PT2431360E - Derivados de di-hidrobenzoxatiazepina, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm bem como a sua utilização como reguladores dos receptores de ampa - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE Dl—HIDROBENZOXATIAZEPINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM BEM COMO A SUA UTILIZAÇÃO COMO REGULADORES
DOS RECEPTORES DE AMPA A presente invenção tem por objecto novos derivados de di-hidrobenzoxatiazepinas, o seu processo de preparação, as composições farmacêuticas que os contêm, assim como a sua utilização para o fabrico de medicamentos úteis enquanto reguladores alostéricos positivos dos receptores de AMPA. Já é reconhecido que os aminoácidos excitadores e, muito particularmente, o glutamato, desempenham um papel crucial nos processos fisiológicos de plasticidade dos neurónios e nos mecanismos subjacentes à aprendizagem e à memória. Estudos pato-fisiológicos indicaram claramente que um défice da neuro-transmissão glutamatérgica está bastante associado ao desenvolvimento da doença de Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in
Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
Além disso, alguns trabalhos demonstraram, nos últimos anos, a existência de sub-tipos de receptores para os aminoácidos excitadores e das suas interacções funcionais (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Entre estes receptores, o receptor do AMPA ("ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico") parece ser o mais implicado nos fenómenos de excitação fisiológica dos neurónios e, nomeadamente, nos fenómenos implicados nos processos de memorização. Por exemplo, demonstrou-se que a 1 aprendizagem estava associada ao aumento da ligação do AMPA ao seu receptor, no hipocampo, uma das zonas cerebrais essenciais aos processos memo-cognitivos. Da mesma forma, agentes nootrópicos, tais como aniracetam têm sido descritos como regulando positivamente os receptores de AMPA das células dos neurónios (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204) .
Na literatura, os compostos com a estrutura da benzamida têm sido descritos como possuindo este mesmo mecanismo de acção e também têm sido descritos para melhorar os comportamentos amnésicos (Synapse, 1993, 15, 326-329). O composto BA 74, em particular, é o mais activo entre estes novos agentes farmacológicos.
Mais recentemente, o pedido de patente WO 99/42456 descreve derivados de benzotiadiazina e benzotiadiazepina enquanto reguladores dos receptores de AMPA e o pedido de patente WO 02/100865 descreve derivados de benzoxazepinas que possuem uma actividade facilitadora na corrente do AMPA.
Os derivados de di-hidrobenzoxatiazepinas, que constituem o objecto da presente invenção, são novos e constituem reguladores alostéricos positivos potentes dos receptores de AMPA.
Mais especificamente, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I): ,0
(I) 2 0 na qual Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo ciano, um grupo [alcoxi (Cq-Ce) ] -carbonilo linear ou ramificado, um grupo [alquil (Cq-Ce) ]-sulfonil-amino-alquilo (Cq-Ce) linear ou ramificado, um grupo N-hidroxicarboximidamida ou um grupo heterocíclico, os seus enantiómeros e os seus diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que a expressão grupo heterocíclico designa um grupo aromático monocíclico com 5 átomos no núcleo, contendo um a quatro heteroátomos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre, podendo o referido grupo heterocíclico estar eventualmente substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre alquilo (Cq-Ce) linear ou ramificado ou poli-halogeno-alquilo (Cq-Ce) linear ou ramificado.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano-sulfónico, benzeno-sulfónico, canfórico. Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico pode-se citar, a título não limitativo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, terc-butilamina.
Ri representa, de preferência, um grupo heterocíclico.
Mais preferencialmente, Ri representa um grupo heterocíclico aromático monocíclico, com 5 átomos no núcleo, contendo pelo menos um átomo de azoto, podendo estar o referido grupo eventualmente substituído com um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre 3 alquilo (Οχ-Οδ) linear ou ramificado ou poli-halogenoalquilo (Οχ-Οδ) linear ou ramificado.
Rx representa, com vantagem, os grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadi-azolilo, ditiazolilo e oxadiazolilo, podendo cada um destes grupos estar eventualmente substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre alquilo (Οχ-Οδ) linear ou ramificado ou poli-halogeno-alquilo (Cx-C6) linear ou ramificado.
Mais particularmente, preferem-se os compostos nos quais Rx representa os grupos oxadiazolilo e tiazolilo e, mais particularmente, os grupos 1,2,4-oxadiazolilo e 1,3-tia-zolilo, sendo que cada um dos grupos preferidos pode estar eventualmente substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre alquilo (Οχ-Οδ) linear ou ramificado ou poli-halogenoalquilo (Cx-Ce) linear ou ramificado.
Os substituintes preferidos do grupo heterociclico são o grupo metilo ou o grupo trifluorometilo. 0 grupo Rx está, preferencialmente, na posição meta ou para do núcleo fenoxi que o comporta. Com vantagem, o grupo Rx está na posição meta.
Os compostos preferidos, de acordo com a presente invenção são: • o 1,1-dióxido de 8-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi] -3,4-di-hidro-2fí-5, 1,2-benzoxatiazepina; 4 • o 1,1-dióxido de 8-[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi] -3,4-di-hidro-2fí-5, 1,2-benzoxatiazepina .
Os sais de adição com um ácido ou uma base, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, dos compostos preferidos da presente invenção, fazem parte integrante da presente invenção. A presente invenção engloba, igualmente, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) a partir do composto de fórmula (II):
na qual Hal representa um átomo de halogéneo, tal como flúor, cloro ou bromo e R' representa um grupo alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, que se faz reagir com 2-cloroetilamina, em meio básico, para se obter o composto de fórmula (III) :
na qual Hal e R' têm os significados definidos antes, que sofrem então a acção de um derivado bórico para originar um composto de fórmula (IV): 5
composto de na qual Hal tem o significado definido antes, que em seguida é ciclizado para se obter o fórmula (V):
(V) na qual Hal tem o significado definido antes, que sofre uma reacção de protecção do átomo de azoto para se obter um composto de fórmula (VI):
na qual Hal tem o significado definido antes e R" representa um grupo de protecção da função amina como, por exemplo, o grupo terc-butiloxicarbonilo, que se transforma em ácido borónico, para se obter um composto de fórmula (VII):
6 na qual R" tem o significado definido antes, que se faz reagir com um álcool de fórmula (VIII):
OH (VÍI!) na qual Ri tem o mesmo significado que na fórmula (I), para se obter o composto de fórmula (IX):
,o R
O R" (IX) na qual Ri e R" têm os significados definidos antes; que é em seguida submetido a uma reacção de desprotecção da função amina, para originar o composto de fórmula (I), uma variante da preparação dos compostos de fórmula (I) consiste na hidrólise do composto de fórmula (VII), para se obter o composto de fórmula (X):
O
HO R" (X) na qual R" tem o significado definido antes, que se faz reagir com um derivado do ácido borónico de fórmula (XI): 7
OH
na qual Ri tem o mesmo significado que na fórmula (I), para se obter um composto de fórmula (IX), que é em seguida submetido a uma reacção de desprotecção da função amina, para se obter um composto de fórmula (I), uma outra alternativa na preparação dos compostos de fórmula (I) consiste em, após a preparação dos compostos de fórmula (IX) , na sua utilização em reacções clássicas da quimica, para modificar, numa segunda etapa, o substituinte do núcleo de fenoxi, composto de fórmula (I) que pode ser em seguida purificado segundo uma técnica clássica de separação, que se transforma, se se desejar, nos seus sais de adição com uma base ou com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e donde se se separam, eventualmente, os isómeros, se existirem, segundo uma técnica clássica de separação.
Os compostos de fórmulas (II), (VIII) e (XI) estão comercialmente disponíveis ou são facilmente acessíveis para um especialista na matéria por meio de reacções quimicas clássicas ou descritas na literatura. Os compostos de fórmula (V) são novos e fazem igualmente parte da presente invenção, a titulo de produtos intermédios da sintese dos compostos de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a presente invenção, têm propriedades activadoras dos receptores de AMPA que os tornam úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios da memória e cognitivos associados à idade, aos síndromas de ansiedade ou de depressão, às doenças neuro- 8 degenerativas progressivas, à doença de Alzheimer, à doença de Parkinson, à doença de Pick, à coreia de Huntington, à doença de Korsakoff, à esquizofrenia, às sequelas das doenças neuro-degenerativas agudas, às demências dos lobos frontais e sub-corticais, às sequelas de isquémia e às sequelas de epilepsia. A presente invenção também engloba as composições farmacêuticas que contêm, como principio activo, pelo menos um composto de fórmula (I), com um ou vários excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. Entre as composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, pode-se citar, mais particularmente, as que convêm para serem administradas por via oral, parentérica (intravenosa ou subcutânea), nasal, os comprimidos simples ou sob a forma de drageias, os comprimidos sublinguais, as cápsulas, as barras, os supositórios, os cremes, as pomadas, os géis dérmicos, as preparações injectáveis e as suspensões bebiveis. A posologia útil é adaptável de acordo com a natureza e a gravidade da afecção, a via de administração, assim como a idade e o peso do doente. Esta posologia varia entre 0,01 e 1000 mg por dia em uma ou mais tomas.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção mas não a limitam de nenhuma forma.
Os produtos iniciais utilizados são produtos conhecidos ou são preparados de acordo com processos preparatórios conhecidos.
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos foram determinadas de acordo com técnicas espectrofotométricas usuais (infra-vermelho, RMN, espectometria de massa). As 9 preparações descritas a seguir conduzem a produtos iniciais utilizados na sintese dos compostos da presente invenção.
Preparação 1: 3-(5-Metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenol
Etapa A: N',3-Di-hidroxibenzenocarboximidamida A uma suspensão de 15,84 g (0,228 mole) de cloridrato de hidroxilamina, em 75 mL de DMSO, adiciona-se 32 mL (0,228 mole) de trietilamina. Agita-se a solução fortemente, durante 30 minutos e depois dilui-se com um pouco de THF. Passados 10 minutos de agitação, filtra-se o cloridrato de trietilamina e lava-se o residuo com THF. Depois do filtrado estar concentrado (evaporação do THF), adiciona-se à solução obtida 10 g (83,9 mmole) de 3-hidroxibenzonitrilo. Agita-se a solução, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Após diluição com água fria, extrai-se a mistura, 3 vezes, com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com salmoura. Obtém-se o produto esperado após secagem sobre MgS04 e evaporação.
Etapa B: Acetato de 3-[Ν' -(acetiloxi)carbamimidoil]fenilo A uma suspensão de 10,2 g (67 mmole) do produto obtido na etapa A anterior, em 150 mL de CH2C12, adiciona-se 28 mL (0,201 mole) de trietilamina. Adiciona-se, gota a gota, 13,9 mL (0,147 mole) de anidrido acético e agita-se a solução, durante uma noite, à temperatura ambiente. Após 3 lavagens com água e depois com salmoura, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se. Recolhe-se o sólido obtido em éter isopropílico e depois filtra-se e seca-se, para se obter o produto do título.
Ponto de fusão: 128 °C 10
Microanálise elementar: C H N % teórica 55, 93 5, 12 11, 86 % experimental 55, 94 5, 13 11, 71
Etapa C: Acetato de 3- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) fenilo A uma solução de 9,40 g (39,8 mmole) do produto obtido na etapa B anterior, em 300 mL de tolueno, adiciona-se 150 mg de ácido para-tolueno-sulfónico e aquece-se o meio reaccional, à temperatura de refluxo, com um sistema de Dean-Stark, durante 12 horas. Obtém-se o produto do titulo após evaporação com um evaporador rotativo com tolueno.
Ponto de fusão: 94 °C
Etapa D: 3-(5-Metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenol
Aquece-se, durante 90 minutos, à temperatura de refluxo, uma solução de 8,55 g (39,18 mmole) do produto obtido na etapa C anterior, em 120 mL de uma solução de HC1 1 N e depois deixa-se à temperatura ambiente, com agitação, durante uma noite. Filtra-se o precipitado, para se obter o produto do titulo.
Ponto de fusão: 118 °C Microanálise elementar: C H N teórica 61, 36 4, 58 15, 90 experimental 61, 44 4, 55 15, 82 11
Preparação 2: 3-(1,3-Oxazol-2-il)fenol
Etapa A: 2- (3-Metoxifenil)-1, 3-oxazol
Agita-se, durante uma noite, à temperatura de refluxo, em atmosfera de árgon, uma suspensão contendo 1,16 mL de 1-bromo-3-metoxibenzeno (9,2 mmole), 2,12 mL de 2-(tributil- estananil)-1,3-oxazol (5,9 mmole) e 276 mg (0,2 mmole) de tetraquis[trifenilfosfino]-paládio, em 50 mL de tolueno. O tolueno evapora-se num evaporador rotativo, em seguida recolhe-se o residuo numa suspensão de acetato de etilo. Após filtração da suspensão, o filtrado evapora-se até à secagem e purifica-se o produto impuro por cromatografia em gel de sílica, eluindo-se com CH2CI2, depois com CH2Cl2/acetona a 98/2, para se obter 0 produto do título, sob a forma de um óleo. Etapa B: 3- (1, 3-0xazol-2-il)fenol Faz- se uma suspensão com 0 produto obtido na etapa A anterior (250 mg, 1,13 mmole), em 10 mL de uma solução aquosa de HBr a 48 % e agita-se 0 meio reaccional, durante uma noite, a 115 °C. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, verte-se a mistura em 10 mL de uma solução de NaHCCb a 10 S 5. Ajusta-se 0 pH para 7 e ; extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica (NaCl saturado), seca-se (MgS04) , para se obter, após filtração e evaporação, o produto do título, sob a forma de um sólido branco.
Preparação 3: Ácido [4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-borónico
Etapa A: Ν'-hidroxi-4-iodobenzenocarboximidamida 12
Adiciona-se 17,3 g (249 mmole) de cloridrato de hidroxilamina, a 80 mL de DMSO e depois adiciona-se 35 mL (251 mmole) de trietilamina. Forma-se um precipitado branco importante e dilui-se o meio reaccional num pouco de THF. Após 1 hora de agitação, filtra-se o precipitado. Recupera-se o filtrado e depois transfere-se para um balão ao qual se junta 9,55 g (41,7 mmole) de 4-iodobenzonitrilo. Agita-se a mistura reaccional, durante uma noite, à temperatura ambiente, depois arrefece-se num banho de gelo e adiciona-se 200 mL de água. Filtra-se o precipitado, para se obter o produto esperado.
Microanálise elementar: C H N I % teórica 32, 08 2, 69 10, 69 48, 43 % experimental 32, 05 2, 77 10, 55 4 7,46
Etapa B: N'-(acetiloxi)-4-iodobenzenocarboximidamida A uma suspensão do produto obtido na etapa A anterior (8,43 g, 32,17 mmole), em 200 mL de CH2CI2, adiciona-se 6,72 mL (48,2 mmole) de trietilamina. Adiciona-se, gota a gota, 3,34 mL (35,4 mmole) de anidrido acético e agita-se a solução, durante uma noite, à temperatura ambiente. Após 3 lavagens com água e depois com salmoura, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se. Recolhe-se o sólido obtido em éter isopropílico e depois filtra-se, para se obter o produto do título.
Ponto de fusão: 139 °C 13
Etapa C: 3-(4-Iodofenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazol A uma solução do produto obtido na etapa B anterior (9,7 g, 31,9 mmole), em 300 mL de tolueno, adiciona-se 150 mg de ácido para-tolueno-sulfónico e aquece-se o meio reaccional, à temperatura de refluxo, com um aparelho de Dean-Stark, durante 24 horas. A mistura evapora-se até à secagem e é seca com uma bomba de vácuo.
Ponto de fusão: 91 °C
Etapa D: 5-Metil-3- [4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2, 4-oxadiazol A uma solução do produto obtido na etapa C anterior (500 mg, 1,74 mmole), em 5 mL de DMF, adiciona-se 510 mg (5,2 mmole) de acetato de potássio e 577 mg (2,28 mmole) de bis-pinacolatoborano. Desgaseifica-se o meio reaccional, durante 30 minutos, com azoto e depois adiciona-se 20 mg (0,09 mmole) de Pd(OAc)2· Aquece-se a mistura reaccional, durante 3 horas, a 85 °C. Após arrefecimento para a temperatura ambiente e adição de água, extrai-se o meio reaccional com acetato de etilo. Adicionam-se as fases orgânicas, lavam-se (NaCl saturado) e secam-se (MgS04) . Purifica-se o produto impuro por cromatografia em gel de silica e elui-se com uma mistura de heptano/acetato de etilo a 7/3, para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão: 128 °C 14
Etapa E: Ácido [4-(5-metil-l,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil] borónico
Agita-se, durante 24 horas, uma suspensão do produto obtido na etapa D anterior (6,5 g, 22,7 mmole) , em 230 mL de acetona, na presença de 18,4 g (86,0 mmole) de meta-periodato de sódio e 7 0 mL de uma solução aquosa de acetato de amónio 1 Μ. A acetona evapora-se num evaporador rotativo e, depois da adição de água, extrai-se o meio reaccional com acetato de etilo. Juntam-se as fases orgânicas, lavam-se (NaCl saturado) e secam-se (MgS04) , para se obter, após evaporação, o produto esperado.
Preparação 4: Ácido [3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-borónico
Etapa A: Ν'-acetil-3-iodobenzo-hidrazida A uma suspensão de ácido 3-iodobenzóico (2,0 g, 8,06 mmole), em 60 mL de THF, adiciona-se, sucessivamente, DIPEA (1,83 mL, 10,48 mmole) e TBTU (2,59 g, 8,06 mmole). Agita-se a mistura reaccional, durante uma noite, à temperatura ambiente. Adiciona-se 1,19 g (16,12 mmole) de acetil-hidrazida e aquece-se o meio reaccional, durante 30 horas, à temperatura de refluxo. Após evaporação até à secagem, recolhe-se o residuo em água com um pouco de CH2CI2, forma-se um precipitado espesso, que se filtra para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão: 178 °C 15
Etapa B: 2-(3-Iodofenil)-5-metil-l, 3, 4-oxadiazol
Aquece-se, a 120 °C, durante 3 horas, o produto obtido na etapa A anterior (2,9 g, 9,54 mmole) , em 35 mL de P0C13. Após evaporação do POCI3, recolhe-se o residuo em tolueno e a mistura evapora-se de novo até à secagem. Dissolve-se o resíduo da evaporação em acetato de etilo, lava-se a fase orgânica, sucessivamente, com uma solução de NaHC03 a 10 %, água e depois salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, para se obter o produto esperado após evaporação, sob a forma de um sólido branco cremoso.
Ponto de fusão: 115 °C
Etapa C: 2-Metil-5-[3- (4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan- 2- il)fenil]-1, 3, 4-oxadiazol
Obtém-se o produto do titulo, de acordo com o processo descrito na etapa D da preparação 3, tomando como produto inicial o composto descrito na etapa B anterior em lugar de 3- (4-iodofenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazol.
Ponto de fusão: 153 °C
Etapa D: Ácido [3- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]- borónico
Obtém-se o produto do titulo, de acordo com o processo descrito na etapa E da preparação 3, tomando como produto inicial o composto descrito na etapa C anterior, em lugar de 5-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] -1, 2, 4-oxadiazol.
Ponto de fusão: 254 °C 16 EXEMPLO 1: 1,1-Dióxido de 8-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3- il) fenoxil-3, 4-di-hidro-2.ff-5,1,2-benzoxatiazepina
Etapa A: cloreto de 5-bromo-2-metoxibenzeno-sulfonilo
Adiciona-se, gota a gota, 35 mL (0,279 mole) de 4- bromoanisol ao ácido cloro-sulfónico (140 mL, 2 mole), arrefecido para 0-5 °C. Agita-se a solução, durante 30 minutos, a 0 °C e depois cerca de 16 horas, à temperatura ambiente. Verte-se lentamente o conteúdo sobre gelo, depois agita-se novamente alguns minutos. Filtra-se o precipitado branco formado e depois lava-se abundantemente com água.
Ponto de fusão: 107 °C
Etapa B: 5-Bromo-N-(2-cloroetil)-2-metoxibenzeno-sulfonamlda
A uma suspensão de 13,4 g (0,115 mole) de cloridrato de 2-cloroetilamina, em 150 mL de CH2CI2, adiciona-se 34 mL (0,241 mole) de trietilamina e depois, gota a gota, 30 g (0,105 mole) do produto obtido na etapa A anterior, dissolvido em 200 mL de CH2CI2. Agita-se a solução durante 2 horas, à temperatura ambiente e depois lava-se com uma solução de HC1 1 N, água e salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se. Recolhe-se o sólido em suspensão em éter etilico e filtra-se, para se obter o produto do titulo.
Ponto de fusão: 150 °C
Etapa C: 5-Bromo-N- (2-cloroetil)-2-hidroxlbenzeno-sulfonamida A uma suspensão de 29,9 g (91 mmole) do produto obtido na etapa B anterior, em 450 mL de CH2CI2, adiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente, 200 mL (200 mmole) de uma 17 solução de BBr3 1 M, em CH2C12. Passados 30 minutos de agitação, verte-se a solução numa mistura de gelo/água, mantendo a agitação. Após decantação e uma única extracção com CH2C12, lava-se a fase orgânica com salmoura, seca-se sobre MgSCq e evapora-se. Tritura-se o residuo oleoso em heptano até à cristalização. Recupera-se o produto do titulo por filtração.
Ponto de fusão: 109 °C
Etapa D: [ (5-Bromo-2-hidroxifenil)sulfonil] (2-cloroetil)car-bamato de terc-butilo A uma solução contendo 25,55 g (81,2 mmole) do produto obtido na etapa C anterior, 17,72 g (81,2 mmole) de dicarbonato de di-terc-butilo e 496 mg (4,06 mmole) de di-metilaminopiridina, em 500 mL de CH2C12, adiciona-se, gota a gota, 11,32 g (81,2 mmole) de trietilamina, em solução em 200 mL de CH2C12. Agita-se a mistura reaccional, durante uma noite, à temperatura ambiente. Lava-se a fase orgânica (NaCl saturado), seca-se (MgS04) e evapora-se com um evaporador rotativo, para se obter o produto do titulo.
Etapa E: 1,1-Dióxido de 8-bromo-3,4-di-hidro-2R-5,1,2- benzoxatiazepina
Aquece-se, à temperatura de refluxo, 37 g (81 mmole) do produto obtido na etapa D anterior, na presença de 2,69 g (16 mmole) de Kl e 33,6 g (240 mmole) de K2C03, em 1,2 L de etanol, durante cerca de 18 horas. Após o arrefecimento, filtram-se os sais e lavam-se com acetona. Após evaporação, recolhe-se o filtrado em água. Acidifica-se a mistura com uma solução de HC1 1 N e depois extrai-se, 3 vezes, com CH2C12. Lava-se a fase orgânica, 2 vezes, com salmoura, seca-se sobre 18
MgSC>4 e evapora-se. Em seguida, tritura-se o residuo obtido (—22 g) em heptano e depois deixa-se a mistura decantar para eliminar o heptano sobrenadante. Tritura-se novamente o residuo numa mistura heptano/éter isopropilico, para se obter um sólido. Após filtração, seca-se rapidamente o produto e depois mói-se num moinho.
Faz-se uma solução com o sólido obtido em heptano, agita-se durante cerca 1 hora e filtra-se, para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão: 129 °C
Etapa F: 1,1-Dióxido de 8~bromo-3,4-di-hidro~2R-5,1, 2- benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo A uma solução de 19,65 g (70,6 mmole) do produto obtido na etapa E anterior e 259 mg (2 mmole) de DMAP, em 200 mL de CH2C12, adiciona- -se, gota a gota, 23, 1 g (106 mmole) de dicarbonato de di-terc-butilo em solução, em 12 5 mL de CH2C12. Agita-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente e depois, ao fim de 3 horas, adiciona-se 100 mg de DMAP. Agita-se a solução durante 45 minutos. Após 2 lavagens com água e com salmoura, seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se. Tritura-se o residuo da evaporação em heptano. Faz-se uma solução com o sólido obtido, em heptano, agita-se durante 48 horas, o que dá origem a um precipitado que será filtrado, para se obter o produto do titulo.
Ponto de fusão: 119 °C 19
Etapa G: Ácido [2- (terc-butoxicarbonil)-1,l-dióxido-3,4-di-hidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepin-8-il]borónico A uma solução do produto obtido na etapa F anterior (21,6 g, 57,3 mmole) e 40 mL de borato de tri-isopropilo, em 210 mL de THF, arrefecida a -65 °C e em atmosfera de N2, adiciona-se, gota a gota, 90 mL (143 mmole) de uma solução de nBuLi 1,6 M. Agita-se a mistura reaccional, durante 1 hora, a -65 °C e deixa-se voltar à temperatura ambiente. Após 1 hora de agitação, arrefece-se a solução num banho de gelo e hidrolisa-se por adição de 320 mL de uma solução de HC1 0,5 M. Após 3 extracções com CH2CI2, lava-se a fase orgânica com salmoura, seca-se sobre MgSCq e evapora-se. Recolhe-se o residuo em heptano que, após evaporação, é triturado em heptano e filtra-se, para se obter o produto do titulo.
Ponto de fusão: 197 °C
Etapa H: 1,1-Dióxido de 8-[3-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-3, 4-di-hidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxi-lato de terc-butilo
Agita-se, à temperatura ambiente e ao ar, durante 20 horas, uma suspensão contendo 2,5 g (7,28 mmole) do produto obtido na etapa G anterior, 1,17 g (6,62 mmole) do composto da preparação 1, 1,61 mL (19,9 mmole) de piridina, 1,8 g (9,9 mmole) de acetato de cobre e 8 g de peneiros moleculares de 4 Â, em 125 mL de CH2C12. Filtra-se o peneiro molecular e lava-se o filtrado com 125 mL de uma mistura de CH2Cl2/MeOH. Em seguida, junta-se 6 g de Si02 ao filtrado antes da evaporação até à secagem. Purifica-se o produto impuro por cromatografia em gel de silica, fazendo a sua eluição com uma mistura de CH2Cl2/acetona a 97/3, para se obter o produto esperado, sob a forma de um merengue. 20
Etapa I: 1,1-Dióxido de 8-[3- (5-metil-l,2, 4-oxadiazol-3~ il)fenoxi]-3, 4-di-hidro-2R-5,1,2-benzoxatiazepina
Aquece-se, a 80 °C, durante 2 horas, uma solução de 1,92 g (4,05 mmole) do produto obtido na etapa H anterior, em 15 mL de uma solução de HC1 4 N, em dioxano. A mistura evapora-se até à secagem e seca-se em vácuo. Purifica-se o produto impuro por cromatografia em gel de sílica, fazendo-se a sua eluição com uma mistura de CH2CÍ2/AcOEt. Recolhe-se o sólido em éter isopropílico e filtra-se, para se obter o produto do título.
Ponto de fusão: 177 °C EXEMPLO 2 : 1,1-Dióxido de 8-[3-(1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-3,4-di-hidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepina
Etapa A: 1,1-Dióxido de 8-[3- (1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-3, 4-di-hidro-2R-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo
Obtém-se o produto do título de acordo com o protocolo descrito na etapa H do exemplo 1 utilizando (3-tiazol-2-il)fenol (cuja preparação está descrita em Bioorg. Med. Chem. 2003, 11 (7), 1235-48), em lugar do composto da preparação 1.
Etapa B: 1,1-Dióxido de 8-[3-(1,3-tiazol-2-il)fenoxi]-3, 4-di-hidro-2R-5,1,2-benzoxatiazepina
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa I do exemplo 1, utilizando o composto obtido na etapa A anterior em lugar de 1,1-dióxido de 8 — [3 — (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il) fenoxi] - 3, 4-di-hidro-2fí-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo. 21
Ponto de fusão: 148 °C
Microanálise elementar: C H N S teórica 54, 53 3, 77 7, 48 1 7, 13 experimental 54, 68 3, 85 7, 34 17,18 EXEMPLO 3: 1,1-Dióxido de 8-[3-(1,3-tiazol-5-il)fenoxi]-3,4-di-hidro-2Jí-5,1, 2-benzoxatiazepina
Etapa A: 1,1-Dióxido de 8-[3-(1, 3-tiazol-5-il)fenoxi]-3,4-di-hidro-2H-5,1, 2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa H do exemplo 1, utilizando (3-tiazol-5-il)fenol (cuja preparação está descrita em Bioorg. Med. Chem. 2003, 11 (7), 1235-48), em lugar do composto da preparação 1.
Etapa B: 1,1-Dióxido de 8-[3-(1,3-tíazol-5-il)fenoxi]-3,4-di-hidro-2R-5,1,2-benzoxatiazepina
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa I do exemplo 1, utilizando o composto obtido na etapa A anterior em lugar de 1,1-dióxido de 8-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-3,4-di-hidro-2A-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo.
Ponto de fusão: 60 °C (merengue) 22
Microanálise elementar:
C
H
N o o teórica 54,53 3, 77 7, 48 17, 13 % experimental 54, 69 3, 76 7, 06 17, 10 EXEMPLO 4: 1,1-Dióxido de 8-[3-(1,3-oxazol-2-il)fenoxi]-3,4-di-hidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepina
Etapa A: 1,1-Dióxido de 8-[3- (1,3-oxazol-2-il)fenoxi]-3, 4-di-hidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa H do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 2 em vez do composto da preparação 1.
Etapa B: 1,1-Dióxido de 8-[3- (1,3-oxazol-2-il)fenoxi]-3, 4-di-hidro-2E-5,1,2-benzoxatiazepina
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa I do exemplo 1, utilizando o composto obtido na etapa A anterior em lugar de 1,1-dióxido de 8 — [3 — (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il) fenoxi] -3, 4-di-hidro-2#-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo.
Ponto de fusão: 180 °C
Microanálise elementar:
C
H
N
S o o teórica 56, 98 3, 94 7, 82 8, 95 % experimental 56, 60 3, 92 7, 65 8, 61 23 EXEMPLO 5: 1,1-Dióxido de 8-[4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-3,4-di-hidro-2H-5,1, 2-benzoxatiazepina
Etapa A: 1,1-Dióxido de 8-hidroxi-3, 4-di-hidro-2R-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo
Agita-se, à temperatura ambiente, uma suspensão de 4,7 g (13,69 mmole) do produto da etapa G do exemplo 1, numa mistura de 90 mL de THF e 90 mL de água, na presença de 5,27 g (34 mmole) de tetra-hidrato de perborato de sódio, durante uma noite. Dilui-se o meio reaccional por adição de uma solução aquosa saturada de NH4C1 e depois extrai-se com CH2C12. Reúnem-se as fases orgânicas, lavam-se (NaCl saturado), secam-se (MgS04) e evaporam-se com um evaporador rotativo. Recolhe-se o residuo da evaporação e tritura-se em heptano, na presença de algumas gotas de éter isopropilico e forma-se um precipitado que se filtra, para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão: 143 °C
Etapa B: 1,1-Dióxido de 8-[4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-3, 4-di-hidro-2R-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxi-lato de terc-butilo
Obtém-se o produto do titulo, de acordo com o protocolo descrito na etapa H do exemplo 1, utilizando o composto da preparação 3 em lugar do composto da preparação 1.
Etapa C: 1,1-Dióxido de 8-[4- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-3, 4-di-hidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepina
Obtém-se o produto do titulo, de acordo com o protocolo descrito na etapa I do exemplo 1, utilizando o composto 24 obtido na etapa B anterior em lugar de 1,1-dióxido de 8 — [3 — (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-3,4-di-hidro-2fí-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo.
Ponto de fusão: 171 °C
Microanálise elementar: C H N S % teórica 54, 69 4, 05 11, 25 8, 59 % experimental 54, 81 4, 07 10, 96 8, 54 EXEMPLO 6: 1,1-Dióxido de 8-[3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) fenoxi] -3, 4-di-hidro-2.ff-5,1,2-benzoxatiazepina
Etapa A: 1,1-Dióxido de 8-[3- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-fenoxi]-3,4-di-hidro-2R-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo
Obtém-se o produto do titulo, de acordo com o protocolo descrito na etapa H do exemplo 1, fazendo reagir o produto obtido na etapa A do exemplo 5 com a composto da preparação 4 em lugar do composto da preparação 1.
Etapa B: 1,1-Dióxido de 8-[3- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-fenoxi]-3, 4-di-hidro-2R-5,1,2-benzoxatiazepina
Obtém-se o produto do titulo, de acordo com o protocolo descrito na etapa I do exemplo 1, utilizando o composto obtido na etapa A anterior em lugar de 1,1-dióxido de 8 — [3 — (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenoxi]-3,4-di-hidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo. 25
Ponto de fusão: 192 °C EXEMPLO 7 : 3- [ (1, l-Dióxido-3, 4-di-hidro-2H-5,1,2-benzoxatia- zepin-8-il)oxi]benzoato de etilo
Etapa A: 1,1-Dióxido de 8-[3- (etoxicarbonil)fenoxi]-3, 4-di-hidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa H do exemplo 1, fazendo reagir o produto obtido na etapa A do exemplo 5 com o ácido [3-(etoxi-carbonil)fenil]borónico.
Etapa B: 3-[ (1,l-Dióxido-3,4-di-hidro~2H-5,1,2-benzoxatiaze-pin-8-il)oxi]benzoato de etilo
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa I do exemplo 1, utilizando o composto obtido na etapa A anterior em lugar de 1,1-dióxido de 8 — [ 3 — (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il) fenoxi] -3, 4-di-hidro-2#-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo.
Ponto de fusão: 120 °C
Microanálise elementar: C H N S % teórica 56,19 4, 12 3, 85 8, 82 % experimental 55, 71 4, 70 4, 07 9, 02 26 EXEMPLO 8 : 3- [ (1, l-Dióxido-3, 4-di-hidro-2.ff-5,1,2-benzoxatia- zepin-8-il)oxi]benzonitrilo
Etapa A: 1,1-Dióxido de 8-(3-cianofenoxi)-3,4-di-hidro-2R-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa H do exemplo 1, fazendo-se reagir o produto obtido na etapa A do exemplo 5 com ácido (3-cianofenil)borónico.
Etapa B: 3-[(1, l-Dióxido-3, 4-di-hidro-2R-5,1,2-benzoxatiaze-pín-8-íl)oxi]benzonitrilo
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa I do exemplo 1, utilizando o composto obtido na etapa A anterior em lugar de 1,1-dióxido de 8-[3-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il) fenoxi] - 3, 4-di-hidro-2ff-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo.
Ponto de fusão: 131 °C
Microanálise elementar: C H N S O. ~o teórica 56, 95 3, 82 8, 86 10,14 o, ~o experimental 56, 66 3, 88 8, 64 9, 98 EXEMPLO 9: N- {3-[(1,l-dióxido-3,4-di-hidro-2H-5,1,2-benzoxa-tiazepin-8-il)oxi]benziljmetano-sulfonamida
Etapa A: 1,1-Dióxido de 8- (3-{[ (metilsulfonil)amino]metil)fenoxi }-3, 4-di-hidro-2R-5,1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo 27
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa H do exemplo 1, fazendo reagir o produto obtido na etapa A do exemplo 5 com o ácido (3-{[(metil-sulfonil)amino]metil}fenil)borónico.
Etapa B: N-{3-[(1,l-dióxido-3, 4-di-hidro-2R-5,1,2-benzoxatia-zepin-8-il)oxi]benzil}metano-sulfonamida
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa I do exemplo 1, utilizando o composto obtido na etapa A anterior em lugar de 1,1-dióxido de 8 — [3 — (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il) fenoxi] - 3,4-di-hidro-2fí-5, 1,2-benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo.
Ponto de fusão: 57-60 °C EXEMPLO 10: 1,1-dióxido de 8-fenoxi-3,4-di-hidro-2/í—5,1,2-benzoxatiazepina
Etapa A: 1,1-Dióxido de 8-fenoxi-3,4-di-hidro-2ií-5,1,2- benzoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa H do exemplo 1, fazendo reagir o produto obtido na etapa A do exemplo 5 com ácido fenil-borónico.
Etapa B: 1,1-Dióxido de 8-fenoxi-3,4-di-hidro-2R-5,l,2- benzoxatiazepina
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa I do exemplo 1, utilizando o composto obtido na etapa A anterior em lugar de 1,1-dióxido de 8-[3-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il) fenoxi] -3, 4-di-hidro-2ií-5, 1,2-ben-zoxatiazepino-2-carboxilato de terc-butilo. 28
Ponto de fusão: 110 °C EXEMPLO 11: 3-[(1,l-Dióxido-3,4-di-hidro-2H-5,1,2-benzoxatia-zepin-8-il)oxi]-N' -hidroxibenzenocarboximidamida
Obtém-se o produto do título, de acordo com o protocolo descrito na etapa A da preparação 1, utilizando o composto do exemplo 8 em lugar de 3-hidroxibenzonitrilo.
Ponto de fusão: 163-166 °C
Microanálise elementar: C H N 5 teórica 51 ,57 4, 33 12, 03 9,18 experimental 51, . 21 4, 42 11, 62 9, 31 1,1-Dióxido de 8- {3-[5- (trifluorometil)-1,2,4 oxadiazol-3-il] fenoxi}-3, 4-di-hidro-2ií-5,1,2-benzoxatiazepina A uma suspensão do composto do exemplo 11 (800 mg, 2,29 mmole) , em 15 mL de CH2CI2, adiciona-se, gota a gota, 958 yL (6,87 mmole) de trietilamina e depois 701 yL (5,04 mmole) de anidrido trifluoroacético. Após 1 hora de agitação, à temperatura ambiente, lava-se o meio reaccional com água e depois com uma solução saturada de NaCl e seca-se sobre MgSCy. Purifica-se o produto impuro por cromatografia em gel de sílica, eluindo-se com CH2CI2, para se obter o produto esperado, sob a forma de um merengue. 29
Microanálise elementar: C H N S % teórica 47, 78 2, 83 9, 83 7, 50 % experimental 47, 66 3,18 9, 59 7, 69 EXEMPLO 13: 1,1-Dióxido de 8-[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il) fenoxi] -3,4-di-hidro-2Jí-5,1,2-benzoxatiazepina
Etapa_A: Ácido 3-[(1, l-dióxido-3, 4-di-hidro-2R-5,1,2- benzoxatiazepin-8-il)oxi]benzóico
Agita-se, durante 3 horas, a 100 °C, uma suspensão de 1,0 g (2,23 mmole) do produto obtido na etapa A do exemplo 7, em 2 0 mL de uma solução de NaOH 1 N e 1 mL de THF. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, acidifica-se o meio reaccional pela adição lenta de uma solução de HCl 1 N. Filtra-se o precipitado branco e seca-se, para se obter o produto esperado.
Etapa B: 3-[(1,l-Dióxido-3,4-di-hidro-2R-5,1, 2-benzoxatiaze-pin-8-il)oxi]—N—[(1Z)-R-hidroxietanimidoil]benzamida A uma suspensão do produto obtido na etapa A anterior (540 mg, 1,61 mmole), em 10 mL de CH2CI2, adiciona-se,
sucessivamente, 516 mg (1,61 mmole) de TBTU e depois 364 yL (2,09 mmole) de DIEA. Após 20 minutos de agitação, adiciona-se 120 mg (1,61 mmole) de N-hidroxiacetamidina e agita-se o meio reaccional, durante 1,5 horas, à temperatura ambiente. Lava-se o meio reaccional com água e depois com uma solução saturada de NaCl, seca-se (MgS04) e evapora-se até à secagem. Recolhe-se o residuo em CH2CI2, forma-se um precipitado branco que se filtra, para se obter o produto esperado. 30
Etapa C: 1,1-Dióxido de 8-[3- (3-metil-l,2, 4~oxadiazol-5 il)fenoxi]-3, 4-di-hidro-2H-5,1,2-benzoxatiazepina A uma solução de 390 mg (0,99 mmole) do produto obtido na etapa B anterior, em 50 mL de tolueno, adiciona-se 35 mg de ácido para-tolueno-sulfónico e aquece-se o meio reaccional, à temperatura de refluxo, num sistema de Dean-Stark, durante 12 horas. Após evaporação, purifica-se o meio reaccional impuro com gel de silica, eluindo-se com uma mistura de CH2Cl2/AcOEt a 9/1, para se obter o produto desej ado.
Ponto de fusão: 140 °C Microanálise elementar: C H N S teórica 54, 69 4, 05 11, 25 8, 59 experimental 54, 78 4,11 11, 00 8, 70
ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A: Estudo do efeito dos produtos na despolarização da membrana induzida por AMPA em culturas primárias de neurónios de ratos 0 ensaio consiste em medir, in vitro, por fluorescência, a despolarização da membrana induzida em neurónios embrionários de rato, em cultura, pela acção conjunta de AMPA e do produto ensaiado, em comparação com a acção única de AMPA. Faz-se uma cultura com células do cérebro e mantêm-se numa incubadora de cultura celular, durante 18 dias. Após a incubação, retira-se o meio de cultura e substitui-se por um meio de carga com uma sonda de fluorescência para medir o 31 potencial da membrana (20 yL; estojo de potencial da membrana da Molecular Devices) e deixa-se à temperatura ambiente, durante 1 hora. Lê-se a fluorescência da base dos poços (aparelho FDSS da Hamamatsu), depois injecta-se AMPA nas células (20 pL; gama de concentração de 3 a 100 pM) e mede-se a acção da AMPA na cinética. O produto ensaiado é em seguida introduzido nos poços (20 pL; numa gama de concentração, cruzada com a de AMPA) e mede-se a acção do produto na cinética. No fim de cada um dos 2 períodos de medição em cinética, o valor retido para cada poço é a média da leitura nos últimos 15 segundos do período. Representam-se as curvas do efeito de AMPA nas diferentes concentrações do produto. Para cada concentração do produto, o valor retido é a área sob a curva de AMPA a esta concentração e calcula-se CE2X, que é a concentração do produto que duplica o potencial da membrana induzido por AMPA.
Os compostos da presente invenção potenciam fortemente os efeitos de excitação causados pelo AMPA. A título de exemplo, os compostos do exemplo 1 e do exemplo 13 apresentam uma CE2x de 5 e 18 μΜ, respectivamente. EXEMPLO B: Reconhecimento de objectos em murganhos CDl O ensaio de reconhecimento de objectos (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59) baseia-se na actividade exploradora espontânea do animal e tem as características da memória episódica no homem. Este ensaio de memória, sensível ao envelhecimento (Eur. J. Pharm. 1997, 325, 173-180), assim como às disfunções colinérgicas (Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53 (2), 277-283), baseia-se na exploração diferencial de 2 objectos, um familiar, o outro novo. O procedimento experimental, adaptado a murganhos CDl, comporta 3 etapas que se desenrolam na mesma fase experimental. Durante a Ia fase, 32 que dura 30 minutos, os murganhos habituam-se ao ambiente (fase de habituação). Durante a 2a fase, que tem lugar no dia seguinte, colocam-se dois objectos idênticos no local e o rato fica livre para os explorar (fase de familiarização).
Quando esta exploração atinge uma duração total de 20 segundos, o rato é retirado do local . Durante a 3a fase (5 minutos, fase de retenção), 6 horas mais tarde, apresenta- se, de novo, um dos dois objectos (ele adquire o estatuto de objecto "familiar"), assim como um novo objecto (objecto "novo"). A duração da exploração, expressa em segundos, de cada um destes dois objectos, é cronometrada. Os animais-testemunhas, que receberam previamente o veiculo por via oral, 60 minutos antes da fase de familiarização, exploram o objecto "familiar" e o objecto "novo", durante a fase de retenção, durante uma duração equivalente, o que significa o esquecimento do objecto já apresentado. Os animais que receberam um composto facilitador memo-cognitivo exploram de maneira preferencial o objecto novo, o que significa que mantêm a recordação do objecto já apresentado.
Os resultados obtidos com os compostos da presente invenção mostram uma exploração significativamente mais importante do objecto novo em relação ao objecto familiar com doses de 0,3, 1 e 3 mg/kg, PO, duplicando, diga-se triplicando a duração de exploração do objecto "novo" em relação ao objecto "familiar", o que indica que os compostos da presente invenção melhoram a memorização de uma forma importante. EXEMPLO C: Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos, doseados com 10 mg de 1,1-dióxido de 8-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) fenoxi] - 3,4-di-hidro-2if-5, 1,2-benzoxatiazepina. 33 (Exemplo 1) 10 g Hidroxipropil-celulose 2 g Amido de trigo 10 g Lactose 100 g Estearato de magnésio 3 g Talco 3 g
Lisboa, 8 de Maio de 2013. 34
Claims (18)
- REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula (I):caracterizados pelo facto de Ri representar um átomo de hidrogénio, um grupo ciano, um grupo [alcoxi (Ci-Ce) ]-carbonilo linear ou ramificado, um grupo [alquil (Ci — Οβ) ] -sulfonilamino-alquilo (Ci-Ce) em que os radicais são lineares ou ramificados, um grupo N-hidroxicarboxi-midamida ou um grupo heterociclico, os seus enantiómeros e os seus diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que a expressão "grupo heterociclico" designa um grupo aromático monociclico com 5 átomos no núcleo, contendo um a quatro heteroátomos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre, podendo ser eventualmente possível que o referido grupo heterociclico esteja substituído por um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre alquilo (C1-C6) linear ou ramificado ou poli-halogeno-alquilo (C1-C6) linear ou ramificado.
- 2. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Ri representar um grupo heterociclico.
- 3. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Ri representar um grupo 1 heterociclico aromático monociclico, com 5 átomos no núcleo, contendo pelo menos um átomo de azoto, podendo estar o referido grupo eventualmente substituído com um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado ou poli-halogenoalquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado.
- 4. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Ri representar pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo; tiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo ou oxadiazolilo, podendo cada um destes grupos estar eventualmente substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado ou poli-halogenoalquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado.
- 5. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Ri representar os grupos oxadiazolilo ou tiazolilo, sendo que cada um dos grupos pode estar eventualmente substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre alquilo (Ci-Cs) linear ou ramificado ou poli-halogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado.
- 6. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Ri representar os grupos 1,2,4-oxadiazolilo ou 1,3-tiazolilo, sendo que cada um dos grupos pode estar eventualmente substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado ou poli-halogenoalquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado. 2
- 7. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Ri representar um grupo 1,2,4-oxadiazolilo ou 1,3-tiazolilo, substituídos por um grupo metilo ou trifluorometilo.
- 8. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Ri estar na posição meta do anel de fenoxi que o comporta.
- 9. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de serem representados por: • 1,1-dióxido de 8-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi] -3, 4-di-hidro-2fí-5,1,2-benzoxatiazepina; • 1,1-dióxido de 8-[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenoxi] -3, 4-di-hidro-2#-5,1,2-benzoxatiazepina; os seus enantiómeros, os seus diastereómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 10. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de utilizar, como material inicial, um composto de fórmula (II) :caracterizado pelo facto de Hal representar um átomo de halogéneo, tal como flúor, cloro ou bromo e R' 3 representar um grupo alquilo (CR-Ce) linear ou ramificado, que se faz reagir com 2-cloroetilamina, em meio básico, para se obter o composto de fórmula (III) :na qual Hal e R' têm os significados definidos antes, que sofrem então a acção de um composto contendo boro para originar o composto de fórmula (IV):na qual Hal tem o significado definido antes, que em seguida é ciclizado para se obter o composto de fórmula (V):(V) na qual Hal tem o significado definido antes, que é submetido a uma reacção de protecção do átomo de azoto para se obter um composto de fórmula (VI): 4na qual Hal tem o significado definido aqui antes e R" representa um grupo de protecção da função amina tal como, por exemplo, o grupo terc-butiloxicarbonilo, que se converte em ácido borónico, para se obter um composto de fórmula (VII):na qual R" tem o significado definido aqui antes, que se faz reagir com um álcool de fórmula (VIII): R,OH (VIII) na qual Ri tem o mesmo significado dado na fórmula (I), para se obter o composto de fórmula (IX):(IX) na qual Ri e R" têm os significados definidos aqui antes, 5 que é em seguida submetido a uma reacção de desprotecção da função amina, para originar o composto de fórmula (I) , uma variante na preparação dos compostos de fórmula (I) consiste na hidrólise do composto de fórmula (VII), para se obter o composto de fórmula (X):(X) na qual R" tem o significado definido aqui antes, que se faz reagir com um composto de ácido borónico de fórmula (XI):R. (XI) na qual Ri tem o mesmo significado definido para a fórmula (I), para se obter um composto de fórmula (IX), que é em seguida submetido a uma reacção de desprotecção da função amina, para se obter um composto de fórmula (I) , uma outra alternativa na preparação dos compostos de fórmula (I), após a preparação dos compostos de fórmula (IX), consiste na sua utilização em reacções clássicas da quimica, para modificar, numa segunda etapa, o substituinte do núcleo de fenoxi, composto de fórmula (I) esse que pode ser em seguida purificado, segundo uma técnica clássica de separação, 6 que se converte, se se desejar, nos seus sais de adição com uma base ou com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e donde se se separam, eventualmente, nos seus isómeros, se existirem, segundo uma técnica convencional de separação.
- 11. Compostos de fórmula (V):(V) na qual Hal representa um átomo de halogéneo, tal como flúor, cloro ou bromo, caracterizados pelo facto de se utilizarem como produtos intermédios da sintese dos compostos de fórmula (I).
- 12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender, como principio activo, um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, em combinação com um ou mais veiculos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
- 13. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadas pelo facto de se utilizarem como reguladores do receptor de AMPA.
- 14. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadas pelo facto de se utilizarem no tratamento ou na prevenção de distúrbios da memória e cognitivos associados à idade, nos síndromas de ansiedade ou de depressão, nas doenças neuro-degenerativas progressivas, na doença de Alzheimer, na 7 doença de Parkinson, na doença de Pick, na coreia de Huntington, na doença de Korsakoff, na esquizofrenia, nas sequelas das doenças neurodegenerativas agudas, nas demências do lobo frontal e sub-cortical, nas sequelas de isquémia e nas sequelas de epilepsia.
- 15. Utilização dos compostos de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de medicamentos para serem utilizados como reguladores do receptor de AMPA.
- 16. Utilização dos compostos de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de medicamentos úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios da memória e distúrbios cognitivos associados à idade, aos síndromas de ansiedade ou de depressão, às doenças neurodegenerativas progressiva, à doença de Alzheimer, à doença de Parkinson, à doença de Pick, à coreia de Huntington, à doença de Korsakoff, à esquizofrenia, às sequelas das doenças neurodegenerativas agudas, às demências do lobo frontal e sub-cortical, às sequelas de isquémia e às sequelas de epilepsia.
- 17. Compostos de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo facto de se utilizarem como reguladores do receptor de AMPA.
- 18. Compostos de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo facto de se utilizarem no tratamento ou na prevenção de distúrbios da memória e cognitivos que estão associados à idade, aos síndromas de ansiedade ou de depressão, às doenças neurodegenerativas progressivas, à doença de Alzheimer, 8 à doença de Parkinson, à doença de Pick, à coreia de Huntington, à doença de Korsakoff, à esquizofrenia, às sequelas das doenças neurodegenerativas agudas, às demências dos lobos frontal e sub-corticais, às sequelas de isquémia e às sequelas de epilepsia. Lisboa, 8 de Maio de 2013. 9
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