MX2008015287A - 2-fenil-5-amino-1,3,4,-oxadiazoles y su uso como ligandos de receptor de acetilcolina nicotinica. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxadiazol que tienen actividad farmacológica, a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos y de trastornos gastrointestinales.

Description

2-FENIL-5-AMINO-1.3.4-OXADIAZOLAS Y SU USO COMO LIGANDOS DE RECEPTOR DE ACETILCOLINA NICOTINICA La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxadiazol que tienen actividad farmacológica, a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos y de trastornos gastrointestinales. Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) son canales iónicos excitadores de apertura por ligando con especificidad de catión que se expresan de manera generalizada en todo el sistema nervioso central y periférico. Hasta la fecha se han clonado 16 genes de subunidades de nAChR de mamífero: 5 que codifican subunidades del receptor muscular y 11 que codifican subunidades del receptor neuronal. La subunidad del receptor nicotínico al se expresa predominantemente en el sistema nervioso central de mamífero (SNC), donde se cree que se ensambla como un complejo homopentamérico funcional y también se expresa en tejidos periféricos incluyendo el sistema nervioso simpático, células inmunes y el tracto Gl. La activación de receptores nicotínicos 7 neuronaies por agonistas selectivos o el ligando endógeno acetilcolina puede modular la liberación de diversos neurotransmisores incluyendo el glutamato, GABA, dopamina y noradrenalina y, de esta manera, puede modular una serie de funciones neurológicas. Además, ciertos estudios in vivo han demostrado que los agonistas de nAChR a7 pueden modular la liberación de neurotransmisores en áreas cerebrales tales como la corteza y el hipocampo que son relevantes para la función cognitiva (Paterson D et al, (2000) Prog Neurobiol 61:75-111. Varios informes bibliográficos han demostrado las propiedades potenciadores cognitivas de agonistas del nAChR a7 (por ejemplo, GTS-21 (3-(2,4-dimetoxibencilideno)anabaseína), AR-R 17779 ((-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5'-oxazoI¡din-2'-ona] 4-propil-bencilideno anabaseína) y SSR-180771 (hidrocloruro de 4-bromofenil 1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato) en modelos cognitivos de roedor y primate incluyendo el laberinto de brazos radiales (Levin E.D. et al. (1999), Behavioural Pharmacology. 10(6-7):675-80), reconocimiento social (Van Kampen M. et al. (2004) Psychopharmacology. 172(4):375-83), laberinto en cruz elevado/ensayo de emparejamiento demorado con la muestra (Briggs C.A. et al. (1997) Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 57(1-2):231-41 ), evitación activa y laberinto de brazos radiales (Arendash G.W. et al. (1995) Brain Research. 674(2):252-9). De forma coherente con estos estudios en animales, los datos recientes procedentes de pequeños ensayos clínicos demuestran que el agonista parcial del nAChR 7 GTS-21 mejoraba la memoria y la atención en voluntarios sanos (Kitagawa H. et al. (2003) Neuropsychopharmacology. 28(3):542-51 ). Además, también se han demostrado efectos beneficiosos de la nicotina sobre parámetros de atención en la enfermedad de Alzheimer (Potter A. y Levin E.D. (1997) Drugs & Aging. 11(3):206-28), pérdidas de memoria asociadas con la edad (White H.K. y Levin E.D. (2004), Psychopharmacology. 171(4):465-71 ) y trastorno de déficit de atención (Levin E.D. et al. (1996) Psychopharmacology. 123(1):55-63). También se ha notificado que la activación de los nAChR a7 mejora los déficits de inhibición sensorial tanto en situación preclínica (Simosky J.K. et al., (2001 ) Biological Psychiatry. 50(7):493-500) como en estudios clínicos pequeños. Estos datos sugieren que nuevos agonistas de nAChR a7 y/o agonistas parciales tales como la serie actual podrían ser útiles para el tratamiento de deterioros cognitivos en trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como la enfermedad de Alzheimer, trastornos neurodegenerativos relacionados y esquizofrenia. El documento WO 2004/014370 (AstraZeneca AB and NPS Pharmaceuticals, Inc) describe compuestos y su uso en terapia. El documento WO 2005/077373 (AstraZeneca AB and NPS Pharmaceuticals, Inc) describe el uso de ciertos compuestos para la inhibición de las relajaciones del esfínter esofágico inferior y el uso de ciertos compuestos para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico. El documento EP 560407 (Schering Corp) describe compuestos con actividad farmacéutica, es decir, actividad antiviral. El documento WO 2005/087236 (Glaxo Group Limited) describe antagonistas de receptores muscarínicos de acetilcolina y métodos para usarlos. El documento WO 2002/055484 (Takeda Chemical Industries) describe compuestos para aumentar la cantidad de receptores de lipoproteínas de baja densidad que son útiles como reductores de los niveles sanguíneos de lípidos. La presente invención proporciona, en un primer aspecto, compuestos de fórmula (I): ( en la que Q representa -(CH2)n- donde n representa 3 ó 4; Ra representa hidrógeno o CH3; R representa -NHCOR7; R2 representa hidrógeno, halógeno o alquilo Ci_6; R3 representa hidrógeno, alquilo C-i-6, alcoxi C^, halo, haloalquilo Ci-6 o -O-haloalquilo C1-6; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.6 o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno que está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor; R7 representa alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, tetrahidropiranilo, tiofenilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, -(CH2)marilo donde los grupos furanilo, tiofenilo, piridilo, oxazolilo, isooxazolilo o arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halo, metilo, CF3j OCF3 u OMe, donde el grupo OMe no está presente en la posición orto con respecto al grupo carbonilo y el grupo CF3 no está en la posición meta o para con respecto al grupo carbonilo; m representa 0 ó 1 ; con la condición de que R7 no sea isopropilo; y sus sales. No se ha descubierto que /V-[4-(5-{[3-(dietilamino)propil]amino}- 1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-4-(metiloxi)benzamida, ?/-(4-{5-[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}fenil)-2-fluorobenzamida, 2,2-dimetil-N-[4-(5-{[3-(1-piperidinil)propil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]propanamida, A/-[4-(5-{[3-(3,3-difluoro-1 -piperidinil)propil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-fluorobenzamida y N-[4-(5-{[3-(dipropilamino)propil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-fluorobenzamida tengan actividad en el ensayo alfa 7 descrito en los Ejemplos. La expresión "alquilo Ci^", como se usa en este documento, como un grupo o como parte del grupo se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, y similares. A menos que se especifique una estructura particular, los términos propilo, butilo, etc. incluyen todas las formas de cadena lineal y ramificada que tienen el número apropiado de átomos de carbono, por ejemplo, propilo incluye n-propilo e isopropilo. La expresión "alcoxi Ci-6", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo -0-(alquilo C-i^), en donde alquilo C1-6 es como se ha definido anteriormente en este documento. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi, y similares. Como para el grupo alquilo, a menos que se especifique una estructura particular, los términos propoxi, butoxi, etc. incluyen todas las formas de cadena lineal y ramificada que tienen el número apropiado de átomos de carbono, por ejemplo, propoxi incluye n-propoxi e isopropoxi. La expresión "cicloalquilo C3-8", como se usa en este documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico, saturado, de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, y similares. El término 'halógeno', tal como se utiliza en este documento se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. La expresión "haloalquilo CW, como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos halógeno, por ejemplo CF3, CF2CH o CF3CH2. El término 'arilo', tal como se utiliza en este documento, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico o bicíclico Ce-12, en donde al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de tales grupos incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo y similares. La expresión "grupo heterociclilo que contiene nitrógeno" incluye un sistema de anillos alifáticos, saturados o parcialmente insaturados, monocíclicos, de 4-7 miembros, un sistema de anillos enlazados, saturados o parcialmente insaturados, de 6-9 miembros, o un anillo alifático, saturado o parcialmente insaturado, de 4-7 miembros, condensado con un anillo de benceno, que contiene un átomo de nitrógeno además de 1 ó 2 heteroátomos adicionales opcionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos adecuados de tales anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidroazepanilo, hexahidrodiazepanilo y homomorfolinilo. Son ejemplos de tales sistemas de anillos enlazados azabicicloheptanilo y azabiciclononanilo. Los ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos benzocondensados incluyen indolinilo, isoindolinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepinilo o tetrahidroisoquinolinilo. En una modalidad, Q representa (CH2)n donde n es 3. En una modalidad, Q representa (CH2)n donde n es 4. En una modalidad, Ra representa hidrógeno. En una modalidad, R2 representa hidrógeno. En una modalidad, R3 representa hidrógeno, cloro, flúor, CF3, -OCH3 o etilo. En una modalidad, R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C-i-6- En una modalidad, R3 representa hidrógeno o alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi). En una modalidad, R3 representa halo, por ejemplo flúor o cloro. En una modalidad, R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno, por ejemplo piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o 1 ,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano, donde el grupo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor. En una modalidad, R4 y R5 representan los dos alquilo C1-6 o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno donde el grupo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor. En una modalidad, R4 y R5 representan los dos alquilo ? -6 (por ejemplo, etilo) o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-pirrolidinilo o 1-hexahidroazepinilo). En una modalidad, R4 y R5 representan los dos alquilo C1-6 (por ejemplo, etilo) o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno por ejemplo 1-piperidinilo o 4-morfolinilo donde el grupo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor. En una modalidad, R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno (por ejemplo, 1-piperidinilo o 4-morfolinilo) donde el grupo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor. En una modalidad adicional, R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman 1-piperidinilo que está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor. En una modalidad adicional, R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman 4-morfolinilo. En una modalidad, R7 representa etilo, propilo, isobutilo, cicloalquilo C3-8 o arilo donde dicho arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno a tres átomos de halógeno. En una modalidad, R7 representa un grupo ciclohexilo. En una modalidad, R7 representa arilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno (por ejemplo, 2-fluorofenilo). En una modalidad, R7 representa fenilo sin sustituir o sustituido con un átomo de halógeno (por ejemplo, 2-fluorofenilo o 3-fluorofenilo). La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (la): en la que R3 representa hidrógeno, cloro, flúor, CF3, OCH3 o etilo; R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno que está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor; R7 representa un grupo ciclohexilo o un fenilo que puede estar sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes halo; y sus sales. Un grupo específico de compuestos que pueden mencionarse son aquellos en los que: R2 representa hidrógeno, R representa -NR6COR7 y R7 representa etilo, propilo, isobutilo o cicloalquilo C3-8; R3 representa alquilo C-i.6 o alcoxi C-i^; y R4 y R5 representan los dos alquilo C -6. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (Ib) en la que Q representa -(CH2)n- donde n representa 3 ó 4. R1 representa -NR6COR7 y R2 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halo, haloalquilo C1-6 o -OCF3; R4 y R5 representan independientemente alquilo d-e, cicloalquilo C3-6 o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno que está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor; R6 representa hidrógeno; R7 representa etilo, propilo, butilo, pentilo, cicloalquilo C3,8, tiofenilo, piridinilo, -(CH2)marilo donde dicho grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halo, metilo u OMe, donde el grupo OMe no está presente en la posición orto con respecto al grupo carbonilo m representa 0 ó ; y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (le) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (le) en la que R representa -NR6COR7; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno, alquilo d.6 o alcoxi C-i^; R4 y R5 representan los dos alquilo o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno; R6 representa hidrógeno; R7 representa etilo, propilo, isobutilo, cicloalquilo C3-8 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los compuestos de fórmula (I) incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 237 y sales de los mismos. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 237 y sales farmacéuticamente aceptables de (os mismos. Debe apreciarse que la presente invención incluye todos los isómeros de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y mezclas de las mismas (por ejemplo, mezclas racémicas). Cuando hay más centros quirales en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los compuestos de fórmula (I), excepto porque uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 14 18c 35o 123, . , 125i Los compuestos de la presente invención y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, sales) de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y/o 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. 3H y 4C se consideran útiles debido a su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 1C y 18F se consideran útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos 25l se consideran útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de fotones individuales), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. La sustitución con isótopos más pesados, tales como 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semi-vida in vivo aumentada o menores requerimientos de dosificación, e incluso se considera útil en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina, y pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos. Los solvatos incluyen solvatos estequiométricos y solvatos no estequiométricos. Se apreciará que para los compuestos de fórmula (I) en todas sus formas, cristalina o no cristalina, solvatos o hidratos, puede ser posible preparar los compuestos en forma de sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables. Un aspecto adicional de la invención son compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, etanodisulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, lático, maleico, málico, mandélico, meta nosulfón ico, múcico, pamoico, pantoténico, fosfórico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y similares. En ciertas circunstancias, algunas sales pueden ser no estequiométricas. Se apreciará por el especialista que los compuestos de fórmula (I) incluyen derivados farmacéuticamente aceptables, por ejemplo cualquier sal farmacéuticamente aceptable, o éster, solvato, hidrato o solvato o hidrato de una sal de un compuesto de fórmula (I), o cualquier otro compuesto que después de la administración al receptor sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I), por ejemplo un profármaco. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se indica en los siguientes Esquemas y en los Ejemplos. Los siguientes procesos forman otro aspecto de la presente invención. La presente invención también proporciona procesos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, comprendiendo el proceso: (a) ciclar un compuesto de fórmula (II) o un derivado protegido del mismo (II) en la que Q, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I); (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) o un derivado protegido del mismo (III) en la que R1, R2 y R3 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I) y L representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro o bromo) o un grupo -SO2-alquilo C1-6 o -SCVbencilo, con un compuesto de fórmula (IV): (IV) en la que Q, Ra, R4 y R5 son como se han definido para los compuestos de fórmula (i); (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) o un derivado protegido del mismo (V) en la que Q, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I), y P es hidrógeno o un grupo protector, por ejemplo un grupo Boc, con un compuesto de fórmula R7COL2, en la que R7 es como se ha definido para los compuestos de fórmula (I) y L2 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro), o con un compuesto de fórmula R7COOH y un agente de acoplamiento adecuado tal como EDAC HCI, opcionalmente en presencia de HOBt o una base tal como Et3N, y desprotegerlo, si es necesario; o (d) desproteger un compuesto protegido de fórmula (I); o (e) interconversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I). Un proceso adicional de la invención es la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I). El proceso (a) comprende típicamente el uso de un reactivo adecuado, tal como N-c¡clohexilcarbodiimida, N'-metilpoliestireno (P-DCC) o EDAC-HCI en presencia de un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida a una temperatura adecuada, por ejemplo 80°C. Como alternativa, la delación puede realizarse por disolución de un compuesto de fórmula (II) en IMS, refrigeración a aproximadamente 0°C ajusfando el valor del pH a aproximadamente 9 usando una base adecuada tal como NaOH y después tratamiento con l2/KI o TsCI/piridina en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. El proceso (b) comprende típicamente el uso de un disolvente adecuado, tal como dioxano a una temperatura adecuada, tal como 100°C en un microondas, o a temperaturas inferiores con un tiempo de reacción prolongado. El proceso (c) comprende típicamente una reacción de ciclación en presencia de un disolvente adecuado, tal como diclorometano y una base adecuada, tal como ?,?'-diisopropiletilamina o trietilamina. Cuando los compuestos de fórmula (I) se preparan usando R7COOH, se usan un reactivo de acoplamiento adecuado tal como N-ciclohex¡lcarbodiimida, N'-metilpoliestireno o EDAC-HCI en combinación con N-hidroxibenzotriazol (HOBt). En el proceso (d), los ejemplos de grupos protectores y medios para su retirada pueden encontrarse en T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley y Sons, 3a Ed. 1999). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen acilo (por ejemplo, acetilo) [retirado por hidrólisis], carbamatos (por ejemplo, 2',2,,2'-tricloroetoxicarbonilo [retirado con cinc en ácido acético], benciloxicarbonilo [retirado por acidolisis o hidrogenolisis] o t-butoxicarbonilo) [retirado por acidolisis usando, por ejemplo, un ácido tal como HCI o TFA] y arilalquilo (por ejemplo, bencilo [retirado por hidrogenolisis]) según sea apropiado. Otros grupos protectores de amino adecuados incluyen el trifluoroacetilo (-COCF3), que se puede separar por hidrólisis catalizada por una base, o un grupo bencilo unido a una resina en fase sólida, tal como un grupo 2,6-dimetoxibencilo unido a resina de Merrifield (enlazador de Ellman), que se puede separar por hidrólisis catalizada por un ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético. La expresión "derivado protegido de) mismo" se usa en este documento para indicar un compuesto que incluye un grupo protector, por ejemplo los indicados anteriormente. El proceso (e) puede realizarse usando procedimientos de interconversión convencionales tales como epimerización, oxidación, reducción, alquílación, sustitución aromática nucleófila o electrófila, o formación de enlaces de amida. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema 1: ESQUEMA 1 donde Q, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). La etapa (a) comprende típicamente el uso de un reactivo adecuado, tal como hidrazina monohidrato en presencia de un disolvente adecuado, tal como metanol a una temperatura adecuada, por ejemplo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. La etapa (b) comprende típicamente la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada, por ejemplo de 60°C a la temperatura ambiente. La etapa (c) comprende típicamente la reacción de un compuesto de fórmula (XI) con BocNHNH2 en un disolvente adecuado, por ejemplo CH2CI2 usando un agente de acoplamiento adecuado tal como EDAC HCI y opcionalmente HOBt. En la etapa (d), el grupo protector tal como un grupo Boc puede retirarse por medios convencionales. Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse directamente a partir de compuestos de fórmula (VII) en un proceso de un recipiente realizando la delación sin aislamiento del intermedio (II) usando condiciones similares a las descritas anteriormente. Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema 2 usando un compuesto de fórmula (Xa) o (Xb): ESQUEMA 2 donde R2, R3 y R7 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I) y L3 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro). El uso de un compuesto de fórmula (Xb) debe acompañarse de un agente de acoplamiento. La etapa (a) comprende típicamente reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (Xa) cuando L3 es un grupo saliente tal como halógeno, en presencia de un disolvente adecuado, tal como diclorometano y una base adecuada, tal como düsopropiletilamina o trietilamina. Como alternativa, un compuesto de fórmula (IX) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (Xb) en presencia de EDAC HCI, opcionalmente HOBt y opcionalmente una base adecuada. Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema 3: ESQUEMA 3 (XXVIII) donde R2a, R3a son R2 o R3 como se ha definido para los compuestos de fórmula (I) o un grupo que puede convertirse en una reacción adicional en un grupo R2, R3 por ejemplo alquenilo C2-5 o NH2. En el caso de un grupo alquenilo, la conversión en un grupo alquilo también puede realizarse en la etapa (c).

La etapa (a) es una reacción de esterificación que puede realizarse en condiciones convencionales, por ejemplo con metanol en presencia de un ácido, por ejemplo H2S04. La etapa (b) es una reacción de esterificación que puede realizarse en condiciones convencionales, por ejemplo con metanol en presencia de un ácido, por ejemplo H2SO4. La etapa (c) es una reacción de hidrogenación que puede realizarse en condiciones típicas. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV) en la que Ra representa hidrógeno de acuerdo con el siguiente Esquema 4: ESQUEMA 4 (IV) (VIII) donde Q, R4 y R5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). La etapa (a) comprende típicamente el uso de un reactivo adecuado, tal como disulfuro de carbono, en presencia de un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida y un disolvente adecuado, tal como éter dietílíco seco. Como alternativa, la etapa (a) puede comprender el uso de tlocarbonildimidazol en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o Los compuestos de fórmula (III), en la que L1 representa -SO2 bencilo, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema 5: ESQUEMA 5 donde , R2 y R3 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y L5 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro o bromo, más habitualmente bromo). La etapa (a) comprende típicamente reacción de un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV) en presencia de un disolvente adecuado, tal como etanol y una base adecuada, tal como trietilamina. La etapa (b) comprende típicamente el uso de un agente oxidante adecuado, tal como ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA) en presencia de un disolvente adecuado, tal como diclorometano o una mezcla de diclorometano/THF. Se apreciará que los compuestos de fórmula (III) en la que L representa -SO2-alquilo Ci_6 pueden prepararse de una manera análoga al Esquema 5, por ejemplo, el compuesto de fórmula (XIV) puede reemplazarse por un compuesto de fórmula lAalquilo C-i^. Los compuestos de fórmula (III) en la que L representa halógeno, por ejemplo bromo, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema 6.

ESQUEMA 6 (XXXVI) MeCN (VI) La etapa (a) comprende típicamente el uso de NH2NHCONH2 HCI y acetato de sodio en presencia de un disolvente adecuado tal como metanol acuoso. La etapa (b) comprende típicamente el uso de bromo y acetato de sodio en presencia de un disolvente adecuado tal como ácido acético. La etapa (c) comprende típicamente el uso de nitrito de t-butilo y, por ejemplo cuando L1 es Br, bromuro de cobre (II) en presencia de un disolvente adecuado tal como acetonitrilo. La etapa (d) es una reacción de hidrogenación en condiciones típicas. La etapa (e) comprende típicamente reacción de un compuesto de fórmula (XXXVIl) con un compuesto de fórmula (Xa) en la que L3 es un grupo saliente tal como halógeno, en presencia de un disolvente adecuado, tal como diclorometano y una base adecuada, tal como diisopropiletilamina o trietilamina. Como alternativa, un compuesto de fórmula (IX) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (Xb) en presencia de EDAC HCI, opcionalmente HOBt y opcionalmente una base adecuada. Los compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema 7: donde R , R2 y R3 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). La etapa (a) comprende típicamente el uso de disulfuro de carbono e hidróxido potásico en presencia de un disolvente adecuado, tal como etanol. Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema 8. Los compuestos de fórmula (XVIll)p son derivados protegidos de los compuestos de fórmula (XVIII).

ESQUEMA 8 donde Q, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y P es hidrógeno o un grupo protector, por ejemplo Boc. Se apreciará que los compuestos de fórmula (XVIII) pueden protegerse como se representa por los compuestos de fórmula (XVIII)P en la que P es un grupo protector, por ejemplo un grupo protector de Boc. Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden usarse en la etapa (d) como compuestos protegidos de fórmula (XVIII)P o compuestos desprotegidos (XVIII). La etapa (a) comprende típicamente la reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de un disolvente adecuado, tal como ?,?-dimetilformamida o THF a una temperatura adecuada, por ejemplo a la temperatura ambiente. La etapa (b) comprende típicamente una reacción de delación usando un reactivo adecuado, tal como N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metilpoliestireno (P-DCC) o EDAC-HCI en presencia de un disolvente adecuado, tal como ?,?-dimetilformamida a una temperatura adecuada, por ejemplo 80°C. Como alternativa, puede usarse Kl/I2. La etapa (c) comprende típicamente protección de un compuesto de fórmula (XVIII) con un grupo protector adecuado, tal como un grupo Boc en condiciones convencionales. La etapa (d) comprende típicamente una reacción de hidrogenación de acuerdo con procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (XVIII) también pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (XXXVI) en la que L1 es Br con un compuesto de fórmula (IV) como se muestra en el Esquema 9: ESQUEMA 9 donde Ra, Q, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). La etapa a) usa típicamente un disolvente adecuado tal como dioxano o IPA y una base adecuada tal como diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada, tal como de la temperatura ambiente a 80°C. Los compuestos de fórmula (IV) en la que Ra es hidrógeno pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema 10: ESQUEMA 10 donde Q, R4 o R5 son como se han descrito para los compuestos de fórmula (I). La etapa a) es una reacción de NHR R5 en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura adecuada, por ejemplo 80°C. La etapa b) comprende típicamente el uso de MeNH2 en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura adecuada tal como la temperatura ambiente o el uso de ??2??2?2? en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura adecuada tal como la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (IV) en la que Ra es hidrógeno también pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema 11: ESQUEMA 11 donde R4, R5 y Q son como se han definido para los compuestos de fórmula (I) y t es 1 ó 2. La etapa a) es una reacción de NHR4R5 en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo NaBH(OAc)3 en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura adecuada, por ejemplo la temperatura ambiente. La etapa b) comprende típicamente el uso de MeNH2 en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura adecuada tal como la temperatura ambiente o el uso de NH2NH2-H2O en un disolvente adecuado tal como etanol a una temperatura adecuada tal como la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (IV) en la que Ra es metilo pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV) en la que Ra es hidrógeno como se muestra en el Esquema 12.

ESQUEMA 12 (IV donde Ra es hidrógeno) (XXXIII) (IV donde Ra es metilo) donde Q, R4, R5son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (IV) se protegen en la etapa (a) usando condiciones de reacción convencionales para reemplazar un hidrógeno por un grupo Boc, por ejemplo mediante el uso de (Boc)20 en diclorometano. La etapa (b) es un tratamiento con LiAIH4. El producto de la etapa (b) puede usarse en reacciones posteriores sin purificación adicional. Los compuestos de fórmula (I) en la que Ra es hidrógeno, también pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema 13 usando síntesis en fase sólida: ESQUEMA 13 El éster de arilamino unido a resina (XXI) se acopla con el cloruro de ácido (Xa) para formar benzamida unida a resina (XXII). El material unido a resina se trata con una solución de trimetilsilanoato potásico (KOTMS) en tetrahidrofurano para saponificar el éster, que posteriormente se trata con trifluoroacetato de pentafluorofenilo (PFPTFA) y piridina en N-metilpirrolidinona (NMP) para producir el éster de pentafluorofenilo unido a resina. Este material se trata con una solución de hidrazina en NMP a temperatura ambiente para producir la hidrazida unida a resina (XXIII). El tratamiento de (XXIII) con una solución de isotiocianato (R4R5NQNCS) en NMP proporciona la tíosemicarbazida de acilo unida a resina que después puede ciclarse para dar el oxadiazol por tratamiento con hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) en dimetilsulfóxido (DMSO) con calentamiento. La escisión del material unido a resina usando una solución de ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (CH2CI2) produce el producto deseado (I) con rendimiento y pureza elevados. Los compuestos pueden purificarse por HPLC de fase inversa cuando sea apropiado. Los compuestos de fórmula (XXI) pueden prepararse cargando un soporte sólido (XX) de acuerdo con el siguiente Esquema 14: ESQUEMA 14 (XX) donde PS indica una estructura de poliestireno del soporte y R2 y R son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Los ésteres de arilamino (XIX) se cargaron sobre resina FDMP disponible en el mercado (formildimetoxifenoxi) (XX) para formar ésteres unidos a resina (XXI). Un aspecto adicional de la invención son compuestos de fórmula (B) y sales de los mismos: compuestos de fórmula (I): (B) en la que R 0 representa -N02 y NH2, y Q, Ra, R2, R3 , R4 y R5 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). El compuesto de fórmula (B) puede tener actividad en el receptor alfa 7 y/o puede ser un intermedio útil en la preparación de compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (IV), (IX), (X), (XIV), (XV), (XVI), (XX), (XXIV), (XXV) y (XXXII) están disponibles en el mercado, o pueden prepararse por métodos conocidos. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden tener afinidad y pueden ser agonistas del receptor nicotínico a7 y se cree que podrían usarse en el tratamiento de enfermedades neurológicas incluyendo la enfermedad de Alzheimer (particularmente el déficit cognitivo de la enfermedad de Alzheimer), demencia (incluyendo demencia con cuerpos de Lewy y demencia vascular), disfunciones de memoria relacionadas con la edad, deterioro cognitivo como se indica más adelante, déficit cognitivo, especialmente déficit cognitivo de esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y síndrome de Tourette, trastornos psiquiátricos incluyendo esquizofrenia como se indica más adelante, trastorno de déficit de atención/hiperactividad como se indica más adelante, depresión como se indica más adelante, ansiedad como se indica más adelante y adicción, trastornos relacionados con el dolor incluyendo el dolor de origen neuropático, incluyendo neuralgias, neuritis y dolor de espalda, y dolor inflamatorio incluyendo osteoartritis, artritis reumatoide, dolor inflamatorio agudo y dolor de espalda, migraña; y otras enfermedades incluyendo obesidad, sépsis y trastornos gastrointestinales (incluyendo el síndrome del intestino irritable y la enfermedad inflamatoria del intestino). Otra enfermedad neurológica para la que pueden ser útiles estos compuestos es la epilepsia. Los compuestos de la fórmula pueden ser útiles en el tratamiento del dolor. Cuando se usa en este documento, el término dolor incluye el dolor de origen neuropático incluyendo neuralgias, neuritis y dolor de espalda; . dolor agudo, dolor crónico, dolor articular crónico, dolor musculoesquelético, dolor inflamatorio incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide, dolor inflamatorio agudo y dolor de espalda, dolor visceral, dolor asociado con cáncer, dolor asociado con migraña, cefalea tensional y cefaleas en racimos, dolor asociado con trastornos funcionales del intestino, dolor lumbar y dolor cervical, dolor asociado con esguinces y torceduras, dolor mantenido por el simpático; miositis, dolor asociado con la gripe o con otras infecciones víricas tales como el resfriado común, dolor asociado con fiebre reumática, dolor asociado con isquemia de miocardio, dolor postoperatorio, cefaleas, dolor de muelas y dismenorrea. En una modalidad, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento del dolor crónico, dolor postoperatorio, dolor lumbar y cervical crónico, dolor de cáncer, esguinces y torceduras. Las afecciones de dolor articular crónico incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil. El dolor asociado con trastornos funcionales del intestino incluye dispepsia sin úlcera, dolor torácico no cardiaco y síndrome del intestino irritable. La siguiente clasificación de enfermedades se refiere al código de clasificación en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales), 4a Edición, publicado por la American Psychiatric Association (Asociación Psiquiátrica Americana) (DSM-IV) y/o la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10a Edición (ICD-10): i) Trastornos psicóticos, por ejemplo, esquizofrenia (incluyendo los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatóníco (295.20), de tipo indiferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60)); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70) (incluyendo los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo); trastorno delirante (297.1) (incluyendo los subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado); trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una afección generalizada (incluyendo los subtipos con delirios y con alucinaciones); trastorno psicótico inducido por sustancias (incluyendo los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones (293.82)); y trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9). ii) deterioro cognitivo incluyendo, por ejemplo, el tratamiento del deterioro de funciones cognitivas que incluyen trastornos de atención, orientación, aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de amnesia global transitoria y pérdida de memoria asociada con la edad) y la función del lenguaje; deterioro cognitivo como resultado de un ictus, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con el SIDA u otros estados de demencia tales como demencia multiinfarto, demencia alcohólica, demencia relacionada con hipotiroidismo y demencia asociada con otros trastornos degenerativos tales como atrofia cerebelar y esclerosis lateral amiotrófica; otras afecciones agudas o subagudas que pueden producir disminución cognitiva tales como el delirio o la depresión (estados pseudodemenciales) traumatismo, traumatismo craneal, disminución cognitiva relacionada con la edad, apoplejía, neurodegeneración, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos, alteración cognitiva leve, alteración cognitiva relacionada con la edad, alteración cognitiva relacionada con el autismo, síndrome de Down, insuficiencia cognitiva relacionada con la psicosis y trastornos cognitivos relacionados con el tratamiento poselectroconvulsivo; y trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y las discinesias tardías. ¡i¡) Depresión y trastornos del estado de ánimo, por ejemplo, episodios depresivos (incluyendo episodio depresivo mayor, episodio maniaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco); trastornos depresivos (incluyendo el trastorno depresivo mayor, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (311)); trastornos bipolares (incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (es decir episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera (296.80)); otros trastornos del estado de ánimo (incluyendo trastorno del estado de ánimo debido a una afección generalizada (293.83) incluyendo los subtipos con características depresivas, con episodio de tipo depresivo mayor, con características maníacas y con características mixtas); trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (incluyendo los subtipos con características depresivas, con características maníacas y con características mixtas); y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera (296.90). iv) Trastornos de ansiedad, por ejemplo, trastorno de ansiedad social; ataque de pánico; agorafobia, trastorno de pánico; agorafobia sin historia de trastorno de pánico (300.22); fobia específica (300.29) (incluyendo los subtipos de tipo animal, de tipo de medio natural, de tipo sangre-inyección-heridas, de tipo situacional y de otros tipos); fobia social (300.23); trastorno obsesivo-compulsivo (300.3); trastorno de estrés postraumático (309.81); trastorno de estrés agudo (308.3); trastorno de ansiedad generalizada (300.02); trastorno de ansiedad debido a una afección generalizada (293.84); trastorno de ansiedad inducido por sustancias; y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00). v) trastornos de déficit de atención/hiperactividad (incluyendo los subtipos de trastornos de déficit de atención/hiperactividad de tipo combinado (314.01), trastorno de déficit de atención/hiperactividad con predominio del déficit (314.00), trastorno de déficit de atención/hiperactividad de tipo impulso hiperactivo (314.01) y trastorno de déficit de atención/hiperactividad no especificado de otra manera (314.9)); trastorno hipercinético; trastornos del comportamiento destructivo tales como trastornos de la conducta (incluyendo los subtipos del tipo de comienzo en la infancia (321.81), del tipo de comienzo en la adolescencia (312.82) y de comienzo no especificado (312.89), trastorno provocativo con resistencia (313.81) y trastorno del comportamiento destructivo no especificado de otra manera); y trastornos de tics tales como el trastorno de Tourette (307.23): Cuando se usa en este documento, el término tratamiento incluye la profilaxis de los trastornos anteriores así como el tratamiento de afecciones establecidas. De esta manera, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como una sustancia terapéutica en el tratamiento de los trastornos anteriores, en particular dolor, trastornos neurológicos (por ejemplo, déficit cognitivo de la enfermedad de Alzheimer) y trastornos psiquiátricos (por ejemplo, déficit cognitivo de la esquizofrenia).

La invención además proporciona un método de tratamiento de los trastornos anteriores en mamíferos, incluyendo seres humanos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de los trastornos anteriores. Cuando se usan en terapia, los compuestos de la presente invención (I) suelen formularse en una composición farmacéutica convencional. Estas composiciones se pueden preparar utilizando procedimientos convencionales. Por tanto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de los trastornos anteriores, que comprende el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo medicamentos considerados útiles como tratamientos para modificar la enfermedad o sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer. Los ejemplos adecuados de estos otros agentes terapéuticos pueden ser agentes que se sabe que modifican la transmisión colinérgica tales como antagonistas de 5-HT-iA, (por ejemplo, lecozotan), antagonistas de 5-HT6, agonistas muscarínicos de M1 , antagonistas muscarínicos de 2, inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo donepezil o rivastigmina), o moduladores alostéricos, agonistas o moduladores alostéricos de receptores nicotínicos, agentes sintomáticos tales como antagonistas del receptor 5-HT6, antagonistas del receptor H3, agonistas del receptor 5-HT4, también antagonistas o moduladores del receptor NMDA y agentes para modificar enfermedades tales como inhibidores de la ßß o ß-secretasa (por ejemplo, R-flurbiprofeno). Otros ejemplos adecuados de estos otros agentes terapéuticos pueden ser medicamentos considerados útiles en el tratamiento del dolor de origen neuropático incluyendo neuralgias, neuritis y dolor de espalda, y dolor inflamatorio incluyendo osteoartritis, artritis reumatoide, dolor inflamatorio agudo, dolor de espalda y migraña. Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo inhibidores de COX-2 (ciclooxigenasa-2) tales como celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, COX-189 o 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-feniI)-pirazolo[1 ,5-bjpiridazina (documento WO 99/012930); inhibidores de la 5-lipooxigenasa; AINE (antiinflamatorios no esíeroideos) tales como diclofenac, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; bisfosfonatos, antagonistas de receptores de leucotrienos; DMARD (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) tales como metotrexato; agonistas del receptor de adenosina A1 ; bloqueantes de los canales de sodio, tales como lamotrigina; moduladores del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), tales como antagonistas del receptor de glicina; ligandos para la subunidad ß2d de canales de calcio de apertura por voltaje, tales como gabapentina y pregabalina; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina; antiepilépticos estabilizadores de neuronas; inhibidores de la captación monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos opiáceos; anestésicos locales; agonistas de 5HT-I tales como triptanos, por ejemplo sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, frovatriptan, almotriptan o rizatriptan; moduladores del receptor nicotínico de acetilcolina (nACh); moduladores del receptor de glutamato, por ejemplo moduladores del subtipo NR2B; ligandos del receptor EP4; ligandos del receptor EP2; ligandos del receptor EP3; agonistas de EP4 y agonistas de EP2; antagonistas de EP4; antagonistas de EP2 y antagonistas de EP3; ligandos del receptor de cannabinoides; ligandos del receptor de bradiquinina; ligando del receptor de vanilloides; y ligandos de receptores purinérgicos, incluyendo antagonistas en P2X3, P2X2/3j P2X4, P2X7 o P2X /7. Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente. En las Patentes de Estados Unidos N° 5,474,995; en los documentos US 5,633,272; US 5,466,823, US 6,310,099 y US 6,291 ,523; y en los documentos WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691 , WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311 , WO 01/58881 y WO 02/ 8374, se describen otros inhibidores de la COX-2. Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente. De esta manera, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente o agentes terapéuticos adicionales. Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden presentarse conveniente para uso en forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por los especialistas en la técnica. Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, habitualmente se destina a administración oral, parenteral o rectal y, para ello, puede estar en forma de comprimidos cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles, o supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones administrables por vía oral. Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes para formar comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes y, si se desea, saporíferos o colorantes convencionales. Para la administración parenteral, pueden prepararse formas de dosificación unitarias fluidas que utilizan un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar bien suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, en el vehículo se disuelven coadyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de introducirse en el vial y el agua puede retirarse al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, con la excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. La composición puede contener de 0.1% a 99% en peso, preferiblemente de 10% a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto que se usa en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos, del peso del paciente y de otros factores similares. Sin embargo, como norma general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0.05 a 1000 mg, más adecuadamente 1.0 a 200 mg, y dichas dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. Esta terapia puede prolongarse durante varias semanas, meses, años o incluso durante toda la vida. Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria, se incorporan a la presente como referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente incorporada a la presente como referencia como si estuviera expuesta en su totalidad. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención.

Descripción 1 : f4-(4-Morfol¡nil)but¡Hamina Una mezcla de 2-(4-bromobutil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (23.3 g.82.6 mmoles), morfolina (9.3 g, 106.95 mmoles) y trietilamina (16.62 g, 164.5 mmoles) en etanol (250 mi) se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió, se trató con hidrazina hidrato (9.5 g, 190 mmoles), se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. El sólido precipitado se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 2 M (250 mi) y acetato de etilo (150 mi) y se filtró para retirar algún material insoluble. La capa acuosa se separó, se basificó con una solución al 50% de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el compuesto del título (5.6 g) en forma de un aceite pardo claro.

Descripción 2: [4-(1-P¡peridinil)but¡Hamina Se calentaron a reflujo piperidina (15.7 g, 185 mmoles), 2-(4-bromobut¡l)-1H-¡soindol-1,3(2H)-diona (40.0 g, 142 mmoles) y trietilamina (40 mi, 284 mmoles) en etanol (400 mi) durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se añadió hidrazina hidrato (16.4 g, 327 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 45 min. El sólido formado se retiró por filtración y se lavó con etanol. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico (500 mi). El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (7.32 g) en forma de un aceite amarillo. Las siguientes aminas del cuadro 1 pueden prepararse de una manera similar a la descrita en las Descripciones 1 y 2 con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamiento y métodos de purificación, cuando sea apropiado.

CUADRO 1: Como alternativa, puede usarse metilamina en lugar de hidrazina hidrato para la desprotección, como se ilustra por el siguiente procedimiento.

Descripción 3: f4-(4-Fluoro-1-piperidinil)butinamina A una mezcla de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina (1.28 g, 9.2 mmoles) y 2-(4-bromobutil)-1H-isoindol-1 ,3(2/-/)-diona (7.1 mmoles) en etanol (25 mi) se le añadió trietilamina (3.0 mi, 22 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. El sólido formado después de la refrigeración se retiró por filtración y se desechó. El disolvente se retiró al vació y el sólido resultante se trituró con diclorometano con unas gotas de metanol. Se recogió un sólido blanco y el proceso se repitió debido a la baja recuperación. A los sólidos combinados (900 mg) se les añadió metilamina en etanol (al 33% en peso, 10 mi) y la solución se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró ligeramente al vacío y se añadió éter dietílico (50 mi). El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (355 mg).

Descripción 4: A/-Ciclohex¡l-A/-met¡l-1 ,3-propanodiamina nsión de 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2/-/-isoindol-2-il)propanal (200 mg, 0.98 mmoles) en diclorometano (5 mi) se le añadió N-metilciclohexanamina (88 mg, 0.78 mmoles) en diclorometano (5 mi) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (311 mg, 1.47 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se añadió a una columna SCX, se lavó con metanol, se eluyó con amoniaco 2 M en metanol y el disolvente se retiró al vacio para dar un aceite amarillo viscoso (168 mg). Un intento de purificar por SCX falló, asi que la mezcla se dividió entre éter dietílico (10 mi) e hidróxido sódico acuoso (2 M, 10 mi). La fase orgánica se concentró al vacío para dar el compuesto del título. Las siguientes aminas del cuadro 2 se prepararon de una manera similar a la descrita en la Descripción 4, con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamientos y purificaciones, cuando sea apropiado.

CUADRO 2: Como alternativa, puede usarse hidrazina hidrato en etanol a la temperatura de reflujo en lugar de metilamina para la desprotección como se ilustra por la siguiente Descripción.

Descripción 5: f3-(Tetrahidro-1,4-oxazepin-4(5/-/)-il)propillamina Se repartió hidrocloruro de hexahidro-1 ,4-oxazepina (1.0 g, 7.3 mmoles) entre diclorometano (15 mi) e hidróxido sódico acuoso (2 M, 15 mi). La capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (separador de fases) y a la solución se le añadieron 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2/-/-isoindol-2-il)propanal (1.5 g, 7.3 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (2.3 g, 11 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico acuoso (45 mi) que contenía hidróxido sódico acuoso (2 M, 1 mi). La capa acuosa se extrajo con más diclorometano (40 mi) y la fase orgánica combinada se secó (separador de fases) y se concentró al vacío para dar un sólido/gel naranja (1.9 g, 6.5 mmoles). El material bruto se disolvió en etanol (70 mi). Se añadió hidrazina hidrato (712 mg, 14.2 mmoles) y la solución se calentó a reflujo durante 2.5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró parcialmente al vacío y se añadió éter dietílico (100 mi). El sólido resultante se retiró por filtración y se lavó con más éter dietílico (25 mi). El filtrado se concentró al vacío, el producto se recogió de nuevo en éter dietílico (100 mi) y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (376 mg).

Descripción 6: f3-(1-Piperidinil)propir|amina de metilo A una solución de [3-(1-piperidinil)propil]amina (1.0 g, 7.0 mmoles) en diclorometano (10 mi) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (3.83 g, 17.6 mmoles) y trietilamina (711 mg, 7.0 mmoles) y la reacción se agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío para dar un aceite naranja. El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) en una atmósfera de argón a 0°C y se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 21 mi, 21 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y se dejó en reposo durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a 0°C y se añadió hidróxido sódico acuoso (2 M, 10 mi). El sólido formado se retiró por filtración y el filtrado se repartió entre agua (30 mi) y diclorometano (60 mi). La capa acuosa se extrajo con más diclorometano y las fases orgánicas combinadas se aislaron, se secaron (separador de fases) y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo (1.5 g). El compuesto del título estaba presente en este aceite y la mezcla bruta se usó sin purificación adicional.

Descripción 7: 1-(3-lsot¡oc¡anatopropil)piperidina Una solución de disulfuro de carbono (0.22 mi, 3.61 mmoles) en éter dietílico seco (4 mi) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de 3-(1-piperidinil)-1-propanamina (512 mg, 3.61 mmoles) y diciclohexilcarbodiimida (743 mg, 3.61 mmoles) en éter dietílico seco (15 mi). El baño de hielo se retiró después de la adición y la mezcla se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 185 (C9H16N2S requiere [ +H]+ a m/z 185). Los siguientes isotiocianatos del cuadro 3 pueden prepararse usando el método descrito en la Descripción 7 con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamiento o purificaciones, cuando sea apropiado.

CUADRO 3: Puede usarse el siguiente procedimiento alternativo para la preparación de isotiocianatos.

Descripción 8: 1-(4-lsotiocianatobutil)piperidina Se añadió 1 ,1-tiocarbonildiimidazol (178 mg, 1 mmoles) a temperatura ambiente a una solución de 1-(aminobutil)piperidina (229 mg, 1 mmol) en dimetilformamida (4 mi) y trietilamina (303 mg, 3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (186 mg) en forma de un aceite amarillo. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 199 (C10H18N2S) requiere [M+H]+ a m/z 199.

Descripción 9: 2-Amino-4-nitrobenzoato de metilo Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (4 mi) a una solución de 4-nitroantranílico (2 g, 11 mmoles) en metanol (40 mi) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), se evaporó y se trituró con éter para dar el compuesto del título (1.5 g) en forma de un sólido amarillo.

Descripción 10: 2-Bromo-4-nitrobenzoato de metilo cla de bromuro de cobre (II) (2.15 g, 9.6 mmoles) y nitrito de tere-butilo (1.6 mi, 13.2 mmoles) en acetonitrilo (30 mi) se calentó a 65°C y se añadió gota a gota una solución de 2-amino-4-nitrobenzoato de metilo (1.5 g, 7.7 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) durante 10 min. La mezcla se calentó a 65°C durante 1 hora, se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico 5 M (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio), se evaporó y se trituró con éter dietílico/hexano para dar el compuesto del título (1.33 g) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 260, 262 (C8H6BrN04 requiere [M+H]+ a m/z 260,262).

Descripción 11 : 2-Etenil-4-nitrobenzoato de metilo y etilo Una mezcla de 2-bromo-4-nitrobenzoato de metilo (1.33 g, 5.1 mmoles), complejo de anhídrido vinilborónico y piridina (1.22 g, 5.1 mmoles), tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0) (0.295 g, 0.255 mmoles) y carbonato potásico (2.81 g, 20.4 mmoles) en 1 :1 de tolueno:etanol (50 mi) se calentó a 90°C durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), se evaporó y se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, acetato de etilo:hexano (al 10%)] para dar el compuesto del título (0.98) en forma de una mezcla 1:1 de ésteres de metilo y etilo.

Descripción 12: 4-Amino-2-etilbenzoato de metilo Una solución de 2-eteníl-4-nitrobenzoato de metilo y etilo (mezcla 1 :1 de ésteres de metilo y etilo) (0.98 g, asumiendo 4.7 mmoles) en metanol (100 mi) se hidrogenó sobre catalizador de paladio al 10% sobre carbón usando un H-cube. La solución se evaporó para dar el compuesto del título (0.74 g) en forma de una mezcla 1:1 de ésteres de metilo y etilo. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 180, 194 (C10H13NO2 requiere [M+H]+ a m/z 180), CnH 5NO2 requiere [M+H]+ a m/z 194).

Descripción 13: 4-Amino-3-vodobenzoato de metilo Una suspensión de 4-aminobenzoato de metilo (4.53 g, 30 mmoles) y N-yodosuccinimida (6.75 g, 30 mmoles) en dimetilformamida (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y con una solución al 5% de tiosulfato sódico y agua, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [gel de sílice, acetato de etilo/hexano (al 0-25%)] para producir el compuesto del título (8.2 g) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 278 (C8H8IN02 requiere [M+H]+ a m/z 278).

Descripción 14: 4-Amino-3-etenilbenzoato de metilo Una mezcla de 4-amino-3-yodobenzoato de metilo (1.1 g, 4 mmoles), complejo de anhídrido vinilborónico y piridina (960 mg, 4 mmoles), tetraquis-(trifenilfosfina)paladk) (0) (0.231 g, 0.2 mmoles) y carbonato potásico (2.2 g, 16 mmoles) en 1 :1 de tolueno:etanol (40 mi) se calentó a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), se evaporó, se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, acetato de etilo/hexano (al 50%)] y se trituró con hexano para dar el compuesto del título (0.54 g) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 178 (C10HnNO2 requiere [M+H]+ a m/z 178).

Descripción 15: 4-Amino-3-etilbenzoato de metilo Se disolvió 4-amino-3-etenilbenzoato de metilo (540 mg, 3.05 mmoles) en etanol (10 mi) y se hidrogenó sobre catalizador de Pd al 10%/C (50 mg) durante una noche usando un H-cube. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó para dar una mezcla de material de partida y producto requerido. El sólido se disolvió en metanol (30 mi) y se hidrogenó sobre catalizador de Pd al 10%/C usando el H-cube. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter para producir el compuesto del título (500 mg) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 180 (C10H13NO2 requiere [M+H]+ a m/z 180).

Descripción 16: 4-Nitro-2-(trifluoromet¡l)benzoato de metilo Se añadió lentamente ácido sulfúrico (4 mi) a una solución de ácido 4-nitro-2-(trifluorometil)benzoico en metanol (40 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas y después se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se trituró con éter/hexano para dar el compuesto del título (2.2 g) en forma de un sólido blanco.

Descripción 17: 4-Amino-2-(trifluorometil)benzoato de metilo Se hidrogenó 4-nitro-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (2 g, 8 mmoles) sobre paladio sobre carbono en metanol (160 mi) usando un H-cube. La solución se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (1.8 g) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 220, (C9H8F3N02 requiere [M+H]+ a m/z 220).

Descripción 18: 4-Amino-2-fluorobenzoato de metilo Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (12 mi) a una solución de ácido 4-amino-2-fluorobenzoico (6 g, 35.5 mmoles) en metanol (120 mi) y se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y se basificó con carbonato potásico sólido. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (5.9 g) en forma de un sólido de color crema. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 170 (C8H8FNO2 requiere [M+H]+ a m/z 170). Los siguientes ésteres del cuadro 4 pueden prepararse por el método descrito anteriormente con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamiento o purificaciones, cuando sea apropiado.

CUADRO 4: Descripción 19: 4-{f(2,6-Difluorofenil)carbonil1amino)benzoato de metilo A una solución de 4-aminobenzoato de metilo (1.51 g, 9.99 mmoles) en diclorometano (50 mi) se le añadió trietilamina (1.53 mi, 10.99 mmoles) seguido de cloruro de 2,6-difluorobenzoilo (1.32 mi, 10.49 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 mi) y diclorometano (200 mi) y la capa orgánica se separó. Después, la solución orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (Na2S04) y se concentró. El sólido resultante se recristalizó en alcoholes metilados industriales para dar el compuesto del título (2.3 g) en forma de un sólido blanco.

LC/MS (ES +ve): [M+Hf a m/z 292 (C15H11F2N03 requiere [M+H]+ a m/z 292).

Los siguientes compuestos del cuadro 5 se prepararon de una manera similar a partir de la amina y el cloruro de ácido apropiados.

CUADRO 5: Estructura Nombre [M+Hf 4-{[(3- 274 Fluorofenil)carbonil]amino}benzoato de metilo 0 4-[(Ciclopentilcarbonil)amino]-2- 278 (metiloxi)benzoato de metilo 0 4-{[(2,6-DifluorofeniI)carbonil]amino}- 322 2-(metiloxi)benzoato de metilo ^0 0 4-[(Ciclopropilcarbonil)amino]-2- 250 (metiloxi)benzoato de metilo ^.0 0 4-(Butanoilamino)-2- 252 (metiloxi)benzoato de metilo 0 4-{[(4- 274 Fluorofenil)carbonil]amino}benzoato de metilo 0 4-{[(4-Fluorofenil)carbonil]amino}-2- 304 (metiloxi)benzoato de metilo F 4-{[(3-Fluorofenil)carbonil]amino}-2- 304 (metiloxi)benzoato de metilo 0 Descripción 20: 4-{[(2-Fluorofenil)carbonillamino)-2-(metiloxi)benzoato de metilo Se suspendió 4-amino-2-(metiloxi)benzoato de metilo ( 0.0 g, 55.2 mmoles) en diclorometano (50 mi), se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con diisopropiletilamina (10.57 mi, 60.8 mmoles) seguido de cloruro de 2- fluorobenzoílo (7.25 mi, 60.8 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de argón durante 2.5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa de acetato de etilo se separó. Después de un periodo de reposo, surgió un sólido de la solución. Éste se recogió por filtración para dar el compuesto del título. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 304 (Ci6H14FN04 requiere [M+H]+ a m/z 304).

Descripción 21: 4-{[(2-Fluorofenil)carbonillamino)benzoato de metilo Se suspendió 4-aminobenzoato de metilo (3.83 g, 25.36 mmoles) en diclorometano (25 mi), se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con diisopropiletilamina (4.85 mi, 27.9 mmoles) seguido de cloruro de 2-fluorobenzoílo (3.33 mi, 27.9 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó en una atmósfera de argón durante 2 horas. El sólido resultante se recogió por filtración. El filtrado se dejó en reposo y surgió más cantidad de sólido de la solución. Éste se recogió por filtración, se combinó con la primera extracción de sólido y se disolvió en metanol. La solución se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para producir el producto del título. LC/MS (ES+ve): [ +H]+ a m/z 274 (C15H12FN03 requiere [M+Hf a m/z 274).

Descripción 22: 2-Fluoro-4-{f(2-fluorofenil)carbonillamino)benzoato de metilo Se disolvieron 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo (3.83 g, 22.7 mmoles) y trietilamina (3.81 mi, 27.4 mmoles) en díclorometano (40 mi) y la mezcla se trató gota a gota con cloruro de 2-fluorobenzoílo (3.25 mi, 27.4 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se lavó con agua, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El sólido resultante se trituró con éter para dar el compuesto del título (6.13 g) en forma de un sólido blanquecino. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 292 (C15H11F2N03 requiere [M+H]+ a m/z 292).

Descripción 23: 2-Etil- -{[(2-fluorofenil)carboninamino>benzoato de (metilo y etilo) Se disolvieron 4-amino-2-etilbenzoato de (metilo y etilo) (en forma de una mezcla 1:1 de esteres de metilo y etilo 0.735 g, asumiendo 4.1 mmoles) y tnetilamina (0.626 mi, 4.5 mmoles) en diclorometano (8 mi) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se trató con cloruro de 2-fluorobenzoílo (0.54 mi, 4.5 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución se lavó con agua, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El sólido resultante se trituró con éter para dar el compuesto del título (1.2 g) en forma de una mezcla 1:1 de ésteres de metilo y etilo. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 302, 316 (C17H16FNO3 requiere [M+H]+ a m/z 302), (C18H18FN03 requiere [M+H]+ a m/z 316). Los siguientes compuestos del cuadro 6 se prepararon usando un método similar al descrito anteriormente usando la anilina y el cloruro de ácido apropiados con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamiento o purificaciones, cuando sea apropiado. La base puede ser tnetilamina o diisopropiletilamina, la temperatura de reacción puede estar entre 0°C y la temperatura ambiente y el número de equivalentes de cloruro de ácido puede variarse, por ejemplo, pueden usarse 1-1 ,2 equivalentes. El método de purificación puede variar y puede implicar tratamiento trituración o cromatografía en columna.

CUADRO 6: Estructura Nombre [M+H]+ 4-[(Ciclohexilcarbonil)amino]-2- 292 (metiloxi)benzoato de metilo 0 H,C 4-[(Ciclohexilcarbonil)am¡no]-2- 308 (metiloxi)benzoato de metilo 4-[(Fenilcarbonil)amino]benzoato de 256 metilo 0 o 2-(Metiloxi)-4- 286 [(fenilcarbonil)amino]benzoato de metilo 4-{[(2-Fluorofenil)carbonil]amino}-3- 288 metilbenzoato de metilo CH3 Descripción 24: Ácido 2-etil-4-íf(2-fluorofenil)carboninamino)benzo¡co Se disolvió 2-etil-4-{[(2-fluorofenil)carbonil]amino}benzoato de (metilo y etilo) (en forma de una mezcla 1 :1 de ésteres de metilo y etilo (8.85 g, asumiendo 29.4 mmoles) en etanol (150 mi) y se trató con hidróxido sódico (2.35 g, 58.8 mmoles) en agua (30 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y después se calentó a 60°C durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua y se lavó con diclorometano. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y el sólido precipitado se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se secó, se evaporó y se trituró con éter para dar el compuesto del título (5.96 g) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z (C16H14FN03 requiere [M+H]+ a m/z 287).

Descripción 25j 2-r(2-Etil-4-{f(2-fluorofeniDcarbonillaminolfeniDcarbonin-hidrazinacarboxilato de , -dimetiletilo Una solución de ácido 2-etil-4-{[(2-fluorofenil)carbonil]amino}benzoico (5.49 g.19.2 mmoles), carbazato de tere-butilo (3.04 g, 23 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (4.03 g, 21.1 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (3.23 g, 21.1 mmoles) en diclorometano (60 mi) se agitó durante 3 días. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 190 mi) y agua (200 mi), se secó y se evaporó para dar el compuesto del título (7.71 g) en forma de un aceite incoloro. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 402 (C2iH24F 304 requiere [M+H]+ a m/z 402).

Descripción 26: N-[3-Etil- -(hidrazinocarboniDfeniH-2- fluorobenzamida Se agitó 2-[(2-etil-4-{[(2- fluorofenil)carbonil]amino}fenil)carbonil]hídrazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiIetilo (7.7 g, 19.2 mmoles) en 1,4-dioxano (50 mi) y se trató con cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano (150 mi). La mezcla se agitó durante 2 días. El sólido precipitado se filtró y se disolvió en agua. La solución se basificó con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano. La solución orgánica se secó y se evaporó para dar el compuesto del título (3.3 g). LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 302 (C^H^FNaOa requiere [M+H]+ a m/z 302).

Descripción 27:2,6-Difluoro-N-[4-(hidrazinocarbon¡l)feninbenzamida A una suspensión de 4-{[(2,6-difluorofenil)carboniI]amino}benzoato de metilo (2.3 g, 7.90 mmoles) en metanol (40 mi) se le añadió hidrazina monohidrato (3.1 mi, 63.18 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante un fin de semana y después se concentró. El residuo se trituró con alcohol metilado industrial para dar el compuesto del título (0.91 g) en forma de un sólido blanquecino. LC/MS (ES +ve): [M+Hf 292 a m/z requiere [M+H]+ a m/z 292). Los siguientes compuestos del cuadro 7 se prepararon usando un método similar al anterior usando el éster y la hidrazina apropiados con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamiento o purificaciones, cuando sea apropiado.

CUADRO 7: Descripción 28j 2-Fluoro-N-[4-(hidrazinocarbonil)-3- (metiloxi)feninbenzamida Se suspendió 4-{[(2-fluorofenil)carbonil]amino}-2- (metiloxi)benzoato de metilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 20) (2.0 g, 6.60 mmoles) en metano) (25 mi), se trató gota a gota con hidrazina monohidrato (1.60 mi, 33.0 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1.5 horas. La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió hidrazina monohidrato (0.80 mi, 16.5 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 3.5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido resultante se filtró y se lavó con metanol. El sólido se secó en una estufa de vacío a 40°C durante una noche para dar el compuesto del título. LC/MS (ES+ve): [M+H]+a m/z 304 (C15H14FN303 requiere [M+H]+ a m/z 304).

Descripción 29: 2-Fluoro-A/-[4-(hidrazinocarbonil)fenillbenzamida Se suspendió 4-{[(2-fluorofenil)carbonil]amino}benzoato de metilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 21) (2.0 g, 7.33 mmoles) en metanol (25 mi), se trató gota a gota con hidrazina monohidrato (2.66 mi, 54.98 mmoles) y se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido resultante se filtró y se lavó con metanol para dar el compuesto del título. LC/MS (ES+ve): [M+H]+a m/z 274 (C14H12FN302 requiere [M+H]+ a m/z 274).

Descripción 30¡ 2-Fluoro-N-[3-fluoro-4- (hidrazinocarbonil)fenillbenzamida Se suspendió 2-fluoro-4-{[(2-fluorofenil)carbonil]amino}benzoato de metilo (6.37 g, 22 mmoles) en metanol (65 mi), se trató con hidrazina monohidrato (5.3 mi, 110 mmoles) y se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido resultante se filtró y se lavó con metanol y éter. El sólido se secó para dar el compuesto del título (5.8 g) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H]+a m/z 292 (C14H11F2N302) requiere [M+H]+ a m/z 292. Los siguientes compuestos del cuadro 8 se prepararon usando un método similar al anterior usando el éster y la hidrazina apropiados con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamiento o purificaciones, cuando sea apropiado. El tiempo de reacción depende del ejemplo y puede ser de seis o más días. En algunos casos, se requieren más adiciones de hidrazina para producir una buena conversión del material de partida en el producto. En algunas ocasiones, el producto puede aislarse por filtración, o como alternativa, puede purificarse por trituración, cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o cromatografía de fase inversa. 5 CUADRO 8: 0 A/-[3-fluoro-4- 280 (hidrazinocarbonil)fenil)ciclohexanocarboxamida 0 Cl A/-[3-cIoro-4- 296, (hidrazinocarbonil)fen¡l]ciclohexanocarboxam¡da 298 N-NH, H 2 0 A/-[3-fluoro-4-(hidrazinocarbon¡l)fenil]benzamida 274, 275 H,C 2-fluoro-A/-[4-(hidrazinocarbonil)-3- 304 (metilox¡)fenil]benzamida 0 A/-[3-cloro-4-(h¡drazinocarbonil)fenil]benzamida [M-H]- 288 A/-[4-(hidraz¡nocarbonil)-3- [M-H]- (trifluorometil)fenil]benzam¡da 322 0 N-[4- 262 (hidrazinocarbonil)fenil]ciclohexanocarboxamida 0 A/-[4-(hidraz¡nocarbonil)-3- 330 (trifluorometil)fenil]ciclohexanocarboxamida Descripción 31 : 2-(Etilox¡)-4-nitrobenzoato de etilo Se agitaron ácido 2-hidroxi-4-nitrobenzoico (10.0 g, 54.6 mmoles), yodoetano (17.0 g, 109 mol) y carbonato potásico (22.6 g, 164 mmoles) en N,N-dimetilformamida (100 mi) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre éter dietílíco (200 mi) y bicarbonato sódico acuoso (200 mi). La fase orgánica se lavó adicionalmente con bicarbonato sódico acuoso (2 x 70 mi), se aisló y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (10.35 g) en forma de un sólido amarillo.

Descripción 32: Ácido 2-(etiloxi)-4-nitrobenzoico Se disolvió 2-(etiloxi)-4-nitrobenzoato de etilo (10.35 g) en una mezcla de NaOH (2 M, 60 mi) y etanol (180 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó, se añadió agua y el sólido resultante se retiró por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título (7.89 g). LC S (ES-ve) [ -H]" a m/z 210 (CnH13N05 requiere [M-H]" a m/z 210).

Descripción 33j 2-{r2-(Etiloxi -4-nitrofenillcarbonillhidrazinacarboxilato de ,1-dimetiletilo Se agitaron ácido 2-(etiloxi)-4-nitrobenzoico (7.89 g, 37.4 mmoles), carbazato de 'butilo (4.94 g, 37.4 mmoles) e hidrocloruro de A/-[3-(dimetilamino)propil]-/V-etilcarbodiimida (8.60 g, 44.9 mmoles) en diclorometano (250 mi) a temperatura ambiente. Cuando la reacción se completó, se añadió ácido clorhídrico (2 M, 70 mi) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con más ácido clorhídrico (2 x 70 mi) y después se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1 .14 g) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES-ve): [M-H]" a m/z 324 (C 4H19N306 requiere [M-H]- a m/z 324).

Descripción 34: 2-(Etiloxi)-4-nitrobenzohidrazida lvió 2-{[2-(etiloxi)-4-nitrofenil]carbonil}hidrazinacarboxilato de 1,1-dimetiIetilo (5.0 g, 1.4 mmoles) en HCI 4 M en dioxano (125 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con éter. Después, el sólido se repartió entre diclorometano (120 mi) y bicarbonato sódico (85 mi) más hidróxido sódico acuoso (2 M, 2 mi). Después, la fase orgánica se aisló (separador de fases) y el disolvente se retiró al vacío para producir el compuesto del título (2.82 g). LCMS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 226 (C9HHN3O4 requiere [M+H]+ a m/z 226).

Descripción 35j 2-Fluoro-A/-(3-(metiloxi)-4-{[2-({r3-(1-piperidiníl)propinamino)-carbonotioil)hidraz¡no1carbonil)fenil)benzamida Se suspendió 2-fluoro-N-[4-(hidrazinocarboniI)-3- (metiloxi)fenil]benzamida (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 28) (346 mg, 1.14 mmoles) en N,N-d¡metilformamida (5 mi), se trató con 1-(3-isotiocianatopropil)piperidina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 7) (315 mg, 1.71 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 8 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido resultante se trituró con diclorometano. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 488 (C2.4H30FN5O3S requiere [M+H]+ a m/z 488).

Descripción 36: 2-Fluoro-/V-(4-(í2-((í3-(1 -piperidiniQpropillamino)-carbonotioíl)hidrazino1carbonil)fenil)benzamida Se suspendió 2-fluoro-N-[4-(hidrazinocarbonil)fenil]benzamida (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 29) (182 mg, 0.67 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 mi), se trató con 1-(3-isotiocianatopropil)piperidina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 7) (184 mg, 1.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido resultante se trituró con éter dietílico. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título.

LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 458 (C23H28FN5O2S requiere [M+H]+ a m/z 458). Los siguientes compuestos del cuadro 9 se prepararon de una manera similar a partir de la hidrazida y el isotiocianato apropiados. En estos tres casos, los productos se purificaron por trituración con diclorometano.

CUADRO 9: Descripción 37j 2,6-Difluoro-N-(4-{r2-((r3-(1-piperidinil)propillamino}-carbonotioil)hidrazino1carbonil)fenil)benzamida A una solución de 2,6-difluoro-N-[4- (hidrazinocarbonil)fenil]benzamida (600 mg, 2.06 mmoles) en dimetilformamida (6 mi) se le añadió isotiocianato de 3-(4-morfolino)propilo (0.34 mi, 1.98 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 30°C durante una noche y después el análisis por LC/MS mostró 99% de material con un tiempo de retención de 1.76 minutos. La mezcla de reacción se evaporó para dar un aceite pardo que se agitó durante una noche con diclorometano. El sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (913 mg). LC/MS (ES +ve): [M+H]+ a m/z 478 (C22H25F2N5O3S requiere [M+H]+ a m/z 458). Los siguientes compuestos del cuadro 10 se prepararon de una manera similar a partir de la hidrazida y el isotiocianato apropiados con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamiento o purificaciones, cuando sea apropiado: CUADRO 10: Descripción 38: 2-Fluoro-N-(3-fluoro-4-{f2-({[3-(1-piperidinil)propil1-amino)carbonotioil)hidrazino1carbonil)fenil)benzamida Una suspensión de 2-fluoro-N-[3-fluoro-4- (hidrazinocarbonil)fenil]benzamida (2.91 g, 10 mmoies) y 4-(4-isotiocianatopropil)piperidina en tetrahidrofurano (30 mi) se calentó a 60°C durante 3 horas. La solución amarilla que se formó se dejó en reposo durante una noche a temperatura ambiente. Después, el disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter y se secó para producir el compuesto del título (4.2 g) en forma de un sólido de color crema. Este sólido se usó sin purificación adicional. LC/MS (ES+ve): [M+H]+a m/z 476 (C23H27F2 5O2S) requiere [M+Hf a m/z 476). Los siguientes compuestos del cuadro 11 pueden prepararse de una manera similar usando el isotiocianato y la hidrazida apropiados con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamiento o purificaciones, cuando sea apropiado. Las reacciones pueden realizarse en tetrahidrofurano o ?,?-dimetilformamida, según se indique.

CUADRO 11: Descripción 39: 2-Fluoro-N-[4-(5-tioxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil1benzamida Una mezcla de 2-fluoro-A/-[4-(hidrazinocarbonil)fenil]benzamida (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 29) (5.0 g, 18.19 mmoles) e hidróxido potásico (2.05 g 36.58 mmoles) en etanol (78 mi) se agitó a 0°C en una atmósfera de argón. Después, se añadió disulfuro de carbono (3.3 mi, 54.87 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos más y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se calentó a 90°C (temperatura del bloque) durante una noche. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color crema después de la recolección del precipitado resultante, el lavado con agua y el secado a 40°C durante una noche a alto vacío. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 316 (C15H10F 3O2S requiere [M+H]+ a m/z 316).

Descripción 40: 2-Fluoro-N-[3-fluoro-4-(5-tioxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-iDfeninbenzamida Una mezcla de 2-fluoro-N-[3-fluoro-4- (hidrazinocarbonil)fenil]benzamida (1.31 g, 4.5 mmoles) e hidróxido potásico (0.504 g, 9 mmoles) en etanol (20 mi) se agitó en una atmósfera de argón, se trató con disulfuro de carbono (0.81 mi, 13.5 mmoles) y se calentó a reflujo durante 5 días. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con ácido clorhídrico 2 M. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (1.3 g) en forma de un sólido blanquecino. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 334 requiere [M+H]+ a m/z 334). Los siguientes compuestos del cuadro 12 pueden prepararse de una manera similar usando la hidrazida apropiada con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamiento o purificaciones, cuando sea apropiado. El tiempo de reacción puede variar de menos de un día a más de 6 días. La purificación puede realizarse por filtración o trituración.

CUADRO 12: Descripción 41 : 2-Fluoro-N-(4-{5-f(fenilmetil)tiol-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)benzamida Se añadió trietilamina (2.204 ml, 15.86 mmoies) a una suspensión de 2-fluoro- \/-[4-(5-tioxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]benzamida (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 39) (5.001 g, 15.88 mmoies) en etanol (50 mi) con refrigeración mediante un baño de hielo. Después de unos minutos de agitación, se añadió bromuro de bencilo (1.888 mi, 15.87 mmoles) y después la agitación se mantuvo a la temperatura del baño durante 5 minutos más. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, el sólido resultante se recogió y se lavó con etanol frío, después con agua y finalmente con un pequeño volumen de etanol frío antes de secarse a alto vacío a 40°C. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 406 (C22H16FN3O2S requiere [M+H]+ a m/z 406). Descripción 42: 2-Fluoro-N-(3-fluoro-4-{5-r(fenilmet¡ntio1-1 ,3,4-oxadiazol-2-il>fenil)benzamida Se añadió trietilamina (1.27 mi, 9.13 mmoles) a una suspensión de 2-fluoro-N-[3-fluoro-4-(5-tioxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]benzamida (3.04 g, 9.13 mmoles) en etanol (30 mi). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió bromuro de bencilo (1.09 mi, 9.13 mmoles) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se filtró, se lavó con etanol y éter y se secó para dar el compuesto del título (3.5 g) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 424 (C22H15F2N3O2S requiere [M+H]+ a m/z 424). Los siguientes compuestos del cuadro 13 pueden prepararse de una manera similar usando el tiol apropiado con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamiento o purificaciones, cuando sea apropiado. En particular, en algunas ocasiones la reacción se inicia a temperatura ambiente y otras veces en un baño de hielo. En general, se usan 1-1 ,16 equivalentes de bromuro de bencilo y 1-1 ,3 equivalentes de trietilamina. Los productos pueden purificarse por filtración, cromatografía ultrarrápida usando una fase sólida de sílice o trituración.

CUADRO 13 A/-(3-(metiloxi)-4-{5- 424 [(fen ilmetil)tio]- 1 , 3 ,4-oxad iazol- 2- H3C il}fenil)ciclohexanocarboxamid a 2-fluoro-N-[4-{5- 474 [(fenilmetil)tio]-1 ,3,4-oxadiazol- 2-il}-3- (trifluorometil)fenil]benzamida /V-[4-{5-[(fenilmetil)tio]-1 ,3,4- 456 oxadiazol-2-il}-3- (trifluorometil)fenil]benzamida A/-(3-cloro-4-{5-[(fenilmetil)tio]- 422, 424 1 ,3,4-oxadiazol-2- il}fenil)benzamida /V-(3-fluoro-4-{5- 406, [(fenilmetil)tio]-1 ,3,4-oxadiazol- ( rC 2-il}fenil)benzamida N-N A/-(4-{5-[(fenilmetil)tio]-1 ,3,4- 394 oxadiazol-2- il}fenil)ciclohexanocarboxamid a N-(3-cloro-4-{5-[(fenilmetil)tio]- 440, 442 1 ,3,4-oxadiazol-2-il}fenil)-2- s— J fluorobenzamida s /V-(3-cloro-4-{5-[(fenilmetil)tio]- 428, 431 1 ,3,4-oxadiazol-2- il}fenil)ciclohexanocarboxamid a /V-(3-etil-4-{5-[(fenilmetil)tio]- 434 1 ,3,4-oxadiazol-2-il}fenil)-2- fluorobenzamida Descripción 43: 2-Fluoro-A/-(4-{5-f(fenilmetil)sulfonin-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)benzamida Se añadió en porciones ácido mefa-cloroperoxibenzoico (14.89 g, 66.44 mmoles, basándose en una pureza máxima de 77%) a 2~fluoro-A/-(4-{5-[(fenilmetiI)tio]-1,3,4-oxadiazol-2-il}fenil)benzamida (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 41) (5.988 g, 14.77 mmoles) en dicíorometano (150 mi) mientras se agitaba en un baño de hielo. Después de 1 hora, el baño se retiró, la agitación se mantuvo a temperatura ambiente durante 5 días y después se añadió una porción adicional de ácido mefa-cloroperoxibenzoico (1 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, el sólido blanco resultante se recogió, se lavó con dicíorometano (100 mi) y después con más dicíorometano (60-70 mi). Cuando el análisis por LC/MS mostró que la mezcla aún contenía ácido mefa-clorobenzoico (472 mg), una porción de la mezcla se suspendió en metanol al 10% en dicíorometano (10 mi) y se sónico durante 1 minuto. Después, el sólido recogido ya no tenía ácido mefa-clorobenzoico. Después, el producto bruto restante (5.94 g) se trató de manera similar usando metanol al 10%/diclorometano (125 mi), un tiempo de sonicación de 2 minutos y un lavado final con metanol 10%/diclorometano recién preparado ( 0 mi) para dar el compuesto del título en forma de. un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 438 (C22H16FN304S requiere [M+H]+ a m/z 438).

Descripción 44: 2-Fluoro-N-(3-fluoro-4-{5-f(fenilmetil)sulfonil1-1 ,3,4- Se añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico (5.54 g, 24.81 mmoles, basándose en una pureza máxima de 77%) a una solución de 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{5-[(fenilmetil)tio]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}fenil)benzamida (3.5 g, 8.27 mmoles) en diclorometano (35 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una porción adicional de ácido meta-cloroperoxibenzoico (1 g) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió tetrahidrofurano (20 mi) para facilitar la solubilidad y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título (2.0 g) en forma de un sólido blanco que contenía sulfóxido al 15%, que se usó sin purificación adicional. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 456 (C22H15F2N3O4S requiere [M+H]+ a m/z 456). Los siguientes compuestos del cuadro 14 pueden prepararse de una manera similar usando el sulfuro apropiado con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamiento o purificaciones, cuando sea apropiado. En particular, pueden requerirse cantidades variables de ácido meta-cloroperoxibenzoico y puede adquirirse más cantidad de reactivo para dar una buena conversión, por ejemplo tres seguido de seis equivalentes. El disolvente de reacción puede ser diclorometano o una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano y la reacción puede iniciarse a temperatura ambiente o en un baño de hielo. Los tiempos de reacción pueden ser de muchos días - por ejemplo cinco días.

CUADRO 14: N-(3-(metiloxi)-4-{5- 450 [(fenilmetil)sulfonil]- ,3,4-oxadiazol-2- il}fenil)benzamida A/-(3-(metiloxi)-4-{5- 456 [(fenilmetil)sulfonil]- 1 ,3,4-oxadiazol-2- il}fenil)ciclohexano- carboxamida A/-(3-(metiloxi)-4-{5- 506 [(fenilmetil)sulfonil]- 1 ,3,4-oxadiazol-2- F F il}fenil)ciclohexano- 10 carboxamida ?/-[4-{5- 488 [(fenilmetil)suifonil]- 1 ,3,4-oxadiazol-2-il}- F F 3- (trifluorometil)fenil]be nzamida A/-(3-cloro-4-{5- 454, 456 [(fenilmetil)sulfonil]- 1 ,3,4-oxadiazol-2- 15 il}fenil)benzamida A/-(3-fluoro-4-{5- 438 [(fenilmetil)sulfonil]- 1 ,3,4-oxadiazol-2- il}fenil)benzamida Descripción 45: 2-f(4-Nitrofenil)carbonin-A/-r3-(1-piperidinin-propillhidrazinacarbotioamida Una solución de 1-(3-isotiocianatopropil)piperidina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 7, 7.63 g, 41.40 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (56 mi) se añadió a 4-nitrobenzohidrazida (5.00 g, 27.60 mmoles) en N,N-dimetilformamida (56 mi) con agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se trituró usando diclorometano ( 00 mi). El sólido se recogió por filtración y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja/pardo oscuro. LC/MS (ES +ve): [M+H]+ a m/z 366 (C16H23N5O3S requiere [M+H]+ a m/z 366).

Descripción 46: 2 r2-(Etiloxi)-4-nitrofenillcarbonil>-A-f3-(1-piperídiniD-propillhidrazinacarbotíoamida Se disolvió 2-(etiloxi)-4-nitrobenzohidrazida (1.5 g, 6.67 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi), se añadió 1-(3-isotiocianatopropil)piperid¡na (1.60 g, 8.67 mmoles) y reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el producto se trituró con éter dietílico para dar el producto del título (2.46 g). LCMS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 410 (C18H27N504S requiere [M+H]+ a m/z 410).

Descripción 47: 5-(4-Nitrofenil)-A/-r3-n-piperidinil)propin-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina Una solución de 2-[(4-nitrofenil)carbonil]-/V-[3-(1-piperidinil)propil]hidrazinacarbotioamida (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 45) (0.50 g, 1.37 mmoles) y N-cicIohexilcarbodiimida, N'-metilpoliestireno (1.80 g, 3.42 mmoles) en N.N-dimetilformamida (29 mi) se calentó a 80°C en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se aplicó a un cartucho SCX. Las impurezas se retiraron por, lavado usando metanol y el producto se eluyó con amoniaco 2 M en solución en metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite pardo oscuro. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, amoniaco 2 M en metanoI:diclorometano (al 5%-10%)] para dar el compuesto del título. LC/MS (ES +ve): [M+H]+ a m/z 332 (016?2??5?3 requiere [M+H]+ a m/z 332).

Descripción 48: 5-[2-(Etiloxi)-4-nitrofenill-A/-r3-(1 -piperidinil)propill-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina Se agitaron 2-{[2-(etiloxi)-4-nitrofenil]carbonil}-/\/-[3-(1-piperidinil)propil]hidraz¡nacarbotioam¡da (2.46 g, 6.01 mmoles) e hidrocloruro de A/-[3-(dimetilamino)propil]-/ /'-etilcarbodiimida (1.49 g, 7.81 mmoles) y la mezcla se calentó en N,N-dimetilformamida (130 mi) a 80°C durante una noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (75 mi) y agua (75 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi) y después las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi). Después, la fase orgánica se secó (separador de fases) y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, amoniaco 2 M en metanol:diclorometano (al 5-10%)] para dar el compuesto del título (1.77 g). LCMS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 376 (C18H25N504 requiere [ +H]+ a m/z 376).

Descripción 49: [5-(4-Nitrofenil)-1.3.4-oxadiazol-2-inr3-(1-piperidiniOpropilIcarbamato de 1,1-dimetiletilo Se disolvió 5-(4-nitrofenil)-A/-[3-(1-piperidinil)propil]-1,3,4-oxadiazol-2-amina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 47) (2.19 g, 6.62 mmoles) en diclorometano (11 mi), se puso en una atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se trató con trietilamina (0.18 mi, 1.32 mmoles) y después con dicarbonato de di-terc-butilo (3.61 g, 16.54 mmoles). Después, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 17 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, amoniaco 2 M en metanol:diclorometano (al 2%-10%)] para dar el compuesto del título. LC/MS (ES +ve): [M+Hf a m/z 432 (C21H29N5O5 requiere [M+H]+ a m/z 432).

Descripción 50: {5-r2-(Etíloxi)-4-nitrofeniH-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)f3-(1-piperidinil)prop¡ncarbamato de ,1-dimetiletilo Se agitaron 5-[2-(etiloxi)-4-nitrofenil]-/V-[3-(1-piperidinil)propil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina (1.77 g, 4.7 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (2.56 g, 1.8 mmoles) y trietilamina (0.65 mi, 4.7 mmoles) en diclorometano (10 mi) durante aproximadamente 24 h. Se añadieron más trietilamina (0.65 mi, 4.7 mmoles) y dicarbonato de di-('-butüo) (1.02 g, 4.7 mmoles) y la reacción se agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, amoniaco 2 M en metanol:diclorometano (al 5-10%)] para dar el compuesto del título (1.73 g). LCMS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 476 (C23H33N5O6 requiere [M+H]+ a m/z 476).

Descripción 51: f5-(4-Aminofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡llf3-(1- piperidiniDpropillcarbamato de 1,1-dimetiletilo Una solución de [5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il][3-(1- piperidinil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 49) (0.12 g, 0.27 mmoles) y Pd al 10%/C (pasta) (0.11 g) en etanol (9 mi) se hidrogenó a presión atmosférica a temperatura ambiente durante un fin de semana. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente. LC/MS (ES +ve): [M+H]+ a m/z 402 (C21H3iN5O3 requiere [M+H]+ a m/z 402).

Descripción 52: {5-f4-Amino-2-(eti)oxi)fenil1- ,3,4-oxadiazol-2-il)[3-(1-piperidinil)propil|carbamato de , -dimetiletílo Se agitaron {5-[2-(etilox¡)-4-nitrofenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}[3-(1-piperidinil)propil]carbamato de 1 , -dimetiletilo (1.56 g, 3.29 mmoles) y polvo de cinc (2.15 g, 32.9 mmoles) en ácido acético (50 mi) durante una noche. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (80 mi) y bicarbonato sódico (80 mi) con adición de hidróxido sódico acuoso (2 M, 40 mi), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con más diclorometano. La fase orgánica combinada se secó (separador de fases) y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, amoniaco 2 M en metanol.diclorometano (al 2-6%)] para dar el compuesto del título (683 mg). LCMS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 446 (C^HssNsO- requiere [M+H]+ a m/z 446).

Descripción 53: (5-{4-[(Fenilcarbonil)amino1fenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)f3-(1-piperidinil)propillcarbamato de 1 , -dimetiletilo Una solución de [5-(4-aminofenil)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l][3-(1-piperidinil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 51) (0.05 g, 0.12 mmoles) en diclorometano (5 mi) se agitó a 0°C en una atmósfera de argón. Se añadieron trietilamina (0.081 mi, 0.13 mmoles) y cloruro de benzoílo (0.015 mi, 0.13 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 45 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 45 minutos. El análisis por LC/MS mostró que aún quedaba 7% del material de partida, así que la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche. La mezcla de reacción se aplicó directamente a un cartucho SCX. Las impurezas se retiraron por lavado usando metanol y el producto se eluyó con amoniaco 2 M en solución en metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para dar un aceite transparente. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, amoniaco 2 en metanol'.diclorometano (al 0%-10%)] para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente.

LC/MS (ES +ve): [M+H]+ a m/z 506 (C28H35N5O4 requiere [M+H]+ a m/z 506). Los siguientes compuestos del cuadro 15 pueden prepararse de una manera similar con variaciones en los tiempos de reacción. En algunas preparaciones, no se usó la etapa de refrigeración inicial. Para preparar N-[4-(5-{[3-(1-piperidinil)propil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-3-piridinacarboxamida, se usó el hidrocloruro de cloruro de ácido, no se realizó refrigeración inicial, se añadieron 0.5 equivalentes más de la trietilamina y el hidrocloruro de cloruro de ácido después de 22 horas y la mezcla de reacción se agitó durante 1 1.25 horas más.

CUADRO 15: Descripción 54: (S^-fO-FuranilcarboniDamínolfeniD- .S^-oxadiazol-2-¡l)[3-(1-piperidinil)propillcarbamato de 1,1-dimetíletilo Se disolvió [5-(4-aminofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il][3-(1-piperidinil)propílJcarbamato de 1, -dimetiletiIo (100 mg, 0.25 mmoles) en diclorometano (5 mi) a 0°C y se añadió trietilamina (51 mg, 0.5 mmoles) seguido de cloruro de 3-furancarboniIo (65 mg, 0.50 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron más cloruro de 3-furancarbonilo (82 mg, 0.63 mmoles) y trietilamina (57 mg, 0.56 mmoles) y la reacción se agitó durante 24 h más. El disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título bruto. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 496 (C26H33N5O5 requiere [M+H]+ a m/z 496). Los siguientes compuestos del cuadro 16 pueden prepararse de una manera similar usando la anilina y el cloruro de ácido apropiados con variaciones en los equivalentes de reactivos, tiempos de reacción, tratamiento o purificaciones, cuando sea apropiado. Puede ser necesario añadir más equivalentes del cloruro de ácido con el fin de mejorar el rendimiento de la reacción. Los productos pueden usarse en forma bruta o purificada, por ejemplo por cromatografía ultrarrápida con un soporte de sílice, o usando un cartucho SCX. CUADRO 16: 1 2 - [5-(4-{[(2,5-dimetil-3- 524 furanil)carbonil]amino}- o fenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2- il][3-(1-p¡peridinil)propil]- carbamato de 1 ,1- dimetiletilo (5-{4-[(cicloheptilcarbonil)- 526 amino]fenil}-1 ,3,4- 0 oxadiazol-2-il)[3-(1- p¡peridinil)propil]carbamat o de 1 ,1-dimetiletilo [3-(1-piperidinil)propil](5- 514 {4-[(tetrahidro-2 -/-piran-4- ilcarbonil)amino]fenil}- ,3,4-oxadiazol-2- il)carbamato de 1 ,1- dimetiletilo [5-(2-(etiloxi)-4-{[(2- 568 fluorofenil)carbonil]- amino}fenil)-1 ,3,4- oxadiazol-2-il][3-(1- piperidinil)propil]carbamat o de 1 ,1-dimetiletilo Descripción 55j [3-(1-Piperidinil)propin(5-{4-[(2-piridinilcarbonil)amino1fenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)carbamato de 1,1-dimetiletilo A una solución en agitación de [5-(4-aminofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il][3-(1-piperidinil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 51) (75 mg, 0.187 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se le añadieron sucesivamente N-hidroxibenzotriazol (26.5 mg, 0.20 mmoles), N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metilpoIiestireno (492 mg, 1.9 mmoles/g, 0.935 mmoles) y ácido 2-piridinacarboxílico (24.6 mg, 0.20 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 64.5 horas. Después, la mezcla se filtró y el filtrado se pasó por una columna SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. Después, el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 5 a 10% de amoniaco 2 M en metanol, en diclorometano (12 volúmenes de columna). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 507 (C27H34N6O4 requiere [M+H]+ a m/z 507).

Descripción 56: Resina funcionalizada con 4-aminobenzoato de A una mezcla de resina de 4-formil-3,5-dimetoxífenoxí (Polymer Laboratories, Resina PL-FDMP, 1.82 mmoles/g) y 4-aminobenzoato de metilo en ácido acético al 10%/N-metiIpirrolidínona se le añadió en porciones triacetoxíborohidruro sódico con mezclado. La mezcla resultante se agitó, se filtró y se lavó con dimetilformamida (1 vez), metanol (1 vez), diclorometano (1 vez), metanol (1 vez), diclorometano (1 vez) y metanol (2 veces). La resina lavada se secó al vacío para producir el producto deseado.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Hidrocloruro de 2-fluoro- -f3-(metiloxi)-4-(5-[f3-(1 -piperidinil)prop¡namino)- 1t3,4-oxadiazoí-2-il)feninbenzamida Se disolvió 2-fluoro-/V-(3-(metiloxi)-4-{[2-({[3-(1-piperidinil)propil]amino}carbonotioil)hidrazino]carbonil}fenil)benzamida (433 mg, 0.89 mmoles) en N,N-dimetilformam¡da (13 mi), se trató con N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metilpoliestireno (2.1 mmoles/g, 2.12 g, 4.45 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de una solución de amoníaco 2 M/metanol y diclorometano (5:95). El producto resultante se suspendió en éter dietílico y el sólido se recogió por filtración para dar la base libre del compuesto del título.

La base libre 2-fluoro-/V-[3-(metiloxi)-4-(5-{[3-(1-pipendinil)propil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]benzamida (230 mg, 0.51 mmoles) se disolvió en metanol. Se añadió una solución de ácido clorhídrico en éter dietilico (1 M) (0.56 mi, 0.51 mmoles) y la mezcla se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 454 (C24H28FN5O3 requiere [M+H]+ a m/z 454).

CUADRO 17 EJEMPLOS 2-4 Los Ejemplos 2-4 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 1 Número Estructura Nombre de IM+H]+ Ejemplo 2 F Hidrocloruro de ?/-[4- (5-P- (dietilamino)propil]- am¡no}-1 ,3,4- 442 / oxadiazol-2-il)-3- .HCI (metiloxi)fenil]-2- fluorobenzamida Hidrocloruro de 2- ríj „ r? fluoro-/V-[3-(met¡loxi)- 4-(5-{[3-(4- 3 morfol¡nil)propil]- 456 amino}-1,3,4- oxadiazol-2- ¡l)fen¡l]benzamida Hidrocloruro de 2- r( H fluoro-W-[4-(5-{[3-(4- morfolinil)- 4 426 propil]amino}-1,3,4- oxadiazol-2- .HCI il)fenil]benzamida EJEMPLO 5 Hidrocloruro de 2-fluoro/V-[4-(5-([3-(1 -piperidinil)propillamino>-1 ,3,4- oxadiazol-2-il)feninbenzamida .HCI Se disolvió 2-fluoro-/V-(4-{[2-({[3-(1-piperidinil)propil]amino}carbonotioil)-hidrazino]carbonil}fenil)benzamida (274 mg, 0.60 mmoles) en N,N-dimetilformamida (9 mi), se trató con N-ciclohexilcarbodümida, N'-metilpoliestireno (2.1 mmoles/g, 1.43 g, 3.0 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de una solución de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (5:95) para dar la base libre del compuesto del titulo. La base libre 2-fluoro-A/-[4-(5-{[3-(1-piperidinil)propil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]benzamida (1 18 mg, 0.28 mmoles) se disolvió en metanol. Se añadió una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico (1 ) (0.31 mi, 0.31 mmoles) y la mezcla se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido. LC/MS (ES+ve): EJEMPLO 6 Hidrocloruro de /tf-r4-(5-fr3-(1-piperidinil)propínamino)-1 ,3,4-oxadiazol-2- ¡Dfeninbenzamida Se añadió ácido trifluoroacético (0.056 mi) a una solución agitada de (5-{4-[(fenilcarbonil)amino]fenil}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)[3-(1-pipehdinil)propil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.030 g, 0.059 mmoles) en diclorometano (1 mi) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas y después se dejó sin agitación durante una noche antes de aplicarse directamente a un cartucho SCX. Las impurezas se retiraron por lavado usando metanol y el producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar la base libre del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. La base libre se trató con ácido clorhídrico en éter dietílico (1 M) (0.054 mi) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. LC/MS (ES +ve): [M+H)+ a m/z 406 (C23H27N5O2 requiere [M+H]+ a m/z 406). De manera similar, se prepararon Ejemplos 7-20 CUADRO 18 EJEMPLOS 7-20 Número de Nombre [M+H]+ Ejemplo Estructura 7 Hidrocloruro de 4- 424 fluoro-/V-[4-(5-[[3-(1- p¡peridin¡l)prop¡l]am¡ no}-1,3,4-oxadiazol- .HCl 2-il)fenil]benzam¡da 8 Hidrocloruro de N- 412 [4-(5-[[3-(1- piperidinil)prop¡l]- amino}-1,3,4- .HCl oxadiazol-2-il)fenil]- 2- tiofenocarboxamida 9 Hidrocloruro de 2- 440, cloro-/V-[4-(5-{[3-(1- 442 piperidinil)propil]ami no}-1,3,4-oxadiazol- .HCl 2-il)feníl]benzamida 10 Hidrocloruro de N- 412 [4-(5-{[3-(1- piperidinil)propil]- amino}-1 ,3,4- .HCl oxadiazol-2-iI)fenil]- 3- tiofenocarboxamida 11 Hidrocloruro de 2,6- 442 difluoro-N-[4-(5-{[3- (1- piperidinil)propil]ami .HCl no}-1 ,3,4-oxadiazol- 2-il)fenil]benzamida 12 Hidrocloruro de 3- 440, cloro-N-[4-(5-{[3-(1- 442 l ' N-N piperidinil)propil]ami no}-1,3,4-oxadiazol- .HCl 2-il)fenil]benzamida EJEMPLO 21 Hidrocloruro de 2-fluoro- -r4-(5-{[3-(1-pirrolidinil)propil]amino>-1 ,3,4- oxadiazol-2-il)feninbenzamida Una suspensión de 2-fluoro-A/-(4-{5-[(fenilmetil)sulfonil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}fenil)benzamida (0.050 g, 0.11 mmoles) y 1-(3-aminopropil)pirrolidina (0.034 mi, 0.28 mmoles) en 1 ,4 dioxano (2 mi) se calentó en el microondas a 100°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un aceite transparente. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, amoniaco 2 M en metanokdiclorometano (al 5%-10%)] para dar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite transparente. La base libre se trató con ácido clorhídrico en éter dietílico (1 M) (0.080 mi) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. LC/MS (ES +ve): [M+H]+ a m/z 410 (C22H24FN5O2 requiere [M+H]+ a m/z 410). De manera similar, se prepararon los Ejemplos 22-24.

CUADRO 199 EJEMPLOS 22-24 26 EJEMPLO 25 2-Fluoro-N 3- luoro^-(5^r4-(4-morfolinil)butinamino>-1,3,4-oxadiazol-2- ¡Qfeninbenzamida Una suspensión de 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{5-[(fenilmetil)sulfonil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}fenil)benzamida (2 x 1 g, 2.2 mmoles) y 1-(4-aminobutil)morfolina (2 x 0.87 g, 5.5 mmoles) en 1 ,4 dioxano (2 x 15 mi) se calentó en el microondas a 100°C durante 15 minutos. Las mezclas de reacción se combinaron, se diluyeron con acetato de etilo, se lavaron con agua (3 veces), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna [gel de sílice, amoniaco 2 M en metanokdiclorometano (al 4%)] y se trituró con éter para dar el compuesto del título (1.27 g) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H)+ a m/z 458 (C23H25F2N5O3 requiere [ +Hf a m/z 458). 27 EJEMPLO 26 2-Fluoro-A^-r3-fluoro^-(5^r4-(4-fluoro-1-piperidinil)butH1amino>-1,3,4- oxadiazol-2-il)fen¡nbenzamida Se disolvieron [4-(4-fluoro-1-piperidinil)butil]amina (225 mg, 1.29 mmoles) y 1 ,1-tiocarbonildiimidazol (230 mg, 1.29 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Un tercio de la solución (5 mi) se añadió a 2-fluoro-A/-[3-fluoro-4-(hidrazinocarbonil)fenil]benzamida (125 mg, 0.43 mmoles) y la reacción se agitó durante una noche. Después, a la mezcla de reacción se le añadió hidrocloruro de A/-[3-(dimetilamino)prop¡l]-/V-et¡lcarbodiimida (165 mg, 0.86 mmoles) y la reacción se calentó a 65°C durante 21 h. La mezcla de reacción se repartió entre hidróxido sódico acuoso (2 M, 15 mi) y acetato de etilo (20 mi). La fase orgánica se lavó con más hidróxido sódico (10 mi) y agua (2 x 15 mi) antes de separarse y concentrarse al vacío. El residuo se trituró con acetona para producir el producto del título (69 mg) en forma de un sólido blanco LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 474 (C24H26F3N5O2 requiere [M+H]+ a m/z 474).

EJEMPLO 27 2-Fluoro-^-f4-(5^r3-(4-fluoro-1-piperidinil)propinamino>-1,3,4-oxadíazol-2- il)fen¡nbenzamida Se repartió hidrocloruro de 4-fluoropiperidina (164 mg, 1.18 mmoles) entre diclorometano (5 mi) e hidróxido sódico acuoso (2 M, 5 mi) y la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (5 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se aislaron (separador de fases). A esta solución se le añadieron 3-( ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanal (300 mg, 1.48 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (470 mg, 2.22 mmoles) y después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió metanol, se aplicó a un cartucho SCX (10 g), se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 2 M en metanol. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se recogió en una solución de metilamina en etanol (al 33%, 2 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadió éter dietílico (7 mi) y el sólido resultante se retiró por filtración. El disolvente se retiró al vacío y después la amina bruta, [3-(4-fluoro-1-piperidinil)propil]amina, se recogió en dioxano (3 mi) y se añadió 2-fluoro-/V-(4-{5-[(fenilmetil)sulfonil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}fenil)benzamida (70 mg, 0.16 mmoles). La reacción se calentó en el microondas a 100°C durante 15 minutos. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía liquida auto-preparativa dirigida a masas. El producto se aplicó a un cartucho SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 2 M en metanol. El disolvente se retiró al vacío para formar el producto del título (45 mg) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 442 (CsaH^N^ requiere [M+H]+ a m/z 442).

Los compuestos de los Ejemplos 28 a 44 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 1 Las variaciones del procedimiento usado en el Ejemplo 1 incluyen, pero sin limitación, el uso de EDAC HCI en lugar de N-cicIohexilcarbodiimida, N'-metílpoliestireno, los equivalentes molares para el material de partida usado de EDAC HCI o ?-ciclohexilcarbodümida, N'-metilpoliestireno, el tiempo de reacción usado y la temperatura usada. Los métodos de purificación usados se seleccionaron entre: cromatografía usando EtOAc/hexano, NH3/ eOH/DCM, MeOH/DCM o recristalización en etanol. En ciertos Ejemplos, la cromatografía se siguió de trituración con éter. El Ejemplo 38 se purificó usando MDAP y después se liofilizó. Los Ejemplos 39 y 40 se trituraron sin cromatografía.

CUADRO 20 EJEMPLOS 28 A 44 El Ejemplo 45 se preparó de una manera similar al Ejemplo 26 excepto por la purificación, que se realizó por MDAP seguido de trituración con éter.

Los compuestos de los Ejemplos 46-134 y 145 a 176 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 21. El compuesto del Ejemplo 44 se preparó de una manera similar al Ejemplo 21 además de prepararse de una manera similar al Ejemplo 1.

El método del Ejemplo 27 se usó para los Ejemplos 135-144 Algunas de las aminas estaban disponibles en forma de la base libre, en cuyo caso no se requirió la separación entre DCM y NaOH. Las variaciones del procedimiento usado en el Ejemplo 21 incluyen, pero sin limitación, los equivalentes molares, el tiempo de reacción usado y el método de purificación. En algunos casos, los Ejemplos se calentaron térmicamente en lugar de en el microondas.

CUADRO 2 117 N-[4-(5-{[3-(4- 406 morfolinil)propil]- amino}-1 ,3,4- oxadiazol-2- il)fenil]benzamida 118 N-[4-(5-{[3- 392 (dietilamino)propil]- o ? H CH3 amino}-1 ,3,4- oxadiazol-2- il)fenil]benzamida 119 N-[4-(5-{[4- 408 ( CH, (dietilamino)butil]- N— / amino}-1 ,3,4- oxadiazol-2- il)fenil]benzamida 120 N-[4-(5-{[3-(1 ,4- 495 diazabiciclo- [3.2.2]non-4- il)propil]amino}- 1 ,3,4-oxadiazol-2- il)-3-(metiloxi)fenil]- 2-fluorobenzamida 121 N-[4-(5-{[3-(1 ,4- 483 diazabiciclo[3.2.2]- non-4- il)propil]amino}- 1 ,3,4-oxadiazol-2- il)-3-fluorofenil]-2- fluorobenzamida 122 N-[4-(5-{[3-(1 ,4~ 477 diazabiciclo[3.2.2]n on-4- il)propil]amino}- 1 ,3,4-oxadiazol-2~ H3C il)-3-(metiloxi)fenil- Jbenzamida Los compuestos de los Ejemplos 177 a 192 se prepararon de una manera similar al Ejemplo 6, con la excepción de que se omitió el tratamiento con HCI y los Ejemplos se aislaron en forma de la base libre. Las variaciones del procedimiento usado en el Ejemplo 6 incluyen, pero sin limitación, el uso de HCI 4 M en dioxano en lugar de ácido trifluoroacético en DCM, el tiempo de reacción y el método de purificación usado.

CUADRO 22 EJEMPLOS 177 A 190 59 EJEMPLO 191 N-f4-(5-f G3-(1 -Piperidinil)propinamino>-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)fenillcicloheptanocarboxamida Se añadió cloruro de tionilo (417 mg, 3.5 mmoles) a una solución de ácido cicloheptanocarboxílico (50 mg, 0.35 mmoles) en diclorometano (1 mi) y la solución se calentó a 40°C durante 1.5 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (2 mi) y se añadió a una solución de [5-(4-aminofenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l][3-(1-piperidin¡l)prop¡l]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (2 mi) seguido de trietilamina (71 mg, 0.7 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, tiempo después del cual sólo se observó una reacción parcial. Se sintetizó más cloruro de cicloheptanocarbonilo (1.1 mmoles) como se ha indicado anteriormente, se añadió a la mezcla de reacción junto con más trietilamina (213 mg, 2.1 mmoles) y la reacción se agitó durante 24 h más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en HCI 4 M en dioxano (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se purificó parcialmente por cromatografía en columna [gel de sílice, amoniaco 2 M en metanokdiclorometano (al 5-10%)]. El producto se purificó adiciona Imente por MDAP y el producto se aplicó sobre un cartucho SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoniaco 2 M en metanol antes de la retirada del disolvente al vacío para dar el compuesto del título (85 mg). LCMS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 426 (C24H35N5O2 requiere [M+H]+ a m/z 426). En la preparación de los siguientes compuestos, Ejemplos 192 y 193 del cuadro 23, se sintetizó el reactivo de cloruro de ácido para preparar el material protegido con BOC y después se hizo reaccionar directamente con la anilina apropiada, de una manera similar al Ejemplo 91.

CUADRO 23 EJEMPLO 194 2,6-Difluoro-N-r4-(5-f[3-(4-morfolinil)propM1amino)-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]benzamida A una suspensión de 2,6-difluoro-N-(4-{[2-({[3-(1-piperidinil)propil]amino}carbonotioil)hidrazino]carbonil}fenil)benzamida (250 mg, 0.52 mmoles, puede prepararse como en la Descripción 36) en alcoholes metilados industriales (5 mi) a 0°C se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico hasta que se alcanzó un valor de pH de 9. Después, se añadió gota a gota una solución acuosa al 5% de Kl3 (aprox. 7 mi) hasta que permaneció el color naranja. El análisis por LC/MS mostró 82% del producto requerido y 12% de material de partida restante, así que se añadió una porción más (2 mi) de solución acuosa al 5% de Kl3 y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después, el análisis por LC/MS mostró 93% del producto requerido. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con diclorometano que contenia unas gotas de metanol. Los extractos orgánicos se concentraron y el residuo se sometió a una columna de gel de sílice, eluyendo con incrementos en la polaridad de diclorometano a diclorometano que contenía amoniaco metanólico al 7% para dar el compuesto del título (182.5 mg) en forma de un aceite amarillo. LC/MS (ES +ve): [M+H]+ 444 a m/z (C22H23F2N5O2 requiere [M+H]+ a m/z 444). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar CUADRO 24 EJEMPLOS 195 A 205 Los Ejemplos 194, 195 y 197 a 205 también se prepararon en forma de las sales hidrocloruro que se muestran a continuación como Ejemplos 194 (HCl), 195 (HCl) y 197 (HCl) a 205 (HCl).

EJEMPLO 194 (HCI): Hidrocloruro de 2,6-difluoro-N-r4-(5-fr3-(4-morfol¡nil)prop¡namino)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)féninbenzamida A una solución de 2,6-difluoro-N-[4-(5-{[3-(4-morfolinil)propil]amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]benzamida (180 mg, 0.41 mmoles) en dioxano (3 mi) y metanol (2 mi) se le añadió HCI 4 M en dioxano (2 mi). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se concentró. El residuo se recristalizó en metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título (174 mg) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ES +ve): [M+H]+ m/z 444 (C22H23F2N5O3 requiere [M+H]+ a m/z 444). Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga por tratamiento de la base libre apropiada con una solución de HCI en dioxano (el tiempo de reposo en HCI en dioxano puede variar de 2 horas a una noche).

CUADRO 25 Ejemplos 195 (HCl), 197 (HCI) a 205 (HCI) N° de Estructura Nombre [M+Hf Ejemplo 195 (HCl) N-N Hidrocloruro de 426 3-fluoro-N-[4- (5-{[3-(4- morfolin¡l)propil ]amino}-1,3,4- F oxadiazol-2- ¡l)fen¡l]benzami da 197 (HCl) Hidrocloruro de 460 v N-[4-(5-{[3- ? t Q (dietilamino)pro pil]-amino}- 1,3,4- N-N oxadiazol-2-il)- CIH 3- (metiloxi)fenil]- 2,6- difluorobenzam ida 198 (HCl) Hidrocloruro de 402 N-[3-(metiloxi)- 4-(5-{[3-(4- N-N morfolinil)propil ]amino}-1,3,4- CIH oxadiazol-2- il)fenil]cicloprop ano- carboxamida 199 (HCl) N-N Hidrocloruro de 404 N-[3-(metiloxi)- 4-(5-{[3-(4- morfolinil)propil CIH ]amino}-1 ,3,4- oxadiazol-2- il)fenil]butanam ida 200 (HCI) N-N Hidrocloruro de 390 N-[4-(5-{[3- (dietilamino)pro p¡l]-amino}- 1,3,4- oxadiazol-2-il)- CIH 3- (metiloxi)fenil]- butanamida Procedimiento General para los Ejemplos 206 a 237 A un reactor Irori Minikan™ se le añadieron 60 mg de resina funcionalizada de 4-aminobenzoato de metilo unido a resina. El reactor se trató secuencialmente con 1 mi de una solución de diisopropiletilamina 1.25 M en diclorometano y 1 mi de una solución de cloruro de ácido 1.0 (por ejemplo, cloruro de 3-(metiloxi)benzoílo) en diclorometano y se dejó en agitación a temperatura ambiente (20°C) durante una noche (20 horas). Después, el reactor se lavó secuencialmente con metanol y diclorometano (2 veces), se trató con 2 mi de una solución de trimetilsilanoato potásico 0.7 (KOTMS) en tetrahidrofurano (THF) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El reactor se lavó de nuevo secuencialmente con metanol (2 veces), acetonitrilo (1 vez), diclorometano (1 vez) y acetonitrilo (2 veces) y se trató con 2 mi de una solución de piridina 0.8 M en N-metilpirrolidinona (NMP). A esta mezcla se le añadieron 110 ß? de trifluoroacetato de pentafluorofenilo (PFPTFA) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El reactor se lavó secuencialmente con NMP (1 vez), acetonitrilo (2 veces) y diclorometano (2 veces) y después se trató con 2 mi de una solución de hidrazina 0.3 M en NMP y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El reactor se lavó de nuevo secuencialmente con NMP (1 vez), metanol (2 veces), diclorometano (1 vez) y acetonitrilo (1 vez) y después se trató con 2 mi de una solución de 0.33 M del compuesto de ¡sotiocianato apropiado en NMP y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El reactor se lavó con NMP (1 vez), metanol (1 vez), diclorometano (2 veces) y dimetilsulfóxido (DMSO) (1 vez) y se trató con 2 mi de una solución de hidrocloruro de N-(3-d¡metilaminopropil)-N'-et¡lcarbodiim¡da 0.4 M (EDC) en DMSO y se calentó a 90°C durante 6 horas. El reactor se dejó enfriar y se lavó con DMSO (1 vez) y metanol/diclorometano (5 veces) para retirar cualquier impureza insoluble antes de la escisión del soporte sólido. La escisión del soporte sólido se consiguió por tratamiento del reactor con 2 mi de una solución de ácido trifluoroacético al 10% (TFA) en diclorometano. La solución resultante se evaporó a sequedad para producir el producto final. Los Ejemplos 206 a 237 se prepararon de la manera descrita anteriormente. Los compuestos del cuadro 25 se aislaron en forma de sales TFA. Algunos Ejemplos del cuadro 25 son la sales TFA de Ejemplos descritos anteriormente (indicados como N° de Ejemplo (TFA).

TABLA 25 EJEMPLOS 206 A 237 (TFA) N-N Trifluoroacetato de 2- 426 fluoro-N-[4-(5-{[3-(4- morfolinil)propil]am¡no}- 1,3,4-oxad¡azol-2- il)fenil]benzamida OH (TFA) Trifluoroacetato de N-Í4- 412 (5-{[3-(d¡et¡lamino)propil]- amino}-1 ,3,4-oxad¡azol-2- ¡l)fenil]-2-fluoroBenzam¡da N-N ? 0 F OH (TFA) N-N Trifluoroacetato de 3- 426 fluoro-N-[4-(5-{[3-(4- morfolinil)propil]amino}- 1 ,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]benzamida p OH 209 H3C^ p Trifluoroacetato de N-[4- 412 (5-{[3-(dieti!amino)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- iI)fenil]-3-fluorobenzamida N-N F OH 216 Trifluoroacetato de N-[4- 372 (5-{[3-(4-morfolinil)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]ciclopropano- carboxamida F OH 217 N-N Trifluoroacetato de N-[4- 358 (5-{[3-(dietilamino)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]ciclopropano- carboxamida F OH 218 N-N Trifluoroacetato de N-[4- 386 (5-{[3-(4-morfolinil)propll]- amino}- ,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]ciclobutano- carboxamida F OH 219 Trifluoroacetato de N-[4- 372 (5-{[3-(dietilamino)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]ciclobutano- carboxamida F OH 220 N-N Trifluoroacetato de N-[4- 400 (5-{[3-(4-morfolinil)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]c¡clopentano- carboxamida F OH 221 N-N Trifluoroacetato de N-[4- 386 (5-{[3-(diet¡lam¡no)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- ¡l)fen¡l]ciclopentano- carboxamida ' ^CH, F F OH 222 Trifluoroacetato de 3- 468 (metiloxi)-N-[3-(metiloxi)-4- (5-{[3-(4-morfolinil)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]benzamida 223 Trifluoroacetato de N-[4- 454 (5-{[3-(dietiIamino)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)-3-(metiloxi)fenil]-3- (metiloxi)benzamida 78 226 N-N Trifluoroacetato de 2,6- 474 difluoro-N-[3-(metiloxi)-4- (5-{[3-(4-morfolinil)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-z- il)fenil]benzamida F OH 197 (TFA) Trifluoroacetato de N-[4- 460 (5-{[3-(dietilamino)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)-3-(metiloxi)fenil]-2,6- N-N difluorobenzamida ? ° F OH 227 N-N Trifluoroacetato de N-[3- 390 (met¡Ioxi)-4-(5-{[3-(4- morfolinil)propil]amino}- 1 ,3,4-oxadiazol-2- CH3 il)fenil]propanamida F OH 228 N-N Trifluoroacetato de N-[4- 376 (5-{[3-(dietilamino)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)-3-(metiloxi)fenil]- f ^O CH3 y CH3 ^"CH3 propanamida F OH 199 (TFA) Trifluoroacetato de N-[3- 404 (metiloxi)-4-(5-{[3-(4- ^A morfol¡nil)propil]amino}- 1 ,3,4-oxadiazol-2- ¡l)fen¡l]butanam¡da 1 ° 200 (TFA) Trifluoroacetato de N-[4- 390 (5-{[3-(dietilamino)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)-3-(metiloxi)fenil]- butanamida 229 Trifluoroacetato de 3-metil- 418 N-[3-(metiloxi)-4-(5-{[3-(4- morfolinil)propil]amino}- 1 ,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]butanamida 230 Trifluoroacetato de N-[4- 404 (5-{[3-(dietilamino)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- A J ? il)-3-(metiloxi)fen¡l]-3- metilbutanamida 198 (TFA) Trifluoroacetato de N-[3- 402 (metiloxi)-4-(5-{[3-(4- morfolinil)propil]amino}- 1 ,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]ciclopropano- carboxamida 231 ? Trifluoroacetato de N-[4- 388 (5-{[3-(dietilamino)propil]- amino}- ,3,4-oxadiazol-2- il)-3-(metiloxi)fenil]- ciclopropanocarboxamida T 0 232 Trifluoroacetato de N-[3- 416 (metilox¡H-(5-{[3-(4- morfolinii)propil]amino}- 1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]ciclobutano- carboxamida 233 Trifluoroacetato de N-[4- 402 (5-{[3-(dietilamino)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)-3-(metiloxi)fenil]- ciclobutanocarboxamida 234 Trifluoroacetato de N-[3- 430 ?- r ?? (metiloxi)-4-(5-{[3-(4- morfol¡nil)propil]amino}- 1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]ciclopentano- carboxamida 235 Trifluoroacetato de N-[4- 416 (5-{[3-(diet¡lamino)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)-3-(metiloxi)fenil]- ciclopentanocarboxamida 236 Trifluoroacetato de N-[4- (5-{[3-(d¡etilamino)propil]- amino}-1 ,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]propanamida 237 Trifluoroacetato de 2-metil- N-[4-(5-{[3-(4- morfolinil)propil]amino}- 1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]propanamida EJEMPLO 25A Ruta alternativa para 2-fluoro-N-r3-fluoro-4-(5-{[4-(4-morfolinil)butinaminoV 1,3,4-oxadiazol-2-il)fen¡nbenzamida 4-(4-lsotiocianatobutil)morfolina Se trató [4-(4-morfol¡n¡l)butil]am¡na (1.1 g, 7 mmoles) disuelta THF (10 mi) con 1 ,1-tiocarbonildiimidazol (1.18 g, 6.65 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se usó directamente en la siguiente etapa. 2-Fluoro-N-(3-fluoro-4-{r2-({[4-(4-morfolinil)butinamino|carbonotioil)hidrazinolcarbonil)fen¡l)benzamida Se agitó 2-fluoro-N-[3-fluoro-4-(hidrazinocarbonil)fenil]benzamida (1.02 g, 3.5 mmoles) en THF (3 mi), se trató con una solución de la 4-(4-isotiocianatobutil)morfolina (4.65 mmoles) en THF (7 mi) y se calentó a 60°C durante 5 horas. Se formó una solución amarilla. Se añadieron más (0.9 mi) de la solución de 4-(4-isotiocianatobutil)morfolina y la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron (0.6 mi) más de la solución de 4-(4-isotiocianatobutil)morfolina y la solución se calentó a 60°C durante 2 horas. La suspensión se enfrió y el sólido se filtró, se lavó con éter y se secó para producir el compuesto del título ( .7 g). Este sólido se usó sin purificación adicional. 2-Fluoro-N-f3-fluoro-4-(5-(r4-(4-morfolinil)butillamino)-1.3.4-oxadiazol-2-il)fen¡nbenzamida Una solución de 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{[2-({[4-(4-morfolinil)butil]amino}-carbonot¡oil)h¡drazino]carbonil}fenil)benzamida (1.7 g, bruta) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-et¡lcarbodiimida (793 mg, 4.15 mmoles) en DMF (20 mi) se calentó a 80°C durante 5 horas y después se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con agua (3 veces), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La trituración con éter seguido de acetona produjo el compuesto del título (780 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. LC/MS (ES+ve): [M+H]+a m/z 458,1 (C23H25F2N5O2) requiere [M+H]+ a m/z 458.

EJEMPLO 131 A Ruta alternativa para el Ejemplo 131 2-Fluoro-N-f4-f5^r4-(4-fluoro-1-piper¡dinil)butillamino>-1,3,4-oxadiazol-2- ¡Qfeninbenzamída 4-(4-Fluoro-1-piperidinil)butinamina Se añadieron 4-bromobutilftalimida (7.0 g, 24.8 mmoles), trietilamina (10.4 mi, 74.4 mmoles) e hidrocloruro de 4-fluoropiperidina (4.50 g, 32.3 mmoles) a etanol (70 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadió hidrazina hidrato (2.86 g, 57.0 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 45 min. El sólido se retiró por filtración y la solución se concentró al vacío. Se añadió éter dietílico y el sólido formado se retiró por filtración. El sólido de la segunda extracción se separó entre diclorometano e hidróxido sódico acuoso (2 M). La capa de DCM se lavó de nuevo con hidróxido sódico acuoso (2 M), la solución orgánica se aisló y el disolvente se retiró al vacío para dar un aceite incoloro. La primera extracción de sólido se añadió a la capa acuosa y se extrajo con diclorometano y después con cloroformo:alcohol isopropílico (4:1). Cuando se aisló y el disolvente se retiró al vacío, todas las extracciones de producto de las separaciones se combinaron (2.37 g) para dar un aceite incoloro. 4-{f(2-Fluorofenil)carbon¡namino)benzoato de metilo A una suspensión de 4-aminobenzoato de metilo (15.0 g, 99.0 mmoles) en diclorometano (120 mi) a 0°C en una corriente de argón se le añadió diisopropilamina (17.2 mi, 99.0 mmoles) seguido de cloruro de 2-fluorobenzoílo (12.9 mi, 109 mmoles). Después de 5 minutos, el baño de refrigeración se retiró y la solución se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró para retirar un precipitado y el filtrado se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2 M, 100 mi y después 70 mi), se secó (separador de fases) y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (24.6 g) en forma de un sólido blanquecino. LC/MS (ES+ve): [M+Hf a m/z 274 (C15H12FN03 requiere [M+Hf a m/z 274). 2-Fluoro-A/-[4-(hidrazinocarbonil)fenillbenzamida A una mezcla de 4-{[(2-fluorofen¡l)carbonil]amino}benzoato de metilo (24.6 g, 90.0 mmoles) en metanol (400 mi) se le añadió hidrazina hidrato (30.5 mi, 630 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió más hidrazina hidrato (15 mi, 215 mmoles) y la reacción se calentó durante 24 h más. El compuesto del título se aisló de la mezcla de reacción por filtración, se lavó con metanol y se secó en una estufa de vacío durante un fin de semana para dar el compuesto del título (16.7 g). LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 274 (C14H12F 302 requiere [M+H]+ a m/z 274, 2-Fluoro-A/-[4-(5-{f4-(4-fluoro-1-piperidinil)butinamino)-1 ,3.4-oxadiazol-2-il)fen¡nbenzamida A una solución de 1 ,1-tiocarbonildümidazol (1.63 g, 9.17 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (80 mi) se le añadió [4-(4-fluoro-1-pipehdinil)butil]am¡na (1.60 g, 9.17 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una corriente de argón durante 20 h. Después, se añadió 2-fluoro-/\/-[4-(hidrazinocarbonil)fenil]benzamida (2.50 g, 9.17 mmoles) y la reacción se agitó durante 24 h más a temperatura ambiente. Después, se añadió hidrocloruro de A/-[3-(dimetilamino)propil]-/V-etiIcarbodiimida (3.50 g, 18.3 mmoles) y la reacción se calentó a 65°C durante 4 h. La reacción no se completó, así que se calentó a 65°C durante una noche antes de la adición de más hidrocloruro de A/-[3-(dimetilamino)propil]-N-etilcarbodi¡mida (1.76 g, 9.17 mmoles) y la reacción se calentó durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacio y se separó entre acetato de etilo (100 mi) e hidróxido sódico acuoso (2 M, 100 mi). La fase orgánica se lavó con más hidróxido sódico (2 , 100 mi) y agua (2 x 70 mi) antes de separarse y concentrarse al vacío. El sólido se trituró con acetona y el sólido resultante se secó en una estufa de vacío durante una noche. Después, se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título (1.05 g) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+Hf a m/z 456 (C24H27F2N5O2 requiere [M+H]+ a m/z 456).

Ruta alternativa para el Ejemplo 26 2-Fluoro-A/-[3-fluoro-4-(5-{[4-(4-fluoro-1-piperidinil)butillamino>- 1 ,3,4-oxadiazol-2-il)feninbenzamida Ácido 4-am¡no-2-fluorobenzoico Una solución de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico (25 g, 135 mmoles) en etanol (500 mi) se hidrogenó sobre catalizador de paladio al 10% sobre carbón durante una noche. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (20.3 g) en forma de un sólido de color crema. LC/MS (ES+ve): [M+H]+a m/z 156 (C7H6FN02 requiere [M+Hf a m/z 156).

Se preparó una segunda extracción más pequeña de una manera similar para producir 4.1 g del compuesto del título. 4-Amino-2-fluorobenzoato de metilo Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (48 mi) a una solución agitada de ácido 4-amino-2-fluorobenzoico (24.4 g) en metanol (480 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El metanol se evaporó y el residuo se repartió entre agua (600 mi) y acetato de etilo (500 mi). La mezcla se hizo básica con carbonato potásico sólido y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (25.5 g) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ES+ve): [M+H]+a m/z 170 (C8H8FN02 requiere [M+H]+ a m/z 170) 2-Fluoro-4-{[(2-fluorofenil)carbonillamino)benzoato de metilo Se añadió gota a gota cloruro de 2-fluorobenzoílo (19.8 mi 166 mmoles) a una solución agitada de 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo (25.5 g, 151 mmoles) y trietilamina (23 mi, 166 mmoles) en DCM (250 mi) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se lavó con HCI 2 M (300 mi) y agua (200 mi), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (35.7 g) en forma de un sólido amarillo. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ a m/z 292 (C^HuFsNOa requiere [M+H]+ a m/z 292) 2-Fluoro-A/-[3-fluoro-4-(hidrazinocarbonil)feninbenzamida Una mezcla de 2-fluoro-4-{[(2-fluorofenil)carbonil]amino}benzoato de metilo (10 g, 34 mmoles), hidrazina hidrato (8.34 mi, 172 mmoles) y metanol (100 mi) se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió y se filtró. El sólido se lavó con metanol y éter y se secó para dar el compuesto del título (7.7 g) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H]+ ar m/z 292 (C^H-nFsNaOz requiere [M+H]+ a m/z 292) [4-(4-Fluoro-1-piperidinil)butinamina Una mezcla de N-(4-bromobutil)ftalimida (31 g.110 mmoles), hidrocloruro de 4-fluoropiperidina (20 g, 143 mmoles) y trietilamina (45.7 mi, 329 mmoles) en etanol (300 mi) se calentó a reflujo durante 6 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió hidrazina hidrato (12.3 mi, 253 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró, se lavó con etanol y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en hidróxido sódico acuoso 2 M y acetato de etilo y la capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (9.3 g) en forma de un aceite pardo claro. 4-Fluoro-1-(4-¡sotiocianatobutil)piperidina Se trató [4-(4-morfolinil)butil]amina (6.96 g 40 mmoles) disuelta en THF (75 mi) con 1 ,1-tiocarbonildiimidazol (7.12 g, 40 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se lavó con agua, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (12 g) en forma de un aceite pardo, que se usó sin purificación adicional. 2-Fluoro-N-(3-fluoro-4-{r2-((r4-(4-fluoro-1-piperidinil)butinamino)carbonotioil)hidraz¡no1carbonil)fen¡l)benzamida Una suspensión de 2-fluoro-N-[3-fluoro-4-(hidrazinocarbonil)fenil]benzamida (4 g, 13.7 mmoles) y 4-fluoro-1-(4-¡sotiocianatobutil)piper¡dina (4.15 g, 20.5 mmoles) en tetrahidrofurano (45 mi) se calentó a 60°C durante 5 horas. Se añadieron (800 mg, 4 mmoles) más de 4-fluoro-1-(4-isotiocianatobutil)piperidina y la solución se calentó a 60°C durante 3.5 horas y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter, se filtró y se secó para producir el compuesto del título (7.5 g) en forma de un sólido blanco. [M+H]+a m/z 508 (C24H28F3N5O2S) requiere [M+H a m/z 508). Este sólido se usó sin purificación adicional. 2-Fluoro-N-[3-fluoro-4-(5-{r4-(4-fluoro-1-p¡peridinil)butillamino>-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fen¡nbenzam¡da Una solución de 2-fluoro-N-(3-fluoro-4-{[2-({[4-(4-fluoro-1-piperidinil)butil]amino}-carbonotioil)hidrazino]carbonil}fenil)benzamida (7.5 g, bruta) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (3.14 g, 16.4 mmoles) en dimetilformamida (75 mi) se calentó a 80°C durante 4 horas, después se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con agua (3 veces), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El sólido se trituró con acetona, se filtró y se secó. El sólido se disolvió en metanol al 2%/diclorometano (120 mi), se lavó con agua (4 x 30 mi) para retirar la dimetilformamida residual, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La trituración con éter produjo el compuesto del título (2.66 g) en forma de un sólido blanco. LC/MS (ES+ve): [M+H]+a m/z 474.0 (C24H26F3N5O2 requiere [M+H]+ a m/z 474). Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de subgrupos particulares y preferidos descritos anteriormente en este documento.

Ensayos para determinar la actividad biológica Ensayo FLIPR® de nAChR ß7 (Lector de Placas de Imágenes Fluorescentes) La función del nAChR ß7 expresado heterólogo se evaluó por un ensayo de FLIPR-Ca2+. Como los nAChR son canales catiónicos no selectivos con alta permeabilidad al Ca2+, estos estudios se realizaron midiendo los cambios de la concentración de Ca2+ intracelular usando el colorante fluorescente quelante de Ca2+ Fluo-4 y la tecnología FLIPR® (Lector de Placas de Imágenes Fluorescentes). Se descongelaron células GH4C1 (tumor de pituitaria, línea celular inmortalizada) transfectadas de manera estable con nAChR ß7 humano (Biocat ID 96986), se suspendieron en medio de crecimiento (Mezcla Nutriente de Ham F10 - F10 de Ham, Invitrogen 31550-023, Suero equino al 15% inactivado por calor - Invitrogen 26050-047, Suero Bovino Fetal al 2.5% - FBS, Gibco 10500-064, 200 pg/ml de higromicina B - Invitrogen, 10687-010, 10 mg/l de rojo de fenol - Sigma, P 0290, Glutamina 1 mM - Invitrogen, 25030-024) y se cultivaron en un Triple Flask de 500 cm2. 72 horas antes del experimento, se recogieron las células que crecían en suspensión, se centrifugaron, se resuspendieron en medio de crecimiento a una densidad de 1.8 x 105/ml y se cultivaron en placas de 384 pocilios negras de fondo transparente recubiertas (Pierce) a 9000 células/pocilio. Después, las células se incubaron a 30°C, 5% de C02 durante 72 horas.

El día del experimento, las células se lavaron dos veces con tampón de ensayo (AB) (NaCI 145 mM, KCI 5 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 2 m , HEPES 20 mM, Glucosa 5.5 mM pH=7.3) que contenía Probenecid 2.5 mM. Se midieron los cambios en el contenido de Ca2+ intraceiular usando el colorante quelante de Ca2+ Fluo-4 (Tef Labs 0152) junto con un FLIPR® (Molecular Devices). El colorante de infiltración celular Fluo-4 se preparó a una concentración de 1 mM en DMSO al 100% y ácido Pluronic al 10%. El colorante después se diluyó con AB a una concentración final de 2 ß? y se puso en las células. Después de una incubación con carga de colorante de 45-60 a 37°C, el colorante no incorporado se retiró de las células por lavado (80 ß?, 3 veces) con AB, y en cada pocilio se dejó un volumen final de 30 ß?/pocillo de AB. Las placas que contenían compuestos de ensayo (disueltos en DMSO al 100% a 2 mM diluidos en serie con DMSO) se copiaron en placas "hijas" (suministro de 1 ß?/pocillo). Justo antes de empezar el ensayo, la placa "hija" se diluyó con 50 ß?/pocillo de AB. Las placas después se pusieron en el FLIPR®, se determinó la fluorescencia de las células antes de la adición de fármaco (30 segundos) y se controló (excitación 488 nm, emisión 510-580 nm) inmediatamente después de la exposición a los compuestos. Se registraron los valores máximos de fluorescencia y se representaron para realizar los cálculos de CE50 del agonista.

Resultados En el ensayo FLIPR® del nAChR ß7 se ensayaron los compuestos de los ejemplos 1-237, con la excepción del ejemplo 134. Los ejemplos 194 a 205 se ensayaron como la sal HCI. Los resultados se expresan como valores de pCE50 . Una pCE50 es el logaritmo negativo del cálculo de CE50 del agonista determinado en el ensayo FLIPR® del nAChR ß7. Ciertos ejemplos se han ensayado más de una vez. Pueden producirse variaciones en los valores de pCE50 entre ensayos. Los compuestos de los ejemplos 1-237 presentaron un valor de pCE50 > 5. Los compuestos de los Ejemplos 1-14, 16 a 19, 21, 23 25-29, 31-35, 37, 40-48, 50-56, 58-64, 66-108, 110- 129, 131-132, 135-137, 140, 144-161, 163-165, 167-177, 181 , 183, 185, 188-191, 193-195,199-200, 202-204, 209, 225, 226, 229-231 , 234, 235. presentaron un valor de pCE50 >6. Más particularmente,, los compuestos de los Ejemplos 1 , 5, 6, 26, 31-34, 44-46, 48, 52, 54, 55, 62, 71 , 73, 75, 76, 78, 83, 85, 89, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 112, 114, 115, 119 -125, 127-128, 145, 147, 152-154, 156, 158, 164, 169-173, 176, 190 presentaron un valor de pCE50 >7. La solicitud de la que forman parte esta descripción y reivindicaciones puede utilizarse como base para la prioridad respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud posterior pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas en este documento. Pueden tomar la forma de un producto, composición, proceso o uso de las reivindicaciones y pueden incluir, como ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones:

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I); en la que Q representa -(CH2)n- donde n representa 3 ó 4; Ra representa hidrógeno o CH3; R1 representa -NR6COR7 ; R2 representa hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-6; R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-6, alcoxi C -6, halo, haloalquilo C1-6 o -O-haloalquilo C-i-6," R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo C-i-6, cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno que está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor; R6 representa hidrógeno; R7 representa alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, tetrahidropiranilo, tiofenilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, furanilo, -(CH2)marilo donde los grupos furanilo, tiofenilo, piridilo, oxazolilo, isooxazolilo o arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halo, metilo, CF3i OCF3 u OMe, donde el grupo OMe no está presente en la posición orto con respecto al grupo carbonilo y el grupo CF3 no está en la posición meta o para con respecto al grupo carbonilo; m representa 0 ó 1; con la condición de que R7 no sea isopropilo; o una sal de los mismos.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ra representa hidrógeno.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R2 representa hidrógeno.

4. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 representa hidrógeno, cloro, flúor, CF3> -OCH3 o etilo.

5. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno que está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor.

6. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R7 representa un grupo ciclohexilo o R7 representa arito sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno.

7.- Un compuesto de fórmula (la): en la que R3 representa hidrógeno, cloro, flúor, CF3, OCH3 o etilo; R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno que está sin sustituir o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo o flúor; R7 representa un grupo ciclohexilo o un grupo fenilo que puede estar sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes halo; y sus sales.

8. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

9. - Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre los compuestos de los Ejemplos 1 a 237 o una sal del mismo.

10. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo y/o excipiente farmacéutico. 1 1 - Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como una sustancia terapéutica activa. 12. - Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de enfermedades neurológicas, trastornos psiquiátricos, trastornos relacionados con el dolor, obesidad, sépsis y trastornos gastrointestinales. 13. - Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurologicas, trastornos psiquiátricos, trastornos relacionados con el dolor, obesidad, sépsis y trastornos gastrointestinales. 14.- Una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento de enfermedades neurologicas, trastornos psiquiátricos, trastornos relacionados con el dolor, obesidad, sépsis y trastornos gastrointestinales, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.