MX2013002052A - Composiciones alguicidas sinergicas que incluyen derivados de hidrazona y cobre. - Google Patents
Composiciones alguicidas sinergicas que incluyen derivados de hidrazona y cobre.Info
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Abstract
La presente invención se refiere al uso de mezclas que contienen compuestos de hidrazona y cobre para controlar el crecimiento de algas.
Description
COMPOSICIONES ALGUICIDAS S I N E RG ÍST I C AS QUE INCLUYEN DERIVADOS DE HIDRAZONA Y COBRE
Referencia Cruzada para las Solicitudes Relacionadas
La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de
Patente Norteamericana Provisional No. de Serie 61/375,471, presentada el 20 de agosto de 2010, la cual está incorporada en forma expresa como referencia en la presente.
Campo de la Invención
La presente invención se refiere al uso de hidrazonas en combinación con cobre, alguicidas basados en cobre u otros materiales que contienen cobre, en la forma de mezclas alguicidas sinerg ísticas.
Antecedentes de la Invención
La presente invención se refiere al uso de derivados de hidrazona en combinación con cobre para controlar algas. En particular, la presente invención se refiere a un método para controlar algas mediante el uso de ciertos derivados de hidrazona cuando se aplica en mezclas sinergísticas con cobre. Dichas mezclas de derivados de hidrazona con cobre, son conocidas por ejercer un efecto sinergístico hacia los hongos. Los ejemplos incluyen a aquellos descritos en la Solicitud de Patente PCT PCT/US10/021040, presentada el 14 de enero de 2010.
La presencia de algas y otros organismos contaminados en diversos sistemas acuosos o sistemas expuestos al agua tales como celosías, recubrimiento, sistemas de enfriamiento de agua, el ambiente marino y estanques decorativos pueden provocar el deterioro o deformidad del sistema. Por ejemplo, las superficies pintadas pueden resultar deformadas por la integración antiestética de algas, que se denigra de la estética general del artículo pintado y las torres o botes de refrigeración pueden perder su eficiencia debido a la integración de algas sobre las superficies. Es convencional practicar métodos que inhiben el deterioro de las algas de dichos sistemas, incorporando una variedad de aditivos o combinaciones de aditivos que se caracterizan por tener actividad contra las algas.
Se ha utilizado una amplia variedad de materiales para controlar las algas en ambientes diferentes, que incluyen: compuestos de cloro/bromo, glutaraldehído, isotiazoles, formulaciones de organotina, sales de cobre, compuestos de amonio cuaternario y triazinas. Sin embargo, cada uno de estos materiales tiene deficiencias relacionadas con la toxicidad, pH, y sensibilidad de temperatura, efectividad limitada, estabilidad química y/o compatibilidad. Debido a estas deficiencias en los compuestos convencionales anti-algas, existe una necesidad continuada de agentes anti-algas más efectivos.
El cobre y los productos de cobre son utilizados ampliamente como biocidos acuáticos y agentes anti-suciedad en ambientes de agua dulce o marina para controlar los organismos no deseados con base en la toxicidad del cobre contra las algas, hongos, macrofitos y moluscos "Manual de compuestos de cobre y aplicaciones" (Handbook of Copper Compounds and Applications), editado por H. W. Richardson y publicado por Marcel Dekker, Inc. Nueva York (1997), la cual está incorporada de manera expresa como referencia en la presente.
Los estudios de evaluación de riesgo ecológico han mostrado que los productos de cobre, los cuales normalmente son aplicados en índices de uso altos, pueden ser tóxicos para los pájaros, mamíferos, peces y otras especies acuáticas "Nuevo Registro de Decisión de Elegibilidad (red) para cobres" (Reregistration Eligibility Decisión (RED) for Coppers), EPA 738-R-06-020, julio del 2006, la cual está incorporada de manera expresa en la presente descripción como referencia. Por consiguiente, aunque el cobre es un agente altamente útil para controlar el crecimiento de organismos indeseables en ambientes diferente, es deseable reducir al mínimo la cantidad de cobre aplicada.
Se ha descubierto que los derivados de hidrazona en combinación con cobre inhiben el crecimiento de algas. Debido al sinergismo alto entre las hidrazonas y el cobre, la cantidad de cobre tradicionalmente necesaria para inhibir el crecimiento de algas puede reducirse en gran medida en la presencia de hidrazona. La presente invención es un método para controlar las algas, que comprende aplicar al sitio de las algas una cantidad alg u icidamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula estructural I en combinación con cobre.
Breve Descripción de la Invención
Una modalidad de ejemplo de la presente descripción incluye una mezcla sinergística para controlar el crecimiento de hongos, la mezcla sinergística incluye cobre y un compuesto de hidrazona de la fórmula I:
Fórmula I
Fórmula I
en donde W es -CHR1 -;
n es 0 o 1 ;
R es H, Ci-Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C,-C6 cicloalquilo, C,-Ce haloalquilo, C2-C6 haloalquenilo, C2-C6 haloalquinilo, o C3-C6 halocicloalquilo;
R1 is H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-C6 haloalquilo, C2-C5 haloalquenilo C2-C6 haloalquinilo, C3-C6 halocicloalquilo, arilo sustituido, arilo insustituido, heteroarilo sustituido, o heteroarilo insustituido, bencilo sustituido, o bencilo insustituido;
a, X4, 5, y X6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, C1-C4 alquilo, C^-C4 alcoxi, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, C!-C4 alquiltio, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, C2-C4 haloalquenilo, C2-C haloalquinilo, Ci-C4 haloalquiltio, -S02R1 , -SONR1 RI, -CR1 =NOR1 , -CONR1 R1 , -NR1 COOR1 , -COOR1 , -NR1 R1 , -NR1 S02R1 , arilo sustituido, heteroarilo sustituido, bencilo sustituido, benzoilo sustituido, fenoxi sustituido, arilo insustituido, y heteroarilo insustituido, bencilo insustituido, benzoilo insustituido, y fenoxi insustituido; y
Y2) Y3, Y4, Ye, y ?ß son seleccionados cada uno del grupo que consiste en H, halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, C^-Ca alquilo, C1-C4 alcoxi, C2-C4 alquenilo, C2-C alquinilo, C -C4 alquiltio, CÍ-CJ haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, C2-C4 haloalquenilo, C2-C4 haloalquinilo, ^-C4 haloalquiltio, -S02R1 , -SONR1 RI, -CRI = NOR1 , -CONR1 RI, -NR1 COORI, -COOR1 , -NR1 RI, -NRIS02RI, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, bencilo sustituido, benzoilo sustituido, fenoxi sustituido, arilo insustituido, heteroarilo insustituido, bencilo insustituido, benzoilo insustituido y fenoxi insustituido;
con la salvedad de que X3 y X4, X4 y X5, X5 y X6, Y2 y Y3, o
Y3 y Y4 pueden formar un anillo fusionado de 5- o 6-miembros, el cual puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de carbono ramificada, no ramificada o cíclica, que incluye metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, cid opropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo y los similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sustituyente monocíclico o policíclico, saturado que consiste en carbono e hidrógeno.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de carbono ramificada, no ramificada o cíclica que contiene uno o más enlaces dobles que incluyen etenilo, propenilo, butenilo, isopropenilo, isobutenilo, ciclohexenilo y los similares.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena de carbono ramificada o no ramificada que contiene uno o más enlaces triples que incluyen propinilo, butinilo y los similares.
Como se utiliza a través de toda esta especificación, el término 'R' se refiere al grupo que consiste en Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C^-C6 haloalquilo, C2-C6 haloalquenilo, C2-C6 haloalquinilo, o C3-C6 halocicloalquilo, a menos que se establezca de otra forma.
El término "alcoxi" se refiere a un sustituyentes -OR.
El término "alquiltio" se refiere a un sustituyentes -SR.
El término "haloalquiltio" se refiere a un alquiltio, el cual es sustituido con Cl, F, I o Br, o cualquier combinación de los mismos.
El término "ciano" se refiere a un sustituyente -C = N.
El término "hidroxilo" se refiere a un sustituyentes -OH.
El término "haloalcoxi" se refiere a un sustituyente alcoxi, el cual es sustituido con Cl, F, Br, o I, o cualquier combinación de los mismos.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo, el cual es sustituido con Cl, F, I o Br, o cualquier combinación de los mismos.
El término "halocicloalquilo" se refiere a un sustituyente monocíclico o policíclico, saturado que consiste en carbono e hidrógeno, el cual es sustituido con Cl, F, I, o Br, o cualquier combinación de los mismos.
El término "haloalquenilo" se refiere a un alquenilo, el cual es sustituido con Cl, F, I o Br, o cualquier combinación de los mismos.
El término "haloalquinilo" se refiere a un alquinilo, el cual es sustituido con Cl, F, I o Br, o cualquier combinación de los mismos.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a uno o más átomos de halógeno, definidos como F, Cl, Br, e I.
El término "arilo" se refiere a un sustituyente cíclico que consiste en hidrógeno y carbono.
El término "heteroarilo" se refiere a un sustituyentes cíclico que puede ser completamente insaturado, en donde la estructura cíclica contiene por lo menos un carbono y por lo menos un heteroátomo, en donde dicho heteroátomo es nitrógeno, azufre u oxígeno.
El término "fenoxi" se refiere a un -O sustituido con un anillo completamente insaturado de seis miembros que consiste en hidrógeno y carbono.
El término "bencilo" se refiere a un -CH3 sustituido con un anillo completamente insaturado de seis miembros que consiste en hidrógeno y carbono.
El término "benzoilo" se refiere a un carbonilo sustituido con un anillo completamente insaturado de seis miembros que consiste en hidrógeno y carbono.
El término "nitro" se refiere a un sustituyente -N02.
Ciertos compuestos descritos en el presente documento pueden existir en la forma de uno o más isómeros. Aquellos expertos en la materia apreciarán que un isómero puede estar más activo que los otros. Las estructuras descritas en la presente descripción son dibujadas únicamente en una forma geométrica por claridad, aunque se pretende que representen a todas las formas geométricas o tautoméricas de la molécula.
Las características y ventajas de la presente invención se volverán evidentes para aquellos expertos en la materia a partir de la consideración de la siguiente descripción detallada de las modalidades ilustrativas que ejemplifican el mejor modo de realizar la presente invención como se contempla en la actualidad.
Descripción Detallada de la Invención
Las modalidades de la presente invención descritas en la presente no pretenden ser exhaustivas o limitar la presente invención a las formas precisas descritas. En su lugar, las modalidades seleccionadas para la descripción han sido elegidas para permitir que un experto en la materia practique la presente invención. Aunque la descripción está descrita como una combinación sinergística de cobre, alguicidas basados en cobre u otros materiales que contienen cobre y una hidrazona o derivado de hidrazona, se deberá comprender que los conceptos presentados en la presente pueden ser utilizados en diversas aplicaciones y no deben ser limitado
Las mezclas de la presente invención pueden tener una actividad alguicida de espectro amplio. Las algas, las cuales pueden ser controladas mediante el método de la presente invención incluyen especies individuales y cultivos mezclados. Los ejemplos de especies controladas incluyen algas verdes, tales como las especies Chlamydomonas reinhardtii, Chlorella pyrenoidosa, Scenedesm us quadricauda, Chlorococcum oleofaciens, y especies Selenastrum; algas azul-verde (Cyanobacteria) tales como la especie Phormidium , Anabaenaflosaq uae, Nostoc commune, especie Osiffiatorae, especie Synechocystis, y especie Synechococcus; y algas marinas, tales como Dunaliella parva.
De acuerdo con el método de la presente invención, las mezclas descritas en la presente descripción pueden ser combinadas con otros compuestos antialgas conocidos que incluyen: compuestos de cloro/bromo, formulaciones de organotina, compuestos de amonio cuaternario y triazinas.
La cantidad de mezcla activa requerida para controlar las algas dependerá de muchos factores, tales como, por ejemplo: el tipo de superficie; la cantidad de agua presente; si la mezcla activa está incorporada en una composición de recubrimiento, aplicada directamente a un objeto o agregada a una solución acuosa u otra solución; y el tipo y alcance de infestación de algas.
Aunque que las mezclas descritas en la presente pueden ser administradas solas para controlar las algas, se prefiere administrarlas en la forma de formulaciones. Las formulaciones útiles comprenden uno o más compuestos y uno o más portadores aceptables. El término "portador aceptable" significa un portador compatible con la mezcla activa y otros ingredientes de la formulación y los cuales no son tóxicos para el sistema, o los cuales no producirán una degradación del sistema. Las formulaciones de las mezclas pueden contener desde el 0.01 hasta el 99.9 por ciento por peso de la mezcla. Más típicamente, las soluciones y las formulaciones van a contener desde el 1.0 hasta el 85 por ciento por peso de la mezcla. Las formulaciones útiles incluyen soluciones acuosas, soluciones basadas en solventes, polvos que se pueden mojar, concentrados que se pueden emulsificar, polvos, formulaciones en gránulos, comprimidos, aerosoles o concentrados de emulsión que pueden fluir. En dichas formulaciones, los compuestos son extendidos con portadores líquidos o sólidos y, cuando se desea, se incorporan los tensoactivos adecuados.
En el caso de formulaciones de rocío, con frecuencia es deseable incluir uno o más adyuvantes, tales como agentes de humectación, agentes de esparcimiento, agentes de dispersión, pegatina, adhesivos, agentes de emulsificación y los similares. Dichos adyuvantes utilizados comúnmente en la materia pueden encontrarse en la publicación de John W. McCutcheon , Inc. "Detergentes y emulsificadores" (Detergente and Emulsifiers), Anual, Allured Publishing Company, Ridgewood, Nueva Jersey, E.U.A. Las formulaciones en rocío pueden ser administradas utilizando métodos de aplicación común, tales como rocíos hidráulicos de volumen alto convencionales, rocíos de volumen bajo, rocío de corriente de aire, rocíos aéreos, rocíos de mochila y manuales, y polvos. La disolución y el índice de aplicación dependerán del tipo de equipo empleado, el método de aplicación, el área tratada, y las algas a ser controladas.
Las mezclas de la presente invención también pueden utilizarse para controlar las algas en aguas de torres de refrigeración. En dichas aplicaciones, la hidrazona y los componentes de cobre de las mezclas se mantienen a una concentración desde 0.001 ppm para el límite de solubilidad del compuesto, preferentemente de 0.01 hasta 200 ppm.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles para impartir resistencia a las algas para los recubrimientos o composiciones impregnadas. En dichas aplicaciones, las mezclas son incorporadas en el recubrimiento o en la composición de impregnación a una concentración desde el 0.1 hasta el 10 por ciento por peso, preferentemente del 1 al 5 por ciento por peso.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para impartir una resistencia a las algas para la construcción de productos tales como estuco, resina para techos, resina para paredes y recubrimientos de mampostería; en acabados y recubrimientos transparentes para proteger los sustratos subyacentes de las algas; para control de algas en criaderos de peces, estanques de camarón, estanques de peces comestibles, cultivo de moluscos y crustáceos; para control de algas en cuerpos de agua para recreación y decorativos, tales como albercas, lagos, fuentes, y estanques decorativos; para control de agua en cuerpos de agua para uso industrial o municipal, tales como estanques de sedimentos y separación, estanques de tratamiento de desechos, y depósitos de agua; para el control de algas en la agricultura hidropónica o arrozales; para control de algas en el procesamiento y fabricación de pulpa y productos de papel; y para la inclusión en plásticos o en recubrimientos para plásticos con protección contra algas. Se debe tener cuidado en la selección del compuesto y el índice de aplicación para evitar los efectos secundarios sobre los organismos no objetivo.
Las mezclas tienen rangos amplios de eficacia como alguicidas. Las cantidades exactas de hidrazonas y materiales que contienen cobre a ser aplicados depende no únicamente de los materiales específicos que están siendo aplicados y las cantidades relativas de hidrazona y cobre en las mezclas, sino también de la acción particular deseada, las especies de algas a ser controladas, y la etapa de crecimiento de las mismas, así como también la ubicación que se pondrá en contacto con la mezcla. Por lo tanto, todas las mezclas, y formulaciones que contienen las mismas puede no ser igualmente efectivas en concentraciones similares o contra las mismas especies de algas.
La cantidad exacta de una mezcla requerida varía con las especies de algas a ser controladas, el tipo de formulación empleada, el método de aplicación, las condiciones climáticas, y los similares. La disolución y el índice de aplicación dependerán del tipo de equipo empleado, el método y frecuencia de aplicación deseada y las especies de algas a ser controladas. La proporción molar de cobre a hidrazona en la mezcla activa puede variar desde 0.1: 1 hasta 10,000: 1, preferentemente desde 0.5: 1 hasta 1000: 1, y más preferentemente desde 1: 1 hasta 20: 1.
Se deberá comprender que la cantidad preferida de un material de cobre a ser mezclado con hidrazona en una aplicación determinada puede ser influido por la disponibilidad de cobre de otras fuentes tales como el cobre presente en el cuerpo de agua o el material a ser tratado, el cobre presente en el agua o solvente utilizado para la preparación de soluciones alguicidas para aplicación, tal como en aplicación de rocío, el cobre presente en las formulaciones utilizadas para la preparaciones de soluciones o polvos de rocío para aplicación, o en cualquier otra fuente de cobre adecuada.
Para control de algas, la hidrazona puede ser aplicada antes o después de la aplicación de cobre, de tal manera que la mezcla es generada en la ubicación en donde se desea el control. Adicionalmente, las aplicaciones múltiples de cobre o la hidrazona pueden ser aplicadas.
Como se ejemplifica más adelante, las hidrazonas de la presente invención, o sus complejos metálicos, en una mezcla con sales o quelatos de cobre mono o bivalentes inorgánicos u orgánicos (en lo sucesivo denominados como "productos de cobre") incrementa la potencia biológica de los productos de cobre, permitiendo la eficacia que se puede comparar o mejorada en índices de uso de cobre más bajos. Aunque no se pretende incluir todo, los productos de cobre, los cuales pueden ser mezclados con los compuestos de la presente invención para proporcionar potencia mejorada pueden incluir lo siguiente; oxicloruro de cobre, octanoato de cobre, carbonato de amonio de cobre, arsenato de cobre, oxisulfato de cobre, formiato de cobre, propionato de cobre, oxiacetato de cobre, citrato de cobre, cloruro de cobre, cloruro diamonio de cobre, nitrato de cobre, carbonato de cobre, fosfato de cobre, pirofosfato de cobre, EDTA disódico de cobre, EDTA diamónico de cobre, oxalato de cobre, tartrato de cobre, gluconato de cobre, glicinato de cobre, glutamato de cobre, aspartato de cobre, adipato de cobre, palmitato de cobre, estearato de cobre, caprilato de cobre, decanoato de cobre, undecilenato de cobre, neodecanoato de cobre, linoleato de cobre, oleato de cobre, borato de cobre, metanosulfonato de cobre, sulfamato de cobre, acetato de cobre, hidróxido de cobre, óxido de cobre, oxicloruro-sulfato de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre básico, cobre-oxina, 3-fenilsalicilato de cobre, hidróxido de cloruro de cobre, dimetilditiocarbamato de cobre, sulfato de cobre amonio, sulfato de magnesio de cobre, naftenato de cobre, etanolamina de cobre, arsenato de cobre cromado, arsenato de cobre de amoniaco, arsenato de zinc de cobre de amoniaco, borato de cobre de amoniaco, mezcla de Boreaux, cromato de zinc de cobre, cufraneb, sulfato de hidrazinio cúprico, cuprobam, materiales de nano-cobre, cloruro de didecildimetilamonio de cobre, Algimycina P11-C, Aquatrine, A& V-70, Cutrine-plus, Stocktine II y alguicidas K-Tea y en donde son adecuados los hidratos de dichos compuestos.
Los métodos para la preparación de benzoilhidrazonas de salicilaldeh ido y benzoilhidrazonas de 2-hidroxifenilcetona a partir de salicililaldehídos o 2-hidroxifenilcetonas y una hidrazida de ácido benzoico son bien conocidos en la literatura. Además, la preparación de complejos metálicos de estos materiales, también es bien conocida (véase, por ejemplo, la publicación de Ainscough y asociados J. Inorg. Biochem. 1999,77, 125-133, la cual está incorporada de manera expresa como referencia en la presente descripción). Los métodos para la preparación de hidrazidas precursoras, también son bien conocidos. Las hidrazidas pueden ser preparadas, por ejemplo, a partir de ácidos carboxílicos tales como en la publicación de Maxwell y asociados., J. Med. Chem. 1984, 27, 1565-1570, y a partir de ésteres carboxílicos, tales como en la publicación de Dydio y asociados., J. Org. Chem. 2009, 74, 1525-1530, la cual está incorporada de forma expresa como referencia en la presente descripción. Por consiguiente, la síntesis de cualquier benzoilhidrazona de la presente invención y su complejo(s) metálico(s) está descrita por completo en donde el aldehido o cetona de partida, y el hidrazido de ácido benzoico de partida, el ácido benzoico y el éster de ácido benzoico están descritos. Las hidrazonas descritas, también pueden tener la forma de sales e hidratos alguicidamente aceptables. Los ejemplos 8 y 9, a continuación, proporcionan los métodos típicos para la preparación de dichas benzoilhidrazonas. El ejemplo 12, a continuación, proporciona un método general para la preparación de sus complejos metálicos.
Los compuestos de la Fórmula I pueden, por consiguiente, ser elaborados utilizando los procedimientos químicos bien conocidos. Los intermediarios no mencionados de manera específica en la presente descripción están, ya sea disponible comercialmente, pueden ser elaborados por las rutas descritas en la literatura química, o pueden ser sintetizados fácilmente a partir de los materiales de partida comerciales utilizando los procedimientos estándar.
Los siguientes ejemplos son presentados para ilustrar los diversos aspectos de los compuestos de la presente descripción y no deben ser interpretados como limitaciones para las reivindicaciones.
Ejemplo 1_. Preparación de 2-hidroxi-3.5-bis-trifluorometilbenzaldehído
3,5-Bis(trifluorometil)anisaldehído (preparado según la publicación de Sui y Macielag, Synth. Commun. 1997, 27, páginas 3581 a 3590, la cual está incorporada de forma expresa como referencia en la presente descripción; 2.0 gramos (g), 7.7 milimoles (mmol)) se disolvieron en diclorometano seco (CH2CI2; 15 mililitros (mL)), se enfriaron a una temperatura de -78°C y fueron tratados en porciones con tribromuro de boro (BBr3, 1 M de solución en CH2CI2; 8.0 mL, 8.0 mmol). La mezcla se agitó y se dejó calentar a una temperatura de 25°C. Después de 20 horas (h), la mezcla se enfrió hasta una temperatura de -40°C, se trató cuidadosamente con H20 (10 mL) y se calentó a temperatura ambiente. La fase orgánica separada se lavó con agua (H20; 10 mL), solución de cloruro de sodio (NaCI) saturado (satd) (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio (Na2S0 ) y se evaporó. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice con del 0 al 20% de gradiente del acetato de etilo (EtOAc) en hexano para producir el aldehido purificado (1.4 g, 70%) en la forma de un aceite: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 12.05 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.07 (s, 2 H). EIMS m/z 258.
Ejemplo 2. Preparación de 5-cloro-2-hidroxi-3-trifluorometil-benzaldehído
5-Cloro-2-fluorobenzotrifluoruro (1.5 g, 7.5 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (THF; 10 mL), tratado con tetrametiletílenodiamina (TMEDA; 1.6 mL, 1.2 g, 11 mmol), se enfrió a una temperatura de -78°C y se trató en porciones con n-butillitio (n-BuLi, 2.5 M en hexanos; 3.9 mL, 9.8 mmol). Después de la agitación a una temperatura de -78°C durante 90 minutos (min), la mezcla fue tratada con N,N-dimetilformamida (DMF; 770 microlitros (pL), 730 mg, 10 mmol) y se agitó durante 30 minutos adicionales. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla se calentó a una temperatura de 25°C durante 30 minutos. La reacción se apagó mediante la adición de solución de cloruro de amonio saturada (NH4CI), posteriormente se diluyó con éter dietílico (Et20; 30 mL). La fase orgánica separada se lavó con NaCI saturado (10 mL), se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol seco (CH3OH; 10 mL) y se trató con solución de metóxido de sodio al 30% en CH3OH (14 g). La mezcla se agitó a una temperatura de 25°C durante 20 horas, se diluyó con H20 (50 mL) y se extrajo con Et20 (2 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCI saturada (20 mL), se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando del 0 al 10% de EtOAc de gradiente en hexano para producir el benzaldehído (1.1 g). Este material (1.0 g, 4.2 mmol) se disolvió en CH2CI2 seco (10 mL), se enfrió a una temperatura de -78°C y se trató con BBr3 (1M de solución en CH2CI2; 5 mL, 5 mmol). La mezcla se dejó calentar a una temperatura de 25°C y se agitó durante 22 horas. Después de enfriarse a una temperatura de -45°C, la mezcla fue tratada con H20 (5 mL), se calentó a una temperatura de 25°C y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). Los extractos combinados se lavaron con solución de NaCI saturada (10 mL), se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando del 0 al 10% de EtOAc de gradiente en hexano para producir el aldehido (950 mg). H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.61 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H); EIMS m/z 224.
Ejemplo 3_. Preparación de 3-cloro-2-hidrox¡-5-trifluorometilbenzaldehído
3-Cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzaldehído (5.0 g, 22 mmol) se disolvió en CH3OH seco (50 mL), se trató con solución de metóxido de sodio al 25% (30 mL) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse, los volátiles fueron removidos por evaporación y el residuo fue recolectado en H20 (20 mL) más Et20 (80 mL). La fase acuosa se extrajo con Et20 (50 mL), y las fases orgánicas combinadas fueron lavada con solución de NaCI saturada (15 mL), se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2 seco (50 mL), se enfrió a una temperatura de -78°C y se trató con BBr3 (1M de solución en CH2CI2¡ 25 mL, 25 mmol). Después de calentarse a una temperatura de 25°C, la mezcla se agitó durante 21 horas, se enfrió a una temperatura de -40°C y se apagó mediante la adición de H20 (30 mL). Después de calentarse, la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (30 mL), y las fases orgánicas combinadas fueron lavada con solución de NaCI saturada (30 mL), se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice con del 0 al 20% de EtOAc de gradiente en hexano para producir el aldehido purificado (2.7 g): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.81 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H); EIMS m/z 224.
Ejemplo 4. Preparación de 3-cloro-2-hidroxi-6-trifluorometil-benzaldehído
3-Cloro-2-fluoro-6-trifluorometilbenzaldeh ido (1.0 g, 4.4 mmol) se disolvió en CH3OH seco (10 mL), se trató con solución de metóxido de sodio al 30% en CH3OH (7.9 g, 44 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con H20 (15 mL) y se extrajo con EtzO (30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NaCI saturada (10 mL), se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice con del 0 al 10% de EtOAc de gradiente en hexano para producir el anisóle intermediario (1.0 g): Este material se disolvió en CH2CI2 seco (15 mL), se enfrió a una temperatura de -78°C, se trató con B Br3 (1M en CH2CI2; 5.0 mL, 5 mmol), se dejó calentar a una temperatura de 25°C y se agitó durante 20 horas. La reacción se enfrió en hielo y se apagó mediante la adición de H20 (10 mL). La fase orgánica separada se lavó con solución de NaCI saturado (10 mL), se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice con del 0 al 10% de EtOAc de gradiente en hexano para producir el aldehido purificado (980 mg): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 12.78 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H); EIMS m/z 224.
Ejemplo 5. Preparación de 3,4-dicloro-2-hidroxibenzaldehído
3,4-Dicloro-2-hidroxibenzaldehído se preparó a partir de los materiales de partida disponibles comercialmente, como los que se describieron en la publicación de Gu y asociados, J. Med. Chem. 2000,43, 4868-4876, la cual está incorporada de manera expresa como referencia en la presente descripción.
Ejemplo 6. Preparación de 3,6-dícloro-2-hidroxibenzaldehído
3,6-Dicloro-2-hidroxibenzaldehído se preparó a partir de los materiales de partida disponibles comercialmente, como los que se describieron en la publicación de Rafferty y asociados, Solicitud de patente internacional PCT WO 2008121602 Al, la cual está incorporada de manera expresa como referencia en la presente descripción.
Ejemplo 7. Preparación de 2-hidrox¡-5-trifluorometilbenzaldehído
2-Hidroxi-5-trifluorometilbenzaldehído se preparó a partir de los materiales de partida disponibles comercialmente, como los que se describieron en la publicación de Bonnert y asociados, Solicitud de patente internacional PCT WO 2006056752 Al, la cual está incorporada de manera expresa como referencia en la presente descripción.
Ejemplo 8. Preparación de ácido G1 -(2-cloro-6-hidroxifenil)-metilidenol-hidrazido 4-clorobenzóico (Compuesto 70)
Una suspensión de 2-cloro-6-hidroxibenzaldehído (0.10 g,
0.64 mmol) e hidrazida de ácido 4-clorobenzóico (0.10 g, 0.61 mmol) en EtOH (3 mL) se agitó y se calentó a una temperatura de 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agregó H20 (1 a 2 mL) en porciones para precipitar el producto. El sólido se recolectó por medio de filtración por succión y se enjuagó con etanol para producir el compuesto titular en la forma de un sólido color blanco sucio (0.18 g, 95%): pf 273-277°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d?) 8 12.53 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.03 -7.95 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9,0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H)¡ ESIMS m/z 309 ([M + H] + ), 307 ([M-H] ).
Ejemplo 9. Preparación de ácido M -(3,5-cloro-2-hidroxifenil)-etilidenol-hidrazido 3-meti l-benzóico (Compuesto 25)
Una suspensión de 1 -(3,5-dicloro-2-hidroxifenil)-etanona (0.100 g, 0.49 mmol), hidrazido de ácido 3-metilbenzóico (0.069 g, 0.46 mmol), y ácido acético glacial (0.3 ml_) en EtOH (3 mL) se calentó a una temperatura de 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente para precipitar el producto. El sólido se recolectó por medio de filtración por succión y se enjuagó con H20 para producir el compuesto titular en la forma de un sólido color amarillo(0.144 g, 93%): pf 221-223°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 14.48 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); ESIMS m/z 337 ([M + H]*), 335 ([M-H] ).
Tabla 1 Estructuras de los Compuestos Ejemplificados
Tabla 2 Datos Analíticos para los Compuestos en la Tabla 1
Ejemplo 10 Efecto del cobre sobre la actividad de las hidrazonas contra Chlamydomonas reinhardtii
Los ensayos de toxicidad in vitro contra C. reinhardtii CC- 1928 (tipo natural mt+ 137c verde en sub-clone oscuro) obtenidos del Chlamydomonas Resource Center en' la Universidad de Duke fueron realizados utilizando el medio de crecimiento líquido TAP descrito en la publicación de Gorman y Levine Prac. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 1965, 54, páginas 1665 a 1669 excepto por CuS04-5H20, incluido normalmente como un componente de la solución de estantería del elemento traza de Hunter (Hunter y asociados Prac. Am. Philos. Soc 1950,94, 152- 170), que se omitió. El medio TAP carece de Cu (TAP menos Cu) se preparó agregando 400 mg de NH4CI, 10 mi de 100X tris- acetato (242 g Tris-base y 100 mL de ácido acético glacial en 1000 mL de agua milli Q), y 8.3 mL de 120.5X regulador de fosfato (14.34 g K2HP04 y 7.26 g de KH2P04 en 1000 mL de agua milli Q) en agua milli Q para lograr el volumen total de 1 litro. El medio se trató con 0.5 g de resina Chelex 100 (Grado Bio-Rad analítico, malla de 50-100, forma de sodio cat# 142- 2822) mediante agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se decantaron 900 mL y 45.9 mg de CaCI3-2H20, 90 mg de MgSCv7H20 y 0.9 mL de elementos traza de Hunter que carecen de CuS04-5H20 se agregaron y la solución fue esterilizada por un filtro. El medio que contiene cobre (TAP más Cu) se preparó agregando CuCI2-2H20 al medio TAP menos Cu a 20 µ?. Los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) a 2 mg/mL, entonces las disoluciones en medio TAP menos Cu y TAP más Cu se prepararon en tubos de microcentrifugación esterilizados a 2 pg/mL. 100 pL de alícuotas del compuesto diluido fueron suministradas en placas de microtitulación de 96 depósitos con fondo plano.
C. reinhardtii se mantuvo bajo 12 horas de luz sobre las placas de agar TAP agar a una temperatura de 18°C. Se agregó una cantidad (loopful) de células a 50 mL de medio TAP menos Cu y el cultivo se incubó con agitación a 200 rpm a una temperatura de 27°C durante 24 horas. El cultivo (10 a 20 mL de alícuotas) fue centrifugado en una centrifugadora de banco a 2000 rpm durante 2 minutos. El comprimido de células resultantes se suspendió nuevamente en 5 mL de agua estéril milli Q (la cual se había tratado con resina Chelex 100 utilizando 0.5 g de resina por litro de agua mediante agitación a temperatura ambiente durante 1 horas), y fue centrifugada nuevamente. Las células fueron suspendidas nuevamente en medio TAP menos Cu, y la suspensión se ajustó a 2 x 105 esporas por mL. Las placas de microtitulación que contienen compuestos como los descritos anteriormente, fueron vacunadas con 100 µ?_ de esta suspensión celular y las placas fueron incubadas a 27°C durante 48 horas antes de evaluar el crecimiento de algas midiendo la dispersión de luz en un lector de placas NepheloStar. La inhibición de crecimiento fue determinada comparando el crecimiento en la presencia del compuesto de prueba con el crecimiento en los depósitos de control que carecen del compuesto de prueba.
Los resultados para la inhibición de crecimiento mediante los compuestos de prueba a 1 pg/mL en el medio TAP más CU (% de inhibición Más Cobre Observado) se compararon con los valores pronosticados (% de inhibición Más Cobre Pronosticado) que fueron calculados utilizando la fórmula establecida por S. R. Colby en la publicación "Malezas" (Weeds) 1967, 15 páginas 20 a 22 con base en los resultados obtenidos para los mismos compuestos en el medio TAP menos Cu (% de inhibición Menos Cobre Observado). El cloruro de cobre solo provocó un ligero mejoramiento del crecimiento con base en la comparación del crecimiento en el medio TAP menos Cu y TAP más Cu sin experimentos algunos a través del compuesto de prueba. Los datos se presentan en la Tabla 3. Los resultados ¡lustran que las hidrazonas y el cobre, producen un efecto alguicida sinergístico hacia C. reinhardtii.
Tabla 3 Inhibición de Crecimiento de C. reinhardtii
Ejemplo 11 Efecto del cobre sobre la actividad de las
hidrazonas contra Synechocystis
Los ensayos de toxicidad in vitro contra la cianobacteria (alga azul-verde) Synechocystis sp. Cepa 6803 se realizaron utilizando medio BG-11 excepto que se omitió el micronutriente de cobre, incluido normalmente en la forma de CuS04-5H20. El medio, denominado BG-11 menos Cu, se preparó disolviendo 1.5 g de NaN03, 40 mg de K2HP04, 6 mg de ácido cítrico, 1 mg de Na2EDTA y 20 mg de Na2C03 en 1 litro de agua milli Q y se trató la solución con 0.5 g de resina Chelex 100 (grado BioRad analítico, malla 50-100, forma de sodio, cat# 142-2822) mediante agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se decantaron 900 mL y 67.5 mg de MgS04-7H20, 32.4 mg de CaCI3-7H20, 5.4 mg de citrato de amonio férrico y 0.9 mL de mezcla de metal traza A5 sin cobre (2.86 g de H3B03, 1.81 g MnCI2-4H20, 222 mg de ZnS04-7H20, 390 mg de Na2Mo04-2H20 y Co(N03) 2-6H20 en 1 Litro de agua Milli Q) se agregaron. El pH fue ajustado a 7.1 y el medio fue esterilizado por filtro. El medio que contiene cobre (BG-11 más Cu) se preparó agregando CuCI3-2H20 al medio BG-11 menos Cu a 0.2 µ?. Los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) a 2 mg/mL, entonces las disoluciones adecuadas en medio BG-11 menos Cu y BG-11 más Cu se preparó en tubos de microcentrifugación esterilizados. 100 pL de alícuotas fueron suministradas en placas de microtitulación de 96 depósitos con fondo plano.
Synechocystis se mantuvo bajo 24 horas de luz sobre las placas de agar BG-11 agar a una temperatura de 27°C. Se agregó una cantidad (loopful) de células a 50 mL de medio de crecimiento BG-11 menos Cu y el cultivo se incubó con agitación a 200 rpm a una temperatura de 27°C durante 24 horas. El cultivo (10 a 20 mL de alícuotas) fue centrifugado en una centrifugadora de banco a 2400 rpm durante 2 minutos. El comprimido de células resultantes se suspendió nuevamente en 5 mL de agua estéril milli Q (la cual se había tratado con resina Chelex 100 utilizando 0.5 g de resina por litro de agua mediante agitación a temperatura ambiente durante 1 horas), y fue centrifugada nuevamente. Las células fueron suspendidas nuevamente en medio BG-11 menos Cu, y la suspensión se ajustó a 4 x 105 esporas por mL. Las placas de microtitulación que contienen compuestos como los descritos anteriormente, fueron vacunadas con 100 pL de esta suspensión celular y las placas fueron incubadas a 27°C durante 72 horas antes de evaluar el crecimiento de algas midiendo la dispersión de luz en un lector de placas NepheloStar. La inhibición de crecimiento fue determinada comparando el crecimiento en la presencia del compuesto de prueba con el crecimiento en los depósitos de control que carecen del compuesto de prueba.
Los resultados para la inhibición de crecimiento mediante los compuestos de prueba en el medio BG-11 más CU (% de inhibición Más Cobre Observado) se compararon con los valores pronosticados (% de inhibición Más Cobre Pronosticado) que fueron calculados utilizando la fórmula establecida por S. R. Colby en la publicación "Malezas" (Weeds) 1967, 15 páginas 20 a 22 con base en los resultados obtenidos para los mismos compuestos en el medio BG-11 menos Cu (% de inhibición Menos Cobre Observada) y la inhibición atribuida al cloruro de cobre solo, como se determinó comparando el crecimiento en el medio menos cobre y más cobre sin compuesto de prueba alguno a través de los experimentos. Los datos se presentan en la Tabla 4. Los resultados ilustran que las hidrazonas y el cobre, producen un efecto alguicida sinergístico hacia Synechocystis.
Tabla 4 Inhibición de Crecimiento de Synechocystis
Ejemplo 12 Actividad Comparativa de Complejos de Metal-Hidrazona Aislados e Hidrazonas de Origen hacia Chlamydomonas reinhardtii y Synechocystis
Las hidrazonas y sus complejos de metal aislados fueron comparadas con respecto a su actividad in vitro hacia C. reinhardtii y la cianobacteria (alga azul-verde) Synechocystis sp. cepa 6803. Los complejos metálicos de las hidrazonas fueron preparados por precipitación a partir de etanol con diversas sales de metal en proporciones molares de 1: 1, 2: 1 o 3: 1, como se describió de manera general en la publicación de Ainscough, Brodie, Dobbs, Ranford, y Waters ("Acta de química inorgánica 1998" (Inorgánica Chimica Acta 1998), 267, páginas 27 a 38, la cual está incorporada en forma expresa en la presente descripción como referencia).
Una síntesis general de complejos de metal-hidrazona 1:1 es de la siguiente manera. La benzoilhidrazona de salicilaldeh ido o la benzoilhidrazona de 2-hidroxifenilcetona de partida, se disolvió (o suspendió) en EtOH (generalmente 0.1 mmol de hidrazona por ml_ de solvente) y se agitó a una temperatura que varía de la temperatura ambiente hasta 80°C durante 30 minutos, a esta solución (o solución) se agrega 1 equivalente de la sal de metal (generalmente en la forma de una solución 1 M en EtOH). La mezcla es agitada durante un periodo que varía de 1 a 24 horas a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta 80°C. El complejo de metal-hidrazona generalmente se precipita durante la reacción o a partir del enfriamiento y es aislada por filtración, lavada con EtOH y finalmente lavada con Et20. En los casos en donde el complejo no se precipita, el solvente es removido y el complejo de metal-hidrazona sólido resultante se lava con Et20. Las propiedades de los complejos metálicos particulares de hidrazonas ya se han descrito (Solicitud de Patente PCT PCT/US10/021040 presentada el 14 de enero de 2010).
Tabla 5 Datos Analíticos para los Complejos
*proporción molar de hidrazona:metal utilizado para preparar los complejos.
Los ensayos ¡n vitro contra C. reinhardtii fueron conducidos como se describió en el Ejemplo 10 utilizando medio TAP menos Cu. La inhibición de crecimiento fue determinada comparando el crecimiento en la presencia del compuesto de prueba con el crecimiento en los depósitos de control que carecen del compuesto de prueba.
Los resultados de inhibición de crecimiento de C. reinhardtii por hidrazonas y que corresponden a los complejos metálicos aislados (cada uno a 1 pg/mL) se muestran en la Tabla 6. Los resultados ilustran que los complejos de cobre aislados de hidrazonas tienen una actividad mucho mayor contra C. reinhardtii que las hidrazonas correspondientes y también son mucho más activos que los complejos Fe, Mn y Zn aislados de hidrazonas.
Tabla 6 Inhibición de Crecimiento de C. reinhardtii por
Hidrazonas y Compleios de Metal-Hidrazona Aislados
'proporción molar de hidrazona.metal utilizado para preparar los complejos.
Los ensayos in vitro contra Synechocystis fueron
conducidos como se describió en el Ejemplo 11 utilizando medio BG- 1 menos Cu. La inhibición de crecimiento fue determinada comparando el crecimiento en la presencia del compuesto de prueba con el crecimiento en los depósitos de control que carecen del compuesto de prueba.
Los resultados de inhibición de crecimiento de Sy nechocystis por hidrazonas y los complejos metálicos aislados correspondientes se muestran en la Tabla 7. Los resultados ilustran que los complejos de cobre aislados de hidrazonas tienen una actividad mucho mayor contra Sy nechocystis que las hidrazonas correspondientes y también son mucho más activos que los complejos Fe, Mn y Zn aislados de hidrazonas.
Tabla 7 Inhibición de Crecimiento de Svnechocystis por Hidrazonas y Complejos de Metal-Hidrazona Aislados
proporción molar de hidrazona:metal utilizado para preparar los complejos.
Ejemplo 13 Efecto del cobre sobre la actividad de los Complejos de Metal-Hidrazona hacia Chlamvdomonas reinhardtii
El efecto del cobre en la actividad de los complejos de metal-hidrazona hacia C. reinhardtii se evaluó comparando su actividad en medio TAP menos Cu y medio TAP más Cu como se describió en el Ejemplo 10 (las concentraciones del compuesto fueron seleccionadas para dar una inhibición baja en medio TAP menos Cu). La inhibición de crecimiento fue determinada comparando el crecimiento en la presencia del compuesto de prueba con el crecimiento en los depósitos de control que carecen del compuesto de prueba.
Los resultados para la inhibición de crecimiento mediante los compuestos de prueba en el medio TAP más CU (% de inhibición Más Cobre Observado) se compararon con los valores pronosticados (% de inhibición Más Cobre Pronosticado) que fueron calculados utilizando la fórmula establecida por S. R. Colby en la publicación "Malezas" (Weeds) 1967, 15 páginas 20 a 22 con base en los resultados obtenidos para los mismos compuestos en el medio TAP menos Cu (% de inhibición Menos Cobre Observada) y la inhibición atribuida al cloruro de cobre solo, como se determinó comparando el crecimiento en el medio TAP menos Cu y TAP más Cu sin compuesto de prueba alguno a través de los experimentos. Los datos se presentan en la Tabla 8. Los resultados muestran que la actividad alguicida de los complejos metálicos de hidrazonas hacia C. reinhardtii es mejorados de manera sinergística en la presencia del cobre agregado. Adicionaímente, la fungitoxicidad de los complejos de cobre de hidrazonas es mejorada de manera sinergística en la presencia de cobre agregado.
Tabla 8 Inhibición de Crecimiento de C. reinhardtii
*proporción molar de hidrazona:metal utilizado para preparar los complejos.
Claims (12)
1. Una mezcla sinergística para controlar el crecimiento de algas, la mezcla sinergística incluye cobre y un compuesto de hidrazona de la fórmula I: Fórmula I en donde W es -CHR1-; n es 0 o 1 ; R es H, Ci-Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C6 cicloalquilo, C,-C6 haloalquilo, C2-C6 haloalquenilo, C2-C6 haloalquinilo, o C3-C6 halocicloalquilo; R1 es H, Ci-Ce alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3- C6 cicloalquilo, C1-C6 haloalquilo, C2-C6 haloalquenilo C2-C6 haloalquinilo, C3-C6 halocicloalquilo, arilo sustituido, arilo insustituido, heteroarilo sustituido, o heteroarilo insustituido; X3, X4- Xs, y Xe son seleccionados cada uno de manera independiente del grupo que consiste en H, halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, 0,-?4 alquilo, C†-CA alcoxi, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, C^-C4 alquiltio, C^C, haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, C2-C4 haloalquenilo, C2-C haloalquinilo, C -C4 haloalquiltio, -S02R1, -SONR1R1, -CR1=NOR1, -CONR1R1, -NR1COOR1, -COOR1, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, arilo ¡nsustituido, y heteroarilo insustituido; y Y2, Y3. Y4. Y5. y ?ß son seleccionados cada uno de manera independiente del grupo que consiste en H, halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, C1-C4 alquilo, C^-C4 alcoxi, C2-C4 alquenilo, C2-C4 alquinilo, CTC4 alquiltio, C -C haloalquilo, C1-C4 haloalcoxi, C2-C haloalquenilo, C2-C haloalquinilo, Ci-C4 haloalquiltio, -S02R1, -SONR1R1, -R1 = NOR1, -CONR1R1, -NR1COOR1, -COOR1, NR1R1, arito sustituido, heteroarilo sustituido, arilo insustituido, heteroarilo insustituido y fenoxi; siempre que X3 y X4, X4 y X5, 5 y ß, Y2 y Ya, o Y3 y Y4 pueden formar un anillo fusionado de 5- o 6-miembros, el cual puede contener hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S.
2. El uso de la mezcla sinergística tal y como se describe en la reivindicación 1, para controlar el crecimiento de algas.
3. El uso de la mezcla sinergística tal y como se describe en la reivindicación 1, para controlar el crecimiento de algas en agua dulce o ambientes marinos, o sobre sustratos inertes seleccionados del grupo que consiste esencialmente de madera, metal y plástico.
4. El uso de la mezcla sinergística tal y como se describe en la reivindicación 1, para controlar el crecimiento de algas que pertenecen a por lo menos uno de algas verdes y algas azul-verde (cianobacteria).
5. La mezcla sinergística tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque las algas son seleccionadas del grupo que consiste en Chlamydomonas reinhardtii , Chlorella pyrenoidosa , Scenedesmus quadricauda, Chlorococcum oleofaciens, especie de Selenastrum , especie de Phormidium , Anabaenaflosaq uae , Nostoc comm une , especie de Osiffiatorae, especie de Synechocystis, especies de Synechococcus; y Dunaliella parva.
6. La mezcla sinergística tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque una cantidad que inhibe el crecimiento del compuesto de hidrazina de la Fórmula I en mezcla con cobre, se proporciona como una mezcla en la cual, la proporción molar total de cobre para el compuesto de hidrazona de la Fórmula I, excede 1: 1.
7. La mezcla sinergística tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque una cantidad que inhibe el crecimiento del compuesto de hidrazina de la Fórmula I se proporciona como un complejo de h id razona-cobre aislada para el compuesto de hidrazona de la Fórmula I es uno de 1: 1 y 1:2.
8. La mezcla sinergística tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque el compuesto de hidrazona de la Fórmula I a ser combinado con cobre se hace complejo con un metal.
9. La mezcla sinergística tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizada además porque el compuesto de hidrazona de la Fórmula I, se seleccionado del grupo que consiste esencialmente en Cu+, Cu2+, Fe2 + , Fe3+, Zn2+, y Mn2 + .
10. La mezcla sinergística tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque el cobre es provisto como por lo menos uno del grupo que consiste en oxicloruro de cobre, octanoato de cobre, carbonato de amonio de cobre, arsenato de cobre, oxisulfato de cobre, formiato de cobre, propionato de cobre, oxiacetato de cobre, citrato de cobre, cloruro de cobre, cloruro diamonio de cobre, nitrato de cobre, carbonato de cobre, fosfato de cobre, pirofosfato de cobre, EDTA disódico de cobre, EDTA diamónico de cobre, oxalato de cobre, tartrato de cobre, gluconato de cobre, glicinato de cobre, glutamato de cobre, aspartato de cobre, adipato de cobre, palmitato de cobre, estearato de cobre, caprilato de cobre, decanoato de cobre, undecilenato de cobre, neodecanoato de cobre, linoleato de cobre, oleato de cobre, borato de cobre, metanosulfonato de cobre, sulfamato de cobre, acetato de cobre, hidróxido de cobre, óxido de cobre, oxicloruro-sulfato de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre básico, cobre-oxina, 3-fenilsalicilato de cobre, hidróxido de cloruro de cobre, dimetilditiocarbamato de cobre, sulfato de cobre amonio, sulfato de magnesio de cobre, naftenato de cobre, etanolamina de cobre, arsenato de cobre cromado, arsenato de cobre de amoniaco, arsenato de zinc de cobre de amoniaco, borato de cobre de amoniaco, mezcla de Boreaux, cromato de zinc de cobre, cufraneb, sulfato de hidrazinio cúprico, cuprobam, materiales de nano-cobre, cloruro de didecildimetilamonio de cobre, Algimycina P11-C, Aquatrine, A& V-70, Cutrine-plus, Stocktine II y alguicidas K-Tea y en donde son adecuados los hidratos de dichos compuestos.
11. La mezcla sinergística tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque una proporción de la hidrazona para el cobre es desde 1:0.1 hasta 1:10,000.
12. Una composición alguicida que incluye la mezcla sinergística tal y como se describe en la reivindicación 1 y por lo menos uno de un fungicida, un herbicida, un insecticida, un bacteriocido, un nematocido, un miticido, un biocido, un termiticido, un rodenticido, un moluscido, un artropodicido, un fertilizante, un regulador de crecimiento y una feromona.
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