驟3 將羧酸(分子式60化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案SC: 方案5C說明一種分子式1化合物(在方案5C稱為化人 物61 (Rs= (C「C〗2)-烷基)及化合物62 (RfH)，其中z為 158 201213314 Ο
r2 Ν-Ν
2 Β為0 ’其中1及2分別為Β與苯基及與ζ 的接附點麵，其中*表示L至Α的接附點；A、η、 &及匕為如在分子式丨所定義)的製備方法。該方法包括 如下所述的步驟1至3 :
HJM ν-μ ο
5i 56识s=玟基}
,61 〇V=览基） (對疼於手式1化合物)
步驟1 分子式61化合物的製備： 將分子式56化合物與分子式8 (iv)化合物在合適溶劑 例如二氣甲烷或氯仿中於吡啶之類的合適鹼在室溫反應 1-2小時，以產生分子式61化合物(反應5j)。 或者’將分子式56化合物與分子式8 (ν)化合物在例如 甲苯的合適溶劑與例如三甲基鋁的耦合劑中反應以產生分 159 201213314 子式61化合物。 步驟2 分子式62化合物的製備： 將分子式61化合物在合適溶綱如ΤΗρ 醇咬其 混合物中使關如L咖水紐的合適試溫^解 2-16小時，以產生分子式a化合物(反應狗。皿峰 步驟3 、將驗(分子式62化合物)藉由在該技藝中熟知的 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案5D: '
Rl
2 為 ，其中1及2分別為B與笨美及愈7 的接附點細，其中*表示L至A的接^以、 η、MR2為如在分子式！所定細料方法 括如下所述的步驟】至3: 5 ^ 160 201213314
63 〇V=·絲} (對應於'分手式1化合物)
64 (R3= Η) (對應於分手式1化合物)
Ao 步驟1 分子式63化合物的製備： 將分子式56化合物與分子式8 (vi)化合物在合適溶劑 例如二氯曱烷或氯仿中於吡啶之類的合適鹼在室溫反應 1- 2小時，以產生分子式63化合物(反應5m)。 步驟2 分子式64化合物的製備： 將分子式63化合物在合適溶劑何如THF或甲醇或其 混合物中使用例如Li〇H水溶液的合適試劑在室溫水解 2- 16小時’以產生分子式64化合物(反應5n)。 步驟3 將羧酸(分子式64化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選雜轉化為其相聽g旨類前藥。 方案6A: 方案6八說明一種分子式1化合物(在方案6A稱為化合 & 67 (R3= (CrCi2)-烷基)及化合物68 (RfH)，其中Z為 161 201213314 Ο
/闩3 R2
Β為、s ，其中1及2分別為Β與笨 的接附點；L=*NHC(0)NH，其中*表示L :、 王A的接附點； A、η、Rl及&為如在分子式〗所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至5 : Λ
R, ◦、
O' 61) Μ—M 0 ΟA、人
R，R2
-N Q
〇· 6c HJ\| 66朽=皮基} G7 {Rj=皮各} (對J{^於分手式1化合物）
步驟1 分子式65化合物的製備： 中，在… 162 201213314 生分子式65化合物(反應6a). 步驟2 分子式66化合物的製備： 將分子式65化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 0C的溫度範圍使用合適還原劑例如Fe 及ΝΗβΙ還原2-6小時’以產生分子式66化合物(反應 6b)。 步驟3 分子式6*7化合物的製備： 將分子式66化合物在合適溶劑例如THF或二氯曱烷 中在至溫與分子式8 (i)化合物反應2-16小時以產生分子 式67化合物(反應6c)。 或者，將分子式66化合物與商業可提供分子式8 (a) 化合物在耦合劑例如羰基二咪唑存在下，於合適溶劑如 THF中於室溫反應約24小時以產生分子式67化合物。 步驟4 分子式68化合物的製備·· 將分子式67化合物在合適溶劑例如THp或甲醇或其 混合物中使_如Li〇H水溶㈣合適簡， 水解 2-!6小時以產生分子式68化合物(反應⑽。 ~ 步騾5 、將魏(分子式68化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選雜地轉化為其赠航類前藥。 方案6B·· ' 163 201213314 方案6B說明一種分子式1化合物(在方案6b稱為化合 物69 (R3= (CrC!2)-烷基)及化合物70 (RfH)，其中z為
N 1 —N . 〇 B為 S ，其中1及2分別為B與笨基及與z 的接附點；L=*>JHC(S)Nh，其中*表示L至A的接附點； A、η、1^及I為如在分子式1所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至3 : Η:Ν
66 虎基}
69 {R3=故基} (對疼於分手式1化合物)
S
〇名 70 (R,= Η) (對應於分手式1化合物) α、Λ 步驟1 分子式69化合物的製错： 將分子式66化合物與分子式8(出)化合物在例如ΤΗρ 或二氯甲烧的合適溶劑中於室溫反應2_16小時，以產生分 164 201213314 子式69化合物(反應6e)。 步驟2 分子式70化合物的製備： 將分子式69化合物在合適溶劑例如ΤΗρ或甲醇 混合物中使關如UOH水溶液的合適·，在室溫水解 2-16小時，以產生分子式7〇化合物(反應6f)。 步驟3 將賴(分子式70化合物)藉由在該技#巾熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案6C: 方案6C說明-種分子式1化合物(在方案冗稱為化合 物71 (R_3= (Q-Q2)-燒基)及化合物72 (R3=h)，其中z為
R1尺2
其中1及2分別為B與苯基及盥z 的接附點UCONH’其中*表示U A的接附點；A^、 心及I為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法包括 如下所述的步驟1至3 : 165 201213314
71 {Rj=虎基} (對2S於令手式1化合物) Λ
72 队=H} (對离於分手式1化合物) 步驟1 分子式71化合物的製備： 將分子式66化合物與分子式.8 (iv)化合物在合適溶劑 例如一氣甲烷或氣仿中於吡啶之類的合適鹼在室溫反應 1- 2小時，以產生分子式71化合物(反應6g)。 或者·，將分子式66化合物與分子式8 (v)化合物在例如 曱苯的合適溶劑與例如三甲基鋁的耦合劑中反應以產生分 子式71化合物。 步驟2 分子式72化合物的製備： 將分子式71化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 此合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2- 16小時，以產生分子式72化合物(反應6h). 步驟3 將缓酸(分子式72化合物)藉由在該技藝巾熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 166 201213314 方案6D: 方案6D說明一種分子式1化合物(在方案奶稱為化合 物73 (R3= (crC〗2)-院基)及化合物74 (R3=fj)，其中z為
R·! R2
N-N <> 3為s ’其中1及2分別為b與苯基及與z 的接附m〇2NH，其中*表示L至A的接附點；a、 n、R及&為如在分子式〗所定義)的製備方法。該方法包 括如下所述的步驟1至3 : η:ν
66{R3=烷基}
73 (對應於分手式1化合物) 6k
〇 PI 74 (R,= Η) (對應於分手式1化合物) 步驟1 分子式73化合物的製備： 將分子式66化合物與分子式8 (vi)化合物在合適溶劑 例如一氯曱烷或氣仿中於吡啶之類的合適鹼在室溫反應 167 201213314 1- 2小時’以產生分子式73化合物(反應6j)。 步驟2 分子式74化合物的製備： 將分子式73化合物在合適溶劑例如THF或曱醇或其 /tb &物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2- 16小時，以產生分子式74化合物(反應6k)。 步驟3 將鲮酸(分子式74化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案7A: 方案7A說明一種分子式1化合物(在方案7八稱為化合 物79 (Rs= (CpC〗2)-烧基)及化合物80 (R3=H)，其中z為
其中1及2分別為B與苯基及與 的接附點；^阳卻师’其中*表示L至a的接附點； 為如在分子式1所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至6 : 168 201213314
(對應於分手式1化合物) 步驟1 分子式76化合物的製備： 將商業可提供分子式75化合物與鹽酸羥胺在合適溶劑 ，如MeOH或EtOH中於KAO3之類的合適鹼存在下於^ C至80 C的溫度範圍反應4-10小時，以產生分子式Μ 化合物(反應7a)。 步驟2 分子式77化合物的製備： 根據在US2009/93516所敘述步驟，將分子式76化合 物與分子式5化合物合適溶劑例如二氯甲烷或氯仿中， 在輕合劑例如羰基咪唑存在下於室溫反應8-10小時，接著 169 201213314 藉由於合適溶劑例如曱苯中在100°C至130 °C的溫度範圍 回流約18小時來進行環化反應’以產生分子式77化合物(反 應 7b)。 步驟3 分子式78化合物的製備： 將分子式77化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用合適還原劑例如Fe 及NH4CI還原2-6小時’以產生分子式78化合物(反應7c)。 步驟4 分子式79化合物的製備： 將分子式78化合物與分子式8 (i)化合物在合適溶劑 例如THF或二氯甲烷中在室溫反應2_16小時.，以產生分子 式79化合物(反應7d)。 或者，將分子式78化合物與分子式8 (ii)化合物在耦合 蜊例如幾基二坐存在下於合適溶劑如THp中於室溫反應 約24小時’以產生分子式79化合物。 步驟5 分子式80化合物的製備： 將分子式79化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 把。物中使⑽如Li〇H水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時以產生分子式8〇化合物(反應％。 步驟6 人將羧酸(分子式8〇化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 ^適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 170 201213314 方案7B: 方案7B說明一種分子式】化合物(在方案7B稱為化合 物81 (R3= (CrC12)-烧基)及化合物82 (R3=H)，其中z為。 0
R! R2
其中1及2分別為B與苯基及與z 的接附點；^=*聰⑻仰，其中*表示L至A的接附點； 11 Ri及&為如在分子式i所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至3 :
(對惠於分手式1化合物)
82 (RS=H) (對應於分手式1化合物) 步驟1 分子式81化合物的製備： 將分子式*78彳t合物與分子式啊化合物在例如ΤΗρ 或二氯甲制合適溶劑中於室溫反應2_16小時，以產生分 171 201213314 子式81化合物(反應7f)。 步釋2 分子式82化合物的製備： 將分子式81化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時以產生分子式82化合物(反應7g)。 步驟3 將羧酸(分子式82化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案7C: 方案7C說明-種分子式1化合物(在方案7(：稱為化合 物83 (Rf (crC〗2)-烧基)及化合物84 (R3=H).，其中z為°
及R·2為如在分子式]所定義)的製備方法 B為 輿禾基及與Z ^附點；A、n、 。該方法包括
的接附點；I 如下所述的步驟1至3 : 172 201213314
84 (R,= H) (對愚於分手式1化合物) 步驟1 刀子式83化合物的製備： 將分子式78化合物與分子式8 (iv)化合物在合適溶劑 例如-氣找或氯仿巾於合適岭在室溫反應U 小時，以產生分子式83化合物(反應7h)。 或者，將分子式78化合物與分子式8 (v)化合物在例如 甲苯的合適溶输例如三甲紐_合劑巾反應，以產生 分子式83化合物。 步驟2 分子式84化合物的製備： 將分子式83化合物在合適斜物如THp或甲醇或其 昆合物巾㈣够L咖水驗的合賴齡室溫水解 2-16小時，以產生分子式84化合物(反應η)。 步驟3 將緩酸(分子式84化合物)藉由在該技藝巾熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 173 201213314 方案7D: 物H7D說明一種分子式1化合物(在方案7D稱為化合 3〜(CrC】2)-院基)及化合物86 (RfH)，其中z為 〇
Ri (¾ •Ο
B為 ，其中1及2分別為B與苯基及與z 的接附點；L=*s〇 "ΝΤΗ，甘士*主-τ e * 、 L S02NH ’其中*表不L至A的接附點；a、 n、心及尺2為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法包 括如下所述的步驟1至3 .: -0 0 θ'κ人〆-- 肪0V1皮基} (對應於分手式1化合物） 7m
Ν-Ό. 9 〇-r3
0 又 A "、N O H 86 (Rj= H) (對應於分手式1化合物） 步騍1 分子式85化合物的製備： 例如將刀子式78化合物與分子式8 (vi)化合物在合適溶劑 '一氯甲燒或氯仿中於吡啶之類的合適鹼在室溫反應 小時，以產生分子式8S化合物(反應7k)。 174' 201213314 步驟2 分子式86化合物的製備： 將分子式85化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時，以產生分子式86化合物(反應7m)。 步驟3 將幾酸(分子式86化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案8A: 方案队說明一種分子幻化合物(在方案8A稱為化合 物91 (R_3= (C]-C]2)-院基)及化合物92 (R3=jj)，其中z為
B為 ’其中1及2分別為B與笨基及與z 的接附點；L=*NHC(0)NH，其中*表示L至a的接附點； 為如在分子式！所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟丨至6 : 175 201213314
CUM
、R，
8e O 88(R3=览基 >
步驟1 分子式88化合物的製備： 將分子式4化合物與分子式87化合物在耦合劑例如 BOP (苯並三峻-1-基氧基)三(二甲基胺)鱗六氣碟酸酯)及三 乙胺之類的合適鹼存在下，於合適溶劑例如DMp或ΤΗρ 中在5〇 C至6〇 c的溫度範圍反應，以產生分子式88化 合物(反應8a)。 如，提供或是被合成製備，例 案製備’、、Γ、’㈣的分子式87化合物是制下列方 176 201213314
υ 87 (m=1; Ws〇H) 反應（i).將商業可提供分子式A化合物與三級丁 -2-(二乙氧基磷基)醋酸酯在合適鹼例如氰化鈉存在下於合 適溶劑例如THF中在〇 %反應約丨小時，接著在室溫反應 約Μ小時，以產生分子式B化合物。 反應(ii):將分子式B化合物在合適觸媒例如pd/c存在 下於合適溶劑例如醋酸乙酯、乙醇或曱醇中在室溫氫化， 以產生分子式C化合物。 反應(诅)：將分子式C化合物在K0H之類的合適驗存 在下於例如甲軌水的合雜·合物巾在室溫部分水解 約2小時，以產生分子式87化合物（m=1)。 或者，藉由將分子式4化合物與分子式87化合物 合劑例如HATU及DIPEA之類的鹼於合適溶劑例如DMp 中於室溫反應3G分鐘至2小時來製備分子式甜化合物。 步驟2 分子式89化合物的製備： 將分子式88化合物在合適溶劑例如认二嘴院或聊 ^在80。(：至110 T的溫度範圍以勞森試劑回流，以產 生/刀子89化合物(反應8b)· 177 201213314 步驟3 分子式90化合物的製備： 將分子式89化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 0C的溫度範圍使用合適還原劑例如Fe 及NHKl還原2-6小時’以產生分子式90化合物(反應8c) 步驟4 分子式91化合物的製備： 將分子式90化合物與分子式8 (i)化合物在合適溶劑 例如THF或二氯曱烷中在室溫反應2-16小時’以產生分子 式91化合物(反應8d)。 或者，將分子式90化合物與分子式8 (ii)化合物在耦合 劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫反應約 24小時’以產生分子式91化合物。 步驟5 分子式92化合物的製備： 將分子式91化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時，以產生分子式92化合物(反應8e)。 步驟6 將鲮酸(分子式92化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案8B: 方案8B說明一種分子式1化合物(在方案83稱為化合 物93 (Rf (CrC!2)-烷基)及化合物94 (R3=H)，其中Z為 178 201213314
為s ’其中1及2分別為B與苯基及座 接附點；L，C(S輝，其中*表示附點；A、 11、Rl及R2為如在分子式1所定咖謝法。該方法包 括如下所述的步驟1至3 :
hjm
90<R3eit^)
步驟1 分子式93化合物的製備： 將分子式90化合物與分子式8(iii)化合物在例如ΤΗρ 或二氯甲烷的合適溶劑中於室溫反應2·16小時，以產生分 子式93化合物(反應8f)。 步驟2 分子式94化合物的製備： 將分子式93化合物在合適溶劑例如THF或曱醇或其 179 201213314 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時，以產生分子式94化合物(反應8g)。 步驟3 將綾酸(分子式94化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案8C: 方案8C說明一種分子式1化合物(在方案8(：稱為化合 物95 (R3- (crc12)_院基)及化合物96 ^=H)，其中z為
的接附點；L==*c〇nh，其中*表示L至A的接附點；A、n、
Rl及K為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法包括 如下所述的步驟1至3 :
(對應於分手武 8j
96 (R3= Η) (對應於分手式1化合物) 180 201213314 步碌l 分子式95化合物的製備： 將刀子式90化合物與分子式8 (iv)化合物在合適溶劑 例如二氯甲烷或氯仿中於吡啶之類的合適鹼在室溫反應 1- 2小時’以產生分子式95化合物(反應8h)。 或者’將分子式90化合物與分子式8 (v)化合物在例如 甲苯的合適溶劑與例如三甲基鋁的耦合劑中反應，以產生 分子式95化合物。 步驟2 分子式96化合物的製備： 將分子式95化合物在合適溶劑例如THp或曱醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2- 16小時，以產生分子式96化合物(反應抝）。 步驟3 將幾酸(分子式96化合物)藉由在該技藝中熟知的往何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案8D: 方案8D說明-種分子式！化合物(在方案犯稱為化合 物97 (R3= (CrC12)-烷基)及化合物98 (r3=h)，其中z為°
’其中1及2分別為B與笨基及與2 201213314 接附點；L=*S〇2NH ’其中*表示L至A的接附點；A、n、
Ri、RZ及&為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法 包括如下所述的步驟1至3 :
97 (R,= -^¾.) (對應於分手式1化合物)
98(R,= H) (對處於分手式1化合物：) 步驟1 分子式95化合物的製備： 將分子式90化合物與分子式8 (vi)化合物在合適溶劑 例如二氣甲院或氯仿中於0比唆之類的合適驗在室溫反應 1- 2小時’以產生分子式95化合物(反應8k)。 步驟2 分子式96化合物的製備·· 將分子式95化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如Li〇H水溶液的合適試劑在室溫水解 2- 16小時，以產生分子式96化合物(反應8m)。 步驟3 將幾酸(分子式96化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案9A: 182 201213314 方案9A說明一種分子式1化合物(在方案9A稱為化合 物101 (1^3== (C1-C12)-院基)及化合物102 (R3=h)，其中z為
B為 ，其中1及2分別為B與笨基及與2的 接附點；L=*NHC(0)NH，其中*表示L至A的接附點；A、 η、&、&及&為如在分子式1所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至5 :
dc
A
(對應於分手式1化合物)
r3 9d
(對應於分手式'1化合物) 步驟1 分子式99化合物的製備： 將分子式8S化合物選擇性地在溶劑例如乙猜的存在 183 201213314 下’在80 °C至110 °C的溫度範圍以p〇ci3回流2-3小時， 以產生分子式99化合物(反應9a)。 步驟2 分子式100化合物的製備： 將分子式99化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 0C至80 0C的溫度範圍使用合適還原劑例如Fe 及NHtCl還原2-6小時’以產生分子式100化合物(反應 9b) 〇 步驟3 分子式101化合物的製備： 將分子式100化合物與分子式8 (i)化合物在合適溶劑 例如THF或二氯甲烷中在室溫反應2-16小時以產生分子式 101化合物(反應9c)。 或者，將分子式100化合物與分子式8 (ii)化合物在耦 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫反應 約24小時’以產生分子式1〇1化合物。 步驟4 分子式102化合物的製備： 將分子式101化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時以產生分子式1〇2化合物(反應9d)。 步驟5 將羧酸(分子式102化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 184 201213314 方案9B: 方案9B說明一種分子式】化合物(在方案9B稱為化合 物103 (R3= (Q-QJ-燒基)及化合物1〇4 (R3=H)，其中z為
Ri R2 · Ο, B為、’，其中1及2分別為B與苯基及與2的 接附點；L=*NHC(S)NH，其中*表示L至A的接附點；A、 η、心、&及&為如在分子式】所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步騾1至3 :
(對息於分手式1化合物)
(對應於令手式1化合物) 步驟1 分子式103化合物的製備：
將分子式100化合物與分子式8(iii)化合物在例如THF 或二氯甲烷的合適溶劑中於室溫反應2-16小時，以產生分 子式103化合物(反應9e)。 185 201213314 步驟2 分子式104化合物的製備： 將分子式103化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時’以產生分子式104化合物(反應9f)。 步驟3 將羧酸(分子式104化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案9C: 方案9C說明一種分子式1化合物(在方案9C稱為化合 物1〇5 (R3= (CVC〗2)-烷基)及化合物i〇6 (R3=H).，其中z為
_’其中*表示l至A
Rl及R2為如在分子式1所定義)的製備方法 括如下所述的步驟1至3 : "丹本丞及與Z A的接附點；A、 1方法。該方法包 186 201213314
(對應於分手式1化合物）
HJM 步驟1 分子式105化合物的製備： 將分子式100化合物與分子式8 (iv)化合物在合適溶劑 例如二氯甲烷或氯仿中於η比咬之類的合適驗在室溫反應 1-2小時’以產生分子式105化合物(反應9g)。 或者’將分子式100化合物與分子式8 (V)化合物在例 如甲苯的合適溶劑與例如三甲基鋁的耦合劑中反應，以產 生分子式105化合物。 步驟2 分子式106化合物的製備： 將分子式105化合物在合適溶劑例如THF或甲醇戈其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時，以產生分子式1〇6化合物(反應9h)。 步驟3 將羧酸(分子式106化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案9D:
S 187 201213314 方案9D說明一種分子式j化合物(在方案奶 物107 (R3= (CrC】2)_燒基)及化合物1〇8讲濟，其中
拯二為τ \’，其中1及2分別為B與笨基及與Z的 接附點’ L=*S_，其中*表示L至a的接附點；A、n、
Rl、R2及R3為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法 包括如下所述的步驟1至3 :
抓化烧基} (對應於分手式I化合物)
(對應於分手式I化合物) 步驟1 分子式107化合物的製備： 將分子式100化合物與分子式8 (vi)化合物在合適溶劑 例如二氯曱烷或氯仿中於吡啶之類的合適鹼在室溫反應 U小時，以產生分子式1〇7化合物(反應9j)。 步驟2 分子式108化合物的製備： 201213314 將分子式107化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時，以產生分子式1〇8化合物(反應9k)。 步驟3 將緩酸(分子式108化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案10A: 方案10A說明一種分子式H匕合物(在方案隱稱為化 合物m (r3= (c]-c12)_院基)及化合物112 (R3=H)，其中^
N 1 · "N Ό2, B為，其中a〗分別為b與苯 的接附點舰(〇_’其中*表示UA的接附點: t方二^及〜為如在分子式1 _)的製備方法。 該方法包括如下所述的步驟U5: 189 201213314
〇 87 (R5=^；W=〇Me,a)
(對應於分手式】化合物) 10(1 /R4 Λ
112(Rs=H) (對應於分子式1化合物) 步驟1 分子式109化合物的製備： 將商業可提供分子式2化合物在合適溶劑例如甲苯、 乙醇或THF中在60 °C至120 〇C的溫度範圍，選擇性地在 合適鹼例如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸鉋的存在下.，與分子式 87化合物反應，以產生分子式87⑴化合物；
87(i) 以分子式27(i)化合物；
27 (i) R4 其中R4為如在分子式1所定義，在例如乙酸十^ 吁T醇的 190 201213314 合適溶劑中於6〇°C至85 °C的合適溫度將分子式87(i)化合 物回流，以產生分子式109化合物(反應l〇a)。 步驟2 分子式110化合物的製備： 將分子式109化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用合適還原劑例如Fe 及ΝΗβΙ還原2-6小時，以產生分子式11〇化合物(反應 10b) ° 步驟3 分子式111化合物的製備： 將分子式110化合物與分子式8 (i)化合物在合適溶劑 例如THF或二氣甲烷中在室溫反應2_16小時，以產生分子 式111化合物(反應l〇c)。 或者，將分子式110化合物與分子式8 (H)化合物在耦 合劑例如羰基二咪唑存在下，於合適溶劑如THF於室溫反 應約24小時，以產生分子式111化合物。 步驟4 分子式112化合物的製備： 將分子式111化合物在合適溶劑例如_或甲醇或其 犯。物中使關如LlOH水溶㈣合適試劑，在室溫水解 16以產生分子式η】化合物(反應。 步驟5 將羧酸(分子化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選雜地轉化為其姆編旨類前藥。 191 201213314 方案ΙΟΒί 方案10Β說明-種分子式Η匕合物(在方案1〇Β稱為化 合物113 (Rf (CrC】2)-烷基)及化合物114 (R3=H)，其中ζ 為 、
B為 ’其中1及2分別為B與苯基及鱼z 的接附點；L=*NHC(S)NH，計*麵L至A的接附點； A ^、^^及心為如在分子式旧定義⑼製備方 法。該方法包括如下所述的步驟丨至3 :
10e
(對應於分手式1化合物)
10f •V
步驟1
分子式113化合物的製備： 將分子式110化合物與分子式8(姐)化合物在例如THF 192 201213314 或二氯曱烷的合適溶劑中於室溫反應2-16小時，以產生分 子式113化合物(反應l〇e)。 步驟2 分子式114化合物的製備： 將分子式113化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時，以產生分子式114化合物(反應i〇f)。 步驟3 將羧酸(分子式114化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案10C: 方案10C說明-種分子s 1化合物(在方案1〇c稱為化 合物II5 (R3= (CrC】2)-烷基)及化合物11ό ^=H)，其中2
〖與笨基及與2 的接附點；A、n、 I備方法。該方法 B為 ，其中1及2分别為3與苯 的接附點；L=*CONH’其中*表示L至a的接附澤 R]、R2及R4為如在分子式1所定義)的製備方法 包括如下所述的步驟1至3 : 193 201213314
115吟絲） (對惠於分手式1化合物） 10h
步驟1 分子式115化合物的製備： 將分子式110化合物與分子式，8㈣化合物在合適溶劑 例如-氣曱絲餘巾於η㈣之躺合適驗在室溫反應 I時，以產生分子式115化合物(反應。 或者，將分子式110化合物與分子式S (v)化合物在例 如甲苯的合雜賊例如三？絲_合射反應，以產 生刀子式115化合物。 步驟2 分子式116化合物的製備： 將分子式115化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物巾使⑽如LiGH水溶㈣合適賴在室溫水解 2-16小時，以產生分子式116化合物(反應1〇h)。 步驟3 將鲮酸(分子式116化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 194 201213314 方案10D: 方案薦說明-種分子式！化合物(在方案_稱為化 合物117 (私=(CrC!2)-烷基)及化合物118 (R产，其中z 為
B為V ，其中分別為β
.2 的接附點；L=*S02NH’其中*矣千τ : Λ a 甲表不L至A的接附點；A、 n、Rl、化及^為如在分子式1所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至3 :
”8 (R3=H) (射應於分手式1化合物） 步驟1 分子式117化合物的製備： 將分子式U0化合倾分子式8㈣化合物在合適溶劑 195 201213314 例如一氯甲燒或氯仿巾於邮之類的合雜在室溫反應 1- 2小時，以產生分子式117化合物(反應i〇j)。 步驟2 刀子式118化合物的製備： 將分子式117化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如Li〇H水溶液的合適試劑在室溫水解 2- 16小時’以產生分子式m化合物(反應i〇k)。 步驟3 將羧酸(分子式Π8化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案11A: 方案11A說明一種分子式1化合物(在方案11A稱為化 合物124 (Rf (CVC!2)-院基)及化合物125供尸印，其中z
、 B為 ’其中1及2分別為B與笨基及與z 的接附點；L=*NHC(0)NH ’其中*表示L至a的接附點. A、n、R]及&為如在分子式1所定義)的製備方法。誃方 法包括如下所述的步驟1至7 : 196 201213314
步驟1 分子式120化合物的製備： 將商業可提供的分子式119化合物與叔丁基卡唑反 應’接著與三乙醯氧基硼氫化鋼或甲硼烷-THF複合物在〇 0C至35 °C的溫度範圍反應約7小時，以產生分子式120 化合物(反應11a)。 步驟2 分子式121化合物的製備：
197 S 201213314 將分子式120化合物與4NHC1於二嚼院於25 °C至50 °c的溫度範圍反應約10小時，以產生分子式121化合物(反 應 lib)。 步驟3 分子式122化合物的製備： 將分子式38化合物與分子式121化合物於合適溶劑例 如EtOH或甲醇在50°C至80 °C的溫度範圍反應，以產生 分子式122化合物(反應uc)。 步驟4 分子式123化合物的製備： 將分子式122化合物在Et〇H、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 〇C至80 〇C的溫度範圍使用合適還原劑例如Fe 及NHtCl還原2-6小時’以產生分子式123化合物(反應 lid)。 步驟5 分子式124化合物的製備： 將分子式123化合物與分子式8 (i)化合物在合適溶劑 例如THF或二氯甲烷中在室溫反應2·16小時，以產生分子 式124化合物(反應ue)。 或者，將分子式123化合物與分子式8 (ii)化合物在耦 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫反應 約24小時以產生分子式124化合物。 步驟6 , 分子式125化合物的製備： 198 201213314 將分子式124化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時’以產生分子式125化合物(反應Uf). 步驟7 將羧酸(分子式125化合物)藉由在該技藝中已知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案11B: 方案11B說明一種分子式丨化合物(在方案UB稱為化 合物126 (Rs= (ci_cn)-烷基)及化合物m (RfH)，其中z 為 ’、
N-N2 B為’其中1及2分別為B與苯基及與Z 的接附點·, L，HC(S輝，其中*表示L至A的接附點； 該方 A、n、IUR2為如在分子式丨所定義)的製備方法 法包括如下所述的步驟1至3 : 199 201213314
(對應於分手式1化合物) 步驟1 分子式126化合物的製傷： 將分子式123化合物與分子式8(m)化合物在例如_ 或二氯甲烷的合適溶劑中於室溫反應2_16小時，以產生分 子式126化合物(反應llg)。 步驟2 分子式127化合物的製備： 將分子式126化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時’以產生分子式127化合物(反應仙）。 步驟3 將羧酸(分子式127化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案11C: 方案11C說明一種分子式1化合物(在方案llc稱為化 a 物 128(R3- (CrC]2)-院基)及化合物 129 (R；3=H)，其中 2 200 201213314
為1 其令1及2分别為B與苯基及與z的 N-N2 其中*表示的接附點;“、 如1下wtT分子式1所定義)的製備方法。該方法包括 广所述的步驟1至3 :
(對應於分手式1化合物） 步驟1 分子式128化合物的製備： •將^子S123化合物與分子式8(叫化合物在合適溶劑 】如-氯甲院或氯仿中於合適驗例—比咬在室溫反應U 小時，以產生分子式128化合物(反應Uj)。 、或者，將分子式123化合物與分子式8 (v)化合物在合 適溶劑例如甲苯與耦合劑例如三甲基鋁中反應以產生分子 式128化合物。 步驟2
201 201213314 分子式129化合物的製備·· 將分子式128化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時，以產生分子式129化合物(反應nk)。 步驟3 將羧酸(分子式129化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案11D: 方案11D說明一種分子式丨化合物(在方案11D稱為化 合物130 (R3= (CrC】2)-烷基)及化合物1S1 (Rs=H)，其中z
B為 ’其中1及2分別為B與苯基及與z 的接附點；L=*S02NH，其中*表示L至a的接附點；^、 η、R】及R2為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法包 括如下所述的步驟1至3 : 202 201213314
步驟1 分子式130化合物的製備： 將分子式123化合物與分子式8 (vi)化合物在合適溶劑 例如二氣曱烷或氯仿中於吡啶之類的合適鹼在室溫反應 1- 2小時’以產生分子式13〇化合物(反應nm)。 步驟2 分子式131化合物的製備： 將分子式130化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2- 16小時，以產生分子式131化合物(反應lln)。 步驟3 將羧酸(分子式131化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案12A: 方案12A說明一種分子式1化合物(在方案12A稱為化 合物135 (Rs= (CVC!2)·烷基)及化合物136 (RfH)，其中z 為 203 201213314
l
的接附點;L，(0)—其中*表=為至B A、η、Rl及&為如在分子式！所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至6 :
12c
H
Λ 133 (R3=故基}
A
〆 伐汛3=玟基> (對疼於》手式1化合物) o2n
136(Ι^=Η) (對恩於'分手式I化合物) 步驟1 分子式132化合物的製借： 將分子式53化合物與分子式87化合物在合適溶劑例 如一氣甲燒中於三乙胺之類的合適鹼存在下於室溫反應1〇 至18小時’以產生分子式132化合物(反應12a) 204 201213314 步驟2 分子式133化合物的製備： 將分子式132化合物選擇性地在溶劑例如乙腈存在 下’在80°C至110°C的溫度範圍以P〇Cl3回流2-3小時， 以得到分子式133化合物(反應12b)。 步驟3 分子式134化合物的製備： 將分子式133化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用合適還原劑例如Fe 及ΝΗβΙ還原2-6小時’以產生分子式134化合物(反應 12c)。 步驟4 分子式135化合物的製備： 將分子式134化合物與分子式8 (i)化合物在合適溶劑 例如THF或二氯曱烷中在室溫反應2-16小時，以產生分子 式135化合物(反應I2d)。 或者’將分子式134化合物與分子式8⑼化合物在耦 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫反應 約24小時以產生分子式135化合物。 步驟5 分子式136化合物的製備： 將分子式135化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時，以產生分子式136化合物(反應12e)。 205 201213314 步驟6 將竣酸(分子式136化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案12B: 方案12B說明一種分子式1化合物(在方案12B稱為化 合物137 (R_3= (Ci-C〗2)-燒基)及化合物138 (R3=h)，其中2
，其中1及2分別為Β與苯基及與ζ 的接附點；LjNHCXS)]^ ’其中*表示L至a的接附點； A、η、艮及R2為如在分子式1所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至3 :
,儿|
137 %=烷基} (對應於分手式I化合物〉
138 (R3=H) (對分手式.1化合物〉 步驟1 206 201213314 分子式137化合物的製備：
將分子式134化合物與分子式8(iii)化合物在例如THF 或二氯甲烷的合適溶劑中於室溫反應2-16小時，以產生分 子式137化合物(反應12f)。 步驟2 分子式138化合物的製備： 將分子式137化合物在合適溶劑例如THf或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時’以產生分子式138化合物(反應Ug)。 步驟3 將羧酸(分子式138化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案12C: 方案12C說明-種分子式！ 4匕合物(在方案uc稱為化 合物139(R3= (Q-Cu)-燒基)及化合物14〇 (R3=H)，其中z
的接附點；L=*CONH，其中*表示l至a的接附澤 Ri、&及&為如在分子式；！所定義)的製備方法 其中1及2分麟B與苯基及與z 其中*表示L至A的接附點；八 包括如下所述的步驟1至3 : 。該方法 207 201213314
134供戍基}
140 (R,= Η) (對應於分手式I化合物） 步驟1 刀子式139化合物的製備 將1子式134化合物與分子^ 8 (iv)化合物在合適溶劑 1氯甲院或氯仿巾於合適驗例如喊在室溫反應卜2 以產生分子式139化合物(反應12h)。 或者’將分子式134化合物與分子式8 (v)化合物在合 ^谷劑例如T苯油合細如三甲基射反應 式139化合物。 刀十 步驟2 分子式140化合物的製備： 將分子式139化合物在合適溶劑例如THF或曱醇或其 混合物中使用例如Li〇H水溶液的合適試劑在室溫水^ 2-16小時，以產生分子式14〇化合物(反應12j)。咖 步驟3 將鲮酸(分子式140化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案12D: 208 201213314 方案12D說明一種分子式1化合物(在方案12D稱為化 合物141(R3= (CrCi2)_烷基)及化合物142 (R3=H),其中2
0〆 一 R3 N— N (。> B為、’，其中1及2分別為B與苯基及與z 的接附點；L=*S〇2NH，其中*表示L至A的接附點；A、 及R3為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法包 括如下所述的步驟1至3 :
12k
(對息於分手式I化合物) 12m f
(對愿於分手式I化合物) 步驟1 分子式141化合物的製備： 將分子式134化合物與分子式8 (vi)化合物在合適溶劑 句如二氣曱烷或氯仿中於例如吡啶的合適鹼中在室溫反應 K2小時’以產生分子式141化合物(反應12k)。 209 201213314 步驟2 分子式142化合物的製備·· 將分子式141化合物在合適溶劑例如THF或τ醇或其 混合物令使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時’以產生分子式142化合物(反應12m)。 步驟3 將羧酸(分子式142化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案13A: 方案13A說明一種分子式1化合物(在方案13A稱為化 合物146(R3= (CrCiJ-烧基)及化合物147 (r3=jj)，其中2
’其中1及2分別為B絲基及衫 的接附點；L=^NHC(0)NH ’其中*表示L至a的接附點； A、n、R】及&為如在分子式1所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至3 : 210 201213314
(對應於吩手式1化合物） （對應於分手式1化合物) 步驟1 分子式143化合物的製備： 將分子式53化合物與分子式87化合物在合適溶劑例 如二氣曱烷中於合適鹼例如三乙胺存在下於室溫處理1〇至 18小時’以產生分子式143化合物(反應I3a)· 步驟2 分子式144化合物的製備： 將分子式143化合物在合適溶劑例如丨，‘二嗶烷或 THF，在80 °C至110 °C的溫度範圍以勞森試劑的試劑回 流，以產生分子式144化合物(反應13b)。 步驟3 分子式145化合物的製備： 將分子式144化合物在Et0H、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用合適還原劑例如& 211 201213314 及油幻還原Μ小時以產生分子式145化合物(反應 13c)。 步驟4 分子式146化合物的製備： 將刀子式M5化合物在合適溶劑例如THF或二氯曱烷 中在室温與分子式8 (i)化合減應2_16小時，以產生分子 式146化合物(反應13d)。 或者’將分子式145化合物與分子式8⑼化合物在耦 合劑例如絲二_骑在下於合雜劑如TRF於室溫反應 約24小時以產生分子式146化合物。 步驟5 分子式147化合物的製備： 將分子式146化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時以產生分子式147化合物(反應i3e)。 步驟6 將羧酸(分子式147化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案13B: 方案13B說明分子式1化合物(在方案13B稱為化合物
R! R2 148 (Rf (CrC]2)·烷基)及化合物149 (RS=H)，其中z為 212 201213314
N-N B為s ’其中1及2分別為B與苯基及與z 的接附點以NHC_，其中*表示W A的接附點； A、η、Rj &為如在分子式丨所絲)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至3 :
(對應於分手式1化合物) 13g
(對應於吩手式1化合物） 步驟1 分子式148化合物的製備： 將分子式145化合物與分子式8(姐)化合物在例如thf 或一氯甲院的合適溶劑中於室溫反應2_16小時，以產生分 子式148化合物(反應13f)。 步驟2 分子式149化合物的製備： 將分子式148化合物在合適溶劑例如Thf或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時’以產生分子式149化合物(反應13g)。 步驟3 213 201213314 將羧酸(分子式149化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案13C: 方案13C說明一種分子式1化合物(在方案13C稱為化 合物150(RS= (CrC】2)-烧基)及化合物151 (R3=H)，其中2
B為 s ’其中1及2分別為B與苯基及與z 的接附點:;L=*NHC(0)，其中*表示L至A的接附點；A、 Ώ、《^及尺2為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法包 括如下所述的步騾1至3
150(1^=¾) (對應於'分手式1化合物)
151 (Rj- Η) (對應於分手式I化合物) 步驟1 分子式150化合物的製備： 214 201213314 將刀子式145化合物與分子式8 (iv)化合物在合適溶劑 幻如一氯甲燒或氯仿中於合適驗例如吼咬在室溫反應 小蚪，以產生分子式150化合物(反應i3h)。 或者，將分子式145化合物與分子式8 (v)化合物在合 適岭劑例如甲苯触合_如三甲基财反應以產生分子 式150化合物。 步驟2 分子式151化合物的製備： 將矢子式150化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時，以產生分子式151化合物(反應13j)。 步驟3 將_(分子式1幻化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案13D: 方案13D說明-種分子式1化合物(在方案13D稱為化 合物152(RS= (CrQ2)-烷基)及化合物153 (R3=H)，其中z 為
^2
，其中1及2分別為B與笨基及與z 的接附點；L=*NHS〇2，其中*表示l至A的接附點；A、 B為 215 201213314 及1為如在分子式1較義)㈣備方法。該方法包 下所述的步騾1至3 :
1¾ 145讯戍基)
M-W
152 (Rs=^) (對應於吩手式1化合物） W y---- 〇 153(Rs=H) (對應於分手式I化合物〉 步驟1 分子式152化合物的製備： 將，子式祕化合物與分子式s㈣化合物在合適溶劑 例如一氯甲院或氯仿中於合適驗例如吨咬在室溫反應 小時，以產生分子式152化合物(反應13k)。 ^ 步驟2 分子式153化合物的製備： 將分子式152化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時，以產生分子式153化合物(反應13m)。 步驟3 將繞酸(分子式153化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案14Α·_ 方案14Α說明分子式1化合物(在方案14Α稱為化合物 216 201213314 156(RS= (CVC!2)-烷基)及化合物157 (RpH)，其中z為
2
紐!為、N” ’其中1及2分別為B與笨基及虚Z 的接附點；l=*nhC(0)nh，其中*表示L至A的接附點； A、η、Rj r2為如在分子式所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至3 :
0 A
(R,=玫基}
(對應於分手式1化合物)
Η 157 (R,= H) (對應於分手式I化合物) 步驟1 分子式154化合物的製備·· 將分子式76化合物與分子式87化合物於合適溶劑例 如二氯甲烷或氯仿中在耦合劑例如羰基二咪唑存在下於室 217 201213314
Jim反應8·1〇小時’接者藉由於合適溶劑例如曱苯在100 〇c 至130 C的溫度範圍回流約18小時來進行環化反應，以產 生分子式154化合物(反應14a)。 步驟2 分子式155化合物的製備： 將分子式154化合物在EtOH'THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用合適還原劑例如Fe 及Nii^Cl還原2-6小時以產生分子式155化合物(反應 14b)。 步驟3 分子式156化合物的製備： 將分子式155化合物在合適溶劑例如THF或二氣甲烷 中在室溫與分子式8 (i)化合物反應2-16小時，以產生分子 式156化合物(反應14c)。 或者，將分子式155化合物與分子式8⑼化合物在輕 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫反應 約24小時以產生分子式156化合物。 步驟4 分子式157化合物的製備： 將分子式156化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時’以產生分子式ι57化合物(反應14d)。 步驟5 將鲮酸(分子式I57化合物)藉由在該技藝中熟知的任 218 201213314 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案14B: 方案14B說明一種分子式1化合物(在方案mb稱為化 合物158 (Rs= (Q-Ci2)-烷基)及化合物159 (RfH),其中z 為
Rl只2
，其中1及2分別為B與笨基及與z 的接附點；L=*NHC(S)NH，其中*表示L至A的接附點； A、η、R〗及&為如在分子式j所定義)的製備方法。該方 法包括如下所述的步驟1至3 : Ν-0,
155 (Rs=玟基} 158(R,=it^.) (對應於分手式I化合物）
150 (Rs= Η) (對應於分+式1化合物） 步驟1 分子式158化合物的製備： 將分子式155化合物與分子式8(iii)化合物在例如 或二氣曱烷的合適溶劑中於室溫反應2_16小時，以產生分 219 'He* 201213314 子式158化合物(反應14e)。 步驟2 分子式159化合物的製備： 將分子式158化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時，以產生分子式159化合物(反應I4f)。 步驟3 將羧酸(分子式159化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案14C: 合物160讲3= (Ci-C!2)-烷基)及化合物161 (RfH)，其中z 方案14C說明一種分子式！化合物(在方案Mc稱為化
如下所述的步驟1 至3 : 220 201213314 Η,Ν
'R3 14« 155 (RS=J1«.)
160 (R,= (對應於分手A 1化合物）
161 (RS=H) (對應於分手式l化合物） 步驟1 分子式160化合物的製備： 將分子式155化合物與分子式8 (iv)化合物在合適溶劑 例如二氯曱烷或氯仿中於合適鹼例如吡啶在室溫反應1 _2 小時，以產生分子式160化合物(反應14g)。 或者，將分子式155化合物與分子式8 (v)化合物在合 適溶劑例如甲苯與耦合劑例如三甲基鋁中反應以產生分子 式160化合物。 步驟2 分子式161化合物的製備： 將分子式160化合物在合適溶劑例如THp或甲醇或其 混合物中例如LiQH.水賴的合賴触室溫水解 2-16小時，以產生分子式161化合物(反應 步騾3 =賴(分子式161化合物)藉由在職藝中熟知的任 可方;^:選擇性地轉化為其相朗g旨類前藥。 方案14D: 22丨 201213314 合物162 (R3= (Ci-C12)-垸基)及化合物163 (R3=H)，其中z 為
N-Ο <> B為 N ’其中1及2分別為B與苯基及與z 的接附點·，L=*S〇2NH，其中*表示L至A的接附點A、 方案14D說明一種分子式H匕合物(在方案⑽稱為化 η、氏及尺2為如在分子式1所定義)的製備方法。該方法包 括如下所述的步驟1至3 :
(射分手式1化合物) 步驟1 分子式162化合物的製備： 將为子式155化合物與分子式8 (vi)化合物在合適溶劑 例如二氯甲烧或氣仿中於合適鹼例如吡啶在室溫反應1 _2 小時，以產生分子式162化合物(反應14j)。 步驟2 222 201213314 分子式163化合物的製備： 將分子式162化合物在合適溶劑例如THF或甲醇戈| 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時’以產生分子式163化合物(反應14k)。 步驟3 將羧酸(分子式163化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案15: 方案15說明一種分子式丨化合物(在方案15稱為化合 物 167 (L= *NHC(〇)NH)及化合物 168 (l= *C(0)NH)，其中
及2分別為B與苯基及與Z的 接附點，A、m、R]及r2為如在分子式j所定義)的製備方 法。該方法包括如下所述的步驟丨至5 : 223 201213314
(對應於吩手式1化合物） （對應於分子式丨化合物) 步驟1 分子式164化合物的製備： 將分子式89化合物以水合肼在合適溶劑例如乙醇中於 80 °C處理4-6小時以產生分子式164化合物(反應15a)。 步驟2 分子式165化合物的製備： 將分子式164化合物使用醋酸及p〇ci3於80 °C加熱 2-4小時以產生分子式165化合物(反應i5b)。 步驟3 分子式166化合物的製備： 將分子式165化合物在Et〇H、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用合適還原劑例如Fe 及NHKl還原2-6小時，以產生分子式166化合物(反應 15c)。 步驟4 分子式167化合物的製備：· 224 201213314 將分子式166化合物在合適溶劑例如thF或二氣甲院 中在室溫與分子式8 (i)化合物反應2-16小時以產生分子 式167化合物(反應I5d)。 或者’將分子式166化合物與分子式8 (ϋ)化合物在輕 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫反應 約24小時以產生分子式167化合物。 步驟5 分子式168化合物的製備： 將分子式166化合物與分子式8 (iv)化合物在合適溶劑 例如一氯甲院或亂仿中於合適驗例如吨咬在室溫反應I·〗 小時，以產生分子式168化合物(反應15e)。 或者，將分子式166化合物與分子式8 (v)化合物在合 適溶劑例如甲苯_合_如三甲基财反應以產生分子 式168化合物。 方案16: 方案16說明-種分子式！化合物(在方案16稱為化合 3 及 175 (L- *NHC(〇)NH)及化合物 174 及 (l=
*C(0)NH) , V 其中Z為
Ri R〗 或
Λ
’其中1及2分別為Β與苯基及座ζ的 _點；A、—及R2為如在分子幻所_的製備方 225 201213314 法。該方法包括如下所述的步驟1至9 :
(對祕分子式1化合掩〉 （對祕分子式1化合轮) 步驟1 分子式89 (R3=H)化合物的製備： 將分子式89 (Η，乙基)化合物藉由在合適溶劑例如 THF及甲醇的混合物在室溫與Na〇H反應16小時以產生分 子式89 (R3=h)化合物(反應16a)。 步驟2 分子式169化合物的製備： 將分子式89 (Rs=乙基)化合物在合適溶劑例如DCE及 二嗜燒在室溫與草醯氯及N-羥基乙脒反應32小時以產生分 子式169化合物(反應16b)。 步驟3 分子式170化合物的製備： 226 201213314 將在合適溶劑例如DMF的分子式169化合物於微波爐 在120 °C加熱2_4小時以產生分子式π〇化合物(反應 16c)。 步驟4 分子式171化合物的製備： 將分子式170化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用還原劑例如Fe及
還原2_6小時，以產生分子式171化合物(反應16d)。 步驟S 分子式172化合物的製備： 將分子式170化合物在合適溶劑例如二鸣烷及水在7〇 C至90 °C的溫度範圍使用還原劑例如硫化鈉還原1小時， 以產生分子式172化合物(反應i6e)。 步驟6 分子式173化合物的製備： 將分子式171化合物在合適溶劑例如THF或二氯曱烷 中在室溫與分子式8 (i)化合物反應2-16小時，以產生分子 式173化合物(反應i6f)。 或者，將分子式171化合物與分子式8 (ii)化合物在耦 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫反應 約24小時以產生分子式ία化合物。 步驟7 分子式174化合物的製備： 將分子式171化合物與分子式8 (iv)化合物在合適溶劑 227 201213314 例如一氯甲院或氯仿中於合適鹼例如°比咬在室溫反應1_2 小時，以產生分子式174化合物(反應16g). 或者，將分子式171化合物與分子式8 (v)化合物在合 適溶劑例如曱苯與耦合劑例如三甲基鋁中反應以產生分子 式化合物。 步驟8 分子式Π5化合物的製備： 將分子式172化合物在合適溶劑例如THF或二氯甲烷 中在室溫與分子式8①化合物反應2-16小時，以產生分子 式175化合物(反應1仙）。 或者，將分子式172化合物與分子式8 (ii)化合物在耦 s 4例如系基一咪唾存在下於合適溶劑如THF於室溫反應 約24小時以產生分子式175化合物。 步驟9 分子式176化合私的製備： 將分子式172化合物與分子式8 (iv)化合物在合適溶劑 例如一鼠甲烧或風仿中於合適驗例如《»比咬在室溫反應ι·2 小時’以產生分子式176化合物(反應1句)· 或者，將分子式172化合物與分子式8 (v)化合物在合 適溶劑例如甲苯與耦合劑例如三甲基鋁中反應以產生分子 式176化合物。 方案17: 方案17說明一種分子式1化合物(在方案17稱為化合 物 180 (L= *NHC(0)NH)及化合物 181 (L= *C(0)NE[)， 228 201213314 其中z為
n-n ^CH, B為
其巾1及2分別為B與苯基及與z的 接附點，A、m、RD、 1尺2為如在分子式1所定義)的製備方 該方法包括如下所述的_1至5: o2n
(對阶》芊式1化合物） （對應於分手式1化合物） 步驟1 分子式177化合物的製備： 將分子式89 (R3=乙基)化合物藉由在合適溶劑例如 DCE及二噚烷在室溫與草醯氯及醋酸肼反應32小時以產生 分子式177化合物(反應17a)。 步驟2 分子式178化合物的製備： 229 201213314 將分子式177化合物與勞森試劑在合適溶劑例如14_ 二嘴烷或二曱苯在100 °C至150 °C的溫度範圍反應，以產 生分子式178化合物(反應17b)。 步驟3 分子式179化合物的製備： 將分子式178化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用還原劑例如Fe及 MCI還原2-6小時’以產生分子式179化合物(反應17c)。 步驟4 分子式180化合物的製備： 將刀子式179化合物在合適溶劑例如thf或二氯甲院 中在室溫與分子式8 (i)化合物反應2-16小時，以產生分子 式180化合物(反應i7d)。 或者’將分子式179化合物與分子式8 (ii)化合物在耦 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫反應 約24小時以產生分子式18〇化合物。 步驟5 分子式181化合物的製借： 將刀子式179化合物與分子式8 (ίν)化合物在合適溶劑 例如一氯甲统或氯仿中於合適驗例如吼咬在室溫反應 小時，以產生分子式181化合物(反應17e)。 或者’將分子式179化合物與分子式8 (v)化合物在合 適洛劑例如甲苯餘合細如三甲基财反獻產生分子 式181化合物。 230 201213314 方案is: 方案18說明一種分子式1化合物(在方案18稱為化合 物 182、183 及 185)， 其中Z為
為 s ，其中1及2分別為B與苯基及與z的 接附點；L為*NHC(〇)NH ; A、m、R!及r2為如在分子式 1所定義)的製備方法。該方法包括如下所述的步驟〗至4 :
(對46於分子式1化合轮） 步驟1 分子式182化合物的製備： 將分子式91 (Rs=乙基)化合物與水合肼在合適溶劑例 如乙醇於80 °C反應5小時以產生分子式182化合物(反應
S 23】 201213314 18a) 〇 步驟2 分子式183化合物的製備： 將分子式91 (R3=乙基)化合物與献f鎂在合適溶劑 例如曱笨於從代至室溫的溫度範圍反、時以產生分 子式183化合物(反應18b)。 刀 步驟3 分子式184化合物的製備： 將分子式183化合物在硫酸存在下於做為溶劑的醋酸 中與2-氣乙猜在10 C至至溫的溫度範圍反應μ小時以產 生分子式184化合物(反應18c)。 步驟4 分子式185化合物的製備： 將分子式184化合物在合適溶劑例如乙醇於醋酸中與 硫脲在70 °C至90 °C的溫度範圍反應2-4小時以產生分 子式185化合物(反應18d)。 方案19: 方案19說明分子式1化合物(在方案19稱為化合物 193(L 為*NHC(0)NH)、化合物 194(L 為 *C(0)NH)、化合 物 195 (L 為*S02NH)、化合物 196 (L 為 *NHC(S)NH)、及化 合物 197 (*NHC(NR6)NH); 其中Z為 'HR5 yx η ο
Ri R2〇 232 201213314 B為
，其中1及2分別為B與笨基及與z的 接附點；A、n、Ri、R2、R5及R6為如在分子式1所定義) 的製備方法。該方法包括如下所述的步驟1至η: ΗΟ
19«
191)
19c
0:N
189 19(1 2 190
HCI 19e -^
O2N 191 19g !'g-R5 19f -
HaN
192 M|Rs 19 h 19k 19j Ο.χν,Ο
π 194 (對Jii於分子Λ〗化合轮） n 195 (訝to分寻式1化合物）
196 (對j*於分子式1化合物） AN儿N H H 193 (訝處於分子式l化貉枯〉 19m
197 (訝分子式1化合轮）
Re，N α·ν\ι Η Η 步驟1 分子式187化合物的製備： 將商業可提供的分子式186化合物與B〇C-酐在合適鹼
S 233 201213314 例如NaHC〇3存在下於合適溶劑例如乙猜及水的混合物在 〇 °C至室溫的溫度範圍反應16小時以產生分子式187化合 物(反應19a)。 步驟2 分子式188化合物的製備： 將分子式187化合物與2-胺基_i _(4_硝基苯基)乙_鹽酸 在驗例如HATU及二乙胺的混合物存在下於合適溶劑例如 DMF於室溫反應3-5小時以產生分子式188化合物(反應 19b)。 步驟3 分子式189化合物的製備： 將分子式188化合物在合適溶劑例如^^二嚀烷或 THF’在60 °C至110 °C的溫度範圍以例如勞森試劑的試劑 回流1-3小時，以產生分子式189化合物(反應i9c)。 步驟4 分子式190化合物的製備： 將分子式189化合物與在ι，4-二嗶烷的HC1於室溫反 應20小時以產生分子式19〇化合物(反應19d)。 步驟5 分子式191化合物的製備： 將分子式190化合物與試劑反應，該試劑為：
RsS02C1 〇γ (R5S02)2〇, 其中為如在分子式i所定義； 在驗例如二乙胺存在下於合適溶劑例如二氯曱燒中於 234 201213314 室溫進行1-3小時以產生分子式191化合物(反應I9e)。 步驟6 分子式192化合物的製備： 將分子式191化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 5物中在7〇 C至80 C的溫度範圍使用還原劑例如Fe及 還原2-6小時’以產生分子式m化合物(反應i9f)。 步驟7 分子式193化合物的製備： 將分子式192化合物在合適溶劑例如THF或二氣曱烷 中在室溫與分子式8 (i)化合物反應2-16小時，以產生分子 式193化合物(反應I9g)。 或者’將分子式192化合物與分子式8 (ϋ)化合物在耦 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫反應 約24小時以產生分子式193化合物。 步驟8 分子式194化合物的製備： 將分子式192化合物與分子式8 (Vi)化合物在合適溶劑 例如二氯甲烷或氯仿中於合適鹼例如吡啶或三乙胺在室溫 反應1_2小時，以產生分子式194化合物(反應19h)。 或者’將分子式192化合物與分子式8 (v)化合物在合 適溶劑例如甲苯與耦合劑例如三曱基鋁中反應以產生分子 式194化合物。 步驟9 分子式195化合物的製備： 235 201213314 將分子式192化合物與商業可提供分子式8 (vi)化合物 在〇適/合劑例如二氯甲烷或氯仿甲於合適鹼例如吡啶或三 乙胺在室溫反應1-2小時，以產生分子式19s化合物(反應 19j)。 步驟10 分子式196化合物的製備： 將分子式192化合物與商業可提供分子式8(m)化合物 在例如THF或二氯甲烷的合適溶劑中於室溫反應2-16小 時，以產生分子式196化合物(反應i9k)。 步驟11 分子式197化合物的製備： 將分子式196化合物與試劑反應，該試劑為： R6-NH2, 其中R6為如在分子式1所定義； 在HgO存在下於合適溶劑例如甲醇中於室溫反應u 小時以產生分子式197化合物。 方案20: 方案20說明一種分子式1化合物(在方案2〇稱為化合 物 200(L 為*NHC(0)NH)、化合物 202(L 為 *c(0)NH)及化 合物 204(L 為 *S02NH); 其中Z為
M i^NH2HCI γλί h<2 236 201213314
B為 s 接附點；A、η、 ’其中1及2分別為β與苯基及與Ζ的 Ri、尺2及Rs為如在分子式1所定義)的製 備方法。該方法包括如下所述的步驟1至7 :
步驟1 分子式198化合物的製備： 將分子式189化合物在EtOH'THF及水的合適溶劑混 合物中在7〇 °C至80 °C的溫度範圍使用還原劑例如Fe及 WCl還原2_6小時，以產生分子式198化合物(反應2〇a)。 步驟2 分子式199化合物的製備： 將分子式198化合物在合適溶劑例如THf或二氯甲烷 中在至溫與分子式8 (i)化合物反應2-16小時，以產生分子 237 201213314 式199化合物(反應20b)。 或者’將分子式198化合物與分子式8 (U)化合物在耦 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫反應 約24小時以產生分子式199化合物。 步驟3 分子式200化合物的製備： 將分子式199化合物在合適溶劑例如〗，4_二噚烷中以 HC1於室溫處理16_24小時以產生分子式2〇〇化合物(反應 20c) 〇 步驟4 分子式201化合物的製備： 將分子式198化合物與分子式8 (iv)化合物在合適溶劑 例如一氣曱烧或氯仿中於合適驗例如n比咬或三乙胺在室溫 反應1-2小時，以產生分子式2〇1化合物(反應2〇d)· 或者’將分子式198化合物與分子式8 (v)化合物在合 適溶劑例如曱苯她合齡]如三甲基财反應以產生分子 式201化合物。 步驟5 分子式202化合物的製傷： 將刀子式2〇1化合物在合適溶劑例如以工靴中以 HC1於至溫反應16_24小時以產生分子式2〇2化合反應 20e)。 步驟6 分子式203化合物的製備： 238 201213314 將分子式198化合物與商業可提供分子式8 (yi)化合物 在合適溶_如二氯伐缝仿快合適_如讀或三 乙胺在室溫反應1_2小時，以產生分子式2G3化合物(反應 20f)。 步驟7 分子式204化合物的製備： 將分子式203化合物在合適溶劑例如丨，‘二喝烷中以 HC1於室溫反應16_24小時以產生分子式2()4化合物(反應 2〇g)。 方案21: 方案21說明-種分子式i化合物(在方案21稱為化合 物 2〇7(L 為*NHC(0)NH)、化合物 208(L 為 *c(〇)NH)及化 合物 209 (L 為 *S02NH); 其中Z為：
Λ
接附點；A、η、R!、 備方法。該方法包括 s，/、中1及2分別為Β與苯基及與2的 n、R〗、尺2及&為如在分子式j所定義)的製 該方法包括如下所述的步驟1至6 : 239 201213314
207 208 209 (好細料式1化純） （対祕奸式1化純） （針祕分H化純) 步驟1 分子式7化合物的製備(R3為H): 將分子式7 (¾是甲基)化合物在合適溶劑例如ΤΗρ及 甲醇的混合物在室溫使用IN NaOH水解16·24小時以產生 分子式7 (R3為Η)化合物(反應21a)。 步驟2 分子式205化合物的製備： 將分子式7 (R3為H)化合物以試劑回流，該試劑為： 其中R5為如在分子式1所定義； 在乳甲酸異Τ酯存在下在驗例如 DBU存在下於例如THF的合適溶劑中進行16 , 、 分子式205化合物(反應21b)。 】時以產生 步驟3 240 201213314 分子式206化合物的製備： 將分子式205化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 〇物中在70°C至80 C的溫度範圍使用還原劑例如Fe及 ΝΗβΙ還原2-6小時’以產生分子式2〇6化合物(反應21c)。 步驟4 分子式207化合物的製備： 將分子式206化合物在合適溶劑例如TRF或二氯曱烷 中在室溫與分子式8 (i)化合物反應2_16小時，以產生分子 式207化合物(反應21d)。 或者，將分子式206化合物與分子式8 (ii)化合物在耦 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如TRF於室溫反應 約24小時·。 步驟5 分子式208化合物的製備： 將刀子式206化合物與分子式8 (vi)化合物在合適溶劑 例如二氯甲絲氯仿巾於合雜例純钱三乙胺在室溫 反應1-2小時，以產生分子式2〇8化合物(反應2U)。 或者，將分子式206化合物與分子式8 (v)化合物在合 適各劑例如甲笨魏合細如三曱基射反應以產生分子 式208化合物。 步驟6 分子式209化合物的製備： 將分子式206化合物與商業可提供分子式8 (vi)化合物 在D適>谷劑例如二氯甲烷或氯仿中於合適鹼例如吡啶或三 241 201213314 乙胺令在室溫反應1-2小時以產生分子式209化合物(反 應 21f)。 方案22: 方案22說明一種分子式1化合物(在方案22稱為化合 物 216(L 為*NHC(0)NH)、化合物 217(L 為 *C(0)NH)及化 合物 218(L 為 *S02NH); 其中Z為： A、η、R〗、R2及R5為如在分子式1所定義)的製備方 法。該方法包括如下所述的步驟1至8 :
步驟1 242 201213314 分子式211化合物的製備： 將商業可提供分子式210化合物： Ο
其中Ri、R2及η為如在分子式1所定義； 在鹼例如DIPEA存在下在合適溶劑例如二氯曱烷中於 室溫與諸如三氟甲磺酸酐的試劑反應16小時，以產生分子 式211化合物(反應22a)。 步驟2 分子式212化合物的製備：
將分子式211化合物在合適溶劑例如THF中使用Li〇H 在室溫水解16小時以產生分子式212化合物(反應22b)。 步驟3 分子式213化合物的製備： 將分子式212化合物與2-胺基-1 -(4-確基)苯乙酮鹽酸及 試劑HATU在合適鹼例如三乙胺存在下於合適溶劑例如 DMF中於室溫反應3_5小時以產生分子式213化合物(反應 22c)。 步驟4 分子式214化合物的製備： 將分子式213化合物在合適溶劑例如14—二噚烷或 THF’在60 C至110 C的溫度範圍以例如勞森試劑的試劑 回流’以產生分子式214化合物(反應22d)。 243 201213314 步驟5 分子式215化合物的製備： 將分子式214化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用還原劑例如Fe及 還原2_6小時，以產生分子式215化合物(反應22φ 步驟6 分子式216化合物的製備： 將分子式215化合物在合適溶劑例如TRF或二氣甲烷 中在室溫與商業可提供分子式8 (i)化合物反應2_16小 時，以產生分子式216化合物(反應221)。 或者，將分子式215化合物與分子式8 (ii)化合物在耦 合劑例如縣二料存在下於合雜劑如THF於室溫反應 約24小時以產生分子式216化合物。 步驟7 刀子式217化合物的製備·： 將分子式加化合物與商業可提供分子式8㈣化合物 在合適讀例如二氣甲喊氣仿中於合適驗例如对在室 溫反紅2小時，以產生分子式217化合物(反應22g)· 人或者’將分子式216化合物與商業可提供分子式8 (V) 化:：蝴溶劑例如甲苯與輕合劑例如三甲基銘中反應 以產生分子式217化合物。 步驟8 分子式218化合物的製傷： 將分子式215化合物與商業可提供分子式8㈣化合物 244 201213314
六蜊例如二氯甲烷或氯仿中於合適鹼例如吡啶中在 至溫反應1-2 y丨、D士 《V 彳時，以產生分子式218化合物(反應22 方案23: 物22^ H㈣—種分子式1化合物(在讀23稱為化合 物2雖3為(CA絲))及化合物225 (R3為Η); 其中Z為： Ο
'R3 r2
B為γ，其中】及2分別為b 的接附點；L為*NHC(〇)NH ; A、m、R]、^及^及與Z 所定義)的製備方法。該方法包括如; 245 201213314
步驟1 分子式220化合物的製備： 將分子式3化合物以分子式219化合物在75 °C至85 c的溫度範圍回流3-5小時以產生分子式220化合物(反應 23a)。 步驟2 分子式221化合物的製備： t將分子式220化合物與1NHC1在合適溶劑例如醋酸乙 曰中在至溫處理以產生分子式如化合物(反應娜。 步驛3 分子式222化合物的製備·· 246 201213314 將分子式221化合物與商業可提供試劑：
其中X為鹵素；m、R〗、心及&為如在分子式 義； 在合適鹼例如三乙胺存在下於合適溶劑例如曱苯於 100 C至120 C的溫度範圍反應以產生分子式222化合物 (反應23c)。 步驟4 分子式223化合物的製備： 將分子式222化合物在EtOH'THF及水的合適溶劑混 s物中在70 C至80 C的溫度範圍使用還原劑例如&及 ΝΗβΙ還原2-6小時，以產生分子式223化合物(反應23d)。 步驟5 分子式224化合物的製備： 將分子式223化合物在合適溶劑例如THF或二氯甲烷 中在至溫與分子式8⑴化合物反應2-16小時，以產生分子 式224化合物(反應23e)。_ 次者，將分子式223化合物與分子式8 (jj)化合物在輕 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF中於室溫反 應約24小時以產生分子式224化合物。 步驟6 分子式225化合物的製備： 247 201213314 將分子式224化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用諸如Li0H水溶液的試劑而在室溫水解2_16 小時以產生分子式225化合物(反應23f)。 步驟7 將羧酸(分子式225化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案24: 方案24說明一種分子式丨化合物(在方案24稱為化合 物230(¾為三級丁； m=0)、化合物231 (R;為η ;妒⑺、 化合物235( &為(CrC]2)-院基)及化合物236 (R3=h) ’其中 Z為 八
Ri R2 (>， B為 y ，其中1 接附點；L為^ΝΗΟΧΟ)!^ ; 子式1所定義)的製備方法。 至11 : 及2分別為B與苯基及與z的 A、m、R】、R2&R3為如在分 該方法包括如下所述的步驟工 248 201213314
24k
24e 'Λ
231 (對於分孑式】化合物)
(訝處於分子式】化合 步驟1 分子式227化合物的製備： =子式4化合物與商業可提供分子式挪化合 ^驗=D謹存在下在合軌_如腳 HATU存在下於室溫反應％ 227化合物(反應24a)。 $ ㈣以產生分子式 步驟2 分子式228化合物的製僑
S 249 201213314 將分子式227化合物與勞森試劑在合適溶劑例如14-二嚀烷在50 °C至70 °C反應2-4小時以產生分子式228化 合物(反應24b)。 步驟3 分子式229化合物的製備： 將分子式228化合物在Et0H、THF及水的合適溶劑混 合物中在7〇 °C至80 °C的溫度範圍使用還原劑例如Fe及 ΝΗβΙ還原2_6小時’以產生分子式229化合物(反應24c)。 步驟4 分子式230化合物的製備： 將分子式229化合物在合適溶劑例如THF或二氯甲烷 中在室溫與分子式8⑴化合物反應2_16小時，以產生分子 式230化合物(反應24d)。 或者，將分子式229化合物與分子式8 化合物在耦 。劑例如齡二料存在下於合適溶劑如ΤΗρ於室溫反應 約24小時以產生分子式23〇化合物。 “
步驟S 分子式231化合物的製備： 將分子式230化合物在合適溶劑例如或曱醇中使 用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解2_16小時以 產生分子式231化合物(反應24e)。 步驟6 分子式232化合物的製備： 將分子式228化合物以1NHC1在合適溶劑例如酷酸乙 250 201213314 酉曰中在至溫處理以產生分子式232化合物(反應24f)。 步驟7 分子式233化合物的製備： 將分子式232化合物與商業可提供試劑：
其中X為齒素；m、Ri、尺2及R3為如在分子式1所定 義； 在合適驗例如三乙胺存在下於合適溶劑例如曱苯於 100 C至120 °C的溫度範圍反應以產生分子式223化合物 (反應24g)。 步驟8 分子式234化合物的製備： 將分子式233化合物在EtOH'THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用還原劑例如Fe及 ΝΗβΙ還原2-6小時’以產生分子式234化合物(反應24h)。 步驟9 分子式235化合物的製備： 將分子式234化合物在合適溶劑例如THF或二氯曱烷 中在室溫與分子式8 (i)化合物反應2_16小時，以產生分子 式235化合物(反應24j)。 或者，將分子式234化合物與分子式8⑼化合物在耦 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF於室溫中反 251 201213314 應約24小時以產生分子式235化合物。 步驟10 分子式236化合物的製備·· 將刀子式235化合物在合適溶劑例如THF或甲醇或其 混合物中使用例如Li〇H水溶液的合適試劑在室溫水解 2-16小時’以產生分子式236化合物(反應24k)。 步驟Π 將羧酸(分子式231及236化合物)藉由在該技藝中熟知 的任何合i|方法選雜轉化為其相對細旨類前藥。 方案25: '、 %為化合 方案25說明一種分子式1化合物(在方案25 物241及化合物244，其中z為：
B為 ，其中1及2分別為 接附點；L 為*NHC(0)NH ; a、m、Ri、R 子式1所定義)的製備方法。該方法包括如 接附點； 分別為B絲基及與2的 心，及115為如在分 下所述的步聲1 252 201213314
25β
Ο Η Η
(對應於分手式1化合物〉
A 步驟1 分子式237化合物的製傷： 1將分子式232化合物與2也基鮮酸三級丁醋在驗 ’、K2C03存在下於合適溶劑例如DMp $在％至如〇c 的溫度範圍反應2-4小時以產味八 。 座生刀子式237化合物(反應 步驟2 分子式238化合物的製備·· 合 將分子式237化合_HC】在例如異汚醇或甲醇的 253 201213314 適溶劑中於室溫反應12-15小時以產生分子式238化合物 (反應25b) 〇 步驟3 分子式239化合物的製備： 將分子式238化合物與三|^續酸軒在合適驗例如三 乙胺存在下於例如二氯甲烷的合適溶劑中於室溫反應 10-16小時以產生分子式239化合物(反應25c)。 步驟4 分子式240化合物的製備： 將分子式239化合物在Et〇H、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 至8G °C的溫度範圍使用還原劑例如Fe及 NHWl還原2-6小時，以產生分子式24〇化合物(反應25d)。 步驟5 分子式241化合物的製備： 將分子式240化合物在合適溶劑例如THF或二氯甲烷 中在室溫與分子式8 (i)化合物反應2_16小時，以產生分子 式241化合物(反應25e)。 或者，將分子式240化合物與分子式8 (ii)化合物在耦 口劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF中於室溫反 應約24小時以產生分子式241化合物。 步驟6 分子式242化合物的製備： 將分子式232化合物與商業可提供試劑反應，該商業 可提供試劑為： 254 201213314 R5S02CI〇rR5(S〇2)2〇； 其中心為如在分子式〗所定義；在合適鹼例如三乙胺 存在下於合適溶侧如二氯代中在室溫反應16小時以產 生分子式242化合物(反應25f)。 步驟7 分子式243化合物的製備·· 將分子式242化合物在Et〇H、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度範圍使用還原劑例如Fe及 WCl還原2-6小時，以產生分子式243化合物(反應25g)。 步驟8 分子式244化合物的製備： 將分子式243化合物在合適溶劑例如xhf或二氯甲烷 中在室溫與分子式8(i)化合物反應2-16小時，以產生分子 式244化合物(反應25h)。 或者’將分子式243化合物與分子式8 (ii)化合物在耦 合劑例如羰基二咪唑存在下於合適溶劑如THF中於室溫反 應24小時以產生分子式244化合物。 方案26: 方案26說明一種分子式1化合物(在方案26稱為化合 物250及化合物251 ;其中Z為：
其中1及2分別為B與苯基及與z 255 201213314 的接附點；L為*NHC(0)NH ; A、m、R]、&及&為如 分子式i所定A)的雜方法。該紋包括如下崎的步^
26c ----- 26b
9 247
OJM
OJM R3
(對應於分手式1化合物）
A
251 (對應於分早式1化合物） 步驟1 分子式246化合物的製備： W將商業可提供7刀子式245化合物與驗例如K0H於例如 適溶劑中在…至心的溫度範_16小 =接者使用無機酸例如稀HC1酸化以形成分子式撕化 合物（反應26a)。 步驟2 刀子式247化合物的製備· 256 201213314 將分子式246化合物與分子式4化合物在試劑hatu 及驗例如DIPEA存在下在合適溶劑例如DMp中於室溫反 應30分鐘至2小時以產生分子式247化合物(反應26b)。 步驟3 分子式248化合物的製備： 將分子式247化合物與例如勞森試劑在合適溶劑例如 二噂烷在50 °C至70。(：反應2-4小時以產生分子式248化 合物(反應26c)。 步驟4 分子式249化合物的製備： 將分子式248化合物在EtOH、THF及水的合適溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的溫度翻使㈣原_如&及
還原2-6小時，以產生分子式249化合物(反應遍)。 步驟S 分子式250化合物的製備： 將分子式249化合物在合適溶劑例如THF或二氯甲烷 中在室溫與分奸8 (i)化合物反應2·16树，喊生分子 式250化合物(反應26e)。 或者，將分子式249化合物與分子式8⑼化合物在耦 。劑例如絲二_赫在下於合適溶劑如ΤΗρ Μ小時以產生分子式250化合物。 ^ 步驟6 分子式251化合物的製備： 將分子式250化合物在合適溶劑例如ΤΗρ或曱醇或其 257 201213314 混合物中使用例如LiOH水溶液的合適試劑，在室溫水解 2-16小時’以產生分子式251化合物(反應26f)。 步驟7 將羧酸(分子式251化合物)藉由在該技藝中熟知的任 何合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 方案27: 方案27說明一種分子式丨化合物(在方案27稱為化合 物13 (R3為(CrC12)-烧基)及化合物14 (R3為H); 其中Z為：
接附點；L為*NHC(0) ; A為一種(c3-c7)-元環烷基環(包含 N及選擇性地其他雜原子例如〇、N及s ; n、艮及&為如 在刀子式1所定義)的製備方法。該方法包括如下所述的步 驟1及2 : 258 201213314
13恥是(CrC^)·玟基） 14 (R3^H) 步騍la 77子式9(¾為（CrCu)·燒基)化合物的製備： 、將77子式8(R3為（CrC!2)-燒基)化合物與三光氣在合 L驗例如二乙胺存在下於合適溶劑例如二氯甲烧於室溫反 應1-2小時，接著加入試劑：
其中A為一種(CrC7)-元環烷基環(包含N及選擇性地 其他雜原子例如〇、N及S) ; 16-24小時的A-NH2或NH 以產生分子式13 (Rs為(Ci-Cn)-燒基)化合物(反應27a);及 步驟lb 分子式10 (R3為Η)化合物的製備： 將分子式9 (R3為(CrCu)·烧基)化合物在合適溶劑例 如THF或甲醇或其混合物中使用例如Li〇H水溶液之合適 試劑，在室溫水解2-16小時，以產生分子式14(R3為H) 化合物(反應27b);及 步驟2 259 201213314 將紐(分子式10化合物)藉由在該技藝中熟知的任何 合適方法選擇性地轉化為其相對應酯類前藥。 在所有上文所提及方g 所形成紐可選擇性地 轉化為其㈣可接受购。在-個方面，本發明分子式！ 化合物的羧酸可轉化為其鈉鹽或鉀鹽。 本發明乾11在其亦包含分子式〗化合物的所有同位素 標記的形式’其中分子式1化合物的-或更多原子被其個 別同位素取代。可併人此處所揭示化合物的同位素實例包 ，’ ^不限^氫的同位素例如2H& 3H，碳的同位素例如 c、C及14C ’氮的同位素例如13N及、，氧的同位素 例^ Ο、Ο及18〇 .，氯的同位素例如36(：1，氟的同位素例 如F及硫的同位素例如35S。 以較重的同位素來取代，例如以碳紐取代一或更多 ，鍵的碳·氫鍵可_某些醫療優點，例如較長的代謝猶 環、改善的安全性或是較大的藥效性。 分子式1化合物的同位素標記形式可由在熟知該技藝 知的習知技術或是由敏於在上文所敘述及在之後 早即貫例藉峽用it當同錄標記賴取代非標記試劑之 方法而製備。 、本發明化合物亦可轉化為其相對應醫藥可接受鹽類或 各劑化物。本㈣化合物醫討接受鶴為制是可生理 使用的鹽類。 名稱’’醫藥可接受鹽類•.表示包括依據在本文所敘述化 合物上的特別取代基’使用酸或驗製備的活性化合物之鹽 260 201213314 類。當本發明化合物包含相_性官能基時，驗加成鹽可 由將此種化合物巾性形式與足量晴輯細(不含水或在 合適惰性溶射)而制。醫討接受鹼域鹽的實例包括 鋼、鉀、1¾、鎮、銨或是有機驗鹽，或是類似鹽類。醫藥 可接受有機鹼加的實例包括從如_酸、精氨酸、脈、 二乙=胺及其類似物的有機驗所衍生的有機驗加成鹽。 δ本發明化合物包含相對驗性官能基時，酸式加成鹽 可由將此種化合物愤形式與足量的所賴接觸(不含水或 在合適惰性溶針)而得到。錢可接受酸式加成鹽的實例 包括從無賊例如氫級、氫_、碗、碳酸、一氮碳 酸、碟酸、-氫嶙酸、二氫魏、硫酸、一氮硫酸、氮硬 酸、或磷酸及其類似物所衍生的鹽類，及從有機酸例如 醋酸、丙酸、異了酸、輕、順式了稀二酸、丙二酸、苯 二酸丁一酸、辛二酸、反式丁烯二酸、扁桃酸、苯二酸、 苯％酸、對-甲笨基續酸、檸檬酸、酒石酸、甲績酸、葡糖 駿酸或半紐贿及其触物所魅的魏。$些特定本 發明化合物包含驗性及雜轉官能基，其使得化合物可 轉化為鹼式或酸式加成鹽。 、化合物中性形式可由將鹽與鹼或酸接觸及以習知方式 刀離母體化合物而再生’化合物的母體型是在某些物理性 貝與各種鹽麵式不同。可能不同的—個物理性質實例為 於極性溶劑的溶解度。 、本發明某些化合物可以未溶劑化的形式與溶劑化的形 式存在，包括水合形式。本發明某些化合物可以多重結晶 261 201213314 ，非晶形的形式存在。—般而言，所有物卿式對本發明 心及_途為等_及意欲包含於本發贿圍内。 μ刀子式1化合物的各種多晶型物可由在不同條件結晶 化該化合物而製備，這些不同條件為例如：使用不同的常 用洛劑或是綠合物來進行結晶；林同溫度結晶；結晶 刹的不同冷卻赋，範®㈣常快輕非常緩慢的冷 部。多晶難亦可#由蝴紐魏合 冷卻而得到。多晶型物的存在可由^ (紅外線)先ft 式探碩職(#辦#)絲、懸掃时熱量計、粉末X 射線繞射或是類似的其他技術決定之。 熟知該技藝者可知道立體中心存在於分子式丨化合 物’所以’本發明包括分子式丨所有可能的立體異構物及 幾何異構物且不僅包括⑽化合物，亦包含光學活性異構 物。當期望分子式1化合物為單—鏡像異構物，其可藉由 分解最後產物或是藉絲自異構純起始物冑或是任何方便 中間物的立體特異性合成而制。最後產物、中間物或起 始物質的分解可由在該技藝已知任何合適方法實現，例如
Chiral reagents for Asymmetric Synthesis by Leo A. Paquette*
John Wiley & Sons Ltd。此外，在分子式！化合物的互變異 構體為可能的之情況，本發明意欲包括化合物的所有互變 異構形式。 又 本發明亦δ又想分子式1化合物的前藥。任何本發明化 合物的前藥衍生物為該化合物的衍生物，其在投藥後經由 一些化學或生理過程而於活體内釋出母體化合物，例如， 262 201213314 衫響生理pH或疋經由酵素作用的前藥轉化為母體化合 物。較佳為在生理條件下由溶劑裂解可轉化為母體羧酸的 醫藥可接受酯類衍生物，例如，低級烷基酯類、環烷基酯 類、低級烯基酯類、苄基酯類、單-或雙_取代低級烷基酯類 例如特戊醯氧甲基酯類及該技藝習常使用的類似酯類(An introduction to Medicinal Chemistry, Graham. L. Patrick, Second Edition, Oxford University Press, pg 239-248; Prodrugs: Challenges and Rewards, Part 1 and Part 2, AAPS Press, Edited by Valentino J. Stella, Renald T. Borchardt,
Michael J. Hagemon, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson W. Tilley) ° 本發明更與除了慣用醫藥可接受載體之外，還包含有 效量的至少一種分子式1化合物或是其生理可耐受鹽類的 醫樂組成物有關，及與醫藥組成物製造方法有關，此方法 包括使用醫藥合適與生理可耐受賦形劑及，若適當，其他 合適活性化合物、添加劑或輔助劑而使至少一種分子式1 化合物成為合適投藥形式。 此處所使用用語“醫藥可接受載體，’表示一種為非毒 性、惰性、固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封裝材 料或任何類型之調配物辅助劑之物質，這些物質為能夠與 較佳為哺乳動物’及更佳為人類的個體相容，及適合用於 傳送活性劑至標的部位而不會終止藥劑的活性。 本發明亦設想分子式1化合物或是該化合物的醫藥可 接受鹽類與其他醫藥活性化合物的合併使用。例如，包含 263 201213314 分子式1化合物或是醫藥可接受鹽類的醫藥組成物能與抗 糖尿病劑或是抗肥料彼此混合或是以醫藥娜物的方 式投樂至哺乳動物，特別是人類。 此處所使用用語“醫療有效量，，表示一種化合物或是包 括分子式1化合物的組成物的量，此量有效於在患有 DGAT1媒介的失調之特定病患產生所期望醫療反應。化合 物或組成物的醫療有效量會隨所治療特定情況、終端使用 者的年齡及身體情況、要治療/預防情況的嚴重性、治療時 間、同時療法的本質、所使用特定化合物或組成物、所使 用特別醫樂可接受載體、及類似因素而異。 此處所使用用語”個體”表示一種動物，較佳為哺乳動 物，及更佳為人類。 此處所使用用語“哺乳動物”表示一種哺乳動物綱的溫 血脊椎動物(其包含人類），其特徵為覆蓋毛髮於皮膚上及， 在雌性中哺育幼兒的產生乳汁的乳腺。用語哺乳動物包括 例如猶、狗、兔子、熊、狐裡、狼、猴子、鹿、老鼠、豬 及人類的動物。 此處所使用用語”治療(treatment)""治療(treat)"及，，療法 (therapy)”及類似用語表示減輕、減緩發展、預防、減輕或 治療現有疾病(例如，糖尿病）。此處所使用用語“預防，，表示 延遲、延緩、抑制、減少或減輕由二醯基甘油醯基轉移酶 (DGAT)，特別是DGATi所媒介的疾病或失調的發生。 在一方面，用於製造治療DGAT1所媒介失調的藥物之 化合物為此處所定義化合物中的一個，特別來說是此處所 264 201213314 具體敛述的化合物© 在DGAT特別是DGAT1所媒介失調中，以下被提出下 歹J肥胖糖尿病、葡萄糖耐受不良、糖尿病神經病變、 糖尿病性腎病、糖尿病視觸病變、神經性厭食症、貪食 症、惡質病、症候群X、胰島素抗阻、低血糖症、高血糖 症、高顧血症、高胰島素血症高翻醇症、高脂血症、 血月曰異吊⑽合型血脂異常、高三酸甘油脂血症、姨臟炎、 代謝性酸中毒、酮症、脂肪變性、代謝不良症候群及非酒 精性脂肪性肝病、皮膚失調、籍、_血管疾病例如動 脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心衰竭、充血㈣衰竭、冠 狀動脈疾病、心肌病、心職血、峨梗塞、心絞痛、高 血堡、低血、中風、貧血、缺血再灌注損傷、動脈瘤、 再狹窄、週邊血管疾病及血m蘭如座瘡、 不孕症、多囊性卵巢症及C肝感染。 在另-方面，與DGAT1關聯的失調為從葡萄糖耐受不 义、糖尿病'姨島素抗阻、糖尿病神經病變、糖尿病性腎 糖尿純_病變、高膽轉症、高三酸甘油脂血症、 鬲脂血症及肥胖選出。 在又另一方面，本發明提供一種由DGAT1所媒介的疾 ^失_轉方法’财法包括投藥醫射效量的分子 ^乳物’歧其醫財較鹽滅觸谓其需要的 、在進-步的方面’本购提供—種肥胖 方法包括向對其需要的魏動物投藥醫療有效量的分子= 265 201213314 1化合物’或是其醫藥可接受鹽類或前藥。 在更進—步的方面，本發明提供治療由DGAT1所媒介 的疾病或失_之"種分子式1化合物的用途。 、在更進—步的方面，本發明提供治療肥胖之一種分子 式1化合物的用途。 在一方面，本發明針對治療由DGAT1所媒介的疾病或 失調的藥物之製造提供—種分子式1化合物或是其醫荜可 接跫鹽類或前藥之用途。 、 “根據本_另—方面’提供分子式丨化合物或是其醫 市可接又鹽類或前樂之用途，以用於製造治療肥胖的藥物。 在更進—步的方面，使用上文所敘述醫藥組成物治療 :DGAT1關聯的失調之方法可由下歹嶋路徑、模式等投 醫藥組成物及方法： 藥^例如_丸、㈣、糖雜、轉、馳或醇 投#。然而，投藥亦可例如以拾_形式直 ^地技樂’或是以可注射㈣溶I钱浮液_式而例如 靜脈地、肌_地或經皮膚地非勝道地投藥，或是例如以 溶液或穿透皮顏_形式局觀，歧例如以氣溶 膠或鼻内喷霧劑的形式以其他方式投藥。 、 此處所使用用語“醫藥可接受，，表^體、 形劑及/或鶴必継配方物的其他成分相容的，= 害其接收個體。 s有 根據本發明醫藥製傷物可以—種熟知該技藝者已知且 266 201213314 ^的方式製備。除了分子式！化合物及/或其生理可耐受 j之外，可使用，可接受惰性無機及/或有機載體及/ :'』、、Μ。為製造樂丸、鍵劑、糖衣鍵及硬凝膠膠囊，可 =使用例如乳糖、玉米崎或其衍生物、阿拉娜、氧化 =或葡萄糖等。軟凝膠膠囊及㈣的載體為，例如，脂肪、 %、天然油或硬化油等。製造例如注射溶液的溶液，或是 乳液或襞液的合適龍為，例如，水、生理氣化鋼溶液或 例如乙_、_或甘__、例如_糖溶液或是甘露 糖醇溶液·類驗，或是已提及各種溶躺混合物。 醫藥製備物一般包括約！至"％，例如，約5至7〇%， 或是從約10絲3G %重量子幻化合物或是其生理可 耐受鹽類。«雜财分子式〗化合物或是其生理可耐 受鹽類的量-般自約5至500毫克。可投藥的本發明化合 物的劑量可涵蓋廣範圍。選擇每曰投藥劑量以符合所期望 絲。合適劑量為約0.001至1〇〇毫克/公斤/天的分子式1 化合物或是其生理可耐受鹽類，例如，約〇 〇1至5〇毫克/ 公斤/天的分子式1化合物或是生理可耐受睡 亦可投藥錢級低的每日齡。^ ^要 ^所選擇劑量位準會依據各種因素而定，包括所使用特 定本發明化合物、或是其醋類、鹽類或酿胺的的活性、投 藥路徑、投藥_、彳桃⑽定化合物的分泌速度、治療 時間、與所使用特定化合物合併使用的其他藥物、化合物 及/或物質、要治療病患的年齡、性別、體重、情況、一般 健康及先前樂物史與在藥物技藝中已知的其他因素。 267 201213314 除了为子式】化合物或是其生理可 質之t醫藥製備物可包含添加_如，_#| 劑、为散劑、乳化肖沫劑、香味劑、防腐劑、增溶劑 或著色劑。其亦可包含二或更多的分子式〗化合物或是其 生理可耐^:鹽類。而且，除了至少—種分子式〗化合物或 是其生理可耐受鹽類之外，醫藥製備物亦可包含一或更多 的其他治療或預防活性成分。 要了解基本上不影響本發明各方面活性的修改皆包含 於此處所揭示本發明範圍内。於是，下列實例為說明目的 且不在限制本發明。 下列簡寫或用語為用於本文： A1C13 BOC BOP 磷酸酯 CDC13 CDI CHCI3
DBU DCE DCM
DIPEA DMF 氯化鋁 叔丁氧幾基 (笨並三唾·1_基氧基)三(二甲基胺)鱗六氟 氘化氯仿 罗炭基二味嗤 氯仿 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一 ·7·烯 二氯乙烷 二氣甲烷 Ν，Ν-二異丙基乙胺 Ν，Ν_二曱基曱醯胺 DMF-DMA :Ν，Ν-二曱基曱醯胺二甲縮醛 268 201213314 DMSO 二甲亞硬 DMSO-d6 氘化二曱亞砜 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 g 公克 h 小時 HC1 鹽酸 HATU : 2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1，1,3,3--四 甲基脲六氟磷酸酯 h2so4 :硫酸 h2o 水 HgO 氧化汞 KOH 氫氧化鉀 K2C03 碳酸鉀 LiOH 氫氧化鋰 MeOH 甲醇 mg 毫克 mL 毫升 min 分鐘 NaH 氫化銅 NaOH 氫氧化納 NaHC03 碳酸氫鈉 N&2C〇3 碳酸鈉 Na2S04 :硫酸鈉 269 201213314 NH4C1 Pd/C POCI3 室溫 TEA THF °C 實例1: 氯化銨
活性碳負載纪 磷醯氣 • 20 °c - 35 °C 三乙胺 四氫呋喃 攝氏度 m(4·確基苯基)乙酮 將4-硝基笨乙酮(25公克)於乙醚(25〇亳升 罐化#邋_著以_77毫升)處理超過1()分鐘並將 反應餅3G分鐘。以碳酸氫鈉水溶㈣冷反應，將乙喊層 分離’於無水恤郝4上乾燥並濃縮以形成餘留物。使用酷 酸乙酯及石油醚而結晶化所得到餘留物以提供標題化合^ (根據於US4812470所敘述步驟)。產率：25.5公克(69 %). ijj NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.19 (d, 2Η), 8.36 (d, 2H), 4.47 (s 2H) 〇 ’ 實例2: 2·胺基-1-(4-硝基苯基)己酮鹽酸 將實例1化合物(25公克)溶解於二氯曱烷(250毫升）， 加入六亞甲基四胺(20.1公克)並攪拌混合物1小時。過據反 應以產生粗餘留物(3〇公克）’將粗餘留物在乙醇(162亳升) 及濃HC1 (40毫升)的混合物攪拌約3小時。允許靜置約48 小時，分離出固體’其被過濾，以水洗並乾燥以提供標題 270 201213314 化合物(根據於US4812470所敘述步驟)。產率：11.8公克(72 %); !H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.3 (bs, 3Η), 8.38 (d, 2H), 8.27 (d，2H), 4.68 (s，2H)。 實例3: 4-(2-(4-確基苯基)-2-氧代乙胺基)-4-氧代丁酸甲酯 將實例2化合物(17.5公克)溶解於醋酸乙酯(180毫 升），對其加入三乙胺(12.53毫升）。對此反應混合物，4-氯_4_氧代丁酸甲酯(11毫升)逐滴加入於醋酸乙酯(70毫升) 中並回流反應混合物2小時。冷卻反應混合物，加入水並 使用醋酸乙酯萃取反應混合物。將有機層於無水Na2S04上 乾燥並濃縮以形成粗餘留物，以管柱層析法(矽膠，30%醋 酸乙酯於石油醚中以得到固體)純化。使用醋酸乙酯及石油 醚結晶化所得到固體以提供標題化合物。產率：8.8公克(37 %)； !Η NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.37 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 6.64 (t, 1H), 4.82 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.64 (t,2H);MS:m/z295(M+l) 〇 實例4: 3_(5-(4-確基苯基)嗔唾：基)丙酸曱醋 將實例3化合物(8.7公克)溶解於丨，^二嘴烷(174毫 :)，對其加入勞森試劑(11.97公克)並加熱反應混合物以回 机2小時。冷攸應處合物，加人水錢贱和碳酸納溶 液中和反聽合物。加謂酸乙職將有機層分離並於無 水他风上賴。濃縮麵相形絲餘㈣，1以管桂 層析法⑼勝，醋酸乙石油财)純化來得到固體。使用 § 271 201213314 氣仿於石油醚中而結晶化固體以提供標題化合物。產率： 7.2 公克(83 %);巾 NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.26 (d，2H)， 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 2.9 (t, 2H); MS:m/z293(M+l) 〇 實例5: 3-(5-(4-胺基苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯 將實例4化合物(4公克)溶解於乙醇(40毫升），加入四 氫呋喃(16毫升)及水(16毫升）。加入氯化銨(2·4公克)及鐵 (1.8公克)並於80 °C回流3小時。冷卻反應混合物並經由 寅式鹽®過濾。濃縮反應混合物以產生餘留物，對其加入 水，之後使用醋酸乙酯進行萃取。將有機層於無水Na2s〇4 上乾燥並濃縮以得到粗餘留物，其以管柱層析法(矽膠， EtOAc於石油醚中)純化以產生固體。使用Et〇Ac於石油醚 中而結晶化固體以提供標題化合物。 產率：3 公克（83 %);NMR (DMS0-d6, 300MHz): δ 7.7 (s, 1Η), 7.24 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 5.36 (bs, 2H),3.59 (s, 3H)，3·16 (t, 2H), 2.78 (t, 2H); MS: m/z 263 (M+l)。 實例6_: 3-(5-(4-(3-(3·(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)丙 酸甲酯 將實例5化合物(150毫克)溶解於四氫呋喃(3毫升)，對 其加入1-異氰酸-3-三氟甲基苯(1烈毫克)。於室溫攪拌反應 混合物約16小時。過濾反應混合物以提供標題化合物。產 率:207 毫克(80 %); NMR (DMSO_d6, 300MHz): δ 9.06 (s， 272 201213314 1H), 8.94 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.52 (d, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H),3.59 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 2.81 (t, 2H); MS: m/z 450 (M+l)。 實例7: 3-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嗟嗤-2-基)丙 酸 將實例6化合物(140毫克)溶解於四氫呋喃(2·8亳 升)(對其加入1 Μ氫氧化鋰水合物水溶液(0.62毫升))並於 室溫攪拌ό小時。使用烯鹽酸酸化反應混合物並使用醋酸 乙酯萃取反應混合物。分離出有機層並於無水Na2S〇4上乾 燥。濃縮錢層以制IU體，其於暖6|旨結晶化以提供 標題化合物。產率：1〇〇亳克(73 lH爾^ (DMS〇_d6, 300MHz): δ 12.31 (bs，1H)’ 9.09 (s，1H)，8 97 (s，1H)，8 〇2 (d， 1H)，7.95 (s，1H)，7.57 (dd，1H)，7.54 (d，4H)，7 49 (m，m)， 7.33 (dd, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.74 (t, 2H); MS :m/z 436 (M+l)。 實例8: 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)笨基)嗟嗤_2基)丙酸甲酯 實例8化合物的製備藉由實例5化合物與i-氯-2-異氰 酸苯反應而_實例6化合物。產率：9() %; lH丽 (DMS〇-d6, 300MHz): δ 9.55 (s，1H)，8 32 (s，m), 8 15 ⑽， m), 7.93 (s，1H)，7.52 (d，明)，7 43 ⑽，m)，7 π 机 1H)， 7.05 (m, 1H),3.6 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 2.81 (t, 2H); MS: m/z 416 (M+l)。 實例9:
273 201213314 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸 實例9化合物的製備藉由實例8化合物的水解而類似 實例 7 化合物。產率：91 %; bNMR^DMSO-A，300MHz): δ 12.26 (bs，1H)，9·57 (s，1H)，8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H)，7.95 (s，1H)，7·54 (d，4H)，7.45 (dd, 1H)，7.31 (m，1H)，7.04 (m， 1H)，3.19 (t，2H)，2.74 (t, 2H); MS: m/z 402 (M+l)。 實例10: 3-(5·(4-(3_環己基脲基)苯基)售峻-2-基)丙酸甲醋 實例10化合物的製備藉由實例5化合物與異氰酸環己 烷反應而類似實例6化合物。產率：63 %; b NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 8.44 (s, 1Η), 7.87 (s, 1H), 7.43 (d, 4H), 6.1 (d, 1H),3.59 (s, 3H), 3.46 (in, 1H), 3.2 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.79 (m，2H), 1.66 - 1,48 (m，3H)，1.31 - 1.21 (m，5H); MS: m/z 388 (M+l)。 實例11: 3-(5·(4_(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2·基)丙酸 實例11化合物的製備藉由實例10化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：51 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.26 (bs, 1Η), 8.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 - 7.4 (d, 4H), 6.12 (d，1H)，3.45 (m，1H)，3.17 (t，2H), 2.72 (t，2H), 1.81 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 3H), 1.32 - U4 (m, 5H) ; MS: m/z 374 (M+l) 〇 實例12: 3-(5-(4-(3-(4-氯-2-笨氧基笨基)脲基)苯基)噻唑_2_基)丙 274 201213314 酸甲酯 實例12化合物的製備藉由實例5化合物與斗氯-；^異氰 酸根-2-苯氧基苯反應而類似實例6化合物。產率：96 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ)： δ 9.51 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 -7.46 (dd, 4H), 7.44 -7.41 (dd, 2H), 7.2 (t, 1H)，7.1 - 7.08 (dd, 2H), 7.02 - 6.98 (dd, 1H)，6.85 - 6.82 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.83 (t, 2H); MS : m/z 508 (M+l) 〇 實例13: 3_(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)丙 酸 實例13化合物的製備藉由實例12化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：77 %; !hNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.3 (bs, 1Η), 9.51 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (dd, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (dd, 2H), 7.01 - 6.99 (dd, 1H), 6.85 - 6.83 (dd, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.74 (t, 2H); MS: m/z 494 (M+l)。 實例14: 3-(5_(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑_2_基)丙酸甲醋 將實例5化合物(150毫克)溶解於二氣甲烷(3毫升)，對 其加入吡啶(0.138毫升)及將反應混合物攪拌5分鐘。對此 反應此合物，4-(二級丁)本酸氣(〇.174毫升)被加入並授拌3 小時。將水加入此反應昆合物並且有機層被分離及於無水 NaAO4上乾燥以得到餘留物，將餘留物以管柱層析法(矽 275 201213314 膠，EtOAc於氯仿)純化以產生固體。使用EtOAc於石油醚 中而結晶化該固體以提供標題化合物。產率：168 ( 67 %); iH NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ): δ 10.29 (s, 1Η), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.3 (s, 9H); MS: m/z 423 (M+l). 實例15: 3-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)嗟嗤_2_基)丙酸 將實例14化合物(130毫克)溶解於四氫吱喃(2 6毫 升)(對其加入1 Μ氫氧化鋰一水合物水溶液(〇 61毫升))並 於室溫攪拌6小時。使用烯鹽酸酸化反應混合物並使用醋 酸乙酯萃取該反應混合物。有機層被分離出並於無水 NaJO4上乾燥。濃縮有機層以得到固體，其於醋酸乙酯結 晶化以提供標題化合物。產率：8〇毫克(63 %); 1h (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.74 ft 2H), 1.32 (s, 9H) ; MS: m/z 409 (M+l)。 實例16: 3-(5-(4_(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻唾·2·基)丙酸甲醋 實例16化合物的製備藉由實例5化合物與孓戊基_笨 酿氣反應而類似貫例14化合物。產率：67 %. (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.29 (s，1H), 8.07 (s，1H)，7.88 (d， 2H), 7.82 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), l.i7 (m, 4¾ 〇·87 (t，3H); MS: m/z 437 (M+l)。 276 201213314 實例17: 3_(5-(4-(4_戊基苯醯胺基)笨基)嗟嗤_2_基)丙酸 實例17化合物的製備藉由實例16化合物的水解而類 似實例15化合物。產率：62 %;NMR (DMSO_d^ 300ΜΗζ): δ 12.3 (bs, 1Η), 10.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.72 (t，2H)，2.65 (t, 2H), 1.6 (m, 2H)，U (m，4H)，0 86 (t，3H); Ms: m/z 423 (M+l) » 實例18: 3-(5-(4-(3-乙氧基-5-(甲氧基甲基)苯醯胺基)苯基)噻唑 -2-基)丙酸甲酯 貫例18化合物的i備藉由實例$化合物與3·乙氧基·5_ 曱乳曱基·本酿氣反應而類似貫例14化合物。產率：69 NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ)： δ 10.26 (s, ιη), 7.98 (s, 1Η), 7.84 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.67 (m, 1H), 4.08 (q, 4H), 3.6 (s，3H)，3.22 (t，2H), 2.82 (t，2H)，U3 (t，6H) ; MS: m/z 455 (M+l)。 實例19·· 3_(S_(4-(3-乙氧基-5-(甲氧基甲基)苯醯胺基)苯基)噻唑 -2-基)丙酸 貫例I9化合物的製備藉由實例化合物的水解而類 似實例15化合物。產率：95 %; 1H NMR 屯 300MHz): δ 12.3 (bs，1H)，10.26 (s，1H)，8 〇 (s，1H)，7 86 (d， 2H), 7.62 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.69 (m5 ]H), 4.08 (q, 4H), 3.2 201213314 (t，2H)，2.74 (t, 2H)，1.35 (t，6H); MS: m/z 441 (Μ+l)。 實例20: 3_(5_(4_(2_萘醯胺基)笨基)噻唑_2_基)丙酸甲酯 實例20化合物的製備藉由實例5化合物與2-萘醯氣反 應而類似實例14化合物。產率： 88 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.57 (s, 1Η), 8.59 (d, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 4H), 3.6 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.82 (t, 2H); MS: m/z 417 (M+l)。 實例21: 3-(5-(4-(2-萘酿胺基)苯基)嗟嗤-2-基)丙酸 實例21化合物的製備藉由實例20化合物的水解而類 似實例15化合物。產率：64 %; 4 NMR (DMSa‘ 300MHz): 6 12.31 (bs, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.11 (m> 2H), 8.04 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 4H)，3.21 (t，2H), 2.75 (t, 2H); MS: m/z 403 (M+l)。 實例22·· 3-(5-(4-(4-丁氧基苯醯胺基)苯基)嗟唑_2_基)丙酸甲酯 實例22化合物的製備藉由實例5化合物與4-丁氧基 苯醯氯反應而類似實例14化合物。產率：94 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.20 (s, 1Η), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.93 (t，3H); MS: m/z 439 (M+l)。 278 201213314 實例23: 3_(5_(4-(4-丁氧基苯酿胺基)笨基)嗟嗤_2基)丙酸 實例23化合物的製備藉由實例η化合物的水解而類 似實例15化合物。產率：74 %; !h nmr 300ΜΗζ): δ 10.21 (s, 1Η), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d> 2H), 7.83 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.74 (t, 2H)，1.73 (m，2H)，l.46 (m，2H)，O.94 (t，SH); MS: _ 425 (M+l) ° 實例24: 3-(5-(4-(2,4-二甲氧基苯基磺酿胺基)苯基)噻唑-2-基)丙 酸甲醋 將實例5化合物(100毫克)溶解於二氣甲燒(2毫升)，對 其加入㈣(_1毫升)及將反應現合物 5分鐘。對此 反應混合物’加人2,4·二曱氧基笨·w酿氯(Q l35毫升)並 攪拌反應混合物16小時。將水加入此反應混合物並以烯鹽 酸中和反應混合物。有機層以水洗及於無水Na2S〇4上乾 燥。蒸發溶劑以得到油，將油以管柱層析法(發膠，Et〇Ac 於氯仿)純化以得到固體。使用EtOAc於石油_中而結晶化 該固體以提供標題化合物。產率：153 (86 iH nmr (DMSO-de，300MHZ): δ 10.07 (s, 1H), 7.88 (s，1H) 7 71 (d 1H), 7.44 (d，2H)，7.12 (d，2H), 6.63 (d，1H)，6.57 (dd，1H)， 3.86 (s，3H)，3.78 (s，3H)，3.59 (s，3H)，3.22 (t，2H)，2.79 (t， 2H); MS: m/z 463 (M+l) 〇 實例25: 279 201213314 3-(5_(4-(2,4·二甲氧基苯基磺醯胺基)笨基)售唑-2_基)丙 酸 將實例24化合物(1〇〇毫克)溶解於四氫呋喃(2毫升)(對 其加入1 Μ氫氧化鐘一水合物水溶液(〇 43毫升))並於室溫 攪拌6小時。使用烯鹽酸酸化反應混合物並使用醋酸乙酯 萃取該反應混合物。有機層被分離出並於無水Na2S〇4上乾 燥及濃縮以得到固體，於醋酸乙酯中結晶化該固體以提供 標題化合物。產率：92毫克(94 %); 4 NMR (DMSCM6 300MHz): δ 12.27 (bs, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 2.7 (t, 2H); MS: m/z 449 (M+l)。 實例26: 2,2-二甲基-4-(2-(4-4-(2-(4-硝基笨基)_2·氧代乙胺基)·4· 氧代丁酸甲酯 將商業可提供4-甲氧基-3,3·二甲基_4_氧代丁酸(8公克） 溶解於四氫呋喃(160毫升)及對此溶液加入Ν_甲基嗎福林 (5.5宅升）。於室溫擾拌反應混合物丨〇分鐘並冷卻至一2〇 C。加入氣甲酸異丁酉旨(6.48毫升)並於-20至_3〇 〇c授拌 反應合物15-20分鐘。貫例2化合物(12.97公克)以二乙 胺(8.35毫升)而於四氫呋喃(80毫升)中被中和並加至反應 合物且於-2U -3(TC餅5分鐘。肢歧合物於f小 時期間逐漸加溫至室溫。蒸發溶劑以得到粗餘 粗餘留物以管桂層析法泠膠，25 %醋酸乙顆於石油齡靴 280 201213314 以提供標題化合物。產率：8.8公克(54 %);丨11 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.38 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 4.8 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 1.33 (s, 6H); MS: m/z 323 (M+l) ° 實例27: 2,2-二甲基-3-(5-(4-硝基苯基)噻唑_2_基)丙酸甲酯 實例27化合物的製備藉由實例26化合物與勞森試劑 反應而類似實例4化合物。產率： 79 %; !H NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.28 (d, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 1.33 (s, 6H); MS: m/z 321 (M+l) 0 實例28: 3-(5_(4-胺苯基)嘆^2-基)-2,2-二甲基丙酸甲醋 實例28化合物的製備藉由實例27化合物的還原而類 似實例15化合物。產率：81 %; 4 ：NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 7.76 (s, 1Η), 7.27 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.38 (bs, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 1.23 (s, 6H); MS: m/z 291 (M+l)。 實例29: 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)服基)苯基)嗟嗤基))-2,2-二曱基 丙酸甲酯 實例29化合物的製備藉由實例28化合物與1-氣_2_異 氰酸苯反應而類似實例6化合物。 產率：83 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHZ): δ 9.57 (s，
S 281 201213314 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (dd, 4H)’ 7.48 (dd，1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (m, 1H)，3.65 (s, 3H), 3.21 (s，2H)，1.22 (s，6H); MS: m/z 444 (M+l)。 實例30: 3Ά(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)噻唑-2-基))-2,2-二乙基 丙酸 實例30化合物的製備藉由實例29化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：91 %; b NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 12.45 (bs，1H)，9.57 (s，1H)，8.34 (s，1H)，8.18 (dd，1H)，7.98 (s，出)，7.57 - 7.54 (dd，4H)，7.48 (dd，1H), 7.31 (m，1H)，7.04 (m, 1H),3>18 2H), 1,19 (s, 6H); MS: m/z 430 (M+l) ° 實例31: 二甲基_3_(5_(4_(3_(4_(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻 峻-2-基)丙酸甲酯 實例31化合物的製備藉由實例30化合物與1-異氰酸 根'二氟甲基苯反應而類似實例6化合物。產率：81 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.14 (s, 1Η), 8.98 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (dd, 4H), 7.55 (dd, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 1.22 (s, 6H); MS: m/z 478 (M+l) 〇 實例32: 2,2-二甲基-3-(5-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻 唑-2-基)丙酸 實例32化合物的製備藉由實例31化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：94 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): 282 201213314 δ 12.46 (bs，1H)，9.21 (s，1H), 9.04 (s, 1H), 7.97 (s，1H)，7.66 (dd, 4H)，7.54 (dd, 4H)，3.18 (s，2H)，1.19 (s，6H); MS: m/z 464 (M+l)。 實例33: 3_(5普(3-(4-氟苯基)脲基)苯基)售唑-2-基)·2,2·二甲基 丙酸甲酯 實例33化合物的製備藉由實例28化合物與1-氣-4-異 氰酸苯反應而類似實例6化合物。 產率：75 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.83 (s， 1Η), 8.73 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (dd, 4H), 7.46 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 1.21 (s, 6H); MS: m/z 428 (M+l) 〇 實例34: 3-(5-(4-(3-(4-氟苯基)服基)苯基)嗟唑_2-基)-2,2-二甲基 丙酸 實例34化合物的製備藉由實例33化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：70 %; b NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.41 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (dd, 4H), 7.46 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.19 (s, 6H); MS: m/z 414 (M+l)。 實例35: 3-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)嗟唾_2_基)_2,2_二 甲基丙酸甲酯 實例35化合物的製備藉由實例28化合物與μ異氮酸 283 201213314 根·4-曱乳基本反應而類似貫例6化合物。產率79 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.75 (s, 1Η), 8.5 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (dd, 4H), 7.37 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s，3H), 3.23 (s，2H)，1.22 (s，6H); MS: m/z 440 (M十 1)。 實例36: 3-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)腺基)苯基)嘆嗤_2_基)_2,2-二 曱基丙酸 實例36化合物的製備藉由實例35化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：60 %; hNMR^DMSO-i^，300MHZ): δ 12.46 (bs, 1H)，9.17 (s，1H)，9.15 (s, 1H)，7.93 (s, 1H)，7·5 (dd, 4H), 7.39 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (s, 2H)，1.18 (s，6H); MS: m/z 426 (M+l)。 實例37: 3-(5-(4-(3-環己基腺基)苯基)嗅唾_2-基)-2,2-二甲基丙 酸甲酯 實例37化合物的製備藉由實例28化合物與異氰酸根 環己烷反應而類似實例6化合物。產率：78 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (dd, 4H), 6.12 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.2 (s, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.21 (s, 6H)，1.14 (m，3H); MS: m/z 430 (M+l)。 實例38: 3-(5-(4_(3-環己基脲基)苯基)噻唑基)_2,2_二甲基丙 酸 284 201213314 實例38化合物的製備藉由實例37化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：94 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.57 (s，1H)，7.92 (s，1H), 7·44 (dd，4H), 6.18 (d，1H), 3.47 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 1.81 (m? 2H), 1.64 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), U8 (m, 9H); MS: m/z 402 (M+l)。 實例39: 3-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噻唑_2_ 基)-2,2-二甲基丙酸甲酯 實例39化合物的製備藉由實例邡化合物與4-氯-1-異 氰酸根-2-苯氧基苯反應而類似實例6化合物。產率：90%; !H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ)： δ 9.51 (s, 1Η), 8.69 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.98 (s, 1H),7.57 -7.51 (dd, 4H), 7.44 (dd, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (dd, 2H), 7.02 - 6.98 (dd, 1H), 6.85 - 6.82 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 1.21 (s, 6H); MS: m/z 536 (M+l) 〇 實例40: 3-(5-(4-(3-(4-氯-2-笨氧基苯基）脲基）苯基）噻唑·2_ 基)-2,2-二甲基丙酸 實例40化合物的製備藉由實例39化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：87 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.46 (bs，1H)，9.55 (s，1H)，8.77 (s，1H), 8.39 (d，1H)，7.97 (s，1H)，7.56 - 7.51 (dd，4H)，7.44 (d, 2H), 7.19 (t，1H), 7.1 (dd， 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.17 (s, 2H), 1.19 (s, 6H); MS: m/z 522 (M+l)。 285 201213314 實例41: 3_(5·(4_(4·二級丁苯釀胺基)苯基)嗟唾·2·基)·2 2-二甲 基丙酸甲酯 ^ 實例41化合物的製備藉由實例28化合物與屯(三級丁） 本酿氣反應而類似貫例14化合物。產率：7〇 %· (DMSO-dg, 300ΜΗζ). δ 10.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 — 7.84 (dd, 4H), 7.63 - 7.54 (dd, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.22 (s，6H); MS: m/z 451 (M+l” 實例42: 3-(5_(4_(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑_2_基)_2,2_二甲 基丙酸 實例42化合物的製備藉由實例41化合物的水解而類 似實例15化合物。產率：77 %; b NMR (DMSad6, 300MHz): δ 12.31 (bs，1H)，10.31 (s，1H)，8.03 (s, 1H)，7·91、 7.84 (dd, 4H), 7.62 - 7.54 (dd, 4H), 3.22 (s, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.19 (s, 6H); MS: m/z 437 (M+l)。 實例43: 3-(5-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)嘆唑-2-基)-2,2-二甲 基丙酸甲酯 實例43化合物的製備藉由實例28化合物與4-苯基-笨 醯氣反應而類似實例14化合物。產率：81 〇/。； ]h NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.44 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.04 (Sj 1H)，7.93 - 7.84 (dd，4H)，7.78 (dd, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.52 (dd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.23 (s, 6H)； 286 201213314 MS: m/z 471 (M+l) ° 實例44: 3-(5-(4-聯苯基-4-基幾酿胺基苯基)嗟嗤_2-基)-2,2-二甲 基丙酸 實例44化合物的製備藉由實例43化合物的水解而類 似實例15化合物。產率：62 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.46 (bs，1Η), 10.43 (s，1H)，8.09 (d，2H)，8.03 (s， 1H), 7.91 - 7.84 (d, 2H), 7.78 (dd, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.52 (dd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 3.19 (s> 2H), 1.2 (s, 6H); MS: m/z 457 (M+l) 〇 實例45: 5-(2-(4-碗基苯基)-2-氧代乙胺基)_5_氧代戊酸甲酯 貫例_45化合物的製備藉由實例2化合物與5-氯-5-氧代 戊酸甲酯反應而類似實例3化合物。產率：34 %; iHNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.36 (t, 1Η), 8.33 (d, 2H), 8.2 (d, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.58 ( s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.74 (m, 2H); MS: m/z 309 (M+l) 〇 實例46: 4_(5-(4-碗基苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯 實例46化合物的製備藉由實例45化合物與勞森試劑 反應而類似實例4化合物。 產率：82 %; NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.29 (d, 2H)， 8.0 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.20 (m, 2H); MS: m/z 307 (M+l)。 287 201213314 實例47: 4·(5_(4·胺苯基)噻唑基)丁酸甲酯 實例47化合物的製備藉由實例46化合物的還原而類 似實例 5 化合物。產率：89 %; b NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.74 (s, 1H), 121 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.38 (bs, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.42 (t, 2H); 1.96 (m, 2H); MS: m/z 277 (M+l) 〇 實例48: 4-(5-(4_(3-(3_(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)丁 酸甲酯 實例48化合物的製備藉由實例47化合物與μ異氰酸 根-3-三氟甲基苯反應而類似實例6化合物。產率：73 0/〇; ιΗ NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ): δ 9.09 (s, 1Η), 8.97 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.54 (d, 4H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H),3.6 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.98 (m, 2H); MS: m/z 464 (M+l)。 實例49: 4-(5-(4-(3-(3_(三氟甲基)苯基)腺基)苯基)嗟唑·2_基)丁 酸 實例49化合物的製備藉由實例48化合物的水解而類 似實例 7化合物。產率%; bNMR^DMSO-d^OOMHz): δ 12.12 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.55 (d, 4H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 2.99 (t, 2H)，2·35 (t，2H), 1·95 (m，2H); MS: m/z 450 (M+l)。 288 201213314 實例5(h 4-(5-(4_(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)丁酸甲酯 實例50化合物的製備藉由實例47化合物與μ氣_2_異 氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：88 %; 4 NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 9.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (d, 4H), 7.45 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m，1H)，3.6 (s, 3H)，3.0 (t，2H)，2.44 (t，2H), 1.98 (m, 2H); MS: m/z 430 (M+l) ° 實例51: 4-(5-(4-(3-(2·氯苯基)腺基)苯基)噻唑：基)丁酸 實例51化合物的製備藉由實例5〇化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：84 %; nmr (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.12 (bs, 1Η), 9.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (d, 4H), 7.45 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m, 1H),2.99 (t, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.95 2H); MS: m/z 416 (M+l) 〇 實例52: 甲酯 ^丞)笨基)噻唑 實例52 ^合物的製備藉由實例47化合物與4韻酸 根-1，2-一甲基本反應而類似實例6化合物。產率：& NMR _S〇-d6, 300MHz): δ 8.78 (s，1H)，8 ^ ; (s, 1H), 7.51 (d,4H), 7.23 (d^H), 7.5 (dd,lH),7.i4 (dim 3.6 (s, 3H)，2.99 (t，2H)，2,44 (t，2H)，2.19 ( s，3H) 2 15 (s 289 201213314 3H), 1·98 (m, 2H); MS: m/z 424 (Μ+l)。 實例53: 4-(5-(4-(3-(3,4-二甲基笨基)腺基)苯基)嘆唑-2-基)丁酸 實例53化合物的製備藉由實例52化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率:91 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.14 (bs，1H)，8.82 (s，1H)，8.55 (s，1H)，7·95 (s，1H)，7.52 (d, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.37 (t, 2H)，2.19 ( s，3H)，2.15 (s, 3H), 1.95 (m，2H); MS: m/z 410(M+1)。 實例54: 4_(5_(4-(3-(4-氯-2_苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唾基)丁 酸曱醋 實例54化合物的製備藉由實例47化合物與4-氣異 氰酸根-2-苯氧基苯反應而類似實例6化合物。產率：96 %; NMR (DMSO-d6, 300MHZ): δ 9.51 (s, 1H)，8.7 (s，1H)，8.4 (d，1Η)，7.96 (s，1Η)，7.54 -7.51 (dd，4Η)，7·44 -7.41 (dd，2Η)， 7.22 (t, 1H), 7.1 - 7.08 (dd, 2H), 7.02 - 6.98 (dd, 1H), 6.85 -6.82 (dd, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.98 (m, 2H); MS: m/z 522 (M+l)。 實例55: 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑_2·基)丁 酸 實例55化合物的製備藉由實例54化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：89 %; bNMR (DMSO-d6, 300ΜΗΖ): 290 201213314 δ 12.15 (bs，1H)，9.51 (s，1H)，8.7 (s，1H)，8.39 (d，1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.44 (dd, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.1 (dd, 2H), 7.01 - 6.99 (dd, 1H), 6.85 - 6.83 (dd, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.34 (t，2H), 1.95 (m, 2H); MS: m/z 508 (M+l)。 實例S6: 4_(S-(4-(4-三級丁笨醯胺基)苯基)嗔唑_2_基)丁酸甲酯 貫例S6化合物的製備藉由實例47化合物與4-(三級丁） 苯醯氣反應而類似實例14化合物。產率：85%; iHNMR (DMS〇-d6, 300ΜΗζ): δ 10.33 (s, 1Η), 8.03 (s, 1H), 7.92 -7*85 (dd, 4H), 7.63 - 7.54 (dd, 4H), 3.6 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.45 (t，2H)，1·99 (m, 2H), 1.32 (s，9H); MS: m/z 437 (M+l)。 實例57: 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)嗟唑_2_基)丁酸 實例57化合物的製備藉由實例56化合物的水解而類 似實例15化合物。產率：62 %; b NMR (DMSC^， 300MHz): δ 12.15 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91-7.84 (dd, 4H), 7.63 - 7.54 (dd, 4H), 3.0 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.96 (m，2H), 1.32 (s, 9H); MS: m/z 423 (M+l)。 實例58: 4-(5-(4_(4_戊基苯醯胺基)苯基)售嗤_2_基)丁酸甲酷 實例58化合物的製備藉由實例4*7化合物與4-戊基笨 醯氯反應而類似實例14化合物。產率：90 %; (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.31 (s, 1Η)，8.01 (s，1Η)，7.9 7 84 (dd，4H)，7.63 (d，2H)，7.37 (d，2H)，3·6 (s，3H)，3.03 (t，2H) 291 201213314 2.63 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.86 (t, 3H); MS: m/z 451 (M+l)。 實例59: 4-(5-(4-(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸 實例59化合物的製備藉由實例58化合物的水解而類 似實例15化合物。產率：81 %; b NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.14 (bs, 1Η), 10.3 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.9 -7.84 (dd, 4H), 7.63 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.86 (t，3H); MS: m/z 437 (M+l)。 實例60: 4-(5-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯 實例60化合物的製備藉由實例47化合物與4_苯基苯 醯氯反應而類似實例14化合物。產率：35 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.44 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.9 - 7.84 (dd, 4H), 7.78 (dd, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.52 (dd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.99 (m, 2H); MS: m/z 457 (M+l)。 實例61: 4-(5-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)噻唑-2-基)丁酸 實例61化合物的製備藉由實例60化合物的水解而類 似實例15化合物。產率：75 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.76 (dd, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.5 (dd, 2H), 292 201213314 7.43 (dd, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 1.98 (m, 2H); MS: m/z443 (M+l) 0 實例62: 4-(5-(4-(2,4-二甲氧基苯基嗜酿胺基)苯基)嗟峻_2_基)丁 酸甲酯 實例62化合物的製備藉由實例47化合物與2,4-二曱氧 基苯-1-續醯氯反應而類似實例24化合物。產率：85 %; 4 NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ): δ 10.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.41 (t, 2H)，1.94 (m, 2H); MS: m/z 477 (M+l)。 實例63: 4- (5_(4-(2,4-二甲氧基苯基磺醯胺基)苯基)噻唑·2·基)丁 酸 實例63化合物的製備藉由實例62化合物的水解而類 似實例25化合物。產率：69 %; W NMR (DMSO-D6, 300ΜΗζ): δ 12.07 (bs, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.94 (m, 2H); MS: m/z 463 (M+l)。 實例64: 5- 甲氧基-3,3-二曱基·5-氧代戊酸 將鈉金屬(1.29公克)溶解於乾甲醇(80毫升)。對此溶液， 一曱基二氫-2Η-η比0南-2,6(3Η)-二酮（4公克)被加入並回
S 293 201213314 流3小時。冷卻反應混合物及倒入冰水。加入乙_及加入 2NHC1以使用2NHC1調整PH至2。分離層並使用乙醚萃 取水層。將有機層置於無水硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮以 提供標題化合物。產率：4.7公克(95 %); ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.03 (bs, 1Η), 3.57 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 2.25 (s, 2H)，1.04 (s，6H); MS: m/z 173 (M -1)。 實例65: 3.3- 二甲基-5-(2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙胺基)-5-氧代戊 酸甲酯 實例65化合物的製備藉由實例2化合物與實例64化 合物反應而類似實例26化合物。產率:6.5 g (73 %); 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.33 (d, 2Η), 8.27 (t, 1H), 8.18 (d, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.03 (s, 6H); MS: m/z 337 (M+l)。 實例66: 3.3- 二甲基-4-(5·(4-硝基苯基)嗟嗤_2_基)丁酸甲g旨 實例66化合物的製備藉由實例65化合物與勞森試劑 反應而類似實例4化合物。 產率：57 %; 4 NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.29 (d，2H)， 8.0 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.4 (s, 2H), 1.1 (s, 6H); MS: m/z 335 (M+l)。 實例67: 4-(5·(4-胺基苯基)噻唑-2-基)-3,3-二甲基丁酸甲酯 實例67化合物的製備藉由實例66化合物的還原而類 294 201213314 似實例 5 化合物。產率:91 %; b NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.8 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.38 (bs, 2H),3.59 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.35 (s, 2H); 1.03 (s, 6H); MS: m/z 305 (M+l) 〇 實例68: 3.3- 二曱基-4-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻 唑-2-基)丁酸甲酯 實例68化合物的製備藉由實例67化合物與1-異氰酸 根-3-三氟甲基苯反應而類似實例6化合物。產率：193毫 克(79 %); bNMR (DMSCm6, 300MHz): δ 9.09 (s，1H)，8.97 (s，1Η)，8.02 (d，2Η)，7.58 (s，1Η), 7.54 (d，4Η)，7.52 (dd，1Η)， 7.33 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.05 (s, 6H); MS: m/z 490 (M+l)。 實例69: 3.3- 二甲基-4-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻 唑-2-基)丁酸 實例69化合物的製備藉由實例68化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率:93 yt^HNMRiDMSO-d^OOMHz): δ 12.11 (bs, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.6 - 7.49 (m，6H)，7.33 (dd，1H)，3.04 (s，2H), 2.26 (s, 2H)，1.06 (s, 6H); MS: m/z 478 (M+l)。 實例70: 4·(5-(4-(3_(2-氯苯基)呢基)苯基)噻唑_2_基)_3,3_二甲基 丁酸甲酯 295 201213314 實例70化合物的製備藉由實例π北合物與μ氯_2_異 氰酸根苯反應而類似實例6化合物。產率：84 %;NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.57 (s, 1Η), 8.35 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.02 (s，1H), 7.59 - 7.51 (d，4H), 7.45 (dd, 1H), 7.31 (m， 1H), 7.04 (m, 1H),3.6 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.05 (s, 6H); MS: m/z 458 (M+l)。 實例71: 4_(5·(4_(3·(2-氯苯基)脲基)苯基)嗟唑_2_基二甲基 丁酸 實例71化合物的製備藉由實例％化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率:55 %; h NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.10 (bs, 1Η), 9.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (d, 4H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m, 1H),3.04 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.06 (s, 6H); MS: m/z 444 (M+l) 0 實例72: 4-(5-(4-(3-(冬氯-2_笨氧基苯基）脲基）苯基）噻唑_2_ 基)-3,3-二甲基丁酸甲酯 實例72化合物的製備藉由實例67化合物與4-氯-1-異 氰酸根-2-苯氧基苯反應而類似實例6化合物。產率：83 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 9.51 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.02 (s, 1H),7.58 -7.51 (dd, 4H), 7.48 -7.41 (dd, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (dd, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), l.〇5 (s, 6H); MS: m/z 550 296 201213314 (M+l) ° 實例73: 4-(5_(4-(3-(4-氯-2·笨氧基苯基）脲基）苯基）噻唑 基)-3,3-二甲基丁酸 實例73化合物的製備藉由實例π化合物的水解而類 似實例 7化合物。產率：65 %; bNMR (DMSO-d6, 300MHz): 12.1 (bs, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.02 (s, 1H)，7.58 -7.41 (ddd, 6H)，7.19 (t，1H)，7.1 (dd，2H), 6.99 (dd， 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.06 (s, 6H); MS: m/z 536 (M+l) 0 實例74: 4-(5-(4-(4_三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-3,3-二甲 基丁酸甲酯 實例74化合物的製備藉由實例67化合物與4_(三級丁） 苯酿氯反應而類似實例14化合物。產率：％ %; iHNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.32 (s, 1Η), 8.07 (s, 1H), 7.91 -7.85 (dd, 4H), 7.64 - 7.54 (dd, 4H), 3.6 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.37 (s, 2H)，1.32 (s，9H)，1.06 (s，6H); MS: ^ (M+1)。 實例75: 4_(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑·2_基)·3,3_二曱 基丁酸 實例75化合物的製備藉由實例74化合物的水解而類 似實例15化合物。產率：71 %; 4 NMR iDMSO_d6, 300MHz): δ 12.11 (bs，1H)，ΐ〇·3 (s，1H)，8 〇6 (s，1H)，7 91_ 297 I； 201213314 7.84 (dd，4H)，7.64 - 7.54 (dd，4H)，3.05 (s，2H)，2.27 (s, 2H)， 1.32 (s，9H)，1.06 (s，6H); MS: m/z 451 (M+l)。 實例76: 4-(5-(4-聯苯基-4-基幾酿胺基苯基)噻嗤_2_基)二甲 基丁酸甲酯 實例76化合物的製備藉由實例67化合物與4_笨基笨 醯氯反應而類似實例14化合物。產率：58 %;】h (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.43 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.07 (s 1H), 7.9 - 7.85 (dd, 4H), 7.78 (dd, 2H), 7.66 (dd, 2H), 7.52 (dd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.38 (s, 2H) 1.06 (s, 6H); MS: m/z 485 (M+l)。 ’ ’ 實例77: 4-(5-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)售嗤_2_基)·3,3二甲 基丁酸 * 實例77化合物的製簡由實例％化合物的水解而類 似實例1S化合物。產率：68 %; ιΗ賺（DMS〇_^ 300MHz): δ 12.11 (bs，1H)，10.43 (s，1H)，8 〇9 (d，2H)，8 〇6 & m), 7.9i - 7.84 (dd，4H)，7.78 (dd，2H)，7说⑽，2H) 7 52’ (dd，2H)，7.43 (dd，m)，3.()6 (s，2H)，2 27 (s，2H)，i ()7 &，吨 MS: m/z 471 (M+l) 0 實例78·· 3,3-二甲基-4-(5_(4_(4-戊基笨酿胺基)苯基)嗅嗤I 丁酸甲酯 實例78化合物的製備藉由實例Ο化合物與1戊基笨 298 201213314
醯氯反應而類似實例14化合物。產率：89 %;〗H (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.31 (s，iH), 8.09 (s，1H)，7.91 〜 7.86 (dd，4H)，7.64 (d，2H)，7.36 (d，2H), 3.6 (s，3H)，3.04 (s， 2H), 2.65 (t, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), l.〇6 (s, 6H), 0.926 (t, 3H); MS: m/z 479 (M+l)。 實例79: 二甲基-4·(5-(4_(4-戊基苯酿胺基)苯基)嗟啥-2-基) 丁酸 實例79化合物的製備藉由實例78化合物的水解而類 似實例15化合物。產率：64 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.11 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.9 -7.84 (dd, 4H), 7.63 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 4H), 1.06 (s, 6H), 0.86 (t，3H);MS:m/z 465(M+1)。 實例80: 4-(5-(4-(2,4-二甲氧基苯基磺醯胺基）苯基）噻唑-2-基)-3,3-二甲基丁酸甲酯
實例80化合物的製備藉由實例67化合物與2,4-二甲氧 基苯基續醯氯反應而類似實例24化合物。產率：84 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.76 (s，1H)，7.95 (s, 1Η), 7.71 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.02 (s，6H); MS: m/z 505 (M+l)。 實例81: 299 201213314 4-(5-(4-(2,4-二甲氧基笨基磺醢胺基）苯基）噻唑-2-基)-3,3·二甲基丁酸 實例81化合物的製備藉由實例80化合物的水解而類 似實例 25 化合物。產率：72 %;】H NMR (DMSO-d6, 300MHZ): δ 12.07 (bs, 1H), 10.07 (s，1H)，7·95 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.0 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.02 (s, 6H); MS: m/z491 (M+l) 〇 實例82: 2,2-二甲基戊二酸二甲酯 將 3,3-二甲基二氫·2Η-π比喃-2,6(311)-二_(1.0 公克)溶 解於乾曱醇(20毫升)。對此溶液，加入1滴濃硫酸及於55 0C 加熱反應混合物24小時。冷卻反應混合物，移除溶劑並將 餘留物以管柱層析法(梦膠’ 20 %醋酸乙酯於石油醚中)純化 以提供標題化合物。產率：1.12 (84 %); 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 3.58 (s, 3Η), 3.57 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)，1.2 (s，6H); MS: m/z 189 (M + 1)。 實例83: 5_甲氧基-4,4-二甲基-5-氧代戊酸 將實例83化合物(1.1公克）、碳酸钟(1.61公克）、曱醇 (11毫升）、四氫(6.6毫升)及水(6.6毫升)的混合物於室溫授 掉48小時°移除有機溶劑以得到餘留物，將餘留物倒入水 中並以醋酸乙酯萃取。水層以3NHC1酸化並以醋酸乙酯萃 取。所得到有機層以鹽水洗，置於無水硫酸鈉上乾燥及蒸 300 201213314 發以提供標題化合物。產率：850毫克(83 %); NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.1 (bs, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.13 (m, 2H)，1.73 (m，2H), 1.1 (s，6H); MS: m/z 173 (M -1)。 實例84: 2.2- 二甲基-5-(2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙胺基)_5_氧代戊 酸甲酯 實例84化合物的製備藉由實例2化合物與實例83化 合物反應而類似實例26化合物。產率：12.7公克(77 %); ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.36 (t, 1Η), 8.31 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.11 (s, 6H); MS: m/z 335 (M -1) 〇 實例85: 2.2- 二甲基-4-(5-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯 實例85化合物的製備藉由實例84化合物與勞森試劑 反應而類似實例4化合物。 產率：77 %; 4 NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.29 (d，2H)， 7.99 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.30 (s，6H); MS: m/z 335 (M+l)。 實例86: 4-(5-(4-胺苯基)噻唑基)-2,2-二甲基丁酸甲酯 實例86化合物的製備藉由實例85化合物的還原而類 似實例 S 化合物。產率：82 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.72 (S, 1Η), 7.27 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.38 (bs, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.19 (s, 6H); MS: m/z 305 301 201213314 (Μ+l)。 實例87: 2,2-二甲基-4-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻 唑-2-基)丁酸甲酯 實例87化合物的製備藉由實例86化合物與異氰酸 根-3-三氟甲基苯反應而類似實例6化合物。產率：71 ιΗ NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.08 (s, 1Η), 8.96 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.6 - 7.49 (dd, 6H), 7.33 (dd, 1H),3.62 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.2 (s, 6H); MS: m/z 492 (M+l)。 實例88: 2,2-二甲基-4-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻 唑-2-基)丁酸 實例88化合物的製備藉由實例87化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率:63 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.29 (bs, 1Η), 9.22 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (dd, 6H), 7.33 (dd, 1H),2.92 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.17 (s, 6H); MS: m/z 478 (M+l)。 實例89: 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基 丁酸甲酯 實例89化合物的製備藉由實例86化合物與1-氯-2-異 氰酸苯反應而類似實例6化合物。 產率：80 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.57 (s， 302 201213314 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (dd, 4H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m, 1H),3.62 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 1.97 (m，2H)，U (s，6H); MS: m/z 458 (M+l)。 實例90: 4_(5-(4-(3_(2-氯苯基)腺基)苯基)嗟唆_2_基)_2,2_二甲基 丁酸 實例90化合物的製備藉由實例89化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：86 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz；): δ 12.3 (bs, 1Η), 9.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.95 (s，1H)，7.58 - 7.54 (d，4H)，7.48 (dd, 1H)，7.31 (m，1H), 7.04 (m, 1H),2.92 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.17 (s, 6H); MS: m/z 444 (M+l) ° 實例90A: 4-(5·(4-(3-(2·氯苯基)腺基)苯基)嘆嗤_2_基)_2,2_二甲基 丁酸的鈉鹽 將IN NaOH水溶液（9.01毫克，〇·224毫升)加至實例 90化合物(100毫克)於THF (5毫升)中的溶液，並於室溫攪 拌反應混合物1小時。移除溶劑並將所得餘留物以乙麵磨 碎，過濾並乾燥以提供標題化合物。 產率：85 毫克(8〇 %); NMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 12.38 (s, 1Η), 10.88 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.08 (s, 6H); MS(ES+): m/z 444.1 (M+l)0 303 201213314 實例90B: 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基 丁酸的鈉鹽 實例90B化合物的製備藉由實例90化合物與in KOH 溶液反應而類似實例90A化合物。 產率：94 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.73 (s， 1Η), 11.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.08 (s, 6H); MS(ES+): m/z 444.1 (M+l)。 實例91: 4-(5-(4·(3-(4-氯-2-笨氧基苯基）脲基）苯基）噻唑_2_ 基)-2,2-二甲基丁酸甲酯 實例91化合物的製備藉由實例86化合物與乍氣^一異 氰酸根-2-苯氧基苯反應而類似實例6化合物。產率：8〇 %; ]H NMR (DMSO-d6, 3〇〇ΜΗζ): δ 9.5 (s, 1Η), 8.69 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.94 (s, 1H),7.54 -7.51 (dd, 4H), 7.44 (dd, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.1 - 7.08 (dd, 2H), 7.02 - 6.98 (dd, 1H), 6.85 - 6.82 (dd, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.23 (s, 6H); MS: m/z 550 (M+l)。 實例92: 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-笨氧基笨基）脲基）苯基）噻唑么 基)-2,2-二甲基丁酸 貫例92化合物的製備藉由實例91化合物的水解而類 304 201213314 似實例 7化合物。產率:78 %; iHNMRpMSO-c^，300MHz): δ 12.38 (bs，1H), 9.52 (s，1H), 8.7 (s，1H)，8.4 (d，1H), 7.95 (s, 1H)，7.57 — 7.51 (dd, 4H)，7.47 (d，2H)，7.2 (t，1H)，7.11 (dd， 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 2.92 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.17 (s，6H); MS: m/z 536 (M+l)。 實例93: 4-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2·二甲基丁 酸甲酯 實例93化合物的製備藉由實例86化合物異氰酸根環 己烷反應而類似實例6化合物。產率：63 %; b NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ): δ 8.45 (s, 1Η), 7.88 (s, 1H), 7.45 (dd, 4H), 6.12 (d, 1H),3.61 (s, 3H), 3.45 ( m, 1H), 2.88 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.81 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.32 (m，3H)，1.19 (s，6H); MS: m/z 430 (M+l)。 實例94: 4-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2·基)-2,2-二甲基丁 酸 實例94化合物的製備藉由實例93化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：79 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.3 (bs，1H)，δ 8.48 (s，1H)，7.8 (s, 1H)，7.48 (dd, 4H)，6.14 (d，1H),3_45 (m，1H)，2.9 (m，2H)，1.92 (m，2H)，1.81 (m，3H)， 1.64 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), I.33 (m, 3H), 1.16 (s, 6H); MS: m/z 416 (M+l) 〇 實例95: 305 201213314 4-(5-(4-(3-(4-氟苯基)腺基)苯基)嘆唑-2-基)-2,2-二甲基 丁酸甲酯 實例95化合物的製備藉由實例86化合物與1-氟斗異 氰酸苯反應而類似實例6化合物。 產率：69 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.83 (s， 1Η)，8.74 (s，1Η)，7.93 (s，1Η)，7.55 - 7·51 (dd，4Η)，7.46 (d， 2H), 7.15 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.2 (s，6H); MS: m/z 442 (M+l) 〇 實例96: 4-(5_(4-(3-(4_氟苯基)脲基)笨基)噻唑-2_基)_2,2-二甲基 丁酸 實例96化合物的製備藉由實例95化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率:66 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 123 (bs, 1Η), 8.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (dd，4H)，7.46 (d，2H)，7.12 (t，2H)，2.91 (m, 2H)，1.94 (m， 2H)，1.17 (s，6H); MS: m/z 428 (M+l) 0 實例97: 4-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)腺基)苯基)嗟唾_2基)_2,2_二 甲基丁酸甲酯 實例97化合物的製備藉由實例86化合物與丨·異氰酸 根-4-甲氧基本反應而類似貧例6化合物。產率,：乃4 NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H) η 92 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (dd, 4H), 7.37 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 3 7l (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.2 (s, 6H). 306 201213314 MS: m/z454(M+l)。 實例98: 冬(5-(4-(3-(4-甲氧基笨基)脲基)苯基)噻唑_2_基)_2,2_二 甲基丁酸 實例98化合物的製備藉由實例π化合物的水解而類 似實例 7化合物。產率:93 %; ]HNMR(DMS〇_d6,3〇〇MHz): δ 12.3 (bs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 -7.48 (dd, 4H), 7.37 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.17 (s，6H); MS: m/z 440 (M+l)。 實例99: 4-(5-(4-(3-(4-異丙基笨基)脲基)苯基)噻嗤_2-基)-2,2-二 甲基丁酸甲酯 實例99化合物的製備藉由實例86化合物與〗·異氰酸 根-4-異丙基苯反應而類似實例6化合物。產率：73 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.78 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (dd, 4H), 7.37 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.17 6H); MS: m/z 466 (M+l) ° 實例100: 4-(5-(4-(3-(4-異丙基苯基)腺基)苯基)嗟嗅_2-基)_2,2-二 甲基丁酸 實例100化合物的製備藉由實例99化合物的水解而類 似實例 7 化合物。產率：65 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz>: δ 8·93 (s，1H)，8.73 (s，1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (dd，4H)，7.37 (d， 307 201213314 2H), 7.16 (d, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.19 (s，6H)，1.17, (d，6H); MS: m/z 452 (M+l)。 實例101: 4·(5_(4-(3-(2,4·二氟笨基)脲基)苯基)噻唑_2-基)·2,2-二 甲基丁酸甲酯 實例101化合物的製備藉由實例86化合物與2,4-二氟 -1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：79 %; 4NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (dd, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 1.93 (m, 2H)，1.2 (s, 6H); MS: m/z 459 (M+l)。 實例102: 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)嗟唑-2_基)_2,2-二 甲基丁酸 實例102化合物的製備藉由實例101化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：97 %; b NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.36 (s, 1Η), 8.63 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 - 7.5 (dd, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H)，2.93 (m, 2H)，1.94 (m，2H), 1.17 (s, 6H); MS: m/z 446 (M+l) 0 實例102A: 4·(5-(4·(3·(2,4-二氟苯基)腺基)苯基)嗟唑_2_基)_2,2_二 甲基丁酸的鈉鹽
實例102A化合物的製備藉由實例1〇2化合物與N 308 201213314
NaOH溶液反應而類似實例90A化合物。產率：74 %; NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ): δ 12.68 (s, 1Η), 11.55 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 ~ 7.78 (d, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (d, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 2.94 (m, 2H)，1.89 (m, 2H)，1.09 (s，6H); MS: m/z 446 (M+l)。 實例102B: 4-(5_(4_(3-(2,4-二氟苯基)膝基)苯基)壤唑-2-基)-2,2-二 甲基丁酸的鉀鹽 實例102B化合物的製備藉由實例1〇2化合物與N KOH溶液反應而類似實例90A化合物。產率：69 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.84 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.79 (d, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (d, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.89 (m，2H)，1.09 (s，6H); MS: m/z 446 (M+l)。 實例103: 4-(5_(4-(3-(2-氟苯基)服基)苯基)嗟唑-2-基)_2,2-二甲基 丁酸甲酯 將4-(5-(4-胺苯基)售唑基)_2,2_二甲基丁酸曱酯(200 毫克)溶解於四氫呋喃(8毫升），對其加入2-氟苯胺(140毫 克)及羰基二咪唑(266毫克)並於室溫攪拌反應混合物24小 時。移除〉谷劑以得到餘留物’餘留物以管柱層析法(咳膠， 醋酸乙酯於氯仿)純化以得到固體，固體在二氣曱烷於石油 鱗中結晶化以提供標題化合物。產率：155毫克(53 %); NMR (DMSO-D6, 300ΜΗζ) δ 9.22 (s, 1Η), 8.57 (s, 1H), 8.14
S 309 201213314 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (dd, 4H), 7.27 - 7.21 (dd, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H),3.62 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.2 (s, 6H); MS: m/z 442 (M+l)。 實例104: 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基 丁酸 實例104化合物的製備藉由實例103化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：71 %; b NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ)： δ 12.37 (bs, 1Η), 9.24 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 - 7.5 (dd, 4H), 7.28 - 7.21 (dd, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.03 (m, 1H),2.92 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.17 (s, 6H); MS: m/z 428 (M+l) 〇 實例104A: 4-(5-(4-(3-(2-氟笨基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基 丁酸的鈉鹽 實例104A化合物的製備藉由實例1〇4化合物與N NaOH溶液反應而類似實例9〇A化合物。產率：66 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 11.49 (s, 1Η), 10.40 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.71 - 7.68 (d, 2H), 7.54 -7.51 (d, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)，1·12 (s, 6H); MS: m/z 428.1 (M+l)。 實例104B: 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)腺基)苯基)嗅峻-2-基)-2,2-二甲基 丁酸的鉀鹽 310 201213314 實例104B化合物的製備藉由實例104化合物與N KOH溶液反應而類似實例90A化合物。產率：76 %; NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ): δ 12.41 (s, 1Η), 11.23 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 - 7.77 (d, 2H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.53 -7.51 (d, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 2.94 (m, 2H)，1.90 (m，2H)，1.10 (s，6H); MS: m/z 428.1 (M+l)。 實例105: 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲 基丁酸甲酯 實例105化合物的製備藉由實例86化合物與4-(三級 丁)苯醯氯反應而類似實例14化合物。產率：65 %; 1H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.31 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (dd, 4H), 7.62 - 7.54 (dd, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.2 (s, 6H); MS: m/z 465 (M+l) 〇 實例106: 4-(5-(4-(4-tert-三級丁笨醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二 甲基丁酸 實例106化合物的製備藉由實例1〇5化合物的水解而 類似實例15化合物。產率：36 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.31 (bs, 1Η), 10.31 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.91-7.84 (dd, 4H), 7.63 - 7.54 (dd, 4H), 2.93 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1·32 (s，9H)，1.17 (s, 6H); MS: m/z 451 (M+l)。 實例107: 311 201213314 4-(5-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基笨基)噻唾·2·基)-2,2_二甲 基丁酸甲酯 實例107化合物的製備藉由實例86化合物與4_笨基笨 酿氣反應而類似實例14化合物。產率：μ %. (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.43 (s, lH), 8.09 (d, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.9 - 7.84 (dd, 4H), 7.78 (dd, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.52 (dd 2H), 7.45 (dd, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.98 (m, 1.2 (s, 6H); MS: m/z 485 (M+l)。 ’ 實例108: 4-(5-(4-聯苯基-4-基綾醯胺基苯基)售哇·2_基)_2,2二甲 基丁酸 實例108化合物的製備藉由實例1〇7化合物的水解而 類似實例15化合物。產率：95 %; 4 NMR 300MHz): δ 10.67 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.77 (dd, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (dd, 2H), 7.45 (dd, 1H), 2.92 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.05 (s, 6H); MS: m/z 471 (M+l) 〇 實例109: 2,2-二甲基-4-(5-(4-(4·(噁唑-s-基)苯醯胺基)苯基)嗟唑 -2·基)丁酸曱酯 將三曱基鋁(0.38毫升’ 2M溶液於甲苯)加至實例86 化合物(150毫克)及4-(噁唑-5-基)笨酸曱酯(120毫克)於甲笨 (12 mL)的溶液。混合物被密封並於80 〇c加熱4小時。冷 卻反應混合物至室溫，加入水及使用飽和碳酸鈉溶液中和 312 201213314 反應混合物。使用醋酸乙酯萃取反應混合物並將層分離。 有機層以鹽水溶液洗，於無水硫酸鈉上乾燥並蒸發溶劑以 得到餘留物’其以管柱層析法(矽膠，醋酸乙酯於石油醚） 純化以提供固體。該固體結晶化於石油醚中的氯仿中以提 供標題化合物。產率：184毫克(78 %); b NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.44 (s, 1Η), 8.5 (s, 1H), 8.1 (d, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (ddd, 5H), 7.64 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 1.98 (m, 2H)，1.2 (s, 6H); MS: m/z 476 (M+l)。 實例110: 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(4-(噪唾-5·基)苯酿胺基)苯基)嘆嗤 基)丁酸 實例110化合物的製備藉由實例109化合物的水解而 類似實例15化合物。產率：75 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): 6 10.69 (s, 1Η), 8.53 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.89 - 7.58 (ddd, 5H), 7.61 (d, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.82 (m, 2H)，1.05 (s，6H); MS: m/z 462 (M+l)。 實例111: 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(4-苯基噻唑-2-羰醯胺基)笨基)售唾 :基)丁酸甲酯 實例111化合物的製備藉由實例86化合物與4-笨基_ 噻唑-2-羰基氯反應而類似實例109化合物。產率：55 %; b NMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.75 (s, 1Η), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.52 (dd, 2H), 7.42 (dd, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.2 (s, 313 201213314 6H); MS: m/z 492 (Μ+l)。 實例112: 2,2-二甲基-4-(5-(4-(4-笨基噻唑_2•羰醯胺基)苯基)噻唑 -2-基)丁酸 實例m化合物的製備藉由實例lm匕合物的水解而類 似實例15化合物。產率：62 %; iH (DMSQ_d& 300MHz): δ 12.31 (bs，1H)，10.75 (s，1H), 8 52 (s，m)，8 47 (s， 1H)，8.19 (d，1H)，8.0 - 7.94 (dd，2H), 7.68 (d, 1H)，7.54 - 7.37 (dd, 4H), 121 (d, 1H), 2.91 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.17 (s, 6H);MS:m/z478(M+l)。 ’ 實例113: 2,2_二甲基-3-(5_(4·硝基苯基)噁唑·2·基)丙酸甲酯 將實例26化合物（4.2公克)於氧氣化磷(21毫升)的溶 液中於106至108 °C回流6小時。反應混合物於冰水驟冷， 使用碳酸納溶液中和並以二氣甲烷萃取。有機層分離被， 於無水硫酸鈉上乾燥並濃縮以得到餘留物。將餘留物以管 柱層析法(梦膠，30 %醋酸乙酯於石油醚)純化以得到固體。 使用醋酸乙酯於石油醚結晶化該固體以提供標題化合物。 產率：56 %;NMR (CDC13, 300MHz): δ 8.31 (d，2H)，7.75 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 1.35 (s, 6H); MS: m/z 305 (M+l)。 實例114: 3-(5-(4_胺基苯基)嚼嗤-2-基)_2,2·二甲基丙酸曱酯 實例114化合物的製備藉由實例113化合物的還原而 314 201213314 類似實例5化合物。產率：78 %; NMR (DMSO_d6, 300MHz): δ 7.29 (d，2H)，7.15 (s，1H)，6 61 (d，2H)，5 41 (bs， 2H)，3.62 (s，3H)，2.99 (s，2H)，1.21 (s，6H); MS: m/z 275 (M+l) 〇 實例115: 3-(5_(4-(3_(2·氯苯基)膝基)笨基)嚼嗅_2_基)_2,2_二甲基 丙酸甲酯 實例115化合物的製備藉由實例η#化合物與1_氯_2_ 異氰酸苯反應而類似貫例6化合物。產率：64 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.58 (s, ιη)} 8.35 (s, 1Η), 8.17 (dd, 1H), 7.56 (dd，4H)，7.48 (dd，1H)，7.42 (s, m) 7.31 (m，1H), 7.04 (m, 1H),3.64 (s, 3H), 3.05 (Sj 2H), 1.24 (s, 6H); MS: m/z 428 (M+l) 〇 實例116: 3-(5-(4-(3_(2·氯苯基)腺基)苯基)鳴唑-2_基)_2,2_二甲基 丙酸 實例116化合物的製備藉由實例115化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：86 %; h NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.41 (bs, 1Η), 9.6 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.57 (dd, 4H), 7.48 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m, 1H)，3.01 (s，2H), 1.21 (s，6H); MS: m/z 414 (M+1)。 實例117: 2,2-二甲基-3-(5-(4-(3-(4-三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噁 唑-2-基)丙酸甲酯 315 201213314 實例117化合物的製備藉由實例114化合物與丨·異氛 酸根-4-(三氟曱基)苯反應而類似實例6化合物。產率：89 〇/。· ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.14 (s, 1Η), 8.99 (s, 1H), 7.66 (dd, 4H), 7.56 (dd, 4H), 7.42 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 1.23 (s, 6H); MS: m/z 462 (M+l)。 實例118: 2,2-二曱基-3-(5-(4_(3-(4-三氟甲基)苯基)脲基)苯基)喔 唑-2-基)丙酸 實例118化合物的製備藉由實例117化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：94 %;巾NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.66 (dd, 4H), 7.6 (dd, 4H), 7.41 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 1.21 (s, 6H); MS: m/z 448 (M+l) 0 實例119: 3·(5_(4-(3-(4-氟苯基)脲基)苯基)噁唑基)_2,2_二甲基 丙酸甲酯 實例119化合物的製備藉由實例114化合物與丨_異氰 酸根-4-氟苯反應而類似實例6化合物。產率:68 %; hNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.85 (s, 1Η), 8.74 (s, 1H), 7.54 (dd, 4H), 7.46 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.04 (s, 2H)，1.23 (s，6H); MS: m/z 412 (M+l)。 實例120: 3-(5-(4_(3-(4_氟笨基)脲基)苯基)噪唑·2·基>2,2·二甲基 丙酸 316 201213314 實例120化合物的製備藉由實例119化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：77 %; ]h NMR (DMSO_d6, 300MHz): δ 12.41 (bs，1H)，8.87 (s，iH)，8.77 (s，1H)，7.54 (dd, 4H), 7.46 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 3.0 (s, 2H), 1.21 (s, 6H); MS: m/z 398 (M+l) ° 實例121: 3-(5-(4-(3-(4-甲氧基笨基)脲基)苯基)噁唑·2·基)_2,2_二 甲基丙酸甲酯 實例121化合物的製備藉由實例114化合物與1-異氰 酸根-4-甲氧基苯反應而類似實例6化合物。產率：64 %; ]Η NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.76 (s, 1Η), 8.51 (s, 1H), 7.53 (dd, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 1.23 (s, 6H); MS: m/z 424 (M+l) ° 實例122: 3-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)德唑·2·基)_2,2-二 甲基丙酸 實例122化合物的製備藉由實例121化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：93 %;NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.37 (bs, 1Η), 8.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.54 (dd, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3·0 (s，2H)，1.21 (s, 6H); MS: m/z 410 (M+l)。 實例123: 3-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基)噁唑-2- 317 201213314 基)-2,2-二甲基丙酸甲酯 實例123化合物的製備藉由實例114化合物與4-氯-1-異氰酸根-4-苯氧基苯反應而類似實例6化合物。產率：81 %; 'H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.58 -7.54 (dd, 4H), 7.44 (dd, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (dd, 2H), 7.02 - 6.98 (dd, 1H), 6.85 - 6.82 (dd, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 1.23 (s, 6H); MS: m/z 520 (M+l)。 實例124: 3-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基）脲基）苯基）噁唑 基)-2,2-二甲基丙酸 實例124化合物的製備藉由實例123化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：86 %; W NMR (DMS(M6, 300MHz): δ 9.56 (s，1H)，8.72 (s，1H)，8.39 (d，1H)，7.59 -7.51 (dd, 4H), 7.44 (dd, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.1 (dd, 2H), 7.02 - 6.98 (dd, 1H), 6.85 - 6.82 (dd, 1H), 3.0 (s, 2H), 1.21 (s, 6H); MS: m/z 506 (M+l)。 實例125: 3-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)德唑_2_基)2,2_二甲 基丙酸甲酯 貫例12S化合物的製偫藉由實例化合物與屯(三級 丁)本1氟反應而類似貫例14化合物^產率：94 %; 1hnmr (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.34 (s, lH), 8.01 - 7.96 (dd5 4Η) 7.92 - 7.88 (dd, 4H), 7.47 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (s, 2H)! 318 201213314 1.32 (s, 9H), 1.24(s, 6H); MS: m/z 435 (M+l)。 實例126: 3-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噁唑-2-基)-2,2-二曱 基丙酸 實例126化合物的製備藉由實例125化合物的水解而 類似實例15化合物。產率：85 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.43 (bs，1H)，10.32 (s，1H)，7·91- 7.87 (dd，4H)， 7.65 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 3.02 (s, 2H), 1.32 (s, 9H)，1.22 (s，6H); MS: m/z 437 (M+l)。 實例127: 3-(5-(4-聯苯基-4·基羧醯胺基苯基)噁嗤-2-基)-2,2-二甲 基丙酸甲酯 實例127化合物的製備藉由實例114化合物與4-笨基 笨醯氯反應而類似實例14化合物。產率：91 %; iH NMR (DMSO-dg, 300ΜΗζ): δ 10.45 (s, 1Η), 8.09 (d, 2H), 7.97 -7·91 (dd, 2H), 7.86 (dd, 2H), 7.78 (dd, 2H), 7.65 (dd, 2H), 7.52 W,d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 1.25 (s，6H); MS: m/z 455 (M+l)。 實例128: 3-(5-(4-聯苯基-4-基綾醯胺基苯基)德唑_2·基)-2,2-二甲 基丙酸 實例128化合物的製備藉由實例127化合物的水解而 類似實例15化合物。產率：88 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.41 (bs，1Η)，10.45 (s, 1H)，8.07 (d, 2H), 7.94
S 319 201213314 (d, 2H), 7.87 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.52 (dd, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 3.03 (s, 2H), 1.22 (s, 6H); MS: m/z441 (M+l) ° 實例129: 及式·-4-(甲氧基羰基)環己燒緩酸 貫例129化合物為根據在j〇umai 〇f Medicinal
Chemistry，Eng，2004, 47, 9, 2318-25 所敘述步驟製備。 反式-1，4-環己烷二綾酸二曱酯(】公克)溶解於曱醇(12 毫升)並加熱以回流10-15分鐘。逐低加入koh (0,329公克） 於甲醇(5毫升)並在回流下攪拌反應混合物〗5小時。將反 應混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。加入水及加入稀HC1 溶液直到固體沉澱。過濾固體並以水洗。乾燥固體以提供 標題化合物。產率：0.550 g (58 !H NMR CDMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.07 (bs, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.9 (m, 4H), 1.37 (m, 4H); MS: m/z 185 (M-l). 實例130: 4-(2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙基胺甲醯基)環己烷羧酸甲 酯 對DMF (120毫升)中的實例129化合物(15公克)加入 實例2化合物(20.95公克)、BOP試劑(39公克)及三乙胺(22.4 毫升)並將反應混合物於60 °C攪拌約16小時。將反應混合 物冷卻至室溫’加入水及醋酸乙酯並攪拌反應混合物。有 機層被分離並以稀HC1、碳酸氫鈉溶液及水洗。移除有機 溶劑以得到餘留物，將該餘留物以管柱層析法(梦膠，EtOAc 320 201213314 於氯仿)純化以提供標題化合物。產率：12公克(42 %); ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.36 (d, 2H), 8.22 (t, 1H), 8.20 (d, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.28 ( m, 2H), 1.94 ( m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.40 (m, 4H); MS: m/z 349 (M+l), 371 (M+Na) ° 實例131: 4-(5-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)環己烷綾酸甲酯 實例131化合物的製備藉由實例130化合物與勞森試 劑於60°C反應約5小時而類似實例4化合物。產率：52 %; !H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.35 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.10 ( m, 1H), 2.45 ( m, 1H), 2.18 (m，2H)，2.04 (m, 2H)，1.61 (m，4H); MS: m/z 347.1 (M+l)。 實例132: 4-(5_(4-胺基苯基)噻唑基)環己烷羧酸甲酯 實例132化合物的製備藉由實例131化合物的還原而 類似實例5化合物。產率：71 %;巾NMR (；DMS〇d6, 300MHz): δ 7.73 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.96 ( m, 1H), 2.43 ( m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.01 (m，2H), 1.55 (m，4H); MS: m/z 317.1 (M+l)。 實例133: 4-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)笨基)脲基)苯基)噻唑·2_基)環 己烷羧酸甲酯 實例133化合物的製備藉由實例132化合物與〗·異氰 酸根-3-(三氟曱基)苯反應而類似實例6化合物。移除溶劑以 321 201213314 得到固體，使用丙酮於石油醚結晶化該固體以提供標題化 合物。 產率：87 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.09 (s, 1Η), 8.97 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (m, 6H), 7.33 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H)，1.58 (m，4H); MS: m/z 504.1 (M+l)。 實例134: 4-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)笨基)腺基)苯基)嗟啤_2_基)環 己霞幾酸 實例134化合物的製備藉由實例133化合物的水解而 類似實例7化合物。使用丙酮及石油醚結晶化所得到粗產 品以提供標題化合物。產率：64 %; b NMR 300MHz): δ 9.10 (s, 1Η), 8.98 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (m, 6H), 7.33 (d, 1H), 2.95 ( m, 1H), 2.22 ( m, 1H), 2.15 (m，2H)，2.02 (m，2H)，1.56 (m, 4H); MS: m/z 490.2 (M+l)。 實例135: 4-(5-(4-(3-對-曱苯基腺基)笨基)嗟唑-2·基)環己烷羧酸 甲酯 實例135化合物的製備藉由實例134化合物與丨_異氰 酸根-4-曱基苯反應而類似貫例6化合物。產率：42 %. NMR (DMSO-άό, 300ΜΗζ): δ 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.03 322 201213314 (m，2H)，1.58 (m，4H); MS: m/z 448 (Μ-l)。 實例136: 4-(5-(4-(3-對-甲苯基脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸 實例136化合物的製備藉由實例135化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：21 %; 4 NMR (DMSO-c^， 300ΜΗζ): δ 9.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.61 (m, 4H); MS: m/z 436 (M+l) 0 實例137: 4-(5-(4_(3_(2,4·二氟笨基)脲基)苯基)噻嗤_2_基)環己烷 羧酸甲酯 實例137化合物的製備藉由實例132化合物與1-異氰 酸根-2,4-二氟苯反應而類似實例6化合物。產率：41 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ)： δ 9.16 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.35 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m，2H)，1.58 (m，4H); MS: m/z 472 (M+l); m/z 470 (M-l)。 實例138: 4-(5_(4_(3-(2,4-二氟笨基)腺基)苯基)嗟嗤_2_基)環己院 羧酸 實例138化合物的製備藉由實例137化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：70 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.13 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (m, 323 201213314 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.36 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.61 (m, 4H); MS:m/z458(M+l) 〇 實例139: 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)嗟嗤_2_基)環己燒叛酸 甲酯 實例139化合物的製備藉由實例132化合物與丨_異氰 酸根-2-乳本反應而類似貫例6化合物。產率62 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.22 (s, 1Η), 8.57 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.958 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.58 (m, 4H); MS: m/z 454 (M+l)； m/z 452 (M-l) ° 實例l4〇: 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)嘆峰_2•基)環己烷叛酸 實例140化合物的製備藉由實例139化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：90 %; m NMR (DMSO-de， 300MHz): δ 12.08 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.61 (m, 4H); MS: m/z 439 (M-l)。 實例141: 4-(5-(4_(3-環己基脲基)苯基)噻唑_2_基)環己烷羧酸甲 324 201213314 實例i4i化合物的製備藉由實例m化合物與μ異氰 酸根-2-環己烧反應而類似實例6化合物。產率：8〇 1η NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ)： δ 8.45 (s, 1Η), 7.90 (s, 1H), 7.48 (m，4H)，6.12 (d, 1H)，3·61 (s，3jj)，3 48 (m，m)，2 98 ㈣ m)， 2.40 (m，1H)，2.15 (m，2H)，2.G8 (m，2H)，1.82 (m，2H)，1.65 (m，2H)，1.57 (m，4H)，1.36 (m，2H)，1.33 (m，4H); MS: m/z 442 (M+l); m/z 440 (M-l) 〇 實例142: 4-(5_(4_(3·環己基腺基)笨基)噻唑I基)環己院羧酸 實例I42化合物的製備藉由實例⑷化合物的水解而 類似貫例7化合物。產率：7〇 %; iH €DMSC)_‘ 300MHz): δ 12.00 (s，1H)，8.50 (s，iH)，7 9〇 (s，iH)，7.48 (m， 4H)，6.16 (d，1H)，3.48 (m，1H)，2.98 (m，1H)，2.27 (m，1H), 2.07 (m，2H)，2.GG (m，2H)，1.78 (m，2H)，167 (m, 2H), 156 (m, 5H), 1.25 (m, 1H), 1.22 (m, 4H)； MS: m/z 428 (M+l) ° 實例1幻： 4-(5-(4-(3-(3-氯本基)呢基)笨基)嗔唑_2·基)環己院叛酸 甲酯 實例I43化合物的製備藉由實例m化合物與 異氰酸本反應而類似貫例6化合物。產率：45 %; ιΗ (DMSO-de, 300MHz): 6 8.35 (s, 1H)? ^32 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (s，1H)，7.50 (d, 2H), 7.41 (d，2H)，7.30 (s, 1H), 7.20 (t， 1H), 6.96 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.14 (m，2H)，1.68 (m，4H)，1.26 (m, m); MS: _ 47G (M+1);
S 325 201213314 m/z468 (M-l) ° 實例144: 4-(5-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)笨基)噻唑_2_基)環己烷羧酸 實例144化合物的製備藉由實例143化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：43 %;NMR (DMSCm6, 300MHz): δ 9.06 (s，1H)，9.04 (s，iH)，7 96 (s，m)，7.71 (s， 1H), 7.57 (d, 4H), 7.31 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.57 (m, 4H); MS: m/z 456 (M+l); m/z 454 (M-l) 〇 實例145: 4-(5-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)笨基)嗟嗤_2-基)環己烷羧酸 甲酯 實例145化合物的製備藉由實例132化合物與4-氣_1_ 異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：64 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.19 (s, 1Η), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.67 (m, 4H); MS: m/z 470 (M+l); m/z 468 (M-l) 〇 實例146: 4-(5-(4-(3_(4-氯苯基)脲基)笨基)噻唑_2-基)環己烷羧酸 實例146化合物的製備藉由實例145化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：90 %; b NMR (DMSO-dg， 300ΜΗζ): δ 9.68 (s, 1Η), 7.66 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (m, 326 201213314 5H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.57 (m, 4H); MS: m/z 456(M+l);m/z454(M-l)。 實例147: 4-(5-(4-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)腺基)笨基)嗟嗤_2_ 基)環己烷羧酸甲酯 貫例147化合物的製備猎由貫例132化合物與2-氯小 異氰酸根-4-(三II曱基)苯反應而類似實例6化合物。產率： 59 %; lU NMR (DMSO-d6, 3〇〇ΜΗζ): δ 9.29 (s, 1Η), 8.45 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.95 (t, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.65 (m, 4H); MS: m/z 538 (M+l); m/z 536 (M-l)。 實例148·· 4-(5-(4-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2_ 基)環己烷羧酸 實例1肋化合物的製備藉由實例147化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：83 %; W NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.12 (s, 1Η), 9.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (s，1H), 7.88 (s，1H)，7.71 (d，1H)，7.60 (m，4H)， 3.00 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.61 (m，4H); MS: m/z 524 (M+l)。 實例149: 4-(5-(4-(3-(2-氯-5-曱基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己 327 201213314 烷羧酸甲酯 實例1抑化合物的製備藉由實例132化合物與2_氯小 異氰酸根-5-曱基苯反應而類似實例6化合物。產率：71 0/〇; H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 6 9.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.61 (m, 4H); MS: m/z 484 (M+l); m/z 482 (M-l) 〇 實例150: 4-(5-(4-(3-(2-氯-5-甲基笨基)脲基)苯基)噻唑_2基)環己 烷羧酸 實例150化合物的製備藉由實例149化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：63 %;NMR (DMSOd6, 300MHz): δ 9.72 (s, 1H)，8.34 (s，iH)，8.00 (s, 1H), 7.98 (s， 1H)，7.58 (m, 4H)，7.34 (d，1H)，6.88 (dd，1H)，2.99 (m，1H)， 2.29 (bs, 4H), 2.21 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.50 (m, 4H); MS: m/z 470 (M+l); m/z 468 (M-l) 〇 實例151: 4-(5-(4-(3-(3-氯氟苯基)脲基)苯基)嗟峻·2_基)環己烷 羧酸甲酯 實例151化合物的製備藉由實例132化合物與3_氯_1_ 異氰酸根-2-氟苯反應而類似實例6化合物。產率：63 ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ)： δ 9.27 (s, 1Η), 8.74 (s, 1H), 8.12 (m，1H), 7.96 (s，1H)，7.58 (m，4H)，7 19 (d, 2H), 3 61 (s，3H)， 328 201213314 3.01 (m, 1Η), 2.40 (τη, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.58 (m, 4H); MS: m/z 488 (M+l)。 實例152: 4-(5-(4-(3-(3-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)嗟唆_2-基)環己烷 羧酸 貫例152化合物的製備稭由實例Ml化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：80 %; 4 NMR 300MHz): δ 9.58 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (τη, 2H)，2.03 (m，2H), 1.57 (m, 4H); MS: jjj/z 474 1 (M+l); m/z 472.1 (M-l). ° 實例153: 4-(5-(4-(3-(4-甲氧基-2-甲基笨基)脲基)苯基)噻唑_2基) 環己烷羧酸甲酯 實例153化合物的製備藉由實例132化合物與μ異氰 酸根-4-甲氧基-2-甲基苯反應而類似實例6化合物。產率： 66 %; ]H NMR (DMSO-d6, 3〇〇ΜΗζ): δ 8.99 (s, 1Η), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 4H), 6.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.55 (m, 4H); MS: m/z 480 (M+l); m/z 478 (M-l) 〇 實例154: 4-(S_(4-(3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲基)苯基)嗟嗤_2_基) 環己烷羧酸 329 201213314 實例154化合物的製備藉由實例153化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：42 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.12 (s, 1Η), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 4H), 6,78 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.57 (m, 4H); MS: m/z 466.2 (M+l); m/z 474.1 (M-l)。 實例155: 4-(5-(4-(3-苯並【d】【1，3】二氧代_5_基脲基)苯基)噻唑_2_ 基)環己烷羧酸甲酯 實例155化合物的製備藉由實例132化合物與5-異氰 酸根本並[1，3]«一D惡戊反應而類似實例6化合物。產率：66 %; !H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.76 (s, 1Η), 8.59 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.55 (m, 4H); MS: m/z 480 (M+l); m/z 478 (Μ·1)。 實例156: 4-(5_(4-(3-苯並丨d】[l，3]二氧代·5_基脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸 實例156化合物的製備藉由實例155化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：83 %; h NMR (DMSO_d6, 300MHz): δ 9·32 (s，1H)，9·15 (s，iH)，7.96 (s，1H), 7.55 (m， 4H), 7.22 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.78 (dd, 1H), 5.97 (s, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.57 330 201213314 (m，4H); MS: m/z 466 (M+l); m/z 463 (Μ-l)。 實例157: 4-(5-(4-(3-(2-氯-6-(三氟》甲基)苯基)脲基)苯基)嗟n 基)環己烷羧酸甲酯 實例157化合物的製備藉由實例132化合物與2_氯_1_ 異氰酸根-6-(三氟曱基)苯反應而類似實例6化合物。產率： 59 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.12 (s, 1Η), 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.58 (m，4H); MS: m/z 538 (M+l); m/z 536 (M-l)。 實例158: 4-(5-(4-(3-(2-氯-6-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2_ 基)環己烷羧酸 實例158化合物的製備藉由實例157化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：77 %;NMR (DMSO_d6, 300MHz): δ 12.15 (s，1H)，9.16 (s，iH)，8.24 (s，1H)，7.95 (s， 1H)，7.91 (d，1H)，7.78 (d，1H)，7·58 (m，5H)，2.98 (m，1H)， 2.28 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m> 2H), 1.57 (m, 4H); MS: m/z 524 (M+l); m/z 522 (M-l) 〇 實例159: 4-(5_(4-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2_ 基)環己烷羧酸甲酯 實例159化合的製備藉由實例132化合物與冬氯·〗-異 氰酸根-2-(二氟甲基)本反應而類似實例6化合物。產率：59 201213314 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.63 (m, 4H); MS: m/z 538 (M+l); m/z 536 (M-l) 〇 實例160: 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸 實例16〇化合物的製備藉由實例159化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：77 %;NMR (DMSO-d^ 300MHz): δ 12.10 (s，1H)，9.74 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.57 (m, 4H); MS: m/z 522 (M+l)； m/z 524 (M-l) ° 實例161: 4-(5_(4·(3-(2-氯-6-甲基苯基)脲基)苯基)噻唑_2·基)環己 烷羧酸甲酯 實例161化合物的製備藉由實例132化合物與2-氯-1-異氰酸根-6-曱基苯反應而類似實例6化合物。產率：41 %; ]U NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 9.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (s, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (bs, 2H), 2.02 (bs, 2H), 1.54 (m, 4H); MS: m/z 484 (M+l); m/z 482 (M-l) 〇 332 201213314 實例162: 4_(5·(4_(3-(2-氯-6-甲基笨基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己 烷羧酸 實例162化合物的製備藉由實例ι61化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：52 %; 4 NMR (DMSO_d6, 300MHz): δ 12.11 (s，1H)，9.10 (s，1H)，8 〇3 (s，m)，7 94 (s， 1H), 7.52 (s, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.26 (bs, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.61 (m, 4H); MS: m/z 470 (M+l); m/z 467 (M-l) 〇 實例163: 4-(5-(4-(3-(5-氯-2-甲基苯基)腺基)苯基)嗟嗤·2·基)環己 烷羧酸甲酯 實例163化合物的製備藉由實例132化合物與孓氯^· 異氰酸根-2-甲基苯反應而類似實例6化合物。產率：41 %; !H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ)： δ 9.28 (s, 1Η), 8.06 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (τη, 4H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.25 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.06 (m? 2H), 1.59 (m, 4H); MS: m/z 484 (M+l); m/z 482 (M-l) 〇 實例164: 4-(5-(4-(3-(5-氯-2-甲基笨基)脲基)苯基)嗟唑_2基)環己 烷羧酸 實例164化合物的製備藉由實例163化合物的水解而 類似實例7化合物。產率·· 82 %; b NMR (DMSO_d6> 333 201213314 300MHz): δ 12.09 (s, 1H)，9.54 (s，1H), 8.22 (s，1H)，8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.26 (bs, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.57 (m，4H); MS: m/z 470 (M+l); m/z 468 (M-l)。 實例165: 4-(5-(4-(3-(2-(三氟甲基)苯基)腺基)苯基)嚷唾_2基)環 己烷羧酸曱酯 貫例165化合物的製備错由實例132化合物與ι_異氰 酸根_2_-(三氟曱基)苯反應而類似實例6化合物。產率:47 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.53 (s, 1Η), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (m> 2H), 7.58 (m, 4H), 7.32 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.58 (m, 4H); MS: m/z 504 (M+l); MS: m/z 402 (M-l) ° 實例166: 4-(5-(4-(3_(2-(三氟甲基)苯基)腺基)苯基)嗟唑-2-基)環 己烷羧酸 實例166化合物的製備藉由實例165化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：64 %; 4 NMR (DMSO-dg， 300MHz): δ 9.64 (s，1H)，8.18 (s，1H), 7.97 (s，1H)，7·95 (d， 1H), 7.70 (m, 2H), 7.57 (m, 4H), 7.32 (t, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.56 (m, 4H); MS: m/z 490 (M+l); MS: m/z 488 (M-l)。 實例167: 334 201213314 4-(5-(4-(3-(2-(三氟甲氧基)笨基)腺基)苯基)嗟嗤_2-基) 環己烷羧酸甲酯 實例I67化合物的製備藉由實例I32化合物與μ異氰 酸根-2-(二氟甲氧基)本反應而類似實例6化合物。產率： 31 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.44 (s, 1Η), 8.51 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (m, m), 2.42 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.59 (m, 4H); MS: m/z 520 (M+l); m/z 518 (M-l) 〇 實例168: 4_(5_(4_(3-(2-(三氟甲氧基)笨基)脲基)苯基)噻嗤-2_基) 環己烷羧酸 實例168化合物的製備藉由實例167化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：52 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.64 (s，1H)，8.60 (s，iH)，8.27 (d，1H)，7.98 (s， 1H)，7.59 (m，4H)，7.39 (m，2H)，7.13 (t，1H)，2.97 (m，1H)， 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.57 (m, 4H); MS: m/z 506 (M+l); m/z 504 (M-l) 〇 實例169: 4-(5_(4-(3-(4-苯氧基笨基)脲基)苯基)噻唑-2_基)環己烷 羧酸甲酯 實例169化合物的製備藉由實例132化合物與1-異氰 酸根-4一苯氧基苯反應而類似實例6化合物。產率:47 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ)： δ 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.95 335 201213314 (s, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.49 (s, iH), jm (s, 1H), 7.39 (t, 2H), 3.12 (t，1H)，7.01 (m, 4H)，3.61 (s，3h)，2.97 (m，1H)，2.42 (m, 1H)，2.13 (m, 2H)，2.03 (m，2H)，1.55 (m，4H); MS: m/z 528 (M+l); m/z 526 (M-l) ° 實例170: 4-(5-(4-(3-(4-苯氧基笨基)腺基)苯基)嗟嚷-2_基)環己烷 羧酸 實例170化合物的製備藉由實例ι69化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：40 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)，7.53 (bs，4H)，7.49 (s，1H)，7.47 (s，1H)，7.39 (t，2H)，3.11 (t, 1H), 7.00 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.55 (m, 4H); MS: m/z 514 (M+l); m/z 512 (M-l) 〇 實例171: 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)售唑：基)環己烷 羧酸甲酯 實例Π1化合物藉由實例132化合物與4-氯-2-氟-1-異 氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：81 %; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.21 (s, 1Η), 8.66 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.56 (m, 4H); MS: m/z 488 (M+l); m/z 486 (M-l)。 實例172: 336 201213314 4-(5-(4-(3_(4-氯氟笨基)脲基)苯基)噻唑：基)環己燒 羧酸 實例172化合物的製備藉由實例1Ή化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：87 %; iH (DMSQ_‘ 300MHz): δ 9.56 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (m> 2H), 1.57 (m, 4H); MS: m/z 474 (M+l); m/z 472 (M-l) 〇 實例173: 4-(5-(4-(3-(2-氟-5-甲基苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己 烷羧酸甲酯 實例Π3化合物的製備藉由實例132化合物與1-異氰 酸根-2-氟-5-曱基苯反應而類似實例6化合物。產率： lU NMR (DMSO-d6, 300MHZ)； § 9.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (s，1H)，7.94 (s，1H)，7.54 (m，4H)，7 12 (m，ih), 6.78 (m， 1H), 3.59 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (m，2H), 2.00 (m, 2H), 1.60 (m，4H); MS: jjj/z 468 (M+1); m/z 466 (M-l) ° 實例174: 4-(5-(4-(3-(2-氟-5-甲基笨基)脲基)苯基)嗟唑·2·基)環己 烷羧酸 實例174化合物的製備藉由實例η3化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：50 %; NMR (DMSO-d^ 300MHz): δ 9.41 (s，1H)，8.60 (s，1H)，7 98 (s，1H), 7.97 (s， 201213314 1H), 7.57 (m, 4H), 7.14 (m，1Η)，6.81 (m，1H)，2.99 (m，1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.51 (m, 4H); MS: m/z 454 (M+l); m/z 452 (M-l) ° 實例175: 4-(5-(4_(3-(2-氟-6_(三氟甲基)苯基)服基)苯基)嗟唾 基)環己烷羧酸甲酯 實例175化合物的製備藉由實例132化合物與異氮 酸根-2-^-6-(三氟1曱基)苯反應而類似實例6化合物。產率： 68 %; !H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.16 (s, 1Η), 8.08 (s 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.55 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.56 (m, 4H); MS: m/z 522 (M+l); m/z 520 (M_l)。 實例176·· 4_(5_(4·(3-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑·2- 基)環己烷羧酸 實例176化合物的製備藉由實例Π5化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：80 %; b NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.15 (s，1H)，9.40 (s，1H)，8.24 (s，1H), 7.95 (s， 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 5H), 2.99 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.63 (m, 4H); MS: m/z 508 (M+l); m/z 506 (M-l) ° 實例177: 4-(5-(4-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)環己烷羧酸 甲酯 338 201213314 實例177化合物的製備藉由實例132化合物與異氰 酸根苯反應而類似實例6化合物。產率：96 %; ipj NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.92 (s, 1Η), 8.88 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.32 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m，2H), 1.60 (m，4H); MS: m/z 454 (M+l); m/z 452 (M-l)。 實例178: 4-(5-(4-(3-(3-氟苯基)脲基)笨基)噻唑_2_基)環己烷綾酸 實例178化合物的製備藉由實例it;化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：87 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.35 (s，1H)，9.27 (s，1H)，7.98 (s，1H)，7.57 (m, 5H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.62 (m, 4H); MS: m/z438 (M-l) 〇 實例179: 4-(5_(4-(3-(3,4-二氟苯基)膝基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷 羧酸甲酯 實例179化合物的製備藉由實例132化合物與μ異氰 酸根-3,4_二氟苯反應而類似實例6化合物。產率：67 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.90 (bs, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.52 (m, 4H); MS: m/z 472 (M+l); m/z 470 (M-l) ° 實例180: 339 201213314 4_(5_(4_(3_(3,4_二氟笨基)脲基)苯基)售唾_2_基)環己燒 羧酸 實例勘化合物的製備藉由實例179化合物的水解而 類似貫例7化合物。產率：52 iH (DMS〇 d6, 300MHz): δ 9_17 (bs，1H)，9.11 (bs，1H)，7 % (s，m)，7 66 (m， 1H), 7.53 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.14 (mj 1Η)? 2.96 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (m> 2H), 1.56 (m, 4H); MS: m/z 458 (M+l)。 實例181: 4-(5_(4_(3-(3,5-一氟苯基)脲基)苯基)嗟唑2基)環己烷 羧酸甲酯 貫例181化合物的製備藉由實例I%化合物與1-異氰 酸根-3,5->一氣本反應而類似貫例6化合物。產率：75 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.10 (bs，1H)，8.99 (bs，1H)， 7.94 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.56 (m, 4H); MS: m/z 472 (M+l); m/z 470 (M-l)。 實例182: 4-(5-(4·(3_(3,5-二氟苯基)腺基)苯基)嗟唑：基)環己烷 羧酸 貫例182化合物的製備藉由實例Ml化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：61 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.39 (bs, 1Η), 9.21 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 340 201213314 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.83 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.57 (m, 4H); MS: m/z 458 (M+l); m/z 456 (M-l) ° 實例183: 4-(5-(4-(3-(2,6-二氟苯基)脲基)苯基)嗟峻-2·基)環己燒 羧酸甲酯 實例183化合物的製備藉由實例132化合物與丨_異氰 酸根-2,6_二氟苯反應而類似實例6化合物。1η MMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.11 (s, 1Η), 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.58 (m, 4H); MS: m/z 472 (M+l); m/z 470 (M-l)。 實例184: 4-(5-(4-(3-(2,6-二氟苯基)腺基)苯基)嗔峻-2-基)環己院 羧酸 實例184化合物的製備藉由實例183化合物的水解而 類似實例 7 化合物。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.38 〇, 1Η), 8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.19 (t, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.57 (m，4H); MS: m/z 458.1 (M+l); m/z 456.1 (M-l)。 實例185: 4·(5·(4-(3_(2,3,4-二氣苯基)腺基)苯基)嗟峻基)環己 烷羧酸甲酯 實例185化合物的製備藉由實例132化合物與1-異氯 341 201213314 酸根_2,3,4_三氟苯反應而類似實例6化合物。1H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.21 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.62 (m, 4H); MS: m/z 490 (M+l); m/z 488 (M-l)。 實例186: 4_(5_(4-(3-(2,3,4-三氟苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)環己 烷羧酸 實例186化合物的製備藉由實例185化合物的水解而 類似實例 7化合物。1HNMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.13 (s， 1Η)， 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.62 (m, 4H); MS: m/z 476.1 (M+l); m/z 474.1 (M-l) 0 實例187: 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己烷羧酸 甲酯 實例187化合物的製備藉由實例132化合物與2-氯-1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：83 %; 1HNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.56 (s, 1Η), 8.34 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.48 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.97 ( m, 1H), 2.41 ( m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.58 (m, 4H); MS: m/z 470.1 (M+l) ° 實例188: 342 201213314 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)服基)笨基)嗟嗅-2-基)環己院幾酸 實例188化合物的製備藉由實例187化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：75 %; W NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.00 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H)，7.96 (s, 1H)，7.58 (m，4H)，7·48 (dd，1H), 7.33 (m，1H)， 7.07 (m, 1H), 2.96 ( m, 1H), 2.31 ( m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.61 (m, 4H); MS: m/z 456.1 (M+l) ° 實例189: 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環 己烷羧酸甲酯 實例189化合物的製備藉由實例132化合物與4-氣-1-異氰酸根-2-苯氧基苯反應而類似實例6化合物。產率:76 %; lU NMR (DMSO-d6, 300MHz)： δ 9.50 (s, 1Η), 8.69 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.44 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.01 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.41 ( m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.55 (m，4H); MS: m/z 562.2 (M+l)。 實例190: 4·(5·(4·(3-(4-氯-2-苯氧基笨基鹰基)苯基)噻唑·2_基)環 己烷羧酸 實例190化合物的製備藉由實例189化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：％ 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.00 (bs, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, 1H)，7.96 (s，1H)，7.57 (m，4H)，7.44 (d, 2H)，7.22 (t，1H)，7.10 343 201213314 (d，2H)，7.02 (dd，1H)，6.85 (d，1H)，2.98 ( m，1H)，2.27 ( m， 1H)，2.15 (m，2H)，2.03 (m，2H)，1.56 (m，4H); MS: m/z 548.2 (M+l) 〇 實例191: 4-(5-(4-(3苯基脲基)苯基)噻唑_2_基)環己烷羧酸甲酯 實例191化合物的製備藉由實例132化合物與異氰酸 笨而類似實例6化合物。產率：71 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.83 (s, 1Η), 8.64 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (m, 4H)，7.47 (d, 2H)，7.31 (t，2H)，7.00 (t，ih), 3.61 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.58 (m, 4H); MS: m/z 436.2 (M+l) o 實例192: 4-(5_(4-(3_苯基脲基)苯基)噻唑基)環己烷羧酸 實例192化合物的製備藉由實例191化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：85 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 11.60 (s, 1Η), 11.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2·13 (m，5H), 1.51 (m，4H); MS: m/z 422.2 (M+l)。 實例193: 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑_2_基)環己烷綾 酸甲酯 實例193化合物的製備藉由實例132化合物與4-(三級 丁)笨甲酸氯反應而類似實例6化合物。產率：73 %; W NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.31 (s, 1Η), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, 344 201213314 2H)，7,87 (d，2H)，7.62 (d，2H)，7.56 (d, 2H)，3.61 (s，3H)，2.98 (1H), 2.40 ( m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.59 (m, 4H)，1.32 (s，9H); MS: m/z 477.2 (M+l)。 實例194: 4-(5_(4_(4_三級丁苯醢胺基)苯基)噻唑_2_基)環己烷羧 酸 實例194化合物的製備藉由實例193化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：84 %; NMR (DMSO-d6, 3〇〇ΜΗζ): δ 12.15 (bs, 1Η), 10.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 7.86 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 2.99 ( m, 1H), 2·31 ( m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.32 (s，9H); MS: m/z 463.2 (M+l)。 實例195: 4-(5-(4-(2_氯苯醯胺基)笨基)嘆唑_2·基)環己烷羧酸甲 酯 實例19S化合物的製備藉由實例132化合物與2-氣•苯 甲醯氯反應而類似實例14化合物。產率：69 %; b NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.64 (s, 1Η), 8.88 (d, 1H), 8.46 (t, 1H)，8.01 (s，1H)，7.98 (t, 1H)，7.79 (d，2H)，7.63 (d，2H)，7.54 (m，1H)，3.61 (s，3H)，3.01 ( m，ih)，2.42 ( m, 1H)，2.16 (m， 2H)，2.03 (m，2H)，1.59 (m，4H); MS: m/z 455.1 (M+l)。 實例196: 4-(5_(4-(2·氯苯醯胺基)笨基)嗟唑_2_基)環己烷羧酸 實例196化合物的製備藉由實例195化合物的水解而 345 201213314 類似貫例15化合物。產率：95 %; iH pMS〇_d6, 300MHz): δ 12.00 (bs，1H)，10.64 (s，iH), 8.00 (s，1H)，7.79 (d， 2H), 7.63 (d, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 2.96 ( m, 1H), 2.26 ( m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m> 2H), 1.57 (m, 4H); MS: m/z 441.1 (M+l)。 實例197: 4_(5-(4_(5-本基觉Ί2-鲮醯胺基)苯基)噻唑基)環己 烷羧酸甲酯 貫例197化合物的製備藉由實例132化合物與.5_苯基_ 嗔°坐-2-1基氣反應而類似實例μ化合物。產率：31 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ii.oo (s, 1H)，8 〇8 (s，2H)，7 93 (t, 4H), 7.66 (d, 2H), 7.59 (t, 2H), 7.49 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2·99 ( m, 1H)，2·43 (m，1H)，2.17 (m，2H), 2.03 (m, 2H), 1.59 (m, 4H); MS: m/z 488.2 (M+l) 〇 實例198: 4-(5_(4-(5-苯基噁峻-2-羧醯胺基)苯基)售唑_2_基)環己 烷羧酸 實例198化合物的製備藉由實例197化合物的水解而 類似實例15化合物。產率：94 %;NMR (DMSO-d^ 300MHz): δ 12.09 (bs，1H)，10.98 (s，iH)，8.03 (s，2H)，7.93 (t， 4H)，7.66 (d，2H)，7.57 (t，2H)，7.49 (m，1H)，2.99 ( m，1H)， 2.27 (m，1H)，2.16 (m，2H)，2.03 (m，2H)，1.56 (m，4H); MS: m/z 474.1 (M+l) ° 實例199: 346 201213314 4-(5-(4-(3-(4-曱氧基苯基)硫脲基)苯基)嗟唾_2•基)環己 烷羧酸甲酯 實例199化合物的製備藉由實例132化合物與異氰 酸根-4-甲乳基本反應而類似貫例6化合物。產率：83 %. NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.75 (s, 1H)，9.70 (s，1H)，8 0〇 (s, 1H), 7.55 (s, 4H), 7.35 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 3.75 (s, 3H) 3.61 (s, 3H), 2.98 (τη, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2 03 (m, 2H)，1.58 (m，4H); MS: m/z 482 (M+l); m/z 480 (M-l)。 實例200: 4_(5_(4·(3-(4-氯苯基)服基)苯基)嚼嗅：基)環己燒幾酸 甲酯 實例200化合物的製備藉由實例132化合物與丨_氯_4· 異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：57 %; (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.99 (s, 1H); 9.95 (s, 1H), 8.02 (s 1H), 7.61 (s, 6H), 7.40 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.〇2 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.64 (m 4H); MS: m/z 486 (M+l); 484 (M-l)。 實例201: 4-(5_(4_碗基苯基)噁嗤_2_基)環己燒致酸甲酯 將POCI3 (0.108毫升)加至乙腈(8亳升)5中的實例13〇 化合物(0.150公克）’並將反應混合物回流5小時。將反應 混合物冷卻至室溫，加入冰及加入NaHC〇3水溶液以得到 中性pH。使用醋酸乙酯萃取反應混合物。濃縮有機溶劑並 將所得粗餘留物藉由於曱醇中結晶化以提供標題化合物。 347 201213314 產率：85 毫克(54 %); iHNMR (CDC13, 300MHz): δ 8.30 (d， 2Η), 7.78 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.76 (m, 4H); MS: m/z 331.1 (M+l)。 實例202: 4-(5-(4-胺基苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸甲酯 實例202化合物的製備藉由實例201化合物的還原而 類似實例化合物。產率：84 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.32 (d, 2H); 7.13 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.56 (m，4H); MS: m/z 300.8 (M+l)。 實例203: 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)笨基)噁唑-2-基)環己烷羧酸 甲酯 實例203化合物的製備藉由實例202化合物與1-氯-2-異氰酸根-2-苯氧基苯反應而類似實例6化合物。產率:57 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.58 (s, 1Η), 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.41 ( s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.59 (m, 4H); MS: m/z 452.2 (M+l)。 實例2〇4: 4-(5·(4·(3-(2-氯苯基)脲基)笨基)噁唑_2_基)環己烷羧酸 實例204化合物的製備藉由實例203化合物的水解而 348 201213314 類似實例7化合物。產率：73 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 ( s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.01 (m，2H), 1.58 (m, 4H); MS: m/z 438.2 (M-l)。 實例2〇5: 4-(5-(4-(3-苯基脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸甲酯 實例205化合物的製備藉由實例202化合物與異氰酸 苯反應而類似實例6化合物。產率：81 %;NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.84 (s, 1Η), 8.69 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.39 ( s, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.59 (m, 4H); MS: m/z 420.2 (M+l). 實例206: 4-(5-(4-(3-苯基脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸 實例206化合物的製備藉由實例206化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：77 %; 4 NMR (DMSO-d6; 300MHz): δ 8.89 (s, 1Η), 8.75 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.39 ( s, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.57 (m, 4H); MS: m/z 406.2 (M+l)。 實例207: 4-(5-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)嗔唑-2-基)環己烷鲮酸 曱酯 349 201213314 實例207化合物的製備藉由實例202化合物與ι_氣_3_ 異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：86 %; 1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.93 (s, 1Η), 8.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.4〇 (Sj 1H), 7.33 ( m, 2H), 7.04 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.02 (m, 2H)，1.59 (m，4H); MS: m/z 454.1 (M+l)。 實例208: 4-(5-(4-(3_(3-氯苯基)脲基)苯基)噁唑_2_基)環己烷羧酸 實例208化合物的製備藉由實例2〇7化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：92 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.26 (s, 1Η), 9.23 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33 ( m, 2H), 7.0m (d, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.57 (m，4H); MS: m/z 440.1 (M+l)。 實例209: 4-(5-(4-(3-(2-甲氧基苯基)脲基)苯基)噁唑-2·基)環己烷 羧酸甲酯 實例209化合物的製備藉由實例2〇2化合物與μ異氰 酸根-2-甲氧基本反應而類似貫例6化合物。產率：4〇 %; ijj NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.48 (s, 1Η), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.39 ( s, 1H), 7.04 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 2H)，2.02 (m，2H), 1.59 (m，4H); MS: m/z 448.2 (M-l)。 實例210: 350 201213314 4-(5-(4-(3-(2-甲氧基笨基)脲基)苯基)嗔唑_2-基)環己烷 羧酸 實例210化合物的製備藉由實例209化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：76 %; b NMR (DMSO-d6; 300MHz): δ 12.12 (s, 1Η), 9.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.57 (d, 4H), 7.38 ( s, 1H), 7.01 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.85 (m，lH), 2.26 (m, 1H)，2.11 (m，2H), 2.01 (m, 2H)，1.57 (m，4H); MS: m/z 436.2 (M+l)。 實例211: 4-(5_(4_(2-氯苯醯胺基)笨基)噁唑_2_基)環己烷綾酸甲 酯 實例211化合物的製備藉由實例202化合物與2-氯苯 甲醯氯反應而類似實例14化合物。產率：77 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.60 (s, 1Η), 7.92 (m, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 ( s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.89 (m, 1H)，2.40 (m，1H), 2.16 (m，2H)，2.02 (m, 2H), 1.64 (m, 4H); MS: m/z 437.2 (M-l) ° 實例212: 4_(5_(4_(2·氯苯醯胺基)苯基)噁唑_2_基)環己烷羧酸 實例212化合物的製備藉由實例211化合物的水解而 類似實例15化合物。產率：75 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.12 (bs，1H)，10.65 (s，1H)，7.82 (d，2H), 7.67 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.46 ( s, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.58 (m, 4H); 351 201213314 MS: m/z 425.1 (M+l) 0 實例213: 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噁唑-2·基)環己烷羧 酸甲酯 實例213化合物的製備藉由實例202化合物與4-(三級 丁)苯甲醯氯反應而類似實例14化合物。產率：60 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.33 (s, 1Η), 8.02 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.45 ( s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.60 (m，4H)，1.31 (s，9H); MS: m/z 461.2 (M+l)。 實例214: 4_(5_(4_(4_三級丁苯醯胺基)苯基)噁唑_2_基)環己烷幾 酸甲酯 實例214化合物的製備藉由實例213化合物的水解而 類似實例I5化合物。產率：77 %; 4 NMR (DMS04, 300MHz): δ 12.12 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.45 ( s, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.32 (s, 9H); MS: m/z 447.2 (M+l)。 實例215: (Z)-N’-經基-4-硝基苯甲脒 將鹽酸羥胺(17.60公克，0.253莫耳)及碳酸鉀(34.95公 克’ 0.253莫耳)加至EtOH (250毫升)中的4-硝基笨腈溶液 (25公克，0.168莫耳)並回流8-9小時。移除溶劑並將所得 352 201213314 餘留物溶解於醋酸乙酯，以水及鹽水洗，於無水硫酸鈉上 乾燥並濃縮以提供標題化合物。 產率：29 公克(95 %);〗H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.13 (s, 1Η), 8.25 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 6.09(s, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.69 (m, 4H); MS: m/z 181 (M+l)。 實例216: 4-(3-(4-硝基苯基)_i，2,4-噁二唑-5-基）環己烷羧酸 -(lr，4r)-甲基酯 將N，N’-羰基二咪唑(655毫克’ 4.032毫莫耳)於室溫加 至二氯甲烷(7.5毫升)中的實例129化合物(5〇〇毫克，2.688 毫莫耳)懸浮液。於室溫攪拌反應混合物1小時並加入實例 215化合物(866毫克，4.78毫莫耳）’接著於室溫擾拌8小 時。混合物被濃縮’以甲苯(7.5毫升)稀釋並回流16小時。 將反應混合物冷卻至室溫並使用醋酸乙酯稀釋。有機層以 水及鹽水洗，於無水硫酸鈉上乾燥並濃縮以得到粗餘留 物，將該粗餘留物以管柱層析法(碎膠，醋酸乙酯於石油醚) 純化以提供標題化合物。產率：7〇〇毫克(5〇 %);〗H _ (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.42 (d, 2Η), 8.27 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.05 (m, 2H)! 1.69 (m，4H); MS: m/z 332 (M+l)。 ’ 實例217: 4-(3-(4-胺基笨基M，2,4_噁二唑务基）環己烷羧酸 -(lr，4r)-甲基酯 353 201213314 實例2Γ7化合物的製備藉由實例216化合物的還原而 類似實例5化合物。產率：73 %;NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 7.65 (d, 2Η), 6.64 (d, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.63 (m, 4H); MS: m/z 301 (M+l)。 實例218: 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)笨基)_i，2,4_噪二嗤-5-基)環 己烷羧酸-(lr，4r)-曱基酯 實例218化合物的製備藉由實例217化合物與1-氣-2-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：96 %; 1HNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.74 (s, 1Η), 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, 1H)，7.95 (d，2H)，7.66 (d，2H)，7.49 (d，1H), 7.32 (m，1H)， 7.08 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.19 (m，2H)，2.03 (m，2H)，1.67 (m，4H); MS: m/z 455 (M+l)。 實例219: (lr，4r)-4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-l，2,4-噁二唑 -5-基)環己烷羧酸 實例219化合物的製備藉由實例218化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：83 %;】H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.17 (s, 1Η), 9.74 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.65 (m, 4H); MS: m/z 441 (M+l)。 實例220: 354 201213314 4-(3-(4-(3-(2,4-一 氟苯基)膝基)苯基)-l，2,4-噪二嗤-5-基) 環己烷羧酸-(lr，4r)-甲基酯 實例220化合物的製備藉由實例217化合物與2,4-二氯 -2_異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：93 %; (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.43 (τη, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.66 (m，4H); MS: m/z 457 (M+l)。 實例221，： (lr，4r)-4_(3-(4-(3-(2,4·二氟苯基)脲基)苯基 Η，# 噁二 唑-5-基)環己烷羧酸 實例221化合物的製備藉由實例22〇化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：90 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.25(s，1H)，9.36 (s，1H)，8.61(s，1Η)，8.12 (m， 1H), 7.93(d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.69 (m, 4H); MS: m/z 442 (M+l)。 實例222: 4_(3-(4-(3-對·甲苯基脲基)笨基)噁二唑_s基)環 己烷羧酸-(lr，4r)-甲基酯 貫例222化合物的製備藉由實例2Π化合物與丨_異氰 酸-4-曱基苯反應而類似實例6化合物。產率%; (DMSO-c^，300ΜΗζ): δ 8.98 (s，1H), 8 66 (s，m)，7 91 (d， 2H)，7.63 (d，2H)，7.36 (d，2H)，7.11 (d, 2H)，3.61 (s，3H)，3.19 355 201213314 (m，1H)，2.43 (m，1H)，2.19 (m，2H)，2.04 (m，2H), 1.66 (m， 4H); MS: m/z 434 (M+l)。 實例223: (lr，4r)-4-(3-(4_(3-對·甲笨基脲基)苯基)4,2,4-噁二唑！ 基)環己烷羧酸 實例223化合物的製備藉由實例222化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：78 %; NMR 〇DMSO-d6, 300MHz): δ 12.18 (s，1Η)，8.98 (s，1H), 8.66 (s，1H)，7.91 (d， 2H), 7.63 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.65 (m, 4H); MS: m/z 420 (M+l) ° 實例224: 4-(3-(4-(3-(3-氣笨基)脲基)苯基)4,2,4-噁二唾_5_基)環 己烷羧酸-(lr，4r)-甲基酯 實例2別化合物的製備藉由實例217化合物與丨·氣_3_ 異亂酸本反應而類似貫例6化合物。產率：88 %;NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.11 (s, m), 8.99 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.04 (m，2H), 1.71 (m，4H); MS: m/z 455 (M+l) 〇 實例225: (lr，4r)-4-(3-(4_(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)_i，2,4-噁二唑 -5-基)環己烷羧酸 實例225化合物的製備藉由實例224化合物的水解而 356 201213314 類似實例7化合物。產率：83 %; 4 NMR (DMSO_d^ 300MHz): δ 12.17 (s，m)，9.41 (s，1H)，9.29 (s, 1H), 7 93 (d， 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.05 (m, 1H)! 3.11 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (m, 4H); MS: m/z 441 (M+l)。 實例226·· 4-(3-(4-(3-(4·氯-2_苯氧基苯基)腺基)苯基)4,2+噁二唑 -5-基)環己烷羧酸-(lr，4r)-甲基_ 實例226化合物的製備藉由實例217化合物與4_氯小 異乳酸根-2-本乳基本反應而類似實例6化合物產率：44 %· !H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.68 (s, 1Η), 8.76 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.03 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.61 (s, 3¾ 3.13 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.03 (ms 2H), 1.71 (m, 4H); MS: m/z 547 (M+l) ° 實例227: (lr，4r)-4-(3-(4-(3-(4-氯-2-笨氧基苯基）脲基）笨 基)-1，2,4-噁二唑_5_基)環己烷幾酸 實例224化合物的製備藉由實例226化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：90 %; 4 NMR 〇DMSO_d6, 300MHz): δ 12.19 (s，1H)，9.75 (s, 1H)，8.78 (s，1H), 8.39 (d， 1H)，7.93 (d，2H)，7.63 (s，2H)，7.46 (t，2H)，7.22 (t，2H)，7.11 (d，2H)，7.03 (dd，1H), 6.85 (d，1H)，3.O7 (m, 1H)，2.18 (m， 2H)，2.04 (m, 2H), 1.65 (m，4H); MS: m/z 533 (M+l)。 357 201213314 實例228: 4-(3-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環 己烷羧酸-(lr，4r)-甲基酯 實例228化合物的製備藉由實例2Π化合物與4-(三級 丁)苯甲醯氯反應而類似實例14化合物。產率：86 %;〗H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.45 (s, 1Η), 7.98 (s, 4H), 7.92 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.33 (s, 9H); MS: m/z 462 (M+l) ° 實例229: (lr，4r)-4_(3-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基)環己烷羧酸 實例229化合物的製備藉由實例228化合物的水解而 類似實例15化合物。產率：83%; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.17 (s, 1Η), 10.45 (s, 1H), 7.98 (s, 4H), 7.92 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.33 (s, 9H); MS: m/z 448 (M+l) ° 實例230: 4-(3-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)_i，2,4-噁二唑-5_基) 環己烷羧酸-(lr，4r)-甲基酯 實例230化合物的製備藉由實例2Π化合物與4_苯基 笨曱酿氯反應而類似實例14化合物。產率：從％; ιΗ (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.58 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.04 (d, 4H), 7.87 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 358 201213314 3.62 (s，3H), 2.45 (m，1H)，2.21 (m，2H)，2.05 (m，2H)，1.68 (m, 4H); MS: m/z 482 (M+l) 〇 實例231: (lr，4r)-4-(3-(4-聯苯基-4-基缓醯胺基苯基卜以冬噁二 唑-5-基)環己烷羧酸 實例231化合物的製備藉由實例23〇化合物的水解而 類似實例15化合物。產率：93 %;〗H NMR (DMSOd^ 300MHz): δ 12.12 (s，1Η)，10.68 (s，1H)，8.10 (d，2H), 8.01 (d， 4H)，7.87 (d，2H)，7.78 (d，2H)，7.54 (t，2H)，7.45 (t，1H)， 3.13 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.71 (m, 4H); MS: m/z 468 (M+l) ° 實例232: 4-(3-(4-(4-(三氟甲氧基)笨醯胺基)苯基)_i，2,4_噁二唑 -5-基)環己烷羧酸-(lr，4r)-甲基酯 實例232化合物的製備藉由實例217化合物與4-三氟 甲基苯醯氯反應而類似實例14化合物。產率：89 %; iH NMR (DMS0-d6, 300ΜΗζ): δ ΙΟ.75 (s, 1Η), 8.13 (d, 2H), 8.02 (d, 4H), 7.56 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.20 (m, 2H)，2.05 (m, 2H), 1.68 (m，4H); MS: m/z 488 (M-l) 〇 實例233: (lr，4r)-4-(3-(4_(4-(三氟甲氧基)苯醯胺基)苯基rw· 噁二唑_5_基)環己烷羧酸 實例233化合物的製備藉由實例232化合物的水解而 359 201213314 類似實例15化合物。產率：94 %; h NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.35 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.02 (d, 4H), 7.57 (d, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m，2H), 1.66 (m，4H); MS: m/z 474 (M-l)。 實例234: 4-(5-(4-(3_(3,5-二氟笨基)脲基)苯基)嗟唑_2_基)_2,2_二 甲基丁酸甲酯 實例234化合物的製備藉由實例86化合物與3,5_二氟 -1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：89 %; hNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.12 (s, 1Η), 9.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (dd, 4H), 7.21 - 7.17 (dd, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.20 (s, 6H); MS: m/z 460.2 (M+l) ° 實例235: 4-(5-(4·(3_(3,5·二氣苯基)脲基)苯基)嗟唑_2基)_2,2-二 甲基丁酸 實例235化合物的製備藉由實例234化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：91 %;NMR (DMSO_d6, 300ΜΗζ): δ 12.31 (bs, 1Η), 9,19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H)，7.94 (s，1H)，7.56 ~ 7.49 (dd，4H)，7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.17 (s, 6H); MS: m/z 446 (M+l)。 實例235A: 4-(5_(4-(3-(3,5·二氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)-2,2-二 360 201213314 甲基丁酸的鈉鹽 實例235A化合物的製備藉由實例us化合物與ιΝ NaOH溶液反應而類似實例90A化合物。產率：76 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.95 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.64 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.14 (s, 6H); MS: m/z446 (M+l) ° 實例236: 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑 -2-基)丁酸甲酯 實例236化合物的製備藉由實例86化合物與2,4,5—三 氟-1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：81 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.22 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.60 -7.48 (dd, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.19 (s, 6H); MS: m/z 478 (M+l)。 實例237: 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(3-(2,4，s·三氟苯基)脲基)苯基)噻唑 -2-基)丁酸 實例237化合物的製備藉由實例236化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：82 %; iH nmr (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.27 (bs, 1Η), 9.47 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.22 -8.13 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 ~ 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (dd, 4H), 2.92 (m, 2H), 1.93 (ms 2H), 1.16 (s, 6H); MS: m/z 361 201213314 464.1 (Μ+l)。 實例237A: 2,2-二甲基-4-(5-(4-(3-(2,4，S-三氟苯基)脲基)苯基)嗟唾 -2-基)丁酸的鈉鹽 實例237A化合物的製備藉由實例237化合物與1N NaOH溶液反應而類似實例90A化合物。產率：ιΉ NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.47 (s，1Η)，1U4 (s，1Η) 7.89 (m，1Η)，7.85 (s，1Η)，7·78 - 7.75 (d，2Η)，7.51 - 7.48 (d 2H), 7.45 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), l.〇7 (s, 6H)· MS: m/z 464.1 (M+l)。 ’ 實例238: 2,2·二甲基-4_(5·(4_(哌咬小羧醯胺基)苯基)噻唑基) 丁酸曱酯 將實例86化合物(1.2公克，3.94毫莫耳)溶解於二氯甲 烧(24毫升）。對此溶液加入三光氣(〇 585公克，〗971毫莫 耳）’接著加入三乙胺(0.824毫升，5.91毫莫耳)並於室溫攪 拌30分鐘。於此溶液將哌啶(77毫克，〇 9〇8毫莫耳)加入 並於室溫麟24小時。蒸發溶劑以得到餘留物，將該餘留 物以管柱層析法(矽膠，2〇 %醋酸乙酯於石油醚)純化以得到 固體’該固體在氯仿_石油財結晶化以提供標題化合物。 產率：185 毫克(73 %); ]H (DMS〇 d6, 3()()ΜΗζ): δ 8 % (s, 1H), 7.90 (S, 1H), 7.54 - 7.45 (dd, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.48 -3.41 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.19 (s, 6H); MS: m/z 416.2 (M+l) 〇 362 201213314 實例239: 2,2_二甲基-4-(5_(4-(哌啶-1·羧醯胺基)苯基)噻唑_2_基） 丁酸 實例239化合物的製備藉由實例238化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：61 %;NMR (DMSO-D6, 300ΜΗζ) δ 12.28 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 -7.45 (dd, 4H), 3.42 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.56 (m，2H), 1·49 (m，4H), 1.16 (s, 6H); MS: m/z 402 (M+l)。 實例240: 2,2-二甲基-4-(5_(4-(嗎啉_4·羧醯胺基)苯基)噻唑-2_基） 丁酸甲酯 實例240化合物的製備藉由實例86化合物與嗎啉反應 而類似實例238化合物。產率：49 %; NMR (DMSO-A， 300ΜΗζ): δ 8.68 (s, 1Η), 7.92 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (dd, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 3.44 ~ 3.43 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 1.96 (m，2H)，1.19 (s, 6H); MS: m/z 418.2 (M+l)。 實例241: 2,2_二甲基·4-(5-(4-(嗎啉_4遷醯胺基)苯基)噻唑-2-基） 丁酸 實例241化合物的製備藉由實例240化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：85 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.31 (bs, 1Η), 8.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 -7.47 (dd，4H)，3.62 _ 3.59 (m，4H), 3.44 - 3.41 (m，4H)，2.91 (m，2H)，1.93 (m，2H)，U6 (s，6H); MS: m/z 404.1 (M+l)。 363 201213314 實例242: 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(4-甲基派嗓-1-叛酿胺基)苯基)嗟嗤 -2-基)丁酸甲酯 實例242化合物藉由實例86化合物與N-甲基哌嗪反應 而類似實例238化合物。產率：69 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.66 (s, 1Η), 7.91 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (dd, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), ), 2.89 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.19 (s, 6H); MS: m/z 431.2 (M+l)。 實例243: 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(4-甲基旅唤-1-叛酿胺基)苯基)嗟唾 -2-基)丁酸鹽酸 實例243化合物的製備藉由實例242化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：85 %; W NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.3 (bs, 1Η), 11.15 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (dd, 4H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.02 (m, 4 H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.16 (s, 6H); MS: m/z 417 (M+l) 〇 實例244: 4-(5-(4-(3-(2,3-二氫苯並问[1，4】二嗎烷-6-基)脲基)苯 基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁酸曱酯 實例244化合物的製備藉由實例86化合物與2,3-二氫 笨並[b][l，4]二嚀烷-6-胺反應而類似實例238化合物。產 率：14 %;NMR (DMSO-de，300MHz): δ 8.74 (s，1H)，8.50 364 201213314 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (dd, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.82 -6.74 (m, 2H), 4.21 - 4.19 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.89 (in, 2H), 1.97 (m, 2H)，1.20 (s, 6H); MS: m/z 482.2 (M+l)。 實例245: 4-(5-(4-(3-(2,3-二氫苯並【b]丨1，4】二嘴烷-6-基)脲基)笨 基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸 實例245化合物的製備藉由實例244化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：86 %; W NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.29 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (dd, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 4.21 - 4.19 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.23 (s, 6H); MS: m/z 468 (M+l) 0 實例246: 4-(5-(4-(3-(lH-四唑-5-基)脲基)苯基)噻唑-2-基)·2,2-二 曱基丁酸甲酯 實例2你化合物的製備藉由實例86化合物與1Η-四唑 -5-胺反應而類似實例238化合物。產率：40 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 15.66 (bs, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)，7.97 (s，1H)，7.65 - 7.53 (dd，4H)，3.62 (s，3H)，2.90 (m, 2H), 1.97 (m，2H)，1.20 (s，6H); MS: m/z 416.2 (M+l)。 實例247: 4-(5-(4-(3_(lH-四唑-5_ 基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二 甲基丁酸 實例247化合物的製備藉由實例246化合物的水解而 365 201213314 類似實例7化合物。產率：91 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 15.67 (bs，1H), 12.29 (bs，1H), 10.57 (s，1H)，9.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (dd, 4H), 2.92 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.17 (s, 6H); MS: m/z 402 (M+l)。 實例248: 4-(5-(4-(3-(2-曱氧基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二 甲基丁酸甲酯 實例248化合物的製備藉由實例86化合物與2-甲氧基 乙胺反應而類似實例238化合物。產率：66 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ) δ 8.69 (s, 1Η), 7.89 (s, 1H), 7.48 -7.41 (dd, 4H), 6.24 - 6.22 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.39 -3.33 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.24 -3.23 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.96 (m, 2H)，1·19 (s，6H); MS: m/z 406.2 (M+l)。 實例249: 4-(5-(4-(3-(2-曱氧基乙基)腺基)苯基)嘍峻_2-基)-2,2-二 甲基丁酸 實例249化合物的製備藉由實例247化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：76 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.29 (bs, 1Η), 8.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 -7.44 (dd, 4H), 6.24 (t, 1H), 3.37 -3.33 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), U6 (s, 6H); MS: m/z 392.2 (M+l) 〇 實例250: 4-(5-(4-(3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基）脲基）苯基）噻唑-2- 366 201213314 基)-2,2-二甲基丁酸甲酯 實例250化合物的製備藉由實例86化合物與2,3-二氫 -1H-茚-2-胺反應而類似實例238化合物。產率：69 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.48 (s, 1Η), 7.89 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (dd, 4H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 2H), 6.51 - 6.49 (d, 1H), 4.44 - 4.42 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.23 -3.15 (dd, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (dd, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.19 (s, 6H); MS: m/z 464.2 (M+l) 〇 實例251: 4-(5-(4-(3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)脲基）苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸 實例249化合物的製備藉由實例248化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：90 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): 6 12.30 (bs, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 ~ 7.40 (dd, 4H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 2H), 6.55 - 6.52 (d, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (dd, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (dd, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.16 (s, 6H); MS: m/z 450.2 (M+l)。 實例252: 4-(5-(4-(3-環己基-3-甲基脲基)苯基)嗟唑-2-基)·2,2-二 曱基丁酸曱酯 實例252化合物的製備藉由實例86化合物與Ν-甲基環 己胺反應而類似實例238化合物。產率：62 %; ]Η nmr (DMSO-d6, 300ΜΗζ) δ 8.33 (s，1Η)，7.91 (s，1Η)，7.55 - 7.45 367 201213314 (dd, 4H)，4.01 (m，1H), 3.62 (s，3H)，3·33 - 3.21 (m，1H)，2.88 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.96 (ms 2H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H)，1.50 -1.34 (m，5H), 1.19 (s，6H); MS: m/z 444.2 (M+l) 〇 實例253: 4-(5-(4-(3-環己基-3-曱基脲基)苯基)嗟唑-2_基)_2,2_二 甲基丁酸 實例253化合物的製備藉由實例252化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：87 %; h NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.30 (bs, 1Η), 8.33 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 -7.45 (dd，4H)，4.00 (m，1H)，3.34 - 3.31 (m，1H)，2.90 (m，2H)， 2.81 (s, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.74 (τη, 2H), 1.62 -1.50 (m, 2H), 1.46 -1.29 (m, 5H), 1.16 (s, 6H); MS: m/z 430.2 (M+l)。 實例254: 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(3-(3,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑 -2-基)丁酸甲酯 實例254化合物的製備藉由實例86化合物與3,4,5-三 氟苯胺反應而類似實例238化合物。產率：64 %; iHNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ) δ 9.07 (s, 1Η), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (dd, 4H), 7.42 - 7.36 (dd, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.20 (s, 6H); MS: m/z 478.1 (M+l)。 實例255: 2.2- 二甲基-4-(5-(4_(3-(3,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑 368 201213314 •2-基)丁酸 實例255化合物的製備藉由實例254化合物的水解而 類似實例7化合物。產率%;〗H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ) δ 12.30 (bs, 1Η), 9.12 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (dd, 4H), 7.41 - 736 (dd, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.93 (m, 2H)，1.16 (s, 6H); MS: m/z 464.1 (M+l)。 實例255A: 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(3-(3,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)售唑 -2-基)丁酸的鈉鹽 實例255A化合物的製備藉由實例255化合物與1N NaOH溶液反應而類似實例90A化合物。產率：80 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 11.49 (bs, 2Η), 7.88 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (d, 2H), 7.53 - 7.50 (d, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.13 (s, 6H); MS: m/z 464.1 (M+l) 〇 實例2S6: 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(3-(2-(哌啶·1-基)乙基)脲基)苯基)噻 唑-2-基)丁酸甲酯 實例256化合物的製備藉由實例86化合物與2-(派啶 小基)乙胺反應而類似實例238化合物。產率：41 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.93 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.50 -3.48 (m, 3H), 3.12 - 3.06 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 4H), 1.23 - 1.21 (m, 2H), 1.19 (s, 6H); MS: 369 201213314 m/z 459.2 (M+l)。 實例257: 2,2-二曱基-4-(5-(4-(3-(2-(哌啶-i-基)乙基)脲基)苯基)噻 唑-2-基)丁酸 實例257化合物的製備藉由實例256化合物的水解而 類似實例7化合物。產率:41%; 4 NMR (DMSO-d6,300MHz) δ 12.24 (bs, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 6.70 (m, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 6H); MS: m/z 445.2 (M+l)。 實例258: 4-(S-(4-(3_苄基脲基)笨基)噻嗅-2-基)-2,2-二甲基丁酸 曱鞄 實例258化合物的製備藉由實例86化合物與曱苯胺反 應而類似實例238化合物。產率：41%; iHNMRCDMSO-i^， 30〇Μη2) δ 8.74 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (dd, 4H), 736 - 7.26 (dd, 4H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 6.69 - 6.65 (t, 1H), 4.31 4 29 (dj 2H), 3.61 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), U9 (s，6H); MS: m/z 438.2 (M+l)。 實例259: 4-(S-(4-(3-节基腺基)苯基)嗟嗤-2-基)-2,2-二曱基丁酸 實例259化合物的製備藉由實例258化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：52 %;NMR (DMSO-d6, 30〇Mh2) § 12.29 (bs, 1Η), 8.76 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 - 370 201213314 7.44 (dd, 4H), 7.36 - 7.29 (dd, 4H), 111 - 7.22 (m, 1H), 6.70 - 6.66 (t, 1H), 4.31 - 4.29 (d, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.92 (m, 2H)，1.16 (s, 6H); MS: m/z 424.2 (M+l)。 實例260: 4-(5-(4-(4,4-二氟派咬小叛釀胺基)苯基)嗟嗅-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯 實例260化合物的製備藉由實例86化合物與4,4-二氟 哌啶鹽酸反應而類似實例238化合物。產率：52 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.83 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (dd, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.56 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m，6H)，1.19 (s，6H); MS: m/z 452.2 (M+l)。 實例261: 4-(5-(4-(4,4-二氣旅咬-l-幾酿胺基)苯基)售嗤-2-基)-2,2-二甲基丁酸 實例261化合物的製備藉由實例260化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：86 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.29 (bs, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 -7.48 (dd, 4H), 3.58 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 6H), 1.16 (s, 6H); MS: m/z 438.2 (M+l)。 實例262: 2,2_二甲基-4-(5_(4·(4_苯基旅咬-1-叛酿胺基)苯基)嗟峻 -2-基)丁酸甲酯
實例260化合物的製備藉由實例86化合物與4_笨基旅 啶反應而類似實例238化合物。產率：37 %; NMR
S 371 201213314 (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (d, 2H), 7.50 - 7.47 (d, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 - 1.79 (m, 2H), 1.58 - 1.55 (m，2H)，1.19 (s，6H); MS: m/z 492.2 (M+l)。 實例263: 2,2-二甲基-4-(5-(4-(4-苯基旅咬小叛醯胺基)苯基)畫嗤 -2-基)丁酸 實例263化合物的製備藉由實例262化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：93 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.71 (s, 1Η), 7.90 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (d, 2H), 7.49 - 7.46 (d, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 4.30 - 4.26 (d, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 1.88 -1.78 (m, 4H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.12 (s, 6H); MS: m/z 478.2 (M+l) 〇 實例264: 2,2·二甲基-4-(5-(4-(4-苯基哌啶_l-羧醯胺基)苯基)售唑 -2-基)丁酸甲酯 實例264化合物的製備藉由實例86化合物與4-(胺基 甲基)笨腈鹽酸反應而類似實例238化合物。產率：52 %; 4 NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ): δ 8.85 (s, 1Η), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (d, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 6H), 6.81 - 6.77 (t, 1H), 4.37 - 4.35 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.16 (s, 6H); MS: m/z 463.2 (M+l)。 372 201213314 實例265: 4-(5_(4-(3_(4-氰基辛基)脲基)笨基)嗟唑_2_基)_2,2_二甲 基丁酸 實例265化合物的製備藉由實例264化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：77 %;nmr (pMS〇_d6, 300MHz) δ 12.21 (bs，1H)，8.90 (s，1H)，7 88 (s, 1H)，7 8〇 _ 7.77 (d，2H)，7.48 - 7.45 (m，6H)，6.83 (t，1H)，4.37 - 4·36 (d， 2H), 2.88 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), u4 (s> 6H)； MS: m/z 449.2 (M+l)。 實例266: 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)硫腺基)苯基)嗟蜂2-基)_2,2二甲 基丁酸甲酯 將1-氟-2-異氰酸苯(0.426毫升，3.45毫莫耳)加至實例 86化合物(1公克’ 3.29毫莫耳)於二氯甲院(1〇毫升)的溶液 並於室溫勝24小時。蒸發溶冑⑽得職⑽，將該餘留 物以官柱層析法(ί湾’ 2〇 %魏乙驗祕)純化以得到固 體’該固體在氣仿·;5油趟中結晶化以提供標題化合物。產 ♦ · 980 ¢^(65 〇/〇)； iH NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.08 (s, 1Η), 9.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 5H), 7.28 -7.22 (m, 2H), 7.20 - ΊΛ6 (m? 1H), 3.62 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.98 (m, 2H)，1.20 (s，6H); MS: m/z 458.1 (M+l)。 實例267: 4-(5_(4-(3-(2-氟苯基)硫脲基)苯基)嗟唑_2_基)_2,2_二甲 基丁酸 373 201213314 實例267化合物的製備藉由實例266化合物的水解而 類似貫例7化合物。產率：94 °/〇; h NMR (DMSO-dg， 300MHz): δ 12.28 (bs, 1Η),10.12 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H)，7.63 - 7.53 (m，5H)，7.29 - 7.22 (m，2H)，7.20 - 7.16 (m， 1H), 2.93 (m, 2H), 1.95 (m> 2H), 1.17 (s, 6H); MS: m/z 444.1 (M+l)。 實例268: 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)胍基)苯基)嗟唑：基)_2,2二甲基 丁酸甲酯 將黃色氧化汞(296毫克，1.366毫莫耳)加至實例266 化合物(250毫克，0.546毫莫耳)於7N甲醇氨(7.80毫升， 54.6毫莫耳)的溶液並於室溫將反應混合物攪拌2小時。在 反應完全後，移除溶劑並加入氯仿。黑色餘留物經由寅式 鹽@過濾並濃縮濾液。將所得到餘留物以管桎層析法(矽膠， 40-50 %St酸乙g旨於氣仿)純化以提供標題化合物。產率：175 宅克(72 %); NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.39 (bs，1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.49 - 7.46 (d, 4H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1 · 19 (s，6H); MS: m/z 441.2 (M+l)。 實例269: 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)胍基)苯基)嗟唑·2·基)_2,2-二甲基 丁酸 實例269化合物的製備藉由實例268化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：71 %; ]H NMR 〇DMSO-d6, 374 201213314 300MHz): δ 11.60 (bs，1H)，9.78 (bs，1H), 7.91 (s，1H)，7.49 (dd, 4H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 5.58 (bs, 2H), 2.91 (m，2H), 1.93 (m，2H)，1.17 (s, 6H); MS: m/z 427.2 (Nl+1) 〇 實例270: 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)-2-甲基胍基)苯基)嗟啥_2-基)-2,2- 二甲基丁酸甲酯 實例270化合物的製備藉由實例86化合物與甲胺反應 而類似實例268化合物。產率：91 %; ]H ：NMR (DMSO-d6, 3〇〇ΜΗζ): δ 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (d, 2H), ^•25 - 7.22 (d, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5-89 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.95 (m, 2均，1.19 (s，6H); MS: m/z 455.2 (M+l)。 實例271: 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)-2-甲基胍基)苯基)嗟唑-2-基)-2,2- '^甲基丁酸 實例271化合物的製備藉由實例270化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：47 %;NMR (DMSO-d6, 3〇〇ΜΗζ): δ 12.07 (bs, 1Η), 7.86 (s, 1H), 7.42 - 7.39 (d, 2H), 7-20 - 7.17 (d, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 5-95 (bs, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.92 (m, 2均，U6 (s, 6H); MS: m/z 455.2 (M+l)。 實例272: 4-(5-(4-(2-氰基-3-(2-氟苯基)胍基)苯基)嚷唑-2-基)-2,2- 375 201213314 二甲基丁酸甲酯 實例272化合物的製備藉由實例266化合物與氰醯胺 反應而類似實例2你化合物。產率：73 %;巾NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 9.56 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (d, 2H), 7.37 - 7.35 (d, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.20 (s, 6H); MS: m/z 466.2 (M+l)。 實例273: 4- (5-(4-(2-氰基-3-(2-氟苯基)胍基)苯基)嗟峻-2-基)-2,2-二甲基丁酸 實例273化合物的製備藉由實例272化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：91 %;〗H NMR (DMSO-d^ 300ΜΗζ): δ 12.30 (bs, 1Η), 9.63 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (d, 2H), 7.37 - 7.35 (d, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.19 (in, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.17 (s, 6H); MS: m/z 452.2 (M+l)。 實例274: 5- (2-(4-確基笨基)肼基)-5-氧代戊酸甲酯 將5-氯-5-氧代戊酸甲酯(1〇 9公克，66.2毫莫耳)加至 商業可提供4-硝基笨並醯肼(1〇公克，55.2毫莫耳)於二氯 曱烷(300毫升)的冷卻溶液。於室溫攪拌15分鐘後，將反 應混合物以二氯甲烷稀釋並以水及鹽水洗’於無水硫酸鈉 上乾燥並濃縮。所得到粗物質不需純化直接用於下一步驟。 實例275: 376 201213314 4_(5-(4·確基苯基)-l,3,4-嗟二峻-2-基)丁酸甲醋 將勞森試劑(2.2公克，5.5毫莫耳)加至實例274化合物 (1.7公克，5·5毫莫耳)於二嗥烷(35毫升)的溶液並將反應混 合物於80 °C加熱2-3小時。在反應完全後，移除二嗶烷並 將所得到物質溶於水。藉由加入碳酸氫鈉水溶液使溶液為 鹼性並以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯萃取物以水及鹽水 洗，於無水硫酸鈉上乾燥並濃縮以得到粗餘留物，將該粗 餘留物以管柱層析法(碎膠，30 %醋酸乙酯於石油趟)純化。 產率：83 %; NMR (DMSO-dg，300MHz): δ 8.39 (d，2H), 8.25 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.07 (m, 2H); MS: m/z 308 (M+l)。 實例276: 4·(5_(4·胺基苯基)-1,3,4-嗟二唾-2-基)丁酸甲酯 實例276化合物的製備藉由實例275化合物的還原而 類似實例5化合物。產率：74 %; NMR (DMSOd6, 300ΜΗζ): δ 7.59 (d, 2Η), 6.64 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.02 (m, 2H); MS: m/z 278 (M+l) ° 實例277: 4-(5_(4-(3-(3_(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)山3,4·噻二嗤) 丁酸甲酯 實例277化合物的製備藉由實例2764化合物與丨_異氰 酸根_4-(三氟甲基)苯反應而類似實例6化合物。產率：81 H NMR (DMSO-d6, 3〇〇ΜΗζ)： δ 9.18 (s, 1Η), 9.16 (s, 1H) 377 201213314 8.03 (s, 1H)，7.89 (d，2H), 7.65 (d，2H)，7.58 (m，2H), 7.35 (d， 1H), 3.60 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.04 (m, 2H); MS: m/z 465 (M+l) 0 實例278: 4_(5_(4-(3-(3_(三氟甲基)笨基)脲基)苯基W，3,4·噻二唾) 丁酸 實例2%化合物的製備藉由實例277化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：89 %;〗H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.14 (s，1H)，9.18 (s，1H), 9.16 (s, 1H)，8.03 (s， 1H), 7.89 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.16 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); MS: m/z 449 (M-l) 〇 實例279: 4-(5-(4-(3_(2-氯苯基 >脲基)笨基η，％噻二唑_2_基)丁 酸甲酷 實例279化合物的製備藉由實例276化合物與2_氯_】_ 異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：go %; ipjNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.75 (s, 1Η), 8.41 (s, 1H), 8.17 (d, 1H)，7.90 (d，2H)，7.65 (d，2H)，7.49 (m, 1H)，7.34 (t, 1H)， 7.08 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.06 (m, 2H); MS: m/z 431 (M+l)。 實例280: 4-(5_(4_(3_(2·氯苯基)脲基)笨基W，3,4噻二嗤_2_基)丁 酸 378 201213314 實例280化合物的製備藉由實例2γ9化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：77 %; ：NMR (；DMSO_d6, 300MHz): δ 12.17 (s，1H)，9.75 (s，in), 8.50 (s，1H)，7.90 (s, 1H), 7.8〇 (d，2H)，7.62 (d，2H)，749 (d，m)，7 35 (t，1H), 7 〇8 (t, 1H), 3.22 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); MS: m/z 415 (M-l) 〇 實例281: 4-(5-(4-(3-(對-甲苯基)脲基)笨基)+3+嗟二嗤_2_基)丁 酸甲酯 實例281化合物的製備藉由實例276化合物與μ異氰 酸根-4-曱基苯反應而類似實例6化合物。產率：84 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.99 (s, 1Η), 8.67 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.n (mj 2H), 3.60 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (m, 2H); MS: m/z 411 (M+l) 〇 實例282: 4-(5_(4-β-(對-甲苯基)脲基)笨基)-l，3,4_噻二唑·2_基)丁 酸 實例282化合物的製備藉由實例281化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：94 %; b NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.18 (s, 1Η), 8.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.11 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)，2.02 (m, 2H); MS: m/z 397 (M+l)。 實例283: 379 201213314 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟^ 苯基)腺基)苯基)-l，3,4-嗟二嗤 _2-基) 丁酸曱酯 實例283化合物的製備藉由實例276化合物與2,4-二敦 -1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：84 °/〇; (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.36 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (m, 1H)，7.89 (d, 2H)，7.63 (d，2H), 7.37 (m，1H), 7.10 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.06 (m, 2H); MS: m/z 431 (M-l)。 實例284: 4-(5_(4，(3-(2,4-二氟苯基)服基)苯基)-1，3,4-嗟二唾々-基) 丁馥 實例284化合物藉由實例283化合物的水解而類似實 例 7 化合物。產率：90 %; bNMRCDMSO-de，300ΜΗΖ): δ 12.2 8 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.20 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.02 (m，2H); MS: m/z 419 (M+l)。 實例285: 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基，3,4_售二唾 -2-基)丁酸甲酯 實例285化合物的製備藉由實例276化合物與4-氯 異乳酸根-2-本氧基本反應而類似實例6化合物。產率：82%. ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz)； § 9.69 (s, 1H), 8.77 (Sj ΐΗχ 8.40 (m, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.29 (t 1H), 7.11 (d, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.60 (s, 3Ηχ 380 201213314 3.16 (t, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.06 (m, 2H); MS: m/z 521 (M-l) 〇 實例286: 4-(5_(4-(3-(4·氯-2-笨氧基苯基)脲基)苯基){从噻二唾 -2-基)丁酸 實例286化合物藉由實例285化合物的水解而類似實 例 7 化合物。產率：86 °/。； iHNMR^DMSO-dh 300ΜΗζ): δ 12.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.20 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.02 (m, 2H)； MS: m/z 509 (M+l)。 實例287: 4_(5_(4_(4_(三級丁)苯醯胺基)苯基)q，3,4·噻二唑_2•基) 丁酸甲酯 實例287化合物的製備藉由實例276化合物與4-三-丁 基苯曱醯氯反應而類似實例14化合物。產率：77 %; NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ): δ 10.46 (s, 1Η), 7.99 (m, 4H), 7.92 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.07 (m, 2H) 1.33 (s, 9H); MS: m/z 438 (M+l) 〇 實例288: 4-(5-(4-(4(三級丁)苯醯胺基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基) 丁酸 實例286化合物的製備藉由實例287化合物的水解而 類似實例15化合物。產率：77 %; W NMR (DMSO-dg， 300MHz): δ 12.21 (s, 1Η), 10.46 (s, 1H), 7.99 (m, 4H), 7.92 (d, 381 201213314 2H), 7.58 (d, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.03 (m, 2H) 1.33 (s, 9H); MS: m/z 424 (M+l)。 實例289: 4-(5-(4-([l，l’-聯苯】-4·基羧醯胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑 -2-基)丁酸甲酯 實例289化合物的製備藉由實例276化合物與4-笨基 苯曱醯氯反應而類似實例14化合物。產率：91 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.59 (s, 1H), 8.83 (d, 2H), 8.39 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.88 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.02 (m, 2H); MS: m/z 458 (M+l) ° 實例290: 4-(5-(4_(丨l，r-聯苯]_4_基羧酿胺基)苯基)-l，3,4-噁二唑 -2-基)丁酸 實例289化合物的製備藉由實例288化合物的水解而 類似實例15化合物。產率：55 %; ]H NMR (DMSO-A， 300MHz): δ 10.57 (s，1H)，8.08 (d，2H)，7.97 (t，2H)，7.83 (m， 3H), 7.51 (m, 6H), 3.15 (t, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.01 (m, 2H); MS:m/z442(M-l)。 實例291: 4-(5-(4-(4-(三氟甲氧基)苯醯胺基)苯基)4,3,4-噁二唑 -2-基)丁酸甲酯 實例291化合物的製備藉由實例2%化合物與4-三氟 曱氧基醯胺氯反應而類似實例14化合物。產率：91 %; 382 201213314 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.64 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.96 (m, 4H), 7.57 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 2.49 (m, 2H)，2.07 (m, 2H); MS: m/z 466 (M+l)。 實例292: 4_(5-(4-(4-(三氟甲氧基)苯醯胺基)苯基)-l，3,4-噁二唑 -2-基)丁酸 實例292化合物的製備藉由實例291化合物的水解而 類似實例15化合物。產率：89 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.63 (s, 1Η), 8.10 (d, 2H), 7.94 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.01 (m, 2H); MS: m/z 450 (M-l)。 實例293: 4-(5_(4_硝基苯基)-l，3,4·喔二嗤-2-基)丁酸曱酯 將實例274化合物(6.2公克，20.05毫莫耳)及三氯一氧 化磷(33.7公克，220毫莫耳)於乾乙腈(150毫升)的溶液而於 回流溫度加熱2-3小時。在反應完全後’移除溶劑並將所得 到物質置於冰水。藉由加入碳酸氫鈉使溶液為鹼性及接著 以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯萃取物以水及鹽水洗，於無 水硫酸鈉上乾燥並濃縮。將所得到粗餘留物以管柱層析法 (守膠，30 %醋酸乙酯於石油醚)純化。產率：51 〇/〇; iHNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.41 (d, 2Η), 8.26 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.29 (m, 2H); MS: m/z 292 (M+l) ° 實例294: 383 201213314 4-(5-(4-胺基苯基)-l，3,4-噪二唾-2-基)丁酸甲酯 實例294化合物的製備藉由實例293化合物的還原而 類似實例5化合物。產率：84 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 7.62 (d, 2Η), 6.67 (d, 2H), 5.88 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.03 (m, 2H); MS: m/z 262 (M+l)。 實例295: 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)_i，3,4_噁二唑-2-基)丁 酸甲酯 實例295化合物的製備藉由實例294化合物與2-氯-1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：79 %; 4 NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 9.79 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); MS: m/z 415 (M+l) ° 實例296: 4-(5-(4_(3-(2·氯苯基)脲基)苯基)4,3,4-噁二唑_2•基)丁 酸 實例296化合物的製備藉由實例295化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：83 %;NMR (DMSO_d6, 300ΜΗζ): δ 12.24 (s, 1Η), 9.79 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.03 (m, 2H); MS: m/z 401 (M+l) ° 384 201213314 實例297: 4-(5-(4-(3-(間-甲苯基)脲基)笨基)嚼二嗤·2_基)丁 酸甲酯 貫例29*7化合物的製備藉由實例294化合物與丨_異氰 酸根-3-甲氧基苯反應而類似實例6化合物。產率：89 %; lH NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ)： δ 9.07 (s, 1Η), 7.91 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 732 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (m, 2H); MS: m/z 395 (M+l) 〇 實例298: 4-(5-(4_(3-(間-甲苯基)脲基)笨基)_|，3,4·喔二吐_2_基)丁 酸 貫例298化合物的製備藉由實例297化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：91 %; ]Η NMR (DMSOd6, 300MHz): δ 12.18 (s, 1H)，9.07 (s，1H)，8.75 (s，1H)，7.91 (d, 2H)，7.67 (d，2H)，7.32 (s，1H)，7.26 (d, 1H)，7.20 (t，1H), 6.83 (d, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (m, 2H); MS: m/z 381 (M+l)。 實例299: 4-(5-(4-(3_(2,4·二氟笨基)服基)苯基)噁二嗤_2基) 丁酸甲酯 貫例299化合物的製備藉由實例294化合物與2,4_二氟 -1-異乳酸本反應而類似貫例6化合物。產率：83 %; 1HNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.41 (s, 1Η), 8.96 (s, 1H), 8.11 (m,
S 385 201213314 1H), 7.92 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.47 (m5 2H), 2.07 (m, 2H); MS: m/z 417(M+1)。 實例300: 4-(5_(4-(3_(2,4-二氣笨基)脲基)苯基)_1，3,4_ 噁二唑 _2_ 基) 丁酸 貫例300化合物的製備藉由實例299化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：90 %; ]h NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.18 (s，1Η)，9.41 (s，1H)，8 63 (s，1H)，8.〇9 (m， 1H)，7.92 (d，2H)，7.67 (d，2H)，7.34 (dd，1H)，7.07 (m，1H)， 2.97 (m，2H)，2.41 (t，2H)，2.00 (m，2H); MS: m/z 403 (M+l) ° 實例301: 4-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)笨基)脲基)苯基)4,34 -嚼二唑 -2-基)丁酸甲酯 實例301化合物的製備藉由實例294化合物與異氰 酸根-3-三氟甲基苯反應而類似實例6化合物。 實例302: 4-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)^，冬嚼二唾 •2-基)丁酸 實例302化合物的製備藉由實例3〇1化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：94 %; h NMR CDMSO-d6, 300MHz): δ 12.18 (s，1H)，9.22 (s，1H)，9.18 (s，1H)，8·04 (s， 1H)，7.92 (d，2H)，7.70 (d，2H)，7.61 (m，2H)，7.35 (d，1H), 386 201213314 2.98 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.00 (m, 2H); MS: m/z 435 (M+l) 〇 實例303: (E)-3-(一甲基胺基)-l-(4·硝基苯基)丙_2-稀-1-飼 將商業可提供1-(4-硝基苯基)乙酮(6公克，36.3毫莫耳) 及DMF-DMA(8.99毫升’67.1毫莫耳)的混合物回流η小 時。在反應完全後’冷卻反應混合物並從乙醚再結晶所得 固體。產率：82 %; W NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.28 (d， 2Η), 8.04 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.99 (s，3H); MS: m/z 221 (M+l)。 實例304: 2-((lr，4r)-4-(乙氧基幾基)環己基)肼叛酸三級丁酯 將醋酸(5.4毫升)及三乙醯氧基氫硼酸鈉(3〇公克，142 毫莫耳)於〇 °C加至4-氧代環己烷羧酸乙酯(8公克，47 〇 毫莫耳)及肼羧酸三級丁酯(6.21公克，47.0毫莫耳)於二氯 甲烷(540毫升)的溶液。將反應混合物逐漸冷卻至室溫並擾 拌7-8小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫納水溶液及使用 醋酸乙醋萃取混合物。有機層以水及鹽水洗，於無水硫酸 鈉上乾燥並濃縮以形成粗物質。將所得到粗物質以管柱層 析法(石夕膠，30 %醋酸乙酯於石油醚)純化。產率：97%; !Η NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 6.04 (s, 1Η), 4.16 (q, 2H), 4.08 (s, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.47 (m，11H)，1.28 (t，3H), 1.42 (m, 2H); MS: m/z 287 (M+l)。 實例305:
S 387 201213314 4-肼環己烷羧酸(lr，4r)-乙酯 將實例304化合物(15公克’52·4毫莫耳)溶解於二鸣燒 (165毫升)並將二噚烷(50毫升)中的5毫升HC1加至反應混 合物並於40-45 °C攪拌該反應混合物15-16小時。冷卻後， 加入乙醚及將所得到固體過濾並乾燥。產率：97 %; ]HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 4.08 (q, 2Η), 2.86 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.40 (m, 4H), 1.21 (t, 3H); MS: mlz 187 (M+l) 〇 實例306: 4-(3-(4-硝基苯基)-1Η_”比唑-1·基)環己烷羧酸乙酯 將實例303化合物(300毫克，1.362毫莫耳)及實例305 化合物(507毫克’ 2.72宅莫耳)於乙醇(10毫升)的溶液於65 °C加熱1小時。在反應完全後，冷卻反應混合物並將再結 晶的所得固體過濾並乾燥之。產率：53 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.35 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.98 (m，6H)，1.50 (m, 2H)，U8 (t, 3H); MS: m/z 344 (M+l)。 實例307: 4-(3-(4-硝基苯基)_1H-吡唑小基)環己烷羧酸乙酯 實例30*7化合物的製備藉由實例306化合物的還原而 類似實例5化合物。產率：88 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.40 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.16 (m, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.24 (t, 3H); MS: 201213314 m/z314 (M+l) ° 實例308: 4-(3-(4-(3-(2·氯苯基)腺基)笨基邮』比唾小基)環己烷 羧酸乙酯 貫例細化合物的製備藉由實例斯化合物與I氯小 異氰酸苯反應而触實例6化合物。產率：83 iHNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9·6〇 (s，1H)，g 38 (s，1H)，g ls (d， 1H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.24 (d，1H)，4.16 (q，2H)，2.64 (m，1H)，2 15 (m，2H)，199 (m， 2H)，1.74 (m, 2H)，1.59 (m，3H)，1.24 (t，3H); MS: m/z 467 (M+l) 〇 實例309: 4-0-(4-(3-(2-氣苯基)腺基)笨基)_m吡嗅小基)環己燒 羧酸 實例3〇9化合物的製備藉由實例3〇8化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：89 %; ]h nmr (DMS〇_d& 300ΜΗζ): δ 12.25 (s, 1Η), 9.65 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.14 (m, 1H); 2.72 (m, m), 2.26 (m, 2H), 2.02 (m, 2H)，1.73 (m, 2H), 1.50 (m，2H); ms: m/z 439 (M+l)。 實例3l〇: 4-(3_(4·(3·(2-氟苯基)脲基)笨基)_1H_e比唑·j•基)環己烷 羧酸乙酯 實例31❶化合物的製備藉由實例3〇7化合物與孓氟^· 389 201213314
異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：83 %; NMR (DMSO-d6, 300MHZ): δ 9.26 (s，1H)，8.62 (s，1H), 8.18 (d， 1H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m? 2H), 1.59 (m, 3H), 1.23 (t, 3H); MS: m/z 449 (M-l)。 實例311: 4-(3-(4-(3-(2-氟苯基)腺基)苯基)_1]9_吡唑小基)環己烷 羧酸 實例311化合物的製備藉由實例31〇化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：92 %; b ；NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.23 (s，1H)，9.26 (s，1H), 8.62 (s，1H)，8.19 (t， 1H)，7.60 (d，2H)，7.49 (d，1H)，7.35 (m，2H)，7.28 (m，1H)， 7.18 (t, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), I.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)； MS:m/z423(M+l)。 ’ 實例312: 4-(3_(4-(3_(2,4-二氟笨基)腺基)苯基唑小基)環 己烷羧酸乙酯
實例312化合物的製備藉由實例3〇7化合物與2,4-二氟 -1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：90❶/。;NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ)· δ 9.20 (s，1H)，8.57 (s，1H)，8.13 (m 1Η), 7.59 (d, 2H), 7.47 (s, iH), 734 (d> 3H), 7.09 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.02 (m, 390 201213314 2H)，1·74 (m，2H)，1.58 (m，3H), 1.23 (t，3H); MS: m/z 469 (M+l) 〇 實例313: 4-(3_(4-(3_(2,4·二氟苯基)脲基)笨基)-1Η-°Λ唑-1-基)環 己烷羧酸 實例313化合物的製備藉由實例312化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：91 %;NMR CDMSO-dg， 300ΜΗζ): δ 12.50 (s, 1Η), 9.21 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.01 (m，2H)，1.72 (m，2H), 1.54 (m，2H); MS: m/z 441 (M+l)。 實例314: 4-(3-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嗤小基) 環己烷羧酸乙酯 實例314化合物的製備藉由實例307化合物與1·異氰 酸根_3--三氟曱基苯反應而類似實例6化合物。產率：81 0/0; !H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.12 (s, 1Η), 9.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.35 (d, 3H), 6.25 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.49 (m, 3H), 1.24 (t, 3H); MS: m/z 501 (M+l) ° 實例315: 4-(3-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)腺基)苯基)_iH-e比唆-1-基) 環己烷羧酸 391 201213314 實例315化合物的製備藉由實例314化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：90 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.25 (s, 1Η), 9.12 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.61 (d, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (d 3H), 6.24 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.15(m, 2H), 2.02(m, 2H)，1.73(m, 2H)，1.54 (m，2H); MS: m/z 473 (M+l)。 實例316: 4-(3-(4-(3-(間-甲苯基)脲基)苯基)·ιη-吼唑-1-基)環己 烷羧酸乙酯 實例316化合物的製備藉由實例3〇7化合物與1-異氰 酸根-3-甲基苯反應而類似實例6化合物。產率.：95 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ)： δ 8.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.195 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.23 (t, 3H); MS: m/z 447 (M+l)。 實例317: 4-(3_(4-(3_(間-甲苯基)腺基)苯基嗤-1-基)環己 烷羧酸 實例317化合物的製備藉由實例316化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：92 %; b NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.24 (s，1Η)，8.85 (s，1Η)，8.65 (s，1H)，7.59 (d， 2H)，7.48 (d，1H)，7.33 (m，3H)，7.26 (d，1H)，7.16 (d 1H)， 6.81 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.28 (s, 392 201213314 3H), 2.15(m, 2H), 2.02(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.54 (m, 2H)； MS: m/z 419 (M+l) 〇 實例318: Ν’-羥基-4-硝基笨甲脒 將碳酸鉀(20.98公克’ 0.152莫耳)及鹽酸羥胺(1〇 56公 克，0_152莫耳)加至商業可提供4-硝基苯腈(15公克，〇1〇1 毫莫耳)於乙醇(100毫升)的溶液。將反應混合物於8〇 回 流5小時。反應完全後，移除溶劑並將所得餘留物溶解於 醋酸乙酯。將醋酸乙酯層以水及鹽水洗，於無水硫酸鈉上 乾燥並濃縮以產生固體。所得到固體以管柱層析法(石夕膠， 醋酸乙酯於石油趟)純化並進一步於石油鱗中從醋酸乙酯结 晶化以提供標題化合物。產率：12.4公克(68 %); b NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.13 (s, 1Η), 8.24 (d, 2H), 7.95 (d, 2H)，6.06 (s，2H); MS: m/z 182 (M+l)。 實例319: 4_(3_(4·確基苯基)-l，2,4·喔二嗤_5_基)丁酸甲醋 將實例318化合物(2公克，11.04毫莫耳)置於甲醇(2〇 毫升)並逐滴加入5-氯-5-氧代戊酸甲酯(2.73公克，16·56毫 莫耳)。將反應混合物於110 °C加熱3-4小時。反應完全後， 濃縮反應混合物並將所得物質溶解於醋酸乙酯。將醋酸乙 酯層以水及鹽水洗，濃縮並乾燥並濃縮以產生粗餘留物， 將該粗餘留物以管柱層析法(石夕膠，30 %醋酸乙酯於石油醚） 純化以提供標題化合物。產率：2.83公克(88 %);NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 8.42 (d, 2Η), 8.28 (d, 2H), 3.60 (s, 393 201213314 3H), 3.12 (t, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.12 (m, 2H); MS: m/z 313 (M+l) 〇 實例320: 4-(3-(4_胺基苯基)_1，2,4-嗓二哇·5·基)丁酸甲酯 實例320化合物的製備藉由實例319化合物的還原而 類似實例5化合物。產率：91 %; NMR (DMSO_d6, 300MHz): δ 7.66 (d，2H)，7.65 (d，2H)，5.74 (s，2H)，3.60 (s， 3H)，2.99 (t, 2H)，2.36 (m，2H)，MS: m/z 262 (M+l)。 實例321: 4-(3-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)_ι，2,4·喔二峻 -5-基)丁酸甲酯 實例321化合物的製備藉由實例320化合物與4-氣-1-異氰酸根-2-苯氧基苯反應而類似實例6化合物。產率：45 % 'Η NMR (DMSO-d6, 300MHz): 6 8.42 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.03 (t, 2H)，2.52 (t，2H)，2.20 (t, 2H)，MS: m/z 507 (M+l)。 實例322: 4-(3-(4-(3-(4-氯-2·苯氧基苯基)腺基)苯基)_i，2,4-嚼二唾 -5-基)丁酸 實例322化合物的製備藉由實例321化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：bNMR^DMSO-de，300MHz): δ 12.22 (s，1Η)，9.69 (s，1Η)，8.77 (s，1Η)，8.40 (d，1Η)，8.95 (d， 2H), 7.64(d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 394 201213314 7.01 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.02 (t, 2H);MS:m/z 493 (M+1)° 實例323: 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)·1，2,4·喔二嗤-5·基) 丁酸甲酯 實例323化合物的製備藉由實例320化合物與2,4-二氯 -1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：26.40% 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.03 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.28 (m，2H)，MS: m/z 417 (M+l)。 實例324: 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-l，2,4-喔二嗤-5-基) 丁酸 實例324化合物的製備藉由實例323化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：78% bNMR (DMSO-d6，300HZ): δ 12.26 (s, 1Η), 9.38 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.95(d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.07 ( m, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.42 (t, 2H)，2.03 (m, 2H); MS: m/z 402 (M+l)。 實例325: 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)服基)苯基)_i，2,4-噪二嗤-5-基)丁 酸甲酯 實例325化合物的製備藉由實例32❶化合物與2-氣_ι_ 異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：46 %; iH NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.19 (d, 1Η), 8.07 (d, 2H), 7.57 (d, 395 201213314 2H), 7.40 ( d, 1H),7.33 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.06( t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.29 (m, 2H); MS: m/z 415 (M+l)。 實例326: 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)-1，2,4·喔二嗤-5-基)丁 酸 實例326化合物的製備藉由實例325化合物的水解而 類似實例7化合物。產率:86% hNMR (DMSO-d6，300ΜΗζ): δ 12.20 (s, 1Η)，9.75 (s，1Η)，8.42 (s，1Η)，8.18 (dd，1Η), 7.% (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.03 (m, 2H); MS: m/z 400 (M+l)。 實例327: 2,2_二甲基-4·(3_(4-確基苯基)·1，2,4·嗔二嗅基)丁酸 甲酯 將甲氧基-M-二曱基氧代戊酸(1.82公克，1045 毫莫耳)置於DCM(30毫升)並於室溫加入CDI(2 54公克， I5.67毫莫耳）。將此混合物攪拌1小時之後加入實例318 化合物(3.41公克，18.81毫莫耳）。進一步於室溫攪拌反應 混合物8小時。8小時後，濃縮反應混合物並加入曱苯 毫升）。這進-步於100 〇C回流16小時。在反應完全後， 反應混合物冷卻至室溫，使用醋酸乙酯稀釋，以水及鹽水 洗有機層錢料酸鈉絲。濃财機層以得到粗餘留 物’將餘留物以管層析法(硬膠，2〇 %醋酸乙g旨於石油喲 396 201213314 純化以提供標題化合物。產率：2.3公克(68.9 %); 1HNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.42 (d, 2Η), 8.28 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.21 (s, 6H); MS: m/z 320 (M+l) ° 實例328: 4-(3-(4-胺基苯基)-1,2,4-噁二唑_5_基)_2,2_二甲基丁酸 甲酯 實例328化合物的製備藉由實例327化合物的還原而 類似實例7化合物。產率：78 % iHNMR (DMSO_d6, 300MHz): δ 7.66 (d，2H)，6.65 (d，2H)，5.74 (s，2H); 3.61 (s， 3H)，2.91 (t，2H)，2.14 (t，2H)，U9 (s, 6H); MS: m/z 290 (M+l) 〇 實例329: 4_(3·(4-(3-(4_氯苯氧基苯基)脲基)苯基)-l，2,4-噁二唑 -5-基)丁酸甲酯 實例329化合物的製備藉由實例328化合物與4-氣-1-異氰酸根-2-苯氧基苯反應而類似實例6化合物。產率：45.4 % 'HNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.68 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.20 (t, 1H) , 7.11 (d, 2H), 7.03 ( dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.07 (t, 2H), 1.20 (s, 6H); MS: m/z 535 (M+l)。 實例330: 4-(3-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)腺基)苯基)_ 1，2,4_噪二峻 -5-基)丁酸 397 201213314
實例330化合物的製備藉由實例329化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：48.6 %，]H NMR (DMSO，d6,300MHz): δ 9.80 (s，1H), 8.86 (s，1H), 8.39 (d，lH), 7.94 ( d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 2.35 ( m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.16 (s，6H); MS: m/z 520 (M+l)。 實例331: 4-(3-(4-(3_(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-l，2,4-噁二唑-5·基) 丁酸甲酯 實例331化合物的製備藉由實例328化合物與2,4-二氟 -1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：77 % NMR (DMSO-d6,300ΜΗζ): δ 9.35 (s,lH), 8.60 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.94 (d, 2H ), 7.64 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.07 (t, 2H), 1.20 (s, 6H), MS: m/z 445 (M+l) ° 實例332: 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 丁酸 實例332化合物的製備藉由實例331化合物的水解而 類似實例7化合物。產率:93% WNMR (DMSO-d6,300MHz): δ 12.37 (s, 1Η), 9.48 (s, 1H) 8.67(s, 1H), 8.11(m, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.17 (s，6H); MS: m/z 430 (M+l) 〇 實例333: 398 201213314 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)4,2,4_噁二唑_5基)丁 酸甲酯 實例333化合物的製備藉由實例汜8化合物與孓氯·^ 異氰酸本反應而類似貫例6化合物。產率：Η」％ (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.74 (s, ιΗ), 8.41 (s, 1Η), 8.18 (d,lH), 7.95 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.2 (s, 6H); MS: m/z 443 (M+l) ° 實例334: 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)笨基)•噁二唑_5基)丁 酸
實例334化合物的製備藉由實例333化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：51% NMR (DMSO-d6 ,3〇〇ΜΗζ): δ 12.37 (s, IH), 9.74 (s, 1Η), 8.41(s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), U8 (s, 6H); MS: m/z 429 (M+l)。 ’ 實例335: 4-(3-(4-(4-氟苯醯胺基)笨基^二 n 基>_2j_ 二 甲基丁酸甲酯 實例335化合物的製備藉由實例328化合物與咎氟苯 甲醯氯反應而類似實例14化合物。產率：45 7 % !Hnmr (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.59 (s, 1Η), 8.92 (d, 2H), 8.10 (m, 5H), 7.42 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 399 201213314 1.21 (s，6H); MS: m/z 412 (Μ+l)。 實例336: 4-(3-(4-(4-氟苯醯胺基)苯基)-i，2,4-噁二唑-5-基)-2,2-二 曱基丁酸 實例336化合物的製備藉由實例335化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：59.4 % bNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.37 (s，1H)，10.54 (s，IH)，8.09 (m，2H), 8.03 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.18 (s, 6H);MS:m/z417(M+l)。 實例337: 4-(3-(4-(【1，Γ-聯苯]-4-基幾酿胺基)苯基)-i，2,4-惡二唾 -5-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯 實例337化合物的製備藉由實例328化合物與4-笨基 苯甲醯氯反應而類似實例14化合物。產率：92 %; hNMR (DMSO-d6,300MHz): 6 10.61 (s, 1H), 8.90 (d, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.99(m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.21 (s, 6H); MS: m/z 470 (M+l)。 實例338: 4-(3_(4-(【l，l’-聯苯】-4-基羧醯胺基)苯基)_i，2,4-噁二唑 -5-基)-2,2-二甲基丁酸 實例338化合物的製備藉由實例337化合物的水解而 類似實例7化合物。產率：54 %; !H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.41 (s, 1Η), 10.59 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.02 (s, 400 201213314 4H), 7.88 (d, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.55 (m. 2H), 7.46 (m, 1H), 2-99 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.18 (s, 6H); MS: m/z 456 (M+l) 〇 實例339: 4-(2-(第三-丁氧基)·2_氧代亞乙基)環己烷羧酸乙酯 將NaH (282毫克，1.2當量)以石油醚洗，懸浮於THF (1〇毫升），冷卻至〇χ並逐滴加入於THF(5毫升)中的二 乙基碟基醋酸三級丁酯(2.22公克，1.5當量）。將所得溶液 於0 °C攪拌1小時’接著逐滴加入於THF (5毫升)溶液中 的乙基-4-氧代環己烷羧酸酯(1公克，10當量）。將溫度緩 慢升至室溫並攪拌16小時。反應完全後’移除溶劑，加入 水並將所得混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以水洗並濃縮 以產生餘留物，該餘留物以管柱層析法(梦膠，:^5 %醋酸乙 酯於石油醚)純化以提供標題化合物。產率：〗.25公克(79 ]H NMR (CDC13; 300MHz): δ 5.58 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.78 ( m, 2H), 1.61 ( m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, 3H); MS: m/z 290.7 (M+Na)0 實例340: 4-(2-(第三-丁氧基)-2-氧代乙基)環己烷羧酸乙酯 於Parr搖動器裝置中，將4-(2-第三-丁氧基)_2·氧代亞 乙基)環己烷羧酸乙酯（1.25公克)溶解於醋酸乙酯(5〇毫 升）’加入把炭(0.125公克)並在50psi的氫氣壓下於室溫擾 拌反應混合物3小時。反應完全後，反應混合物經由寅式 401 201213314 鹽@過濾並濃縮以提供標題化合物。產率：公克(87 %); h NMR (CDC13, 300MHz): δ 4.07 (q, 2Η), 2.16 (m, 1H), 2.05 (d, 2H), 1.86 (m, 2H)，1.70 (m，1H)，1.48 (m，2H), 1.36 (s, 9H)， 1.30 ( m, 2H), 1.15 ( m, 4H), 1.01 (m, 1H)； MS: m/z 271.2 (M+l)，293.2 (M+Na)。 實例341: 4-(2-(第三-丁氧基)_2·氧代乙基)環己烧叛酸 將實例340化合物（1〇公克，1.〇當量）溶解於 Me0H:H20 (400毫升:1〇〇毫升)的混合物，並將2.5 Μ ΚΟΗ (26.9毫升’ 2.0當量)加至此溶液及於室溫攪拌反應混合物 16小時。反應完全後，藉由加入稀Ηα將反應混合物酸化 至pH為1 ’甲醇被移除及接著以醋酸乙酯萃取。有機層以 水洗，於硫酸鈉上乾燥並濃縮以得到油狀化合物，該油狀 化合物藉由其與石油醚在20。(：攪拌而固化。過濾及乾燥所 得到固體以提供標題化合物。產率：1·8公克(2〇%); (CDCI3； 300ΜΗζ): δ 12.02 (s, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.07 (d, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), I.35 (m，2H)，1.03 ( m，2H); MS: m/z 265.2 (M+Na)。 實例342: 2-(4-((2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙基)胺甲醯基)環己基)醋 酸三級丁酯 對DMF (200毫升)中的實例341化合物(1，97公克)加 入實例2化合物(2.114公克，1.2當量)及BOP試劑(3 6公 克’ 1.0當量）。將反應混合物於室溫攪拌5分鐘並加入三乙 402 201213314 胺(2.26毫升，2.0當量）。將反應混合物於60 °C加熱16小 時。反應完全後，將反應混合物冷卻至室溫，水被加入及 以醋酸乙酯萃取。有機層以水洗並濃縮以得到油，將該油 以管柱層析法(矽膠，1 %醋酸乙酯於CHC13)純化以產生 油，其以乙醚攪拌以提供標題化合物。產率：900毫克(27 %); 'H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.36 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 4.59 (d, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.08 (d, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.32 (m,2H), 1.02 (m, 2H); MS: m/z 405.2 (M+l), 427.2 (M+Na)。 實例343: 2-(4-(5-(4-確基苯基)嗟唆-2-基)環己基)醋酸三級丁酯 將勞森試劑(2.60公克’ 1.3當量)加至實例342化合物 (2.0公克’ 1.0當量)於1,4-二嗜院(200毫升)的溶液並將反應 混合物於60 °C攪拌3小時。反應完全後，移除溶劑並將粗 餘留物以管柱層析法(矽膠，3 %醋酸乙酯於CHC13)純化以 提供標題化合物。產率：1.25公克(63 %); bNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.34 (s，1H)，8.28 (d，2H)，7.93 (d，2H)，3.00 (m， 1H), 2.50 (m, 1H), 2.14 (d, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (m, 2H); MS: m/z 403.2 (M+l)，425.2 (M+Na)。 實例344: 2_(4_(5·(4-胺基苯基)售嗤_2·基)環己基)醋酸三級丁醋
實例344化合物的製備藉由實例343化合物的還原而 類似實例7化合物。產率：502毫克(72 °/❶)；b NMR 403 201213314 (DMSO-d6； 300MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.15 (d, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (m, 2H); MS: m/z 373.2 (M+l)。 實例345: 2-(4-(5-(4·(3·(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己基) 醋酸三級丁酯 實例345化合物的製備藉由實例344化合物與2-氯-1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：143毫克(81%); ]H NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ): δ 9.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.06 (ΐ, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.13 (d, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (m，2H); MS: m/z 526.2 (M+l)。 實例346: 2-(4_(5_(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)嗟嗤_2-基)環己基) 醋酸 將IN NaOH溶液(0.85毫升，5.0當量)加入THF (5毫 升)及MeOH (2.5毫升)中的實例.345化合物(90毫克，1.〇 當量)並將反應混合物於60。(：攪拌16小時。移除溶劑，加 入水並使用稀HC1酸化反應混合物以得到固體，將之過 濾’以丙酮洗並乾燥以提供標題化合物。產率：15毫克(18 %); ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.67 (s, 1Η), 8.15 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57 (m, 5H), 7.47 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 404 201213314 7.16 (t, 1H), 2.94 (m, lH), 2.12 (d, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.56 (m, 2H)j Ll9 (m? 2H); Ms： ^ 47〇<1 (M+l) 〇 實例347: 2·(4-(5-(4-(3-(2-氣苯基)腺基)笨基)嗟唾I基)環己基) 醋酸三級丁酯 R例347化合物的製備藉由實例344化合物與孓氣小 異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：77 %; lHNMR (DMSO-d6； 300MHz): δ 9.22 (s, m), 8.15 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.24 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.02 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.13 (d, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (m, 2H); MS: m/z 510.1 (M+l)。 實例348: 2-(4-(5-(4-(3-(2-敗苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己基) 醋酸
將三氟醋酸(〇·1毫升，5.0當量）加至實例347化合物 (%毫克’ 1.0當量)於二氯曱燒（5毫介)的溶液並將反應混 合物於室溫攪拌16小時。反應完全後’移除二氯甲烷並將 反應混合物以乙醚攪拌並且固體被過濾，以丙酮洗並乾燥 以提供標題化合物。產率·· 55毫克（65 * NMR (DMSO-心 300MHZ): δ 12·03 (bs，⑻，9.20 (S，1H)，8.14 (S， 2H)，7.49 (bs，4H)，7.13 (m, 4H)，2·91 (m，1H)，2.12 (d，2H)， 2.10 (m, 4H)，1.81 (m，1H)，1.47 (m, 2ii)，1,13 (m，2H); MS: 405 201213314 m/z 454.2 (Μ+l)。 實例349: 4-氧代環己基羥酸 將4-氧代環己基羧酸乙酯(5 〇公克，294毫莫耳)加熱 以在乙醇(30毫升)中以1〇 %NaOH (10毫升)回流2小時。 反應混合物被冷卻並濃縮以得到餘留物，該餘留物以醋酸 乙酯洗，使用濃HC1酸化並以醋酸乙酯萃取。於無水硫酸 鈉上乾燥有機層並蒸發溶劑以得到標題化合物。產率：3 35 公克(80 %); bNMRCDMSO-A; 300MHz): δ 12.32 (bs，1H), 2.73 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.82 (m，2H); MS: m/z 141.0 (M-l)。 實例350: 4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)環己烷羧酸 將4-氧代環己基羧酸(2公克，14.07毫莫耳)溶解於2〇 毫升無水乙醇並在氮氣壓下加入21重量百分率的乙醇鋼於 乙醇(5.4毫升，1.15公克，17毫莫耳，1.2當量），接著加 入2-(二乙氧基磷醯基)醋酸乙酯(3.47公克，15.5毫莫耳）。 於冰浴中冷卻反應混合物至4。(：及以使得溫度維持在4_5 °C之間的一種速度加入21重量百分率的乙醇鈉於乙醇(5 〇 毫升’ 1.05公克’ 15.4毫莫耳，1.1當量)中。添加之後，移 除冰浴’並將反應攪拌1小時。使用冰醋酸(1.94公克，23 當：!：)調整反應pH值為5 ’藉由蒸發移除溶劑並將剩餘油在 異丙醚(35毫升)與1 Μ鹽酸(35毫升)之間分配。有機相被 分離，以水(35毫升）、鹽水(35毫升)洗，使用硫酸鈉乾燥並 406 201213314 蒸發溶劑以得到標題化合物。產率:2.3公克(77%); bNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.17 (bs, 1Η), 5.62 (s, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.20 (t, 3H); MS: m/z 211_1 (M-l)。 實例351: 及4-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)環己烷羧酸 將5〇〇毫克Pd/C (10重量％)加至實例350化合物(5公 克’ 23.56毫莫耳)於乙醇(5〇毫升)的溶液，並將反應混合物 加熱至30。(：。將甲酸銨(3.7公克)加至反應混合物並持續加 熱至50 °C。將混合物於50。〇攪拌45分鐘，冷卻至1〇 至15 °C並經由寅式鹽®過濾。所得濾液濃縮至低體積以移 除乙醇’以異丙喊(50毫升)與1NHC1 (50毫升)稀釋。混合 物被攪拌，被允許沉降，及分離有機層。有機層以水(5倍 體積)及鹽水(10倍體積)洗並於硫酸鈉上乾燥。濃縮有機層 以提供為順式及反式異構物的混合物之標題化合物。產 率：4.7 公克（93 %)。 將如異構物的混合物(5公克，23.34毫莫耳)所得到的 油置於正-己烷(22毫升)並回流1小時並緩慢冷卻至室溫， 接著進-步冷卻至15 X ’鱗。將反應混合物 於至溫授拌1小時並過據所得到固體及於〇c乾燥以提供 為反式異構物的標題化合物。產率：2.2公克(44 %)· ιΗ NMR (DMSO-d6; 300MHz): δ 11.99 (bs, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.14 (d, 2H)，2.10 (m, 1H)，1.87 (m，2H)，1.70 (m，2H)，16〇’ (m，1H)，1.28 (m，2H)，1.16 (t, 3H)，0.97 (m, 2H); MS: m/z 407 201213314 215.1 (M+l)，237.1(M+Na；)。 實例352: 2-(4-(2·(4_頌基笨基)_2_氧代乙基胺甲醯基)環己基)醋 酸乙酯 對實例351化合物(11公克，51.3當量)於DMF(110毫 升)的溶液加入HATU (21.47公克，56.5毫莫耳）、2-胺基 -1-(4-硝基苯基)乙酮鹽酸(13.35公克，61.6毫莫耳)及DIPEA (26.9毫升’ 154毫莫耳)並將反應混合物於室溫授拌3-4小 時。反應完全後，水被加入並以醋酸乙酯萃取。以水洗有 機層並濃縮。將所得到固體於曱醇中攪拌並過濾以提供標 題化合物。產率：10.8 公克(56 %); 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.33 (d, 2Η), 8.17 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.05 (q, 2H), 2.16 (d, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), U7 (t, 3H), 0.97 (m, 2H); MS: m/z 377.2 (M+l), 399.2 (M+Na)。 實例353:
2-(4-(5-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)環己基)醋酸乙酯 將勞森試劑(12.41公克’ 30.7毫莫耳)加至實例352化 合物(10.5公克，27.9毫莫耳)於1,4-二鸣烷(210毫升)的溶液 並將反應混合物於55。(：攪拌3小時。反應完全後，將反應 混合物冷卻至室溫’以飽和NaHC03溶液鹼化並以醋酸乙 酯(50毫升X 3)萃取。以水及鹽水洗合併有機層並移除溶劑 以形成固體。將所得固體化合物於曱醇(3〇毫升)攪拌，過 濾及乾燥以提供標題化合物。產率：8·5公克(77 %); ]HNMR 408 201213314 (DMSOA, 300MHz): δ 8.31 (s, ih), 8.25 (d, 2H), 7 9〇 2H), 4.07 (q, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.21 (d, 2H), 2.11 ^ 1.81 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.81 (t. 3H), \Λχ 2H); MS m/z 375.1 (M+l)。 坩， 實例354: 2-(4_(5_(4-胺基苯基)噻唑-2-基)環己基)醋酸乙_ 實例354化合物的製備藉由實例353化合物的還原 類似實例5化合物。產率·· 6.3公克(82 %); (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 7.69 (s，1Η), 7.24 (d，2Η), 6.56 (d 2H), 5.33 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.20 2h^ 2.07 (m, 2H), 1.79 (m, 2H)，1.71 (m，ih), 1·51 (m，2H)，i.l8 3H)，1.13 (m. 2H); MS: m/z 345.2 (M+l)。 實例35S: 2·(4_(5_(4_(3·(3,5_ 二 l 笨基)脲基)苯基)噻唑 4 基)醋酸乙醋 環己 實例355化合物的製備藉由實例354化合物與3,5_二氣 -1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：86 %;】H (DMSO-c^, 300MHz): δ 9.06 (bs, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.80 (t, 1H), 4.07 (q, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.21 (d, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.14 (m. 2H); MS: m/z 500 (M+l) 〇 實例356: 2-(4-(5-(4-(3-(3,5-二氟笨基)脲基)苯基)售唑_2基)環己 409 201213314 基)醋酸 實例356化合物的製備藉由實例355化合物的水解而 類似實例346化合物。產率：75〇毫克(63 %); NMR (DMSO-^, 300MHz): δ 9.51 (s, 1Η), 9.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H) 7.55 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.80 (m, jH), 2M (m, 1H), 2.13 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)! 1.17 (m. 2H); MS: m/z 472 (M+l)。 ’ 實例357: 2-(4-(5-(4_(3-(2,4,5-二氟苯基)脲基)苯基)嗟唑_2_基)環 己基)醋酸乙酯 實例35*7化合物的製備藉由實例354化合物與2,4,5_ 三氟-1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：％ NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.20 (s, ιη), 8.73 (s, 1Η), 8.22 (m，1H)，7.93 (s, 1H)，7.66 (m，1H)，7·54 (d，2H), 7.49 (d，2H), 4.07 (q, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.21 (d, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)，1.69 (m，1H)，1.54 (m，2H)，U8 (t, 3H), U1 (m 2H); MS: m/z 518 (M+l) 0 實例358: 2_(4-(5_(4_(3-(2,4,5-三氟苯基)颳基)苯基)噻嗤士基)環 己基)醋酸 實例358化合物#製備藉由實例357化合物的水解而 類似實例如6化合物。產率：89 % iH nmr (DMS()_d65 3〇ΟΜΗζ): δ 9.47 (s，1H)，8.85 (s，1H)，g θ (m，m)，7 % (s， 1H)，7.66 (m，1H)，7.55 (d，2H)，7.5G (d，2H)，2.89 (m，1H)， 410 201213314 2.13 (d, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.51 (m，2H)，1.18 (m. 2H); MS: m/z 490 (M+l)。 實例359: 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-二氟苯基)腺基)苯基)售唾.基)環 己基)醋酸乙酯 實例359化合物的製備藉由實例354化合物與2,4,6_ 三氟-1_異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：73 %; NMR (CDCls, 300MHz): δ 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.70 (t, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.25 (d, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.28 ft 3H), 1.19 (m. 2H); MS: m/z 518 (M+l)。 實例360: 2-(4-(5-(4-(3 -(2,4,6-二氟苯基)脈基)苯基)嗟嗤_-2-基)環 己基)醋酸 實例360化合物的製備藉由實例359化合物的水解而 類似實例346化合物。產率：73 %; 4 NMR (CDC13, 300MHz): δ 12.03 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.13 (d, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.17 (m. 2H); MS: m/z 490 (M+l) ° 實例3«: 2-(4-(5-(4-(3-(2,4·二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己 基)醋酸乙酯 411 201213314 實例361化合物的製備藉由實例354化合物與2,4-二氟 -1-異氰酸苯反應而類似實例6化合物。產率：82❶/。; bNMR (CDC13, 300MHz): δ 8.04 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (m, 3H), 4.18 (q, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)，1.20 (m· 2H); MS: m/z 500.2 (M+l) ° 實例362: 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)腺基)苯基)嘆唆基)環己 基)醋酸 實例362化合物的製備藉由實例361化合物的水解而 類似實例346化合物。產率：77 %; ιΗ (CDCl3, 300ΜΗζ): δ 9.38 (s，1H), 8.63 (s，1H)，8.09 (m，1H)，7.95 (s， 1H)，7.55 (d，2H)，7.50 (d，2H), 7.33 (m，1H)，7.06 (m，1H)， 2.94 (m, 1H), 2.14 (d, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.73 (m，1H)，1.55 (m，2H)，1.19 (m. 2H); MS: m/z 472.2 (M+l)。 實例363: 2-(4-(5_(4·(2,4·二氯苯酿胺基)苯基)嗟峻基)環己基) 醋酸乙酯 貫例363化合物的製備藉由實例354化合物與2,4_二氟 笨曱酿氯反應而類似實例14化合物。產率：%;NMR (CDC13, 300MHz): δ 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.17 (q, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.25 (d, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 412 201213314 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.21 (m. 2H); MS: m/z517(M+l) ° 實例364: 2-(4-(5-(4-(2,4·二氯笨醯鞍基)苯基)嘆唑_2_基)環己基） 醋酸 實例364化合物的製備藉由實例361化合物的水解而 類似貫例346化合物。產率：83 %; 300MHz): δ 12.06 (s，1H)，l〇.66 (s，m)，7 98 (s，m)，7 76 (d， 1H)，7.75 (d，2H)，7.65 (d，1H)，7 61 (d，2H)，7 56 (dd，m), 2.98 (m, 1H), 2.14 (d, 2H), 2.07 (mj 2H), 1.83 (m, 2H), 1.71 (m, 1H)，1·55 (m，2H)，1.18 (m. 2H); MS: m/z 489.1 (M+l)。 實例365: 2_(4-(5-(4·(2-氟-6-(三氟甲基)苯酿胺基)苯基 環己基)醋酸乙酯 貫例365化合物的製備藉由實例354化合物與氣冬 三敗甲基苯曱酿氯反應而類似實例14化合物。產率：％ %· b NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.78 (s，m)，7奶风 2η)，7 6〇 (m，1Η)，7.57 (m，2Η)，7.54 (d，2Η)，7.42 (m，1Η)，4.17 (q, 2Η), 2.98 (m, 1H), 2.25 (d, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m，1H)，l.68 (m，2H)，I·29 (t，3H),丨 2〇 (m 2H);歡— 535 (M+l)。 實例366: 2_(4-(5-(4-(2_氟三氟甲基)苯醯胺基)苯基)噻唑_2•基) 環己基)醋酸 413 201213314 實例366化合物的製備藉由實例365化合物的水解而 類似實例346化合物。產率：63 %;】H NMR (CDC13, 300ΜΗζ): δ 12.05 (s, 1Η), 10.93 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.14 (d, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.7〇 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.18 (m. 2H); MS: m/z 507.1 (M+l)。 實例367: 2·(4-(5-(4_(3-(3,4,5·三氟笨基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環 己基)醋酸乙酯 對二氯曱院(60毫升)溶液中的實例354化合物(1.5公 克，4.35毫莫耳)加入三光氣(〇 775公克，2.61毫莫耳)及三 乙胺(1.214毫升’ 8.71毫莫耳)並於室溫攪拌反應混合物2 小時。3,4,5-三氟苯胺(0.641公克，4.35毫莫耳)被加入並於 室溫授拌16小時。反應完全後，加入水並使用二氯甲烷⑼ 毫升x2)萃取反航合物。錢相水洗並濃如得到餘留 物’將該餘留物以管柱層析法㈤膠，1G %醋酸乙醋於石 油醚)純化以提供標題化合物。產率：VO毫克⑴、】H NMR (DMS〇.d6, 300MHz): δ 9.03 (s, 1H), 9.〇l (s 1H)〇 ； 92 .(=1H)，2.21 (d，2H), 2.09 (m，2H), UG (m，2H), i 72 (m，1H)，1.55 (m，2H), 1.18 (t i 11 , 515.5 (M-l)〇 HXU1 (m· 2H)； MS： 實例368: 2-(4仰仰，4,5-三氟笨基)腺基)苯基)售唾_2基)環 414 201213314 己基)醋酸 實例368化合物的製備藉由實例367化合物的水解而 類似實例科6化合物。產率：67 %; b NMR (；DMSOd6, 300MHz): δ 9.55 (s，1H)，9.36 (s，1H)，7.97 (s，1H)，7.54 (d， 2H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.13 (d, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.17 (m. 2H); MS: m/z 490 (M+l)。 實例369: 2-(4-(5-(4-(2-笨基-5-(三氟甲基)喔唾-4_叛醯胺基)苯基） 噻唑-2-基)環己基)醋酸乙酯 將HATU (243毫克，0.639毫莫耳）加至商業可提供2_ 苯基-5-(三氟曱基)噁唑-4-羧酸(179毫克，0.697毫莫耳)於 DMF (10毫升)的溶液並攪拌反應混合物1〇分鐘。加入實例 354化合物(200毫克’ 0.581毫莫耳)及DIPEA(0.203毫升， 1.161毫莫耳）並攪拌反應混合物5小時。反應完全後，加 入水並使用醋酸乙S旨萃取反應混合物。有機層以水及盤水 洗並濃縮以得到餘留物，將該餘留物以管柱層析法(梦膠， 20%醋酸乙酯於氯仿)純化以提供標題化合物。產率：2〇5 毫克(60 %); "H NMR (CDC13, 300MHz): δ 9.01 (s，1H)， 8.17 (dd, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.28 (d, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.23 (m, 2H); MS: m/z 584.2 (M+l)。 實例370: 415 201213314 2_(4_(5-(4_(2-苯基_5-(三氟甲基)嚼唑_4_羧醯胺基)苯基） 噻唑-2-基)環己基)醋酸 實例370化合物的製備藉由實例369化合物的水解而 類似實例346化合物。產率：65 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.08 (s，1H)，10,71 (s，1H)，8.17 (dd，2H)，8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.69 (m> 3H), 7.65 (d, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.16 (d, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.57 (m, 2H)，1.51 (m, 2H); MS: m/z 556.2 (M+l)。 實例371: 2-(4-(5-(4-(5-甲基-2-苯基觉嗤_4_鼓醯胺基)苯基)嗔唾 -2-基)環己基)醋酸乙酯 實例371化合物的製備藉由實例354化合物與5-甲基 -2-苯基噁唑-4-羧酸反應而類似實例369化合物。產率：88 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.12 (s, 1Η), 8.01 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 4.11 (q, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.24 (d, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.17 (m, 2H); MS: m/z 530.2 (M+l)。 實例372: 2-(4-(5-(4-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-羧醯胺基)苯基)噻唑 •2-基)環己基)醋酸 實例372化合物的製備藉由實例371化合物的水解而 類似實例346化合物。產率：82 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.12 (s, 1Η), 8.01 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.94 416 201213314 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.17 (d, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.76 (m, iH), 1.58 (m，2H), 1.21 (m，2H); MS: m/z 502.2 (M+l)。 實例373: 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)硫腺基)苯基)嗟唾_2-基)環己基) 醋酸乙酯 實例373化合物的製備错由實例354化合物與2_氟-1_ 異氰酸苯反應而類似貫例6化合物。產率：82 %;NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.08 (s, 1Η), 9.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.24 (d, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.14 (m. 2H); MS: m/z 498.2 (M+l)。 實例374: 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟笨基)硫脲基)苯基)嗟唆_2_基)環己基) 醋酸 實例3*74化合物的製備藉由實例373化合物的水解而 類似實例346化合物。產率：59 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.06 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (m, 5H), 7.28 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.16 (d, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.23 (m. 2H); MS: m/z 470.1 (M+l)。 實例375: 2·(4-(5·(4_(3-(2-氟苯基)胍)苯基)嗟嗤_2_基)環己基)醋 417 201213314 酸乙酯 實例375化合物的製備藉由實例373化合物與甲醇氨 及黃色氧化采反應而類似實例168化合物。產率：53 %; NMR _SO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.38 (s，1Η)，7.89 (s，1Η)，7.61 (s，2Η)，7.48 (d，2Η)，7.11 (m，3Η)，6.95 (m，2Η)，5.27 (s，ιΗ)， 4.10 (q, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 2.12(m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.14 (m. 2H); MS: m/z 481.3 (M+l)。 實例376: 2-(4-(5-(4-項基苯基)噻唑_2_基)環己基)丙酮肼 將實例353化合物(3.2公克，8.55毫莫耳)及肼水合物 (42.8公克，855毫莫耳)的混合物於80 〇c攪拌15分鐘，接 著加入乙醇(25毫升)。接著於80。(：攪拌反應混合物額外的 4-5小時。反應完全後’冷卻混合物至室溫。過濾及乾燥經 沉澱固體以提供標題化合物。產率：2.3公克(72 %);NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ): δ 8.94 (s, 1Η), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.Π (m, 2H); MS: m/z 361.1 (M+l)。 實例377: 甲基·5-((4-(5-(4-硝基苯基)噻唑_2-基)環己基）甲 基)-1,3,4-噁二唑 將醋酸(0.190毫升，3.33毫莫耳)加矣實例3*76化合物 (800毫克，2.220毫莫耳)於p〇Ci3(1〇毫开)的溶液並將反應 418 201213314 混合物於80-85 °C攪拌3小時。反應完全後，將反應質體 冷卻至室溫’於冰中驟冷，使用飽和NaHC03溶液攪拌以 中和POCI3。接著以醋酸乙酯萃取反應混合物並且合併有機 層以水洗並濃縮以得到黃色固體。將此固體進一步以快速 管柱層析法純化以提供標題化合物。產率：400毫克(46 %); !H NMR (CDCI3； 300MHz): δ 8.26 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.79 (d, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.40 (m, 2H); MS: m/z 385.1 (M+l) 〇 實例378: 4-(2-(4-((5-甲基-1，3,4·噁二唑-2-基）甲基)環己基)噻唑 基)苯胺 對乙醇(10毫升）、水（5毫升)及THF (5毫升)溶液中的 實例377化合物(320毫克，0.832毫莫耳)加入鐵(372毫克， 6·66毫莫耳)及氯化銨(356毫克，6.66毫莫耳）。將反應混合 物於75 °C攪拌3小時。反應完全後，將反應質體冷卻至室 溫，經由寅式鹽®過濾並濃縮。將飽和NaHC03溶液加至此 反應混合物並使用醋酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以 水洗並濃縮。化合物以使用15 %醋酸乙酯於氯仿的快速管 柱層析法分離以提供標題化合物。產率：180毫克(15 %); ]H NMR (DMSO-d6; 300MHz): δ 7.70 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.74 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.81 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.25 (m, 2H); MS: m/z 355.2 (M+l)。 419 201213314 實例379: 1-(2,4-二氟苯基)-3-(4_(2_(4_((5_ 甲基 W，4噁二嗤·2_ 基) 甲基)環己基)嗟嗤_5-基)笨基)腺 實例379化合物的製備藉由實例378化合物與2,4-二氟 本基異氰酸醋反應而類似實例6化合物。產率.：69 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.15 (s, 1Η), 8.52 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.83 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.26 (m, 2H); MS: m/z 510.2 (M+l)。 實例380: 1-(2-氯苯基)-3-(4-(2-(4-((5-甲基-l，3,4-噁二唑·2_ 基)甲 基)環己基)噻唑-5-基)苯基)脲
實例380化合物的製備藉由實例378化合物與孓氯苯 基異亂酸Sa反應而满似只例6化合物。產率：88 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.55 (s, 1Η), 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75 (d, 2H), 2.44 (s, 3H)，2.12 (m, 2H), 1.83 (m，3H)，1.56 (m，2H)，1.27 (m，2H); MS: m/z 508.2 (M+l)。 實例381: 1-(3,5-二氟苯基)-；3-(4-(2-(4-((5•甲基 m嗓二嗤_2基) 甲基)環己基)嘆唆基)笨基)脲 實例381化合物的製備藉由實例378化合物與3,5-二氟 420 201213314 苯基-1-異氰酸苯反應而_似實例6化合物。產率·· 76 %; ιΗ NMR (DMSO-d6； 30〇MHZ)： § 9.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.95 (s，1H), 7.56 (d，2H)，7.51 (d，2H)，7 21 (d, 2H)，6 82 (m, m), 2.95 (m, 1H), 2.76 (d, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.84 (m, 3H)，1.55 (m，2H), 1.26 (m，2H); MS:心 51〇 2 (M+1)。 實例382: 1-(4-(2-(4-((5-甲基-1，3,4-噁二唑_2_基)甲基)環己基)嗟 嗤·5·基)笨基)-3-(2,4,5-三氟笨基）腺 實例382化合物為類似實例6化合物藉由實例378化 合物與2,4,5-三氟苯基異氰酸酯反應而製備。產率：78 %; ιΗ NMR (DMSO-d6, 300MHz)： δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.77 (d, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.85 (m, 3H)，1.58 (m，2H)，1.29 (m，2H); MS: m/z 528.2 (M+l)。 實例383: l-(4-(2-(4_((5_甲基_；[，3,4_噁二唑_2·基)甲基)環己基)嗟 嗤基)苯基)-3-(2,4,6·三I苯基)腺 實例383化合物為類似實例6化合物藉由實例378化 合物與2,4,6-三氟苯基異氰酸酯反應而製備。產率％ %; ιΗ NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.15 (s，1Η)，8.07 (s，1Η), 7.94 (s, 1Η), 7.55 (m, 4H), 7.31 (t, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.77 (d, 2H), 2.47 (s, 3H)，2.13 (m，2H), 1.85 (m，3H)，1.57 (m, 2H)，1.28 (m, 2H); MS: m/z 528.2 (M+l)。 實例384: 421 201213314 1-(4-(2-(4-((5-甲基-1，3,4-嗔二嗤-2-基)甲基)環己基)嗟 唑-5-基)苯基)-3-苯基脲 實例384化合物為類似實例6化合物藉由實例378化 合物與苯基異氰酸酯反應而製備。產率：53 %;〗H NMR (DMSO_d6, 300MHz): δ 8.83 (s，1H), 8.70 (s，1H)，7.94 (s，1H)， 7.55 (m, 4Η), 7.47 (d, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (d, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.24 (m, 2H); MS: m/z 474.2 (M+l) 〇 實例385: 2,6-二氨-N-(4-(2-(4-((5-甲基-1,3,4-嚼二唾-2-基)甲基） 環己基)噻嗤-5_基)苯基)笨醯胺 實例385化合物為類似實例14化合物藉由實例378化 合物與2,6-二氟苯甲醯氯反應而製備。ιΗ(DMS〇_d6, 300ΜΗζ): δ 10.91 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.83 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.27 (m，2H); MS: m/z 495.2 (M+l)。 實例386: 2-(4-(5-(4-硝基苯基)噻唑-2·基)環己基)醋酸 將氫氧化納公克，24.〇3毫莫耳)加至於甲醇(1〇 毫^及THF (1〇綺)巾的實例3S3化合物(1 8公克，* 81 宅旲耳)溶液並將反應混合物於室温娜1δ小時。反應完全 ^，使用稀HC1將反應混合物酸化以得到固體，體過 遽，以水絲聽秋提触合物猶：u5公克(67 422 201213314 %); H NMR (DMSO-d6，300ΜΗζ): δ 12.04 (s，1H) 8 32 (s 1H), 8.26 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.14 (d, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.21 (m, 2H); MS: m/z 347.1 (M+l) ° 實例387: (E)_N-(1-(經亞氨基)乙基)-2-(4-(5_(4-硝基苯基)嗟嗅_2_ 基)環己基)乙醯胺 將草酸乳(8.21毫升，94毫莫耳）加至於二氯乙院(1〇 毫升)的實例386化合物(1.30公克，3.75毫莫耳)溶液並將 反應>昆合物於室溫授拌16小時。移除溶劑，加入曱苯及蒸 發以移除未反應的草醯氯。將所得固體置於二噚烷中，加 入N-羥基乙脒(1.668公克，22.52毫莫耳)並於室溫攪拌反 應混合物16小時。反應完全後，將化合物於二氧化石夕上吸 收並使用快速管柱層析法(％膠，20 %醋酸乙酯於氯仿)純化 以提供標題化合物。產率：850毫克(56 %); ]H NMR (CDC13, 3〇〇MHz): 6 8.26 (d, 2Η), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 4.73 (bs, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.36 (d, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.99 (m, 6H), 1·7〇 (m，2H)，1.29 (m, 2H); MS: m/z 403.1 (M+l)。 實例388: 甲基·5_((4_(5_(4-硝基苯基）噻唑_2_基）環己基）甲 基)-1,2,4-喔二嗤 將實例387化合物(800毫克，1.988毫莫耳)溶解於DMF (20毫升)並在微波照射下於120。(：攪拌3小時。反應完全 後，將所得合物於二氧化矽上吸收並使用快速管柱層析法 423 201213314 (石夕膠’ 20-30 %醋酸乙醋於氯仿)純化以提供標題化合物。 產率：700 毫克(91 %); bisiMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 8.31 (s, 1Η), 8.26 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.84 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (m> 2H), 1.83 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 2H); MS: m/z 385.1 (M+l)。 實例389: 4-(2-(4-((3-甲基q，2,4·噁二唑基）甲基)環己基)嗟唑 -5-基)苯胺 將於水(5毫升)中的80。(：硫化鋼(381毫克，4 88毫莫 耳)熱溶液加至於二噚院(5毫升）中的實例388化合物(750 笔克，1.9M宅莫耳)溶液並於80_85攪拌反應混合物】 小時。反應完全後，加入水並使用醋黢乙酯萃取產物。將 此粗產物進一步以快速管柱層析法(梦膠，23_35 %醋酸乙酯 於氯仿中)純化以提供標題化合物。產率:68〇毫克(98 %). ijj NMR (DMSO-^, 300MHz): δ 7.70 (s, 1Η), 7.24 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.81 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.26 (m, 2H); MS: m/z 355.2 (M+l) ° 實例390: 1-(2-氯苯基)-3-(4-(2-(4-((3-甲基-1，2,4-兔二峻_5_基）甲 基)環己基)嗟嗤-S-基)苯基)脲 實例390化合物為類似實例6化合物藉由實例389化 合物與2-氯-1-異氰酸苯反應而製備。產率：82 %; nmr (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.56 (s, 1H)，8.34 (s，1H)，8.18 (dd， 424 201213314 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.48 (dd, 1H), 7.33 (ms ih), 7.07 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.30 (m, 2H); MS: m/z 508.1 (M+l)。 實例391: 1_(2·氟苯基)-3-(4-(2-(4-((3-甲基H4-鬼二嗤 _5_ 基）甲 基)環己基)嗟嗤_5-基)笨基)腺 實例391化合物為類似實例6化合物藉由實例389化 合物與2-氟-1-異氰酸笨反應而製備。產率： (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.22 (s, 1Η), 8.58 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)； MS: m/z 492.1 (M+l) 〇 實例392: 1_(3,5-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-((3-甲基-1，2,4-噁二唑-5·基) 曱基)環己基)噻唑-5·基)苯基)脲 實例392化合物為類似實例6化合物藉由實例389化 合物與3,5-二氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：80 %; ]Η NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.12 (s, 1Η), 9.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.57 (m, 2H)，1.29 (m，2H); MS: m/z 510.1 (M+l)。 實例393: 425 201213314 1-(4-(2-(4-((3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)甲基)環己基)噻 唑-5_基)苯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲 實例3兕化合物為類似實例6化合物藉由實例389化 合物與2,4,5_三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率： NMR (DMSO-d6, 3〇〇ΜΗζ)： δ 9.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 3H)，1.58 (m，2H)，1.29 (m，2H); MS: m/z 528.1 (M+l)。 實例394: 1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-((3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基) 甲基)環己基)嘆嗤-S-基)笨基)脲 實例394化合物為類似實例6化合物藉由實例389化 合物與2,4-二氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：88 %; ιΗ NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.86 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.27 (m, 2H)； MS: m/z 510.2 (M+l) 〇 實例395: 1-(4-(2-(4-((3-甲基-l，2,4_噁二唑各基）甲基)環己基)噻 唑-5-基)苯基)-3-苯基脲
貫例395化合物為頰似實例6化合物藉由實例3的化 合物與苯基異氰酸醋反應而製備。產率：58 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.85 (s，1H)，8.72 (s, 1H), 7.94 (s，1H), 426 201213314 7.55 (m, 4H), 7.47 (d, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.54 (m，2H)，1.26 (m，2H); MS: m/z 474.2 (M+l)。 實例396: 2, 6-二氟-Ν-(4-(2-(4-((3·甲基-1，2,4-噁二唑-S·基)甲基) 環己基)噻唑-5-基)苯基)苯醯胺
實例396化合物為類似實例14化合物藉由實例389化 合物與2,6-二氟苯醯氯反應而製備。產率：70 %; 4 ：NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.93 (s，1H)，8.01 (s，1H)，7.75 (d 2Η), 7.64 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.28 (t, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.85 (d，2H)，2.32 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.86 (m，3H)，156 (m，2H)，1.28 (m，2H); MS: m/z 495.1 (M+l)。 實例397: 2-氯-N-(4_(2-(4-((3-甲基-1，2,4-噁二唑！基)甲基)環已 基)噻唑-5-基)苯基)苯醯胺 實例397化合物為類似實例14化合物藉由實例389化 合物與2-氯苯酿氯反應而製備。產率：58 %; (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H)S 7 79 (d 2H)，7.62 (d, 2H)，7.59 (m，2H)，7.50 (m，2H)，2.98 (m，1H)’ 2.85 (d，2H)，2.32 (s，3H)，2.14 (m，2H)，1.84 (m，3H)，158 (功 2H)，1.30 (m, 2H); MS: m/z 493.1 (M+l)。 ’ 實例398: 3，5-二氟-N-(4-(2-(4-((3-甲基-1，2,4-嚼二嗓^基)甲義) 環己基)噻唑-5-基)苯基)苯醯胺 & 427 201213314 實例398化合物為類似實例化合物藉由實例389化 合物與3,5-一乱本酿氣反應而製備。產率：62 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.47 (s, 1Η), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.55 (m, 2H)，1.26 (m, 2H); MS: m/z 495.2 (M+l)。 實例399: N-乙醯基-2-(4_(5_(4_胺苯基)噻唑-2_基)環己基)乙醯胺 在於乙醇(10毫升）、水（5毫升)及THF (5毫升）中的 實例388化合物(8〇〇毫克，2.081毫莫耳)溶液，加入鐵(581 毫克，10.40毫莫耳)及氯化銨(557毫克，1〇 4〇毫莫耳)並將 反應混合物於85。(：攪拌3小時。反應完全後，將反應混合 物冷卻至室溫並將所得固體經由寅式鹽©過濾接著濃縮有 機溶劑’加入餘和NaHC03溶液並使用醋酸乙酯萃取反應 混合物。將有機層濃縮以得到粗化合物。使用快速管柱層 析法(石夕膠’ 15醋酸乙酯於氯仿中)純化粗化合物以提供 標題化合物。產率：235毫克（31 %);】H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.58 (s, 1Η), 7.71 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 5.35 (s, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.34 (d, 2H), 2.15 (s5 3H), 2·08 (m，2H)，h8() (m，3H), 1.51 (m，2H), 1.81 (m，2H); MS: m/z 358.2 (M+l)。 實例400: N-乙酿基-2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基) 環己基)乙醯胺 428 201213314
實例400化合物為類似實例6化合物藉由實例399化 合物與2-氯笨基異氰酸酯反應而製備。產率：59 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.59 (s, 1Η), 9.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.35 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.18 (m, 2H); MS: m/z 511.2 (M+l)。 實例401: N-乙醯基-2-(4-(5_(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑 -2-基)環己基)乙醯胺 實例401化合物為類似實例6化合物藉由實例399化 合物與2,4-二氟苯基異氰酸醋反應而製備。產率：44%; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.59 (s, 1Η), 9.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.35 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.81 (τη, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.18 (m, 2H); MS: m/z 513.2 (M+l)。 實例402: N-乙醯基-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻 唑-2-基)環己基)乙醯胺 實例402化合物為類似實例6化合物藉由實例399化 合物與2,4,5-三氟苯基異氰酸醋反應而製備。產率：44 %; 4 NMR(DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.59 (s, 1Η), 9.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 429 201213314 7.49 (d, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.35 (d, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.81 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.18 (m, 2H); MS: m/z 531.2 (M+l) ° 實例403: N-(4-(2-(4-(2-乙醯胺基-2-氧代乙基)環己基)噻唑-5_基） 苯基)-2,6·二氟苯醯胺 實例403化合物為類似實例14化合物藉由實例399化 合物與2,6-二氟苯醯氯反應而製備。產率：47 %;NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.91 (s, 1Η), 10.59 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.27 (t, 2H) 2.96 (m, 1H), 2.35 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.82 (m, 3H)，1.55 (m，2H)，1.19 (m，2H); MS: m/z 498.2 (M+l)。 實例404: l-(2-氯笨基)·3_(4_(2_(4·(2·羥丙_2_基)環己基)噻唾·5•基) 苯基)脲 將5 °C的溴化甲鎂(507毫克，4.26毫莫耳)加至於甲 苯(1〇毫升)中的實例187化合物(2〇〇毫克，0.426亳莫耳） 溶液。將反應混合物於室溫攪拌16小時。反應完全後，將 水加至反應混合物接者使用醋酸乙g旨萃取’將有機層以水 洗滌並濃縮。使用快速管柱層析法(石夕膠，25 %醋酸乙酯於 氣仿)純化粗化合物以供標題化合物。產率：87毫克（47 %); ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.55 (s, 1H), 8 32 (s 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.31 (d} 2H) 7.46 (dd，1H)，7.32 (m，1H)，7.05 (m，1H)，4.07 (s, 1H), 2 9〇 430 201213314 (m，1H)，2.16 (m，2H)，1·91 (m, 2H), 1.49 (m，2H)，ΐ·25 3H)，1.04 (s，6H); MS: m/z 470.2 (M+l)。 ’ 實例405: l-(3,5·二象苯基)_3-(4_(2·(4·(2-經丙.-2_基)環己基)嗔嗅 -5-基)苯基)脲 實例4〇5化合物為類似實例404化合物藉由實例182 化合物與溴化甲鎂反應而製備。產率：34 %; ijj (DMSO-de，300MHz): δ 9.10 (s，1H)，8.99 (s，1H)，7.92 (s ιΗ) 7.55 (d，2H)，7.50 (d，2H)，7.21 (m，2H)，6.82 (m，1H)，4.07 (s 1H)，2.89 (m, 1H)，2.16 (m，2H)，1.91 (m，2H)，1.49 (m，2H) 1.25 (m，3H)，1.04 (s，6H); MS: m/z 472.2 (M+l)。 實例406: l-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-(2-羥丙-2-基)環己基)嗟唾 -5-基)苯基)腺 實例406化合物為類似實例4❶4化合物藉由實例137 化合物與漠化曱鎂反應而製備。產率：34 %; 1H Ng (DMSO-^, 300 MHz): δ 9.24 (s, 1Η), 8.60 (s, 1H), 8.08 (m, 1H)，7.94 (s，1H)，7.56 (d，2H)，7·49 (d, 2H)，7.35 (m，1H)， 7.05 (m，1H)，4.08 (s，1H)，2.92 (m，1H)，2.17 (m，2H), 1.93 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), l.26 (m, 3H), 1.05 (s, 6H); MS: m/z 472.2 (M+l)。 實例407: l-(2,4_二氟苯基)-3_(4_(2_(4_(2羥基_2_甲基丙基)環己 基)嗟嗤-5-基)笨基)脲 431 201213314 實例4〇7化合物為I員似實例4〇4化合物藉由實例S61 化合物與溴化甲鎂反應而製備。產率:：34 ιΗ (DMSO-d6, 3GGMHz): δ 9.15 (s，1H)，8 52 (s，靴 8 〇7 (m， 1H)，7.92 (s，1H)，7.54 (d，2H)，7.49 (d，2H)，7.34 (m，1H)， 7.03 (m，1H)，4.G4 (s，1H)，2.88 (m，1H)，2.G7 (m，2H)，1.92 (m, 2H), 1.54 (m, 3H), 1.29 2H), 1.15 (m, 2H), 1.09 (s, 6H); MS: m/z 486.2 (M+l)。 實例408: 1-(3,5-二氟苯基)-3-(木(2-(4_(2_羥基_2-曱基丙基)環己 基)噻嗤-5_基)苯基)脲 實例4〇8化合物為類似實例4〇4化合物藉由實例辨 化合物與溴化曱鎂反應而製備。產率：34 %; ιΗ (DMSO-d6, 300MHz): δ 9·2〇 (s，1H)，8.72 (s，1H)，8.22 (m 1H)，7.92 (s，1H)，7.67 (m，吨 7 55 (d，邱，7 49 汍邱， 4.04 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.〇7 (nij 2H), 1.92 (m, 2H), 1.54 (m，3H), 1.29 (d’ 2H)，1.14 (m, 2H)，丨 Q9 (s，吨 Ms:她 486.2 (M+l)。 實例4〇9: 1-(4-(2-(4-(2’基l甲基丙基)環己基)噻唑4基)苯 基)-3-(2,4,5·三氟苯基)脲 實例4〇9化合物為類似實例4〇4化合物藉由實例初 化合物與漠化曱鎂反應而製備。產率：34 ,Η _ (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.22 (s，1Η)，8.75 (s，1Η)，8.21 (m 1Η)，7.94 (s，1Η)，7_66 (m，1Η)，7 57 (d,邱，(d，吨 432 201213314 4.06 (s，1H)，2.92 (m，1H)，2.09 (m，2H)，1.94 (m，2H)，1.56 (m, 3H), 1.30 (d, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.01 (s, 6H); MS: m/z 504.2 (M+l) ° 實例410: 1-(3,5·二氟苯基)-3-(4-(2-(4-(2-肼基-2-氧代乙基)環己 基)噻唑_5_基)笨基)脲 將貫例355化合物(200亳克，〇4〇〇毫莫耳)及肼水合 物(1.257冑升，4G.G ΐ莫耳)的合物於8〇 _^15 >胃， 接著加入乙醇(5毫升)。接著於80 〇c再攪拌反應混合物4_5 小時。反應完全後，冷卻混合物至室溫。過濾沉澱的固體 及乾無以&供標通化合物。產率：I22毫克(61 %); (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.91 (d, 1Η), 9.11 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.78 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.82 (m, 5H)，1.50 (m, 2H)，1.15 (m，2H); MS: m/z 486.6 (M+l)。 實例4Π: Ν’-乙醯基-2-(4·(5-(4_硝基苯基)售嗅·2_基)環己基)乙醯 肼 將草醯氯(2.7公克，21.65毫莫耳)加至於二氣乙烷(1〇 毫升)中的實例386化合物(300毫克，0.866毫莫耳)溶液並 將反應混合物於室溫攪拌32小時。移除溶劑，加入曱笨及 濃縮反應混合物以移除未反應的草酿氣。將所得固體置於 二嗶烧(10毫升）’加入醋酸拼(64.2毫克，0.866毫莫耳)並 於室溫擾拌反應混合物16小時。反應完全後，將化合物於 433 201213314 二氧化矽上吸收並使用快速管柱層析法(矽膠’ 5。/0甲醇於 氯仿)純化以提供標題化合物。產率：18〇毫克(48 ιΉ NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.71 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.13 (m, χΗ) 2.04 (d，2H), 1.85 (m, 6H)，1.85 (m，2H)，1.18 (m，2H); MS. m/z 403.1 (M+l) 〇 實例412: 2_甲基_5_((4_(5_(4_確基苯基)嗟嗤冬基)環己基）甲 基)-l，3,4-嗟二峻 將勞森試劑(502毫克’ 1.242毫莫耳)加至於二曱笨（1〇 毫升)中的實例411化合物(500毫克，1.242毫莫耳)落液中 並將反應混合物於130 °C攪拌3小時。在反應完全後，力 入水並以醋酸乙酯萃取反應混合物。以水洗滌合併的有機 層’濃縮並使用快速管柱層析法(梦膠，20 %醋酸乙s旨於 氣仿)純化以提供標題化合物。產率：350毫克(43❶/。)· NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 7 93 (d, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.46 (m, Uj) 2.15 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.30 (m> 2H)； MS. m/z 401.1 (M+l) ° 實例413: 4-(2-(4-((5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基)甲基)環己基 -5-基)苯胺 實例413化合物為類似實例378化合物藉由實例412 化合物的水解反應而製備。產率：150毫克(35 %)· 434 201213314 (DMSO-de, 300MHz): 6 7.72 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.11 (m，2H)，1.83 (m，3H)，1.49 (m，2H)，1.22 (m, 2H); MS: m/z 371.1 (M+l)。 實例414·· ^(4-(2-(4-((5-甲基-1，3斗噻二唑：基）甲基)環己基)噻 唑基)苯基)-3_(2,4,5_三氟笨基)脲 實例414化合物為類似實例6化合物藉由實例413化 合物與2,4,5-二氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：47 ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ)： δ 9.23 (s, 1Η), 8.75 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69(m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.52 (m，2H)，1.27 (m，2H); MS: m/z 544.1 (M+l)。 實例415·· 4_(4_(4_確基苯基)嗟唾I基)旅咬小叛酸三級丁酯 將於Et〇H (1〇亳升)中的2-漠-1-(4-硝基苯基)乙酮(0·5 公克’ 2.〇49 莫耳)及4_硫代氨基甲祕咬·地酸三級丁 酯(0.601公克’ 2必9毫莫耳)溶液在餅下回流*小時。在 反應全後’移除溶劑並將所得到粗物質以管柱層析法(咬 膠’ 30 %醋酸乙|旨於石油越)純化以提供標題化合物。產 # · 69 %; !H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.37 (s, 1Η), 8.32 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.01 (m，2H), 1.66 (m，2H), 1.41 (s，9H); MS:心 391 (M+1)。 實例416: 435 201213314 4-(4-硝基苯基)-2-(哌咬-4-基)嗟唑里酸 將於醋酸乙醋中的HC1加至於酷酸乙酯中的實例415 化合物(0.8公克’2.054毫莫耳)溶液中並於室溫攪拌反應混 合物16小時。在反應完全後，移除溶劑並將所得餘留物以 乙醚磨碎，過濾並乾燥所得到固體以提供標題化合物。產 率：75 %; bNMRpMSO-d6, 3〇ΟΜΗζ): δ9.10 (s，1H), 8.4〇 (s, 1H), 8.31(d, 2H), 8.21 (d, 2H), 3.46 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.25 (m，2H)，2.03 (m, 2H); MS: m/z 290 (M+l)。 實例417.: 2_(4-(4-(4·硝基苯基)噻唑-2-基)派啶小基)醋酸乙醋 在於曱苯(5毫升)中的實例416化合物(0.8公克，2.161 毫莫耳)溶液中加入三乙胺(0.903毫升，6.48毫莫耳)及2-氯醋酸乙g旨(0.397公克，3.24毫莫耳)並將反應混合物於112 °C攪拌16小時。在反應完全後，加入醋酸乙酯並以水及鹽 洗條所得混合物，於無水硫酸鈉上乾燥並濃縮.，所得到物 質以管柱層析法(硬膠，30 %醋酸乙酯於石油醚中)純化。產 率：62 %;NMR (DMSO-d^，300MHz): δ 8.34 (s，1H)，8.29 (d, 2Η), 8.20(d, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.19 (t, 3H); MS: m/z 376 (M+l)。 實例418: 2-(4·(4_(4胺基苯基)噻唑：基)旅啶+基)醋酸乙酯 實例418化合物為類似實例378化合物藉由實例417 化合物的還原反應而製備。產率：82%; WNMRpMSO-d^ 436 201213314 300ΜΗζ): δ 7.58 (d, 2H), 7.50 (s, ih), 6.56 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.02 (m, 2H)，1.71 (m，2H)，1.17 (t，3H); MS: m/z 346 (M+l)。 實例419: 2-(4-(4-(4-(3-(2-氟苯基)腺基)苯基)噻唑·2·基)旅咬小基） 醋酸乙酯
實例419化合物為類似實例6化合物藉由實例418化 合物與2-氟-1-異氰酸笨反應而製備。產率：86 %; iH NMR (DMSO_d6, 300ΜΗζ): δ 9.17 (s，1Η), 8.55 (s, 1Η)，8.14 (t, 1Η)， 7.86 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.97 (m, 3H), 2.36 (m，2H)，2.05 (m，2H)，1.73 (m，2H)，1.20 (m，3H); MS: m/z 483 (M+l) ° 實例420: 2-(4-(4_(4-(3-(2_氟笨基)脲基)苯基)噻唑_2_基)哌咬小基) 醋酸 實例420化合物為類似實例7化合物藉由實例419化 合物的水解反應而製備。產率：89 %; ihnmr (DMSO-de， 300MHz): δ 9.37 (s, 1Η), 8.72 (s, 1H), 8.14 (t, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.02 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.25 (m> 2H), 3.14 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.16 (m，2H), 1.96 (m，2H); MS: m/z 455 (M+l)。 實例421: 2-(4_(4-(4·(3_(2-氯笨基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基) 437 201213314 醋酸乙酯 貫例421化合物為類似實例6化合物藉由實例 418化 合物與2-氯-1-異氰酸笨反應而製備。產率：87%;1hnmr (DMSO-d,, 300MHz): δ 9.51 (s, ιΗ), g.31 (s, lH), 8.16 (dd, 1H)，7.87 (d, 2H)’ 7.81 (s，1H)，7.51 (d，2H)，7.45 (dd，1H)， 7.28 (t，1H)，7.01 (m，1H)，4·1〇 (q，2H)，3 22 (s, 2H), 2 92 (m， 1H)，2.88 (m, 2H)，2_36 (m，2H)，2.05 (m，2H)，1.74 (m，2H)， 1.20 (m，3H); MS: m/z 499 (M+l)。 實例422: 2-(4-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑_2•基)旅咬小基) 醋酸 貫例422化合物為類似實例7化合物藉由實例似化 合物的水解反應而製備。產率：81 %; iHNMR(DMSO_d6, 300ΜΗζ): δ 9.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.88 (d, 3H)，7.54 (d，2H)，7.45 (d，1H)，7.30 (t，1H), 7.04 (t，1H)，3.99 (s, 2H)，3.52 (m, 2H)，3.18 (m，2H)，3.14 (m，1H)，2.29 (m， 2H)，2.10 (m，2H); MS: m/z 471 (M-l)。 實例423: 4-((2-(4-墙基本基)-2-氧代乙基)胺甲酿基)旅咬小竣酸 三級丁酯 在於DMF (20毫升)中的1-(第三-丁氧羰基)派咬竣 酸(2公克，8_72毫莫耳)溶液中加入HATU (3.65公克，9 60 毫莫耳)並將反應混合物於室溫攪拌15分鐘，將2_胺基 確基笨基)乙酿I鹽酸(2.268公克，10.47毫莫耳)於室溫加至 438 201213314 反應混合物中。攪拌10分鐘之後，緩慢加入DIPEA (4.57 毫升’ 26.2毫莫耳）。反應完全後，將反應混合物冷卻至室 溫’加入水並以醋酸乙酯萃取所得混合物，將有機層通過 寅式鹽@以移除不可溶固體並以3N HC卜NaHC03及水洗 務。移除溶劑以產生固體，將固體以管柱層析法(碎膠，30 % 醋酸乙酯於石油越)純化以提供標題化合物。產率：6〇%; ιΗ NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.33 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 4.60 (d, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.41 (m, 3H), 1.67 (m, 2H)，1.41 (m，9H); MS: m/z 392 (M+l)。 實例424: 4- (5-(4-硝基苯基)嗔嗤-2-基)旅咬-1-醋酸三級丁酯 將勞森試劑(1.137公克，2.81毫莫耳)加至於二嗯院(20 毫升)中的實例423化合物(1公克，2.55毫莫耳)溶液並將反 應mi合物於55 C授样3小時。在反應完全後’將反應混合 物冷卻至室溫並使用NaHC03水溶液鹼化，接著以醋酸乙 酯萃取，以水及鹽水洗滌有機層並蒸發溶劑以產生固體， 將固體以管柱層析法(梦膠，30 %醋酸乙酯於石油醚)純化以 提供標題化合物。產率·· 56 %; 4 NMR (DMSO-dg，300ΜΗζ>: δ 8.35 (s, 1Η), 8.26 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.39 (m, 9H); MS: m/z 390 (M+l)。 實例425: 5- (4-硝基苯基)-2-(旅啶-4-基)噻唑鹽酸 將於醋酸乙酯Q5毫升)中的鹽酸加至於thf (25毫升) 439 201213314 及醋酸乙酯(25毫升)中的實例424化合物(0.6公克，1.541 毫莫耳)溶液中並於室溫攪拌16小時。在反應完全後’將反 應混合物濃縮以產生固體，使用乙醚將固體磨碎並將所得 到固體過濾及乾燥以提供標題化合物。產率：90 %; 4 N1VIR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.90 (s, 1Η), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 3.44 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.00 (m，2H); MS: m/z 290 (M+l)。 實例426: 2-(4·(5-(4_硝基苯基)噻唑-2-基)哌咬-1-基)醋酸乙酯 實例426化合物為類似實例417化合物藉由實例425 化合物與2-氯醋酸乙酯反應而製備。產率：52 %; 1HN]V1R (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.33 (s, 1Η), 8.25 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.36 (m，2H), 2.04 (m，2H)，1.77 (m，2H)，1.19 (t, 3H); MS: m/z 376 (M+l) ° 實例427: 2-(4_(5-(4·胺基苯基)噻唑-2_基)哌啶小基)醋酸乙酯 實例427化合物為類似實例378化合物藉由實例426 化合物的還原反應而製備。產率：68 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.72 (s，1H)，7.25 (d，2H)，6.56 (d，2H)，5.35 (s， 2H), 4.09 (q, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.89 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.98 (m, 2H)，1.69 (m, 2H)，1.19 (t，3H); MS: _ 346 (M+1)。 實例428: 2-(4-(5_(4-(3_(2-氯笨基)脲基)苯基)噻唑_2_基)哌啶·^基) 440 201213314 醋酸乙酯 實例428化合物為類似實例6化合物藉由實例427化 合物與2-氯-1-異氰酸苯反應而製備。產率：87 %; bNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.21 (s, 1Η), 8.56 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.19 (t, 3H); MS: m/z 499 (M+l) ° 實例429: 2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)嗟嗤-2-基)痕咬-1-基) 醋酸 實例429化合物為類似實例7化合物藉由實例428化 合物的水解反應而製備。產率：69 %; bNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.35 (s, 1Η), 8.68 (s, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.11 (m，2H), 1.95 (m, 2H); MS: m/z 4Ή (M+l)。 實例430: 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻哇-2-基)哌啶-1-基) 醋酸乙酯 實例430化合物為類似實例6化合物藉由實例427化 合物與2-氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：92 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 441 201213314 7.30 (t，1H)，7.01 (m，1H)，4.09 (q，2H)，3.21 (s，2H)，2.95 (m, 3H)，2.35 (m，2H)，2.01 (m, 2H)，174 (m，2H)，U9 & 3H); MS: m/z 483 (M+l)。 實例431: 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟笨基)脲基)苯基)嘆唾·2基)旅咬小基) 醋酸 實例431化合物為類似實例7化合物藉由實例43〇化 合物的水解反應而製備。產率：76 0/。；Ng (DMS〇_d6, 300MHz): δ 9.64 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.67 (m, 2H)，2.11 (m，2H)，1.91 (m，2H); MS: m/z 455 (M+l)。 實例432: 2-(4·(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)腺基)笨基)噻峻_2_基)派咬 -1-基)醋酸乙酯 實例432化合物為類似實例6化合物藉由實例427化 合物與2,4-二氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：85 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.15 (s, 1Η), 8.52 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), U9 (t, 3H); MS: m/z 501 (M+l) 〇 實例433: 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶 442 201213314 _ι-基)醋酸 實例433化合物為類似實例7化合物藉由實例432化 合物的水解反應而製備。產率：73 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.35 (s, 1Η), 8.65 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.11 (m? m), 2.79 (m, 2H), 2.14 (m, 2H)，1.96 (m, 2H); MS: m/z 473 (M+l)。 實例434: 2-(4-(5-(4-(3_(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑基)哌 啶-1-基)醋酸乙酯 實例434化合物為類似實例6化合物藉由實例427化 合物與2,4,5-三氟小異氰酸苯反應而製備。產率：87%;巾 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.01 (m, 2H)，1.75 (m，2H), 1.19 (t，3H); MS: m/z 519 (M+l)。 實例435: 2-(4-(5-(4_(3-(2,4，S-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑基)哌 啶-1-基)醋酸 實例435化合物為類似實例7化合物藉由實例434化 合物的水解反應而製備。產率：73 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.39 (s，1H)，8.87 (s，1H), 8.18 (m，1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.93 443 201213314 (m, 2H); MS: m/z 491 (M+l) 〇 實例436: 2-(4-(5-(4-(3-(2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嗟嗤士基） 哌啶-1-基)醋酸乙酯 實例436化合物為類似實例6化合物藉由實例427化 合物與1-異氰酸根-2-三氟甲基苯反應而製備。產率：8〇0/〇; !H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.50 (s, 1Η), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.91 (m, 3H), 2.35 (m，2H)，2.01 (m, 2H)，1.71 (m，2H), 1.19 (t，3H); MS: m/z 533 (M+l)。 實例431 2-(4-(5-(4-(3-(2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻嗤·2•基) 哌啶-1-基)醋酸 實例43*7化合物為類似實例7化合物藉由實例436化 合物的水解反應而製備。產率：79 %; 〗HNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ). δ 9.96 (s, 1H)，8.57 (s，1H), 7.95 (s，1H) 7.873 (d 1H)，7.67 (m，2H)，7.58 (d，2H)，7.53 (d，2H)，7.30 (t，1H)， 3.09 (s, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.06 (m> 2H), 1.86 (m, 2H); MS: m/z 505 (M+l) 〇 實例438: 2_(4_(5-(4_(3_(2’3’4_三氟笨基)腺基)苯基)售嗤_2_基)哌 啶-1-基)醋酸乙酯 貫例438化合物為類似實例6化合物藉由實例 427化 444 201213314 合物與2,3,4-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：66%; W NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.19 (s, 1Η), 8.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.03 (m, 2H)，1.73 (m，2H)，1.21 (t，3H); MS: m/z 519 (M+l)。 實例439: 2-(4-(5-(4-(3-(2,3,4-三氟笨基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌 啶-1-基)醋酸 實例439化合物為類似實例7化合物藉由實例438化 合物的水解反應而製備。產率：87 %; lHNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 9.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (m, 4H)，7.28 (m，2H)，3.35 (s，2H), 3.28 (m, 2H)，3.11 (m，1H), 2.78 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.92 (m, 2H); MS: m/z 491 (M+l) ° 實例440: 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)笨基)噻唑-2-基)哌 啶-1-基)醋酸乙酯 實例440化合物為類似實例6化合物藉由實例427化 合物與2,3,6-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：74 %; b NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.20 (t, 3H); MS: m/z 519 (M+l)。 實例441: 445 201213314 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟笨基)腺基)苯基)嗟唑_2_基)哌 啶-1-基)醋酸 實例441化合物為類似實例7化合物藉由實例440化 合物的水解反應而製備。產率：92 %; bNMR (DMSO-de， 300ΜΗζ): δ 9.40 (s, 1Η), 8.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.12 (τη, 2H), 1.92 (m, 2H); MS: m/z 491 (M+l) 〇 實例442: 2·甲基-2-(4-(5_(4·硝基苯基)嗓唑_2_基)旅啶_i_基)丙酸 乙酯 將2-溴-2·曱基丙酸乙醋(1.706毫升，11·51毫莫耳)及碳 酸鉀(3.18公克，23.02毫莫耳）加至於DMF (35毫升)中的 實例425化合物(2.50公克，7.67毫莫耳)溶液並將反應混合 物於50 °C攪拌16小時。反應完全後，加入水並使用醋酸 乙酯萃取反應混合物’將醋酸乙酯萃取物以水及鹽水洗滌 並於無水硫酸鈉上乾燥’移除溶劑以形成固體，以管柱層 析法(矽膠’30 %醋酸乙酯於氣仿)純化固體以提供標題化合 物。產率：49 %;〗H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.35 (s, 1H)， 8.27 (d, 2Η), 7.92 (d, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.22 (t, 3H); MS: m/z 404 (M+l) 0 實例443: 2-(4-(5-(4-胺基苯基)噻唑-2-基)哌啶小基)_2_甲基丙酸 446 201213314 乙酯 實例443化合物為類似實例378化合物藉由實例442 化合物的還原反應而製備。產率：55 %;巾NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.22 (t, 3H); MS: m/z 374 (M+l)。 實例444: 2-甲基-2-(4-(5_(4·(3-(2,4,5_三氟苯基)脲基)苯基)噻唑 -2-基)哌啶-1-基)丙酸乙酯 實例444化合物為類似實例6化合物藉由實例443化 合物與2,4,6-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：82%;4 NMR (DMSO-dg, 300ΜΗζ)： δ 9.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.22 (t, 3H); MS: m/z 547 (M+l) ° 實例445: 2-(4-(5-(4-(3-(2-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2-基)旅啶-l· 基)-2-甲基丙酸乙醋 實例445化合物為類似實例6化合物藉由實例443化 合物與2-氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：88%;iHNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.23 (s, 1Η), 8.58 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.26 (dd, 1H), 447 201213314 7.16 (t, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.93 (m 1H)，2.29 (m, 2H)，2.05 (m，2H), 1.70 (m，2H)，1.25 (s，6H)’ 1.22 (t, 3H); MS: m/z 511 (M+l)。 實例446: 2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)嗟唑丨基 基)-2-甲基丙酸乙酯 實例446化合物為類似實例6化合物藉由實例4幻化 合物與2-氯-1-異氰酸苯反應而製備。產率：85 %; (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.57 (s，1H)，8.35 (s，1Ή)，8 17 (d 1H)，7.97 (s，1Η)，7.57 (d，2H)，7.53 (d，2H)，7.47 (d，1H)，7 31’ (t, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (m, iH) 2.29 (m，2H)，2.05 (m，2H)，1.68 (m，2H)，1.25 (s，6H)，U2 (t’ 3H); MS: m/z 527 (M+l)。 ’ 實例447: 2·(4-(5-(4-(3·(2,4·二氟苯基)脲基)苯基)噻唑务基)呢咬 -1-基)-2-甲基丙酸乙醋 實例447化合物為類似實例6化合物藉由實例443化 合物與2,4_二氟小異氰酸苯反應而製備。產率：93 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.17 (s，1H)，8.54 (s，ιΉ)，8 1〇 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.34 (t, iH) 7.07 (t, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.98 (m, 1Ηχ 2 26 2H), 2.09 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.22 (tj 3H); Ms. m/z 529 (M+l)0 實例448: 448 201213314 2-(4-(5-(4-確基苯基)噻唑基)哌啶·丨·基)丙酸三級丁 酯 將2-溴丙酸三級丁酯(2.4公克，η·48毫莫耳)及碳酸鉀 (3.18公克，23.02毫莫耳）加至於DMF (35毫升)的中的實 例425化合物(2.50 g，7.67毫莫耳；)溶液並將反應混合物於 50 °C擾拌16小時。反應完全後，加入水並使用醋酸乙酯 萃取反應混合物，將醋酸乙酯萃取物以水及鹽水洗滌並於 無水硫酸鈉上乾燥，移除溶劑以形成固體，以管柱層析法 純化固體。產率：72 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.36 (s, 1Η), 8.28 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.03 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.17 (d，3H); MS: m/z 418 (M+l)。 實例449: 2-(4-(5-(4-胺基苯基)售唑_2·基)旅啶4•基)丙酸三級丁 酯 實例449化合物為類似實例μ化备物藉由實例448 化合物的還原反應而製備。產率：86 %;NMR (DMSOd6, 300MHz): δ 7.74 (s，1H)，7.27 (d, 2H)，6.59 (d，2H)，5.37 (s， 2H), 3.24 (m, 1H), 2.94 (m> 4H)? 2,36 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.74 (m，2H)，1.42 (s，9H)，1.16 (d, 3H); MS: _ 388 (M+1)。 實例450: 2-(4-(5-(4_(3_(2’4’5_三氟苯基)脈基)苯基)噻唑_2基)痕 咬-1-基)丙酸三級丁醋 實例450化合物為類似實例6化合物藉由實例443化 449 201213314 合物與2,4,5-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：87%;111 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.99 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.16 (d, 3H); MS: m/z 561 (M+l) 〇 實例451: 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)嗟峰-2-基％ 啶-1-基)丙酸 實例451化合物為類似實例348化合物藉由實例45〇 化合物與三氟醋酸反應而製備。產率：87 %; ijj NMr (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.40 (s，1H)，8.90 (s，1H)，8.23 (m 1H), 7.99 (s, 1H)，7.69 (m，1H)，7.59 (d，2H)，7.54 (d, 2H)’ 3.39 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.15 (m5 2H), i 8g (m，2H), 1_276 (d，3H); MS: m/z505 (M+l)。 實例452: 2-(4-(5_(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑 丙酸三級丁酯 實例452化合物為類似實例6化合物藉由實例4幻化 合物與2·氟-1-異氰酸笨反應而製備。產率：的％; (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.23 (s，1H)，8.59 (s，1H)，’ 8 15 ㈨ 1H)，7.96 (s，1H)，7.57 (d，2H)，7.52 (d, 2H), 7.25 (m， 7.15 (m，1H)，7.03 (m，1H)，3.23 (m，1Η)，2.96 (m，3H)’ 2 53’ (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), i 43 (§ 450 201213314 9H)，1.16 (d，3H); MS: m/z 525 (Μ+l)。 實例453: 2-(4-(5-(4-(3_(2-氟苯基)脲基)苯基)嘆唾-2-基)旅咬-l-基) 丙酸 實例453化合物為類似實例348化合物藉由實例452 化合物與三氟醋酸反應而製備。產率：78 %; ifi NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 9.37 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.27 (m，2H), 2.12 (m，2H)，1.49 (d, 3H); MS: m/z 469 (M+l)。 實例454: 2-(4-(5-(4·(3-(2·氯苯基)脲基)苯基)嗟嗤-2-基)旅咬_i_基) 丙酸三級丁酯 實例454化合物為類似實例6化合物藉由實例443化 合物與2-氯-1-異氰酸笨反應而製備。產率：91 %; (DMSO-de, 300MHz): 6 9.57 (s, 1Η), 8.34 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.96 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), I.43 (s> 9H), 1.17 (d，3H); MS: m/z 541 (M+l)。 實例455: 2-(4_(5-(4-(3-(2-氯苯基)膝基)苯基)嗟嗤-2-基)娘唆小基) 丙酸 實例455化合物為類似實例348化合物藉由實例朽4 451 201213314 化合物與三氟醋酸反應而製備。產率：39 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.51 (d, 3H); MS: m/z 485 (M+l)。 實例456: 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶 -1-基)丙酸三級丁酯 實例456化合物為類似實例6化合物藉由實例443化 合物與2,4-二氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：93 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.17 (s, 1Η), 8.53 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.99 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.16 (d, 3H); MS: m/z 543 (M+l)。 實例457: 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶 小基)丙酸 實例457化合物為類似實例348化合物藉由實例456 化合物與三氟醋酸反應而製備。產率：84 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.30 (s, 1Η), 8.65 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.11 452 201213314 (m，2H)，1·87 (m，2H)，1.27 (d，3H); MS: m/z 487 (Μ+l)。 實例458: 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌 啶-1-基)丙酸三級丁酯 實例458化合物為類似實例6化合物藉由實例443化 合物與2,4,6-三ftrl-異氰酸苯反應而製備。產率·· 92%; h NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.15 (s, 1Η), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.31 (m, 2H) 3.22 (m, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m，2H), 1.43 (s，9H)，1.16 (d，3H); MS: m/z 561 (M+l)。 實例459: 2·(4-(5·(4-(3·(2,4,6-三氟苯基)腺基)苯基)嗟咕-2-基)旅 啶-1·基)丙酸 實例459化合物為類似實例348化合物藉由實例458 化合物與三氟醋酸反應而製備。產率：94 %; iH nmr (DMSO-de, 300MHz): δ 9.56 (s, 1Η), 8.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.29 (m, 3H), 2.92 (m，2H)，2.21 (m，2H)，1.96 (m，2H), 1.35 (d, 3H); MS: m/z 505 (M+l) 〇 實例460: 2-曱基-2-(4-(5-(4-硝基笨基)噻唑_2_基)哌啶基)丙酸 三級丁酯 將2-溴-2-甲基丙酸三級丁酯(2 41〇毫升，12 96毫莫耳) 及碳酸鉀(3.58公克，25.9亳莫耳)加至於DMF (3〇毫升)中 453 201213314 的實例425化合物(2.50公克’ 7.67毫莫耳)溶液並將反應混 合物於50。(：攪拌16小時。反應完全後，加入水並使用醋 酸乙酯萃取反應混合物，將醋酸乙酯萃取物以水及鹽水洗 務並於無水硫酸納上乾燥，移除溶劑以形成固體，以管柱 層析法純化固體。產率：94 %; 4 NMR (pMSO_d6, 300MHz): δ 8.35 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (s, 6H); MS: m/z 432 (M+l)。 實例461: 2-(4-(5-(4-胺基苯基)售唑-2-基)派咬-1-基)-2-曱基丙酸 三級丁酯 實例461化合物為類似實例378化合物藉由實例460 化合物的還原反應而製備。產率：62%; bNMR^DMSO-c^， 300MHz): δ 7.73 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (m，2H)，1.42 (s, 9H), 1.20 (s，6H); MS: m/z 402 (M+l)。 實例462: 2-甲基-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑 -2-基)哌啶-1-基)丙酸三級丁酯 實例462化合物為類似實例6化合物藉由實例461化 合物與2,4,5-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：87%; 4 NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 9.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.69 454 201213314 (m，2H)，1·42 (s，9H), 1.21 (s, 6H); MS: m/z 575 (M+l)。 實例463: 2-甲基·2-(4·(5_(4_(3_(2,4,5·三氟苯基)脲基)苯基)噻唑 2·基)派咬小基)丙酸 將於異丙醇(〇·016毫升，0.522毫莫耳)中的HC1加至於 Me0H (3毫升)中的實例462化合物(3〇毫克，0.〇52毫莫耳) 溶液並攪拌反應混合物16小時。在反應完全後，移除溶劑 並將所得固體以乙醚磨碎，過濾並乾燥所得到固體以提供 標題化合物。產率：78 %; bNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.89 (s, 1Η), 9.84 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.57 (s, 6H); MS: m/z 519 (M+l)= 實例464: 2-(4-(5-(4-(3-(2·氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)旅啶-1· 基)-2-甲基丙酸三級丁酯 實例464化合物為類似實例6化合物藉由實例461化 合物與2-氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率： (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.22 (s, 1Η), 8.58 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.03 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (s, 6H); MS: m/z 539 (M+l) 〇 實例465: 455 201213314 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)旅咬_ι· 基)-2-甲基丙酸 實例465化合物為類似實例463化合物藉由實例464 化合物與於異丙醇中的HC1反應而製備。產率：80 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.93 (s, 1Η), 9.74 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.57 (s, 6H); MS: m/z 483 (M+l)。 實例466: 2-(4·(5_(4-(3_(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1- 基)-2·甲基丙酸三級丁酯 實例466化合物為類似實例6化合物藉由實例461化 合物與2-氯-1-異氰酸苯反應而製備。產率：go%; 〗HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.57 (s, 1Η), 8.34 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.03 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (s, 6H); MS: m/z 555 (M+l) 〇 實例467: 2-(4-(5_(4-(3_(2-氣笨基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸 實例467化合物為類似實例463化合物藉由實例466 化合物與於異丙醇中的HC1反應而製備。產率：79 ιΗ 456 201213314 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 1〇·〇5 (s，1H)，9.70 (s，1H)，8.55 (s，1H)，8.15 (d，1H)，8.03 (s，1H), 7.58 (m，4H)，7.47 (d，1H), 7.32 (m，1H)，7.06 (m，1H)，3.54 (m，2H)，3.40 (m，1H)，3.28 (m，2H)，2.28 (m，4H)，1.57 (s，6H); MS: m/z 500 (M+l)。 實例468: 2-(4-(5-(4-(3-(2,4·二氟笨基)脲基)苯基)嗟唑_2_基)旅啶 -1·基)-2-甲基丙酸三級丁酯 實例468化合物為類似實例6化合物藉由實例461化 合物與2,4-二氟-1-異氰酸笨反應而製備。產率：9〇 %; ιΗ NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.17 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.03 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)，1.42 (s，9H), 1.21 (s，6H); MS: m/z 557 (M+l)。 實例469: 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟笨基)脲基)苯基)嗔唑_2_基)派啶 -1-基)-2-甲基丙酸 實例469化合物為類似實例463化合物藉由實例468 化合物與於異丙醇中的HC1反應而製備。產率：79 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.86 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.27 (m，2H)，2.27 (m，4H), 1.57 (s, 6H); MS: m/z 501 (M+l)。 實例470: 2·甲基-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)嘆唑 457 201213314 -2-基)哌啶-1-基)丙酸三級丁酯 實例470化合物為類似實例6化合物藉由實例461化 合物與2,4,6-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：87%; ]H NMR (DMSO-dfi, 300ΜΗζ)： δ 9.15 (s, 1Η), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (s, 6H); MS: m/z 575 (M+l)。 實例471: 2·甲基-2-(4-(5-(4-(3·(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)售峻 -2-基)哌啶-1-基)丙酸 實例471化合物為類似實例463化合物藉由實例470 化合物與於異丙醇中的HC1反應而製備。產率:：87 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.93 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 1.57 (s，6H); MS: m/z 519 (M+l) 〇 實例472: 4-(5-(4-胺基苯基)噻唑-2·基)哌啶-1·羧酸三級丁酯 實例472化合物為類似實例3*78化合物藉由實例.424 化合物的還原反應而製備。產率：87 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 7.75 (s, 1Η), 7.27 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.60 (m，2H)，1.04 (s，9H); MS: m/z 360 (M+l)。 實例473: 458 201213314 4-(5_(4_(3·(2-氯苯基)脲基)笨基)噻嗤基)哌咬小叛酸 三級丁酯 貝例473化合物為類似貫例6化合物藉由實例472化 合物與2-氯-1-異氰酸苯反應而製備。產率：88%;]hnmr (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.58 (s，1H)，8.35 (s，1H), 8.18 (dd， 1Η), 7.99 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.91 (m 2H)，2.09 (m，2H)，1.62 (m, 2H), 1.04 (s，9h); ms: m/z 513 (M+l) 〇 實例474: 1-(2-氯苯基)-3-(4-(2-(哌啶-4-基)嗔唑·5·基)苯基)脲鹽 酸鹽 1 將於二嗜烷(1毫升，0.097亳莫耳)中的Ηα加至實例 473化合物(50毫克，〇·〇97毫莫耳)的溶液並於室溫攪拌反 應混合物3-4小時。在反應完全後，移除溶劑並將所得到物 質以乙醚磨碎以得到固體，將所得到固體過濾並乾燥以提 供標題化合物。產率：80 %; iHNMR^DMSO-c^，300MHz): δ 9.03 (s，1H)，8.84 (s，1H), 8.51 (s，1H)，8.16 (d, 1H)，8.02 (s， 1H), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.00 (m，2H); MS: m/z 413 (M+l)。 實例475: 4-(5-(4-(3-(2·氟苯基)腺基)苯基)售唾-2-基)旅咬-l-叛酸 三級丁酯 459 201213314 實例475化合物為類似實例6化合物藉由實例472化 合物與2-氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率:：80%;】ΗΝΜΚ (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.23 (s，1Η)，8.59 (s，1Η)，8.17 (m， 1Η), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); MS: m/z 497 (M+l) 〇 實例476: 1 -(2-氟苯基)-3-(4-(2-(派咬-4-基)嗟峻-5-基)苯基)腺盤 酸鹽 實例4"76化合物為類似實例474化合物藉由實例475 化合物與於二嗜院中的HC1反應而製備。產率：74 %; b NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.66 (s, 1Η), 8.94 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.07 (m, 2H)，2.22 (m, 2H)，2.00 (m, 2H); MS: m/z 397 (M+l)。 實例477: 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1- 羧酸三級丁酯 實例477化合物為類似實例6化合物藉由實例472化 合物與2,4-二氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：87 %;巾 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.18 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.09 460 201213314 (m，2H)，1.62 (m，2H)，1.41 (s，9H); MS: m/z 515 (Μ+l)。 實例478: l-(2,4-二氟苯基)-3_(4_(2_(派啶冰基)嗟唑_s_基)苯基)脲 鹽酸鹽 實例478化合物為類似實例474化合物藉由實例477 化合物與於二嗥烷中的HC1反應而製備。產率：87 %;〗H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.61 (s, 1Η), 8.95 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s> m), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.22 (m，2H), 1.% (m，2H); MS: m/z 415 (M+l)。 實例479: 4-(5_(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)嗟唑：基)旅咬 -1·羧酸三級丁酯 實例479化合物為類似實例6化合物藉由實例472化 合物與2,4,5-三敦-1-異氰酸苯反應而製備。產率：84%. 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); MS: m/z 533 (M+l) 〇 實例480: 1-(4-(2-(旅咬-4-基)嗟唾-5-基)苯基)-3-(2,4,5_三氟笨夷) 脲鹽酸鹽 實例480化合物為類似實例474化合物藉由實例479 化合物與於二曝烧中的HC1反應而製備。產率：89 %; 461 201213314 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.54 (s，1H)，8.97 (s，1H)，8.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.99 (m, 2H); MS: m/z 433 (M+l) ° 實例481: 5-(4-硝基苯基)-2-(1-((三氟甲基)項醯基)哌啶_4_基)嗓 峻 將三乙胺(1.283毫升，9.21毫莫耳)加至於二氯曱院(15 毫升)中的實例幻5化合物(1公克，3.07毫莫耳)溶液中並於 室溫授拌5分鐘。於此反應混合物，緩慢加入三氣曱確酸 酐(0.622毫升，3.68毫莫耳)並於室溫擾拌16小時。在反應 完全後，移除溶劑並將所得到物質以管柱層析法(石夕膠，3〇 %醋酸乙酯於石油驗)純化以提供標題化合物。產率：62 %; !H NMR (DMSO-d6, 300MHz)： δ 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.95 (d，2H)，3.93 (m，2H)，3.45 (m，3H)，2.27 (m, 2H)，1.79 (m，2H); MS: m/z 422 (M+l)。 實例482: 4-(2-(1-((三氟甲基)磺釀基)哌啶_4_基)噻唑·5·基)苯胺 實例482化合物為類似實例378化合物藉由實例481 化合物的還原反應而製備。產率：81 〇/〇; ]HNMR(DMSO-d6, 300MHz): δ 7.79 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.74 (m, 2H); MS: m/z 392 (M+l) 0 實例483: 462 201213314 1-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(1_((三氟甲基)續醯基)呢唆_4•基) 噻唑-5-基)苯基)脲 實例483化合物為類似實例6化合物藉由實例你2化 合物與2-敗-1-異氰酸苯反應而製備。產率：9〇 iHnmr (DMSO-d6, 300MHz): 6 9.23 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (t, lH) 8.01 (s，1H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (d，2H)，7.27 (m，1H)，7 2〇 (m ’ 1H), 7.02 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.43 (m, 3H), 2.23 (m, 2H) 1.76 (m, 2H); MS: m/z 529 (M+l) o 實例484: l-(2-氯苯基)-3·(4-(2-(1·((三氟甲基)磺醯基)旅咬_4_基) 噻唑-5-基)苯基)脲 實例484化合物為類似實例6化合物藉由實例招2化 合物與2-氯-1-異氰酸苯反應而製備。產率：93 (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.59 (s, 1H)，8.35 (s，iH)，8 17 (d 1H)，8.01 (s，1H)，7.59 (d，2H)，7.54 (d，2H)，7·47 (d，lH) 7 33’ (t，1H)，7.06 (t，1H)，3.91 (m，2H), 3.43 (m, 3H)，2.23 (m 2H) 1.76 (m, 2H); MS: m/z 546 (M+l)。 實例485: l-(2,4-二氟苯基)·3-(4-(2_(1_((三氟甲基)磺醯基)呢唆心 基)嗟唾-5-基)苯基)腺 "" 實例485化合物為類似實例6化合物藉由實例你2化 合物與2,4-二氟rl·異氰酸笨反應而製備。產率：92 %. 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗΖ): δ 9.18 (s，1Η)，8.53 (s，1H) 8 u (m，1H)，8.00 (s，1H)，7.58 (d，2H), 7.52 (d，2H)，7.35 (ni’ m) 463 201213314 7.05 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.43 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.76 (m, 2H); MS: m/z 547 (M+l) 〇 實例486: 1-(4_(2-(1·((三氟甲基)磺醯基)哌啶-4-基)噻峻_5·基)苯 基)-3-(2 Α6-三氟苯基)脲 實例486化合物為類似實例6化合物藉由實例482化 合物與2,4,6-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：87 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.17 (s, 1Η), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.43 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.76 (m, 2H); MS: m/z 565 (M+l)。 ' 實例487: 1- (4-(2-(1-((三氟甲基)項酿基)旅咬-4-基)嗟唾基)苯 基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲 實例487化合物為類似實例6化合物藉由實例你2化 合物與2,4,5-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：87%; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (m，1H)，8.01 (s，1H)，7.68 (m，1H)，7.59 (d，2H)，7.52 (d， 2H)，3.91 (m，2H)，3.43 (m，3H)，2.23 (m，2H)，1.80 (m，2H); MS: m/z 565 (M+l)。 實例488: 2- (1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-5-(4-硝基苯基)售唾 將三乙胺(0.279耄升，2毫莫耳）毫莫耳)加至於 (15毫升)中的實例425化合物(1公克’ 3.07毫莫耳)溶液中 464 201213314 並於室溫授掉反應混合物5分鐘。於此反應混合物，緩慢 加入曱基崎S篮氣(0.287宅升，3.68宅莫耳)並於室温授摔^ 小時。在反應完全後，移除溶劑並將所得到物質以管柱層 析法(石夕膠’ 30 %醋酸乙醋於石油鍵中)純化以提供標題化合 物。產率：83 %;咕 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.39 (s，1H)， 8.29 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.85 (m, 2H); MS: m/z 368 (M+l) 〇 實例489: 4·(2_(1-(甲基磺醯基)哌啶基)噻唑_s_基)苯胺 實例489化合物為類似實例378化合物藉由實例488 化合物的還原反應而製備。產率：82 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.78 (s, 1Η), 7.28 (d, 2H), 6.60 (d, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.10 (m9 1H)> 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.16 (m, 2H)，1.75 (m，2H); MS: m/z 338 (M+l)。 實例490: 1-(2-氯苯基)-3-(4-(2-(1-(曱基磺醯基)哌啶_4_基)噻唑_5_ 基)苯基)脲 實例490化合物為類似實例6化合物藉由實例489化 合物與2-氯-1-異氰酸笨反應而製備。產率：78 %; iH nmr (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.58 (s, 1Η), 8.35 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.20 2H), 1.83 (m, 2H); MS: m/z 492 465 201213314 (Μ+ l)。 實例491: 1-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)噻唑·5-基)苯基)脲 實例491化合物為類似實例6化合物藉由實例489化 合物與2-氟小異氰酸苯反應而製備。產率：85 %; WNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.24 (s, 1Η), 8.95 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.65 (τη, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.83 (m, 2H); MS: m/z 475 (M+l)。 實例492: 1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(1-(甲基橫醯基)派咬·4_基)嗟 唑-5-基)苯基)脲 實例492化合物為類似實例6化合物藉由實例489化 合物與2,4-二氟-1-異氰酸笨反應而製備。產率：75 %; ιΗ NMR (DMSO-d6, 3〇〇ΜΗζ): δ 9.19 (s, 1Η), 8.54 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.90 (s，3H)，2.19 (m, 2H), 1.81 (m，2H); MS: m/z 桃（M+l)。 實例493: ^(4-(2-(1-(甲基磺醯基）哌啶_4_基）噻唑·5•基）苯 基)-3-(2,4,6-三氟苯基)脲 實例493化合物為類似實例6化合物藉由實例4抑化 466 201213314 合物與2,4,6-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：78 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.25 (s, 1Η), 8.76 (s, 1H), 8. 24 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.81 (m, 2H); MS: m/z 511 (M+l)。 實例494: 1-(4-(2-(1-(甲基磺醯基）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯 基)-3-(2,4,5-三氟苯基)腺 實例494化合物為類似實例6化合物藉由實例489化 合物與2,4,5-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：98 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.19 (m，2H)，1.82 (m，2H); MS: m/z 511 (M+l)。 實例495: 3-(甲氧羰基)金剛烷-1-羧酸 將商業可提供金剛燒-1，3-二羧酸二甲醋(25公克，99毫 莫耳)及氫氧化鉀(5.56公克，99毫莫耳)置於甲醇(300毫升) 中並於65 C擾拌16小時。反應完全後，移除溶劑並將所 得物直倒入水中且使用乙醚萃取以除去起始物質。水相層 以稀HC1酸化並使用二氣甲烷萃取，有機層以水及鹽水洗 務、於硫酸鈉上乾燥並濃縮以提供標題化合物。產率：9〇 〇/〇; 'H NMR (DMSO-c^, 300ΜΗζ): δ 12.15 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.81 (m, 8H), 1.59 (m, 2H); MS: 467 201213314 m/z239 (M+l) ° 實例496: 3-((2-(4碗基苯基)-2-氧代乙基)胺甲醯基)金剛燒小叛 酸甲酯 將HATU (8.78公克，23.08毫莫耳）加至於dmp (4〇 毫升)中的實例495化合物(5.00公克，20.98毫莫耳)溶液並 將反應混合物於室溫授拌15分鐘，於室溫加入實例2化合 物(5.45公克，25.2毫莫耳)並攪拌1〇分鐘後，緩慢加入 DIPEA(8.14公克’ 63.0毫莫耳）。反應完全後，將反應混合 物冷卻至室溫，加入水(85毫升）並以醋酸乙酯(3〇毫升χ 3) 萃取反應混合物，將有機層通過寅式鹽®以移除不可溶固體 並以3NHa、NaHC〇3水溶液洗有機層，濃縮以產生固體， 將固體以管柱層析法(梦膠’ 30 %醋酸乙酯於氯仿中)純化以 提供標題化合物。產率：64 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MH^): δ 8.37 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 7.99 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.79 (m, 8H), 1.59 (m, 2H); MS: m/z 401 (M+l) o 實例497: 3-(5-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)金剛烷-l-叛酸曱酯 將勞森試劑(2.150 g，5.32毫莫耳)加至於二噚烷(20毫 升)中的實例496化合物(1 ·8 g，4.83毫莫耳)溶液並將反應混 合物於55 °C攪拌3小時。在反應完全後，將反應混合物冷 卻至室溫，以NaHC03水溶液鹼化並以醋酸乙酯萃取，以 水及鹽水洗滌有機層，於硫酸鈉上乾燥，並濃縮以形成固 201213314 體’將固體以管柱層析法(梦膠，30 %醋酸乙酯於氯仿)純化 以提供標題化合物。產率：75 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.35 (s, 1Η), 8.26 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.84 (m, 4H), 1.69 (m, 2H); MS: m/z 399 (M+l)。 實例498: 3-(5-(4-胺基苯基)噻唑-2-基)金剛烷-1-羧酸甲酯 實例498化合物為類似實例3?8化合物藉由實例497 化合物的還原反應而製備。產率：75 %; 4 NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.87 (m, 4H)，1.67 (m, 2H); MS: m/z 369 (M+l)。 實例499: 3-(5_(4-(3-(2·氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金剛烷_ι·叛 酸甲酯 實例499化合物為類似實例6化合物藉由實例498化 合物與2-氯-1-異氰酸苯反應而製備。產率：89 %;〗H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.54 (s, 1Η), 8.32 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.45 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.69 (s, 1H), 1.20 (s, 1H); MS: m/z 523 (M+l) 〇. 實例500: 3·(5·(4_(3-(2-氯苯基)驅基)苯基)噻唑-2-基)金剛烷小羧 469 201213314 酸 實例500化合物為類似實例7化合物藉由實例499化 合物的水解反應而製備。產率：87 %; bNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.21 (s, 1Η), 9.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H)，7.95 (s，1H)，7.56 (m，4H)，7 45 (dd，1H)，7 3〇 (t，m), 7.04 (t, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.97 (s, 4H), 1.85 (s, 4H), 1.68 (s，1H), 1.20 (s, 1H); MS: m/z 508 (M+l)。 實例501: 3-(5_(4-(3-(2·氟苯基)脲基)苯基)噻唑丨基)金剛烧小羧 酸甲酯 實例501化合物為類似實例6化合物藉由實例498化 合物與2-氟-1-異氰酸笨反應而製備。產率：89%;iHnMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.20 (s, 1Η), 8.57 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.02 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.83 (s，4H), 1.69 (s，2H); MS: m/z 506 (M+l)。 實例502: 3-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑丨基)金剛烷小羧 酸 實例502化合物為類似實例7化合物藉由實例5〇ι化 合物的水解反應而製備。產率：82 %; bNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.19 (s，1H)，9.37 (s，1H)，8·71 (s，m)，8.13 (t， 1H)，7.94 (s，1H)，7.55 (m，4H)，7.24 (t，1H)，7.14 (t，1H)，7.02 (t, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.93 (s, 4H), 1.81 (s, 4H), 470 201213314 1.68 (s，1Η)，1.20 (s, 1H); MS: m/z 492 (Μ+l)。 實例503: 3-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金剛烧 -1-羧酸甲酯 實例503化合物為類似實例6化合物藉由實例489化 合物與2,4·二氟小異氰酸苯反應而製備。產率：94 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.15 (s, 1Η), 8.52 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.83 (s, 4H), 1.69 (s，2H); MS: m/z 524 (M+l)。 實例504: 3-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)金剛烷 -1·羧酸 實例504化合物為類似實例7化合物藉由實例503化 合物的水解反應而製備。產率：82 %; hNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.19 (s, 1Η), 9.19 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.32 (m 1H), 7.05 (t, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.93 (s, 4H), 1.81 (s, 4H), 1.68 (s, 1H), 1.20 (s，1H); MS: m/z 510 (M+l)。 實例505: 3_(5-(4-(3-(2,6-二氟苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)金剛燒 -1-叛酸甲酯 實例505化合物為類似實例6化合物藉由實例498化 合物與2,6-二氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：96 %; 471 201213314 NMR (DMSO-d6, 300MHz)： δ 9.09 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), I.94 (s, 4H), 1.83 (s, 4H), 1.68 (s, 2H); MS: m/z 522 (M-l)。 實例506: 3-(5-(4-(3-(2,6-二氟苯基)腺基)苯基)嘍唑·2_基)金剛烷 -1-羧酸 實例506化合物為類似實例7化合物藉由實例505化 合物的水解反應而製備。產率：94 %; NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 12.19 (s, 1Η), 9.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (m 1H), 2.14 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.93 (s, 4H), 1.81 (s, 4H), 1.68 (s, 2H); MS: m/z 510 (M+l) ° 實例507: 3_(5_(4_(3_(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2•基)金剛 烷-1-羧酸甲酯 實例507化合物為類似實例6化合物藉由實例489化 合物與2,4,5-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：84 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.97 (s, 4H), 1.84 (s, 4H)，1.69 (s，2H); MS: m/z 542 (M+l)。 實例508: 3_(5_(4-(3_(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)金剛 472 201213314 烧叛酸 實例508化合物為類似實例7化合物藉由實例5〇7化 合物的水解反應而製備。產率：89 %; iHisiMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.18 (s, 1Η), 9.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.23 (m, 1H)，7.96 (s，1H)，7.67 (m，1H)，7 57 (d，2H)，7 5〇 (d，2H)， 2.16 (s, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.94 ^ 4H)> L82 (Sj 4H)> j 69 2H); MS: m/z 528 (M+l) 〇 實例509: 3_(5_(4-(3-(2,3,4_三氟笨基)服基)苯基)噻唑_2_基)金剛 烷-1-羧酸甲酯 實例509化合物為類似實例6化合物藉由實例498化 合物與2,3,4-三氟-1-異氰酸笨反應而製備。產率：9〇%;ιΗ NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ)： δ 9.18 (s, 1Η), 8.70 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.16 (s，2H)，2.08 (s，2H)，U9 (s，4H), 1.80 (s, 4H)，1.69 (s, 2H); MS: m/z 542 (M+l)。 實例510: 3-(5-(4·(3_(2,3,4-三氟笨基)脲基)苯基)噻唑_2•基)金剛 烷-1-羧酸 實例510化合物為類似實例7化合物藉由實例509化 合物的水解反應而製備。產率：89 %; ]HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 12.18 (s, 1Η), 9.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.05 (s，2H)，1.94 (s，4H)，(s，4H)，1.69 (s， 473 201213314 2H); MS: m/z 528 (M+l) 〇 實例511: 3·(5_(4-(3-(3,5-二氟笨基)脈基)苯基)嗟峻-2_基)金剛燒 -1-羧酸甲酯 實例511化合物為類似實例6化合物藉由實例498化 合物與3,5-二氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：90 %; ιΗ NMR (DMSO-d6, 300MHZ): δ 9.11 (s，1H), 8.90 (s，1H)，7 % (s，1H)，7.56 (m，4H)，7.20 (m，2H)，6.79 (m，1H)，3·59 (s，3H) 2.16 (s，2H)，2.08 (s, 2H)，1.95 (s，4H)，1.84 (s，4H)，1.69 (s’ 2H); MS: m/z 524 (M+l)。 實例512: 3_(5_(4_(3-(3,5-二氟笨基)腺基)苯基)嗟唾_2·基)金剛燒 -1-羧酸 實例512化合物為類似實例7化合物藉由實例5U化 合物的水解反應而製備。產率：89 %; (DMs〇_d 300MHz): δ 12.20 (s，1H)，9.34 (s，1Η)，9.16 (s，1H)，7.96 (s 1H)，7.56 (d，2H)，7.51 (d，2H)，7.19 (d，2H)，6.78 (m，1H)， 2.16 (s，2H), 2.05 (s, 2H)，1·94 (s，4H), 1.82 (s，4H), 1 69 (s 2H); MS: m/z 510 (M+l)。 實例513: 3-(5-(4-(3-(3-(二氟甲基)苯基)脲基)苯基)售唾_2_基)金 剛烷-1-羧酸曱酯 實例M3化合物為類似實例6化合物藉由實例498化 合物與1-異氰酸根-3-三氟曱基苯反應而製備。產率: 474 201213314 ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.07 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.31 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.95 (s, 4H), 1.84 (s, 4H), 1.69 (s, 2H); MS: m/z 556 (M+l)。 實例514: 3-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2·基)金 剛烷-1-羧酸 實例514化合物為類似實例7化合物藉由實例513化 合物的水解反應而製備。產率：90 %; (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.17 (s, 1Η), 9.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (m, 6H), 7.31 (d, 1H), 2.16 (s, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.90 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.69 (s, 2H); MS: m/z 542 (M+l)。 實例515: 3-(第三-丁氧羰基)丙酸 將後酸氩鈉(20.74公克，247毫莫耳)加至於乙腈(1〇〇 毫升)及水(150毫升)中的3-胺基丙酸(1〇公克，112毫莫耳) 懸浮液中並冷卻至0。(：。將於乙腈(50毫升)中的BOC-軒 (28.7毫升，123毫莫耳)溶液於20分鐘期間逐滴加至此溶 液混合物中並攪拌16小時，加入醋酸乙酯(2〇〇毫升)並藉 由加入NaH2P〇4.2H2〇調整PH至4-5。使用醋酸乙酯(3 x 500宅升)萃取產物，於硫酸鈉上乾燥並濃縮至乾燥以提供 標題化合物。產率：n.7公克(S3 %); NMR (DMS0-d6, 300MHz): δ 12.15 (bs, 1Η), 6.78 (s, 1H), 3.12 - 3.06 (t, 2H),
S 475 201213314 3.34 - 3.29 (t，2H)，1.34 (s，9H); MS: m/z 188.1 (Μ -1)。 實例516: (3-((2-(4琐基苯基)·2·氧代〔基)胺基Η氧代丙基)胺 甲酸第三-丁酯 在於DMF _毫升)中的實例S1S化合物(1<7π公克， 92毫莫耳)溶液加入ΗΑΤυ (38 6公克，1〇2毫莫耳）、實例 2化合物(20公克’ 92毫莫耳)及ΤΕΑ(25 7毫升，185毫莫 耳）。將混合物於室雜拌4小時，雜有機關以得到餘 留物’將餘留物以管柱層析法(碎膠，2〇 %丙酮於氯仿中） 純化以得到固體，將固體於氯仿：石油醚再結晶以提供標 題化合物。產率：21.3 公克(66 %); NMR (DMSO-d^ 300MHz): 6 8.34 - 8.31 (m, 3Η), 8.19 - 8.16 (d, 2H), 6.74 -6.70 (t, 1H), 4.63 - 4.61 (d, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (t，2H)，1.35 (s，9H); MS: m/z 352.1 (M +1)。 實例517:
(2-(5-(4-確基苯基)嗟嗅_2_基)乙基)胺甲酸第三·丁醋 將勞森試劑(44.2公克’ 109毫莫耳)加至於醋酸乙酷 (960毫升)中的實例516化合物(48公克，137毫莫耳)溶液 並加熱以回流30分鐘。將所得固體於二氧化矽上吸收並使 用快速管柱層析法(麥膠’40 %醋酸乙酯於醋酸乙酯中)純化 以提供標題化合物。產率：19.1公克(40 %); 4 NMR (DMSO_d6, 300ΜΗζ): δ 8.34 (s，1Η)，8.27 - 8.24 (d，2Η)， 7.90 - 7.88 (d, 2H), 7.03 - 7.00 (t, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.13 - 3.09 (m，2H)，1.34 (s，9H); MS: m/z 350.1 (M+l)。 476 201213314 實例518: 2-(5-(4_確基苯基)嗟唾_2_基)乙胺鹽酸 將於1，4-二噚院(129毫升，515毫莫耳)中的4M HC1 加至於甲醇(360毫升)中的實例517化合物(18公克，515 笔莫耳)並於室溫攪拌16小時。移除溶劑以得到固體，將固 體於乙醚中擾拌、過濾及乾燥以提供標題化合物。產率： Μ 公克(95 %); ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.41 (s，1H)， 8.30 - 8.27 (d, 2Η), 8.22 (bs, 2H), 7.96 - 7.93 (d, 2H), 3.40 - 3.38 (m，2H)，3.27 - 3.25 (m, 2H); MS: m/z 25G (M+l)。 實例519: 三氟-N-(2-(5-(4-硝基苯基)噻唑_2-基）乙基）甲磺 醯胺 將二氟甲磺酸酐(1.064毫升，6.30毫莫耳)加至於二氯 甲烧(3〇亳升)中的實例518化合物(1.5公克，5.25毫莫耳） 懸孚液，接著加入三乙胺(2.195亳升，15.75毫莫耳)並於室 μ授掉24小時。蒸發溶劑以得到餘留物，將餘留物以管柱 層析法(發膠’ 4〇0/〇醋酸乙酯於氯仿中)純化以得到固體，將 固體於氯仿：石油醚再結晶以提供標題化合物。產率：1.37 △克(68 %); 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.68 (bs，1Η)， 8·42 (S，1Ή)，8·3〇 - 8.27 (d，2Η)，7·96 - 7.93 (d，2Η)，3.62 -3.58 (m，2H)，3.3。- 3.26 (m，2H); MS: m/z 382 (M+l)。 實例520: Ν_(2Ά(4_硝基苯基)嘆唑_2_基)乙基)-l，l，l-三氟甲磺 醯胺 477 201213314 實例520化合物為類似實例3*78化合物藉由實例519 化合物的還原反應而製備。產率：63 %; 41STMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.65 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.29 - 8.26 (d, 2H), 6.61 - 6.58 (d, 2H), 5.41 (bs, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.19 -3.14 (m, 2H); MS: m/z 352 (M+l)。 實例521: N-(2-(5-(4-(3-(2-氯苯基）脲基）苯基）噻唑_2_基）乙 基)-1,1,1-三氟甲磺醯胺 實例521化合物為類似實例6化合物藉由實例520化 合物與2-氯-1-異氰酸苯反應而製備。產率.：85 %; ]ΗΝΜΚ (DMSO-de, 300ΜΗζ): δ 9.66 (bs, 1Η), 9.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (dd, 4H), 7.49 - 7.42 (dd, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 3.60 - 3.55 (t, 2H)，3.24 - 3.19 (t，2H); MS: m/z 505 (M+l)。 實例522: 三氟-N-(2-(5-(4_(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)嗟嗤-2-基)乙基)甲磺醢胺 實例522化合物為類似實例6化合物藉由實例520化 合物與2-氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：79 %; iH NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.66 (s, 1Η), 9.25 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.18 - 8.13 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (dd, 4H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 3.60 - 3.55 (t，2H)，3.24 - 3.19 (t，2H); MS: m/z 489.1 (M+l)。 實例523: 478 201213314 Ν-(2-(5·(4-(3·(3,5-二氟苯基)脲基)苯基)售啼基）乙 基)-1,1,1-三氟甲磺醯胺 實例523化合物為類似實例6化合物藉由實例52〇化 合物與3,5-二氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率·· 83 %. NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.66 (bs, 1Η), 9.13 (s, 1H) 9 〇3 (s，1H)，8.03 (s，1H)，7.59 - 7.51 (dd, 4H), 7.22 一 7.19 (m，2H) 6.84 - 6.77 (m, 1H)，3.60 - 3.55 (t，2H)，3.24 - 3.19 (t，2H): MS: m/z 507.1 (M+l)。 ' 實例524: 1，1，1-三氟養(2_(5-(4_(3-(2,4,5-三氟笨基)腺基)笨基)售 唑-2-基)乙基)甲磺醯胺 實例524化合物為類似實例6化合物藉由實例幻〇化 合物與2,4,5-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：92%. h NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.66 (bs, 1H), 9.25 (s, 1H) 8 75 (s, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m> 1H) 7.63 - 7.51 (dd, 4H), 3.60 - 3.55 (t，2H)，3.24 - 3.20 (t，2H): MS: m/z 525.1 (M+l)。 ’ 實例525: 1，1，1-三氟-Ν·(2-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟笨基)脲基)笨基)嗟 唑-2-基)乙基)甲磺醯胺 實例525化合物為類似實例6化合物藉由實例S2〇化 合物與2,4,6-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：82%; ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.66 (bs，1H)，9.17 (s，1H)，8 〇8 (s，1H)，8.02 (s，1H)，7.57 - 7.50 (dd，4H)，7·31 - 7.23 (m, 3Ή) 479 201213314 3.59 - 3.55 (t，2H)，3.24 - 3.19 (t，2H); MS: m/z 525.1 (Μ+l)。 實例526: 1，1，1-三Λ-Ν-(2-(5-(4-(3·(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基) 噻唑-2-基)乙基)甲磺醯胺 實例526化合物為類似實例6化合物藉由實例520化 合物與1-異氰酸根-4--三氟甲基苯反應而製備。產率：75 %; !H NMR (DMSO-d6, 30〇ΜΗζ): δ 9.66 (bs, 1Η), 9.14 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 - 7.65 (dd, 4H), 7.56 - 7.55 (dd, 4H), 3.62 - 3.53 (t, 2H), 3.24 - 3.19 (t, 2H); MS: m/z 539 (M+l)。 實例527: 1，1，1-三氟具(2-(5-(4-(3·苯基腺基)苯基)嗟吐_2_基)乙 基)甲磺醯胺 實例527化合物為類似實例6化合物藉由實例520化 合物與異氰酸苯反應而製備。產率：51 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.65 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54 - 7.53 (dd, 4H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 3.57 - 3.54 (t, 2H), 3.23 -3.19 (t, 2H); MS: m/z 471.1 (M+l) ° 實例528: N-(2-(5-(4-(3-環己基)脲基)苯基)噻唾_2·基)乙基 三氟甲磺醯胺
實例528化合物為類似實例6化合物藉由實例52〇化 合物與異氰酸環己S旨反應而製備。產率：73 %;NMR 480 201213314 (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.66 (bs，1H)，8.48 (s，1H)，7.97 (s 1H)，7.50 _ 7.41 (dd, 4H)，6.13 - 6.11 (d，1H)，3.58 - 3.53 (t， 2H), 3.46 — 3.43 (m，1H)，3.24 — 3.17 (t，2H)，1.85 ~~ 1.78 (m 2H)，1.72 - 1.68 (m，2H)，1.58 - 1.52 (m，1H)，1.33 - U4 (m， 5H); MS: m/z 477.1 (M+l) 0 實例529: 2·氯-N-(4_(2_(2·(三氣甲績醯胺基)乙基)嗟唾I基)笨基) 苯醯胺 將三乙胺(0.069毫升，0.498毫莫耳)加至於二氯曱烷 (2.8毫升)中的實例520化合物(70毫克，0.199毫莫耳)溶液 中，接著加入2-氣苯甲醯氯(0.030毫升，〇·239毫莫耳)並於 室溫授拌24小時。蒸發溶劑以得到餘留物，將餘留物於妒 酸乙酯：石油醚再結晶並過濾以提供標題化合物。產率： 74 毫克(76 %); 4 NMR (DMSO-匈，300MHz) δ 10.66 (s，ιΗ) 8.07 (s，1H)，7.81 - 7.78 (d, 2H)，7·71 - 7.68 (m，1H)，7.67 〜 7·57 (m，4H)，7.55 - 7_46 (m，2H)，4.30 - 4.25 (t，2H)，3.42 〜 3.38 (t，2H); MS: m/z 490 (M+l)。 實例530: Ν_(4·(2-(2_(三氟甲磺醯胺基）乙基)噻唑基)笨基# 己烷緩醯胺 衣 實例530化合物為類似實例6化合物藉由實例S2〇化 合物與環己烷羰基氣反應而製備。產率：27 %; lH (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.97 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 _ 7.58 (dd, 4H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (t, 2H), 3.40 - 3 36 481 201213314 (t，2H) 3.44 - 3.40 (m，1H)，2.33 (t，1Η), 1·88 ~ 1.62 (m，5H)， 1.48 - 1.15 (m，4H); MS: m/z 462 (M+l)。 實例531: 4-(三氟甲基)-N-(4-(2-(2-(三氟甲磺醯胺基）乙基)嗟唾 -5-基)苯基)苯醯胺 實例531化合物為類似實例纪9化合物藉由實例52〇 化合物與4-三氟曱基笨甲醯氣反應而製備。產率：42 %; lH NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ) δ 10.61 (s, 1Η), 9.67 (bs, 1H), 8.17 - 8.15 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 4H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 3.57 - 3.55 (t, 2H), 3.25 - 3.22 (t, 2H)； MS: m/z 524 (M+l)。 實例532: N-(4-(2-(2-(三氟甲磺醯胺基)乙基)噻唑·5_基)苯基)苯 醢胺 實例532化合物為類似實例529化合物藉由實例52〇 化合物與苯甲醯氣反應而製備。產率：28 %; iH Ng (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.39 (s，iH)，8.02 (s，1H), 7.98 - 7.95 (d, 2H), 7.88 - 7.85 (d, 2H), 7.77 _ 7.74 (d, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 4H), 4.41 - 4.32 (t, 2H), 3.44 - 3.39 (t, 2H); MS: m/z 456.1 (M+l)。 實例533: 2·苯基_5·(三氟甲基)_N_(4_(2(2(三氣甲續醯胺基)乙基) 噻唑_5_基)苯基)喔唑-4-羧醯胺 貫例幻3化合物為類似實例529化合物藉由實例52〇 482 201213314 化合物與2-笨基-5-(三氟曱基)噪嗤-4-羰基氯反應而製備。 產率：59 %; bNMR (DMSO-de，300MHz)·· δ 10.73 (s，1H)， 9.68 (bs, 1Η), 8.18 — 8.15 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.94 — 7 91 (d, 2H), 7.69 - 7.66 (m, 5H), 3.60 - 3.56 (t, 2H), 3.25 - 3.21 (t, 2H); MS: m/z 591 (M+l) 〇 實例534: 1，1，1-三氟_]\-(2-(5-(4_(3-(2_氟苯基)硫脲基)苯基)嗟峻 -2-基)乙基)甲磺醯胺 貫例534化合物為類似貫例6化合物藉由實例52〇化 合物與2-亂-1-異乳酸苯反應而製備。產率：84 %; (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.10 (s，m)，9.67 (bs，1H)，9·57 (s 1Η), 8.09 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 5H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (t, 2H), 3.24 - 3.20 (t, 2H); MS: m/z 505.1 (M+l)。 實例535: 1，1，1-二氟鼻(2-(5-(4-(3-(2_氟苯基)胍基)苯基)噻唑_2· 基)乙基)甲項酿胺 將黃色氧化汞(⑹毫克，〇·743毫莫耳)加至於顶甲 醇氨(4.25毫升，29·7毫莫耳)中的實例糾化合物(15〇毫 克’ 0.297毫莫耳)溶液中並於室溫反應混合物麟2小時， 在f應完全後’移除溶劑並加人氯仿。將餘留物經由寅式 鹽®過據’濃職液並峨速#柱層析邮辦，⑼％醋酸 ^乙醋於氯仿)純化以提供標題化合物。產率：85毫克(57%); JH NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.01 (bs, 2Η), 7.97 (s, 1H)! 483 201213314 7.54 - 7.48 (m，5H)，7.19、7.00 (m，3H)，5.78 (bs，2H)，3.61 - 3.55 (t，2H)，3.21 - 3.17 (t，2H); MS: m/z 488.1 (M+l)。 實例536: 1,1,1-三氟-Ν-(2·(5-(4-(3-(2·氟苯基)_2_甲基胍基)苯基） 噻唑·2-基)乙基)甲磺醯胺 實例536化合物為類似實例535化合物藉由實例534 化合物與甲胺反應而製備。產率：67 0/〇; ]Η ❼厘阳^， 300MHz): δ 10.62 (bs，1H)，9 3〇 (bs，m)，7 96 (s，1H)，7 51 _ 7.48 (d，2H)，7.23 - 7.20 (d，2H)，7.15 - 6.98 (m, 4H), 6.63 (bs， 1H), 3.48 - 3.44 (t, 2H), 3.I5 - 3.10 (t, 2H), 2.78 (s, 3H); MS: m/z 502.1 (M+l) ° 實例537:: Ν-(2-(5·(4-(2_氰基-3-(2-氟苯基)胍基)苯基)嗟唑_2_基） 乙基)-1，1，1-三氟甲續酿胺 貫例536化合物為類似實例S35化合物藉由實例534 化合物與氰胺反應而製備。產率：75 %; iH (DMS〇_d6, 300MHz): δ 9.66 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)，7.63 - 7.61 (d，2H)，7.38 - 7.35 (d，2H)，7.33 -7.25 (m， 3H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 3.57 - 3.55 (t, 2H), 3.24 - 3.20 (t, 2H); MS: m/z 513.1 (M+l) 〇 實例538: (2-((2-(4-硝基苯基)-2-氧代乙基)胺基)_2-氧代乙基)胺 甲酸第三-丁酯 貫例538化合物為類似實例516化合物藉由實例2化 484 201213314 合物與2_(第三-丁氧基羰基胺)醋酸反應而製備。產率：79 %; ]H NMR (DMSO-de, 300ΜΗζ): δ 8.36 - 8.32 (d, 2Η), 8.22 -8.19 (m, 3H), 7.09 - 7.05 (t, 1H), 4.69 - 4.67 (d, 2H), 3.63 -3.61 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); MS: m/z 338.3 (M +1) 〇 實例539: ((S-(4_頌基苯基)噻唑-2_基)甲基)胺曱酸第三_ 丁酯 實例539化合物為類似實例517化合物藉由實例538 化合物與勞森試劑反應而製備。產率：61 %;NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.36 (s, 1Η), 8.31 - 8.25 (d, 2H), 7.95 - 7.89 (d, 2H), 7.87 - 7.85 (t, 1H), 4.43 - 4.41 (d, 2H), 1.42 (s, 9H); MS: m/z 336.1 (M+l) ° 實例540: (5-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)甲胺鹽酸 實例540化合物為類似實例518化合物藉由實例539 化合物與HC1反應而製備。產率：77 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.33 (s, 1Η), 8.27 - 8.24 (d, 2H), 7.94 - 7.91 (d, 2H), 4.02 (d, 2H)，2.42 (bs，2H); MS: m/z 236.1 (M+l)。 實例541: 1，1，1-三氟-Ν-((5-(4·硝基苯基)噻唑-2-基)甲基)甲磺醯 胺 實例541化合物為類似實例519化合物藉由實例540 化合物與三氟曱續酸酐反應而製備。產率：21 %; 〗hNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.45 (bs, 1Η), 8.39 (s, 1H), 8.34 -8.31 (d, 2H), 7.92 - 7.89 (d, 2H), 4.42 - 4.40 (d, 2H); MS: m/z 485 201213314 368.1 (Μ+l)。 實例542: N-((5-(4-胺基苯基)嘆峻1基)甲基阳丄王氟甲績醯 胺 實例542化合物為類似實例378化合物藉由實例541 化合物的還原反應而製備。產率：51 %; 4 NMR (DMSO‘ 300ΜΗζ): δ 10.16 (bs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 - 7.30 (d, 2H), 6.61 - 6.58 (d, 2H), 5.61 (bs, 2H), 4.63 (d, 2H); MS: m/z 338 (M+l) 〇 實例543: Ν-((5·(4-(3-(2·氯苯基)脲基)苯基)噻唑_2·基)甲基)qj，；! 三氟甲磺醯胺 實例543化合物為類似實例6化合物藉由實例542化 合物與2-氯-1-異氰酸笨反應而製備。產率：80 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.49 (bs, 1Η), 9.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18-8.15 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (dd, 4H), 7.48 - 7.46 (dd, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 4.75 (s, 2H); MS: m/z 491 (M+l)。 實例544: 1，1，1-三氟-]>^((5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基) 甲基)甲磺醯胺 實例543化合物為類似實例6化合物藉由實例542化 合物與2-氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：64 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.48 (bs, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.59 (s, 486 201213314 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (dd, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 4.75 (s, 2H); MS: m/z 475 (M+l)。 實例545: N-((5-(4-(3-(3,5-二氟苯基)脲基）苯基)噻唑-2-基）甲 基)-1，1，1-三氟曱磺醯胺 實例5必化合物為類似實例6化合物藉由實例542化 合物與3,5-二氟小異氰酸苯反應而製備。產率：70 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.49 (bs, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (dd, 4H), 7.21 - 7.19 (m, 2H)，6.84 - 6.78 (m，1H), 4.75 (s，2H); MS: m/z 493 (M+l)。 實例546: 1，1，1-三氟-N-((5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑 -2-基)甲基)甲磺醯胺 實例546化合物為類似實例6化合物藉由實例542化 合物與2,4,5-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：72%; NMR (DMSO-d6, 3〇〇MHz): δ 10.49 (bs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.76 (s，1H)，8.24 - 8.15 (m，iH), 8.09 (s，1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.61 (d, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 4.69 (s, 2H); MS: m/z 511 (M+l) ° 實例547: 1，1，1-三氟具((5-(4-(3-(2,4,6_三氟苯基)脲基)苯基)嗟唾 -2-基)甲基)甲磺醯胺 實例547化合物為類似實例6化合物藉由實例542化 487 201213314 合物與2,4,6-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：93 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1〇·49 (bs, 1H)，9·19 (s, 1H)， 8.32 (s, 1Η), 8.07 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (dd, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 2H)，4.75 (s, 2H); MS: m/z 511 (M+l)。 實例548: N-((5-(4-(3-環己基脲基)苯基)售嗤-2-基)甲基三 氟甲磺蘸胺 實例548化合物為類似實例6化合物藉由實例542化 合物與異氰酸環己基酯反應而製備。產率：36 %; bNMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.47(bs, 1Η), 8.50 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (dd, 4H), 6.14 - 6.11 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.33 -1.15 (m, 5H); MS: m/z 463.1 (M+l)。 實例549: 1，14-三氟具((5-(4-(3-(4_(三氟甲基）苯基）服基）苯 基噻唑-2-基)曱基)甲磺醯胺 實例549化合物為類似實例6化合物藉由實例5幻化 合物與1-異氰酸根斗三氟甲基苯反應而製備。產率：5ς) bNMR (DMSCX，300MHz): δ 10.49 (bs，1H)，9.15 (s 1H)’ 9.01 (s，1H)，8.08 (s，1H)，7.69 - 7.63 (m，4H)，7.60 — 7·53 (m 4H)，4.75 (s，2H); MS: m/z 525 (M+l)。 ’ 實例550: 1，1，1-三氟-叫(5_(4-(3-苯基脲基)苯基>嗟啥-2_基)甲基) 甲磺醯胺 201213314 實例55〇化合物為I員似實例6化合物藉由實例54 合物與異氰酸苯反應而製備。產率：76 lfl (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.48 (bs，1H)，8.87 (s，1Ή)，8 $ 1H)，8.07 (s，1H)，7.61 - 7.52 (m, 4H)，7.47 - 7.42 (d 2H ’ 7.31 - 7·26 (m, 2H), 7.GG 〜6.95 (m，1H)，4.69 (s，2H); MS. m/z 457 (M+l) 0 實例551: 2-氯善(4_(2_((三氟甲磺醯胺基)甲基)噻唑·5_基)苯基) 苯醯胺 實例551化合物為類似實例529化合物藉由實例5似 化合物與2-氯苯曱醯氣反應而製備。產率：85%; 1hnmr (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.68 (s, 1Η), 8.15 (s, 1H), 7 8l _ 7.78 (d, 2H), 7.66 - 7.63 (d, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 4H), 7 55 __ 7.46 (m, 1H), 5.40 (s, 2H); MS: m/z 476 (M+l)。 實例552: 4-(三氟甲基)-N-(4-(2-((三氟甲磺醯胺基)甲基)售唾·& 基)苯基)苯醯胺 實例552化合物為類似實例529化合物藉由實例542 化合物與4-三氟曱基笨曱酿氯反應而製備。產率：59 NMR (DMSO-d6, 300MHZ): δ 10.62 (s，1H)，10.50 (bs, 1H) 8.18 _ 8.14 (m，3H)，7·95 - 7.87 (dd，4H)，7.71 - 7.69 (d，2H) 4.70 (s，2H); MS: m/z 510 (M+l)。 實例553: Ν_(4·(2·((三氟甲磺醯胺基)甲基)售唑冬基)笨基)苯續 489 201213314 醯胺 將三乙胺(0.072毫升’ 0.519毫莫耳)加至於二氯甲烧 (2.8毫升)中的實例542化合物(70毫克，0.208毫莫耳)溶 液，接著加入苯磺醯氯(0.029毫升’ 0.228毫莫耳)並於室溫 攪拌24小時。蒸發溶劑以得到餘留物’將餘留物於醋酸乙 酉旨·石油趟再結晶並過據以提供標題化合物。產率.：5〇毫 ^(50 %); ]H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 6 10.53 (s, 1H), 10.47 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (d, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 5H), 7.17 - 7.14 (d, 2H), 4.67 (s, 2H); MS: m/z 476 (M-l)。 實例554: 4_(三氟曱基)-N-(4-(2-((三象甲場醯胺基)甲基)嘆峻·5_ 基)苯基)苯項醯胺 實例554化合物為類似實例553化合物藉由實例542 化合物與4-三氟曱基苯曱醯氣反應而製備。產率：46 %; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.75 (s, 1H), 10.48 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (m, 4H), 7.59 - 7.56 (d, 2H), 7.18 - 7.15 (d, 2H), 4.67 (s，2H); MS: m/z 546 (M+l)。 實例555: N-(4-(2-((三氟甲磺醯胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)環己 烷磺醯胺 實例555化合物為類似實例553化合物藉由實例542 化合物與環己烷磺醯氯反應而製備。產率：30%; 4 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.49 (bs, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.08 (s, 490 201213314 1H), 7.63 - 7.60 (d, 2H), 7.29 - η26 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.03 (t, 1H), 2.03 - 2.00 (m, 2H), 1.69 - 1.79 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 2H), 1.23 - U5 (m> 3H)； MS: m/z 484 (M+l)。 實例556: 2,4·二氟-N-(4_(2-((三氟甲磺醯胺基)曱基)售嗤_5_基)苯 基)苯項醯胺 實例556化合物為類似實例553化合物藉由實例542 化合物與2,4-二氟苯確醯氣反應而製備。產率：6〇 %;〗H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.90 (s, 1Η), 10.48 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (d, 2H), 7.52 -7.51 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (d, 2H), 4.67 (s，2H); MS: m/z 514 (M+l)。 實例557·· (2-甲基-1-((2-(4-硝基苯基)_2_氧代乙基)胺基)-1-氧代丙 -2-基)胺甲酸第三-丁酯 實例557化合物為類似實例516化合物藉由實例2化 合物與2-(第三-丁氧基羰基胺)_2_曱基丙酸反應而製備。產 率：72 %;巾 NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.35 - 8.32 (d， 2H), 8.20 - 8.17 (m, 3H), 7.96 - 7.93 (t, 1H), 6.95 (bs, 1H), 4.58 - 4.56 (d, 2H), 3.63 - 3.61 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 6H); MS: m/z 364.2 (M -1)。 實例558: (2-(5_(4_硝基苯基)噻唑_2-基)丙-2-基)胺甲酸第三-丁酯 491 201213314 實例558化合物為類似實例517化合物藉由實例557 化合物與勞森試劑反應而製備。產率：61 %; b NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.28 (s, 1Η), 8.27 - 8.25 (d, 2H), 7.92 - 7.89 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.36 (s, 9H); MS: m/z 364.1 (M+l)。 實例559: 2-(5-(4-硝基苯基)嘍唑：基)丙-2-胺鹽酸 實例559化合物為類似實例518化合物藉由實例558 化合物與HC1反應而製備。產率:77 %; NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 8.30 (s, 1Η), 8.27 - 8.24 (d, 2H), 7.93 - 7.90 (d, 2H), 2.44 (bs, 2H)，1.47 (s，6H); MS: m/z 262.1 (M -1)。 實例560: 1，1，1-三氟善(2_(5-(4-硝基苯基)嗔唑·2_基）丙-2-基)甲 磺醯胺 實例560化合物為類似實例519化合物藉由實例559 化合物與三氟曱續酸酐反應而製備。產率：89 °/〇; bNMR (DMSO-d6s 300ΜΗζ): δ 10.26 (s, 1Η), 8.41 (s, 1H), 8.30 -8.27 (d, 2H), 7.99 — 7.96 (d, 2H), 3.47 (s, 6H); MS: m/z 396 (M+l) 〇 實例561: N-(2-(5-(4·胺基笨基)噻唑_2_基）丙基)-144-三氟甲 磺醯胺 實例561化合物為類似實例378化合物藉由實例560 化合物的還原反應而製備。產率：61 Q/。; iHNMRfDMSO-de， 492 201213314 300MHz): δ 10.05 (bs, 1H), 7>8〇 (s? m), 7.31 - 7.29 (d, 2H), 6.61 - 6.58 (d, 2H), 5.49 (bSj 2H), 1.73 (s, 6H); MS: m/z 366 (M+l) 〇 實例562: N-(2-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基）苯基)噻唑_2_基）丙_2_ 基)-1,1,1-三氟甲磺醯胺 實例562化合物為類似實例6化合物藉由實例561化 合物與2-氯-1-異氰酸笨反應而製備。產率：65 %; 〗HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1〇.ι5 (s, 1Η), 9.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (dd, 4H), 7.48 - 7.45 (dd，1H)，7.34 - 7.29 (m，1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 1.76 (s，6H); MS: m/z 519.1 (M+l)。 實例563: 1，1，1-三氟具(2-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)嗟唑_2_ 基)丙-2-基)甲磺酿胺 實例563化合物為類似實例6化合物藉由實例化 合物與2-氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：75 %; iHnmr (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.14 (s，1H), 9.26 (s，1H)，8 59 (s 1H)，8.18 - 8.12 (dd，1H)，8·02 (s, 1H)，7.62 〜7.52 (dd, 4H)’ 7.28 - 7.22 (m，1H)，7.18 - 7.13 (m，1H)，7.06 — 7.01 1H)’ 1.75 (s，6H); MS: m/z 503.1 (M+l)。 ’ 實例564: N-(2-(5-(4-(3-(3，S-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑：基味^ 基)-1，1，1-三氟甲磺醯胺 493 201213314 實例564化合物為類似實例6化合物藉由實例561化 合物與3,5-二氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：83 %; ιΗ NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 10.15 (s, 1Η), 9.14 (s, 1H), 9.05 (s，1H), 8.02 (s, 1H)，7.62 ~ 7.52 (dd，4H), 7.21 - 7.18 (m，2H), 6.84 - 6.81 (m, 1H)，1.75 (s，6H); MS: m/z 521.1 (M+l)。 實例565: 1，1，1-三氟-Ν-(2·(5·(4-(3-(2,4,5-三氟笨基)腺基)苯基)噻 嗤-2-基)丙-2-基)甲續酿胺 實例565化合物為類似實例6化合物藉由實例561化 合物與2,4,5-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：75 %; 4 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.15 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 1.75 (s, 6H); MS: m/z 539.1 (M+l) ° 實例566: 1，1，1-三氟-]\-(2-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)膝基)苯基)售 峻-2-基)丙-2-基)甲續酿胺 實例566化合物為類似實例6化合物藉由實例561化 合物與2,4,6-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：72 %; ]H NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 10.14 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (dd, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 1.75 (s, 6H); MS: m/z 539.1 (M+l)。 實例567: N-(2-(5-(4-(3-環己基脲基）苯基）噻唑_2-基）丙_2_ 基)-1,1,1-三氟甲磺醯胺 494 201213314
貫例567化合物為類似實例6化合物藉由實例561化 合物與異氰酸環己S旨反應而製備。產率：69 %; ]h NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.13 (s，1H)，8.50 (s, 1H), 7·97 (s, 1Η), 7.53 - 7.50 (d, 2Η), 7.46 - 7.43 (d, 2Η), 6.14 - 6.11 (d, 1H)，3.46 -3.42 (m, 1H)，1.82 - 1·60 (m，10H)，1.59 - 1.49 (m， 1H)，1.36- 1.15 (m，5H); MS: m/z49U (M+l)。 實例568: N-(4-(2-(2-(三氟甲續醯胺基)丙_2-基)噻唑！基)苯基） 苯續醯胺
實例568化合物為類似實例553化合物藉由實例561 化合物與苯續醯氣反應而製備。產率：74 %; NMR _SO-d6, 300MHz): δ 10.51 (s，1H)，10.13 (s，1H)，7·98 (s， 1Η), 7.80 - 7.77 (d, 2Η), 7.62 - 7.60 (m, 2Η), 7.58 - 7.52 (m, 3H)，7.17 - 7.14 (d，2H)，1.72 (s，6H); MS: m/z 506.1 (M+l)。 實例569: (2_(5_(4_胺基苯基)嗟唾_2·基)乙基)·胺叔丁基卡哇 實例569化合物為類似實例378化合物藉由實例517 化合物的還原反應而製備。產率：70%; iHNMR^DMSO-c^， 300ΜΗζ): δ 7.57 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (d, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.59 - 6.56 (d, 2H), 5.38 (bs, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.37 (s，9H); MS: m/z 320.1 (M+l)。 實例570: (2_(5-(4-(3·(2-氣本基)腺基)苯基)嗟嗅-2-基)乙基)胺叔 丁基卡唑 495 201213314 實例570化合物為類似實例6化合物藉由實例S69化 合物與2-氯-1-異氰酸笨反應而製備。產率：8〇 % 4 (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.58 (s，1H)，8.35 (s，1H)，8.18 — 8 15 (dd，1Η)，7.98 (s，1Η), 7.58 - 7·51 (dd，4Η)，7.34 - 7.28 (dd 1H)，7.07 - 7.01 (m，2H)，3.31 - 3.27 (m，2H)，3.09 __ 3 〇5 (m 2H)，1.37 (s，9H); MS: m/z 505 (M+l)。 ’ 實例571: (2·(5_(4-(3_(3,5-二說苯基)腺基)苯基)嗟唾j基)乙基) 胺叔丁基卡嗤 實例571化合物為類似實例6化合物藉由實例569化 合物與3,5-二亂-l-異氰酸苯反應而製備。產率.：81 %· NMR (DMSO-d6, 300MHZ): δ 9.13 (s，1H)，9.03 (s，1H)，7 98 (s，1H)，7.57 - 7.50 (dd，4H)，7..21 _ 7.18 (m，2H)，7 02 (t 1H)，6.84 - 6.77 (m, 1H)，3.31 - 3·27 (m，2H)，3.09 - 3.05 (m 2H), 1.37 (s，9H); MS: m/z 475.2 (M+l)。 實例572: 卩-(5-(4-(3_(2,4,5-三氣苯基)腺基)苯基)嗟唾_2_基)乙基) 胺叔丁基卡唑 實例5*72化合物為類似實例6化合物藉由實例569化 合物與2,4,5-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：91 NMR (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (dd，4H)，7.01 (t, 1H)，6.84 - 6.77 (m，1H)，3.29 - 3.25 (m， 2H)，3.09 - 3.05 (m, 2H)，1.37 (s，9H); MS: m/z 493.2 (M+l)。 496 201213314 實例573: 1-(4-(2·(2·胺乙基)嗔唑-5_基)苯基)-3-(2-氯苯基)脲鹽酸 鹽 實例573化合物為類似實例518化合物藉由實例570 化合物與HC1反應而製備。產率：95 %;虫NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.24 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 8.04 (s，1H)，7.57 (dd，4H)，7.46 - 7.43 (m, 1H)，7.32 - 7.27 (m, 1H),7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.60 (bs, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 2H)，3.26 - 3.22 (m, 2H); MS: m/z 373.1 (M+l)。 實例574: 1-(4-(2_(2_胺乙基)噻唑-5_基)苯基)_3_(3,5_二氟苯基)脲 鹽酸鹽 實例574化合物為類似實例518化合物藉由實例571 化合物與HC1反應而製備。產率：89 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.93 (s, 1Η), 9.63 (s, 1H), 8.09 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H)，7.59 - 7.50 (dd，4H)，7.18 - 7.15 (m, 2H)，6.81 - 6.74 (m，1H)，4.44 (bs，2H)，3.30- 3.26 (m，2H)，3.25 - 3.22 (m， 2H); MS: m/z 375.1 (M+l) 〇 實例575: 1-(4-(2-(2-胺乙基)噻唑基)苯基)_3_(2,4，心三氟苯基） 脲鹽酸鹽 貫例575化合物為類似實例分8化合物藉由實例5?2 化合物與HC1反應而製備。產率：72 %; ιΗ (DMSad6, 300MHz): δ 9.90 (s，1H)，9.07 (s, 1H)，8 23 — 8 19 (m，m)， 497 201213314 8.18 - 8.11 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m lm vm, 1H), 7.62 - 7.52 (dd, 4H), 4.40 (bs, 2H), 3.34- 3.30 (m, 2H)S 3 26 (m，2H); MS: m/z 393.1 (M+l)。 — 3·23 實例576: 2,2-二甲基-4·(5_(4·確基苯基)嗔嗤·2·基)丁酸 將IN NaOH溶液(164毫升’ 164毫莫耳)力〇至 (11〇毫升)及THF (110毫升)中的實例85化合物2甲醇 32.9毫莫耳)溶液中並於室溫授拌24 *時。移除有機=並 將反應混合物倒入水，使用稀鹽酸溶液酸化至ρ只2 3片'/ 使用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層於硫酸鉤上乾燥並墓 發至乾燥以形成固體，此固體在醋酸乙酯—石油^中結， 以提供標題化合物。產率：9.6公克(91 ]Η = (DMSO-d6, 300ΜΗζ): δ 12.31 (bs，1Η)，8.34 (s，1Η)，828 一 8-25 (d, 2H), 7.93 - 7.90 (d, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.96 (lllj 2H) 1-18 (s,6H); MS: m/z321.1 (M+l) ° ’ 實例577: 2’2-—甲基-4-(5-(4-硝基苯基)售嗤-2-基)扎((三氟甲基) 磺醯基)丁醯胺 將實例5%化合物(500毫克，1.561毫莫耳)溶解於ΤΗρ (15毫升）’加入N-甲基嗎福林(0.172毫升，1.561毫莫耳) 並將混合物冷卻至_2〇。(：至-30 °C。將氣曱酸異丁酯 (0.205 ’ 1.561毫莫耳)力u至此反應混合物並在相同溫度額 外攪拌30分鐘。將於thf (5毫升)及2,3,4,6,7,8,9，1〇_八氫 嘧啶根[l，2-a]吖庚因(261毫克，1.717毫莫耳)中的三氟曱確 201213314 酿胺酸S旨(256毫克，1.717毫莫耳)加至上述反應混合物並 在-20 °C至-30。(：攪拌10分鐘並將反應混合物於一小時逐 漸加溫至室溫，回流反應混合物16小時，加入水驟冷反應 並以醋酸乙酯萃取。有機層於硫酸鈉上乾燥並在真空下蒸 發至乾燥以得到餘留物，將餘留物以快速管柱層析法(矽 罄’ 30 %丙酮於氣仿)純化以提供標題化合物。產率：352 毫克(50 %); ]H NMR (DMSO-de，300MHz): δ 8.31 (s，1H)， 8.27 - 8.24 (d, 2Η), 7.93 - 7.90 (d, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)，1.06 (s, 6H); MS: m/z 452 (M +1)。 實例578: 4-(5-(4-胺基苯基)噻唑_2·基)·2,2_二甲基_N-((三氟甲基) 磺醯基)丁醯胺 實例5*78化合物為類似實例378化合物藉由實例577 化合物的還原反應而製備。產率：62 %; 4 NMR (DMSO-d^ 300ΜΗζ): δ 7.69 (s, 1Η), 7.26 - 7..23 (d, 2H), 6.58 - 6.55 (d, 2H), 5.35 (bs, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.06 (s, 6H); MS: m/z 422 (M+l) ° 實例579: 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)服基)苯基)嗔唑-2-基)_2,2-二甲基 -N-((三氟甲基)磺醯基)丁醯胺 實例579化合物為類似實例6化合物藉由實例578化 合物與2-氯-1-異氰酸苯反應而製備。產率：48 %; ]H NMR (DMSO-de, 300MHz): δ 9.56 (s, 1Η), 8.34 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (d，1H)，7.92 (s，1H)，7.67 - 7.49 (dd，4H)，7.47 - 7.44 (m，1H)， 499 201213314 7.33 - 7.28 (m，1H)，7.05 - 7.00 (m，1Η)，2.85 (m，2H), 1 85 (m，2H)，1.18 (s, 6H); MS: m/z 575.1 (M+l)。 實例580: 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)服基)苯基)嗔唑-2-基)ί二甲基 -Ν-((三氟甲基)磺醯基)丁醯胺 實例580化合物為類似實例6化合物藉由實例578化 合物與2-氟小異氰酸笨反應而製備。產率：57 %; (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.22 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 - 8 \2 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (dd, 4H)，7.27 - 7.21 (m 1H)，7.17 - 7.12 (m，1H)，7.05 - 6.98 (m, 1H)，2.86 (m，2I1)’ 1.86 (m，2H)，1.06 (s, 6H); MS: m/z 559.1 (M+l)。 實例581: 4-(5-(4-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)苯基)售唾基)_2,2_ _ 甲基-N-((三氟甲基)績酿基)丁醯胺 實例581化合物為類似實例6化合物藉由實例578化 合物與3,5-二氟-1-異氰酸笨反應而製備。產率：64 %. NMR (DMSO-d6, 300ΜΗΖ): δ 9.13 (s, 1Η)，9.02 (s，1Η)，7 % (s，1Η)，7.56 - 7.49 (dd，4Η)，7.21 - 7.18 (m，2Η)，6.83 - 6 71 (m，1H)，2.86 (m，2H)，1.85 (m，2H)，1.06 (s，6H); MS: m/z 577.1 (M+l)。 實例582: 2,2·— 甲基·Ν-((二氣甲基)項酿基)-4-(S-(4-(3-(2,4 5-: 氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁醯胺 ~ 實例582化合物為類似實例6化合物藉由實例μ化 500 201213314 合物與2,4,5-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：44%; NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.24 (s，1H)，8.76 (s，1H) 8.24 — 8·15 (m，1Η)，7.92 (s，1Η)，7.68 _ 7·62 (m，1Η)，7 56 二 7.48 (dd，4Η)，2.86 (m，2Η)，1.86 (m，2ίί)，1·〇6 (s，6H); Ms m/z 595.1 (M+l) ° 實例583: 4-(5_(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)嘍唑_2·基)環己 烷羧酸甲酯 實例583化合物為類似實例6化合物藉由實例化 合物與2,4,5-三氟-1-異氰酸苯反應而製備。產率：97%. NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.23 (s，1H)，8.75 (s，1H) 8 24 (m，1Η)，7.96 (s，1Η)，7.69 (m，1Η)，7·57 (d，2Η)，7.51 (d，2Η) 3.61 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.12 (m, 2H) 2 02 (m, 2H)，1.57 (m，4H); MS: m/z 490.1 (M+l)。 實例584: 4·(5-(4_(3_(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2·基俺己 烷羧酸 實例584化合物為類似實例7化合物藉由實例583化 合物的水解反應而製備。產率：85 %; bNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.52 (s, 1Η), 8.89 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.57 (m, 4H); MS: m/z 476 (M+l) ° 實例585: 501 201213314 1- (4-(2-(4-(2-經丙-2-基）環己基）嗟嗓_5_基）苯 基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲 貫例585化合物為類似實例404化合物藉由實例583 化合物與溴化甲鎮反應而製備。產率：34 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.21 (s, 1Η), 8.73 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 4.07 (s, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.49 (m, 2H)，1.25 (m, 3H)，1.04 (s, 6H); MS: m/z 490.2 (M+l)。 實例586: 2- 氯具(2-(4_(5-(4-(3-(2,4,5_三氟苯基)脲基)笨基)嗟唑 -2-基)環己基)丙-2-基)乙醯胺 將2-氣乙腈(38.6宅克，〇.511宅莫耳)加至於錯酸(2毫 升)中的實例585化合物(125毫克，0.255毫莫耳)溶液並將 反應混合物冷卻至0-5 °C ’緩慢加入硫酸(〇 027毫升，〇 511 毫莫耳)並保持反應混合物的溫度低於1〇 。加入硫酸之 後’將反應混合物於室溫攪拌16小時。反應完全後/加入 水並使用醋酸乙酷萃取沉殺物、以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 有機層、濃縮並將所得固體於二氣曱烷及石油醚中搜摔、 過遽及乾燥以提供標題化合物。產率：125毫克（86%). NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.24 (s, 1Η), 8.76 (s,〇iH), 8.25 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.00 (s5 2H), 2.94 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.02 1H), 1.82 (m，2H)，1.51 (m，2H)，1.22 (m，2H)，L18 (s，6H)’;織 m/z 565.2 (M+l) 〇 502 201213314 實例587: 1-(4-(2-(4-(2-胺丙 _2_ 基）環？ 基)·3-(2,4,5·三氟苯基)服 ）嘴唾·5_基）苯 將於乙醇(5毫升)及醋酸(0·5毫升 Π25吝古京哲甘宅升）中的貫例586化合物 (⑵宅克，〇.22丨毫4耳)及麵25 3亳克，q % 减於85$麟3小時。反應完全後，加入稀NaOHl 液以維持PH為中性，接著加入冰。使用酷酸乙§旨萃取所得 溶液，以水及鹽水絲有機層、於俩鈉上乾燥並濃縮以 提供標題化合物。產率：85毫克(76 %); iHNMRCDMSO-c^ 300MHz): δ 9.31 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.94 (s] 1H)，7.68 (m，1H)，7.57 (d，2H)，7.52 (d，2H)，2.91 (m，1H), 2.19 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.98 (m，8H); MS: m/z 489.2 (M+l)。 實例588·. 2·氯-N-(2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己基)丙-2-基)乙醯胺 實例588化合物為類似實例586化合物藉由實例4〇6 化合物與2-氯乙腈反應而製備。產率：62 °/〇; iH ：NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.32 (s，1H)，8.69 (s，1H)，8.09 (m， 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.06 (m，1H)，3.99 (s，2H)，2.90 (m, 1H), 2.18 (m，2H)，1.99 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.22 (s, 6H); MS: m/z 547.2 (M+l)。 實例589: 503 201213314 1-(4-(2-(4-(2-胺丙-2-基)環己基)嗟嗤-5·基)苯基)卩4 二氟苯基)脲 ’ 實例589化合物為類似實例S87化合物藉由實例S88 化合物與硫脲及醋酸反應而製備。產率：65 %; (DMSO-d6, 300MHz): 6 9.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.09 (m 1H)，7.94 (s, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 7.07 (m，1H) 2.89 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.24 (m，3H)，1.05 (s, 6H); MS: m/z 471.2 (M+l)。 實例590: 2·氯-N-(2_ 甲基-1-(4-(5-(4-(3·(2,4,5·三氟苯基)服基)笨 基)噻唑-2-基)環己基)丙-2-基)乙醯胺 實例590化合物為類似實例586化合物藉由實例409 化合物與2-氯乙腈反應而製備。產率：69 %;NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.26 (s, 1Η), 8.76 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.63 (d, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.25 (s, 6H), 1.17 (m, 2H); MS: m/z 579.2 (M+l)。 實例591: 1-(4-(2-(4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)噻哇_5_基)苯 基)-3-(2,4,5-三氣苯基)脲 實例591化合物為類似實例587化合物藉由實例590 化合物與硫脲及醋酸反應而製備。產率：57 %; hNMR (DMSO-^, 300ΜΗζ): δ 9.30 (s, 1Η), 8.83 (s, 1H), 8.23 (m, 504 201213314 !«), 7.94 (S, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 2.92 1H), 2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.57 (d, 2H), 1.46 (m, iH), 1.23 (d, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.03 (s, 6H); MS: m/z 503.2 (M+i) 〇 藥理數據 本發明化合物的效用可由在該技藝中熟知的數種藥理 分析(如下文所敘述)來決定，依循下文的示例藥理分析已使 用本發明化合物進行。 物質： 牛血清蛋白(BSA)，（Sigma)
Bradford (Sigma) ]4C 油醯基 CoA (GE Healthcare) 細胞轉染劑（Invitrogen) 胎牛血清(FBS)，（Hyclone) 庚统(Qualigens) 2-丙醇（Qualigens)
Sf9細胞乃得自美國菌種中心(ATCC) sn-1,2-二油醯基甘油(Sigma) 蔗糖(Sigma) 細胞培養物質，(Nunc) 細胞培養基，（Gibco) 所使用簡寫或用語： AESSM :驗乙醇反應中止液混合物 ALT :谷丙轉氨酶 505 201213314 AST :天門冬胺酸轉氨酶 BSA :牛血清蛋白 CMC :羧曱基纖維素 DAB :DGAT測定緩衝液 DNA :去氧核糖核酸 EDTA :乙二胺四乙酸酯 FBS :胎牛血清 HFD :高脂飲食 hDGATl :人類二醯基甘油醯基轉移酶 hDGATlORF :人類二醯基甘油醯基轉移酶開放讀 碼區 IC5〇 :半數抑制濃度 IVC :獨立通氣飼育盒 IU/L :國際單位每公升 KC1 :氯化钟 KH2P〇4 :磷酸二氫鉀 Kcal/g :千卡每公克 LB :Luria Bertani LFD :低脂飲食 mL/kg :毫升每公克 pg/mL :毫克每公升 kg :微克 μιη Mm :微升 :毫莫耳濃度 506 201213314 nM NPd： 〇RF p.o P.〇.，b.i.d 奈莫耳濃度 商業化顆粒飼料 開放讀碼區 口服投藥 一天兩次口服投藥 1，4-雙(5-苯基噁唑-2-基)苯 2,5-二苯基ti惡σ坐 平均值的標準差 單位每毫升 ΡΟΡΟΡ ΡΡ〇 s.e.m
units/mL 實例592: DGAT1試驗的活體外流程 培養及處理 細胞是生長於T25燒杯，其包含具有1〇 % FBs及 生長於27 C培養相的抗生素(1〇〇單位/¾升盤尼西尼、 100微克/毫升鏈黴素硫酸鹽、0.25微克/毫升兩性霉素B作 為防治黴)的Graces’s昆蟲培養基。 病毒原液製備 hDGATl ORF 表現選殖株(RZPD〇839C09146於pDEST 載體)是得自 RZPD，German Science Center for Genomes research, Germany ’ hDGATl桿狀病毒質粒DNA是得自將 hDGATl表現選殖株轉形至DHlOBac 乂晷斧磨勝任細胞。 使用細胞轉染劑(Invitrogen) ’約1微克的hDGATl椁狀病 毒質粒DNA轉染至Sf9細胞中，轉染後，Sf9細胞於27 °C 培養30分鐘，轉染後五小時，以包含抗生素(1〇〇單位/亳 507 201213314 升盤尼西尼、1⑻微克/毫升鏈黴素硫酸鹽、0.25微克/毫升 兩性霉素B作為防治黴)的生長培養基取代原先的培養基並 於27 C培養72小時。將包含病毒的上澄液於15〇〇研離 心5分鐘，通過0.22微米過濾器，及接著儲存於4 。藉 由再轉染Sf9細胞將病毒進一步擴增三次及由溶菌斑檢定 決定病毒效價。 從Sf9細胞製備hDGATl微粒體 在第〇天以1 X 1〇6的細胞密度播種Sf9細胞於旋轉燒 瓶中’並在第1天使用hDGATl桿狀病毒以5的感染倍數 (M〇1)及2 x 1〇6的細胞密度轉染。在第3天(或是66-72小 時），收集細胞並於2500叹離心10分鐘，將顆粒再次懸浮 於裂解緩衝液(100毫莫耳濃度蔗糖、50毫莫耳濃度KC1、 40毫莫耳濃度KH2P〇4、30毫莫耳濃度EDTA、pH 7.2)並 通過21-號針約1〇次。在4。(：於Sigma 12158-H轉盤以每 分鐘12,000轉離心混合物3〇分鐘，將上澄液在4。〇於
BeckmanTi-45轉盤以每分鐘35,000轉離心混合物1小時。 將包含微粒體的所得顆粒再次懸浮於1毫升裂解緩衝液、 放置搞夜及使用Bradford試劑評估總蛋白質濃度❶分液微 粒體並儲存於—80。(：。 DGAT1活性的測量 將包含微粒體的冷凍hDGATl分液融解(5-10毫克/毫 升總蛋白質)於冰上並使用DGAT測定緩衝液(DAB)稀釋為 1毫克/毫升的操作原液。DGAT反應試驗是依循在美國專 利No 6,607,893所敘述的步驟及下文所敘述的一些修改而 508 201213314 執行。 DGAT1受質混合物的製備： 1毫升DGAT1受質混合物的原液包含5.6微升的14C 油醯基CoA (16.8 nCi)及105微升的I2·二油醯基-sn-甘油 (1228.5微莫耳濃度） 1，2-二油醯基_sn_甘油原液（19.5毫莫耳濃度)是由溶解 25亳克的1,2-二油醯基—sn·甘油(Sigma, US)於2060微升的 丙酮中來製備。 試驗是以100微升的反應體積重複執行。反應體積包 括： ① U·5微升的DGAT測定緩衝液(〇25莫耳濃度蔗 糖、1宅莫耳濃度EDTA(pH8.0)、150毫莫耳濃度Tris-HCl、 pH7.4、I.25毫克/毫升不含脂肪酸的BSA)， (11) 1 〇微升的本發明化合物或是標準(2_(4，_(6_氟苯並 [d]噻唑-2-基胺基)聯苯基_4·基鲮醯亞胺基)_3_曱基丁酸）（溶 解於DMSO中並使用DAB稀釋為1〇χ且於1〇微莫耳濃 度、5微莫耳濃度及1微莫耳濃度篩選）， ⑽從1毫升原液(16.8 nCi的14C L(16·8 nCi的MC油醯基CoA及
509 201213314 及(iii)的混合物開始’並於37 〇C培養ι〇分鐘。反應由加入 300微升的鹼乙醇反應中止液混合物[AESSM; 12 5 %的1〇〇 %非變性酒精’ 10 %的去離子水，2 5 % 1NNa〇H，75 %中 止液(78.4 %異丙醇，19.6 〇/0正_庚烷，2 %去離子水)]停止， 接著加入600微升的正·庚烷。旋轉混合物且將所形成三酸 甘油酯萃取至有機庚烷相，將250微升的庚烷相加至4毫 升閃燦5十數液(66.72 %甲苯，33.3%1'111;〇1^-1〇〇，〇.5% PPO，0.02 %Ρ〇Κ)Ρ)並於液體閃燦計數器上記數丨分鐘。 收集數據並以濃度（奈莫耳濃度）比上本發明化合物的 hDGATl抑制百分率之函數作圖。5〇 %的抑制濃度 是使用8-點濃度值(0.1奈莫耳濃度、〇 3奈莫耳濃度、1〇奈 莫耳濃度、30奈莫耳濃度、1〇〇奈莫耳濃度、3〇〇奈莫耳濃 度、1000奈莫耳濃度及3〇00奈莫耳濃度)決定。^見本發 明代表性實綱IC5。值在1·1_奈莫耳濃度喊圍。本發 明代表性實_ hDGATl於：1微料濃度的％抑制顯示^ 510. 201213314 表l:hDGATl的％抑制(評分細節） + 20-50% 抑制； ++ >50% 抑制 化合物實例 號碼 hDGATI 抑 制百分率 化合物實例 號碼 hDGATI 抑 制百分率 化合物實例 號碼 hDGATI 抑 制百分率 7 ++ 81 + 174 ++ 9 ++ 88 ++ 176 + 11 ++ 90 ++ 178 ++ 13 ++ 92 ++ 180 ++ 15 ++ 94 ++ 182 ++ 17 ++ 96 ++ 184 ++ 19 ++ 98 ++ 186 ++ 21 ++ 106 ++ 188 ++ 23 ++ 108 ++ 190 ++ 25 + 124 ++ 192 ++ 30 ++ 126 + 194 ++ 32 ++ 128 + 196 + 34 + 134 ++ 198 ++ 36 ++ 136 ++ 204 + 38 + 138 ++ 206 + 40 ++ 140 ++ 208 ++ 42 + 142 ++ 210 + 44 + 144 ++ 214 + 49 ++ 146 ++ 219 + 51 ++ 148 ++ 221 + 53 ++ 150 ++ 223 + 55 ++ 152 ++ 225 ++ 57 + 154 ++ 227 ++ 59 ++ 156 ++ 229 + 61 ++ 158 ++ 231 + 63 + 160 ++ 233 + 69 ++ 162 ++ 71 ++ 164 ++ 73 ++ 166 ++ 75 ++ 168 ++ 77 ++ 170 ++ 79 ++ 172 ++ 511 201213314 化合物實 hDGATI 抑 化合物實 hDGATI 抑 化合物實 hDGATI 抑 例號碼 制百分率 例號碼 制百分率 例號碼 制百分率 235 ++ 332 + 407 ++ 235A ++ 346 ++ 408 ++ 237 ++ 348 ++ 409 ++ 237A ++ 356 ++ 410 ++ 239 + 358 ++ 413 ++ 241 + 360 ++ 414 ++ 243 + 362 ++ 429 ++ 245 ++ 364 ++ 431 ++ 247 + 366 ++ 433 ++ 249 + 368 ++ 435 ++ 251 ++ 370 ++ 437 ++ 255 ++ 372 ++ 439 + 255A ++ 374 ++ 451 ++ 257 + 379 ++ 453 ++ 259 ++ 380 + 455 ++ 261 + 381 ++ 459 ++ 263 ++ 382 ++ 474 + 265 + 383 ++ 475 + 271 + 385 + 476 + 278 ++ 390 ++ 477 + 280 ++ 391 ++ 478 + 282 ++ 392 ++ 479 + 284 ++ 393 ++ 480 + 286 ++ 394 ++ 483 + 288 + 396 + 484 + 290 + 400 ++ 485 + 292 + 401 ++ 486 + 296 + 402 ++ 487 + 300 + 403 + 490 + 302 + 404 ++ 491 + 315 + 405 ++ 493 + 322 ++ 406 ++ 494 ++ 512 201213314
活禮冷篩選 CPC==有效的準則(由印度泰米爾納德邦的 CPCSEAU理和【督動物實驗委員會)， 物的步駿的度孟買皮拉馬爾生命科學有限公司二^ 中心的IAEC (動物倫理委員會)所許可。 小鼠中脂肪耐量測試(ftt)化合物篩選的研究步驟 選擇年齡4-5週及體重介於25-30公克之間的瑞士小 既做研究。在禁食約〗6小時之後，基於具相同平均值及變 異數的血聚二酸甘油醋含量，將動物分為三彡且。將動物以 載劑[(】％聚山梨醇酯80於0.5 %羧甲基纖維素(CMC)tJ) 或是以代表性本發明化合物(3毫克/公斤，P.o.)投藥。本發 明化合物是製備為在具有1 %聚山梨醇酯8〇的〇.5%cmc 中的懸洋液。給予撖欖油(油脂）負載(1〇毫升/公斤，p 〇 )， 513 201213314 在處理後30分鐘，於油脂(撖欖油）負載後1、2、3及4小 時收集血液樣品。分離血漿及使用商業可提供試劑盒(diaSyS， 德國)測量三酸甘油g旨含量。在測試化合物的曲線下方區域 (AUC 〇-4h)的百分率減少是由以載劑組的Auc 〇_4h為1〇〇 % 來計算。篩選某些本發明實例用於決定血漿三酸甘油酯含 量的減少，所篩選實例顯示血漿三酸甘油酯含量的減少超 過 50 %。 化合物活體内篩選的參考文獻： 1. Koji Ueshima, Hitomi Akihisa-Umeno, Akira Nagayoshi, Shoji Takakura, Masahiko Matsuo, Seitaro Mutoh. A gastrointestinal lipase inhibitor reduces progression of atherosclerosis in mice fed a westem-type diet. European Journal of Pharmacology (2004), 501,137- 142. 2. L-K Han et al. “Anti-obesity effects in rodents of dietary teasaponin，a lipase inMbitor” International Journal of Obesity (2001), 25, 1459-1464. 3. Katherine J. D. Ashbourne Excoffon et al. “Correction of Hypertriglyceridemia and Impaired Fat Tolerance in Lipoprotein Lipase-Deficient Mice by Adenovirus-Mediated Expression of Human Lipoprotein LipaseJ, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (1997), 17, 2532-2539. 此外，一或更多本發明化合物可用下文所敘述試驗中 任一個進行測試，以決定其在獲得體重減輕、累積食物攝 取及/或生物化學參數例如血漿葡萄糖(毫克/分升）、血漿三 514 201213314 酸甘油酉旨(毫克/分升）、血聚膽固醇(毫克/分升）、血聚傾 =際早位/公升）、AtALT_單條升)及肝重(公克) 的效用。 實例594: 慢性研究1LM、鼠中測試化合物於高脂飲食誘發 的體重增加之影響 食物-餵食流程 年齡、4-5週及體重介於3〇 _ 4〇公克之間的雄性 ob/ob 小鼠是從美國的Jackson實驗室購買並保存於印度孟買皮 拉馬爾生命科學有限公司的中央動物設備。動物被圈養於 ，立通氣辟盒(IVC’S)，立通盒在22±2 ^的 室溫，55 ± 5〇/〇的濕度且具有12:12小時日_夜循環並具有自 由食用水的通道。小鼠卜隻/辟奸週時間適應標 準飲食^商業化顆粒鈞料，NPD;Am加實驗動物鑛，印 度）。接著基於具類似平均值± S.EM.的體重及金漿葡萄糖 將動物分為十組且每一組有1〇隻動物。 適應期 所有小鼠都獨立圈養於IVC，S飼育盒並進行9天的適 應期。簡言之，動物被飼以低脂飲食(LFD)或高脂飲食 (HFD) ’ LFD提供從豬油得到的總卡路里的1〇 %(Di245〇b; Research Diets Inc.，NJ，USA)且所提供總熱量為I%千卡; △克食)料，然而HFD提供從豬油得到的總卡路里的6〇 %(D12492; Research Diets lnc.，NJ，USA)且所提供總熱量為 5.24千卡/公克飼料。從第1天至第3天動物以自由採食提 515 201213314 供飼料，從第4天至第6天，僅12小時提供食物，從第7 天至第9 X ’早上三小時及傍晚三小時提供食物。在適應 期期間’以載劑(1%聚山梨醇嘴8〇^〇5%CMC; 1〇毫升 &斤)每天兩她食小fdX使它們適應⑽投藥及處理步 驟。 治療方式 在第10天基於具類似平均值士 S.e.m.的體重將高脂 飲食動物魏分為三組骑__ 1G隻動物。將測試化合 物製備為具有於G.5% CMC中的1%聚山梨軸⑽的懸浮 液。在早上及傍晚每天兩顿食軸(具有1%聚山梨醇醋 80的0.5% CMC 1〇毫升/公斤)或測試化合物，所使用測 試化合物的濃度為cu至〗毫升/公物。，bid)的範圍。持 續此給樂方式I4天’在投藥測試化合物前記錄每日體重。 食物攝取測量 每天測量兩次食物攝取。在早上，隨機量的LFD或HFD 放置於金屬蓋，秤重金屬蓋與食物及認為是所提供的食 物。在中午，量測金屬蓋與食物作為是剩下的食物。在早 上的食物攝取以提供的食物與剩下的食物之間的差來計 异。不餵食小鼠六個小時。在傍晚，再次提供食物且依據 早上區段期間的上述步驟於晚上9點測量食物攝取。之後， 從飼育盒移出食物12小時。在早上及在傍晚食物攝取的總 合提供相對應這天中的總食物攝取。 生化參數估計及驗屍 在第15天’投藥測試化合物後1小時從小鼠的眼窩後 516 201213314 靜=叢内收集血液(〜go微升），藉由於斗。c以8_邛離心 7为知分離血漿且使用生化自動分析儀科學系統 有限公司’茨域’日本)立即料血耗躲、三酸甘油g旨、 膽固醇、肝酶[谷丙轉氨酶(ALT)及天門冬胺酸轉氨酶 ()]沉C及HDL-C。血漿胰島素(❿⑺Research，USA) 是依據製造商步騾估計。 體重增加及累積食物攝取的百分率變化之觀察要在治 療的14天期間記錄。生化參數例如血聚葡萄糖(毫克/分 升）、血漿三酸甘油醋(毫克/分升）、血聚膽固醇(毫克/分 升）、血tAST (國際單位/公升）、血漿ALT (國際單位/ 公升)及肝重(公克)可在Η天結束時記錄。 實例595: 慢性研究2:㈣大鼠中測試化合物於高脂飲食誘發 的體重增加之影響 食物-健食流程 白年齡4週及體重介於⑼一⑽公克之間的雄性奶猶 ^鼠是從印妓買皮拉馬爾生命科學有限公司財央動物 設備構買。動物被圈養於獨立通氣飼育盒(IVC，s)，此獨立 通氣飼育盒在22±20c的官、巧，M + ^ 你Z Z L的至/皿，55±5°/〇的濕度具有12:12 二、日·夜棘並具有自由食用水的通道。大鼠(兩隻/飼育 益)可有—週時間適應標準飲食（商業化顆粒飼料，㈣. =實驗祕飼料，印度）。接著基於具絲似平均取 M.的體重及麟將動物分級且每-組;t 10隹勒 物。 又别 517 201213314 適應期 所有大鼠都獨立圈養於IVC’S飼育盒並進行9天的適 應期。簡言之’動物被飼以NPD或高脂飲食(HFD，D12492;
Research Diets Inc” NJ，USA)。從第1天至第3天動物以自 由採食飼料提供’從第4天至第6天，僅12小時提供食物， 從第7天至第9天，早上三小時及傍晚三小時提供食物。 在適應期期間’以載劑(1 %聚山梨醇酯8〇於0.5 % 中，10毫升/公斤)每天兩次餵食大鼠，以使它們適應口服投 藥及處理步驟。 治療方式 在第10天，基於具類似平均值± S.E.M·的體重將高脂 飲食動物重新分為三組且每一組有1〇隻動物。將測試化合 物製備為具有於0.5% CMC中的1%聚山梨醇§旨8〇的懸浮 液。在早上及傍晚每天兩次餵食載劑(〇 5% CMC具有1% 聚山梨_旨80 ; 10毫升/公斤)或測試化合物，所使用測試 化合?的濃度為1至1。毫升/公物。，bid)的範圍。持續 此給藥方式14天，錢_氣合猶記縣日體重。 食物攝取測量 食物攝取每天測量兩次。在早上，隨機量的口^或班^ 放置於金屬蓋’秤重金屬蓋與食物及認為是所提供的食 物在中午’ I測金屬蓋與食物作為是剩下的食物。在早 t的食物攝取以提供的食物與剩下的食物之間的差來計 异。不餵食大鼠六個小時。在傍晚，再讀供食物且依據 早上區段_的上妨狀紅9關量食顿取。之後， 518 201213314 從飼育盒移出食物12小時。在早上及在傍晚的食物攝取總 和提供相對應這天中的總食物攝取。 生化參數估計及驗屍 在第15天，投藥測試化合物後1小時從大鼠的眼窩後 靜脈叢内收集血液(〜80微升），藉由於4。C以8000 xg離心 7分鐘分離血漿且使用生化自動分析儀(Hitachi科學系統 有限公司’茨城，曰本)立即估計血漿葡萄糖、三酸甘油酯、 膽固醇、肝酶（ALT及AST)、LDL-C及HDL-C。血漿胰 島素(Lmco Research，USA)是依據製造商步驟估計。 體重增加及累積食物攝取的百分率變化之觀察要在治 療的14天期間記錄。生化參數例如血漿葡萄糖(毫克/分 升）、血漿三酸甘油酯（毫克/分升）、血漿膽固醇(毫克/分 升）、血漿AST (國際單位/公升）、血漿Μ (國際單位/ 公升)及肝重(公克)可在14天結束時記錄。 實例596: 慢性研究3:倉鼠中測試化合物於高脂飲食誘發的高 脂血症之影響 流程 年齡9 _ 10週及體重介於9〇 _ n〇公克之間的雄性倉 鼠是從印度孟買皮拉馬爾生命科學有限公司的中央動物設 備購買。動物被圈養於獨立通氣飼育盒(IVC，S)，此獨立通 氣飼育盒在22±2°c的室溫，55±;5%的濕度、具有12:12 小時日-夜循環並具有自由伽水的通道。倉氣(兩隻/飼育 盒)可有-週時間適應標準飲食（商業化顆粒飼料，抑〇. 519 201213314 實驗動物飼料，印度）。接著基於具有類似平均值士 S.E.M·的血漿三酸甘油酯及膽固醇將動物分組且每一組有 1〇隻動物。 飲食 動物以高膽固醇高脂飲食(HCHF)餵食。HCHF為内部 製備(膽固醇1 〇/〇 ’果糖1〇 %，椰子油25 %，玉米殿粉5 % 及以NPD製成1〇〇 %)並於所有14天提供自由採食。 治療方式 將測試化合物製備為具有於0.5% CMC中的1%聚山梨 醇酯80的懸浮液。在早上及傍晚每天兩次餵食載劑(〇 5% CMC具有1%聚山梨醇酯8〇; 10毫升/公斤)或測試化合 物，所使用測試化合物的濃度為]至〗〇毫升/公斤⑦〇，b u ) 的範圍。持續此給藥方式14天，在投藥測試化合物前記錄 每曰體重。 生化參數估計及驗屍 在第15天’從倉鼠的眼窩後靜脈叢内收集血液(〜8〇微 升）’藉由於4。C以8000 xg離心7分鐘分離血漿且使用生 化自動分析儀(Hitachi科學系統有限公司，茨城，日本)立 卩估汁血漿葡萄糖、三酸甘油酯、膽固醇、肝酶（&τ及 AST) LDL-C 及 JJDL-C。血漿胰島素(Linco Research，USA> 是依據製造商步竭估計。 體重増加及累積食物攝取的百分率變化之觀察要在治 療的14天期間記錄。生化參數例如血聚葡萄糖(毫克/分 升）、血聚二酸甘油醋(毫克/分升）、血聚膽固醇(毫克/分 520 201213314 升）、血t AST (國際單位/公升）、血漿瓜（國際單位/ 公升)及肝重(公克)可在I4天結束時記錄。 實驗597: 急性研究1:以高脂飲食健食的知r喂财仇吻大鼠 中測試化合物於食物攝取之影響 流程 年齡5-6週及體重介於2⑻_ 22()公克之間的雄性 5^^乃⑽知大氣是從印度孟買皮拉馬爾生命科學有限 公司的中絲物設備H胃。動物姻養_立通氣詞育盒 (IVC’s) ’此獨立通氣飼育盒在22 ± 2 %的室溫，55 士二 的濕度具有12:12小時日·賴環並具有自由食用水的通 道。在12小時禁食期之後’基於具有類似平均值± s em 的體重將動物分組且每一組有9隻動物。 治療 將測試化合物製備為具有於〇.5%CMc中的1%聚山梨 醇醋8〇的懸浮液。在早上(早上9點)飯食载劑(〇撕⑽ 具有1%聚山梨_旨80 ; 1G毫升/公很職化合物，所 使用測試化合物的濃度為1至H)毫料物G，b i d)的範 圍。投藥後立即提供高贼食(卿)予動物，食物攝取在投 藥後1、2、4、6及8小時測量。 食物攝取測量 將隨機量的HFD放置於金屬蓋，秤重金屬蓋與食物及 遇為是所提供的食物。在卜2、4、6及8小時制金屬苗 與食物作為是剩下时物。食物攝取叫㈣食物與剩; 521 201213314 的食物之間的差來計算。 食物攝取抑制百分率 分別於1、2、4、6及8小時計算抑制百分率。抑制百 分率是使用如下公式相關於HFD餵食载劑組來計算.:％抑 制-(個別小時载劑組的平均食物攝取-個別小時治療組 每-鶴_食賴取）/侧树糊、_平均食物 X100 〇 /應注意，用於此專利說明書及所附申請專利範圍的單 數形式“一⑻’’、“一㈣’，、及“該_)，，包括複數參考物除非 内文清楚糾如。於是，例如，包括“-種化合物，，的_ ，，組成物包括二或衫化合物的混合物。亦應注意用語“或 是”一般以包括“及/或”的意味使用，除非内文清楚另外指 出。 ·====咖懦為象徵普 而 ，t發日化參考各種具體及較佳方面及技術敘述，然 範®/解可進仃各種變更及修改但仍落在本發明精神及 522 201213314 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 無 523

Claims (1)

  1. 201213314 七、申請專利範圍： 1. 一種分子式1的化合物： ^γ-Β\2 分子式1 醫藥可接受鹽類 溶劑化 或是其立體異構物、互變異構形式、 物或N-氧化物； 其中： Z為選自：
    η為從1-5選出的整數； m為〇或1 ; Ri及R2為從氮或(C「Ci2)-烧基獨立地選出，或b尺 疋·】及R〗 524 201213314 可選擇性地形絲經取代或是練代的（Μ?)魏基環· Rs為氫或(crcI2)_烷基； 、， R5為從氫、（crc12)·絲、CF3、（CrC7)_魏基、芳基 環基選出； B為種5-元雜芳基環’其由通式①至（x)t任一個表示； 1
    2
    其中1及2分別為B與苯基及與Z的接職且&為從氣、 (CrCj-烷基或芳基選出；或是B為包含2個n_原子的二 6元雜芳基環’其巾該6_元雜絲環可為未娜代的或是以從 ，素、羥基、(crc12)·烷氧基、氰基、確基、(CrCi2)_院基、 烯基、（CVC!2)·炔基、（Q-Ci2)-環烷基、芳基、芳氧基、雜環基 或0-雜環基選出的一或更多基所取代； L 為從*NHC(0)NH、*N(CH3)C(0)NH *NHC(S)NH、*S02NH、 *C〇NH或簡(C=NR6)NH選出，其巾*表示L與a的接附 點且心為從虱、曱基、氰基或确’基選出； A為從(CrCl2)_絲、（C3_C12)_觀基、芳基或㈣基選出； 其中， (Ci C】2)-院基為未經取代的或是以從鹵素、經基、（Ci_c]2)_院氧 201213314 基、氰基、祕、（c3-c12>環院基、芳基、雜環基、c(〇)Rp、 C(0)0Rp、NRPV。⑼服八、SRp、s(〇)Rp 或 s〇2Rp 選出的 一或更多基所取代； (CVC]2)-環烷基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、 &氧基、氰基、魏、芳基、轉基、c(())Rp、c⑼、 CCCONRpi^、SRp、S(0)Rp或S〇2Rp選㈣—或更多基所取代； 芳基為未經取代的献以從鹵素、雜、（CrCi2>燒氧基、氛 基、確基、(CrC12)-烧基、OCT;、CF3、(C2_Ci2)_稀基、(ΜΑ 块基、（C3_C12)·環絲、芳基、芳祕、雜雜Q雜環基、 C(〇)Rp > C(0)0Rp. NRpRq > C(0)NRpRq . SRp > S(0)Rp ^ S〇2Rp 選出的-或更乡基所取代；或是芳基可與未經取代的或是經取 代的5或6-元環烷基環(選擇性地包含從〇、N* s選出的一或 更多雜原子)稠合； 雜環基為未經取代的或是以從函素、羥基、（Ci_c^)_烷氧基、 氰基、硝基、（Crc〗2)·烷基、（c2-c12)-烯基、（c2_Cl2)_炔基、 (CrC】2)-環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、〇_雜環基、c(〇)Rp、 c:〇Dpiip' ' SRp、s(〇)Rp 或 s〇2Rp選出的 一或更多基所取代； Rp及為從氫、（CrC!2)-烷基、芳基、芳烷基或雜環基獨立 地選出，或是Rp及\與他們接附到的N 一起選擇性地开^成3 至7元環； 且前提為A不為甲基。 2·申請專利範圍第1項所述的分子式1化合物，其由分子式 la化合物， 526 2 201213314 2 A
    分子式la 醫藥可接受鹽類、溶劑化 或是其立體異構物、互變異構形式、 物或N-氧化物所表示； 其中： z為選自： 0
    …表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ; Ri及&為從氫或(CrCi2)-烧基獨立地選出，或是汉]及 可選擇性地形成未經取代或是經取代的（C3_C7)環貌基戸. 尺3為鼠或(Ci_C!2)·烧基； 527 t 201213314 CF3、（crc7)-環烷基、芳基、或雜 R_5為從虱、（CrC12)-燒基 環基選出； B為讀方麵’其由通式①至⑻巾任—個表示丨
    /、中1及2刀別為B與苯基及與z的接賴且&為從氨、 (c「c12)絲絲基選出；歧B為包含〗或2個n•原子的一 6=雜芳基環’財該0_元料基射絲棘代的或是以從 虐素、絲、(C「C12>院氧基、氰基、德、(ΜΑ絲、(c2_ci2)_ 烯基、（C2-C12>块基、（C3_C】2>環院基、芳基、彡氧基、雜環基 或〇-雜環基選出的一或更多基所取代； L 為從寶(_、*N(CH3)C(_ *咖、 *CONH或*呵。=肌师選出，其中*表 2 , ^ 表不L·與A的接附 點，且Re為從氫、甲基、氰基或確基選出； A為從(CrCI2)_絲、（CrC12)_環絲、妓_環基選出； (CrCu)-烷基為未經取代的或是以從鹵素、經基、（c]_Ci2)尸氧 基氰基、確基、（crCi2)-環燒基、芳基、雜環基、c⑼&、 NRpRq ' CX〇)NRPH SiC〇Kp 或 s〇2Rp 選出的 528 201213314 一或更多基所取代； (CrC!2)-環烷基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（CrC]2)_ 烷氧基、氰基、確基、芳基、雜環基、C(0)Rp、C(0)0Rp、NRpRq、 C(0)NRpRq、SRp、S(0)Rp或S02Rp選出的一或更多基所取代； 芳基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（CrCi2)_烷氧基、氰 基、硝基、（CrC12)-烷基、〇CF3、CF3、（C2-C12)·烯基、(C2-C12)-炔基、（CVCu)-環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、〇_雜環基、 C(0)Rp、C(0)0Rp、NRA、。(。輝八、SRp、S(0)Rp 或 S02Rp 選出的一或更多基所取代；或是芳基可與未經取代的或是經取 代的5或6-元環燒基環(選擇性地包含從〇、N或s選出的一或 更多雜原子)稠合； 雜環基為未經取代的或是以從豳素、羥基、（Ci_Ci2)_烷氧基、 氰基、確基、（cvc!2)-烷基、烯基、（c2_c分炔基、 (CrCd-環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、〇_雜環基、c(〇)Rp、 qopilp ' NRpRq ' C_RpR<i ' SRp ' s(Q)Rp 或 sc>2Rp 選出的 一或更多基所取代； Rp、及~為從氫、（CrCl找基、芳基、芳絲或雜環基獨立 地认出或疋RP及Rq與他們接附到的N —起選擇性地形成3 至7元環； 且前提為A不為甲基。 3.申請專利範圍第2項所述的分子式^匕合物； 其中 B為 529 201213314
    及2分別4 B與苯基1與z的接附點
    其中1 ---表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ; Ri及&為從鼠或(CrCi2)-院基獨立地選出，或是r]及心 可選擇性地形成未經取代或是經取代的（CrC7)環烧基環； R3為氫或(crc12)-烷基； Rs為從氫、（Q-Q2)-烷基、CF3、（CrC7)-環烷基、芳基、及雜 環基選出；及 ~ A為從(CrCu)·烧基、（Q-Cn)-環烷基、芳基或雜環基選出； 530 201213314 其中， (crc12m基為未經取代的献以從自素、縣、（Ci_Ci+燒氧 基、氰基、（CrC12)_魏基、芳基她環基選㈣—或更多某 所取代； 1 (c3-c12)-賊基為未經取代喊是以從鹵素、縣Κι!) ，氧基、氰基、芳基或雜選出的—或更多基所取代:1 12 _ 芳基為未經取代的歧峨自素、Μ基、（(Μ滅氧基 基、（Cl-Cl2)·絲、〇CF3、cf3、（CrCi2)_ 環絲、芳基、芳氧 基、雜環基或〇·雜環基選出的—或更多基所取代，或是芳基可 ，未經取代的或是經取代的5或6•元環絲環(選擇性地包含從 〇、N或s選出的一或更多雜原子)稠合； =基為未經取代料是鱗岐、錄、（CrCi2)·燒氧基、 == Α2)·絲、（c3.Cl2)_環絲、芳基、芳氧基 或0-雜環基選出的一或更多基所取代； 土 且前提為A不為甲基。 4廿如申請專纖_ 2顧述的分子式合物； 其中 B為
    =严卿與笨基及與2的接附點 201213314
    ~~表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ; h及I為從氫或(CrCl2)·燒基獨立地選出，或是R]及r J選擇性地形絲經取代歧__ (CrC7)魏基環；2 R3為氫或(CrC12)-燒基； =^mrci2)魏、⑶、（crC7)·環絲、芳基、先 ^為從(C「CI2)•絲、（0：3(12)_魷基、芳基或轉基選出； 丹τ， (CrC〗2)-烧基為未經取代的或是以從岐、經基、（以2)- 基、氰基、（C3_C12)•環錄、芳麵鱗基選出的— 所取代； (C=c12)·環絲為未經取代的或是以從㈣、經基、（c】 燒氧基、氰基、芳基或雜環出的—或更多基所取代;1 12 532 201213314 芳基為未經取代的或是以從齒素、羥基、烷氧基、好 基、（Q-C12m基、〇cf3、cf3、（CrCl2>環览基、$ 基：‘ 基、雜環基或〇雜環基勒的-或更錄所取代；或是芳基可 ，未經取代的或是經取代的5或卜元環絲環(選擇性地包含 從〇、N或S選出的一或更多雜原子)稠合； ，環基為未經取代的或是以從鹵素、雜、（Q_c12)·烧氧基、 氰基、(CrC12)戈基、（CrCi2)_環院基、芳基、芳氧基、雜環基 或〇-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為曱基。 5.如申請專概圍第2項所述的分子式1化合物； 其中 B為 N-〇
    ^為中選丨自及2分物與笨基及舆2的接附點; 0
    533 201213314
    --表示接附點； η為從1-5選出的整數; m為0或1 ; 及R2為從氫或(Cl_Cl2)_烷基獨立地選出，或是均及〜 可選擇性地形成未經取代或是經取代的(crc：7)環烷基環；2 R3 為氫或(CrC12>^基:； 'CF3' ^ ^ ^ jk(crcI2)韻、（CrC]2)_環絲、芳基或轉基選出； 其中1 (|<^)·絲為未娜代的或是峨-素、_、(c】_c分院氧 所取氰基（C3_c]2)-環院基、芳基或雜環基選出的一或更多基 (% I2)環院基為未經取代的或是以從齒素、經基、 二氧基氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所取代； 芳基為未練代誠是峨«、、（crc12>錄基、氰 ^、（Cl，)·炫基、0CF3、CF3、（crc]2)·環院基、芳基、芳氧 i雜％基或〇·雜環基選麵—或更多基所取代；或是芳基可 ο、未每取代的或是經取代的5或6_元環貌基環(選擇性地包含從 、？^或3選出的一或更多雜原子)稍合； 534 201213314 雜每基為未經取代的或是以從虐素、羥基、（c】-c]2)-烷氧基、 鼠土 （CrC〗2)-院基、（Qj-C!2)-環烧基、芳基、芳氧基、雜環基 或〇-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為甲基。 6·如申請專利範圍第2項所述的分子式1化合物； 其中 B為
    表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ; 535 201213314 或是民及r2 環院基環； Ri及R2為從氫或(CrCi2)_烷基獨立地選出， 可選擇性地形成未經取代或是經取代的 R3為虱或(Ci_c12)-燒基； A為從((VC!械基、（c3_c12)·雜基、芳基_環_出； 其中， (CrCJ-烷基為未經取代的或是以從^素、羥基、（c「Ci2)_烷氧 基、氰基、（Q-Q2)·環烷基、芳基或雜環基選出的一或更多美 所取代； & (CrCJ-環烷基為未經取代的或是以從齒素、羥基、 院氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所取代； ^•基為未經取代的或是以從齒素、經基、（0ρ(^2)_院氧基、氰 基、（CpC!2)-烷基、0CF3、CT3、（CrQ2)-環烷基、芳基、芳氧 基、雜環基或0_雜環基選出的一或更多基所取代；或是芳基可 與未經取代的或是經取代的5或6-元環烷基環(選擇性地包含從 Ο、N或S選出的一或更多雜原子)稠合； 雜環基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（Crc12)-烷氧基、 氰基、（Ci-C!2)-院基、（Q-C!2)-環燒基、芳基、芳氧基、雜環基 或0-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為曱基。 7.如申請專利範圍第1項所述的分子式1化合物，其由分子 式lb化合物， 536 201213314 s a\人 H 分子式lb 醫藥可接受鹽類 、溶劑化 或疋其立體異構物、互變異構形式 物或N-氧化物所表示； 其中： Z為選自： 〇
    尺1只2 ^3
    n-n ;歡祕' ΚΓΗα 0-Ν
    y~~
    a ''〇^h ； ^ r2h y^cH, Ri R2
    >-、、
    R( I^H n_nh2
    R1 R2
    R1 R2 OH NH,
    表示接附點； n為從1-5選出的整數； m為0或1 ; R〗及R2為從氣或(C】-C!2)-烧基獨立地選出，或是及尺 可選擇性地形成未經取代或是經取代的（CrC7)環燒基環.2 R3為氫或(CpC^)-燒基； 537 201213314 R5為從氫、（CrC]2)戈基 環基選出； （(ν<：7)-環烷基、芳基、或雜 Β為由通部)雄)料— Ν—Ν ν_ν 表不的―5-元雜芳基環； Γ> Ν I R4 (vi)
    (iii) Ν
    2 (viii) Α -Ν ) (iv) Ν2
    (ν) (ix) (x) 其中1及2分別為B盎裳 6-元雜芳基環，其中該6 或2健·原子的- 齒素、經基、(CrC]2mAAH可為未經取代的或是以從 i氧基、氰基、硝’基、(c cn)_炫兵、(c r、 烯基、（crCl2> 块基、（C3 ^ ϋ_ 或〇-雜縣物1婉綱；1福雜· 2從(CrC]2m基、（c3_Ci2>環絲、芳基或雜絲選出； 其中， (CVCf·絲為未經取代的或是以從較、縣、(⑻找氧 基氰基硝基、（CrCl2)-環院基、芳基、雜環基、C(0)Rp、 C〇DXmp ' NR& ' e(〇)NRpV SRp、s(〇)Rp 或 s〇2Rp 選出的 一或更多基所取代； (OrC12)·環院基為未經取代的或是以從鹵素、經基、（c]_Ci2)_ 烷氧基、氰基、硝基、芳基、雜環基、c(0)Rp、c(0)0Rp、 538 201213314 (XCONW、SRP、S(0)RP或SCbRp選出的一或更多基所取代； 芳基為未經取代的或是以從il素、羥基、（C]-C12)-烷氧基、氰 基、硝基、（CrC12)_院基、OCF3、CF3、（C2-C12)-烯基、（Crc12)-炔基、（C3-Ci2)-環烧基、芳基、芳氧基、雜環基Ο-雜環基、 C(0)RP、C(0)0Rp、NRpRq、CXOiNRpRq、SRP、S(0)RP 或 S02Rp 選出的一或更多基所取代’或是芳基可與未經取代的或是經取 代的5或6-元環烷基環(選擇性地包含從〇、N或S選出的一或 更多雜原子)稠合； 雜環基為未經取代的或是以從齒素、羥基、氧基、 氰基、硝基、（CrC12)·烷基、（C2-CI2)-烯基、（C2-C12)-炔基、 (CrC12)-環院基、芳基、芳氧基、雜環基、〇_雜環基、c(〇)Rp、 e(C))C)Rp ' ^P1^' C ⑼NRpRq、SRp、S(0)Rp 或 so2rp選出的 一或更多基所取代； Rp ^ \為從氫、（C】-Ci2)-烷基、芳基、芳烷基或雜環基獨立 地垃出，或是RP及心與他們接附到的N —起選擇性地形成3 至7元環； 且前提為A不為甲基。 8·如申請專概圍第7項所述的分子式〗化合物； 其中， B為
    539 201213314
    表示接附點； n為從1-5選出的整數； m為0或1 ; Rl及R2為從氫或(CrCi2)-烧基獨立地選出，或是R!及汉 可選擇性地形成未經取代或是經取代的（CrC7)環烷基環；2 I為氫或(CrC12)-烷基； R5為從氫、（crc12)-炫基、CF3、（crc7)-環烷基、芳基 選出;及 孑雜 A為從(CrCl2)-烷基、（CrCu)-環烷基、芳基或雜環基選出； 其中， (C] C】2)-燒基為未經取代的或疋以從鹵素、經基、（C]_C】2)_烷氧 基、氰基、（crc12)_環祕、芳基錄縣勒的—或更多美 所取代； 土 540 201213314 (C3 Ci2)-%院基為未經取代的或是以從_素、經基、（Ci_ci2)_ 烷氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所取代； 芳基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（crc12>烷氧基、氰 基、（C】-C12)-烷基、OCf3、CF3、（CrC]2)·環烷基、芳基、芳氧 基、雜環基或0-雜環基選出的一或更多基所取代；或2芳基可 ，未練代的或是經取代的5或6_元環絲環(選擇性地2含 仗〇 N或s選出的一或更多雜原子)稠合； f環基為未練代的或是以從Μ、縣、（CA趙氧基、 =、（C】-C12>貌基、（C3_Ci2>環院基、芳基、芳氧基、雜ς基 或〇-雜環基的—或更多基所取代； 且前提為Α不為甲基。 9.如申請專利翻第7項所述的分子式丨化合物； 其中， 1
    其中1及2相為B與笨基及鱼 Z為撰自： ^ Ζ的接附點；
    541 201213314
    ——表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ; Rl及馬為從氫或(CrCu)-烧基獨立地選出，或是Ri及尺 可選擇性地職未經取錢是經取代的（(V(：7)環絲環；2 &為氫或(CrC12)-烷基； R5為從氫、（Cl_Ci2)_院基、CF3、（CrC7)-環燒基、芳基 環基選出；及 Μ Α為從(CVC〗2)-院基、（CrCl2)_環烷基、芳基或雜環基選出. 其中， ’ (CrC!2)-院基為未經取代的或是以從_素、經基、（c〗_Ci2)广氧 基、氰基、（CrC〗2)-環烷基、芳基或雜環基選出的一 甘 所取代； 一夕基 (crc]2>環烧基為未經取代的或是以從齒素、經基、& 烧氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所取代， 芳基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（crcl2)_烷氧基、& 542 201213314 基、（CrC12)-烷基、OCF3、CF3、（C3-C】2)-環烷基、芳基、芳氧 基、雜環基或Ο-雜環基選出的一或更多基所取代；或是芳美〇 與未經取代的或是經取代的5或6-元環烷基環(選擇性地包含^ 〇、Ν或S選出的一或更多雜原子)稠合； f環基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（Ci_Ci2)_烷氧基、 鼠基、（CrCl2)_烷基、（C3_Ci2)-環烷基、芳基、芳氧基、雜環基 或〇-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為曱基。 1〇.如申請專利範圍第7項所述的分子式1化合物； 其中， B為 N ·_0
    其中1及2分別為B與苯基及與z的接附點；2：為選自：
    Η 〇 Κ、巧 ο ο nh2hci Ri R2 _
    r5 Χη Ri
    /^ch3
    543 201213314
    …表示接附點； η為徒I-5選出的整數； m為〇或1 ; R2 Ri及R2為從氫或(CrCu)-炫基獨立地選出，或是及 可選擇性地形成未經取代或是經取代的（C^Cj環境義戶 尺3為風或(C】-C]2)-燒基； 咖 R5為從氫、（CrC12)-烷基、cf3、（crc7)-環烷基、妥龙 環基選出；及 土、或雜 芳基或雜環基選出； A為從(crc12)-烷基、（c3-c12)-環烷基、 其中， (crCi2)-燒基為未經取代的或是以從鹵素、經基、（c 基、氰基、（cvcy-環烷基、芳基或雜環基選出的—^ =氧 所取代； 2炅夕基 (CrC!2)·環烷基為未經取代的或是以從鹵素、#其、 烷氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基取代;1_(：12)~ 芳基為未經取代的或是以從齒素、羥基、广氧美^ 基、（Crc12)-统基、〇CF3、CF3、（CrC12)-環霞基、芳基，芳 ^ 基、雜環基或〇-雜環基選出的一或更多基所取代；或是芳基可 與未經取代的或是經取代的5或6•元魏基環(選擇性從 〇、ν或s選出的一或更多雜原子)稠合； 雜環基為未經取代的或是以從ii素、綠、（CK：分统氧美、 氰基、（CrC]2)糖、（CrC12)魏基、芳基、芳氧基、雜^ 544 201213314 或〇·雜環基選出的-或更多基所取代； 且前提為A不為甲基。 如申請專利範圍第7項所述的分子式1化合物； 其中， B為
    ，中1及2分別為B與苯基及與z的接附點； Z為選自：
    n為從1-5選出的整數； 111為〇或1 ; R】及K為從氫或(crC】2Ht基獨立地選出，或是R 545 201213314
    (C]-Cf·絲絲_代_是峨自素、歸、（c 戶基、（Crcl2)-環貌基、芳基或雜環基選出的一或更多基 (C3-CI2)-環絲為未經取代的或是以㈣素、錄、％ ，氧基、氰基、芳基或雜環基選出的—或更多基所取代；12 芳基為未練代的或是顺較、·、（(VC12)·絲基、氮 基、（CrCl2)-絲、〇CF3、cp3、（C3.Ci2)·環絲、芳基、芳氧 基、雜環基或0-雜環基選出的一或更多基所取代，或是芳基可 與未經取躺或是、娜代的5或6•元環絲環(選娜地包ς從 ο、Ν或S選出的一或更多雜原子)稠合； 雜環基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（c1_c12;h^氧基、 氰基、（CrC12)-燒基、（c3-c12)-環燒基、芳基、芳氧基、雜環基 或〇-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為甲基。 12. —種如申請專利範圍第1項所述的分子式丨化合物，其由 分子式lc化合物，
    546 201213314 分子式lc 醫藥可接受鹽類、溶劑化 或疋其立體異構物、互變異構形式、 物或N-氧化物所表示； 其中： Z為選自： 0
    …表示接附點； η為從1-5選出的整數； m為0或1 ; Ri及&為彳丈虱或(CrQ2)-院基獨立地選出，或是Ri及& 可選擇性地形成未經取代或是經取代的（c3_c7)環燒基環； R3為氫或(CrC12)-燒基； 心為從氫、（CA2)-院基、CFs、（CrC7)_環院基、芳基、或雜 環基選出； 547 201213314 B為由通式①至(X)中任—
    (i) (Η) 個所表示的一
    5-元雜芳基環；
    (Hi)
    其中1及2分別為B盘笑其你ry ΓΓ Γ π其f ^ 與的接隨且①為從氫、 C：：Cl2=基基選出；或是B為包含1或2個Ν·原子的-6-元雜方基核’其中該6_元雜关其 ,^ 雜方基裱可為未經取代的或是以從 _ 1 12)_ 院氧基、氰基、硝基、(CrC12)-院基、(C2-C12)- nc]2>块基、c-觀基、芳基、芳氧基、雜環基 或〇-雜環基選出的一或更多基所取代及 A為仗(CrCI2)·錄、（CrCi2)_魏基、芳基或純基選出； 其中， (CrCf •絲為未練代的或是以從_素、減、(q_c分烧氧 基、氰基、魏、（CrCl2)·魏基、芳基、雜環基、c(〇)Rp、 C(〇)〇Rp、WV C(0)NRPV SRP、S(0)Rp 或 S〇2Rp 選出的 一或更多基所取代； (C3-C〗2)-環燒基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（crc12)-院氧基、氰基、硝基、芳基、雜環基、C(0)Rp、C(0)0Rp、NRpRq、 t(Q)NRpRc>、SRp' S(0)Rp或S02Rp選出的一或更多基所取代； 方基為未絰取代的或是以從鹵素、羥基、（CrC12)-烷氧基、氰 基、硝基、（CrC12)-烷基、〇CF3、CF3、（CrC12)-烯基、（CrC12)- 548 201213314 炔基、（C3_C12)·環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、0-雜環基、 C(0)Rp、C(〇)〇Rp、NRpV C(〇)NRpV SRP、S(〇)RP 或 S〇2Rp 選出的一或更多基所取代或是芳基可與未經取代的或是經取代 的5或6-元環院基環(選擇性地包含從〇、；^或8選出的一或更 多雜原子)稠合； 雜環基為未經取代的或是以從齒素、經基、（crc12)_烧氧基、 氰基、硝基、（c】-c12)-烷基、（crc12)-烯基、（c2-c12)-炔基、 (Cs-Cu)-環烷基、芳基、芳氧基、雜環基、〇雜環基、c(〇)Rp、 e(C))C)Rp ' ' qWNKpRq、SRP、S(0)Rp 或 S02RP 選出的 一或更多基所取代； ^為從氯、（CrCl2)_烧基、芳基、芳炫基或雜環基獨立 L出或疋RP及Rq與他們接附到的N —起選擇性地开)成3 至7元環； 且前提為A不為甲基。 其中， B為 盆啦種如申請專利範圍第12項所述的分子式1化合物；
    其中1 及2分料B絲基及與z的接附
    549 201213314
    -----表示接附點； n為從1-5選出的整數； 讯為〇或1 ; Ri及R2為從氫或(CrCi2)-燒基獨立地選出，或是r】及化 可選擇性地形成未經取代或是經取代的（Cr〇7)環烷基環； 為氫或(Ci-C12)-烷基； Rs為從氫、（CrC12)-烷基、CF3、（CrC7)-環烷基、芳基、哎 環基選出;及 A為從(CVC12)-燒基、（CrC12)·環燒基、芳基或雜環基選出； 其中， (Π)·院基為未經取代的或是以從4素，基、氧 基、（Crcl2>環絲、芳基或鱗基選出的—或更多基 絲為未經取代的或是以從自素、綠、（Ci-C12)_ 儿氧基、氰基、芳基祕環基選出的—或更多基所取代； 550 201213314 芳基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（C〗-Cl2)_烷氧基、氰 基、（Cl_Cl2)_ 烷基、〇cf3、cf3、（c3-c12)-環烷基、芳基、芳氧 基、雜環基或0-雜環基選出的一或更多基所取代；或是芳基可 與未經取代的或是經取代的5或6-元環烷基環(選擇性地包含從 0、N或S選出的一或更多雜原子)稠合； 雜環基為未經取代的或是以從鹵素、羥基、（CrC12)-烷氧基、 氰基、（Cl-Cd-烧基、（CyCi2)-環院基、芳基、芳氧基、雜環基 或〇-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為甲基。 14. 一種如申請專利範圍第12項所述的分子式〗化合物； 其中， B為 N——N
    551 201213314
    表示接附點； η為從1-5選出的整數; m為0或1 ; R〗及&為從氫或(CrC】2)-燒基獨立地選出，或是Ri及！ 可選擇性地形絲經取代或是經取代的（Crc7)躲基環； 尺3為氫或(CrC12)-燒基； R5 ^& ^ (crCl2mA . cf3 > (C3.C7)-m^^ . . %基選出；及 2從(CrCl2).絲、（C3_Ci2)规基、絲或雜環基選出； 具中， (cvc12)嫌為未經取代的或是以從鹵素、錄、（c =基、(C3-C12>環絲、芳基或雜環基_ (CrC12)·環縣為未·代喊是峨❹、糾 =去氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所取代： i ==、=崎、絲w炫氧基 泰（Crc12)-说基、ocf3、cf3、（c3 基、雜環基或α雜環基選出的—或更多:二方t ^ 與未經取代的或是觸1代@ 5^ ▲、，或是芳4 〇、叫綱嘯_^絲_擇性蝴 552 201213314 雜環基為未經取代的或是以從齒素、經基、（crcu)-乾氧美 氰基、（CVC】2)-烷基、（CVCi2)-環烷基、芳基、芳氧基、雜产 及〇-雜環基選出的一或更多基所取代； 才、长土 且前提為A不為甲基。 15. —種如申請專利範圍第12項所述的分子式】化人 其中， 〇物， B為 1
    其中1及2分別為b Z為選自： 與苯基及與Z的接附點
    一―表示接附點； η為從選出的整數； 553 201213314 m為0或1 ; 氏及尺2為從氫或(CrC】2)-烷基獨立地選出，，或是r 可選擇性地形成未經取代或是經取代的(C3_C ) 及R2 R3為氫或(crc12)-烷基； ; &為從氫、（C]-C]2)·烷基、CF3、（CrC7)_環烷基 環基選出；及 方基'及雜 =從(crCl2)·絲、（Crcl2)_環絲 基選出； (CrCu)·烷基為未經取代的或是以從齒素、羥基、 基、氰基、（crc12)·環絲、芳基或雜環基選出的2 3 所取代； 戎灵夕基 (Q-c^2)-環烷基為未經取代的或是以從鹵素、羥基) 烷氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所取代;1 12 芳基為未經取代的或是以從齒素、羥基、（Ci_c^)_烷氧基、氰 基、（c]-c12)-絲、0CF3、Cf3、（CrCi2)·環燒基、芳基:芳氧 基、雜環基或0-雜環基選出的一或更多基所取代；或是芳基可 與未經取代的或是練代的5或6_元環絲環(選雜地包含從 〇、N或S選出的一或更多雜原子)稠合.； ，環基為未經取代的歧峨自素、祕、（CrCi2>院氧基、 氰基、（CrC〗2)·燒基、（CrCi2)_環院基、芳基、芳氧基、雜環基 或0-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為甲基。 I6. -種如申請專利範圍第12項所述的分子式Ht合物； 其中， 554 201213314 B為
    '一··表示接附點； η為從1-5選出的整數； 111為〇或1 ; Ri及R2為從氫或(CrC^)-烷基獨立地選出，或是及 可選擇性地形成未經取代或是經取代的（crC7)環乾基環.2 I為氫或(CrC12)-烷基； ’ 尺5為從氫、（CrC^)-院基、CF3、（C3-C7)-環烧基、芳基、及雜 環基選出；及 ,、 555 201213314 A 為從(CrC]2)·絲、（C3_C 其中， 方基或雜環基選出； (以2)·絲為德械料如㈣素、 基、氰基、（C3-C】2>環絲 =(CrC12)戈氧 所取代，· 方科雜絲選出的-或更多基 芳基為未經取代料是麟Μ η从夕基所取代，· A、rc C 素、祕、（°^叔氧基、氛 基（Q-CI2>燒基、0CF3、CF3、（C3_C ^ 土 —鼠 基、雜環基或α雜環基選出的—或 二方：、方氧 〇=s選出二:，5或6—元環 W選出的-或更多雜原子)稠合； , . (Cl-c12m^. 乳基、（Q_c12)_絲、（CrCi姆絲、絲、芳氧基、雜環基 或〇_雜環基選出的一或更多基所取代； ’" 且前提為A不為甲基。 Π. -種如申請專利範圍g !項所述的分子式1化合物，其由 分子式Id化合物， '2 分子式Id 或是其立體異構物、互變魏形式、㈣可接受賴、溶劑化 物或N-氧化物所表示； 556 201213314 其中： z為選自：
    0 II Rs
    &、讲、!’5、冰 .Ri R2〇 . Ri R2
    N it HO
    表示接附點； n為從1-5選出的整數； 111 為 0 或 1 及R2為從氫或(CrCi2)-统基獨立地選出，或是氏及r2 可選擇性地形成未經取代或是經取代的（C3-C7)環烷基環； t為氫或(CrC12；H^基； R5為從氫、（CrC12)·院基、CF3、（CrC7)-環烷基、芳基、或 環基選出； B為由通式①至(x)中任一個所表示的一 5_元雜芳基環； 557 201213314
    (Π)
    (vii)
    (v)
    (x) 其中1及2分別為b盘策其 (crc12)-烧基或芳基出、土 /、的接附點且K為從氫、 6-元雜芳基環，复中談為包含1或2個义原子的一 Ρ、°…讀妓射絲代的或是以從Μ缝（crCl2)勉基、氰 稀基、(CrC12>炔基 (」^ (純> 或〇-雜環基糊-奶=^/、— '雜環基其^仗(C! C12)戈基、（CrCi2>環絲、芳基或雜環基選出； η絲為德取代贼是峨較、縣、(糾2)-烷氧 所取^ A Cl2>環院基、芳基或雜環基選出的一或更多基 (Cs^)·環絲絲縣代喊是峨較、絲、（CA)· ,元氧基氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所取代； 芳基為未經取代的或是峨鹵素、麟、（c]_c]械氧基、氛 基、（CrC12)-烷基、〇cF3、〇73、（C3_Ci2>環统基、芳基、芳氧 基、雜環基或0-雜環基選出的一或更多基所取代；或是芳基可 與未經取代的或是經取代的5或^元環烷基環(選擇性地包含從 〇、N或s選出的一或更多雜原子)稠合； 558 201213314 雜環基為未經取代的或是以從i素、羥基、（(^_(：12)_烷氧基、 氰基、（CrC12)-烷基、（C3-C12)-環烷基、芳基、芳氧基、雜環基 或〇-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為甲基。 18. —種如申請專利範圍第1項所述的分子式1化合物，其由 分子式le化合物， Ζ -N A、 分子式le 或是其立體異構物、互變異構形式、醫藥可接受鹽類、溶劑化 物或]Sl·氧化物所表示； 其中= Z為選自：
    559 201213314 —表示接附點； η為從1-5選出的整數; m為0或1 ; Ri及為從氫或(Q-Ci2)-院基獨立地選出，或是&及r 可選擇性地形成未經取代或是經取代的（crc?)環燒義環. R3為風或(C1-C12)-院基； ^'基、或雜 > (iv)
    N-N2
    R5為從虱、（C]-C〗2)-院基、CF3、（C3-C7)-環院基 環基選出； & 為由通式①至(X)中任一個所表示的 N-—N N-N --N
    (ix) 其中1及2分別為r命笼其 (以核基絲基^以=_且&為從氫、 6-元雜芳基環，其㈣6包含I或W原子的一 «、越、叫;氧基：基f趣 婦基、（c2-c12>炔基、（C3_Ci2)^/^、(Cl-C】2)-烷基、(CrC】2)-及〇-雜環基選出的—或更多基戶 方基、芳氧基、雜環基 &為從氫1基、氰基或魏選出，·及 A為從(CrC12)-貌基、 其中， 3】2’钱基、芳基麵環基選出； 560 201213314 (Ci-C〗2)-院基為未經取代的或是以從齒素、經基、（匸1_€〗2)_燒氧 基、氰基、（Cs-Q2)-環烷基、芳基或雜環基選出的一或更多基 所取代； 一 ^ (CrCu)-環烷基為未經取代的或是以從齒素、經基、（c】_Cu)_ 烷氧基、氰基、芳基或雜環基選出的一或更多基所取代； 芳基為未經取代的或是以從蟲素、羥基、（CrCi2)_烷氧基、氰 基、（CpC!2)-统基、OCF3、CF3、（C3_C〗2)-環燒基、芳基、芳氧 基、雜環基或〇_雜環基選出的一或更多基所取代；或是芳基可 與未經取代的或是經取代的5或6-元環烷基環(選擇性地包含從 〇、N或S選出的一或更多雜原子)稍合； 雜環基為未經取代的或是以從鹵素、經基、（c]_c12)_燒氧基、 氰基、（crc12)-院基、（C3-C12)-環院基、芳基、芳氧基、雜環基 或0-雜環基選出的一或更多基所取代； 且前提為A不為曱基。 19. 一種如申請專利範圍第〗_18項中任一項所述的分子式丄 化合物’其中A為一未經取代的芳基或是以從鹵素、羥基、 (CrC]2)_燒氧基、氰基、未經取代的或是經取代的(c]_Ci士燒 基、OCF3、CF3、未經取代的或是經取代的(CrCi2)_環烷基、未 經取代的或是經取代的芳基、未經取代的或是經取代的芳氧 基、未經取代的或是經取代的雜環基、或〇_雜環基選出的一或 更多基所取代的芳基。 一種如申請專利範圍第19項所述的分子式1化合物，其 中A為一芳基且該芳基可與未經取代的或是經取代的5或6· 疋環烷基環(選擇性地包含從〇、N或s選出的一或更多雜原子) 561 201213314 稠合。 21. —種如申請專利範圍第1-18項中任一項所述的分子式j 化合物’其中A為一未經取代的雜環基或是以從^素、羥基、 (Q-C!2)-烷氧基、氰基、未經取代的或是經取代的 基、未經取代的或是經取代的(Q-C〗2)-環烷基、未經取代的或 疋經取代的^基、未經取代的或是經取代的芳氧基、雜環基或 〇-雜環基選出的一或更多基所取代的雜環基。 22. —種如申請專利範圍第M8項中任一項所述的分子式j 化合物，其中A為一未經取代的(CrCl2)_環烷基或是以從_ 素、羥基、未經取代的或是經取代的(crc12)-烷基、（CrCi2)_ 烷氧基、氰基、硝基、未經取代的或是經取代的芳基、或是未 經取代的或疋經取代的雜環基選出的一或更多基所取代的 (C3-Ci2)-環院基。 23. —種如申請專利範圍第M8項中任一項所述的分子式工 化合物，其中A為一未經取代的(Q-C!2)-烷基或是以從鹵素、 髮基、(CrC^)-院氧基、氰基、未經取代的或是經取代的(c3_ci2)_ 環烧基、未經取代的或是經取代的芳基、或是未經取代的或是 經取代的雜環基選出的一或更多基所取代的(Crc]2)·燒基；且 前提為A不為甲基。 24. —種如先前申請專利範圍第1-23項中任一項所述的分子 式1化合物為選自： 3-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3_(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)售哇-2-基)丙酸甲酯； 562 201213314 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脈基)苯基)嗟嗤-2-基)丙酸； 3-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸曱酯； 3-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)丙酸曱酯； 3-(5-(4-(3-(4-氯-2·苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)丙酸； 3-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(5-(4-(4_戊基苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸曱酯； 3-(5-(4-(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(5-(4-(3_乙氧基-5-(曱氧基曱基)苯醯胺基)苯基)嚷唑-2-基)丙 酸甲酯； 3-(5-(4-(3-乙氧基-5-(甲氧基甲基)苯醯胺基)苯基)噻嗤-2-基)丙 酸； 3-(5-(4-(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸曱酯； 3-(5-(4·(2-萘醯胺基)苯基)噻唾-2-基)丙酸； 3-(5-(4-(4-丁氧基苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5-(4-(4-丁乳基苯酸胺基)苯基)嗟嗤-2-基)丙酸， 3-(5-(4-(2,4-二曱氧基苯基磺醯胺基)笨基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5-(4-(2,4-二曱氧基苯基磺醯胺基)苯基)噻唑_2_基)丙酸； 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)-2,2-二曱基-丙酸曱 酯； 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)_2,2_二甲基_丙酸； 2,2-二甲基-3-(5-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基) 丙酸甲酯； 563 201213314 2.2- 二曱基-3-(5-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)售唑-2-基) 丙酸； 2.2- 二甲基-3-(5-(4-(3-(4-(三ft甲基)苯基)脲基)苯基)嗟嗤-2-基) 丙酸甲酯； 3-(5-(4-(3-(4-氣苯基)脈基)苯基)嗟嗤-之-基)-2,2-二曱基-丙酸， 3-(5-(4-(3-(4-曱氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)_2,2_二曱基-丙 酸曱酯； 3-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)-2,2-二曱基-丙 酸； 3-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)嗟嗤-2-基)-2,2-二曱基丙酸曱酯； 3-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丙酸.； 3-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)腺基)苯基)嗟嗤-2-基)-2,2-二甲 基丙酸曱酯； 3-(5-(4-(3-(4_氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)-2,2_二甲 基丙酸.， 3-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丙酸曱 酯； 3-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丙酸； 3-(5-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)噻唑-2_基)-2,2-二曱基丙酸 曱酯； 3- (5-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丙酸； 4- (5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸曱酯； 4-(5_(4-(3-(3_(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 564 201213314 4-(5-(4-(3_(2-氣苯基)腺基)苯基)嗟嗤·2_基)丁酸； 4-(5-(4-(3-(3,4-二甲基苯基)脲基)苯基)噻唑冬基)丁酸甲顆； 4-(5-(4-(3-(3,4_二甲基苯基)脲基)苯基)噻唑·2-基)丁酸； 4-(5-(4·(3-(4-氯-2-笨氧基苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)丁酸甲醒； 4-(5·(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)嗟唑·2·基)丁酸； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2_基)丁酸甲酯； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻嗤-2-基)丁酸曱酯； 4-(5-(4-(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-聯笨基-4-基羧醯胺基苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酉旨； ‘(5-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4_(5_(4_(2,4-二甲氧基苯基磺醯胺基)苯基)噻唑基)丁酸甲酉旨； 4-(5-(4-(2,4-二曱氧基苯基磺醯胺基)苯基)嗟唑-2-基)丁酸； 3.3- 二甲基-4-(5-(4-(3-(3-(三敗曱基)苯基)脲基)苯基)1^坐_2-基) 丁酸甲酯； 3.3- 二甲基-4-(5-(4-(3-(3-(三甲基)苯基)腺基)苯基) 丁酸； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)·3,3-二曱基丁酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-3,3·二曱基丁酸； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻喹-2-基>3,3-二甲 基丁酸甲酯； 4-(5-(4_(3_(4-氯-2·苯氧基苯基)脲基)笨基)噻唑-2-基)-3,3-二甲 基丁酸； 565 201213314 4_(5-(4_(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-3,3-二甲基丁酸甲 酯； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-3,3-二曱基丁酸； 4-(5-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)噻唑-2-基)-3,3-二曱基丁酸 甲酯； 4-(5-(4_聯苯基-4-基敌酿胺基苯基)售β坐-2-基)-3,3-二甲基丁酸， 3.3- 二曱基-4-(5-(4-(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 3.3- 二甲基_4-(5-(4-(4-戊基苯醯胺基)苯基)噻哇-2-基)丁酸； 4-(5-(4_(2,4_二曱氧基苯基磺醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-3,3-二曱 基丁酸甲酯； 4-(5-(4-(2,4-二曱氧基苯基磺醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-3,3-二曱 基丁酸； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)嗔唑-2-基) 丁酸甲酯； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)腺基)苯基)噻唑-2-基) 丁酸； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)_2,2_二曱基丁酸； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)-2,2-二曱 基丁酸曱酯； 4-(5-(4_(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)-2,2-二曱 基丁酸； 4-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁酸甲酯； 566 201213314 4-(5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁酸； 4-(5-(4-(3-(4-氟苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁酸 4-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁酸 甲酯； 4-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁 酸； 4-(5-(4-(3-(4-異丙基苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)-2,2-二曱基丁酸 曱酯； 4-(5-(4-(3-(4-異丙基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁 酸； 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)_2,2-二曱基丁酸 曱酯； 4-(5-(4-(3-(2,4-二亂苯基)脈基)苯基)售嗤-2-基)-2,2-二曱基丁 酸； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲 酯； 4-(4-(4-(3-(2-氟苯基)脲基）苯基)-3H-«比咯-2-基)-2,2-二甲基丁 酸； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸曱 酯； 4-(5-(4-(4-二級丁苯酿胺基)苯基)嗟'^坐-2-基)-2,2-二曱基丁酸， 4-(5-(4-聯苯基-4-基缓酿胺基苯基)售π坐-2-基)-2,2-二甲基丁酸 567 201213314 甲酯； 4-(5-(4-聯苯基-4-基叛酿胺基苯基)嗟嗤-2-基)-2,2-二甲基丁酸， 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(4-(噁唑-5-基)苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁 酸甲酯； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(4-(噁唑-5-基)苯醯胺基)苯基)噻唑-2_基)丁 酸； 2,2_二曱基-4-(5-(4-(4-苯基噻唑-2-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁 酸甲酯； 2.2- 二曱基-4-(5_(4_(4-苯基噻唑-2-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁 酸； 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噁唑-2-基)_2,2_二甲基丙酸曱 酯； 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)喔10坐-2-基)-2,2-二甲基丙酸； 2.2- 二曱基-3-(5-(4-(3-(4-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)惡唑-2-基) 丙酸曱酯； 2,2_二甲基_3-(5-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噁唑-2-基) 丙酸； 3-(5-(4-(3-(4-氟苯基)脲基)苯基)噁嗤-2-基)-2,2-二曱基丙酸甲 酯； 3-(5-(4_(3_(4-氟苯基)脲基)苯基)惡唑-2-基)-2,2-二曱基丙酸； 3-(5-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噁唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸 曱酯； 3-(5-(4-(3-(4-曱氧基苯基)脲基)苯基)噁唑·2_基)-2,2-二曱基丙 酸； 201213314 3-(5-(4-(3-(4-氯-2·苯氧基苯基)脲基)苯基)噁唑-2·基)-2,2-二甲 基丙酸甲酯； 3-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)腺基)苯基)噁唑-2-基)-2,2-二曱 基丙酸； 3-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噁唑-2-基)-2,2·二甲基丙酸甲 酯； 3-(5-(4_(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噁唑_2_基)_2,2_二曱基丙酸； 3-(5-(4-聯笨基_4_基羧醯胺基苯基)噁唑_2·基)-2,2-二曱基丙酸 甲酯； 3- (5-(4-聯苯基_4_基羧醯胺基苯基)噪唑_2·基)-2,2-二甲基丙酸； 4- (5-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己烷羧酸 甲酯； 4_(5-(4-(3_(3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己烷羧 酸； 4_(5-(4_(3-對-甲苯基脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸曱酯； 4_(5-(4-(3-對-甲苯基脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸； 4<5<4-(3-(2,4_二氟苯基)脲基)苯基)噻唑冬基)環己烷羧酸曱 酯； 4'(5-(4'Ρ·(2,4-二ft苯基)腺基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸； 4_(5<4Ά(2·氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸曱酯； 4'(5<4_(3·(2_氟苯基)脲基)苯基)嘆唑-2·基)環己烷羧酸； 4~(5«(3-環己基脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸曱酯； 環己基脲基)笨基)噻唑-2-基)環己烷羧酸；； 4<5«0-(3_氯苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己烷羧酸曱酯； 569 201213314 4_(5-(4-(3-(3·氯苯基)脲基)苯基)嗟唑_2_基)環己烷羧酸； 4一 (5_(1·(3·(1_氣笨基)腺基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸甲酯； 4_(5-(4-(3-(4-氯笨基)脲基)苯基)嗟峻_2_基)環己烷羧酸； 4·(5-(4·(3-(2-氯斗(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嗟唑·2_基)環己烷 緩酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯-4·(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷 羧酸； 4_(5-(1-(3·(2-氯冰甲基苯基)脲基)苯基)噻唑_2•基)環己烷羧酸 甲酯； 4'(2·(1·(3·(2·氣-5-甲基笨基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸； 4_(5-(4·(3-(3-氣-2-敗苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸曱 酯； 4-(5-(4-(3-(3-氣！氟苯基)脲基)苯基)售唑-2-基)環己烷羧酸； 4_(H4-(3-(1-甲氧基-2-甲基苯基)脲基)苯基)噻唑：基)環己烷 羧酸曱酯； 570 1 _(2-(1-(3·(1·甲氧基-2-甲基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷 羧酸； 4-(5-(4-(3-笨並[d][1，3]二氧代_5•基脲基)苯基)售唑·2•基)環己烷 羧酸甲酯； 4-(5-(4-(3-苯並[(1][1,3]二氧代_5_基脲基)苯基)嗟唑_2_基)環己烷 羧酸； 4-(5-(4-(3-(2-氯-6-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己烷 鲮酸甲酯； 2 4-(5-(4-(3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己烷 201213314 叛酸， 4_(5-(4-(3-(4-氯士(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嗟0坐-2-基)環己院 羧酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2_(三1甲基)苯基)腺基)苯基)嗟°坐基)環己烷 叛酸， 4_(5_(4-(3-(2-氯-6-曱基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己院叛酸 甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯-6-曱基苯基)腺基)苯基)聲坐-〗-基)環己燒緩酸； 4-0(4-(3-(5-氯-2-曱基苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸 甲酯； 4<5-(4-(3-(5-氯-2-甲基苯基)脲基)苯基)噻唑-2·基)環己烷羧酸； 4-{；5-(4-(3-(2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸 甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧 酸； 4-(5-(4-(3-(2-(三|1曱氧基)苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧 酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-(三氟曱氧基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧 酸； 4-(5-(4-(3-(4-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(4-笨氧基笨基)腺基)苯基)嗟嗤-2-基)環己院竣酸； 4-(5-(4·(3-(4-氯冬氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2·基)環己烷羧酸曱 酯； 571 201213314 4<5<4-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻《坐-2-基)環己烷羧酸； 4'(5_(4_(3·(2-敦-5·曱基苯基)脲基)苯基)噻唑-2·基)環己烷羧酸 甲酯； 4_(5·(4-(3-(2·氟-5-甲基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸； 4_(5-(4-(3-(2-氟_6_(三氟曱基)苯基)腺基)苯基)嗟唑_2·基)環己烷 羧酸甲酯； 4 (5-(4-(3-(2-1-6-(三默曱基)苯基)脲基)苯基)嗟嗤_2_基)環己烧 鲮酸； 4_(5_(4-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸甲酯； 4_(5·(4-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸； 4<5_(4·(3-(3,4·二氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2·基)環己烷羧酸甲 酯； 4_〇(4·(3-(3,4-二氟苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸； Μ5-(4-(3-(3,5·二亂苯基)腺基)苯基)嗟唑：基)環己烷羧酸曱 酉旨； 4-(5-(4-(3-(3,5·二敗苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)環己烷羧酸； 4_(5-(4-(3-(2,6-二氣苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸甲 酉旨； 4·(5·(4-(3-(2,6-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(3-(2,3,4-三氟苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(2,3,4:1苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(3-(2-氣本基)腺基)苯基)嗟π坐_2._基)環己烧叛酸甲酉旨； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)嘆唑-2-基)環己烷羧酸； 572 201213314 4_(M4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷羧 酸甲酯； 4-(5_(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)笨基)噻唑-2-基)環己烷羧 酸； 4_(5·(4-(3-苯基脲基)苯基)嗟唑_2_基)環己烷羧酸甲酯； 1(5-(4-(3-苯基脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸甲酯； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(2-氯苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸曱酯； 4_(5-(4-(2-氯苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(5-苯基噁唑-2-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸曱 酯； 4_(5_(4-(5-苯基噁唑-2-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(3-(4-曱氧基苯基)硫脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(4-氯苯基)硫脲基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯笨基)脲基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噁唑冬基)環己烷羧酸； 4_(5-(4-(3·苯基脲基)笨基)噁唑-2-基)環己烷羧酸甲酯； 4_(5-(4-(3-苯基脲基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)喔唑-2-基)環己烷羧酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(3-(2-曱氧基苯基)脲基)苯基)嚼唑-2-基)環己烷羧酸曱 酯； 573 201213314 4-(5-(4-(3-(2-曱氧基苯基)脲基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸； 4_(5-(4-(2-氯苯醯胺基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸曱酯； 4-(5-(4-(2-氯苯醯胺基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸甲酯； 4-(5-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)噁唑-2-基)環己烷羧酸； 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基)環己烷羧酸 -(lr，4r)-曱基酯； (lr，4r)-4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基)環己 烷羧酸； 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)·1，2,4-噁二唑-5-基)環己烷 羧酸-(1τ，4γ)-曱基酯； (权41〇-4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基) 環己烷羧酸； 4-(3-(4_(3-對-曱苯基脲基)苯基)-1，2,4-噁二唑基)環己烷羧酸 <lr，4r)-曱基酯； (lr，4r)-4-(3-(4-(3-對-甲苯基脲基)苯基)-1，2,4-噁二唑—5-基)環己 烷羧酸； 4-(3-(4-(3-(3-氯苯基)腺基)苯基)-1,2,4-噪二唑净基)環己烷羧酸 -(lr，4r)-甲基酯； (lr，4r)-4-(3-(4-(3-(3_ 氯苯基)腺基)苯基)-1，2,4-嚼二唾-5-基)環己 烷羧酸； 4-(3-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噪二唑-5-基)環 己烷羧酸-(lr，4r)-曱基酯； (lr，4r)-4-(3-(4-(3-(4-氯·2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1，2,4-噁二唑 574 201213314 -5-基)環己烷羧酸； 4-(3-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基V1，2,4-。惡二π坐-5_基)環己院叛 酸-(lr，4r)-甲基西旨； (1Γ，4Γ)-4-(3-(4-(4-三級丁苯醯胺基)苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基)環己 烷羧酸； 4-(3-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基笨基)-1，2,4-噁二唑-5-基)環己烷羧 酸-(lr,4r)_甲基醋； (11*，41>4-(3-(4-聯苯基-4-基羧醯胺基苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基)環 己烷羧酸； 4-(3-(4-(4-(三氟甲氧基)苯醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)環己 烷羧酸-(lr，4r)-曱基酯； (lr，4r)-4-(3-(4-(4-(三氟甲氧基)苯醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二嗤-5- 基)環己烷羧酸 4-(5-(4-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁酸 甲酯； 4-(5-(4-(3-(3,5-二氟笨基)脲基)苯基)噻嗤-2_基)-2,2-二甲基丁 酸； 4-(5-(4-(3-(3. ,5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸 的鈉鹽； 2.2- 二曱基-4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁 酸甲酯； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(3·(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁 酸； 2.2- -二甲基-4-(5-(4-(3-(2,4,5·三氟苯基)脲基)苯基)售唑-2-基)丁 575 201213314 酸的銅鹽； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(哌啶-1-羧醯胺基）苯基)噻唑-2-基)丁酸曱 酯； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(哌啶小羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 2.2- 二曱基-4-(5-(4-(嗎啉-4-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲 酯； 2.2- 二曱基-4-(5-(4-(嗎琳-4-竣酿胺基)本基)售α坐-2-基)丁酸， 2.2- 二曱基-4-(5-(4-(4-曱基哌嗪-1-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁 酸曱酯； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(4-曱基哌嗪-1-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基)丁 酸鹽酸鹽； 4-(5-(4-(3-(2,3-二氫苯並[b][l，4]二嗤烷-6-基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁酸甲酯:； 4-(5-(4-(3-(2,3-二氫苯並[b][l，4]二嘴烷-6-基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁酸； 4-(5-(4-(3-(1Η-四唑-5-基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸 曱酯； 4-(5-(4-(3( 1H-四唑-5-基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基丁 酸； 4-(5-(4-(3-(2-曱氧基乙基)脲基)苯基)噻唾-2-基)-2,2-二甲基丁酸 曱酯； 4-(5-(4-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)苯基)噻唑-2_基)-2,2-二曱基丁 酸； 4-(5-(4-(3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)脲基)苯基)噻唑冬基)-2,2-二曱 576 201213314 基丁酸曱酯； 4_(5·(4-(3·(2,3·二氫-1H-茚·2_基)腺基)笨基)售唑 _2_ 基)_2,2_ 二甲 基丁酸； 4-(5-(4-(3-環己基-3-曱基腺基)苯基)嗟n坐·2_基)_2,2-二甲基丁酸 甲酯； 4-〇(4-(3-環己基-3-曱基脲基)苯基)噻唑—2·基)-2,2-二甲基丁 酸； 2.2- 二曱基斗(5-(4-(3-(3,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2·基)丁 酸甲酯； 2.2- 二甲基冰(5_(4_(3_(3,4,5-三氟苯基)腺基)苯基)噻唑_2_基)丁 酸； 2.2- 二甲基-4-(5-(4-(3-(3,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁 酸的鈉鹽； 2,2_二甲基-4-(5-(4-(3-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基) 丁酸甲酯； 2,2_二甲基-4-(5-(4-(3-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲基)苯基)噻唑·2-基) 丁酸； 4·(5-(4-(3_苄基脲基)笨基)噻唑基)-2,2-二曱基丁酸曱酯； 4<5·(4-(3-苄基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸； 4·(5_(4-(4,4-二氟哌啶-1-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基 丁酸甲酯； 4<5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羧醯胺基)苯基)噻唑-2-基>2,2-二曱基 丁酸； 2.2- 二曱基-4-(5-(4-(4-苯基哌啶-1-羧醯胺基)苯基)售唑-2-基)丁 577 201213314 酸甲酯； 2.2- 二曱基-4-(5-(4-(4-苯基哌啶小羰醯胺基)苯基)售唑：基)丁 酸； 2.2- 二曱基-4-(5-(4-(4-苯基哌咬小羧醯胺基)苯基)嗟唑_2_基)丁 酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(4-氰基苄基)脲基)苯基)嗟唑_2_基)_2,2_二曱基丁酸； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)硫脲基)苯基)嘆唑_2_基)_2,2_二甲基丁酸曱 酯； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)硫脲基)笨基)嗟唾_2_基)-2,2-二甲基丁酸 4-(5-(4-(3_(2-氟苯基)胍基)苯基)嗟π坐_2_基)·2,2·二甲基丁酸甲 酯； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)胍基)苯基)嗟嗤·2·基)_2,2-二曱基丁酸； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)-2-曱基胍基)苯基)售唑_2_基)-2,2-二甲基 丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)-2-甲基胍基)苯基)售嗤_2_基)-2,2-二甲基 丁酸； 4-(5-(4-(2_氰基-3-(2·氟苯基)胍基)苯基)嘆u坐-2-基)_2,2—二甲基 丁酸甲酯； 4-(5-(4-(2-氰基-3-(2-氟苯基)胍基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二曱基 丁酸； 4-(5-(4-(3-(3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)_ι,3,4_噻二唑-2-基)丁 酸曱酯； 4-(5-(4-(3_(3-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)_1,3,4_噻二唑-2-基)丁 酸 578 201213314 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸甲酯； 4-(5_(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(3-(對-甲苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(對-曱苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)丁酸曱 酯； 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二吐-2-基)丁 酸曱酯； 4-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)丁 酸； 4-(5-(4-(4-(三級丁）苯醯胺基）苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)丁酸曱 酯； 4-(5-(4-(4-(三級丁)苯醯胺基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-([1.，1’-聯苯]-4-基魏酿胺基)苯基)-1，3,4-售二π坐-2-基)丁酸 曱酯； 4-(5-(4-([1，Γ-聯苯]-4-基羧醯胺基)苯基)-1,3,4·噻二唑-2-基)丁 酸； 4-(5-(4-(4-(三氟曱氧基)苯醯胺基)苯基)-1，3,4-噻二啥-2-基)丁酸 曱酯； 4-(5-(4-(4-(二鼠曱氧基)苯酸胺基)苯基)-1，3,4-嗟二唆-2-基)丁 酸； 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)-1，3,4-°惡二β坐-2-基)丁酸曱酉旨， 4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1，3,4-噁二唾-2-基)丁酸； 579 201213314 4-(5-(4-(3-(間·曱苯基)脲基)苯基)-l，3,4-噁二唑-2-基)丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(間-甲苯基)脲基)苯基)_1，3,4_噁二唑-2-基)丁酸； 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基)丁酸曱 醋.； 4_(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噁二唑_2-基)丁酸； 4-(5-(4·(3-(3·(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噁二唑_2·基)丁 酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(3-(三氟曱基)笨基)脲基)苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基)丁 酸； 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1Η-»比唑-1-基)環己烷羧酸乙 酯； 4-(3-(4_(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)-1Η-η比唾-1-基)環己炫叛酸； 4·(3-(4_(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)-lH-«比唑-1-基)環己烷羧酸乙 酯； 4_(3·(4_(3·(2·氟苯基)脲基)苯基)_1H•«比唑小基)環己烷羧酸； 4_(3_(4_(3_(2,4—二氟苯基)脲基)苯基)_1Η·„比唑小基)環己烷羧酸 乙酯:； 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基）苯基)-1Η_吧唑-1-基)環己烷羧 酸； 4-(3-(4-(3-(3(三義曱基)苯基)腺基)苯基)-1Η·°比嗤-1-基)環己烧 羧酸乙酯； 4_(3_(4-(3-(3-(三氟曱基)笨基)腺基)苯基)-1Η-α比哇-ΐ_基)環己烧 羧酸； 4-(3-(4_(3-(間-甲苯基)脲基)苯基)-1Η-吼唑-1-基)環己烷羧酸乙 580 201213314 酯； 4-(3-(4-(3-(間-甲苯基)脲基)苯基)-1Η-α比唑-1-基)環己烷羧酸； 4-(3-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5_基)丁 酸甲酯； 4-(3-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唾-5-基)丁 酸； 4-(3-(4-(3-(2,4_二氟苯基)脲基)苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基)丁酸曱 酉旨； 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸； 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基)丁酸甲酯； 4-(3-(4-(3-(2-氣苯基)脈基)苯基)-1，2,4-π惡二β坐-5-基)丁酸， 4-(3-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁 酸甲酯； 4-(3-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁 酸； 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸甲 酯； 4-(3-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丁酸； 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)-1，2,4-°惡二β坐-5-基)丁酸甲酉旨， 4-(3-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基)丁酸； 4-(3-(4-(4-氣苯酿胺基)苯基)-1，2,4-σ惡二β坐-5-基)-2,2-二甲基丁 酸曱酯； 4-(3-(4-(4-鼠苯酿胺基)苯基)-1，2,4-σ惡二唾-5-基)-2,2-二甲基丁 酸； 581 201213314 ((口’1 -聯求Μ-基緩酿胺基)笨基)·1,2,4-°惡二唾_5_基)·2 2_ 二甲基丁酸甲酯； 土 ， ((4 ([1,1 -聯苯]·4_基叛酿胺基)苯基)_i，2,4_d惡二唾_5_基)_2 2_ 二甲基丁酸； 土 ’ 2_(4-(5_(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑_2·基)環己基)醋酸三級 丁酯； —V 2·(4-(5-(4·(3-(2-氯苯基)腺基)苯基)嗟唑·2·基)環己基)醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟笨基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己基)醋酸三級 丁酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)服基)苯基)售嗤-2-基)環己基)醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(3，5 -二敦苯基)脲基)苯基)嗔唾_2-基)環己基)贈酸 乙酯； 2-(4-(5-(4_(3-(3,5_二氣苯基)脲基)苯基)嗟嗤-2-基)環己基)醋酸^ 。-(々-(^-(‘(^，亏-王象苯基娜基体基择唾：基燦己基^醋^ 乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-二氟苯基)脲基)苯基)嗟唾·2·基)環己基)萨_ 酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三1苯基)腺基)苯基)嘴唾_2_基)環己基)醋_ 乙酯； 2-(4-(5_(4_(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)嗟t»坐：基)環己基)酷 酸； 2-(4_(5 -(4-(3 -(2,4_二氟苯基)腺基)苯基)嗟唾-2·基)環己基)醋冑 乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)售嗤_2·基)環己基)錯酸^ 582 201213314 2-(4-(5-(4-(2,4·二氯苯醯胺基)笨基)嘆唑-2-基)環己基)醋酸乙 酉旨； 2-(4-(5-(4-(2,4_二氯苯醯胺基)苯基)嘆唑-2-基)環己基)醋酸； 2-(4-(5-(4-(2-氟_6-(三氟曱基)苯醯胺基)苯基)噻唑-2-基)環己基) 醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(2_氟_6-(三氟甲基)苯醯胺基)苯基)嗟唑·2·基)環己基) 醋酸； 2_(4<5-(4-(3-(3,4,5-三氣苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己基)醋酸 乙酯； 2-(4-(5<4-(3_(3,4,5_三氣苯基)脲基)苯基)&坐·2•基)環己基)醋 酸； 2-(4-(5-(4-(2-苯基_5·(三I曱基)噪唑-4-羧醯胺基)苯基)售唾_2_ 基)環己基)醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(2-苯基-5-(三氟曱基)喔唑-4-羧醯胺基)笨基)嗟嗤·2· 基)環己基)酸酸； 2-(4-(5-(4-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-羧醯胺基)苯基)噻唑·2·基)環己 基)醋酸乙酉旨， 2-(4-(5-(4-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-羧醯胺基)苯基)噻唑_2_基)環己 基)酷酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氣苯基)硫脲基)苯基)〇g唑_2_基)環己基)醋酸乙 酯； 2·(4-(5_(4-(3·(2_氟苯基)硫腺基)笨基)嗟唾：基)環己基)醋酸； 2-(4-(5-(4_(3-(2-氟苯基)胍)苯基)嗟唑·2·基)環己基)醋酸乙醋； 4_(2-(4-((5·曱基-1，3,4-噁二唑_2_基)甲基)環己基)嗟唑_5_基)苯 583 201213314 胺； 1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-((5-曱基-1，3,4-噪二唑-2-基)曱基)環 己基)噻唑-5-基)苯基)脲； 1-(2-氯苯基)-3-(4-(2-(4-((5-甲基-1,3,4-°惡二唾-2-基)甲基)環己基) 噻唑-5-基)苯基)脲； 1-(3,5-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-((5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基)曱基)環 己基)噻唑-5-基)苯基)脲； 1-(4-(2-(4-((5-曱基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲基)環己基)噻唑-5-基） 苯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲； 1·(4-(2-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）曱基)環己基)噻唑-5-基） 苯基)-3-(2,4,6-三氟苯基)脲； 1-(4-(2-(4-((5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基)環己基)噻唑-5-基） 苯基>3-苯基脲； 2,6-二氟-N-(4-(2-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)環己基)噻 唑-5-基)苯基)苯醯胺； 4-(2-(4-((3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基)環己基)噻唑-5-基)苯 胺； 1-(2_氯苯基)_3-(4-(2-(4-((3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基)甲基)環己基) 噻唑-5-基)苯基)脲； 1-(2-氟苯基)-3-(4_(2-(4·((3-曱基-I,2,4-噁二唑_5·基)曱基)環己基) 噻唑-5-基)苯基)脲； 1-(3,5·二氟苯基)-3-(4·(2·(4·((3-曱基-I，2,4-噁二唑-5-基)曱基)環 己基)噻唑-5-基)苯基)脲； 1_(4_(2_(4-((3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基)環己基)噻唑-5-基） 584 201213314 苯基)-3-(2,4,5-三氟笨基)脲； 1-(2,4·二氟苯基)-3-(4-(2-(4-((3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基)甲基)環 己基)嘆嗤_5·基)苯基)脲； 1- (4-(2-(4-((3-甲基-l，2,4-噁二唑-5-基）曱基)環己基)噻唑-5-基) 苯基>3-笨基脲； 2, 6-二氟-N-(4-(2-(4-((3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基)曱基)環己基)噻 唑-5-基)苯基)苯醯胺； 2- 氯-N-(4-(2-(4-((3-曱基-1，2,4-噁二唑-5-基）曱基)環己基)噻唑 -5-基)苯基)苯酿胺； 3, 5-二氟-Ν-(4-(2-(4-((3-曱基-1，2,4_°惡二唑-5-基)曱基)環己基)嗟 唑-5-基)苯基)苯醯胺； Ν-乙醯基-2-(4-(5-(4-胺苯基)嘆峻-2-基)環己基)乙醯胺； N-乙醯基-2-(4-(5-(4-(3_(2-氯苯基)脲基)苯基)嗟π坐基)環己基) 乙醯胺； Ν-乙醯基-2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)嗟唑：基)環 己基)乙醯胺； Ν-乙醯基-2_(4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)環 己基)乙酿胺； Ν-(4-(2-(4-(2-乙醢胺基-2-氧代乙基）環己基）噻唑_5_基）笨 基)-2,6_二氟苯醯胺； 1 -〇氯苯基)_3-(4-(2-(4-〇經丙_2-基)環己基)售η坐_5_基)苯基) 脲； 1-(3,5-二氟苯基)-3-(4_(2-(4-(2-羥丙_2_基)環己基)嗟唑-5_基)苯 基)脲； 585 201213314 1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-(2-羥丙-2-基)環己基)噻唑-5-基)苯 基)脲； 1-(2,4-二氟笨基)-3-(4-(2-(4-(2-羥基-2-曱基丙基)環己基)噻唑-5-基)苯基)腺； 1_(3,5_二氟笨基)-3-(4-(2-(4-(2-羥基-2-曱基丙基)環己基)噻唑-5-基)苯基)脲； 1-(4-(2-(4-(2-羥基-2-曱基丙基)環己基)噻唑-5-基)苯基)-3-(2,4,5- 三氟苯基)脲； 1-(3,5-二氣苯基)-3-(4-(2-(4-(2-朋·基-2-乳代乙基)¾己基)嗟嗤-5_ 基)苯基)脲； 4-(2-(4-((5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）甲基)環己基)噻唑-5-基)苯 胺； 1- (4-(2-(4-((5-曱基-1,3,4-噻二唑-2-基）甲基)環己基)噻唑-5-基) 苯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲； 2- (4-(4-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)醋酸乙 酯； 2-(4-(4-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1 -基)醋酸； 2-(4-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶小基)醋酸乙 酯； 2-(4-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)哌啶-1-基)醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唾-2-基)哌啶-1-基)醋酸乙 酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)醋酸乙 586 201213314 酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)醋 酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)醋 酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基） 醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唆-2-基)哌啶-1-基） 醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基) 醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-(三氟曱基)苯基)脲基)苯基)售唑-2-基)哌啶-1-基) 醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,3,4三氟苯基)脲基)苯基)噻哇-2-基)哌啶-1-基)醋 酸乙酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,3,4-三氟苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)旅啶-1-基） 醋酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基)娘啶-1-基） 醋酸乙酯； 2-(4-(5-(4·(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基） 醋酸； 2-曱基-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶 -1-基)丙酸乙酯； 587 201213314 2-(4-(5-(4-(3-(2-三氟苯基)脲基)苯基)售唑-2-基)旅啶小基)_2_甲 基丙酸乙酯； 2_(4_(5_(4_(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻嗤_2·基)派啶+基>2•曱基 丙酸乙醋； 2-(4-(5_(4-(3-(2,4-二氟苯基)腺基)苯基)嗟°坐-2·基)旅咬-1—基)_2_ 甲基丙酸乙酯； 2-(4-(5-(4_(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)哌啶小基) 丙酸三級丁酯； 2_(4-(5_(4_(3_(2,4,5·三氟苯基)脲基)苯基)噻唑·2·基)哌啶小基) 丙酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2-亂苯基)腺基)苯基)嗟唑-2·基)派啶-μ基)丙酸三 級丁酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氣苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)哌啶-μ基)丙酸； 2_(4_(5-(4-(3_(2-氯苯基)腺基)苯基)售嗤-2-基)派咬4•基)丙酸三 級丁酯； 2-(4-(5-(4·(3-(2·氯苯基)脲基)苯基)售唾_2_基)0辰咬小基)丙酸.； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)腺基)苯基)售唾-2-基)旅啶-1-基)丙 酸三級丁酯； 2-(4-(5_(4-(3-(2,4-二|L苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶·1·基)丙 酸； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)嗔唑·2·基)哌啶-丨-基) 丙酸三級丁酯； 丙酸； 588 201213314 2-曱基-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氣苯基)腺基)苯基)嗟唑-2-基 >底啶 -1-基)丙酸三級丁酯； 2-曱基-2-(4-(5-(4_(3-(2,4,5-三氟苯基)腺基)苯基)嗟峻-2-基>底啶 -1-基)丙酸； 2_(4_(5-(4-(3-(2-|l苯基)脲基)苯基)噻唑_2-基)派啶-1-基)-2-甲基 丙酸三級丁酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-敗苯基)脲基)苯基)嗟嗤_2_基)娘啶小基)·2·曱基 丙酸； 2-(4·(5_(4-(3-(2-氣苯基)脲基)苯基)售唑·2-基)派啶小基)：曱基 丙酸三級丁酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基 丙酸； 2·(4-(5-(4-(3-(2,4_二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)唆啶-1-基)-2- 甲基丙酸三級丁酯； 2-(4-(5-(4-(3-(2,4-二亂苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)旅啶-1-基)_2_ 甲基丙酸； 2-甲基-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)嚷唑-2-基)哌啶 -1-基)丙酸三級丁酯； 2-甲基-2-(4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)售唾-2-基>底啶 -1-基)丙酸； 4-(5-(4-(3·(2-氯苯基)腺基)苯基)噻唑·2·基)哌啶-1·羧酸三級丁 酯； 1-(2·氣本基)-3-(4-(2-(旅咬-4-基)售嗤-5-基)苯基)腺鹽酸鹽； 4-(5-(4-(3-(2-1苯基)脲基)苯基)養唑-2-基)哌啶小羧酸三級丁 589 201213314 酯； 1-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(哌啶-4_基)噻唑-5-基)苯基)脲鹽酸鹽； 4-(5-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸三級 丁酯； 1 -(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)脲鹽酸鹽； 4-(5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸三 級丁酯； 1-(4-(2-(哌啶-4-基)噻唆-5-基)苯基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲鹽酸 鹽； 1-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(1-((三氟曱基)磺醯基)哌啶-4-基)噻唑-5-基) 苯基)脲； 1-(2-氯苯基)-3-(4-(2-(1-((三氟曱基)磺醯基)哌啶-4-基)噻唑基) 苯基)脲； 1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(1-((三氟甲基)磺醯基)哌啶-4-基)噻唑 -5-基)苯基)脲； 1(4-(2-(1-((三氟曱基）磺醯基）派啶-4-基）噻嗤-5-基）苯 基)-3-(2,4,6-二默苯基)腺， 1-(4-(2-(1-((三氟甲基）磺醯基）哌啶-4-基）噻唑-5-基）苯 基)-3-(2,4,5-三氟苯基)脲； 1-(2-氯苯基)-3-(4-(2-(1-(曱磺醯基)娘啶-4-基)噻嗅-5-基)苯基） 脲； 1-(2-氟苯基)-3-(4-(2-(1-(甲磺醯基)旅啶-4-基)噻嗤-5-基)苯基） 脲； 1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯 590 201213314 基)脲； 1_(4-(2-(1_(甲磺醯基)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)-3-(2,4,6-三氟 苯基)脲； 1-(4-(2-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基>3-(2,4,5-三敦 苯基)腺； 3-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)售嗤-2-基)金剛燒小竣酸甲酉旨； 3-(5_(4_(3-(2-氣苯基)腺基)苯基坐基)金剛院竣酸； 3-(5-(4-(3-(2-氟苯基)腺基)苯基)嗟嗤-2-基)金剛院-1-竣酸曱酉旨； 3-(5-(4-(3-(2-氟苯基)腺基)苯基)嗟嗤-2-基)金剛院-1-叛酸； 3-(5-(4-(3-(2,4-二氟笨基)脲基)苯基)噻唑-2·基)金剛烷小叛酸甲 酯； 3-(5-(4-(3-(2,4-二|t苯基)脲基)苯基)售嗟-2-基)金剛燒-1-敌酸； 3-(5-(4-(3-(2,6-二氟苯基)脲基)苯基)嗟°坐-2-基)金剛院-1-致酸甲 酯； 3-(5_(4-(3-(2,6-二氟苯基)腺基)苯基)售嗤-2-基)金剛院-1-幾酸； 3-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)腺基)笨基)售唑-2-基)金剛烷小敌酸 甲酯； 3_(5_(4_(3-(2,4,5·三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金剛烷_：[_緩 酸； 3-(5-(4-(3-(2,3,4·三氟苯基)脈基)苯基)售°坐-2-基)金剛院-1_竣酸 甲酯； 3-(5-(4-(3-(2,3,4-三氟苯基)脲基)笨基)噻哇-2-基)金剛烷_1_缓 酸； 3-(5-(4-(3·(3,5-二敗苯基)腺基)苯基)嗟°坐-2-基)金剛烧-1_叛酸甲 591 201213314 酯； 3-(5-(4-(3-(3,5·二氟苯基)腺基)苯基)嗟唑-2-基)金剛烷小羧酸； 3-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脈基)苯基)嗔唾-2-基)金剛院小幾 酸甲酯； 3-(5-(4_(3_(3-(三敦甲基)苯基)腺基)苯基)嘆嗤-2-基)金剛H竣 酸； Ν-(2-(5-(4·(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)售吐-2-基)乙基)-1，1，1-三氟 甲磺醯胺； 1，1，1-三氟-N-(2-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)嗟哇-2-基)乙基) 甲磺醯胺； N-(2-(5-(4-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)苯基)嗟σ坐-2-基）乙基 三氣甲續酿胺； 1，1，1-三氟况(2-(5-(4-(3-(2,4,5_三氟苯基)脲基)苯基)嗟唑_2_基) 乙基)甲磺醯胺； 1，1，1 -二 |t-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,6-三 苯基)脲基)苯基)嗟唾_2_基) 乙基)甲磺醯胺； 1，1，1-三氟批(2-(5-(4-(3-(4-(三氟曱基)苯基)腺基)苯基)嗟唾 基)乙基)甲續醯胺； 1，1，1-三說抓(2-(5-(4-(3-苯基脲基)苯基)售唑_2_基)乙基)曱續酿 胺； ' N_(2-(5-(4-(3-環己基脲基)笨基)嗟嗤_2_基)乙基)_1，1，1·三敦甲錯 醯胺； 〃 2_氯-N-(4-(2-(2-U i甲續酿胺基)乙基)嗟嗤_5_基)苯基)苯醯胺； N-(4-(2-(2-(二氟甲磺醯胺基)乙基)噻唑_5_基)苯基)環己烷羧醯 592 201213314 胺； 4-(三氟甲基)斗(4-(2_(2_(三氟甲磺醯胺基)乙基)噻唑_5·基)苯基) 苯醯胺； N-(4-(2-(2-(三氟甲磺醯胺基)乙基)嗟唑·5_基)苯基)苯醯胺； 2-苯基-5-(三氟甲基)界(4-(2-〇(三氟甲磺醯胺基)乙基)嗟唑-5-基)苯基)噁唑-4-羧醯胺； 1，1,1 -三氟-Ν-(2_(5_(4_(3·(2-氟苯基)硫脲基)苯基)噻唑_2_基)乙基) 曱磺醯胺； 1,1,1-三氟小Κ2-(5_(4·(3-(2-氟苯基)胍基)苯基)嗟唑：基)乙基） 曱磺醯胺； 1，1,1-三氟->^-(2-(5-(4-(3_(2-氟苯基)-2-甲基胍基)苯基)噻唑-2-基) 乙基)甲磺醯胺； Ν-(2_(5-(4-(2-氰基-3-(2-氟苯基）胍基）苯基）噻啥_2_基）乙 基)-1,1,1-三氟曱磺醯胺； Ν-((5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)嗟唆-2·基)曱基)-1,1,1三氟曱 續酸胺； 1，1，1-三氟以-((5-(4-(3-(2-氣笨基)脲基)苯基)嗟嗤-2-基)甲基)甲 續酿胺； N-((5-(4-(3-(3,5-二氟苯基)脲基)苯基)噻嗤-2-基）甲基)-1，1，1-三 鼠曱續酿胺， U，l-三氟-N-((5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)售唑-2-基)甲 基)甲磺醯胺； U，l-三氟-N-((5-(4-(3-(2,4,6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)甲 基)曱磺醯胺； 593 201213314 N-((5-(4-(3-環己基脲基)苯基)噻唑-2-基)曱基)-1，1,1-三氟曱磺醯 胺； 1，1，1-三氟·Ν-((5-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基) 甲基)甲磺醯胺； 1，1，1-三氟-Ν·((5-(4_(3-苯基脲基)苯基)噻唑-2-基)曱基）甲磺醯 胺； 2_氣-Ν-(4-(2-((三氟曱磺醯胺基)甲基)嚷唑-5-基)苯基)苯醯胺； 4_(三氟曱基)-Ν-(4_(2-((三氣甲磺醯胺基)甲基)售唑-:5-基)苯基) 苯醯胺； Ν-(4-(2-((三氟曱磺醯胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)苯磺醯胺； 4-(三氟曱基)-N-(4-(2-((三氟甲磺醯胺基)曱基)噻唑-5-基)苯基) 本續酿胺； Ν-(4·(2-((三氟曱磺醯胺基)甲基)嗟唑-5-基)苯基)環己烷磺醯胺； 2,4-二氟-Ν-(4-(2-((三氟甲磺醯胺基)甲基)嗟唑-5_基)苯基)笨磺 醯胺； Ν-(2-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙-2-基)_1，1，1·三 氟甲磺醯胺； 1，U-三氟-Ν-(2-(5-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙： 基)曱續酿胺； Ν-(2-(5-(4-(3-(3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基）丙-2-基)-1，1，1-三氟甲磺醯胺； 1，1，1-三敦·Ν-(2-〇(4·(3-(2,4,5-三氟苯基)腺基)苯基)嗟唑-2-基) 丙-2-基)甲磺醯胺； U，l-三！t-N-(2-(5-(4-(3-(2,4,6-三默苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基) 594 201213314 丙-2·基)甲碍醯胺； n-(2-(5-(4-(3_環己基脲基)苯基)嗟峻：基)丙冬基RUG敦甲 磺醯胺； ，，一弗 N-(4-(2-(2-(三氟曱磺醯胺基)丙_2·基)嗟唑咎基)笨基)笨續醯胺； (2-(5·(4-(3-(2-氯苯基)脈基)苯基)嗟唑_2·基)乙基)胺甲酸三級丁 酯； (2-(5_(4·(3-(3,5·二I苯基)腺基)苯基)噻唑_2_基)乙基)胺曱酸三 級丁酯； (2-(5-(4-(3-(2,4,5_三氟苯基)脲基)苯基)嗟唑_2_基)乙基)胺甲酸 三級丁酯； Μ4-(2-(2-胺乙基)噻唑_5·基)苯基)-3-(2-氯苯基)脲鹽酸鹽； H4-(2-(2-胺乙基)嗟唑_5_基)苯基)_3-(3,5-二氟苯基)脲鹽酸鹽； H4-(2-(2-胺乙基)喧唑_5_基)苯基)_3-(2,4,5-三氟苯基)脲鹽酸 鹽； 4_(5·(4-(3·(2-氯苯基)腺基)苯基)售嗤-2-基)-2,2-二甲基-N-((三氟 甲基)續醯基)丁醯胺； 4·(5·(4-(3_(2-氟苯基)脲基)苯基)售唑_2_基)-2,2-二曱基-N-((三氟 甲基)續醯基)丁醯胺； M5_(4-(3-(3,5-二氟苯基）脲基）苯基）噻唑-2-基)-2,2_二甲基 -N-((三氟甲基)續醯基)丁醯胺； 2,2_二甲基-N-((三氟曱基)磺醯基)-4-(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲 基)苯基)噻唑-2-基)丁醯胺； 4_(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)腺基)苯基)噻唑-2-基)環己烷羧酸甲 酉旨； 595 201213314 4_(5-(4-(3-(2,4,5-三氟苯基)脲基)苯基)嗟唑-2-基)環己烷幾酸； 1-(4-(2-(4-(2-羥丙：基)環己基)嗟唑·5_基)笨基>3-(2,4,5_三氟苯 基)脲； " 1-(4-(2-(4-(2_胺丙_2_基)環己基)嗟唑净基)笨基>3_(2,4,5_三氟苯 基)腺； 1-(4-(2-(4-(2-胺丙_2_基)環己基)售唑_5基)苯基>3·(2,4_二氟苯 基)脲；及 ((2 (4· (2-知基_2_甲基丙基)環己基)嗟„坐_5_基)苯基)_3_(2,4,5_ 三氟苯基)脲； 或其立體異構物、互構形式、f藥可接受鹽類、溶劑化物 或N-氧化物。 25. -種醫藥組成物’其包括如申請專利範圍第以項中任 一，的分子式1化合物，或是其立體異構物、互變異構形式、 醫藥可接受购'、频化物或N_氧化物，及—醫藥可接受賦形 劑或一载體。 夕 26. -種二酿基甘油酿基轉移酶】（DGAT1)媒介的疾病或失調 的治療方法’該料包括轉—醫射效 第以項t任-項的分子式丨化合物，或是其立體異獅1 賴構形式、S藥可較貞、溶紙物_•氧錄，予 該分子式1化合物的一個體。 A如申請專利範圍第26項的方法，其中該隐㈣介的疾 =失調是選自肥胖、糖尿病、葡萄糖耐受不良、糖尿病神經 :艾、糖展病性腎病、糖尿额_病變、神經性厭食症 艮症、惡質病、症候群X、姨島素抗阻、低血糖症、高血糖症: 596 201213314 :尿，血症、高胰島素血症、高膽固醇症、高脂血症、血脂異 吊此合型血脂異常、高三酸甘油脂血症、騰臟炎、代謝性酸 中毒、酮症1旨肪變性、代料良症候群及非賊性脂肪性肝 病、皮膚巧、、動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心衰竭、 充血性心調、職動脈疾病、心㈣、魏缺血、心肌梗塞、 心絞痛、高血壓、低血M、中風、貧血、缺血再灌注損傷^ 脈瘤再狹〜、猶血管賴及血管狹窄、痤瘡、不孕症 囊性卵巢症候群或C肝感染。 28.如申請專利範圍第27項的方法，其中該DGAH媒介的疾 ^或失調是從葡萄糖耐受不良、糖尿病、胰島素抗阻、糖尿病 變、糖尿雜f病、糖尿病_顧變、高咖醇症、 间一酸甘油脂血症、高脂血症或肥胖選出。 1如申請專利範圍第26至28項中任一項的方法，1中該 DGAT1媒介触病或失般辦。 “ 二-=中請專利範圍第以項中任—項的分子式]化合 f ’或疋，、立體異構物、互變異構形式、醫藥可接受鹽類、溶 浏化物或N-氧化物，於治療、 扎如申請專利範圍第或失調之用途。 病或失調是選自肥胖、糖尿病3該贿1媒介的疾 病総、糖展絲^ 葡甸糖耐受不良、糖尿病神經 今p4月'、糖尿病視網膜病變、神經性厭食症、貪 =广严'姨島素抗阻、低血糖症、高:糖症 南尿酸血症、高騰島素血症门餘 常、混合型血脂異常、高^口^症、南脂血症、血脂異 中毒、酮症、脂肪變性，不症、胰臟炎、代謝性酸 η谢不良症候群及非酒精性脂肪性肝 597 201213314 病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、急性心衰竭、充血性心衰竭 冠狀動脈赫m心職血、心峻塞、^血 週邊血管疾病及血管狹窄、痤痊、 丹狹乍、 或C肝感染。 絲不孕症、多囊性卵巢症候群 32.如申請專利範圍第31項的用途，其中抑 病或失調是從肥胖、糖尿病、胰島素抗阻:葡萄糖耐】;Γ 糖尿病神經病變、糖尿雜腎病、糖尿病 = 醇症、高三酸甘油脂血症、高脂血錢肥胖㈣间膽固 33·如申請專利範圍第30至32項中任 DGAT1媒介的疾病或失調是肥胖。 、k 〃中該 34. -種如申請專利範_以項中任 f，或是其立體異構物、互變異構形式、醫藥可接受1類t -藥物之贿。k^DGATl^_^失調的 35. —種分子式D化合物： 2 A 分子式D Ϊ中用為如在申請專利範圍第1項對分子式1所定 義’用作在衣備如申請專利範圍第以項中任—項的分 化合物的一中間物。 、 式 3方6法1由分子式13化合物職科分子式1化合物之製備 598 201213314 A l fVs H 分子式la 其中A、B及z為如在申請專利 義； 項對分子式！所定 步驟包含： 步驟a)將分子式d化合物： 其中Β及Ζ為如上所定義； 與分子式8⑴化合物在從四氫呋喃(thf)或二氣甲烷選出的一 溶劑中於室溫反應2-16小時 、 A-N=C=0 8(i) 其中A為如上所定義； 或者是，將該分子式D化合物： 與分子式8 (ii)化合物在作為耦合劑的羰基二咪唑的存在下於 溶劑THF中於室溫反應約24小時： 、 a-nh2 8(H) 其中A為如上所定義；及 599 201213314 步驟b)切分子式la化合物； 其中Z為：
    R3 為(Crc12)·烷基； =，藉由與於從THF或是f醇或是魏合物選出的一溶劑 π _1〇H水溶液，於室溫反應祕小時成為相對應緩酸； 及轉化所得_職酸為其姆應鶴可接受鹽類。 1由分子式lb化合物所表示的分子式丨化合物之製備 万法·
    Η 其中Α、Β及ζ
    分子式lb 為如在帽專概圍第丨項對分子式！所定 步驟包含： 步驟a)將該分子式d化合物： h2n
    2
    其中B及Z,為如上所定義； 與分子式8(iii)化合物在從τηρ 室溫反應2-16小時； 或氯甲乾選出的一溶劑中於 600 201213314 A-N=OS 8 (iii) 其中A為如上所定義； 及 步驟b)水解分子式lb化合物； 其中Z為：
    尺3為(Ci-C!2)_燒基； 水解為藉域機THF或是曱醇或是其私物_的— 中的LiOH水溶液，於室溫反應2-16小時成為分子式比 對應羧酸(R3為H);及轉化所得到的該羧酸為其相對應 接受Μ類。 卞〇 38. —種由分子式lc化合物所表示的分子式〗化合物之製備 方法：
    Ζ 分子式lc =中a、b及Z為如在申請專利範圍第J項對分子式1所定 步驟包含： 步驟a)將該分子式d化合物：
    601 201213314 η2ν^^ 其中Β及Ζ為如上所定義； 與分子式8(iv)化合物在從二氯曱烷或氯仿選出的一溶劑中於吡 啶的鹼中於室溫反應1-2小時 A-C(0)-C1 8(iv) 其中A為如上所定義； 或者是，將分子式D化合物： η2ν^^ 與分子式8 (ν)化合物在作為溶劑的曱苯及作為耦合劑的三曱基 鋁中反應： a-coor3 8(v) 其中A及R3為如上所定義；及 步驟b)水解分子式lc化合物; 其中Z為=
    R_3 為(C1-C12)-烧基， 水解為藉由與於從THF或是曱醇或是其混合物選出的一溶劑 中的LiOH水溶液，於室溫反應2_16小時成為分子式lc的相 602 201213314 對應叛酸(¾ AH)，及轉化所得到的該幾酸為其相對應醫藥可 接受鹽類。 八 _ ” 39· -種由分子式Id化合物所表示的分子式〗化合物之製備 方法：
    分子式Id 其中A、B及Z為如在情專利範圍第丨項對分子式}所定 義； 步驟包含： 步驟a)將該分子式D化合物： 其中B及Z為如上所定義； 一溶劑中於吡 與分子式8(vi)化合物在從二氯甲烷或氣仿選出的 啶的鹼中於室溫反應1-2小時 A-S〇2"Cl 8 (vi) 其中A為如上所定義；及 步驟b)水解分子式Id化合物； 其中Z為： 603 201213314 ο
    -R3 R2 或
    R3為(CrCI>烷基； 水解為错由與於從TRF或是 的LiOH水冰 > 疋/、也合物選出的溶劑中 顧_3 ^於室溫聽2_1ML托切的_ 受_?為H);及轉化所得到的該幾酸為其相對應醫藥可: 種分子式le化合物的製備方法： R6Μ 40.--- Α, 分子式le 項對分子式1 其中a、b、2及&為如在申請專 所定義； 步驟包含： 步驟a)將該分子式lb化合物：
    分子式lb 與分子式8 _化合物在Hg〇存在下於作為溶_甲醇中於室 溫反應1-3小時： R6-NH2 8 (vii) 604 201213314 其中K為如在申請專利範圍第1 步驟b)水解分子式le化合物； 1項對分子式1所定義；及 其中Z為：
    尺3為(CrC12)·燒基； 水解為藉由與概TRF歧甲醇或是其屍合物選出的溶劑中 的LiOH水溶液，於室溫反應2·16小時成為分子式^的相對 應竣酸(R3郎）；及轉化所得刺該練為其相對應醫藥 受鹽類。 41. 一種由下列分子式8所表示的如在申請專利範圍第3S項 所定義分子式D化合物之製備方法：
    其中尺3為(C]_C】2)-烧基，Ri、&及η為如在申請專利範圍第工 項對分子式1所定義； 步驟包括： 步驟a)分子式3化合物的製備：
    此步驟由溴化分子式2化合物： 605 201213314
    醚中在0〇C至35〇c的 在作為觸媒的無水A】C〗3存在下於乾乙 一溫度範圍進行溴化反應4-8小時； 步驟b)
    步騾C)製備分子式5化合物：
    R3 w 其中W為OH ; & is (CVC!2)-烷基；、&及n為如在申請 專利範圍第1項對分子式1所定義.； 分子式5化合物為藉由使用曱醇K〇H部分水解相對應二酯或 是藉由將相對應酐於曱醇中與濃H2S04反應而製備； 步驟d)將分子式5化合物在作為驗的n_甲基嗎福林於從THF 或DMF選出的一溶劑中在-20 °C to -30 °C的一溫度範圍與氯 曱酸異丁基酯反應以形成碳酸酯，將該碳酸酯進一步在作為鹼 的三乙胺存在下於從THF或DMF選出的一溶劑中在室溫與分 606 201213314 子式4化合物反應’以產生分子式6化合物；
    步驟e)將分子式6化合物在從ι，4-二嚀烷或THF選出的一 溶劑，在60 °C至110 °C的一溫度範圍以勞森試劑回流，以產 生分子式7化合物；及
    步驟Q 將分子式7化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的一溫度範圍使用Fe及作為 還原劑還原2-6小時以產生分子式8化合物。 42. —種由分子式18化合物所表示的如在申請專利範圍第％ 項所定義分子式D化合物之製備方法：
    其中R3為(CrC12)-烷基；R!、尺2及n 項對分子式1所定義； 為如在申請專利範圍第j 步騍包括： 步驟a)分子式17化合物的製備： 607 201213314
    是由將分子式6化合物：
    選擇性地在作為溶劑的乙腈存在下，在80 〇c至110 °C的一溫 度範圍以P0C13回流2-3小時，以產生分子式17化合物；及 步驟b)將分子式π化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混合 物中在70 °C至80 〇C的一溫度範圍使用Fe及NH4C1作為還 原劑還原2-6小時，以產生分子式18化合物。 43· —種由分子式29化合物所表示的如在申請專利範圍第35 項所定義分子式D化合物之製備方法：
    其中I為(CrC!2)-烷基R〗、&、&及η為如在申請專利範圍 第1項對分子式1所定義； 步驟包括： 步驟a)分子式27化合物的製備： 608 201213314 Ο n r\
    是由將分子式2化合物： 2 與分子式5化合物：
    5 其中W為OH ; R3 is (CVC12)-烷基；Ri、R2及η為如在申請 專利範圍第1項對分子式1所定義.； 在從甲苯、乙醇或THF選出的一溶劑中在6〇 °C至120 〇c的一 溫度範圍，選擇性地在從氫化鈉、碳酸鉀或碳酸鉋選出的一鹼 的存在下反應； 步驟b)將分子式27化合物使用分子式27 (i)化合物； h2n-n 27 (i) 其中R4為如在分子式1所定義；在從乙醇或甲醇選出的一溶劑 中於60°C至85°c的一溫度回流以產生分子式28化合物；及 609 201213314
    步驟c)將分子式28化合物在EtOH、THF及水的一溶劑思人 物中在70 °C至80 〇C的一溫度範圍使用Fe及NH4C1作為還 原劑還原2-6小時以產生分子式29化合物。 44. 一種由分子式43化合物所表示的如在申請專利範圍第％ 項所定義分子式D化合物之製備方法：
    其中為(Q-C〗2)-燒基；&、&及n為如在申請專利範圍第工 項對分子式1所定義； 步驟包括： 步騍a)將分子式39化合物： 0 0
    39 '、中尺3為(Ci-Ci2)-燒基；R〗、&及η為如在申請專利範圍第j 項對分子式1所定義； 叔丁基卡唾反應，接著與三乙酸氧基蝴氩化鋼或曱删稼 蝮合物在〇〇C至35 °C的一溫度範圍反應約7小時，以產生分 610 201213314 子式40化合物；
    r3 步驟b)將分子式40化合物與4N HC1於二噂燒中於25 〇C至 50°C的-溫度範@反躺K)小時，以產生分子式奶化合物；
    步驟c)將分子式38化合物：
    、分子式41化合物於從EtOH或甲醇選出的一溶劑中在5〇_8〇 °c的一溫度範圍反應以產生分子式42化合物；及 R1wR2 ΓνΛγ°^3 0 02Ν^^ 42 步驟d)將分子式42化合物在Et〇H、ΤΗρ及水的一溶人 物中在70 〇C至80 °C的一溫度範圍使用Fe及作為還 原劑還原2-6小時以產生分子式43化合物。 ^ 45. 一種由分子式56化合物所表示的如在申請專利範圍第％ 項所定義分子式D化合物之製備方法： 61] 201213314
    其中尺3為(CrC〗2)-院基；Ri、R2及η為如在申請專利範圍第1 項對分子式1所定義；步驟包括： 步騾a)將分子式53化合物：
    5 其中W為OH ; R3為(CrQ2)-院基；R]、R2及η為如在申請 專利範圍第1項對分子式1所定義； 在作為’谷劑的一氯甲统中於作為驗的三乙胺的存在下於室溫反 應10至18小時，以產生分子式54化合物；
    〇 〇 -2， 54 步驟b)將分子式54化合物選擇性地在作為溶劑的乙腈的存在 下，在80 °C至11〇 °C的一溫度範圍以p〇cl3回流2-3小時， 以產生分子式55化合物；及 612 201213314 ο
    步驟C)將分子式55化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混合 物中在70 °C至80。(：的一溫度範圍使用還原劑Fe及 還原2-6小時以產生分子式56化合物。 46. —種由分子式66化合物所表示的如在申請專利範圍第充 項所定義分子式D化合物之製備方法：
    R 其中&為(CrC!2)-烷基；R〗、&及η為如在申請專利範圍第！ 項對分子式1所定義；步驟包括： 步驟a)將分子式54化合物：
    在從1,4-二鸣烷或THF選出的一溶劑中，在go 〇c至11〇 °c的 〜溫度範圍以勞森試劑回流，以產生分子式65化合物；及
    步驟b)將分子式65化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混合 S 613 201213314 物中在70 °C至80 °C的一溫度範圍使用作為還原劑的&及 NH4C1還原2-6小時以產生分子式66化合物。 C -種由下列分子< 78彳匕合物所表示的如在申請專利範圍 第35項所疋義的分子式d化合物之製備方法：
    其中Rs為(CrCl2)-烷基；Ri、R2及η為如在申請專利範圍第j 項對分子式1所定義.；步驟包括： 步驟a)將分子式75化合物：
    75 CN 與鹽酸羥胺在從MeOH或EtOH選出的一溶劑中於鹼K2C〇3 的存在下於50 0C JL 80 0C的-溫度範圍反應4_1〇小時，以產 生分子式76化合物； o2n
    nh2 76 n-oh 步驟b)將分子式76化合物與分子式5化合物：
    5 其中w為OH ; RS為(CrQ2)-烷基；Rl、&及n為如在申請專 614 201213314 利範圍第1項對分子式1所定義； 於仗一氯甲絲氯仿選出的—溶針在作馳合劑的幾基二味 嗤的存在下於室溫反應8·1()小時，接著藉由於甲苯中在1〇〇(>c 至130 C的-溫度範圍回流約18小時來進行環化反應，以產 生分子式77化合物；及
    步驟c)將分子式77化合物在Et〇H、THF及水的一溶劑混合 物中在70 C至80 0C的-溫度範圍使用還原劑Fe及顺旧 還原2-6小時以產生分子式78化合物。 48. —種由下列分子式9〇化合物所表示的如在申請專利範圍 第35項所定義的分子式d化合物之製備方法：
    其中R3為(C〗-Ci2)-院基；R!、R2及m為如在申請專利範圍第1 項對分子式1所定義； 步騍包括： 步驟a)分子式87化合物的製備：
    〇 其中W為〇H ; Rs為(C]-C〗2)-烷基；R]、&及m為如在申請 615 201213314 專利範圍第1項對分子式1所定義; 步驟包括： ⑴將分子式A化合物：
    〇 A 與三級丁-2仁乙氧基細酷酸醋在作為驗的氮化鋼的存在下 於溶劑THF中在〇 反應、約！小時，接著在室溫反應約％小 時’以形成分子式B化合物；
    (¾將分子式B化合物在觸媒Pd/C的存在下於從醋酸乙酯、乙 醇或甲醇勒的—賴巾在f溫氩化，以形成分子式C化合物;
    (&)將該分子式C化合物在鹼KOH的存在下於甲醇及水的一 溶劑混合物中在室溫部分水解約2小時，以形成分子式87化合 物，其中m=l ; 步驟b)將分子式4化合物： 616 201213314
    與分子式87化合物在耦合劑BOP (苯並三唑·ι_基氧基)三(二甲 基胺)鱗六氟磷酸酯)及鹼三乙胺的存在下於從DMF或THF選 出的一溶劑中在5〇°C至60 °C的一溫度範圍反應，以形成分子 式88化合物；
    步驟c)將分子式油化合物在從丨，4_二鸣院或τ扭^選出的一 溶劑中’在8GQC至llG°d溫度範圍以勞森試劑回流，以 產生分子89化合物；及
    '〇 r3 89 o2n 步驟d)將分子式89化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混合 ，中在7〇 °C至80 °C的一溫度範圍使用還原劑Fe及 還原2-6小時，以產生分子式90化合物。 49· -種由下列分子式100化合物所表示的如在申請專利範圍 第35項所定義的分子式d化合物之製備方法：
    617 100 201213314 其中&為(CrC】2)-烷基；R】、Rs及m為如在申請專利範圍第1 項對分子式1所定義； 步驟包括： 步驟a)將分子式88化合物：
    選擇性地在作為溶劑的乙腈的存在下，在8〇 〇c至11〇 〇c的一 溫度範圍以POCI3回流2-3小時，以產生分子式99化合物；及
    步驟b)將分子式99化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混合 物中在70 °c至80 °C的一溫度範圍使用還原劑Fe及NH4C1 运原2-6小時’以產生分子式10❶化合物。 5〇' 一種由下列分子式11〇化合物所表示的如在申請專利範圍 第35項所定義的分子式D化合物之製備方法：
    將分子式2化合物： 其中心為(CrC12)-烷基；Ri、r2 第1項對分子式1所定義； 步騾包括： 步驟a) 、R4及m為如在申請專利範圍 618 201213314
    2 與分子式87化合物： R
    0、 'R, 其中 w 為 〇H;R3^CrCi2)mR2A 專利範圍第1項對分子式丨所定義； 馬如在申請 在攸甲苯、乙if或THF選㈣—溶劑巾在㈤义至^ 溫度範圍，選擇性地在從氫化鋼、碳酸鉀或魏 的存在下反應，域生分子^ 87齡合物； Ο η
    r2 o-r3 87(i) 分子式87(i)化合物可使用分子式27(i)化合物； H2n-n R, 27 (i) 其中R4為如在分子式1所疋義’在從乙醇或曱醇選出的·一溶劑 中於60 °C至85 C的溫度回流’以產生分子式化合物；及 619 201213314 戶4
    步驟b)將分子式109化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混合 物中在70 〇C至80 0C的一溫度範圍使用還原劑Fe及Nh4C1 還原2~6小時以產生分子式110化合物。 51· 一種由下列分子式123所表示的如在申請專利範圍第35 項所定義的分子式D化合物之製備方法：
    其中尺3為(CrC〗2)-院基；R〗、&及m為如在申請專利範圍第！ 項對分子式1所定義； 步驟包括.： 步驟a)將分子式119化合物；
    r3 119 為如在申請專利範圍第i 其中R3為(Q-C12)-院基；R〗、尺2及m 項對分子式1所定義； 與叔丁基卡唑反應，接著與三乙醯氧基硼氫化鈉 複合物在0 °C至35 的一溫度範圍反應約7小時 :THF 子式120化合物； 產生分 620 201213314 十。丫 R、
    步驟b)將分子式120化合物與4NHC1於二噚燒於25°C至50 C的一溫度範圍反應約10小時，以產生分子式121化合物；
    步驟c) 將分子式38化合物：
    與分子式121化合物於從EtOH或甲醇選出的一溶劑中在5〇〇c 至80 °C的一溫度範圍反應，以產生分子式122化合物；及
    步驟d)將分子式122化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混合 物中在70 C至80 °C的一溫度範圍使用還原劑Fe及 還原2-6小時，以產生分子式123化合物。 52. —種由下列分子式134所表示的如在申請專利範圍第％ 項所定義的分子式D化合物之製備方法： 621 201213314
    ο 其中&為(CpC!2)-烧基；、&及m為如在申請專利範圍第ι 項對分子式1所定義； 步驟包括： 步驟a)將分子式53化合物： 〇
    .NH. 53 〇2n 與分子式87化合物：
    Ό、 其中w為OH ; Rs為(CrCl2)_烷基；Rl、I及^為如在申請 專利範圍第1項對分子式1所定義； 月 在溶劑二氯曱烷中於作為鹼的三乙胺的存在下於室溫反應1〇 至18小時’以產生分子式132化合物； P D
    ，〇、 622 201213314 步驟b)將分子式132化合物選擇性地在溶劑乙腈的存在 下’在80 °C至11〇 °C的一溫度範圍以P〇Cl3回流2-3小時， 以產生分子式133化合物；及
    步驟c)將分子式133化合物在EtOH、THF及水的一合適溶劑 混合物中在70。(：至80 〇C的一溫度範圍使用還原劑Fe 1 ΝΗΚΙ還原2-6小時，以產生分子式134化合物。 53. —種由下列分子式145所表示的如在申請專利範圍第％ 項所定義的分子式D化合物之製備方法：
    其中R3為(CrCI2)-院基；R】、R2及m為如在申請專利範圍 項對分子式1所定義； 步驟包括： 步騍a)將分子式53化合物：
    與分子式87化合物； 623 201213314
    其中W為OH，I為(crc〗2)-院基；Ri、％及m為如在申請 專利範圍第1項對分子式丨所定義； 在溶劑二氣曱烷中於作為鹼的三乙胺的存在下於室溫反應10 至18小時，以產生分子式143化合物；
    步驟b)將分子式143化合物在從1，4-二噚烷或THF選出的一 溶劑中’在80 °C至110。(：的一溫度範圍以勞森試劑的試劑回 流’以產生分子式144化合物；及
    步驟c)將分子式144化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混 合物中在70°C至80°C的一溫度範圍使用還原劑Fe及n^CI 還原2-6小時以產生分子式145化合物。 54. —種由下列分子式155所表示的如在申請專利範圍第35 項所定義的分子式D化合物之製備方法： 624 201213314 h2n
    〇· 其中R3為(CrC12)-烷基；Rl、r2及m 項對分子式1所定義； 為如在申請專利範圍第 1 步驟包括： 步驟a)將分子式76化合物：
    ο2ν*^^ 76 與分子式87化合物： R1 R„
    〇、 Ο 87 其中W為OH ; R3為(CrCl2)·燒基；&、R2及瓜為如在 專利範圍第1項對分子式〗所定義； 明 於從二氯伐或氯仿·的-溶針在齡鑛基二t坐的存 ，下於室溫反應請小時，接著藉由於曱苯巾在·。c至13〇 C的-溫度範_流約18小時來進行環化反應，以產生分子 式154化合物；及
    步驟b)將分子式154化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混 625 201213314 合物中在70°C至80°C的一溫度範圍使用還原劑Fe及仰4(：1 還原2-6小時以產生分子式155化合物。 55. —種由下列分子式166所表示的如在申請專利範圍第35 項所定義的分子式D化合物之製備方法：
    其中R〗、RZ及m為如在申請專利範圍第1項對分子式】所定 義； 步驟包括： 步驟a)將分子式89化合物：
    89{RS是乙基） 與水合肼在溶劑乙醇中於80 °C反應4-6小時以產生分子式164 化合物； Μ
    ΝΗ, 步驟b)將分子式164化合物與醋酸及p〇cl3於80 〇C反應 2-4小時以產生分子式165化合物；及
    步驟c) 將分子式165化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混 626 201213314 合物中在7〇°c至8〇°c的-溫度範圍使用還原劑Fe及卿C1 還原2-6小時，以產生分子式166化合物^ 4 56. -種由下列分子式171所表示的如在申請專利範圍第 35項所定義的分子式D化合物之製備方法： h2n
    Ri R2 Η
    其中Ri、R2及m為如在申請專利範圍第丨項對分子式i所定 義； 步驟包括： 步驟a)將分子式89化合物(r3=乙基）：
    藉由在THF及甲醇的一溶劑混合物中在室溫與Na〇H反應16 小時而水解，以產生分子式89化合物(r3=h):
    89 (R3 = Η) 步驟b)將分子式89化合物(r3=h)在從DCE及二曝院選出的 一溶劑中在室溫與草醯氯及N-羥基乙脒反應32小時以產生分 子式169化合物； 627 201213314
    步驟c)將在DMF中的該分子式169化合物於一微波爐在12〇 °C加熱2-4小時以產生分子式17〇化合物；及
    步驟d)將分子式n〇化合物在Et〇H、ΤΗρ及水的一溶劑混 合物中在70 °C至80 °C的一溫度範圍使用 還原劑Fe及NH4CI 還原2-6小時以產生分子式171化合物。 57. 一種由下列分子式172所表示的如在申請專利範圍第35 項所定義的分子式D化合物之製備方法：
    其中R!、&及m為如在申請專利範圍第i項對分子式j所定 藉由將分子式170化合物
    在二喝烷及水的一溶劑混合物中在70。(：至90 °C的一溫度範圍 使用作為還原劑的硫化鈉還原1小時而製備。 58. —種由下列分子式179所表示的如在申請專利範圍第％ 項所定義的分子式D化合物之製備方法： 628 201213314 h2n
    其中Ri、R2&m為如対請專概 義； 判把圍第1項對分子式1所定 步驟包括： 步驟a)將分子式89化合物：
    =二=:物在室温與草酿氣及_
    甲苯選出的-溶劑中在100 〇C至150 %的一溫度範圍反應，以 產生分子式178化合物；及
    步驟b)將分子式177化合物與勞森試劑在從认』燒或二 步驟c)將分子式178化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混 合物中在70°C至80°C的一溫度範圍使用還原劑Fe及 還原2-6小時，以產生分子式179化合物。 59· 一種由下列分子式192所表示的如在申請專利範圍第35 629 201213314 項所定義的分子式D化合物之製備方法：
    192 其中R〗Us及n為如在申請專利範圍第1項對分子式工所 定義； ^ 步驟包括： 步驟a)將分子式186化合物： 0 186 其中R】、R2及η為如上文所定義·； 與BOC-酐在鹼NaHC〇3的存在下於乙腈及水的一溶劑混合物 中在〇 °c至室溫的一溫度範圍反應16小時以產生分子式187 化合物； 187 步驟b)將分子式187化合物與2-胺基-l_(4-硝基苯基)乙酮鹽 酸在作為鹼的HATU及三乙胺的一混合物存在下於溶劑dmp 中於室溫反應3-5小時以產生分子式188化合物； 188 步驟c)將分子式188化合物在從14-二嚀烷或THF選出的一 溶劑中，在6〇至not的一溫度範圍與二二 630 201213314 小時’以產生分子式189化合物； 步驟d)將分子式189化合物與在ι，4-二of院中的hCI於室潘· 反應20小時以產生分子式19〇化合物；
    步驟e)將分子式19〇化合物與試劑： R5SO2CI or (R5S02)20, 其中R5為如在申請專利範圍第1項對分子式1所定義； 在作為鹼的三乙胺的存在下在二氣甲烷中於室溫反應小時 以產生分子式191化合物；及
    步驟0將分子式191化合物在EtOH、THF及水的/溶劑混 合物中在70°C至80oC的一溫度範圍使用還原劑Fe及i^Cl 還原2·6小時，以產生分子式192化合物。 60· —種由下列分子式215所表示的如在申請專利範圍第％ 項所定義的分子式D化合物之製備方法：
    Rt R2 O ,Rs 其中&、R2、 所定義； 尺5及m為如在申請專利範圍第1項對分子式i 631 201213314 步驟包括： 步驟a)將分子式7化合物(R3=甲基）：
    7诉3是甲基> 在THF及甲_—溶劑混合物巾在室溫制Μ Na〇H水解 16-24小時以產生分子式7化合物(馬為h);
    7 (R3 是 H J 步驟b)將分子式7化合物(A為Η)與試劑： r5so2nh2, 其中Rs為如在申請專利範圍第1項對分子式1所定義； 在氣甲酸異丁醋的存在下在從甲基嗎福林及〇Βυ選出的一 驗的存在下於THF中回流Ιό小時以產生分子式2Q5化合物；
    v驟c)將为子式205化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混合 物中在70 C至80 0C的一溫度範圍使用還原劑Fe及NJhd 還原2-6小時’以產生分子式206化合物。 61. —種由下列分子式215所表示的如在申請專利範圍第35 項所定義的分子式D化合物之製備方法： 632 201213314
    其中艮、R2、Rj m為如在”專利範 所定義； ^ 步驟包括： 步驟a)將分子式21〇化合物：
    R*i R2 210 其中Ri%及η為如在申請專利範圍第丨項對分子式】所定義； 與三氟甲續贿在鹼DIPEA的存在下在溶劑二氯甲院中於室 溫反應16小時，以產生分子式211化合物； Ο
    步驟b)將分子式211化合物在THF中使用Li〇H在室溫水解 16小時以產生分子式212化合物； 〇
    212 步驟c)將分子式212化合物與2·胺基-(4-硝基)苯乙，]鹽酸在 輕〇劑HATU和驗三乙胺的存在下於溶劑dmf中於室溫反應 3-5小時以產生分子式213化合物； 633 201213314
    步驟d)將分子式213化合物在從1，4-二噚烷或THF選出的一 溶劑中，在60 °C至110 °C的一溫度範圍以勞森試劑回流，以 產生分子式214化合物；及
    步驟c)將分子式214化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混合 物中在70 °C至80。(：的一溫度範圍使用還原劑Fe及 還原2-6小時，以產生分子式215化合物。 62. —種由下列分子式223所表示的如在申請專利範圍第35 項所定義的分子式D化合物之製備方法：
    其中、RZ及m為如在申請專利範圍第}項對分子式1所定 義； 步驟包括： 步驟a)將分子式3化合物.：
    以分子式219化合物： 634 201213314
    在75 °C至 化合物； 85 C的一溫度範圍回流3_5小時以產生分子式22〇
    ^驟b)將分子式220化合物與1ΝΗα纟作為溶劑的醋酸乙 酉曰中在至溫反應以產生分子式221化合物；
    步驟c)將分子式221化合物與試劑：
    其中X為鹵素；m、R]、R2及&為如在申請專利範圍第j項對 分子式1所定義； 、 在驗例如二乙胺的存在下於曱苯中在丨⑻〇C至12〇 〇C的—溫度 範圍反應以產生分子式222 ;及 02NXn^ 222 R1 R2 步驟d)將分子式222化合物在Et0H、THF及水的一溶劑混 ^物中在70°C至80〇C的一溫度範圍使用還原劑Fe及 逛原2-6小時’以產生分子式223化合物。 635 35 201213314 63. -種由下列分子式229所表示的如在申請專利範圍第 項所定義的分子式D化合物之製備方法： κι h2n
    步驟包括： 步驟a)將分子式4化合物： 〇 o2n
    nh2hci 與分子式226化合物：
    在鹼DIPEA的存在下在溶劑DMF中在耦合劑HATU的存在下 於室溫反應30分鐘至1小時以產生分子式227化合物； 〇
    步驟b)將分子式227化合物與勞森試劑在二鸣烷中在5〇 °c至 70 °C反應2-4小時以產生分子式228化合物；及
    步驟c)將分子式228化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混 合物中在70QC至80°C的一溫度範圍使用還原劑Fe及NH4C1 還原2-6小時’以產生分子式229化合物。 636 201213314 64· -種由下列分子式234所表示的如在申請專利範圍第％ 項所定義的分子式D化合物之製備方法：
    其中艮、I、&及m為如在申請專利範圍第i項對分子式i 所定義； 步驟包括： 步驟a)將分子式228化合物：
    02N^^ 228 與IN HC1在溶劑醋酸乙酯中在室溫反應以產生分子式2幻化 合物；
    步驟b)將分子式232化合物與試劑：
    Ri R2 丨， 其中X為鹵素；m'KUl為如在中請專利範 分子式1所定義； T 在驗三乙胺的存在下於甲苯中在雇义至⑼％的一溫度 反應以產生分子式223化合物；及 皿又乾 637 201213314
    步驟c)將分子式233化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混合 物中在70 DC至80 °C的一溫度範圍使用還原劑Fe及 還原2-6小時，以產生分子式234化合物。 65. —種由下列分子式240所表示的如在申請專利範圍第35 項所定義的分子式D化合物之製備方法：
    步驟a)將分子式232化合物
    ------ /皿次乳回久馮ζ叫小岈以屋生分子式237化合
    一溶劑中於室溫反應12·15小時以產生分子式说
    步驟c)將分子式238化合物與三氟甲磺酸酐在 乂驟b)將分子式23*7化合物與HC1在從異丙醇或甲醇選出的 化合物； 氣甲院的溶劑中於室溫反應 瞍酐在鹼三乙胺的存 10-16小時以產生分子式 638 201213314 239化合物；及
    步驟d)將分子式239化合物在EtOH、THF及水的一溶劑混合 物中在70 QC至80 °C的一溫度範圍使用還原劑Fe及ΝΗ4α 還原2-6小時’以產生分子式240化合物。 66. —種由下列分子式243所表示的如在申請專利範圍第35 項所定義的分子式D化合物之製備方法：
    步驟a)將分子式232化合物：
    與試劑： R5SO2CI or R5(S02)20; 其中Rs為如在分子式1所定義；在鹼三乙胺的存在下於溶劑二 氯曱院中在室溫反應16小時以產生分子式242化合物；及
    步驟b)將分子式242化合物在EtOH、THF及水的一溶劑思合 物中在70 °C至80 °C的一溫度範圍使用還原劑Fe及_4(：1 還原2-6小時’以產生分子式243化合物。 67· —種由下列分子式249所表示的如在申請專利範圍第％ 639 201213314 項所定義的分子式D化合物之製備方法：
    h2n, 249 步驟包含： 步驟a)將分子式245化合物：
    245 與鹼K〇H於甲醇中在60 °C至80 °c的一溫度範圍反應16,]、 時’接著使用稀HC1酸化以形成分子式246化合物；
    246 RlR2 R3 步驟b)將分子式246化合物與分子式4化合物在耦合劑 HATU及鹼DIPEA的存在下在DMF中於室溫反應30分鐘至2 小時以產生分子式247化合物；
    247 步驟c)將分子式247化合物與勞森試劑在溶劑二嗶烷中在5〇 °C至70 °C反應2-4小時以產生分子式248化合物；及
    步驟Φ將分子式248化合物在Et〇H、THF及水的一溶劑混合 640 201213314 物中在70 °C至80 °C的一溫度範圍使用還原劑Fe及NH4C1 還原2-6小時，以產生分子式249化合物。 S 641
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014312227A1 (en) * 2013-08-29 2016-04-21 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic and body weight related disorders
JP6749344B2 (ja) * 2015-02-13 2020-09-02 アジエンダ・オスペダリエラ・ウニベルシタリア・セネーゼ 治療剤としてのヒトヘリカーゼｄｄｘ３阻害剤
CN109053624B (zh) * 2018-09-26 2022-11-22 河南师范大学 具有ido抑制活性的噻唑类衍生化合物、制备方法及其用途
WO2024145662A1 (en) * 2022-12-30 2024-07-04 Altay Therapeutics, Inc. 2-substituted thiazole and benzothiazole compositions and methods as dux4 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE55221B1 (en) 1982-02-27 1990-07-04 Beecham Group Plc Antibacterial 1-normon-2-yl-heterocyclic compounds
IT1201523B (it) 1982-05-18 1989-02-02 Angeli Inst Spa Eterociclilfenilfomramidine,processi per la loro preparazione e loro uso farmaceutico
ATE300303T1 (de) * 2000-03-06 2005-08-15 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
US7419984B2 (en) * 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
RU2401836C2 (ru) 2003-06-20 2010-10-20 Галдерма Ресерч энд Девелопмент, С.Н.С. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОТОРЫЕ МОДУЛИРУЮТ РЕЦЕПТОРЫ ТИПА PPARγ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КОСМЕТИЧЕСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЯХ
US20100016295A1 (en) 2005-07-29 2010-01-21 Bayer Healthcare Llc Preparation and Use of Biphenyl Amino Acid Derivatives for the Treatment of Obesity
JP2007045752A (ja) * 2005-08-10 2007-02-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員芳香族複素環誘導体、その製造法および用途
US20080064717A1 (en) * 2006-05-19 2008-03-13 Rajesh Iyengar Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
WO2008069313A1 (ja) 2006-12-07 2008-06-12 Japan Tobacco Inc. ピロリジン化合物の製造方法
JP2008255024A (ja) * 2007-04-02 2008-10-23 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールアミン誘導体
BRPI0810719A8 (pt) * 2007-04-30 2016-03-08 Abbott Lab Inibidores da enzima diacilglicerol o-acetiltansferase tipo 1
BRPI0814818A2 (pt) * 2007-07-09 2019-09-10 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito inibitório de mtor quinase em uma animal de sangue quente, método para tratar doenças, e, composição farmacêutica
WO2009011285A1 (ja) * 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
TW201010700A (en) * 2008-08-25 2010-03-16 Piramal Lifesciences Ltd Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US20110224136A1 (en) * 2008-11-19 2011-09-15 Ting Pauline C Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2011031628A1 (en) * 2009-09-14 2011-03-17 Schering Corporation Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase

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