JP2013536229A

JP2013536229A - ヒドラゾン誘導体及び銅を含む相乗的殺藻組成物

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Publication number: JP2013536229A
Application number: JP2013526010A
Authority: JP
Inventors: ティ．メイヤー，ステイシー; ディー．ウェブスター，ジェフリー; エイチ．ヤング，デイビッド
Original assignee: ダウアグロサイエンシィズエルエルシー
Priority date: 2010-08-20
Filing date: 2011-08-18
Publication date: 2013-09-19
Also published as: EP2605653A4; CN103179857B; MX2013002052A; RU2013112326A; AU2011291626A1; GT201300044A; AU2011291626B2; CO6700834A2; US8906829B2; EP2605653A1; WO2012024494A1; BR112013003740A2; US20120046170A1; CA2808290A1; CN103179857A

Abstract

本発明は、藻の成長を防除するための、ヒドラゾン化合物及び銅を含有する混合物の使用に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年８月２０日出願の米国仮特許出願第６１／３７５，４７１号の利益を請求し、これは参照により本明細書に明確に組み込まれる。

本発明は、相乗的殺藻混合物として銅、銅に基づいた殺藻剤又は他の銅含有材料と組み合わせたヒドラゾンの使用に関する。

本発明は、藻を防除するための、銅と組み合わせたヒドラゾン誘導体の使用に関する。特に、本発明は、銅との相乗的混合物で施用されるときの特定のヒドラゾン誘導体の使用により、藻を防除する方法に関する。そのようなヒドラゾン誘導体と銅の混合物は、真菌に対して相乗的効果を発揮することが知られている。例には、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１０／０２１０４０号、２０１０年１月１４日出願に開示されているものが含まれる。

格子、塗料、被覆、冷却水系、海洋環境及び鑑賞用の池などの多様な水性系又は水に曝される系における藻及び他の汚損生物の存在は、系の劣化を引き起こす又は美観を損ねる可能性がある。例えば、塗面は、藻の見苦しい堆積により美観が損なわれ、ペンキを塗られた物品の全体的な審美性が損なわれ、冷却塔又はボートは、表面における藻の堆積によって効率性を失うことがある。抗藻活性を有することを特徴とする多様な添加剤又は添加剤の組み合わせを組み込むことによって、そのような系の藻による劣化を抑制する方法を実施することが、慣用的である。

塩素／臭素化合物、グルタルアルデヒド、イソチアゾール、有機スズ製剤、銅塩、第四級アンモニウム化合物及びトリアジンを含む、多種多様な材料が異なる環境で藻を防除するために使用されてきた。しかし、これらの材料は、それぞれ、毒性、ｐＨ及び温度感受性、限定された効果、化学安定性、並びに／又は適合性に関して欠点を有する。従来の抗藻化合物におけるこれらの欠点のため、より効果的な抗藻剤の継続的な必要性が存在する。

銅及び銅生成物は、藻、真菌、大型水生植物及び軟体動物に対する銅の毒性に基づいて不要な生物を防除するために、淡水又は海洋環境に水生殺生剤及び防汚剤として広く使用されている（Handbook of Copper Compounds and Applications、H. W. Richardson編、Marcel Dekker, Inc. New York (1997)出版、これは参照により本明細書に明確に組み込まれる）。

生態学的リスクアセスメント研究は、通常高い使用比で施用される銅生成物が鳥、哺乳類、魚及び他の水生動物種に毒性でありうることを示している（「Reregistration Eligibility Decision (RED) for Coppers」、EPA 738-R-06-020、2006年7月、これは参照により本明細書に明確に組み込まれる）。したがって、銅は、異なる環境において望ましくない生物の成長を防除する極めて有用な作用物質であるが、適用される銅の量を最小限にすることが望ましい。

本発明者らは、銅と組み合わせたヒドラゾン誘導体が藻の成長を抑制することを発見した。ヒドラゾンと銅の強力な相乗効果に起因して、藻の成長を抑制するのに伝統的に必要な銅の量を、ヒドラゾン誘導体の存在下で大きく低減することができる。本発明は、藻を防除する方法であって、銅と組み合わせた構造式Ｉの１つ又は複数の化合物の殺藻有効量を藻の存在する場所に適用することを含む方法である。

本開示の一つの例示的な実施形態は、真菌の成長を防除する相乗的混合物を含み、相乗的混合物は、銅及び式Ｉ：

［式中、Ｗは、−ＣＨＲ１−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキニル又はＣ_３〜Ｃ_６ハロシクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６ハロシクロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール又は非置換ヘテロアリール、置換ベンジル又は非置換ベンジルであり；
Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５及びＸ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ１、−ＳＯＮＲ１Ｒ１、−ＣＲ１＝ＮＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１ＣＯＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１ＳＯ_２Ｒ１、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ベンジル、置換ベンゾイル、置換フェノキシ、非置換アリール及び非置換ヘテロアリール、非置換ベンジル、非置換ベンゾイル及び非置換フェノキシからなる群より選択され；
Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５及びＹ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ１、−ＳＯＮＲ１Ｒ１、−ＣＲ１＝ＮＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１ＣＯＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１ＳＯ_２Ｒ１、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換ベンジル、置換ベンゾイル、置換フェノキシ、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換ベンジル、非置換ベンゾイル及び非置換フェノキシからなる群より選択されるが；
但し、Ｘ_３とＸ_４、Ｘ_４とＸ_５、Ｘ_５とＸ_６、Ｙ_２とＹ_３又はＹ_３とＹ_４は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される２個までのヘテロ原子を含有してもよい５員又は６員縮合環を形成してもよい］
のヒドラゾン化合物を含む。

用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む、分岐鎖、非分岐鎖又は環状炭素鎖を意味する。

用語「シクロアルキル」は、炭素及び水素からなる単環式又は多環式飽和置換基を意味する。

用語「アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソプロペニル、イソブテニル、シクロヘキセニルなどを含む、１つ又は複数の二重結合を含有する分岐鎖、非分岐鎖又は環状炭素鎖を意味する。

用語「アルキニル」は、プロピニル、ブチニルなどを含む、１つ又は複数の三重結合を含有する分岐鎖又は非分岐鎖炭素鎖を意味する。

本明細書全体にわたって使用されるとき、用語「Ｒ」は、特に記述のない限り、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキニル又はＣ_３〜Ｃ_６ハロシクロアルキルからなる群を意味する。

用語「アルコキシ」は、−ＯＲ置換基を意味する。

用語「アルキルチオ」は、−ＳＲ置換基を意味する。

用語「ハロアルキルチオ」は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ若しくはＢｒ又はこれらの任意の組み合わせで置換されている、アルキルチオを意味する。

用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ置換基を意味する。

用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ置換基を意味する。

用語「ハロアルコキシ」は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ若しくはＩ又はこれらの任意の組み合わせで置換されている、アルコキシ置換基を意味する。

用語「ハロアルキル」は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ若しくはＢｒ又はこれらの任意の組み合わせで置換されている、アルキルを意味する。

用語「ハロシクロアルキル」は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ若しくはＢｒ又はこれらの任意の組み合わせで置換されている、炭素及び水素からなる単環式又は多環式飽和置換基を意味する。

用語「ハロアルケニル」は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ若しくはＢｒ又はこれらの任意の組み合わせで置換されている、アルケニルを意味する。

用語「ハロアルキニル」は、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ若しくはＢｒ又はこれらの任意の組み合わせで置換されている、アルキニルを意味する。

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩと定義される１個又は複数のハロゲン原子を意味する。

用語「アリール」は、水素及び炭素からなる環状芳香族置換基を意味する。

用語「ヘテロアリール」は、完全に不飽和でありうる環状置換基を意味し、ここで環状構造は、少なくとも１個の炭素及び少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は、窒素、硫黄又は酸素である。

用語「フェノキシ」は、水素及び炭素からなる６員の完全に不飽和の環で置換されている−Ｏを意味する。

用語「ベンジル」は、水素及び炭素からなる６員の完全に不飽和の環で置換されている−ＣＨ_３を意味する。

用語「ベンゾイル」は、水素及び炭素からなる６員の完全に不飽和の環で置換されているカルボニルを意味する。

用語「ニトロ」は、−ＮＯ_２置換基を意味する。

この文書に開示されている特定の化合物は、１つ又は複数の異性体として存在することができる。一方の異性体が他方よりも活性でありうることは、当業者に理解されよう。本開示に開示されている構造は、明快さのために１つの幾何学的形態のみが描かれているが、分子の全ての幾何学的又は互変異性形態を表すことが意図される。

本発明の追加的な特徴及び利点は、本発明を実施するのに現在考えられる最適な様式を例示する以下の例示的な実施形態の詳細な記載を考慮すると、当業者に明白となろう。

本明細書に記載される本発明の実施形態は、網羅的になること又は開示された正確な形態に本発明を限定することを意図しない。むしろ、記載のために選択された実施形態は、当業者が本発明を実施することを可能にするように選択されている。開示は、銅、銅に基づいた殺藻剤又は他の銅含有材料とヒドラゾン又はヒドラゾン誘導体との相乗的組み合わせとして記載されているが、本明細書に表されている概念を多様な用途に使用することができ、限定されるべきではないことを理解するべきである。

本発明の混合物は、広範囲の殺藻活性を有することができる。本発明の方法で防除されうる藻には、個別の種及び混合培養が含まれる。防除される種の例には、コナミドリムシ（Chlamydomonas reinhardtii）、クロレラ・ピレノイドサ（Chlorella pyrenoidosa）、セネデスムス・クアドリカウダ（Scenedesmus quadricauda）、クロロコッカム・オレオファシエンス（Chlorococcum oleofaciens）及びセレナストルム（Selenastrum）属種などの緑藻；フォルミディウム（Phormidium）属種、アナベナ・フロスアクア（Anabaena flosaquae）、イシクラゲ（Nostoc commune）、オシフィアトラ（Osiffiatorae）属種、シネコシスティス（Synechocystis）属種及びシネココッカス（Synechococcus）属種などのラン藻（シアノバクテリア）；並びにドナリエラ・パルバ（Dunaliella parva）などの海藻が含まれる。

本発明の方法によると、本明細書に記載される混合物を、塩素／臭素化合物、グルタルアルデヒド、イソチアゾール、イソチアゾロン、有機スズ製剤、第四級アンモニウム化合物及びトリアジンを含む、他の既知の抗藻化合物と組み合わせることができる。

藻を防除するのに必要な活性混合物の量は、例えば、表面の種類；存在する水の量；活性混合物が被覆組成物に組み込まれている、物体に直接適用される又は水性若しくは他の溶液に添加される；並びに藻の蔓延の種類及び程度などの多くの要因によって左右される。

本明細書に記載されている混合物は単独で投与して藻を防除することもできるが、これらを製剤として投与することが好ましい。有用な製剤は、１つ又は複数の化合物及び１つ又は複数の許容される担体を含む。用語「許容される担体」は、製剤の活性混合物及び他の成分と適合性があり、系に対して毒性ではない又は系の分解を引き起こさない担体を意味する。混合物の製剤は、０．０１〜９９．９重量％の混合物を含有することができる。より典型的には、溶液及び製剤は、１．０〜８５重量％の混合物を含有する。有用な製剤には、水性液剤（aqueous solutions）、溶媒に基づいた液剤、水和剤、乳剤、粉剤、粒剤、ペレット剤、エアゾール剤又はフロアブル剤（flowable emulsion concentrates）が含まれる。そのような製剤において、化合物は、液体又は固体担体で増量されており、望ましい場合には、適切な界面活性剤が組み込まれる。

散布製剤の場合、湿潤剤、展着剤、分散剤、固着剤、接着剤、乳化剤などの１つ又は複数の補助剤を含むことが、多くの場合に望ましい。当該技術分野において一般的に使用されるそのような補助剤は、John W. McCutcheon, Inc. publication Detergents and Emulsifiers, Annual、Allured Publishing Company, Ridgewood, New Jersey, U.S.A.において見出すことができる。散布製剤を、従来の多量液体散布、少量散布、空気注入散布、空中散布、背負式手持散布（backpack and hand held spray）及び粉剤散布（dust）などの一般的な施用方法を使用して投与することができる。希釈及び施用率は、用いられる機器の種類、施用方法、処理領域及び防除される藻に応じて左右される。

本発明の混合物を使用して、冷却塔水における藻を防除することもできる。そのような施用では、混合物のヒドラゾン及び銅成分は、０．００１ｐｐｍから化合物の溶解限度まで、好ましくは０．０１〜２００ｐｐｍの濃度で維持される。

加えて、本発明の化合物は、被覆又は含浸組成物に藻抵抗性を付与するために有用である。そのような用途において、混合物は、被覆又は含浸組成物に０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の濃度で組み込まれる。

本発明の化合物は、また、スタッコ、屋根用マスチック、壁用マスチック及び石積用被覆などの建造物に藻抵抗性を付与するため；下の基材を藻から保護するためのクリア仕上及び被覆において；水槽、魚卵孵化場、エビ用池、魚類用池、軟体動物及び甲殻類培養を含む養殖における藻の防除のため；水泳プール、池、泉及び観賞用の池などの娯楽用及び装飾用水域における藻の防除のため；沈降又は分離用の池、廃棄物処理用の池及び貯水池などの工業又は地方自治体用途のための水域における藻の防除のため；水耕農業又は水田における藻の防除のため；パルプ及び紙製品の加工及び製造における藻の防除のため；並びに藻に対して保護するためにプラスチック又はプラスチック被覆に含めるために有用でありうる。非標的生物への悪影響を避けるために、化合物及び施用率の選択に注意しなければならない。

混合物は殺藻剤として広範囲の効能を有する。施用されるヒドラゾン及び銅含有材料の正確な量は、施用される特定の材料及び混合物におけるヒドラゾンと銅の相対的な量のみならず、望まれる特定の作用、防除される藻の種及びその成長段階、並びに混合物を接触させる場所によっても左右される。したがって、全ての混合物及びそれを含有する製剤は、同様の濃度で又は同じ藻の種に対して等しく有効ではないことがある。

必要とされる混合物の正確な量は、防除される藻の種、用いられる製剤の種類、施用方法、気候条件などで変わる。希釈及び施用率は、用いられる機器の種類、望ましい施用方法及び頻度、並びに防除される藻の種に応じて左右される。活性混合物における銅とヒドラゾンのモル比は、０．１：１〜１０，０００：１、好ましくは０．５：１〜１０００：１、より好ましくは１：１〜２０：１の範囲でありうる。

所定の施用においてヒドラゾンと混合される銅材料の好ましい量は、水域に存在する銅又は処理される材料、散布施用などの施用のための殺藻液剤の調製に使用された水若しくは溶媒に存在する銅、施用する散布液剤若しくは粉剤の調製に使用された製剤に存在する銅又は他の任意の適切な銅供給源などの他の供給源からの銅の入手可能性によって影響を受けうることを、理解するべきである。

藻の防除には、ヒドラゾンを、防除が望ましい場所に混合物が生じるように、銅の施用前後に施用することができる。追加的に、銅又はヒドラゾンの複数回の施用を適用することができる。

下記に例示されるように、無機又は有機の一価若しくは二価銅塩又はキレートと混合した本発明のヒドラゾン又はこれらの金属錯体（以降、「銅生成物」と呼ぶ）は、銅生成物の生物学的効力を増加し、低い銅使用比で同等又は改善された効能を可能にする。包括的であることを意図しないが、増強された効力を提供するために本発明の化合物と混合することができる銅生成物には、以下が含まれうる：オキシ塩化銅、オクタン酸銅、炭酸アンモニウム銅、ヒ酸銅、オキシ硫酸銅、ギ酸銅、プロピオン酸銅、オキシ酢酸銅、クエン酸銅、塩化銅、塩化二アンモニウム銅、硝酸銅、炭酸銅、リン酸銅、ピロリン酸銅、銅二ナトリウムＥＤＴＡ、銅二アンモニウムＥＤＴＡ、シュウ酸銅、酒石酸銅、グルコン酸銅、グリシン酸銅、グルタミン酸銅、アスパラギン酸銅、アジピン酸銅、パルミチン酸銅、ステアリン酸銅、カプリル酸銅、デカン酸銅、ウンデシレン酸銅、ネオデカン酸銅、リノール酸銅、オレイン酸銅、ホウ酸銅、メタンスルホン酸銅、スルファミン酸銅、酢酸銅、水酸化銅、酸化銅、オキシクロリド硫酸銅（copper oxychloride-sulfate）、硫酸銅、塩基性硫酸銅、銅オキシン、銅３−フェニルサリチレート、塩化水酸化銅、ジメチルジチオカルバミン酸銅、硫酸銅アンモニウム、硫酸銅マグネシウム、ナフテン酸銅、銅エタノールアミン、クロメート化ヒ酸銅、アンモニア性ヒ酸銅（ammoniacal copper arsenate）、アンモニア性ヒ酸銅亜鉛（ammoniacal copper zinc arsenate）、アンモニア性ホウ酸銅（ammoniacal copper borate）、ボルドー液、クロム酸亜鉛銅、クフラネブ（cufraneb）、硫酸ヒドラジニウム第二銅、クプロバム（cuprobam）、ナノ銅材料、塩化ジデシルジメチルアンモニウム銅、ＡｌｇｉｍｙｃｉｎＰ１１−Ｃ、Ａｑｕａｔｒｉｎｅ、Ａ＆Ｖ−７０、Ｃｕｔｒｉｎｅ−ｐｌｕｓ、ＳｔｏｃｋｔｒｉｎｅＩＩ及びＫ−Ｔｅａ殺藻剤、並びに適切であればこのような化合物の水和物。

サリチルアルデヒド又は２−ヒドロキシフェニルケトン及び安息香酸ヒドラジドからサリチルアルデヒドベンゾイルヒドラゾン及び２−ヒドロキシフェニルケトンベンゾイルヒドラゾンを調製する方法は、文献によって良く知られている。加えて、これらの材料の金属錯体の調製も、良く知られている（例えば、参照により本明細書に明確に組み込まれる、Ainscoughら、J. Inorg. Biochem. 1999、77、125-133を参照すること）。前駆体ヒドラジドの調製方法も良く知られている。ヒドラジドは、例えば、Maxwellら、J. Med. Chem. 1984、27、1565-1570などでカルボン酸から及びDydioら、J. Org. Chem. 2009、74、1525-1530などでカルボン酸エステルから調製することができる（これらは参照により本明細書に明確に組み込まれる）。このように、本発明の任意のベンゾイルヒドラゾン及びその金属錯体の合成は、出発アルデヒド又はケトン及び出発安息香酸ヒドラジド、安息香酸又は安息香酸エステルが記載されている場合、完全に記載されているものとする。開示されているヒドラゾンは、また、殺藻的に許容される塩及び水和物の形態であってもよい。下記の実施例８及び９は、そのようなベンゾイルヒドラゾンの典型的な調製方法を提供する。下記の実施例１２は、これらの金属錯体の一般的な調製方法を提供する。

したがって、式Ｉの化合物は、周知の化学的手順を使用して作製することができる。本開示に特定的に記述されてはいない中間体は、市販されている又は化学文献に開示されている経路により作製することができる又は標準的な手順を利用して市販の出発材料から容易に合成することができる。

以下の実施例は、本開示の化合物の多様な態様を例示するために提示されており、請求項に対する制限であると解釈されるべきではない。

実施例１
２−ヒドロキシ−３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの調製

３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニスアルデヒド（参照により本明細書に明確に組み込まれる、Sui and Macielag、Synth. Commun. 1997、27、3581-3590により調製した；２．０グラム（ｇ）、７．７ミリモル（ｍｍｏｌ））を無水ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２；１５ミリリットル（ｍＬ））に溶解し、−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（ＢＢｒ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ溶液；８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。混合物を撹拌し、２５℃に温めた。２０時間（ｈ）後、混合物を−４０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で注意深く処理し、室温に温めた。分離した有機相を水（Ｈ_２Ｏ；１０ｍＬ）、飽和（ｓａｔｄ）塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の０〜２０％勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、精製アルデヒド（１．４ｇ、７０％）を油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.05 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.07 (s, 2 H). EIMS m/z 258.

実施例２
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの調製

５−クロロ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１０ｍＬ）に溶解し、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ；１．６ｍＬ、１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ヘキサン中２．５Ｍ；３．９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。−７８℃で９０分間（ｍｉｎ）撹拌した後、混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；７７０マイクロリットル（μＬ）、７３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、更に３０ｍｉｎ撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を３０ｍｉｎかけて２５℃に温めた。反応を、ｓａｔｄ塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）溶液の添加により停止させ、次にジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ；３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機相をｓａｔｄＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。残渣を無水メタノール（ＣＨ_３ＯＨ；１０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_３ＯＨ（１４ｇ）中３０％ナトリウムメトキシド溶液で処理した。混合物を２５℃で２０ｈ撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をｓａｔｄＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベンズアルデヒド（１．１ｇ）を得た。この材料（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ溶液；５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に温め、２２ｈ撹拌した。−４５℃に冷却した後、混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、２５℃に温め、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をｓａｔｄＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アルデヒド（９５０ｍｇ）を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.61 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H); EIMS m/z 224.

実施例３
３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの調製

３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、２５％ナトリウムメトキシド溶液（３０ｍＬ）で処理し、２ｈ加熱還流した。冷却した後、揮発物を蒸発により除去し、残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）＋Ｅｔ_２Ｏ（８０ｍＬ）に取った。水相をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をｓａｔｄＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。残渣を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ溶液；２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃に温めた後、混合物を２１ｈ撹拌し、−４０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）の添加により停止させた。温めた後、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をｓａｔｄＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、精製アルデヒド（２．７ｇ）を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.81 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H); EIMS m/z 224.

実施例４
３−クロロ−２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの調製

３−クロロ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_３ＯＨ（７．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）中の３０％ナトリウムメトキシド溶液で処理し、１ｈ加熱還流した。冷却した後、混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔｄＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アニソール中間体（１．０ｇ）を得た。この材料を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ；５．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃に温め、２０ｈ撹拌した。反応を氷で冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）の添加により停止させた。分離した有機相をｓａｔｄＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アルデヒド（９８０ｍｇ）を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.78 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H); EIMS m/z 224.

実施例５
３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの調製

３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを、市販の出発材料から、Guら、J. Med. Chem. 2000、43、4868-4876（これは参照により本明細書に明確に組み込まれる）に記載されたように調製した。

実施例６
３，６−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの調製

３，６−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを、市販の出発材料から、RaffertyらのＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８１２１６０２Ａ１（これは参照により本明細書に明確に組み込まれる）に記載されたように調製した。

実施例７
２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの調製

２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを、市販の出発材料から、BonnertらのＰＣＴ国際出願ＷＯ２００６０５６７５２Ａ１（これは参照により本明細書に明確に組み込まれる）に記載されたように調製した。

実施例８
４−クロロ安息香酸［１−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−メチリデン］−ヒドラジド（化合物７０）の調製

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ安息香酸ヒドラジド（０．１０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃に１６ｈ撹拌加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１〜２ｍＬ）を少量ずつ加えて、生成物を沈殿させた。固体を吸引濾過により収集し、エタノールですすいで、標題化合物をオフホワイトの固体（０．１８ｇ、９５％）として得た：融点：２７３〜２７７℃；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.53 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H); ESIMS m/z 309 ([M+H]⁺), 307 ([M-H]^-).

実施例９
３−メチル安息香酸［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エチリデン］−ヒドラジド（化合物２５）の調製

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エタノン（０．１００ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３−メチル安息香酸ヒドラジド（０．０６９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．３ｍＬ）の懸濁液を６０℃に４ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却して、生成物を沈殿させた。固体を吸引濾過により収集し、Ｈ_２Ｏですすいで、標題材料を黄色の固体（０．１４４ｇ、９３％）として得た：融点：２２１〜２２３℃；¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.48 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); ESIMS m/z 337 ([M+H]⁺), 335 ([M-H]^-).

実施例１０
コナミドリムシ（Chlamydomonas reinhardtii）に対するヒドラゾンの活性への銅の効果
デューク大学のＣｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓＲｅｓｏｕｒｃｅＣｅｎｔｅｒから得たコナミドリムシ（C. reinhardtii）ＣＣ−１９２８（野生型ｍｔ＋１３７ｃ暗緑色サブクローン）に対するインビトロ毒性アッセイを、Hutner微量元素保存液（Hutnerら、Proc. Am. Philos. Soc. 1950、94、152-170）の成分として通常含まれているＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏを省いた以外は、Gorman及びLevine Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1965、54、1665-1669により報告されているＴＡＰ液体成長培地を使用して実施した。Ｃｕを欠くＴＡＰ培地（ＴＡＰＣｕマイナス）は、４００ｍｇのＮＨ_４Ｃｌ、１０ｍＬの１００×トリス酢酸（１０００ｍＬのミリＱ水中の２４２ｇのトリス塩基及び１００ｍＬの氷酢酸）及び８．３ｍＬの１２０．５×リン酸緩衝剤（１０００ｍＬのミリＱ水中の１４．３４ｇのＫ_２ＨＰＯ_４及び７．２６ｇのＫＨ_２ＰＯ_４）をミリＱ水に加えて、総容量を１リットルにすることにより調製した。培地を、０．５ｇのＣｈｅｌｅｘ１００樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ分析等級、５０〜１００メッシュ、ナトリウム形態、カタログ番号１４２−２８２２）により、室温で１時間撹拌することにより処理した。９００ｍＬをデカントし、４５．９ｍｇのＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、９０ｍｇのＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ及び０．９ｍＬの、ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏを欠くＨｕｔｎｅｒ微量元素を加え、溶液をフィルター滅菌した。銅を含有する培地（ＴＡＰＣｕプラス）は、ＣｕＣｌ_２・２Ｈ_２ＯをＴＡＰＣｕマイナス培地に２０μＭで添加することにより調製した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に２ｍｇ／ｍＬで溶解し、次にＴＡＰＣｕマイナス及びＴＡＰＣｕプラス培地の希釈液を滅菌マイクロ遠心分離管に２μｇ／ｍＬで調製した。希釈化合物の１００μＬアリコートを平底９６ウエルマイクロタイタープレートに分配した。

コナミドリムシ（C. reinhardtii）を、ＴＡＰ寒天プレートにおいて明かりをつけて１８℃で１２ｈ維持した。白金耳量の細胞を５０ｍＬのＴＡＰＣｕマイナス培地に加え、培養を２００ｒｐｍで振とうしながら、２７℃で２４ｈインキュベートした。培養（１０〜２０ｍＬのアリコート）をベンチ式遠心分離器により２０００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離した。得られた細胞ペレットを５ｍＬの滅菌ミリＱ水（Ｃｈｅｌｅｘ１００樹脂により、水１リットルあたり０．５ｇの樹脂を使用して室温で１ｈ撹拌して処理した）に再懸濁し、再び遠心分離した。細胞をＴＡＰＣｕマイナス培地に再懸濁し、懸濁液を１ｍＬあたり２×１０^５胞子に調整した。上記に記載された化合物を含有するマイクロタイタープレートに、１００μＬのこの細胞懸濁液を接種し、ＮｅｐｈｅｌｏＳｔａｒプレート読み取り機で光散乱を測定して藻の成長を評価する前に、プレートを２７℃で４８ｈインキュベートした。成長抑制は、試験化合物の存在下での成長を、試験化合物を欠いている対照ウエルにおける成長と比較して決定した。

ＴＡＰＣｕプラス培地における１μｇ／ｍＬの試験化合物による成長抑制の結果（銅プラス抑制％観測値）を、ＴＡＰＣｕマイナス培地において同じ化合物で得た結果（銅マイナス抑制％観測値）に基づいて、S. R. Colby、Weeds 1967、15、20-22により記載された式を使用して計算した予測値（銅プラス抑制％予測値）と比較した。単独の塩化銅は、試験全体での試験化合物のないＴＡＰＣｕマイナス及びＴＡＰＣｕプラス培地における成長との比較に基づいて、成長の僅かな増大を引き起こした。データをTable ３に表す。結果は、ヒドラゾンと銅がコナミドリムシ（C. reinhardtii）に対して相乗的な殺藻効果を生じることを例証している。

実施例１１
シネコシスティス（Synechocystis）に対するヒドラゾンの活性への銅の効果
シアノバクテリア（ラン藻）のシネコシスティス（Synechocystis）属種６８０３株に対するインビトロ毒性アッセイを、ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏとして通常含まれる銅微量栄養素を省いた以外は、ＢＧ−１１培地を使用して実施した。ＢＧ−１１Ｃｕマイナスと呼ばれる培地は、１．５ｇのＮａＮＯ_３、４０ｍｇのＫ_２ＨＰＯ_４、６ｍｇのクエン酸、１ｍｇのＮａ_２ＥＤＴＡ及び２０ｍｇのＮａ_２ＣＯ_３を１リットルのミリＱ水に溶解し、溶液を０．５ｇのＣｈｅｌｅｘ１００樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ分析等級、５０〜１００メッシュ、ナトリウム形態、カタログ番号１４２−２８２２）により、室温で１ｈ撹拌して処理することにより調製した。９００ｍＬをデカントし、６７．５ｍｇのＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、３２．４ｍｇのＣａＣｌ_２・７Ｈ_２Ｏ、５．４ｍｇのクエン酸鉄アンモニウム及び０．９ｍＬの、銅がない微量金属ミックスＡ５（１ＬのミリＱ水中の２．８６ｇのＨ_３ＢＯ_３、１．８１ｇのＭｎＣｌ_２・４Ｈ_２Ｏ、２２２ｍｇのＺｎＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、３９０ｍｇのＮａ_２ＭｏＯ_４・２Ｈ_２Ｏ及びＣｏ（ＮＯ_３）_２・６Ｈ_２Ｏ）を加えた。ｐＨを７．１に調整し、培地をフィルター滅菌した。銅を含有する培地（ＢＧ−１１Ｃｕプラス）は、ＣｕＣｌ_２・２Ｈ_２ＯをＢＧ−１１Ｃｕマイナス培地に０．２μＭで添加することにより調製した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に２ｍｇ／ｍＬで溶解し、次にＢＧ−１１Ｃｕマイナス及びＢＧ−１１Ｃｕプラス培地の適切な希釈液を滅菌マイクロ遠心分離管で調製した。１００μＬのアリコートを平底９６ウエルマイクロタイタープレートに分配した。

シネコシスティス（Synechocystis）を、ＢＧ−１１寒天プレートにおいて明かりをつけて２７℃で２４ｈ維持した。白金耳量の細胞を５０ｍＬのＢＧ−１１Ｃｕマイナス成長培地に加え、培養を２００ｒｐｍで振とうしながら、２７℃で２４ｈインキュベートした。培養（１０〜２０ｍＬのアリコート）をベンチ式遠心分離器により２４００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離した。得られた細胞ペレットを５ｍＬの滅菌ミリＱ水（Ｃｈｅｌｅｘ１００樹脂により、水１リットルあたり０．５ｇの樹脂を使用して室温で１ｈ撹拌して処理した）に再懸濁し、再び遠心分離した。細胞をＢＧ−１１Ｃｕマイナス培地に再懸濁し、懸濁液を１ｍＬあたり４×１０^５胞子に調整した。上記に記載された化合物を含有するマイクロタイタープレートに、１００μＬのこの細胞懸濁液を接種し、ＮｅｐｈｅｌｏＳｔａｒプレート読み取り機で光散乱を測定して藻の成長を評価する前に、プレートを２７℃で７２ｈインキュベートした。成長抑制は、試験化合物の存在下での成長を、試験化合物を欠いている対照ウエルにおける成長と比較して決定した。

ＢＧ−１１Ｃｕプラス培地における試験化合物による成長抑制の結果（銅プラス抑制％観測値）を、ＢＧ−１１Ｃｕマイナス培地において同じ化合物で得た結果（銅マイナス抑制％観測値）に基づいて、S. R. Colby、Weeds 1967、15、20-22により記載された式を使用して計算した予測値（銅プラス抑制％予測値）と比較し、試験全体での試験化合物のない銅マイナス及び銅プラス培地における成長と比較して決定した、塩化銅単独に起因する抑制と比較した。データをTable ４に表す。結果は、ヒドラゾンと銅がシネコシスティス（Synechocystis）に対して相乗的な殺藻効果を生じることを例証している。

実施例１２
コナミドリムシ（Chlamydomonas reinhardtii）及びシネコシスティス（Synechocystis）に対する単離金属ヒドラゾン錯体及び親ヒドラゾンの活性の比較
ヒドラゾン及びこれらの単離金属錯体をコナミドリムシ（C. reinhardtii）及びシアノバクテリア（ラン藻）のシネコシスティス（Synechocystis）属種６８０３株に対するインビトロ活性に関して比較した。ヒドラゾンの金属錯体は、Ainscough、Brodie、Dobbs、Ranford及びWaters（Inorganica Chimica Acta 1998、267、27-38、これは参照により本明細書に明確に組み込まれる）により一般的に記載されているように、多様な金属塩との１：１、２：１又は３：１のモル比でエタノールに沈殿させることにより調製した。

１：１金属ヒドラゾン錯体の一般的な合成は以下のとおりである。出発サリチルアルデヒドベンゾイルヒドラゾン又は２−ヒドロキシフェニルケトンベンゾイルヒドラゾンを、ＥｔＯＨに（一般に溶媒１ｍＬあたり０．１ｍｍｏｌのヒドラゾンで）溶解（又は懸濁）し、室温から８０℃の範囲の温度で３０ｍｉｎ撹拌する。この溶液（又は懸濁液）に１当量の金属塩（一般にＥｔＯＨ中１Ｍ溶液）を加える。混合物を室温から８０℃の範囲の温度で１〜２４ｈの範囲の時間撹拌する。金属ヒドラゾン錯体は、一般に、反応の間に又は冷却すると沈殿し、濾過により単離し、ＥｔＯＨで洗浄し、最後にＥｔ_２Ｏで洗浄する。錯体が沈殿しない場合、溶媒を除去し、得られた固体金属ヒドラゾン錯体をＥｔ_２Ｏで洗浄する。ヒドラゾンとの特定の金属錯体の特性は、記載されている（ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１０／０２１０４０、２０１０年１月１４日出願）。

コナミドリムシ（C. reinhardtii）に対するインビトロアッセイを、ＴＡＰＣｕマイナス培地を使用して実施例１０に記載されたとおりに実施した。成長抑制は、試験化合物の存在下での成長を、試験化合物を欠いている対照ウエルにおける成長と比較して決定した。

ヒドラゾン及び対応する単離金属錯体（それぞれ１μｇ／ｍＬ）によるコナミドリムシ（C. reinhardtii）の成長抑制の結果をTable ６に示す。結果は、ヒドラゾンの単離銅錯体が、コナミドリムシ（C. reinhardtii）に対して対応するヒドラゾンよりもはるかに高い活性を有し、また、ヒドラゾンの単離Ｆｅ、Ｍｎ及びＺｎ錯体よりもはるかに多い活性があることを例証する。

シネコシスティス（Synechocystis）に対するインビトロアッセイを、ＢＧ−１１Ｃｕマイナス培地を使用して実施例１１に記載されたとおりに実施した。成長抑制は、試験化合物の存在下での成長を、試験化合物を欠いている対照ウエルにおける成長と比較して決定した。

ヒドラゾン及び対応する単離金属錯体によるシネコシスティス（Synechocystis）の成長抑制の結果をTable ７に示す。結果は、ヒドラゾンの単離銅錯体が、シネコシスティス（Synechocystis）に対して対応するヒドラゾンよりもはるかに高い活性を有し、また、ヒドラゾンの単離Ｆｅ、Ｍｎ及びＺｎ錯体よりもはるかに多い活性があることを例証する。

実施例１３
コナミドリムシ（Chlamydomonas reinhardtii）に対する金属ヒドラゾン錯体の活性への銅の効果
コナミドリムシ（C. reinhardtii）に対する金属ヒドラゾン錯体の活性への銅の効果は、実施例１０に記載されているようにＴＡＰＣｕマイナス及びＴＡＰＣｕプラス培地におけるこれらの活性を比較することによって評価した（化合物の濃度は、ＴＡＰＣｕマイナス培地において低い抑制を与えるように選択した）。成長抑制は、試験化合物の存在下での成長を、試験化合物を欠いている対照ウエルにおける成長と比較して決定した。

ＴＡＰＣｕプラス培地における試験化合物による成長抑制の結果（銅プラス抑制％観測値）を、ＴＡＰＣｕマイナス培地において同じ化合物で得た結果（銅マイナス抑制％観測値）に基づいて、S. R. Colby、Weeds 1967、15、20-22により記載された式を使用して計算した予測値（銅プラス抑制％予測値）と比較し、試験全体での試験化合物のないＴＡＰＣｕマイナス及びＴＡＰＣｕプラス培地における成長と比較して決定した、塩化銅単独に起因する抑制と比較した。データをTable ８に表す。結果は、コナミドリムシ（C. reinhardtii）に対するヒドラゾンの金属錯体の殺藻活性が添加銅の存在により相乗的に増強されることを示す。更に、ヒドラゾンの銅錯体の対真菌毒性は、添加銅の存在により相乗的に増強される。

Claims

藻の成長を防除するための相乗的混合物であって、前記相乗的混合物は、銅及び式１：

［式中、Ｗは、−ＣＨＲ１−であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキニル又はＣ_３〜Ｃ_６ハロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６ハロシクロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール又は非置換ヘテロアリールであり、
Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５及びＸ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ１、−ＳＯＮＲ１Ｒ１、−ＣＲ１＝ＮＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１ＣＯＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換アリール及び非置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｙ_５及びＹ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ１、−ＳＯＮＲ１Ｒ１、−Ｒ１＝ＮＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ１、−ＮＲ１ＣＯＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ１、置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換アリール、非置換ヘテロアリール及びフェノキシからなる群より選択され、
但し、Ｘ_３とＸ_４、Ｘ_４とＸ_５、Ｘ_５とＸ_６、Ｙ_２とＹ_３又はＹ_３とＹ_４は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される２個までのヘテロ原子を含有してもよい５員又は６員縮合環を形成してもよい］
のヒドラゾン化合物を含む、相乗的混合物。
藻の成長を防除するための、請求項１に記載の相乗的混合物の使用。
淡水若しくは海洋環境又は木材、金属及びプラスチックから本質的になる群より選択される不活性基材における藻の成長を防除するための、請求項１に記載の相乗的混合物の使用。
緑藻及びラン藻（シアノバクテリア）のうちの少なくとも１つに属する藻の成長を防除するための、請求項１に記載の相乗的混合物の使用。
藻が、コナミドリムシ（Chlamydomonas reinhardtii）、クロレラ・ピレノイドサ（Chlorella pyrenoidosa）、セネデスムス・クアドリカウダ（Scenedesmus quadricauda）、クロロコッカム・オレオファシエンス（Chlorococcum oleofaciens）、セレナストルム（Selenastrum）属種、フォルミディウム（Phormidium）属種、アナベナ・フロスアクア（Anabaena flosaquae）、イシクラゲ（Nostoc commune）、オシフィアトラ（Osiffiatorae）属種、シネコシスティス（Synechocystis）属種、シネココッカス（Synechococcus）属種及びドナリエラ・パルバ（Dunaliella parva）からなる群より選択される、請求項１に記載の相乗的混合物。
銅と混合した式Ｉのヒドラゾン化合物の成長抑制量が、銅と式１のヒドラゾン化合物との総モル比が１：１を超える混合物として提供される、請求項１に記載の相乗的混合物。
式Ｉのヒドラゾン化合物の成長抑制量が、銅と式１のヒドラゾン化合物とのモル比が１：１及び１：２のうちの１つである単離ヒドラゾン銅錯体として提供される、請求項１に記載の相乗的混合物。
銅と組み合わされる式１のヒドラゾン化合物が金属と錯体を形成する、請求項１に記載の相乗的混合物。
式１のヒドラゾン化合物と錯体を形成する金属が、Ｃｕ^＋、Ｃｕ^２＋、Ｆｅ^２＋、Ｆｅ^３＋、Ｚｎ^２＋及びＭｎ^２＋から本質的になる群より選択される、請求項８に記載の相乗的混合物。
銅が、オキシ塩化銅、オクタン酸銅、炭酸アンモニウム銅、ヒ酸銅、オキシ硫酸銅、ギ酸銅、プロピオン酸銅、オキシ酢酸銅、クエン酸銅、塩化銅、塩化二アンモニウム銅、硝酸銅、炭酸銅、リン酸銅、ピロリン酸銅、銅二ナトリウムＥＤＴＡ、銅二アンモニウムＥＤＴＡ、シュウ酸銅、酒石酸銅、グルコン酸銅、グリシン酸銅、グルタミン酸銅、アスパラギン酸銅、アジピン酸銅、パルミチン酸銅、ステアリン酸銅、カプリル酸銅、デカン酸銅、ウンデシレン酸銅、ネオデカン酸銅、リノール酸銅、オレイン酸銅、ホウ酸銅、メタンスルホン酸銅、スルファミン酸銅、酢酸銅、水酸化銅、酸化銅、オキシクロリド硫酸銅（copper oxychloride-sulfate）、硫酸銅、塩基性硫酸銅、銅オキシン、銅３−フェニルサリチレート、塩化水酸化銅、ジメチルジチオカルバミン酸銅、硫酸銅アンモニウム、硫酸銅マグネシウム、ナフテン酸銅、銅エタノールアミン、クロメート化ヒ酸銅、アンモニア性ヒ酸銅（ammoniacal copper arsenate）、アンモニア性ヒ酸銅亜鉛（ammoniacal copper zinc arsenate）、アンモニア性ホウ酸銅（ammoniacal copper borate）、ボルドー液、クロム酸亜鉛銅、クフラネブ（cufraneb）、硫酸ヒドラジニウム第二銅、クプロバム（cuprobam）、ナノ銅材料、塩化ジデシルジメチルアンモニウム銅、ＡｌｇｉｍｙｃｉｎＰ１１−Ｃ、Ａｑｕａｔｒｉｎｅ、Ａ＆Ｖ−７０、Ｃｕｔｒｉｎｅ−ｐｌｕｓ、ＳｔｏｃｋｔｒｉｎｅＩＩ及びＫ−Ｔｅａ殺藻剤、並びに適切であればこのような化合物の水和物からなる群のうちの少なくとも１つとして提供される、請求項１に記載の相乗的混合物。
ヒドラゾンと銅の比が１：０．１〜１：１０，０００である、請求項１に記載の相乗的混合物。
請求項１に記載の相乗的混合物と、殺真菌剤、除草剤、殺虫剤、殺菌剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、殺生剤、シロアリ防除剤（termiticide）、殺鼠剤、軟体動物駆除剤（molluscide）、節足動物駆除剤（arthropodicide）、肥料、成長調整剤及びフェロモンのうちの少なくとも１つとを含む殺藻組成物。