SA111320755B1 - مركبات داي هيدرو بنزوكساثيازيبين جديدة، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها - Google Patents
مركبات داي هيدرو بنزوكساثيازيبين جديدة، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها Download PDFInfo
- Publication number
- SA111320755B1 SA111320755B1 SA111320755A SA111320755A SA111320755B1 SA 111320755 B1 SA111320755 B1 SA 111320755B1 SA 111320755 A SA111320755 A SA 111320755A SA 111320755 A SA111320755 A SA 111320755A SA 111320755 B1 SA111320755 B1 SA 111320755B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- compound
- hal
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- -1 1,3-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 8
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 4
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 125000005303 dithiazolyl group Chemical group S1SNC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100385237 Mus musculus Creg1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- NKOLKZGBJIOQQZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-1,1-dioxo-3,4-dihydro-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine-2-carboxylate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(OC=3C=C4S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC4=CC=3)C=CC=2)=N1 NKOLKZGBJIOQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VHZOATVYNNIKKJ-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide Chemical compound CC1=NOC(C=2C=C(OC=3C=C4S(=O)(=O)NCCOC4=CC=3)C=CC=2)=N1 VHZOATVYNNIKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- KQAGCVUFYILNHX-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(OC=3C=C4S(=O)(=O)NCCOC4=CC=3)C=CC=2)=N1 KQAGCVUFYILNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMEMGHSTFAZLCP-UHFFFAOYSA-N 8-phenoxy-3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1=C2S(=O)(=O)NCCOC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XMEMGHSTFAZLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REHVCPNQQBDOJJ-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 REHVCPNQQBDOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical class O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJMBMSYOLGBLY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC=CN=2)=C1 DVJMBMSYOLGBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYBFKYRSDONPS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VAYBFKYRSDONPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMLZQCAXQZDRQH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NCCOC2=CC=CC=C12 OMLZQCAXQZDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSOFDTPOJDKPQV-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-thiazol-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2SC=CN=2)=C1 FSOFDTPOJDKPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCBVFRRESFKMF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenol Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(O)C=CC=2)=N1 DDCBVFRRESFKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQJTTJKJKJTPT-UHFFFAOYSA-N 3-[(1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepin-8-yl)oxy]-n-[1-(hydroxyamino)ethylidene]benzamide Chemical compound O/N=C(/C)NC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=C3S(=O)(=O)NCCOC3=CC=2)=C1 RTQJTTJKJKJTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNBLRNUJXMZOOY-UHFFFAOYSA-N 3-[(1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepin-8-yl)oxy]benzonitrile Chemical compound C1=C2S(=O)(=O)NCCOC2=CC=C1OC1=CC=CC(C#N)=C1 KNBLRNUJXMZOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOKDXPVXJWTSRM-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzonitrile Chemical compound IC1=CC=C(C#N)C=C1 XOKDXPVXJWTSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSBNNRUQYYMRM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1S(Cl)(=O)=O IXSBNNRUQYYMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUZREAWUHITRJF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(2-chloroethyl)-2-hydroxybenzenesulfonamide Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1S(=O)(=O)NCCCl WUZREAWUHITRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUACBIKVKIAQND-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(2-chloroethyl)-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1S(=O)(=O)NCCCl SUACBIKVKIAQND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIZOIURKOHDSSQ-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1=C2S(=O)(=O)NCCOC2=CC=C1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CO1 CIZOIURKOHDSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKYUVOQWUPPYKJ-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide Chemical compound C1=C2S(=O)(=O)NCCOC2=CC=C1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 WKYUVOQWUPPYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHVUYJBNKIYQP-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1=CC=CC(OC=2C=C3S(=O)(=O)NCCOC3=CC=2)=C1 QSHVUYJBNKIYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLZWECRPJDWKNS-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(OC=3C=C4S(=O)(=O)NCCOC4=CC=3)=CC=2)=N1 QLZWECRPJDWKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LASIMURTOVOHMC-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide Chemical compound O1CCNS(=O)(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 LASIMURTOVOHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001501536 Alethe Species 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100309447 Caenorhabditis elegans sad-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPUSIBIMRXYSKE-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,1-dioxo-3,4-dihydro-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepin-8-yl]boronic acid Chemical compound O=S1(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC2=CC=C(B(O)O)C=C21 CPUSIBIMRXYSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAIRWTWVBFRPOL-UHFFFAOYSA-N [3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C=2N=C(C)ON=2)=C1 OAIRWTWVBFRPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJXMCCAPBQQHR-UHFFFAOYSA-N [3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1=CC=CC(B(O)O)=C1 GXJXMCCAPBQQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVGGOMIBKYWCIB-UHFFFAOYSA-N [3-(n'-acetyloxycarbamimidoyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)ON=C(N)C1=CC=CC(OC(C)=O)=C1 BVGGOMIBKYWCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKYUDUKWNUGYDF-UHFFFAOYSA-N [4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]boronic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)B(O)O)=N1 CKYUDUKWNUGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZRWOVNDRFDCD-UHFFFAOYSA-N [[amino-(4-iodophenyl)methylidene]amino] acetate Chemical compound CC(=O)ON=C(N)C1=CC=C(I)C=C1 WQZRWOVNDRFDCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N decarboxydihydrocitrinin Natural products C1=C(O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OCC2=C1O NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- BULYEFZHESRQRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepin-8-yl)oxy]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=C3S(=O)(=O)NCCOC3=CC=2)=C1 BULYEFZHESRQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- VAKNFLSIQNXPQH-UHFFFAOYSA-N n',3-dihydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound O\N=C(/N)C1=CC=CC(O)=C1 VAKNFLSIQNXPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLLZABGZDFOGT-UHFFFAOYSA-N n'-acetyl-3-iodobenzohydrazide Chemical compound CC(=O)NNC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 TYLLZABGZDFOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZOWTMSTHJGGCO-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-4-iodobenzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C(I)C=C1 IZOWTMSTHJGGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIKORVJRGNFGBL-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[(1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepin-8-yl)oxy]phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=CC(OC=2C=C3S(=O)(=O)NCCOC3=CC=2)=C1 DIKORVJRGNFGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 1
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- HXCMHSWOVDKUAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,1-dioxo-8-[3-(1,3-thiazol-5-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine-2-carboxylate Chemical compound C1=C2S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC2=CC=C1OC(C=1)=CC=CC=1C1=CN=CS1 HXCMHSWOVDKUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZDUMAUHCNOKNQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,1-dioxo-8-phenoxy-3,4-dihydro-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine-2-carboxylate Chemical compound C1=C2S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC2=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YZDUMAUHCNOKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAOUQADSYGDRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 8-(3-cyanophenoxy)-1,1-dioxo-3,4-dihydro-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine-2-carboxylate Chemical compound C1=C2S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC2=CC=C1OC1=CC=CC(C#N)=C1 XAAOUQADSYGDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGCZHNFIDMWMLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-5,1,2-benzoxathiazepine-2-carboxylate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(OC=3C=C4SN(CCOC4=CC=3)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)=N1 OGCZHNFIDMWMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCZHNPPZNYRAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoxy]-1,1-dioxo-3,4-dihydro-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine-2-carboxylate Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1=CC=CC(OC=2C=C3S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC3=CC=2)=C1 DHCZHNPPZNYRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSMFJJAAVZEQKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 8-hydroxy-1,1-dioxo-3,4-dihydro-5,1$l^{6},2-benzoxathiazepine-2-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC2=CC=C(O)C=C21 OSMFJJAAVZEQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YOWGRWHKDCHINP-UHFFFAOYSA-N tributyl(1,3-oxazol-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC=CO1 YOWGRWHKDCHINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I):حيث R1 تعبر عن ذرة hydrogen أو مجموعة حلقية غير متجانسة، cyano ، alkoxycarbonyl ، alkylsulphonylaminoalkyl أو N-HYDROXYCARBOXIMIDAMIDE. وأدوية.
Description
Y —_ ب مركبات داي هيدرو بنزوكساثيازيبين جديدة؛ وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها New dihydrobenzoxathiazepine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات dihydrobenzoxathiazepine جديدة» وبعملية (Wy anil وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها وباستخدامها كمعدّلات متغيرة التوزيع الفراغي موجبة لمستقبلات AMPA ا لقدتم الأن إدراك أن الأحماض الأمينية المنبهة excitatory amino acids ¢ وبخاصة glutamate تلعب دوراً هاماً في العمليات الفسيولوجية للتكيفية العصبونية وفي الآليات التي تشكل التعلم والذاكرة. أوضحت الدراسات المرضية الفسيولوجية بوضوح ارتباط عيب في الإرسال العصبي المنتج ل glutamate » بشكل كبير بتطور مرض الزهايمر Neuroscience and ) Alzheimer’s disease (Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545 . ٠ بالإضافة إلى ذلك أوضحت عدة أعمال في السنوات الأخيرة وجود أنواع فرعية من مستقبلات الحمض الأمينى المنبهة والتفاعلات الوظيفية لها ) ,2 ,1992 Molecular Neuropharmacology, 15-1). بين تلك المستقبلات؛ يبدو أن مستقبل -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-a) AMPA (propionic acid يساهم إلى حد كبير في ظواهر سرعة الإثارة العصبونية الفسيولوجية وبخاصة؛
_ Y —_ في تلك الظواهر التي تساهم في عمليات الحفظ. على سبيل JU تم توضيح أن التعلم Cady بزيادة في ارتباط AMPA بمستقبله في الحصين» وهو saa) مساحات المخ الضرورية لعمليات الذاكرة والمعرفة. erally تم في الآونة الأخيرة وصف عوامل منشطة ذهنية aniracetam Jie على أنها تعدل مستقبلات AMPA للخلايا العصبونية بطريقة إيجابية ( ,58 ,1992 J. Neurochemistry, © 1199-1204( في الكتب؛ تم وصف المركبات ذات بنية بنزاميد على أنها تتمتع بنفس آلية النشاط وتحسين أداء الذاكرة )326-329 ,15 ,1993 ,©5م5708). ويعد مركب 74 (BA بشكل خاص الأكثر فعالية بين تلك العوامل الدوائية الجديدة. وأحدث من ذلك؛ يصف طلب براءة الاختراع الدولية رقم 455/94 7 مركبات dihydrobenzoxathiazepine باعتباره معدلات لمستقبلات AMPA ويصف طلب براءة ٠ الاختراع الدولية رقم 5/07 ٠ مركبات benzoxazepine ذات نشاط ميسّر على دفق
AMPA
تكون مركبات dihydrobenzoxathiazepine التي يتعلق بها الاختراع الحالي جديدة وتشكل معدّلات متغيرة التوزيع الفراغي موجبة لمستقبلات AMPA الوصف العام للاختراع ١5 بشكل أكثر تحديداً؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1): 0
Ff) TX 2) 0) 0
YY
— $ _— حيث 81 تعبر عن ذرة ٠ hydrogen أو مجموعة cyano + أو مجموعسة (C1-C6) alkoxycarbonyl مستقيمة أو متفرعحة؛ أو مجموعة Cl-)= alkylsulphonylamino (C1-C6) alkyl (C6 حيث يكون كل شق من شقوق alkyl خطي أو متفرع؛ أو مجموعة N- hydroxycarboximidamide أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ © وبمتشاكلاتها ومزدوجات التجاسم الخاصة بهاء وأيضاً بأملاح الإضافة منها مع حمض أو قاعدة مقبولين صيدلانياً؛ من المفهوم أن التعبير de pend حلقية غير متجانسة” يدل على مجموعة عطرية أحادية الحلقة بها © ذرات تحتوي على من ذرة واحدة إلى أربع ذرات غير متجانسة حيث تكون متشابهة أو مختلفة والتي يتم اختيارها من sulphur s oxygen © nitrogen ¢ ويكون من الممكن على نحو اختياري ٠ استبدال المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تكون متشابهة أو مختلفة والتي يتم اختيارها من alkyl (C1-C6) مستقيمة أو متفرعة و (01-06) polyhaloalkyl تقيمة أو متفرعة. من بين الأحماض المقبولة صيدلانياً يمكن ذكرء بدون التلميح إلى أي تقييد؛ : hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, Vo fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic acid, methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid and camphoric acid. بين القواعد المقبولة صيدلانياً يمكن ذكر؛ بدون التلميح إلى أي تقبيدء sodium hydroxide ؛ tert-butylamine 5 triethylamine » potassium hydroxide .
Q — — يفضل أن تعبر RI عن مجموعة حلقية غير متجانسة. يفضل أكثر أن تعبر 1 عن مجموعة عطرية أحادية الحلقة بها © ذرات حلقية غير متجانسة تحتوي على ذرةٍ نيتروجين واحدة على JB) ويكون من الممكن على نحو اختياري استبدال المجموعة المذكورة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تكون متشابهة أو مختلفة والتي © يتم اختيارها من alkyl (C1-C6) مستقيمة أو متفرعة و polyhaloalkyl (C1-C6) مستقيمة أو متفرعة. pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, dithiazolyl and oxadiazolyl ٠ ويكون من الممكن على نحو اختياري استبدال كل مجموعة من تلك المجموعات بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تكون متشابهة أو مختلفة والتي يتم اختيارها من alkyl (C1-C6) مستقيمة أو متفرعة 5 (C1-C6) 0101م مستقيمة أو متفرعة. J أكثر تحديداً تفضل المركبات التي تعبر R1 فيها عن مجموعات oxadiazolyl و thiazolyl وبشكل أكثر تحديداً» مجموعات 1,2,4-0xadiazolyl and 1,3-thiazolyl ؛ ويكون من الممكن على نحو اختياري استبدال كل مجموعة من تلك المجموعات المفضلة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تكون متشابهة أو مختلفة والتي يتم اختيارها من alkyl (C1-C6) مستقيمة أو متفرعة 5 polyhaloalkyl (C1-C6) مستقيمة أو متفرعة. كمجموعات استبدال للمجموعة الحلقية غير المتجانسة؛ تفضل methyl de sane أو مجموعة ال AAR
—— = —_— يفضل أن تكون المجموعة 181 في الموضع meta أو بارا من حلقة phenoxy التي تحملها. على نحو نافع ٠ تكون المجموعة RI في الموضع meta .
ا المركبات المفضلة وفقاً للاختراع هي: 8-[3-(5-methyl-1,2,4-0xadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1.1-dioxide; © 8-[3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2 H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide. تشكل أملاح الإضافة مع حمض أو قاعدة مقبولين صيدلانياً للمركبات المفضلة للاختراع؛ جزءاً
متكاملاً للاختراع. ٠ يتعلق الاختراع أيضاً بعملية لتحضير مركبات لها الصيغة )1( بدءا من المركب ذي الصيغة (11): Ox 0 Hal 5 0 an, OR’ حيث Hal تعبر عن ذرة halogen مثل R's bromine si chlorine sl « fluorine تعبر عن مجموعة alkyl (C1-C6) مستقيمة أو متفرعة؛ والتي تتفاعل مع 2-chloroethylamine Y في وسط قاعدي لإنتاج المركب ذي الصيغة (111): Hal Ng Cl a مخ >< H (1), OR’ Vo
دا ل حيث تكون R's Hal كما ثم تعريفهما ole] وتتعرض بعد ذلك إلى تأثير مركب يحتوي على boron لإنتاج المركب ذي الصيغة (17): Ox 2 ا لح >5 Hal A (Iv), OH حيث Hal تكون كما ثم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ 2 احيث يتم تحويله إلى مركب حلقي بعد ذلك لإنتا oS yall z 3 يي الصيغة (Vv) : 0 بت 5 Hal v), ز 12 0 حيث Hal تكون كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ حيث يخضع لتفاعل يحمي ذرة nitrogen لإنتاج المركب ذي الصيغة (VI) : "كار بر Ox Hal 5 ~N Tr |) (VD). 0 ٠ حيث تكون Hal كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة Rg تعبر عن مجموعة حامية لوظيفة الأمين على سبيل المثال؛ مجموعة tert-butyloxycarbonyl « حيث يتم تحويله إلى boronic acid لإنتاج المركبات ذات الصيغة (711):
A —_— _ OH 0 Lu Ox // R HO (VID, )2 0 حيث تكون R” كما ثم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ ll تتفاعل مع كحول له الصيغة (VI) R, OH CY (VII), © حيث 81 تكون كما تم التعريف في الصيغة (1)؛ لإنتاج المركب ذي الصيغة H(IX) ' 0 R" 7 ~ 0 / S—y 0 R; (IX), 0 حيث تكون R" 5 RT كما تم تعريفهما أعلاه؛ حيث يخضع بعد ذلك لتفاعل لنزع حماية وظيفة الأمين لإنتاج المركب ذي الصيغة (1)؛ ٠ يتكون نموذج متغير لتحضير المركبات ذات الصيغة )1( من التحلل SL للمركب ذي الصيغة (VID) لإنتاج المركب ذي الصيغة HX)
0 rH"
HO —~N
TL) » o حيث "18 تكون كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ 1(XI) له الصيغة boronic acid حيث يتفاعل مع مركب
OH
R, B “OH (XD), حيث 1+1 تكون كما ثم التعريف في الصيغة(])؛ © (IX) لإنتاج المركب ذي الصيغة والذي يتعرض بعد ذلك إلى تفاعل لنزع حماية وظيفة الأمين لإنتاج المركب ذي الصيغة ([)؛ من استخدام تفاعلات كيميائية تقليدية؛ (I) يتكون بديل آخر في تحضير المركبات ذات الصيغة بعد phenoxy لتغيير مجموعة الاستبدال على حلقة (IX) بعد تحضير المركبات ذات الصيغة ذلك ؛ وبعد ذلك يمكن تنقية هذا المركب ذي الصيغة )1( وفقاً لتقنية فصل تقليدية؛ وتحويله؛ عند ٠ الحاجة إلى أملاح الإضافة الخاصة به مع حمض أو قاعدة مقبولين صيدلانياً وفصله؛ متى كان ذلك ملائماً إلى أيزومراته؛ إن وجدت وفقاً لتقنية فصل تقليدية. متاحة تجارياً أو يمكن أن يصل إليها بسهولة (XT) 5 (VII) <(10) تكون المركبات ذات الصيغ صاحب المهارة بالفن باستخدام تفاعلات كيميائية تقليدية أو تفاعلات كيميائية تم وصفها في
اا
الكتب. تعد المركبات ذات الصيغة (7) جديدة وتشكل أيضاً جزء من الاختراع كمركبات تخليقية
وسيطة للمركبات ذات الصيغة )1(
يكون للمركبات ذات الصيغة )1( وفقاً للاختراع» خواص تنشيط مستقبل AMPA التي تجعلها ذات treatment or prevention of disorders of استخدام في علاج أو منع اضطرابات الذاكرة والمعرفة ¢ depression SY! أو anxiety ومتلازمات القلق ٠» المرتبطة بالعمر memory and cognition ©
مع أمراض ضمور عصبي متطورة progressive neurodegenerative diseases ؛ ومع مرض
الزهايمر Alzheimer’s disease ¢ ومع مرض باركنسون disease 1811610501078 ؛ ومع مرض بيك
« Korsakoff’s ومرض ¢« Huntington's chorea ورقص هنتنجتون ¢ Pick’s disease
« acute neurodegenerative diseases all ؛ وتبعات أمراض الضمور العصبي schizophrenia s ومع تبعات + frontal lobe and subcortical dementias مع عته الفص الجبهي وتحت القشرة ٠
-sequelae of ischaemia and with the sequelae of epilepsy قصور الدم وتبعات الصرع
يتعلق الاختراع أيضاً بتركيبات صيدلانية تشتمل كمكون فعال؛ على مركب واحدة على الأقل له
الصيغة )1( مع واحد أو أكثر من السواغات الخاملة غير السامة. بين التركيبات الصيدلانية وفقاً ٠ للاختراع» يمكن ذكر بشكل أكثر تحديداً تلك الملائمة للإعطاء عن طريق الفم (عبر الوريد أو
تحت الجلد) أو الإعطاء عبر الأنفء أو الأقراص أو الملبسات؛ والأقراص تحت اللسان؛
والكبسولات؛ وأقراص الاستحلاب؛ والتحاميل؛ والكريمات؛ والمراهم؛ وجل جلدي؛ ومستحضرات قابلة
للحقن ومعلقات يمكن شربها.
١١ - : - يمكن أن تختلف الجرعة النافعة وفقاً لطبيعة وحدة الاضطراب؛ ونمط الإعطاء وأيضاً عمر ووزن المريض وتتراوح من on) إلى You مجم في اليوم في واحد أو أكثر من Unc J ءات. توضح الأمثلة التالية الاختراع ولكن لا تحدده بأي حال. تكون مواد البدء المستخدمة عبارة عن منتجات معروفة أو يتم تحضيرها وفقاً لإجراءات التشغيل © المعروفة. ثم تحديد بنيات المركبات التي تم وصفها في الأمثلة وفقاً لتقنيات القياس الطيفي الضوئي النافعة (الأشعة تحت الحمراء» (NMR القياس الطيفي الكتلي). تنتج المستحضرات التي سيتم تناولها أدناه في هذه البراءة؛ مركبات البدء المستخدمة في تخليق ٠ المستحضر رقم 3-(5-methyl-1,2,4-0xadiazol-3-yl)phenol :١ الخطوة أ: N',3-dihydroxybenzenecarboximidamide إلى معلق من 15,84 جم YYA) ,+ مول) من hydroxylamine hydrochloride في Yo مل من «(DMSO تتم إضافة TY مل YYA) ,+ مول) من triethylamine . يتم تقليب المحلول بقوة لمدة ٠ دقيقة ثم يتم التخفيف باستخدام كمية صغيرة من THF ١ بعد التقليب لمدة ٠١ دقائق؛ يتم ترشيح triethylamine hydrochloride ويتم شطف المادة المتخلفة باستخدام THF بعد تركيز ناتج الترشيح (يتم تبخير (THF تتم إضافة ٠١ جم AT) مللي مول) من -3 hydroxybenzonitrile إلى المحلول الذي تم الحصول عليه. يتم تقليب المحلول عند درجة الحرارة
المحيطة لمدة ١7 ساعة. بعد التخفيف باستخدام الماء البارد؛ يتم استخلاص الخليط ؟ مرات باستخدام ethyl acetate ويتم غسل الطور العضوي باستخدام محلول ملحي ٠ يتم الحصول على المنتج المتوقع بعد التجفيف بواسطة 18504 والتبخير. الخطوة ب: 3-[N'-(acetyloxy)carbamimidoyl]phenyl acetate © إلى معلق من ٠٠١7 جم TV) مللي مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه في ٠ مل من 0112012؛ تتم إضافة YA مل Yo V) ,+ مول) من triethylamine . تتم إضافة 4 مل ٠4 V) مول) من acetic anhydride بالتنقيط ويتم تقليب المحلول طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. بعد الغسل ؟ مرات باستخدام الماء ثم باستخدام محلول ملحي؛ يتم تجفيف الطور العضوي بواسطة 504 ويتبخر . يتم امتصاص المادة الصلبة التي ثم الحصول عليها في isopropyl ether | ٠ ثم يتم الترشيح ويتم التجفيف لإنتاج المركب المذكور في العنوان. نقطة الانصهار: YYA درجة مثوية التحليل العنصري الدقيق: ا ا ض Vo الخطوة 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl acetate iz YY a
إلى محلول من 2 , 3 جم ) A 1 5 مللي مول ( من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب أعلاه في ٠9 مل من toluene ¢ تتم إضافة 15١ مجم من para-toluenesulphonic acid ويتم تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع؛ باستخدام نظام 16:ه600-5©؛ لمدة VY ساعة. يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان بعد تبخير toluene باستخدام جهاز تبخير دوراني. © نقطة الانصهار: 4 1درجة مئوية الخطوة د: 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenol يثم تسخين محلول من A,00 جم ) بح مللي مول ( من المنتج All يي تم الحصول عليه في الخطوة ج أعلاه في ١7١ مل من ١ع من محلول HCI عند الإرجاع لمدة 90 دقيقة ثم يُترك بعد ذلك عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل ؛ مع التقليب . A يتم ترشيح المترسب للحصول على المنتج المذكور في العنوان . نقطة الانصهار: YA ١درجة مثوية التحليل العنصري الدقيق: cf] انا ال المستحضر رقم 3-(1,3-0xazol-2-yl)phenol :Y ٠ الخطوة أ: 2-(3-methoxyphenyl)-1,3-oxazole
ye — - يتم تقليب معلق يحتوي على 1,١6 مل من 1-bromo-3-methoxybenzene )4,7 مللي مول)؛ ,؟ مل من 2-(tributylstannanyl)-1,3-oxazole )2,9 مللي مول) Ys مجم Y) ,+ مللي مول) من tetrakis[triphenylphosphine] palladium في ٠ © مل من toluene طوال الليل عند الإرجاع في جو من argon . يتبخر toluene باستخدام جهاز تبخير دوراني؛ ويتم تعليق المادة © المتخلفة بعد ذلك في ethyl acetate . بعد ترشيح المعلق؛ يتبخر ناتج الترشيح حتى الجفاف وتتم تنقية المنتج الخام بواسطة الكروماتوجراف بواسطة جل السيليكا؛ ويتم الفصل التتابعي باستخدام 2 ثم باستخدام acetone/CH2CI2 98 / ؟ للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة زيت. الخطوة ب: 3-(1,3-0xazol-2-yl)phenol ٠ يتم تعليق المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه You) مجم؛ ١,١١ مللي مول) في ٠ مل من 748 محلول Sal HBR ويتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند ١١١ درجة مئوية. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يتم صب الخليط على ٠١ مل من ٠١ 7 محلول 3. يتم ضبط الرقم الهيدروجيني pH إلى 7 ويتم استخلاص الطور المائي باستخدام ethyl acetate . يتم غسل الطور العضوي NaCl) المشبع) ويتم التجفيف (MgSO4) لإنتاج؛ بعد ١5 الترشيح والتبخير المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء اللون. المستحضر رقم ؟: [4-(5-methyl-1,2,4-0xadiazol-3-yl)phenyl boronic acid الخطرة أ: N'-hydroxy-4-iodobenzenecarboximidamide
“dea . . — > \ — تتم إضافة 197,7 جم YE3) مللي مول) من hydroxylamine hydrochloride ثم Yo مل Yel) مللي مول) من triethylamine إلى Av مل من DMSO يتكون مترسب أبيض اللون كبير؛ ويتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام كمية صغيرة من THF بعد التقليب sad ساعة واحدة؛ يتم ترشيح المترسب. يتم تجميع ناتج الترشيح ثم نقله إلى دورق يُضاف إليه 9,55 جم £1,V) مللي (Use من © 4- يودو بنزو نيتريل. يتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة ثم يتم تبريده في حمام ثلج وتتم إضافة ٠٠١ مل من الماء. يتم ترشيح المترسب للحصول على المنتج المتوقع. التحليل العنصري الدقيق: uN om cf oe الخطوة ب: N'-(acetyloxy)-4-iodobenzenecarboximidamide ٠ إلى معلق من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه (4,47 an 7١١,7؟ مللي مول) في ٠٠١ مل من 0112012؛ تتم إضافة T,VY مل (Ale £A,Y) مول) من triethylamine . تتم إضافة ؛ VY مل ) 1 مللي مول) من acetic anhydride بالتنقيط ويتم تقليب المحلول طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. بعد الغسل ؟ مرات باستخدام الماء ثم باستخدام محلول ملحي؛ يتم تجفيف الطور العضوي بواسطة 148504 ويتبخر. يتم امتصاص المادة الصلبة التي تم ١ الحصول عليها في isopropyl ether ثم يتم الترشيح للحصول على المنتج المذكور في العنوان. نقطة الانصهار: 4 "٠١درجة مئوية الخطوة ج : 3-(4-iodophenyl)-5-methyl-1,2 4-oxadiazole
— + \ _— إلى محلول من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب أعلاه can 3,Y) 79,9 مللي (Use في 7٠١ مل من toluene ؛ تتم إضافة 15١ مجم من para-toluenesulphonic acid ويتم تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع؛ باستخدام تركيب 0680-518:1؛ لمدة YE ساعة. يتبخر الخليط حتى الجفاف ويتم التجفيف باستخدام مضخة تفريغ. © نقطة ١ لانصهار : dad ١ مئوية الخطوة د: 5-methyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-ylphenyl]-1,2,4-oxadiazole إلى محلول من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة ج أعلاه )000 cana 1,74 مللي (Uso في © مل من (DMF تتم إضافة 50٠١ مجم (5,7 مللي مول) من OVY 5 potassium acetate ٠ مجم (748,؟ Ale مول) من bis(pinacolato)borane . تتم إزالة الغاز من خليط التفاعل لمدة Ve دقيقة باستخدام nitrogen ثم تتم إضافة ٠١ مجم )09 ,+ مللي مول) من 00)0/0(2. يتم تسخين خليط التفاعل عند Ao درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة ثم إضافة co Lal يتم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ethyl acetate . يتم دمج الأطوار العضوية؛ وغسلها NaCl) المشبع) ويتم التجفيف (148504). تتم تنقية المنتج الخام بواسطة الكروماتوجراف V0 بواسطة جل السيليكا ويتم الفصل التتابعي باستخدام خليط من Y/Y ethyl acetate / heptane للحصول على المنتج المتوقع. نقطة J لانصهار : ٠١ درجة مئوية الخطوة ه: [4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]boronic acid
VY — \ — يتم تقليب معلق من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة د أعلاه )1,0 can 77,7 مللي مول) في 77٠ مل من acetone لمدة YE ساعة في وجود YALE جم )0 Ale AT مول) من sodium meta-periodate و١٠ مل من محلول ammonium acetate المائي ١ مولار. يتبخر acetone باستخدام جهاز تبخير دوراني وبعد إضافة الماء؛ يتم استخلا Lay: التفاعل باستخدام ethyl acetate © . يتم دمج الأطوار العضوية؛ وغسلها (NaCl) ويتم التجفيف (MgSO04) لإنتاج؛ بعد التبخير»؛ المنتج المتوقع. المستحضر رقم ¢ : [3-(5-methyl-1,3.4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid الخطوة | : N'-acetyl-3-iodobenzohydrazide إلى معلق من acid 3200002016 )4 ,¥ جم؛ 8.05 مللي مول) في ١ مل من «THF تتم ٠ إضافة؛ على التعاقب»؛ VAY) DIPEA ملء؛ ٠١,48 مللي Y,09) TBTU 5 (Js جي 001 مللي مول). يتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. تتم إضافة 1,١9 جم (16,17 مللي مول) من acetyl hydrazide ويتم تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع لمدة 5١ ساعة. بعد التبخير حتى الجفاف»؛ يتم امتصاص المادة المتخلفة في الماء باستخدام كمية صغيرة من 112012©؛ يتكون مترسب أبيض اللون؛ الذي يتم ترشيحه للحصول على المنتج المتوقع. Vo نقطة الانصهار: 78١١درجة مثوية الخطوة ب: 2-(3-1odophenyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole يتم تسخين المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه (7,9 جم 9,08 مللي مول) عند ٠ درجة Vad he ساعات في Yo مل من POCI3
— \ A —
بعد تبخير 0013© يتم امتصاص المادة المتخلفة في toluene ويتبخر الخليط حتى الجفاف مرة
أخرى. يذوب المتبقي من التبخير في ethyl acetate ويتم غسل الطور العضوي plainly على
التعاقب؛ ٠١ 7 محلول (NaHCO3 والماء ثم محلول ملحي.
يتم تجفيف الطور العضوي بواسطة ١/8504 لإنتاج؛ بعد التبخير؛ المنتج المتوقع في صورة sale صلبة لونها أبيض مصفر.
نقطة الانصهار : Vo ١درجة مئوية id الخطوة
2-methyl-5-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1,3,4-oxadiazole
يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة د ٠ للمستحضر رقم © ويؤخذ كمادة بدء المركب الذي تم وصفها في الخطوة ب أعلاه بدلاً من :
-3-(4-iodophenyl)-5-methyl-1,2.4-oxadiazole
نقطة الانصهار: YON درجة sie
الخطوة 13 [3-(5-methyl-1,3 4-oxadiazol-2-yl)phenyl]boronic acid V0 يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للإجراء الذي تم وصفه في الخطوة ه
للمستحضر رقم FV ويؤخذ كمادة بدء المركب التي ثم وصفها في الخطوة 2 أعلاه بد ل من :
-5-methyl-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole
- قا - نقطة الانتصهار: 4 © 7؟درجة مئوية المثال رقم :١ 8-[3-(5-methyl-1,2.4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1.1-dioxide © الخطوة أ: 5-bromo-2-methoxybenzenesulphonyl chloride إلى ٠ ) chlorosulphonic acid مل ؟ مول)ء تم تبريده إلى -٠ 0 درجة مئوية؛ Cla) بالتنقيط Yo مل YY) ,+ مول) من -4-bromoanisole يتم تقليب المحلول لمدة Te دقيقة عند صفر درجة مئوية ثم لمدة حوالي ١١ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتم الصب ببطء على الثلج ثم يتم التقليب لمدة بضعة دقائق أخرى. ٠ يتم ترشيح المترسب الأبيض المتكون ثم غسله بكميات وافرة من الماء. نقطة الانصهار: ١١١٠درجة مئوية الخطوة ب: 5-bromo-N-(2-chloroethyl)-2-methoxybenzenesulphonamide VO إلى معلق من ١,4 جم )0 ) ,+ مول) من 2-chloroethylamine hydrochloride في ٠٠١ مل من 0112012؛ تتم إضافة VE مل YE) ,+ مول) من ca triethylamine بالتنقيط» ١ جم ,٠5( مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه مذاباً في ٠٠١ مل من
- ١. ع١ ساعتين عند درجة الحرارة المحيطة ثم يتم غسله باستخدام sad يتم تقليب المحلول .CH2CI2 والما ءِ ومحلول ملحي . يثم تجفيف الطور العضوي بواسطة 4 ويتبخر. «HCI من محلول تتم إعادة تعليق المادة الصلبة في إيثر إيثيل ويتم الترشيح للحصول على المنتج المذكور في العنوان. مئوية day) 00 نقطة الانصهار: © 5-bromo-N-(2-chloroethyl)-2-hydroxybenzenesulphonamide iz الخطوة إلى معلق من 79,4 جم (91 مللي مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب أعلاه مللي Yoo) مل ٠5٠١ في 456 مل من 0112012 تتم إضافة بالتنقيط» عند درجة الحرارة المحيطة؛ دقيقة؛ يتم حصب Te في 0112012. بعد التقليب لمدة BBR3 مولار من محلول ١ مول) من مع الاستمرار في التقليب. بعد الفصل والاستخلاص مرة واحدة cell المحلول على خليط الثلج/ ٠ ويتم التجفيف بواسطة ale الطور العضوي باستخدام محلول Jue يتم «CH2CI2 باستخدام حتى يحدث التبلر. يتم تجميع heptane ويتبخر. يتم سحق المادة المتخلفة الزيتية في 4 المنتجات المذكورة في العنوان بواسطة الترشيح.
YEP ةجرد١ ٠ 5 نقطة الانصهار:
Yo الخطوة د: tert-butyl [(5-bromo-2-hydroxyphenyl)sulphonyl}(2-chloroethyl)carbamate yy
- ١ من المنتج الذي تم الحصول عليه في (Use إلى محلول يحتوي على 15,05 جم )41,7 مللي 91اط--41 و £371 مجم dicarbonate مللي مول) من AY,Y) الخطوة ج أعلاه؛ 19,77 جم في 500 مل من 0112012؛ تتم إضافة dimethylaminopyridine مللي مول) من £41) .0112012 مل من Yoo مذاباً في triethylamine مللي مول) من AY,Y) بالتنقيط 11,77 جم
NaCl) يتم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. يتم غسل الطور العضوي © ويتبخر باستخدام جهاز تبخير دوراني للحصول على المنتج (MgSO4) المشبع)؛ ويتم التجفيف المذكور في العنوان. 8-bromo-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide الخطوة ه: مللي مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة د أعلاه عند AV) جم TV يتم تسخين 122003 جم (740 مللي مول) من YFKE الإرجاع في وجود 7,145 جم )11 مللي مول) من ٠ ساعة. بعد التبريد؛ يتم ترشيح الأملاح ويتم الشطف VA لمدة حوالي ethanol لتر من ١,7 في بعد التبخير؛ يتم امتصاص ناتج الترشيح في الماء. يتم تحميض الخليط . acetone باستخدام ثم يتم الاستخلاص ؟ مرات باستخدام 0112012. يتم غسل الطور HCL باستخدام ١ع من محلول العضوي مرتين باستخدام محلول ملحي؛ ويتم التجفيف بواسطة 118504 ويتبخر. بعد ذلك يتم ؛ ثم يُسمح بفصل heptane في (an YY sa) سحق المادة المتخلفة التي تم الحصول عليهت V0 heptane الطافية. يتم مرة أخرى سحق المادة المتخلفة في خليط heptane الخليط لإزالة مادة على مادة صلبة. بعد الترشيح؛ يتم تخفيف المنتج بسرعة ويتم Jamal] isopropyl /«عطاء ؛ ويتم heptane التجفيف ثم الطحن في ملاط. تذوب المادة الصلبة التي تم الحصول عليها في التقليب لمدة حوالي ساعة واحدة ويتم الترشيح للحصول على المنتج المتوقع. مئوية AY تنقطة الاتصهار: ٠
YY - — الخطوة 9‘ tert-butyl 8-bromo-3.,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide إلى محلول من ١1,168 جم ) يبمللا مللي مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة A أعلاه و7254 مجم (7 (Ale مول) من DMAP في ٠٠١ مل من 0112012؛ تتم إضافة بالتنقيط © ١,؟؟ جم Ale Ve) مول) من di-tert-butyl dicarbonate مذاباً في ١١58 مل من .CH2CI2 يثم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة ثم »+ بعد ؟ ساعات ؛ لتم إضافة Yoo مجم من .DMAP يتم تقليب المحلول لمدة £0 دقيقة. بعد الغسل مرتين باستخدام الماء وباستخدام محلول ملحي ‘ يثم تجفيف الطور العضوي بواسطة 4 ) ويتبخر . a سحق المادة المتخلفة من التبخير في heptane . تذوب المادة الصلبة التي تم الحصول عليها في heptane ويتم التقليب لمدة 7 cdc la AK مما يؤدي إلى مترسب ثم ترشيحه للحصول على المنتج المذكور في العنوان. نقطة الانصهار: 9 ١١درجة مئوية الخطوة ز: [2-(tert-butoxycarbonyl)-1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepin-8- yl]boronic acid ٠5 إلى محلول من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة و أعلاه (71,7 can 07,7 مللي مول) و٠4 مل من triisopropyl borate في ٠؟ مل من «THF تم تبريده إلى To= درجة مئوية وفي جو من 0812 تتم إضافة بالتنقيط 9٠0 مل le VV) مول) من 1,٠مولار من محلول nBuli يتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند -19 درجة مئوية ويسمح بعودته إلى درجة الحرارة المحيطة. بعد التقليب لمدة ساعة واحدة؛ يتم تبريد المحلول في alas تلج ويتحلل بالماء بواسطة
إضافة VY مل من ١,5 مولار من محلول (HCL بعد الاستخلاص ؟ مرات باستخدام 0112012؛ يتم غسل الطور العضوي باستخدام محلول ملحي ؛ aig التجفيف بواسطة 504 ويتبخر. يتم امتصاص المادة المتخلفة في heptane وء بعد التبخير؛ يتم سحقه في heptane ويتم الترشيح © نقطة الانصهار: AY ١درجة مئوية الخطوة ح: tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3.4-dihydro-2H-5,1,2- benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide يتم تقليب معلق يحتوي على Y,0 جم V,YA) مللي مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في ٠ الخطوة جم 1,١١7 def جم (1,17 Ale مول) من مركب المستحضر رقم 1,1١ ٠ مل )19,4 مللي مول) من VA « pyridine جم )4,9 مللي مول) من As copper acetate جم من منخل ؛ أنجستروم في ١6 مل من 0112012؛ عند درجة الحرارة المحيطة في الهواء لمدة ٠١ ساعة. يتم ترشيح المنخل ويتم شطف ناتج الترشيح باستخدام 8 مل من خليط من MeOH [CH2CI2 ثم تتم إضافة 7 جم من 581:02 إلى ناتج الترشيح قبل التبخير حتى الجفاف. تتم تنقية المنتج الخام Vo بواسطة الكروماتوجراف بواسطة جل السيليكا ats الفصسل التتابعي باستخدام خليط من 4V acetone/CH2CI2 / ؟ للحصول على المنتج المتوقع في صورة كعكة صغيرة. الخطوة ط: 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide yy
يتم تسخين محلول من 1,57 جم ( 5 مللي مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة ح أعلاه عند 80 درجة مئوية لمدة ساعتين في ١5 مل من محلول ؛ ع 1101 في دايوكسان. يتبخر الخليط حتى الجفاف ويتم التجفيف في وسط مفرغ الهواء. تتم تنقية المنتج الخام بواسطة الكروماتوجراف بواسطة جل السيليكا ويتم الفصل التتابعي باستخدام خليط من AcOEt [CH2CI2 © يتم امتصاص المادة الصلبة في Sug isopropyl ether الترشيح للحصول على المنتج المذكور في العنوان. نقطة ١ لانصهار AA درجة منوية Jaa) رقم ؟: 8-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide ٠ الخطوة أ: tert-butyl 8-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenoxy]-3.,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine-2- carboxylate 1,1-dioxide يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي ثم وصفه في الخطوة z من المثال رقم ١ باستخدام (3-thiazol-2-yl)phenol (تم وصف تحضيره في Bioorg.
Med.
Chem. ٠ 123548 ,)11(7 ,2003) بدلاً من مركب المستحضر رقم .١ الخطوة ب: 8-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenoxy]-3.4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide
— مج Y — يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ط من المثال رقم ١ باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه بدلاً من: tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,2.4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5.1.2- benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide © نقطة الانصهار EA: ١درجة مثوية التحليل العنصري الدقيق: © لال لاا المثال رقم iV 8-[3-(1,3-thiazol-5-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide ٠ الخطوة أ: tert-butyl 8-[3-(1,3-thiazol-5-yl)phenoxy]-3.4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine-2- carboxylate 1,1-dioxide
١ — يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقا للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ح من المثال رقم ١ باستخدام (3-thiazol-S-yl)phenol (تم وصف تحضيره في Bioorg.
Med.
Chem. Ya (2003, 11(7), 1235-48 من مركب المستحضر رقم .١ الخطوة ب: A 8-[3-(1,3-thiazol-5-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide © يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ط من المثال رقم ١ باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه بدلاً من : tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3.4-dihydro-2H-5,1,2- benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide. ٠ نقطة الانصهار: ١٠درجة مثوية (كعكة صغيرة) ؛ التحليل العنصري الدقيق: ا التي المثال رقم 4 : 8-[3-(1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide الخطوة أ: ارفص
-YV - tert-butyl 8-[3-(1.3-oxazol-2-yl)phenoxy]-3.4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine-2- carboxylate 1,1-dioxide يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ح من المثال رقم ١ باستخدام مركب المستحضر رقم ؟ بدلاً من مركب المستحضر رقم .١ © الخطوة ب: 8-[3-(1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ط من المثال رقم ١ باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه بدلاً من: tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2- benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide Ve نقطة الانصهار gia ةجرد١ Ae: التحليل ١ لعنصري الدقيق: oH oc 00000] الا ا fe ٠ المثال رقم 10
- YA - 8-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3.4-dihydro-2H-5.1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide
الخطوة أ: tert-butyl 8-hydroxy-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide © يثم تقليب معلق من زا جم ) 19 را ١ مللي مول) من المنتج من الخطوة جم من Jal رقم ١ في خليط من ٠ مل من THF و50 مل من الماء عند درجة hall المحيطة في وجود 5,79 جم (4 7 مللي مول) من sodium perborate tetrahydrate طوال الليل. يتم تخفيف خليط التفاعل عن طريق إضافة محلول 011401 المائي المشبع ثم يتم الاستخلاص باستخدام 0112012. يتم دمج الأطوار العضوية؛ وغسلها NaCl) المشبع)؛ ويتم التجفيف (MgS04) وتتبخر باستخدام جهاز Ve تبخير دوراني. يتم امتصاص المادة المتخلفة من التبخير ويتم سحقها في heptane في وجود بضع قطرات من isopropyl ether ؛ يتكون مترسب الذي يتم ترشيحه للحصول على المنتج المتوقع. نقطة الانصهار: Aa VEY مئوية الخطوة ب: tert-butyl 8-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2- Yo benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide a الحصول على المنتج المذكور في العنوان Lad للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة C من المثال رقم ١ باستخدام مركب المستحضر رقم ؟ بدلاً من مركب المستحضر رقم .١
الخطوة ج: 8-[4-(5-methyl-1,2.4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1.2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقا للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ط من
© المثال رقم ١ باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب أعلاه بدلاً من : tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2- benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide
نقطة J لانصهار : ١٠/١ درجة منوية ¢ التحليل العنصري الدقيق : © لل sp oe Ye المثال رقم 1: 8-[3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide الخطوة أ:
— و tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,3.4-oxadiazol-2-yl)phenoxy]-3.4-dihydro-2H-5,1.2- benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقا للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ح من المثال رقم ١ عن طريق تفاعل المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ من المثال رقم © مع
© مركب المستحضر رقم ؛ بدلاً من مركب المستحضر رقم .١ الخطوة ب 8-[3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ط من ٠ المثال رقم ١ باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه بدلاً من : tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2- benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide نقطة الانصهار: dan) ay مثوية المثال رقم 7: Ethyl 3-[(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepin-8-yl)oxy]benzoate Vo الخطوة أ:
ry — — tert-butyl 8-[3-(ethoxycarbonyl)phenoxy]-3.4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine-2- carboxylate 1,1-dioxide يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان Lay للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ح من المثال رقم ١ لتفاعل المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ من المثال رقم © مع: [3-(ethoxycarbonyl)phenyl]boronic acid © الخطوة ب: Ethyl 3-[(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepin-8-yl)oxylbenzoate يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ط من المثال رقم ١ باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه بدلاً من : tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2- ٠١ benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide نقطة الانصهار: ٠١١١ درجة مئوية al) لتحليا be لعنصري الدقيق: Yo Ro oe 2
د اسم Ja) رقم ب 3-[(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepin-8-yl)oxy]benzonitrile الخطوة أ: tert-butyl 8-(3-cyanophenoxy)-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide © يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ح من المثال رقم ١ لتفاعل المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ من المثال رقم © مع : -(3-cyanophenyl)boronic acid الخطوة ب: 3-[(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepin-8-yl)oxy] benzonitrile Yo يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقا للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ط من المثال رقم ١ باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه بدلاً من : tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2- benzoxathiazepine-2-carboxylate Yo نقطة ١ لانصهار YY درجة مئنوية ‘ التحليل العنصري الدقيق : S| Nf H[ cf 7]
ا ES fu oe المثال )148 N-{3-[(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepin-8-yl)oxy]- benzyl } methanesulphonamide الخطوة أ: tert-butyl 8-(3-{[(methylsulphonyl)amino]methyl}phenoxy)-3,4-dihydro-2H-5,1,2- © benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان Wy للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ح من المثال رقم ١ لتفاعل المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ من المثال رقم © مع : -(3-{[(methylsulphonyl)amino]methyl ( phenyl)boronic acid Ye الخطوة ب: N-{3-[(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepin-8-yl)oxy]- benzyl} methanesulphonamide
Y $ — — يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ط من المثال رقم ١ باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه بدلاً من : tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,2.4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2- benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide © نقطة الانصهار: ١-5١ درجة مئوية المثال رقم 8-phenoxy-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide :٠١ الخطوة أ: tert-butyl 8-phenoxy-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان ay للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ح من ٠ المثال رقم ١ لتفاعل المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ من المثال رقم © مع -phenylboronic acid الخطوة ب: 8-phenoxy-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1.1-dioxide يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ط من المثال رقم ١ باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه بدلاً من : tert-butyl 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2- Yo benzoxathiazepine-2-carboxylate 1,1-dioxide نقطة الانصهار: da) Ye. مثوية
داج YT — المتال رقم :١١ 3-[(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-3,1,2-benzoxathiazepin-8-yl)oxy]-N'- hydroxybenzenecarboximidamide يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة أ © للمستحضر رقم ١ باستخدام المركب من المثال رقم Ya A من -3-hydroxybenzonitrile نقطة الانصهار: 16-177 ١درجة مئوية التحليل العنصري الدقيق: © ل لق ادي المثال رقم DY 8-{3-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl phenoxy} -3,4-dihydro-2H-5,1,2- Ve benzoxathiazepine 1,1-dioxide إلى معلق من Spall من المثال رقم Aen ) ١١ مجم ٠ مللي مول) في Vo مل من 2. تتم إضافة 158 ميكرو لتر (Ae TAY) مول) من triethylamine ثم Ve) ميكرو لتر (4 5,٠ مللي مول) من trifluoroacetic anhydride بالتنقيط. بعد التقليب لمدة ١ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتم غسل خليط التفاعل بالماء ثم باستخدام محلول NaCl المشبع ويتم
التجفيف بواسطة 4. تتم تنقية المنتج الخام بواسطة الكروماتوجراف بواسطة جل السيليكا ويتم الفصل التتابعي باستخدام 0112012 للحصول على المنتج المتوقع في صورة كعكة صغيرة. التحليل العنصري الدقيق: © لال اق oe 6 المثال VLE 8-[3-(3-methyl-1,2.4-oxadiazol-5-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine 1,1-dioxide الخطوة أ: 3-[(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepin-§-yl)oxy]benzoic acid ٠ يتم تقليب معلق من ٠.١ جم (7,77 مللي مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ من المثال رقم ١ في Yoo مل من محلول ١ ع 118011 و١ مل من THF لمدة ؟ ساعات عند ٠ درجة مئوية. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يتم تحميض خليط التفاعل بواسطة إضافة ببطء ١ع من محلول 1101. يتم ترشيح المترسب الأبيض ويتم التجفيف للحصول على المنتج المتوقع. Vo الخطوة ب:
الام 3-[(1,1-dioxido-3.4-dihydro-2H-5.1,2-benzoxathiazepin-8-yl)oxy]-N-[(1Z)-N- hydroxyethanimidoyl]benzamide إلى معلق من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ أعلاه )080 1,1١ came مللي مول) في ٠١ مل من 0112012 تتم إضافة؛ على التعاقب؛ )0 مجم )1,1 مللي (Use من TBTU ثم 2140 ميكرو لتر )09 V, مللي مول) من DIEA بعد التقليب لمدة ٠١ دقيقة؛ تتم إضافة ٠١3١ مجم ,1١( مللي مول) من N-hydroxyacetamidine ويتم تقليب خليط التفاعل لمدة 1,5 ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. يتم غسل خليط التفاعل بالماء ثم باستخدام محلول NaCl المشبع؛ ويتم التجفيف (MgSO4) ويتبخر حتى الجفاف. يتم امتصاص المادة المتخلفة في 0112012؛ يتكون مترسب أبيض اللون الذي يتم ترشيحه للحصول على المنتج المتوقع. ٠ الخطوة ج: 8-[3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2- benzoxathiazepine 1,1-dioxide إلى محلول من 790 مجم )139+ مللي مول) من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب أعلاه في 59٠ مل من toluene ؛ تتم إضافة YO مجم من para-toluenesulphonic acid ويتم Ve تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع باستخدام نظام Dean-Stark لمدة VY ساعة. بعد التبخير؛ تتم تنقية منتج التفاعل الخام بواسطة جل السيليكا ويتم الفصل التتابعي باستخدام خليط من 0112012/ AcOEt ؟ / ١ للحصول على المنتج المتوقع. نقطة الانصهار: 5١ ٠درجة مئوية التحليل العنصري الدقيق:
YA —_ — EE الدراسة الدوائية المثال رقم أ: دراسة تأثير المركبات على إزالة استقطاب الغشاء الذي يتم بواسطة AMPA في المزارع الأولية لنيورونات الجرذ. © يشتمل الاختراع على القياس في المختبر؛ بواسطة fluorescence (التألق الضوئي)؛ لإزالة استقطاب الغشاء التي تحدث في نيورونات جنينية لجرذ مزروعة بواسطة النشاط المشترك ل AMPA والمركب تحت الاختبار؛ مقارنة بنشاط AMPA بمفرده. يتم وضع خلايا المخ في مزرعة وتبقى في حضانة مزرعة خلية لمدة VA يوم. بعد الحضانة؛ يتم سحب وسط المزرعة واستبداله بوسط تحميل مجس فلوري لقياس قدرة الغشاء Vo) ميكرو لتر؛ مجموعة قدرة الغشاء من المناخل ٠ الجزيئية) ويترك عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة. تتم قراءة فلورية قاعدة العيون (جهاز من (Hamamatsu ويتم بعد ذلك حقن الخلايا ب Yo) AMPA ميكرو لتر؛ نطاق التركيز: من ؟ إلى ٠٠١ ميكرو مولار) ويتم قياس نشاط AMPA حركياً. بعد ذلك؛ يتم إدخال مركب الاختبار إلى العيون Yo) ميكرو لتر؛ بنطاق تركيز مخالف لذلك الخاص ب (AMPA ويتم قياس نشاط المركب حركياً. في نهاية كل فترة من فترتي القياس الحركي» تكون نتيجة كل عين هي ٠ القراءة المتوسطة في فترة ١١ ثانية الأخيرة من الفترة. يتم تخطيط المنحنيات لتوضيح تأثير AMPA عند التركيزات المتنوعة للمركب. لكل تركيز للمركب؛ تكون النتيجة هي المساحة تحت
- ova (تركيز مركب يقوم بازدواج قدرة الغشاء EC2X عند التركيز المذكور؛ ويتم حساب AMPA منحنى (AMPA التي تتم بواسطة يكون لمركبات JU على سبيل AMPA تقوي مركبات الاختراع بشكل كبيرء التأثير المنبهة ل ميكرو مولار؛ على الترتيب. VA من © إلى EC2X و17 ١ المثالين 6011 المثال ب: التعرف على مادة في فأر 0 على النشاط البحثي (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) يقوم اختبار التعرف على مادة التلقائي للكائن ويتميز بالذاكرة الدورية في البشر. يكون اختبار الذاكرة المذكور حساساً للتقدم بالعمر
Pharm. Biochem. Behav., cholinergic ولقصور توليد (Eur. J. Pharm. 1997, 325, 173-180) على الاختلافات في استكشاف مادتين- واحدة مألوفة؛ والأخرى جديدة. (1996, 53(2), 277-283 على ؟ أطوار تتم في نفس سياج (ODT يشتمل إجراء الاختبار؛ الذي تمت تهيئته وفقاً لفأر ٠ ؟ دقيقة؛ تتم تهيئة الفئران على البيئة (طور التعؤد). ٠ الاختبار. أثناء الطور الأول؛ الذي يستغرق أثناء الطور الثاني؛ الذي يتم في اليوم التالي؛ يتم وضع مادتين متطابقتين في السياج ويكون الفأر ثانية؛ فإنه ٠١ حر لاستكشافها (طور التآلف). حينما تصل الفترة الإجمالية لهذا الاستكشاف إلى يتم أخذ الفأر من السياج. في مسار الطور الثالث )0 دقائق؛ طور الاسترجاع)؛ بعد > ساعات؛ تتم إعادة تقديم واحدة من نفس المواد (اكتساب حالة المواد "المألوفة”)؛ إلى جانب مادة أخرى (مادة ٠ "جديدة). يتم تسجيل وقت فترة الاستكشاف بالثواني لكل مادة من المادتين. تستكشف حيوانات المقارنة؛ التي المادة "المألوفة" call دقيقة من طور ٠١0 أعطيت من قبل؛ المادة الحاملة عن طريق الفم قبل والمادة "الجديدة" لفترة مكافئة أثناء طور الاسترجاع؛ مما يدل على أن المادة التي تم تقديمها مسبقاً
FY
قد نسوها. تستكشف الحيوانات التي تلقت مركب يسهل التعرف على أمر من الذاكرة؛ المادة الجديدة بشكل مفضل؛ مما يدل على أنه قد تم استرجاع تذكر المادة التي تم تقديمها مسبقاً. توضح النتائج التي تم الحصول عليها من مركبات الاختراع الحالي أنه عند جرعات 0,7 Yoel مجم/ كجم (PO يكون هناك استكشاف أكثر بشكل كبير للمادة الجديدة من المادة المألوفة؛ مع © ازدواج وأيضاً تثليث لزمن الاستكشاف للمادة "الجديدة' مقارنة بالمادة "المألوفة"؛ مما يدل على أن مركبات الاختراع الحالي؛ تعزز التذكر بشكل كبير. المثال رقم ج: التركيبة الصيدلانية صيغة لتحضير ٠٠٠١ قرص يحتوي كل منها على ٠١ مجم من 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2- benzoxathiazepine 1,1-dioxide Ve (المثال رقم ٠ )١ جم Hydroxypropylcellulose ؟ جم نشا القمح ٠ جم ٠ Lactose جم Magnesium stearate ٠ ؟ جم aa ¥ Talc
Claims (1)
- - ١ عناصر_الحماية : :)1( مركبات لها الصيغة - ١ ١ 0 0 زاج on 0 alkoxycarbonyl (C1-C6) مجموعة ¢ cyano مجموعة ¢ hydrogen تعبر عن ذرة R1 on ٠ حيث يكون alkyl مجموعة )01-06(- alkylsulphonylamino (C1-C6) ؛ مستقيمة أو متفرعة؛ أو مجموعة N-hydroxycarboximidamide خطي أو متفرع؛ مجموعة alkyl كل شق من شقوق © حلقية غير متجانسة؛» ومتشاكلاتها ومزدوجات التجاسم diastereoisomers الخاصة «Leo وأيضاً أملاح الإضافة منها مع + حمض أو قاعدة مقبولين صيدلانياً ض4 من المفهوم أن التعبير 'مجموعة حلقية غير متجانسة” يدل على مجموعة عطرية أحادية الحلقة بها ٠ © ذرات تحتوي على ما يتراوح من ذرة واحدة إلى أربع ذرات غير متجانسة حيث تكون متشابهة أو yy مختلفة والتي يتم اختيارها من sulphur s oxygen © nitrogen ؛ ويكون من الممكن على نحو yy اختياري استبدال المجموعة الحلقية غير المتجانسة المذكورة بواحدة أو أكثر من مجموعات yy الاستبدال التي تكون متشابهة أو مختلفة والتي يتم اختيارها من alkyl (C1-C6) مستقيمة أو yg متفرعة و(01-06) polyhaloalkyl مستقيمة أو متفرعة.١ 7 - مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠ حيث تتميز بأن 81 تعبر عن مجموعة " حلقية غير متجانسة.0 ١ ؟ = مركبات لها الصيغة (I) وفقاً لعنصر الحماية رقم ١٠ حيث تتميز بأن RI تعبر عن مجموعة " عطرية أحادية الحلقة بها © ذرات حلقية غير متجانسة تحتوي على ذرة saalnitrogen على (JA * ويكون من الممكن على نحو اختياري استبدال المجموعة المذكورة بواحدة أو أكثقر من مجموعات 4 الاستبدال التي تكون متشابهة أو مختلفة والتي يتم اختيارها من alkyl (C1-C6) مستقيمة أو © متفرعة 5 polyhaloalkyl (C1-C6) مستقيمة أو متفرعة. ١ ؛ - مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛ حيث تتميز بأن RI تعبر عن مجموعة: pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, ¥ thiazolyl, thiadiazolyl, dithiazolyl or oxadiazolyl ~~ Y¥ ؛ ويكون من الممكن على نحو اختياري ؛ استبدال JS مجموعة من تلك المجموعات بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تكون © متشابهة أو مختلفة والتي يتم اختيارها من (61-06) alkyl مستقيمة أو متفرعة و (C1-C6) polyhaloalkyl 1 مستقيمة أو متفرعة. ١ © - مركبات لها الصيغة (1) وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠ حيث تتميز بأن RI تعبر عن مجموعة thiazolyl 7 أو coxadiazolyl ويكون من الممكن على نحو اختياري استبدال كل مجموعة من تلك ¥ المجموعات بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تكون متشابهة أو مختلفة والتي يتم ؛ اختيارها من (01-06) alkyl مستقيمة أو متفرعة 5 polyhaloalkyl (C1-C6) مستقيمة أو © متفرعة. ١ ١ - مركبات لها الصيغة (1) وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠ حيث تتميز بأن RI تعبر عن مجموعة thiazolyl =¥ ١" أو 1,2,4-0xadiazolyl ¢ ويكون من الممكن على نحو اختياري استبدال كلدي — " مجموعة من تلك المجموعات بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تكون متشابهة أو ؛ مختلفة والتي يتم اختيارها من alkyl (C1-C6) مستقيمة أو متفرعة و polyhaloalkyl (C1-C6) © مستقيمة أو متفرعة. -V y مركبات لها الصيغة )0 وفقاً لعنصر الحماية رقم oy حيث تتميز بأن R1 تعبر عن dc gana : 1,3-thiazolyl or 1,2,4-oxadiazolyl group substituted by a methyl or trifluoromethyl Y A) = مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية رقم )0 حيث تتميز بأن 181 تكون في الموضع meta ¥ من حلقة phenoxy التي تحملها. ١ © - مركبات لها الصيغة (1) وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛ وهي: 8-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine y 1,1-dioxide; v 8-[3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenoxy]-3,4-dihydro-2H-5,1,2-benzoxathiazepine ¢ 1,1-dioxide; ° 1 ومتشاكلاتها ومزدوجات التجاسم diastereoisomers الخاصة بهاء وأيضاً أملاح الإضافة منها مع ل aan أو قاعدة مقبولين صيد لانياً . Ve ١ - عملية لتحضير مركبات لها الصيغة (I) وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠ ١ حيث تتميز a ob Y | ستخدام؛ كمادة بدء؛ مركب له الصيغة )11(:لقصgg - | - OL 2 . Hal S< Cl (ID), OR’ :+ حيث Hal تعبر عن ذرة halogen مثتل fluorine ؛ أو chlorine أو R's bromine تعبر عن 4 مجموعة alkyl (C1-C6) مستقيمة أو متفرعة؛ 4 حيث يتفاعل مع 2-chloroethylamine في وسط قاعدي لإنتاج المركب ذي الصيغة (111): Ox 0 ل Hal S< N NL Cl Tr H am, OR’ Hal dua A ولع كما ثم تعريفهما أعلاه؛ q والذي يخضع بعد ذلك إلى نشاط مركب يحتوي على zy boron المركب ذي الصيغة (IV) : NA » 0 رح“ Hal S i (Iv), OH ١١ حيث Hal تكون كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ 0 Ox VY ل Hal =S TX 0 ( v ) ’ 0داج $ — ٠6 حيث Hal تكون كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ V0 حيث يخضع لتفاعل يحمي ذرة nitrogen لإنتاج المركب ذي الصيغة (171): " 0 Ox’ R ١ Hal —N TX 0 ( v ! ) ’ 0 yy حيث Hal تكون كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة و" تعبر عن مجموعة حامية لوظيفة - الأمين على سبيل المثال» مجموعة tert-butyloxycarbonyl ¢ yg حيث يتم تحويله إلى boronic acid لإنتاج المركبات ذات الصيغة (VII) : OH 0 1! Ox NR Y. B TN Ho” (VID), 0 yy حيث "18 تكون كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ vy والتي تتفاعل مع كحول له الصيغة (VID) OH ل yy Cr (VIII), ل RT dua تكون كما ثم التعريف في الصيغة(1)؛ Yo لإنتاج المركب ذي الصيغة (IX) :1 0 كر ايج 0 R; 3 (IX). 0 yy حيث تكون 181 RS كما تم تعريفهما أعلاه؛ vA ويخضع بعد ذلك لتفاعل لنزع حماية وظيفة الأمين لإنتاج المركب ذي الصيغة ([)؛ 7 (1711) لإنتاج المركب ذي الصيغة (X) : " 0 ص Ox AR HO —N X ) ’ ( رز TI 0 CSIR" dua ++ كما ثم التعريف أعلاه في هذه البراءة؛ py حيث يتفاعل مع مركب boronic acid له الصيغة :(X1) 011 R, B ve “on (XD), Yo حيث 181 تكون كما تم التعريف في الصيغة (I) 1 لإنتاج المركب ذي الصيغة (IX) YY والذي يخضع بعد ذلك لتفاعل لنزع حماية وظيفة الأمين لإنتاج المركب ذي الصيغة )1( YA يتكون بديل آخر في تحضير المركبات ذات الصيغة (I) من استخدام تفاعلات كيميائية تقليدية؛ 14 بعد تحضير المركبات ذات الصيغة ((IX) لتغيير مجموعة الاستبدال على phenoxy dala بعد— 8م ٠6 ذلك ء 5١ وبعد ذلك يمكن تنقية هذا المركب ذي الصيغة )1( وفقاً لتقنية فصل تقليدية؛ وتحويله؛ عند الحاجة "© إلى أملاح الإضافة الخاصة به مع حمض أو قاعدة مقبولين صيدلانياً وفصله؛ متى كان ذلك "؛ Ld إلى أيزومراته» إن وجدت وفقاً لتقنية فصل تقليدية. ١١ ١ - مركبات لها الصيغة (7): 0 Hal Ss ¥ V) 0 v حيث Hal تعبر عن ذرة halogen مثل bromine 0 chlorine 0 ¢ fluorine ؛ ؛ حيث تتميز بأنها للاستخدام كمركبات تخليقية وسيطة لمركبات لها الصيغة (!). ١١ ١ - تركيبة صيدلانية تشتمل كمكون clad على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى " ؟ في توليفة مع واحد أو SST من المواد الحاملة الخاملة غير السامة المقبولة صيدلانية. ١١9 ١ - تركيبات صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم VY للاستخدام كمعدّلات لمستقبل AMPA ١ 4 - تركيبات صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم OY للاستخدام في علاج أو منع اضطرابات Y الذاكرة والمعرفة treatment or prevention of disorders of memory and cognition المرتبطة ¥ بالعمر ؛ ومتلازمات القلق anxiety أو الاكتئاب depression ؛ مع أمراض ضمور عصبي متطورة neurodegenerative diseases ¢ 01081655176 ومع مرض الزهايمر Alzheimer’s disease «¢ ومع © مرض باركنسون disease 05 + ومع مرض بيك Pick’s disease ؛ ورقص هنتنجتونم - Huntingtons chorea 1 « ومرض schizophrenia s « Korsakoff’s ¢ وتبعات أمراض الضمور ١" العصبي الحاد acute neurodegenerative diseases ؛ مع عته الفص الجبهي وتحت القشرة frontal lobe and subcortical dementias A ؛ ومع تبعات قصور pall وتبعات الصرع 2ه sequelae.ischaemia and with the sequelae of epilepsy ~~ 4 ١١ ١ - استخدام مركبات لها الصيغة )1( Las لأي من عناصر الحماية من ١ إلى q في تصنيع Y أدوية للاستخدام كمعدّلات لمستقبل AMPA ١١١ - استخدام مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى 4 في تصنيع ¥ أدوية للاستخدام في علاج أو aie اضطرابات الذاكرة والمعرفة treatment or prevention of disorders of memory and cognition ¥ المرتبطة بالعمر ؛ ومتلازمات القلق anxiety أو ا لاكتئاب depression ¢ ؛ مع أمراض ضمور عصبي متطورة progressive neurodegenerative diseases « © ومع مرض الزهايمر Alzheimer’s disease ؛ ومع مرض باركنسون Parkinson’s disease + ومع + مرض بيك ١ Pick’s disease ورقص هنتنجتون Huntington's chorea « ومرض Korsakoff’s « schizophrenias ١ ؛ وتبعات أمراض الضمور العصبي الحاد acute neurodegenerative diseases « A مع عته الفقص الجبهي وتحت القشرة frontal lobe and subcortical dementias ¢ ومع تبعات 4 قصور الدم وتبعات الصرع .sequelae of ischaemia and with the sequelae of epilepsy ١7 ١ = مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى 9 للاستخدام كمعدّلات " لمستقبل AMPAلق - VA) مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى 9 للاستخدام في علاج أو Y منع اضطرابات الذاكرة والمعرفة prevention of disorders of memory and عه treatment ؟ «منااضعه» المرتبطة بالعمر ¢ ومتلازمات القلق anxiety أو الاكتتاب + مع أمراض 31 ضمور عصبي متطورة neurodegenerative diseases 76 + ومع مرض الزهايمر ٠ Alzheimer’s disease © ومع مرض باركنسون Parkinson’s disease ؛ ومع مرض بيك Pick’s disease | 1 « ورقص هنتتنجتون Huntington's chorea ؛ ومرض Korsakoff’s « و schizophrenia ١ وتبعات أمراض الضمور العصبي الحاد acute neurodegenerative diseases ¢ مع عته الفص A الجبهي وتحث القشرة frontal lobe and subcortical dementias ؛ ومع تبعات قصور الدم وتبعات.sequelae of ischaemia and with the sequelae of epilepsy gall 4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1003683A FR2964969B1 (fr) | 2010-09-16 | 2010-09-16 | Nouveaux derives dihydrobenzoxathiazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA111320755B1 true SA111320755B1 (ar) | 2013-11-10 |
Family
ID=43067253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA111320755A SA111320755B1 (ar) | 2010-09-16 | 2011-09-14 | مركبات داي هيدرو بنزوكساثيازيبين جديدة، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8569285B2 (ar) |
| EP (1) | EP2431360B1 (ar) |
| JP (1) | JP2013537216A (ar) |
| KR (1) | KR20130054438A (ar) |
| CN (1) | CN103153973A (ar) |
| AP (1) | AP2013006793A0 (ar) |
| AR (1) | AR082973A1 (ar) |
| AU (1) | AU2011213898A1 (ar) |
| BR (1) | BR112013005967A2 (ar) |
| CA (1) | CA2752131C (ar) |
| CL (1) | CL2013000655A1 (ar) |
| CO (1) | CO6680709A2 (ar) |
| CR (1) | CR20130105A (ar) |
| CU (1) | CU20130037A7 (ar) |
| CY (1) | CY1114110T1 (ar) |
| DK (1) | DK2431360T3 (ar) |
| EA (1) | EA201300340A1 (ar) |
| EC (1) | ECSP13012489A (ar) |
| ES (1) | ES2421504T3 (ar) |
| FR (1) | FR2964969B1 (ar) |
| GE (1) | GEP20156247B (ar) |
| GT (1) | GT201300067A (ar) |
| HR (1) | HRP20130505T1 (ar) |
| IL (1) | IL225209A0 (ar) |
| MA (1) | MA34529B1 (ar) |
| ME (1) | ME01524B (ar) |
| MX (1) | MX2013002892A (ar) |
| NI (1) | NI201300028A (ar) |
| PE (1) | PE20131342A1 (ar) |
| PL (1) | PL2431360T3 (ar) |
| PT (1) | PT2431360E (ar) |
| RS (1) | RS52835B (ar) |
| SA (1) | SA111320755B1 (ar) |
| SG (1) | SG188380A1 (ar) |
| SI (1) | SI2431360T1 (ar) |
| TW (1) | TWI421080B (ar) |
| UA (1) | UA105320C2 (ar) |
| UY (1) | UY33574A (ar) |
| WO (1) | WO2012035216A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201106353B (ar) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111518058B (zh) * | 2020-05-29 | 2021-03-09 | 四川大学华西医院 | 一种噁噻嗪类化合物及其用途 |
| CN111559990B (zh) * | 2020-05-29 | 2021-03-09 | 四川大学华西医院 | 一种小分子噁噻嗪类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0101280A3 (en) * | 1998-02-18 | 2003-02-28 | Neurosearch As | Positive ampa receptor modulator compounds and their use |
| TWI232863B (en) * | 2001-06-11 | 2005-05-21 | Akzo Nobel Nv | Benzoxazepine derivatives |
| CN101029051B (zh) * | 2001-06-14 | 2010-06-09 | 欧加农股份有限公司 | 作为AMPA受体正性调节剂的（噻吩并）-[f]-氧杂吖庚因-5-酮衍生物 |
| FR2856064B1 (fr) * | 2003-06-13 | 2005-08-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW200714597A (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
-
2010
- 2010-09-16 FR FR1003683A patent/FR2964969B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-08-24 UY UY0001033574A patent/UY33574A/es unknown
- 2011-08-25 AU AU2011213898A patent/AU2011213898A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-30 ZA ZA2011/06353A patent/ZA201106353B/en unknown
- 2011-09-07 CA CA2752131A patent/CA2752131C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-07 TW TW100132314A patent/TWI421080B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-09-14 SA SA111320755A patent/SA111320755B1/ar unknown
- 2011-09-14 AR ARP110103332A patent/AR082973A1/es unknown
- 2011-09-15 ME MEP-2013-82A patent/ME01524B/me unknown
- 2011-09-15 MA MA35744A patent/MA34529B1/fr unknown
- 2011-09-15 BR BR112013005967A patent/BR112013005967A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-09-15 RS RS20130274A patent/RS52835B/en unknown
- 2011-09-15 KR KR1020137009580A patent/KR20130054438A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-09-15 CN CN2011800437978A patent/CN103153973A/zh active Pending
- 2011-09-15 GE GEAP201113048A patent/GEP20156247B/en unknown
- 2011-09-15 SG SG2013015904A patent/SG188380A1/en unknown
- 2011-09-15 EA EA201300340A patent/EA201300340A1/ru unknown
- 2011-09-15 MX MX2013002892A patent/MX2013002892A/es active IP Right Grant
- 2011-09-15 PE PE2013000377A patent/PE20131342A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-09-15 SI SI201130030T patent/SI2431360T1/sl unknown
- 2011-09-15 ES ES11290413T patent/ES2421504T3/es active Active
- 2011-09-15 PL PL11290413T patent/PL2431360T3/pl unknown
- 2011-09-15 PT PT112904131T patent/PT2431360E/pt unknown
- 2011-09-15 JP JP2013528735A patent/JP2013537216A/ja active Pending
- 2011-09-15 WO PCT/FR2011/000502 patent/WO2012035216A1/fr active Application Filing
- 2011-09-15 UA UAA201304534A patent/UA105320C2/ru unknown
- 2011-09-15 US US13/200,045 patent/US8569285B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-15 EP EP11290413.1A patent/EP2431360B1/fr active Active
- 2011-09-15 AP AP2013006793A patent/AP2013006793A0/xx unknown
- 2011-09-15 DK DK11290413.1T patent/DK2431360T3/da active
-
2013
- 2013-03-08 CL CL2013000655A patent/CL2013000655A1/es unknown
- 2013-03-11 CR CR20130105A patent/CR20130105A/es unknown
- 2013-03-12 CO CO13049160A patent/CO6680709A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-03-14 CU CU2013000037A patent/CU20130037A7/es unknown
- 2013-03-14 IL IL225209A patent/IL225209A0/en unknown
- 2013-03-14 GT GT201300067A patent/GT201300067A/es unknown
- 2013-03-14 NI NI201300028A patent/NI201300028A/es unknown
- 2013-03-15 EC ECSP13012489 patent/ECSP13012489A/es unknown
- 2013-06-07 HR HRP20130505AT patent/HRP20130505T1/hr unknown
- 2013-07-03 CY CY20131100553T patent/CY1114110T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3157904B1 (en) | Anti-infective compounds | |
| CN110546151B (zh) | 凋亡诱导剂 | |
| AU2022211916A1 (en) | Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof | |
| CN109661396A (zh) | 作为rock抑制剂的螺稠合环状脲 | |
| SA110310217B1 (ar) | مركبات بنزو ثيادايازيبين جديدة، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها | |
| EP2995617B1 (en) | Benzoisothiazole compounds and use in preparation of antipsychotic drugs | |
| JP2020063256A (ja) | 協同的結合に関与する化合物及びその使用方法 | |
| MX2008015226A (es) | Derivados de 1,3,4-oxadiazol como inhibidores de dgat1. | |
| KR20080071167A (ko) | [4-(6-할로-7-치환된-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2ｈ-퀴나졸린-3-일)-페닐]-5-클로로티오펜-2-일-설포닐우레아 및 이의형태 및 이와 관련된 방법 | |
| JP2016037467A (ja) | スルホンアミド誘導体及びその医薬用途 | |
| WO2014138562A1 (en) | Thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxamides and analogues as sirtuin modulators | |
| SA111320755B1 (ar) | مركبات داي هيدرو بنزوكساثيازيبين جديدة، وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها | |
| CA2673435C (en) | Succinate salt of 2-((4-(1-methyl-4-(pyridin-4-yl)-1h-pyrazol-3-yl) phenoxy)methyl)quinoline | |
| ES2352873T3 (es) | Nuevos derivados de benzotiadiazinas cicloalquilados, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. | |
| AU2005242191A1 (en) | New benzothiazine and benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ293667B6 (cs) | Karboxamidová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem | |
| Al-Rashood et al. | Synthesis, biological evaluation and molecular modeling study of some new thiazolodiazepine analogs as CNS active agents | |
| Palica et al. | α-Aminophosphonate inhibitors of metallo-β-lactamases NDM-1 and VIM-2 | |
| Verhaegen et al. | Identification of novel human CC chemokine receptor 8 (CCR8) antagonists via the synthesis of naphthalene amide and sulfonamide isosteres | |
| Stachura | The Design, Synthesis, and Evaluation of a New Class of Antibiotic | |
| ITMI20080768A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un composto in forma cristallina di 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-ottaidro-benzo[d]isossazol-4-one |