JP2013531656A - 水素化生成物及びその誘導体の製造方法 - Google Patents

水素化生成物及びその誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

清澄化アジピン酸ジアンモニウム（DAA）含有発酵培地又はアジピン酸モノアンモニウム（MAA）含有発酵培地から得られた、アジピン酸モノアンモニウム（MAA）及び/又はアジピン酸（AA）からカプロラクタム（ＣＬ）、カプロラクトン（ＣＬＯ）又は１，６-ヘキサンジオール（HOD）、及びそれらの誘導体を含む水素化産物の製造方法。

Description

本出願は、２０１０年６月１６日に出願した米国仮出願番号６１／３５５，１８４の優先権を主張し、この出願の主題は本明細書に援用される。
本開示は、アジピン酸ジアンモニウム（ＤＡＡ）及びアジピン酸モノアンモニウム（ＭＡＡ）を含む発酵培地から取得されたアジピン酸モノアンモニウム（ＭＡＡ）及びアジピン酸（ＡＡ）から水素化産物及びその誘導体を製造する方法に関する。
糖発酵のある種の炭素質産物は、炭素含有化学物質の製造原料として使用される石油由来材料の代替品と見做されている。そのような産物の一つがＭＡＡであり、別のそのような産物はＡＡである。
ＤＡＡ、ＭＡＡ、及び/又はＡＡを含有する発酵培地から、実質的に純粋なＭＡＡを直接製造するそのような方法、並びに水素化産物の製造のための原材料としてそのような純粋なＭＡＡの使用の可能性を考慮すると、カプロラクトン（ＣＬＯ）、１，６-ヘキサンジオール（ＨＤＯ）、カプロラクタム（ＣＬ）などの水素化産物、並びにその誘導体を、経済的及び環境的に好ましい様式で製造するための方法を提供することは有益であり得る。
本発明者等は、清澄化ＤＡＡ含有発酵培地から、水素化産物を製造する方法であって、 （ａ）培地を蒸留して、水とアンモニアを含む上部（overhead）と、ＭＡＡ、少なくとも幾らかのＤＡＡ、及び少なくとも約２０ｗｔ％の水を含む液体底部とを形成し；
（ｂ）底部のＤＡＡ含有液体部分と実質的にＤＡＡを伴わないＭＡＡ含有固体部分への分離を引き起こすために十分な温度及び組成を達成するために、底部を冷却し、及び/又は蒸発させ、そして場合により貧溶媒（antisolvent）を底部に加え；
（ｃ）液体部分から固体部分を分離し；
（ｄ）固体部分を回収し；
（ｅ）固体部分を少なくとも１の水素化触媒の存在下で水素化して、少なくとも１のＣＬ、ＣＬＯ、又はＨＤＯを含む水素化産物を生成し；及び
（ｆ）水素化産物を回収する
を含む方法を提供する。
本発明者らは、以下の：
（ａ）培地を蒸留して、水とアンモニアを含む第一上部と、ＭＡＡ、少なくとも幾らかのＤＡＡ、及び少なくとも約２０ｗｔ％の水を含む第一液体底部を形成し；
（ｂ）底部のＤＡＡ含有液体部分と実質的にＤＡＡを伴わないＭＡＡ含有固体部分への分離を引き起こすために十分な温度及び組成を達成するために、底部を冷却し、及び/又は蒸発させ、そして場合により貧溶媒（antisovent）を底部に加え；
（ｃ）液体部分から固体部分を分離し；
（ｄ）固体部分を回収し；
（ｅ）水に固体部分を溶解して、ＭＡＡ水溶液を生成し；
（ｆ）水及びアンモニアを含む第二上部と、大部分のＡＡ、小部分のＭＡＡ、及び水を含む第二底部とを形成するために十分な温度及び圧力で、ＭＡＡ水溶液を蒸留し；
（ｇ）第二底部を冷却及び/又は蒸発させて、第二液体部分と、それと接触している、好ましくは本質的にＡＡからなり、そして実質的にＭＡＡを含まない第二固体部分への第二底部の分離を引き起こし；、
（ｈ）第二液体部分から第二固体部分を分離し；
（ｉ）第二固体部分を回収し；
（ｊ）少なくとも１の水素化触媒の存在下で第二固体部分を水素化して、少なくとも１のＣＬＯ又はＨＤＯを含む水素化産物を生成し；そして
（ｋ）水素化産物を回収する
を含む、ＤＡＡ含有発酵培地から、水素化産物を製造する方法を提供する。
本発明者らは、以下の：
（a）場合によりＭＡＡ、ＤＡＡ、ＡＡ、ＮＨ3及び/又はＮＨ4 +を培地に添加して、好ましくは培地のｐＨを６以下に維持し；
（ｂ）培地を蒸留して、水及び場合によりアンモニアを含む上部と、ＭＡＡ、少なくとも幾らかのＤＡＡ、及び少なくとも約２０ｗｔ％の水を含む液体底部とを形成し；
（ｃ）底部のＤＡＡ含有液体部分と実質的にＤＡＡを伴わないＭＡＡ含有固体部分への分離を引き起こすために十分な温度及び組成を達成するために、底部を冷却し、及び/又は蒸発させ、そして場合により貧溶媒を底部に加え；
（ｄ）液体部分から固体部部分を分離し；
（ｅ）固体部分を回収し；
（ｆ）少なくとも１の水素化触媒の存在下で、固体部分を水素化して、少なくとも１のＣＬ、ＣＬＯ、又はＨＤＯを含む水素化産物を生成し；そして
（ｇ）水素化産物を回収する
を含む、清澄化ＭＡＡ含有発酵培地から、水素化産物を製造する方法を提供する。
本発明者らは、以下の：
（ａ）場合によりＭＡＡ、ＤＡＡ、ＡＡ、ＮＨ3及び/又はＮＨ4 +を培地に添加して、好ましくは培地のｐＨを６以下に維持し；
（ｂ）培地を蒸留して、水及び場合によりアンモニアを含む上部と、ＭＡＡ、少なくとも幾らかのＤＡＡ、及び少なくとも約２０ｗｔ％の水を含む液体底部とを形成し；
（ｃ）底部のＤＡＡ含有液体部分と実質的にＤＡＡを伴わないＭＡＡ含有固体部分への分離を引き起こすために十分な温度及び組成を達成するために、底部を冷却し、及び/又は蒸発させ、そして場合により貧溶媒（antisovent）を底部に加え；
（ｄ）液体部分から固体部部分を分離し；
（ｅ）固体部分を回収し；
（ｆ）固体部分を水に溶解してＭＡＡ水溶液を生成し；
（ｇ）水及びアンモニアを含む第二上部、及び大部分のＡＡ、小部分のＭＡＡを含む第二底部を形成するために十分な温度及び圧力でＭＡＡ水溶液を蒸留し；
（ｈ）第二底部を冷却し、及び/又は蒸発させて、第二底部の、第二液体部分と、それと接触する、好ましくは本質的にＡＡからなり、そしてＭＡＡを伴わない第二固体部分への分離を引き起こし；
（i）第二液体部分から第二固体部分を分離し；
（ｊ）第二固体部分を回収し；
（ｋ）少なくとも１の水素化触媒の存在下で第二固体部分を水素化して、少なくとも１のCLO又はHDOを含む水素化産物を生成し；そして
（ｌ）水素化産物を回収する
を含む、清澄化ＭＡＡ含有発酵培地から水素化産物を製造する方法をさらに提供する。
図１は、バイオプロセスシステムのブロック図である。 図２は、水及び３０％ＤＡＡ水溶液中における温度の関数としてのＭＡＡの溶解度を示す図である。 図３は、DAA又はMAA含有発酵培地由来のMAAから、選択された水素化産物とその誘導体の生成を示すフロー図である。 図４は、DAA又はMAA含有発酵培地由来のAAから、選択された水素化産物及びその誘導体の生成を示すフロー図である。
以下の説明のうち少なくとも一部は、図における例示のために選択された方法の代表例を指すことを意図したものであり、添付の特許請求の範囲を除いて、本開示発明を定義又は限定することを意図したものではない。
本発明の方法は、例えば図１を参照することにより理解される。図１は、本発明の方法の代表例１０をブロック図において表したものである。
生育槽１２は、通常は備え付けの蒸気滅菌可能な発酵槽であって、ＤＡＡ、ＭＡＡ、及び/又はＡＡ含有発酵培地の生成に実質的に用いられる微生物培養物（図示なし）の培養に使用し得る。そのような生育槽は本技術分野で公知であり、更には言及しない。
この微生物培養物は、炭水化物糖（例えばグルコース）、シクロヘキサノール、歩かん類（例えば、ｎ-アルカン）、及び植物ベースのオイル等の発酵性炭素源からＡＡを産生し得る微生物を含んでいてもよい。微生物の代表例としては、大腸菌（Escherichia coli）、アスペルギルス ニガー（Aspergillus niger）、コリネバクテリウム グルタミカム（Corynebacterium glutamicum）（また、ブレビバクテリウム フラバム（Brevibacterium flavum））、エンテロコッカス フェカリス（Enterococcus faecalis）、ベイヨネラ パルビュラ（Veillonella parvula）、アクチノバチルス スクシノゲネス（Atinobacillus succinogenes）、ペシロマイセス バリオッティ（Paecilomyces Varioti）、サッカロマイセス セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、カンジダ トロピカリス（Candida tropicalis）、バクテロイデス フラジリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス ルミニコラ（Bacteroides ruminicola）、バクテロイデス アミロフィラス（Bacteroides amylophilus）、クレブシエラ ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、及びそれらの混合物等が挙げられる。
好ましい微生物は、ＡＴＣＣ受託番号２４８８７を有するカンジダ トロピカリス（Candida tropicalis）（カステラニ：Ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ）バークハウト（Berkhout）、アナモルフ株ＯＨ２３、ＡＴＣＣ受託番号６９８７５を有する大腸菌ＡＢ２８３４/ｐＫＤ１３６/ｐＫＤ８．２４３Ａ/ｐＫＤ８．２９２株、アシネトバクターＳＥ１９株由来の配列番号２に示され、配列番号１によりコードされるアミノ酸配列を有するシクロヘキサノン モノキシゲナーゼを発現するベクターを含む、５Ｂ１２、５Ｆ５、８Ｆ６、及び１４Ｄ７と名付けられる大腸菌コスミドクローン、及びＶｅｒｄｅｚｙｎｅ，Ｉｎｃ．から利用でき、アルカンや他の炭素源からＡＡを生成する酵母株（Ｃａｒｓｌｂａｄ，ＣＡ、ＵＳＡ；以後Ｖｅｒｄｅｚｙｎｅ酵母とする）を含んでもよい。
ＡＡを含む発酵培地は、ＡＴＣＣ受託番号２４８８７を有するカンジダ トロピカリス（カステラニ）バークハウト、アナモルフＯＨ２３株を、３００ｍｇのＮＨ4Ｈ2ＰＯ4、２００ｍｇのＫＨ2ＰＯ4、１００ｍｇのＫ2ＨＰＯ4、５０ｍｇのＭｇＳＯ4／７Ｈ2Ｏ、１μｇのビオチン、０．１％（ｗ/ｖ）の酵母エキストラクト、及び約１％（ｖ/ｖ）ｎ-ヘキサデカンを入れた１００ｍｌの蒸留水を含む液体培地中で、３２℃で培養することにより生成することができる。他の培養培地、例えばｎ-ヘキサデカンを含有するＹＭ培地が使用されてもよい。ＡＴＣＣ受託番号２４８８７を有するカンジダ トロピカリス（カステラニ）バークハウト、アナモルフＯＨ２３株を培養することにより、ｎ-ヘキサデカンを含有する培地からＡＡを含有する発酵培地を製造する方法は、Ｏｋｕｈｕｒａら、３５Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． １３７６（１９７１）に記載されており、その主題は本明細書に援用される。
ＡＡを含有する発酵培地は、ＡＴＣＣ受託番号６９８７５を有する大腸菌株ＡＢ２８４４／ｐＫＤ１３６／ｐＫＤ８．２４３Ａ／ｐＫＤ８．２９２から製造することができる。この方法は以下の通り行うことができる。ＩＰＴＧ（０．２ｍＭ）、アンピシリン（０．０５ｇ）、クロラムフェニコール（０．０２ｇ）及びスペクチノマイシン（０．０５ｇ）を含む１ＬのＬＢ培地（４Ｌのエルレンマイヤー撹拌フラスコに入れる）に、２５０ｒｐｍで３７℃で１０時間培養した大腸菌株ＡＢ２８３４／ｐＫＤ１３６／ｐＫＤ８．２４３Ａ／ｐＫＤ８．２９２細胞１０ｍｌを播種することができる。細胞を回収し、５６ｍＭのＤグルコース、シキミ酸（０．０４ｇ）、ＩＰＴＧ（０．２ｍＭ）、アンピシリン（０．０５ｇ）、クロラムフェニコール（０．０２ｇ）及びスペクチノマイシン（０．０５ｇ）を含む１ｌのＭ９最少培地中に懸濁することができる。次に培養物を３７℃インキュベーションに戻す音ができる。最少培地中に懸濁した後に、培養物のｐＨは、最初の１２時間にわたって特に密接にモニターすることができる。培養物が、ｐＨ６．５に達した場合に、５ＮのＮａＯＨ又は適切な量の他の塩基、例えば水酸化アンモニウムを添加して、ｐＨを約６．８に戻すように調節できる。４８時間の増殖期間にわたって、培養物をｐＨ６．３以下に下がらないようにすべきである。培地中で２４時間後、１２ｍＭのシス,シスムコネート（cis,cis-muconate）、及び１ｍＭのプロトカテチュエート（protocatechuate）を、２３ｍＭ-Ｄ-グルコースとともに培養上清中で検出してもよい。培地中で４８時間後に、大腸菌株ＡＢ２８３４／ｐＫＤ１３６／ｐＫＤ８．２４３Ａ／ｐＫＤ８．２９２細胞は、培地中で５６ｍＭのＤ−グルコースを、１７ｍＭシス,シス-ムコネートと本質的に置換することができる。
微生物的に合成されたシス,シス-ムコネートＡＡを減らしたＡＡ含有発酵培地の製造は、以下の通りに行うことができる。５０ｍｇの炭素担持白金（１０％）を、約１７．２ｍＭシス,シス-ムコネートを含む発酵培地から得た６ｍｌの無細胞培養物の上清に加えることができる。次にこのサンプルを室温で３時間５０ｐｓｉの水素圧力下で水素化して、ＡＡを含有する発酵培地を製造することができる。製造された発酵培地は、例えば約１５．１ｍＭのＡＡを含んでもよい。Ｄ-グルコースを含む増殖培地中で、大腸菌株ＡＢ２８３４／ｐＫＤ１３６／ｐＫＤ８．２４３Ａ／ｐＫＤ８．２９２細胞を培養することによりＡＡを含有する発酵培地を製造する方法は、Draths & Frost, 116 J. Am. Chem. Soc. 399 (1994); Draths and Frost, 18 Biotechnol. Prog. 201 (2002); US 5,487,987 and US 5,616,496に記載されており、これらの主題は本明細書に援用される。
ＡＡを含有する発酵培地は、アシネトバクターＳＥ１９株由来の配列番号１によりコード化されるシクロヘキサノンモノオキシゲナーゼ（配列番号２）を発現するベクターを含む５Ｂ１２、５Ｆ５、８Ｆ６、及び１４Ｄ７と呼ばれる大腸菌コスミドクローンから産生することができ、これらのクローンを、０．４％グルコースを炭素源として添加したＭ９最少培地中で培養することにより、産生することができる。細胞を２時間攪拌して３０℃で生育させ、そして３３０ｐｐｍのシクロヘキサノールを当該培地に加える。これに続き、さらに追加の期間、例えば２時間、４時間、又は２０時間、又は他の間隔のあいだ３０℃でインキュベーションすることができる。アシネトバクターＳＥ１９株由来の配列番号１によりコードされるシクロヘキサノンモノオキシゲナーゼを発現するベクターを含む５Ｂ１２、５Ｆ５、８Ｆ６及び１４Ｄ７と名付けられる大腸菌コスミドクローンを、Ｄグルコース及びシクロヘキサノールを含む培養培地中で培養することにより、ＡＡを含有する発酵培地を産生する方法は、ＵＳ６，７９４，１６５に記載されており、その主題は本明細書に援用される。
ＡＡを含有する発酵培地は、アルカン類又は他の炭素源、例えば糖や植物ベースの油を含む培地（例えばＳＤ培地）中で培養した場合に、ＳＳを産生すると２０１０年２月８日に報告されたＶｅｒｄｅｚｙｎｅ，Ｉｎｃ．（Ｃａｒｓｌｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）から利用できるＶｅｒｄｅｚｙｎｅ酵母株を用いて産生することもできる。
ＡＡを含有する発酵培地は、スクシニル-ＣｏＡ：アセチル-ＣｏＡアシルトランスフェラーゼ；３-ヒドロキシアシル-ＣｏＡデヒドロゲナーゼ；３-ヒドロキシアジピル-ＣｏＡデヒドラターゼ；５-カルボキシ-２-ペンテノイル-ＣｏＡレダクターゼ；アジピル-ＣｏＡシンセターゼ、ホスホトランスアジピラーゼ／アジペートキナーゼ、アジピル-ＣｏＡトランスフェラーゼ又はアジピル-ＣｏＡヒドロラーゼをコードする拡散で形質転換された大腸菌又は他の微生物から製造することもできる。ＡＡを含有する発酵培地は、スクシニル-ＣｏＡ：アセチル-ＣｏＡアシルトランスフェラーゼ；３-オキソアジピル-ＣｏＡトランスフェラーゼ；３-オキソアジペート・レダクターゼ；３-ヒドロキシアジペート・デヒドラターゼ；及び２-エノエート・レダクターゼをコードする核酸で形質転換される大腸菌又は他の微生物から製造することもできる。ＡＡを含有する発酵培地は、さらに、α-ケトアジピルＣｏＡシンセターゼ、ホスホトランスケトアジピラーゼ／α-ケトアジペートキナーゼ又はα-ケトアジピル-ＣｏＡ：アセチル-ＣｏＡトランスフェラーゼ；２-ヒドロキシアジピル-ＣｏＡデヒドロゲナーゼ；２-ヒドロキシアジピル-ＣｏＡデヒドラターゼ；５-カルボキシ-２-ペンテオイル-ＣｏＡレダクターゼ；及びアジピル-ＣｏＡシンテターゼ、ホスホトランスアジピラーゼ／アジペートキナーゼ、アジピル-ＣｏＡ：アセチル-ＣｏＡトランスフェラーゼ又はアジピル-ＣｏＡヒドロラーゼをコードする核酸で形質転換された大腸菌や他の微生物からさらに製造することができる。ＡＡを含有する発酵培地は、さらに、２-ヒドロキシアジペート・デヒドロゲナーゼ；２-ヒドロキシアジピル-ＣｏＡシンテターゼ、ホスホトランスヒドロキシアジピラーゼ／２-ヒドロキシアジペートキナーゼ又は２-ヒドロキシアジピル-ＣｏＡ：アセチルＣｏＡトランスフェラーゼ；２-ヒドロキシアジピル-ＣｏＡデヒドラターゼ；５-カルボキシ-２-ペンテノイル-ＣｏＡレダクターゼ；及びアジピル-ＣｏＡシンセターゼ、ホスホトランスアジピラーゼ／アジペートキナーゼ、アジピル-ＣｏＡ：アセチル-ＣｏＡトランスフェラーゼ又はアジピル-ＣｏＡヒドロラーゼをコードする核酸で形質転換された大腸菌又は他の微生物から製造することができる。
これらの酵素をコードする核酸で形質転換された大腸菌又は他の微生物を用いた発酵は、標準培養培地（例えばＭ９最少培地）中で標準条件下で、様々な異なる炭素源を用いて、そして形質転換された表現系を維持するための適切な抗生物質や栄養添加物を用いて行うこともできる。これらの酵素をコードする核酸を形質転換された大腸菌又は他の微生物を培養することにより、ＡＡを含有する発酵培地を製造する方法、適切な生育培地、及び炭素源は、ＵＳ ２００９／０３０５３６４に記載されており、その主題は本明細書に援用される。
サッカロマイシス セルビシエ株、及び他の微生物株を培養することによりＡＡなどのジカルボン酸を含有する発酵培地を製造する方法、適切な生育培地及び炭素源は、ＷＯ ２０１０／００３７２８に記載されており、その主題は本明細書に援用される。
発酵性炭素源（例えば炭水化物及び糖）を、任意により窒素源及び複合栄養素（例えばコーンスティープリカー）、ビタミン、塩、細胞成長及び／又は産物生成を改善し得る他の材料等の追加培地成分、並びに水と共に、微生物培養物の生育及び維持のために生育槽１２に供給してもよい。一般的には、微生物培養物は、酸素含有ガス（例えば空気など）のスパージングにより提供される好気性条件下で培養される。一般的には、微生物培養物の培養の間、ｐＨ調節のために酸（例えば硫酸など）及び水酸化アンモニウムを供給する。
ある例（未記載）によれば、酸素含有ガスを酸素欠乏ガス（例えば、ＣＯ2等）に変えることにより、生育槽１２内の（酸素含有ガスのスパージングにより提供される）好気性条件を、嫌気性条件に変更する。嫌気性環境により、生育槽ではインサイチュ（in situ）で、発酵性炭素源からＡＡへの生物変換を引き起こしうる。発酵性炭素源からＡＡへの生物変換の間、ｐＨ調節のために、水酸化アンモニウムを供給してもよい。水酸化アンモニウムの存在により、産生されたＡＡは、少なくとも部分的に中和されてＤＡＡとなり、ＤＡＡを含有する培地が産生される。ＣＯ2は、ＡＡ産生のための更なる炭素源を提供する。
他の例によれば、生育槽１２の内容物を、流部（stream）１４を経由して、炭水化物源からＡＡへの生物変換用の別の生物変換槽１６に移送してもよい。ＡＡ産生を生じさせる嫌気性条件を提供するために、生物変換槽１６には酸素欠乏ガス（例えばＣＯ2）をスパージングしてもよい。炭水化物源からＡＡへの生物変換の間、ｐＨ調節のために水酸化アンモニウムを供給してもよい。水酸化アンモニウムの存在により、産生されたＡＡの少なくとも一部は中和されてＤＡＡとなり、ＤＡＡを含有する培地が産生される。ＣＯ2は、ふたたびＡＡ産生のための更なる炭素源を提供する。
他の例によれば、生物変換を比較的低いｐＨ（例えば３〜６）で行ってもよい。炭水化物源からＡＡへの生物変換の間、ｐＨ調節のために塩基（水酸化アンモニウム又はアンモニア）を供給してもよい。所望のｐＨに応じて、水酸化アンモニウムの存在又は不在により、ＡＡが産生されるか、或いは産生されたＡＡの少なくとも一部が中和されて、ＭＡＡ、ＤＡＡ、又はＡＡ、ＭＡＡ及び／又はＤＡＡを含む混合物となる。即ち、生物変換時に産生されたＡＡは、任意により追加工程においてアンモニア又は水酸化アンモニウムを供給することにより、その後に中和されて、ＤＡＡを含有する培地が産生される。結果として、「ＤＡＡ含有発酵培地」とは通常、発酵培地がＤＡＡと共に、添加されるか、及び／又は生物変換等により産生される任意の数の他の成分、例えばＭＡＡ及び／又はＡＡを含むことを意味する。同様に、「ＭＡＡ含有発酵培地」とは通常、発酵培地がＭＡＡと共に、添加されるか、及び／又は生物変換等により産生された任意の数の他の成分、例えばＤＡＡ及び／又はＡＡを含むことを意味する。
発酵性炭素源の生物変換の結果として（生物変換を行う場所に応じて生育槽１２又は生物変換槽１６で）生じる培地は、通常は不溶性固体、例えば細胞性バイオマスや他の懸濁物等を含む。それらは、蒸留前に流部を経由して清澄化装置に移送される。不溶性固体を除去して培地を清澄化する。これによって後の蒸留装置の汚損を低減し又は予防する。不溶性固体の除去は、数種の固液分離技術の何れかを単独又は組合せで用いて行うことができ、固液分離技術としては、限定されるものではないが、遠心分離や濾過（限定されるものではないが、限外濾過、精密濾過又は深層濾過が挙げられる。）が挙げられる。濾過技術は本技術分野において周知の技術を用いて選択し得る。可溶性無機化合物は、複数の公知の方法により除去することができる。例としては、限定されるものではないが、イオン交換及び物理吸着等が挙げられる。
遠心分離の例として、連続ディスクスタック遠心分離が挙げられる。場合によっては、遠心分離後に、珪藻土などの濾過助剤を使用するデッドエンド濾過やクロスフロー濾過等の研磨濾過（polishing filtration）工程、又はより好ましくは限外ろ過又は精密濾過を追加すると有益である。限外濾過及び精密濾過膜は、例えばセラミックやポリマー等からなる。ポリマー膜の一例として、Koch Membrane System（850 Main Street, Wilmington, MA, USA）製SelRO MPS-U20P（ｐＨ安定限外濾過膜）が挙げられる。これは分子量カットオフ２５０００ダルトンの市販ポリエーテルスルホン膜であって、通常は圧力０．３５〜１．３８ＭＰａ（最大圧力１．５５Ｍｐａ）、最高温度５０℃で使用できる。或いは、ろ過工程、例えば限外ろ過又は精密ろ過などが単独で使用されてもよい。
得られた清澄化された、実質的に微生物培養物や他の固体を含まないＤＡＡ含有培地又はＭＡＳ含有培地を、流部２２を経由して蒸留装置２４に移送する。
清澄化蒸留培地は、ＤＡＡ及び／又はＭＡＡを、培地中の全ジカルボン酸ジアンモニウム塩の少なくとも大部分、好ましくは少なくとも約７０ｗｔ％、より好ましくは８０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも約９０ｗｔ％の量で含むべきである。ＤＡＡ及び／又はＭＡＡの濃度は、発酵培地中の全ジカルボン酸塩に対する重量パーセント（ｗｔ％）として、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）やその他の公知法により容易に決定できる。
蒸留装置２４から水及びアンモニアが上部（overhead）として除去されるとともに、任意により、少なくとも一部が流部２６を経由して生物変換槽１６（或いは嫌気性モードで操作の場合、生育槽１２）で再利用（recycle）される。具体的な蒸留温度及び圧力は重要ではなく、少なくとも蒸留上部が水及びアンモニアを含み、蒸留底部（bottoms）が好ましくは少なくとも幾らかのＤＡＡと少なくとも約２０ｗｔ％との水を含むように、蒸留を実施すればよい。水の量は少なくとも約３０ｗｔ％がより好ましく、少なくとも約４０ｗｔ％が更に好ましい。蒸留工程からのアンモニア除去率は、温度を上昇させるに従って増加し、また、蒸留時に蒸気（図示せず）を注入することにより増加させることができる。蒸留時のアンモニア除去率は、真空下で蒸留を行い、或いは蒸留装置に空気、窒素等の不活性ガスをスパージングすることによっても増加させることができる。
蒸留工程時の水の除去は、底部が少なくとも約２０％の水を含む限りにおいて、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、ヘプタン等の有機共沸剤の使用により促進することができる。水と共沸混合物を形成し得る有機剤の存在下で蒸留を行うと、蒸留によって水相及び有機相を含む二相性底部が生じる。この場合、水相を有機相から分離し、蒸留底部として使用することができる。底部における水のレベルを少なくとも約３０ｗｔ％に維持すれば、アジパミドやアジピミド等の副生物を実質的に避けることができる。
蒸留工程の好ましい温度は、圧力にもよるが、約５０〜約３００℃の範囲である。より好ましい温度範囲は、約９０〜約１５０℃である。約１１０〜約１４０℃の蒸留温度が好適である。「蒸留温度」とは底部の温度を指す（バッチ蒸留の場合は、最終的に所望量の上部が得られた時点の温度でもよい。）。
水混和性有機溶媒又はアンモニア分離溶媒を添加することにより、上述した範囲の蒸留温度及び圧力において、脱アンモニアが容易になる場合がある。斯かる溶媒としては、受動的水素結合を形成し得る非プロトン性、双極性、酸素含有溶媒が挙げられる。例としては、限定されるものではないが、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルアセトアミド、スルホン、例えばジメチルスルホン、ガンマブチロラクトン（ＧＢＬ）、スルホラン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ブトキシトリグリコール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、エーテル、例えばジオキサン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）等が挙げられる。そのような溶媒は、清澄化培地中のＤＡＡ又はＭＡＡからアンモニアの除去に役立つ。蒸留法によらず、蒸留は、底部に少なくとも幾らかのＤＡＡと、少なくとも約２０ｗｔ％、より有利には少なくとも約３０ｗｔ％の水とが保持されるように行うことが重要である。
蒸留は、常圧下、減圧下又は加圧下で行うことができる。蒸留としては、一段フラッシュ（one stage flash）、多段式蒸留（即ち、多段式カラム蒸留）等が挙げられる。一段フラッシュは、任意の種類のフラッシャー（例えば塗膜エバポレーター、薄膜エバポレーター、サーモサイフォンフラッシャー、強制循環フラッシャー等）で行うことができる。多段蒸留カラムは、トレー、充填物（packing）等を用いて達成することができる。充填物は、不規則充填物（例えばラシヒ（Raschig）リング、ポール（Pall）リング、バール（Berl）サドル等）でも、規則充填物（例えばコークスルザー（Koch Sulzer）充填物、インタロックス（Intalox）充填物、メラパック（Mellapak）等）でもよい。トレーは、任意のデザイン（例えばシーブトレー、バルブトレー、バブルカップトレー等）でもよい。蒸留は任意の理論段数で行うことができる。
蒸留装置がカラムの場合、その構成は特に重要ではなく、周知の基準に基づいて設計することができる。カラムは、ストリッピングモード、精留（rectifying）モード、又は分留（fractionation）モードの何れかで操作することができる。蒸留は、バッチモードで行ってもよく、半連続モードで行ってもよく、連続モードで行ってもよい。連続モードでは、培地を蒸留装置に連続的に注入してもよく、また、上部及び底部の形成に伴いこれらを連続的に装置から除去してもよい。蒸留により得られる蒸留物はアンモニア水溶液であり、蒸留底部はＭＡＡ及びＤＡＡの液体状の水溶液である。これらは更に、他の発酵副生物の塩（即ち、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、乳酸アンモニウム等）や、色素体を含んでもよい。
蒸留底部を、流部２８を経由して冷却装置３０に移送し、常法により冷却してもよい。冷却法は重要ではない。熱交換機（熱回収型）を使用することができる。フラッシュ気化冷却器を用いて底部を約１５℃まで冷却してもよい。１５℃以下への冷却には、通常は冷蔵された冷却剤、例としてはグリコール溶液や、それほど好ましくはないが、塩水等が挙げられる。収量の更なる増大を図る目的で、冷却の前に濃縮工程を組み入れてもよい。更に、公知の方法、例えば、真空エバポレーションと共に、一体型冷却ジャケット及び／又は外部熱交換器を用いた除熱等を用いて、濃縮及び冷却の両方を組み合わせてもよい。
本発明者等は、液体底部に幾らかのＤＡＡが存在することで、液体状の水溶液たるＤＡＡ含有底部におけるＭＡＡ溶解性が低下し、これによって底部が容易に、少なくともＭＡＡ「から実質的になる」（consisting essentially of）（固体部分が少なくとも実質的に純粋な結晶ＭＡＡであることを意味する）固体部分と、これに接する液体部分とに冷却誘導分離されることを見出した。図２は、０〜６０℃の範囲内の様々な温度における、３０ｗｔ％ＤＡＡ水溶液におけるＭＡＡの溶解性の低下を示す。上側の曲線は、０℃において、ＭＡＡが水に有意に溶解性であること（すなわち、水溶液中に約２０ｗｔ％）であることを示し、下側の曲線は、０℃のＭＡＡが３０ｗｔ％ＤＡＡ水溶液中に実質的に不溶性であることを示す。ここから本発明者等は、水溶液に幾らかのＤＡＡが含まれている方が、水溶液からＭＡＡをより完全に結晶化できることを見出した。斯かる溶液中のＤＡＡの好ましい濃度は、約３０ｗｔ％である。かかる溶液中におけるＤＡＡのより好ましい濃度は、ｐｐｍの単位から約３ｗｔ％までの範囲である。この現象により、ＤＡＡが存在しない場合に必要とされる温度よりも高い温度でＭＡＡの結晶化（つまり、蒸留底部における固体部分の形成）が可能になる。
約５０％のアンモニアが、水性の培地に含まれるＤＡＡから除かれる場合、アジぺート化学種は、試験温度及び圧力に応じて、約０．２：０．６：０．２のＤＡＡ：ＭＡＡ：ＡＡで、４．９〜５．１のｐＨ範囲で平衡モル分布を達成する。この組成が、濃縮され、そして冷却されると、ＭＡＡは水中における溶解限界を超え、そして結晶化する。ＭＡＡが固体相への相転移を行うと、液相平衡はリセットされ、それにより多くのＭＡＡが生成する（ＤＡＡはアンモニアイオンをＡＡに付与する）。これにより、より多くのＭＡＡが溶液から結晶化し、そして相当量のＡＡが使用されるまで反応が続き、そしてｐＨは増加傾向にある。ｐＨが増加するとともに、液相分布はＤＡＡを好むようになる。しかしながら、ＤＡＡは、水に極めて可溶性であるので、ＭＡＡは、ＤＡＡよりも溶解性が低くなるまで結晶化し続ける。実際、液相平衡と、アジペート化学種の液体-固体平衡は、ＭＡＡ結晶化のための「ポンプ」として作用し、それにより高収率でＭＡＡの結晶化が可能になる。
上で記載した冷却、蒸発、又は蒸発的冷却に加えて、ＭＡＡの結晶化は、貧溶媒の添加により可能になるか、及び／又は促進されうる。この点では、貧溶媒は、典型的には水に混和性であるが、溶媒中において塩の溶解度を低下させるため、水溶性の塩、例えばＭＡＡの結晶化を引き起こしてもよい。ＭＡＡに対して貧溶媒効果を有する溶媒は、エタノールやプロパノールなどのアルコール類、メチルエチルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフランなどのエーテル類でありうる。貧溶媒の使用が知られており、そして霊薬及び蒸発と併せて、又は別々に使用されてもよい。
ユニット３０において冷却後、流部３２を通して蒸留底部を、固体部分と液体部分の分離のための液体／固体分離器３４に導入する。分離は、加圧濾過（例えば、Nutsche又はRosenmond型加圧濾過器）、遠心分離等により達成できる。生じた固体産物を産物３６として回収し、所望により既知の方法で乾燥してもよい。
分離後、固体部分の（１又は２以上の）表面に実質的に液体部分が残存することのないように、固体部分を処理することが望ましい。固体部分の表面に残る液体部分の量を最小化するための一つの方法は、分離した固体部分を水洗し、洗浄後の固体部分（図示せず）を乾燥することである。固体部分を洗浄するための簡便な方法としては、いわゆる「バスケット遠心分離」（図示せず）の使用が挙げられる。適切なバスケット遠心分離機は、The Western States Machine Company（Hamilton, OH, USA）から入手できる。
分離器３４の液体部分（即ち母液）は、残存する溶解ＭＡＡ、任意の未変換ＤＡＡ、ギ酸、乳酸又は酢酸のアンモニウム塩等の任意の発酵副生物、及びその他の微量不純物を含む場合がある。この液体部分を、流部３８を経由して下流装置４０に導入することができる。一例によれば、下流装置４０は、混合物を適量の水酸化カリウムで処理することにより、例えばアンモニウム塩をカリウム塩に変換し、解氷剤（de-icer）を作製する手段であってもよい。この反応で生じたアンモニアを回収し、生物変換槽１６（又は嫌気性モードで操作する生育槽１２）で再利用してもよい。得られたカリウム塩混合物は、解氷剤及び防氷剤（anti-icer）として有用である。
ＭＡＡの回収を促進し、更にはＤＡＡからＭＡＡへの変換を推進するために、固体分離工程３４由来の母液を、流部４２を経由して、蒸留装置２４で再利用（又はその一部を再利用）してもよい。
冷却誘導結晶化の固体部分は、実質的に純粋なＭＡＡであり、ひいてはＭＡＡの公知用途に有用である。
ＨＰＬＣを用いて、アジパミド及びアジピミドなどの窒素含有不純物の存在を検出することができる。ＭＡＡの純度は元素炭素及び窒素分析により決定できる。アンモニア電極を用いてＭＡＡ純度の粗近似値を決定することも可能である。
状況や種々の操作入力によっては、発酵培地が清澄化ＭＡＡ含有発酵培地又は清澄化ＡＡ含有発酵培地である場合がある。斯かる状況では、実質的に純粋なＭＡＡの産生を容易にするために、これらの発酵培地にＭＡＡ、ＤＡＡ、及び／又はＡＡを添加するのが有利な場合もある。例えば、培地がＭＡＡ含有培地又はＡＡ含有培地となるような方向に、発酵培地のｐＨを操作してもよい。上述した実質的に純粋なＭＡＡの製造を容易にするために、これらの発酵培地にＭＡＡ、ＤＡＡ、ＡＡ、アンモニア及び／又は水酸化アンモニウムを添加し、任意によりアンモニウムバランスの変化を伴うとともに、培地のｐＨを好ましくは約６未満に調整してもよい。また、他のソース由来のＭＡＡ、ＤＡＡ及び／又はＡＡを所望により加えることも可能である。ある特定の形態によれば、蒸留工程２４で得られる液体底部及び／又は分離器３４から得た液体底部からＭＡＡ、ＤＡＡ、及び水を、発酵培地へとリサイクルすることが特に有利である。ＭＡＡ含有培地については、そのような培地は通常、発酵培地がＭＡＡと共に、添加及び／又は生物変換等により産生された任意の数の他の成分、例えばＤＡＡ及び／又はＡＡ等を含むことを意味する。
固体部分は、アンモニアを取り除くことによりＡＡに変換することができる。この反応は以下の通りに行うことができる。上記変換工程のいずれかから得られた固体部分（実質的にＭＡＡからなる）を水に溶解してＭＡＡ水溶液を生成する。次に、水とアンモニアを含む上部と、大部分のＡＡ、小部分のＭＡＡ及び水を含む底部とを形成するために十分な温度及び圧力で、当該溶液を蒸留することができる。底部を冷却して、液体部分と、それと接触している実質的にＡＡからなり、かつ実質的にＭＡＡを伴わない固体部分とに分離させる。固体部分を、第二液体部分から単離し、そしてＨＰＬＣにより測定した際に実質的に純粋なＡＡとして分離することができる。
図３及び４に示されるようにＭＡＡ又はＡＡ含有流部は、ＣＬ、ＣＬＯ及び／又はＨＤＯを含む水素化産物を形成させるために選択された温度及び圧力で水素と水素化触媒と接触させてもよい。高温及び高圧が好ましい。
ＡＡの水素化に有用な触媒の主成分は、パラジウム、ルテニウム、レニウム、ロジウム、イリジウム、白金、ニッケル、コバルト、銅、鉄からなる群から選ばれる１又は複数の金属、及びそれらの化合物、並びにそれらの組み合わせから選ばれてもよい。
化学プロモーターは、触媒の活性を強めてもよい。プロモーターは、触媒構成の化学処理において任意のステップにて触媒に取り込まれてもよい。触媒プロモーターは、一般に触媒剤の物理的又は化学的機能を高めるが、所望されない副反応を妨害するために加えることもできる。適切なプロモーターは、限定されるものではないが、スズ、亜鉛、銅、レニウム、金、銀、及びその組合せから選ばれる金属を含む。好ましい金属プロモーターはスズである。使用することができる他のプロモーターは、周期表の１族及び２族から選ばれる元素である。
触媒は、支持されていてもよいし支持されていなくてもよい。支持された触媒は、活性触媒剤が、多くの方法、例えばスプレー、浸漬、又は物理的混合のあとに乾燥、焼成及び、所望により還元又は酸化などの方法による活性化によって、支持物質上に配置された触媒である。支持体としてよく使用される物質は、触媒の単位重量あたり高濃度の活性部位を提供することができる高い合計表面積（外部及び内部）を伴う多孔性固体である。触媒支持体は、触媒剤の機能を高めることができる。支持された金属触媒は、触媒剤が金属である支持された触媒である。
触媒支持物質に支持されていない触媒は、非支持触媒である。非支持触媒は、例えば白金ブラックやＲａｎｅｙ（商標）（W.R. Grace & co., Columbia, MD)触媒である。Ｒａｎｅｙ（商標）触媒は、（１又は複数の）活性金属と漏出性金属（通常アルミニウム）とを含む合金を選択的に漏出するため高い表面積を有する。Ｒａｎｅｙ（商標）触媒は、高い特異性領域のため高い活性を有し、そうして水素化反応における低い温度を使用することが可能になる。Ｒａｎｅｙ（商標）触媒の活性金属としては、限定されるものではないが、ニッケル、銅、コバルト、鉄、ロジウム、ルテニウム、レニウム、オスミウム、イリジウム、白金、パラジウム、その化合物及びその組合せが挙げられる。
プロモーター金属を、Ｒａｎｅｙ（商標）触媒の選択性及び／又は活性に影響を与えるためにベースとなるＲａｎｅｙ（商標）金属に加えてもよい。Ｒａｎｅｙ（商標）のプロモーター金属は、元素周期表のＩＩＩＡ族からＶＩＩＩＡ族、ＩＢ族及びＩＩＢ族の遷移金属から選択されてもよい。プロモーター金属の例は、限定されるものではないが、クロム、モリブデン、白金、ロジウム、ルテニウム、オスミウム、及びパラジウムを、通常全金属の約２重量％で含む。
触媒支持体は、任意の固体の不活性物質を含み、例えば非限定的にシリカ、アルミニウム、及びチタニアなどの酸化物；硫酸バリウム；炭酸カルシウム；及び炭素が挙げられる。触媒支持体が、粉末、顆粒、ペレットなどの形態で存在しうる。
好ましい支持体物質は、炭素、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、シリカ−チタニア、チタニア、チタニア−アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、その化合物及びその組合せからなる群から選ばれてもよい。支持された金属触媒は、１又は複数の化合物から製造される支持物質を有することができる。より好ましい支持体は炭素、チタニア及びアルミナである。さらに好ましい支持体は、約１００ｍ2／ｇよりも広い表面積を有する炭素である。更に好ましい支持体は、約２００ｍ2／ｇよりも広い表面積を有する炭素である。好ましくは、炭素は、触媒支持体の約５質量％よりも低い灰分を有する。灰分は、炭素の焼却後に残っている無機残渣（炭素の元の質量に対する割合として表される）である。
支持された触媒における金属触媒の好ましい含量は、金属触媒の重量と支持体重量に対して約０．１％〜約２０％の支持された触媒であってよい。より好ましくは、金属触媒含量の範囲は、約１％〜約１０％の支持された触媒である。
金属触媒と支持システムの組合せは、本明細書において言及された金属のうちのいずれか一つを、本明細書で言及された支持体のうちのいずれかを伴って含んでもよい。金属触媒と支持体の好ましい組合せとして、限定されるものではないが、炭素担持パラジウム、アルミナ担持パラジウム、チタニア担持パラジウム、炭素担持白金、アルミナ担持白金、シリカ担持白金、シリカ担持イリジウム、炭素担持イリジウム、アルミナ担持イリジウム、炭素担持ロジウム、シリカ担持ロジウム、アルミナ担持ロジウム、炭素担持ニッケル、アルミナ担持ニッケル、シリカ担持ニッケル、炭素担持レニウム、シリカ担持レニウム、アルミナ担持レニウム、炭素担持ルテニウム、アルミナ担持ルテニウム、及びシリカ担持ルテニウムが挙げられる。
金属触媒と支持体のさらに好ましい組合せとして、限定されるものではないが、炭素担持ルテニウム、アルミナ担持ルテニウム、炭素担持パラジウム、アルミナ担持パラジウム、チタニア担持パラジウム、炭素担持白金、アルミナ担持白金、炭素担持ロジウム、及びアルミナ担持ロジウムが挙げられる。
より好ましい支持体は炭素である。さらに好ましい支持体は、約２０００ｍ2／ｇ未満のＢＥＴ表面積を有する支持体、好ましくは炭素支持体である。さらに好ましい資自体は、約３００〜１０００ｍ2／ｇの表面積を有する支持体、特に炭素支持体である。
通常、水素化反応は、約６〜約２０ＭＰａの圧力で維持された反応容器内で、約１００℃〜約３００℃の温度で行われる。
ＡＡ含有導入溶液を水素化するための触媒を使用する方法は、本技術分野において一般的に知られている様々な様式の工程により行うことができる。こうして全体として水素化工程は、固定されたベッドリアクター、様々なタイプの攪拌スラリーリアクター（ガス又は気体若しくは機械的攪拌のいずれか）を用いて行うことができる。水素化工程は、バッチ様式又は連続様式のいずれかで行うことができ、ここで水素化される前駆体を含む水溶液相が、高圧の水素を含む気相や微粒子固体触媒と接触している。
温度、溶媒、触媒、反応制御、圧力や混合率はすべて、水素化に影響を与えるパラメーターである。これらのパラメーターのあいだの関係は、反応工程における、所望される変換、反応率、及び選択性に影響するように調整されてもよい。
好ましい温度は、約２５℃〜３５０℃であり、より好ましくは約１００℃〜約３５０℃であり、そして最も好ましくは約１５０℃〜３００℃である。水素圧は、好ましくは約０．１〜約３０ＭＰａであり、より好ましくは約１〜２５ＭＰａ、そして最も好ましくは約１〜２０ＭＰａである。
反応は、そのまま行われてもよいし、水中で、又は有機溶媒の存在下で行われてもよい。水は好ましい溶媒である。有用な有機溶媒としては、水素付加の分野において既知の溶媒、例えば炭化水素、エーテル、及びアルコールなどがあげられる。アルコールがもっとも好ましく、特に低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、及びペンタノールが好ましい。反応は、少なくとも７０％の範囲の選択性で行われるべきである。少なくとも８５％の選択性が典型的である。選択性は、ＣＬＯ及びＨＤＯである変換済み物質の重量パーセントであり、ここで当該変換済み物質は、水素化反応に寄与する開始物質の一部である。
この方法は、バッチ様式、連続バッチ様式（つまり一連のバッチ反応）で行われてもよいし、又は、連続工程に習慣的に用いられる任意の装備において連続様式で使用されてもよい。反応の生成物として生成した濃縮水は、そのような分離に習慣的に使用される分離方法により取り除かれる。
好ましい水素化反応器は、水素圧力下で、そして触媒量のＲｕ、Ｒｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ａｇ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｎ、又はそれらの混合物の中から選ばれる構造化触媒の存在下で、操作されてもよい。反応器の水素圧及び温度を制御して、所望の水素産物を取得する。一般的には、水素化のために導入された反応器は、約１００℃〜約２１０℃に維持されるが、より好ましくは約１３５℃〜約１５０℃である。
ＡＡからの選択的変換は以下に記載される。例えば、ＵＳ６４９５，７３０は、ＡＡからＨＤＯの変換を開示する。実施例１０は、以下の方法：
５ｇのイオン交換水、２．１０ｇのＡＡ、及び０．３０ｇのＲｕ--Ｓn--Ｒｅ触媒を、３０ｍｌの反応器にチャージすることができる。反応器中の気体は、室温にて窒素で置換でき、そして次に２．０ＭＰａで水素ガスを反応器に導入し、そして内部の温度を２４０℃に増加させた。内部の温度が２４０℃に達した後に、加圧水素ガスを導入して、内圧を９．８ＭＰａに増加させた。次に、上記の水素ガス圧で上記の温度にて、水素化を３．５時間行うことができる。水素化反応の完了後、デカンテーションにより内容物を上清と触媒に分離した。回収した触媒を１ｍｌのイオン交換水で５回洗浄し、そして洗浄に使用した水を、上記の上清と混合し、そして得られた混合液を反応混合液として取得した。得られた反応混合液を上で言及された条件下でＨＰＬＣ及びＧＣにより分析を行って、開始物質の変換と、一級アルコールの収率を測定した。実施例１０における分析により、１００％のＡＡの変換と、９６％のＨＤＯの収率が示される。
ＵＳ５，９６９，１９４は、ａ）Ｒｕ−Ｓｎ−Ｐｔ／活性炭触媒の存在下で、６時間１０ＭＰａの圧力で２４０℃にて水素化することにより、ＡＡからＨＤＯへの水素化（収率８１．４％）；及びｂ）同じ反応条件下でＣＬＯからＨＤＯへの水素化（収率７２．４％）を開示する。
ＵＳ５，９８１，７６９は、ＡＡからのＨＤＯ及びＣＬＯの共生成を開示する。ＨＤＯ及びＣＬＯは、本技術分野に既知の蒸留方法により分離することができる。さらに、ＣＬＯは、部分的に又は完全に、水素化工程にリサイクルされて、ＨＤＯの収率を最大にする。
ＣＬＯを生成した際に、ＵＳ３，４０１，１６１に開示される方法などにより、カプロラクタム（ＣＬ）を生成することもできる。その方法では、ＣＬＯ、アンモニア及びジオキサンを３３０℃の温度及び９．１２〜１２．６７ＭＰａの圧力で７時間加熱する。次に、反応混合液を冷却し、そして蒸留して、最初にジオキサンを取り除き、そして次にＣＬを減圧下で取り除いた。ＣＬの収率は６０％であった。
ＣＬＯを産生した場合に、固定されたベッド反応器及び還元銅クロマイト触媒を用いるＵＳ４，６５２，６８５に開示される方法などにより、ＨＤＯを生成することができる。
約１６０℃〜２３０℃の温度で反応を行う。同様に、ＪＰ１１／２５５６８４（Ａ）において、ＨＤＯは、Ｒｕ−Ｓｎ支持触媒、アルカリ及びアルカリ土類金属塩を用いて、液層反応においてＣＬＯの水素化により得られる。ＣｕＳＯ4・５Ｈ2Ｏ、ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、Ａｌ2（ＳＯ4）3・１８Ｈ2Ｏ及びＮａ2ＣＯ3を加熱し、そして７５０℃で焼き付けすることにより調製された触媒の存在下で、イプシロン-カプロラクトンを水素化して、９８．１ｍｏｌ％ １，６−ヘキサンジオールを与えた。
ＣＬＯのさらに使用して、ＪＰ１１／３４９６７０（Ａ）に開示されるポリ-ＣＬＯの産生する。
ＵＳ ６，４９５，７３０；ＵＳ５，９６９，１９４；ＵＳ５，９８１，７６９；ＵＳ４，６５２，６８９；ＵＳ３，４０１，１６１；ＪＰ１１／２５５６８４（Ａ）；ＪＰ ２０００／１５９７０５（Ａ）及びＪＰ１１／３４９６７０（Ａ）の主題は、本明細書に援用される。
本発明者らの方法の選択した一部を、以下の非限定的な代表例により説明する。全ての例において、実際の清澄化ＤＡＡ含有発酵培地の代わりに、合成ＤＡＡ水溶液を使用した。
実際の培地に見られる典型的な発酵副生物の溶解性ゆえに、合成ＤＡＡ溶液の使用は、本発明の方法における実際の培地の挙動を表す良いモデルであると考えられる。発酵時に産生される主な副生物は、酢酸アンモニウム、乳酸アンモニウム及びギ酸アンモニウムなどのモノカルボン酸の塩である。仮に蒸留工程時にこれらの不純物が存在した場合、全てのＤＡＡがＭＡＡに変換するまで、これらがアンモニアを失って相当量の遊離酸を形成するとは期待し得ないであろう。これは酢酸、乳酸及びギ酸が、ＡＡの二次酸基（ｐＫａ＝５．４１）よりもより強い酸だからである。言い換えれば、酢酸塩、乳酸塩、ギ酸塩、更にはアジピン酸一水素（monohydrogen adipate）さえもが、アジピン酸二アニオン（dianion adipate）よりも弱い塩基なのである。更に、酢酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、及びギ酸アンモニウムは、ＭＡＡよりも有意に高い水溶性を示し、各々の培地中の濃度はＤＡＡ濃度の１０％未満である。加えて、たとえ蒸留工程時に酸（酢酸、ギ酸及び乳酸）が形成されたとしても、これらは水と混和性であり、水から結晶化しないであろう。これは、母液（即ち液体部分）に溶解した酸不純物を残したまま、ＭＡＡのみが飽和に達し、溶液から結晶化する（即ち固体部分を形成する）ことを意味する。
実施例１
本実施例は、蒸留を介してＤＡＡの一部を、ＭＡＡに変換し、そすいて冷却誘導性の結晶化を介して液体底部の蒸留からＭＡＡ固体を回収することを示す。
１Ｌの丸底フラスコに、８００ｇの合成４．５％アジピン酸ジアンモニウム（ＤＡＡ）溶液を充填した。フラスコに、５トレー１”オールダーショウ（a five tray 1'' Oldershaw）部を取り付け、蒸留ヘッドでふたをした。蒸留物を氷冷レシーバーに回収した。フラスコの内容物を、加熱マントルで加熱し、そしてマグネティックスターラーで攪拌した。蒸留を開始し、そして７１９．７ｇの蒸留物を回収した。蒸留物を滴定して、蒸留物が０．２９％アンモニア溶液であることが明らかになった（つまり、約６１％のＤＡＡからＭＡＡの変換が生じた）。熱残渣（７６ｇ）をフラスコから排出し、そしてＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコ中に配置し、そしてゆっくり室温まで冷却する一方、週末の間攪拌した。次に、内容物を攪拌しながら、１５℃で６０分間冷却し、そして次に１０℃で６０分間冷却し、そして最終的に５℃で６０分間冷却した。固体を濾過し、そして吸引オーブンで２時間７５℃で乾燥し、１６．２ｇを生成した。アンモニア電極を用いて、固体のアンモニア含量を分析すると、約１：１モル比のアンモニア：ＡＡが存在することが示された。
実施例２
本実施例は、ＤＡＡの一部を、蒸留によりＭＡＡへと変換することを示す。
３つ首１Ｌ丸底フラスコの外側の首に、温度計とストッパーを取り付けた。真ん中の首に、５トレー１”オールダーショウ（a five tray 1'' Oldershaw）部を取り付けた。オールダーショウ部に蒸留ヘッドでふたをした。氷冷された５００ｍｌの丸底フラスコを蒸留ヘッドのレシーバーとして用いた。１Ｌの丸底フラスコに蒸留水、ＡＡ及び濃縮水酸化アンモニウム溶液を満たした。内容物をマグネティックスターラーで攪拌して、全ての固体を溶解させた。固体が溶解した後に、内容物を加熱マントルで加熱して、３５０ｇの蒸留物を蒸留した。蒸留物を氷冷５００ｍｌ丸底フラスコに回収した。容器温度を蒸留物の最後の一滴が回収されるまで記録した。容器の内容物を室温に冷却し、そして残渣の重量と蒸留物の重量を記録した。次に蒸留物のアミノ酸含量を滴定により決定した。結果を表１に記録した。
Figure 2013531656
実施例３
この実施例は、蒸留を介してアンモニア放出溶媒の存在下で、ＤＡＡの一部をＭＡＡに変換し、そしてＭＡＡ固体を蒸留底部液体から、冷却誘導性の結晶化を介して回収することを示す。
ビーカーに３６．８ｇの蒸留水と１９．７ｇの濃縮水酸化アンモニウムを導入した。次に、２３．５ｇのアジピン酸をゆっくり加えた。混合液を攪拌して、透明溶液を形成し、これを次にスターラーバーを備える５００ｍｌの丸底フラスコに入れた。次にトリグリム（８０ｇ）をフラスコに入れた。次にフラスコに、５トレー１”オールダーショウ（a five tray 1'' Oldershaw）部を取り付け、蒸留ヘッドでふたをした。蒸留ヘッドを氷冷レシーバーに取り付けた。蒸留フラスコを１５０ｇの蒸留水を含む滴下漏斗に取り付けた。次に内容物を攪拌し、そして加熱マントルで加熱した。蒸留物がやってくるようになると、滴下漏斗中の水を、蒸留物がなくなるのと同じ速度でフラスコに滴下した。合計で、１５８ｇの蒸留物が回収された。蒸留物の滴定により、１．６％のアンモニア含量が明らかになった。これは、導入されたアンモニアの４６％に相当する。言い換えると、残渣は９１／９のアジピン酸モノアンモニウム／アジピン酸ジアンモニウムの混合物である。室温に冷却したのちに、残渣を２５０ｍｌのErlenmeyer fraskに入れ、そして攪拌水ながらゆっくり５℃に冷却した。スラリーを濾過し、そして湿潤結晶を次に吸引オーブンで２時間乾燥し、５．５ｇの固体を生成した。固体の分析により、実質的に１：１の比のアンモニアイオン：アジピン酸イオンの比が示された（つまり、アジピン酸モノアンモニウム）。
実施例４
この実施例は、ＭＡＡからのＡＡの製法を示す。
３００ｍｌのＰａｒｒオートクレーブに８０ｇの合成アジピン酸モノアンモニウムと、１２４ｇの水を充填した。オートクレーブを密封し、そして内容物を攪拌し、そして約２００℃に加熱した（Ａｕｔｏｇｅｎｉｃ 圧力は約２０３psiｇであった）。内容物がこの温度に達すると、次に水をオートクレーブに約２ｇ／分の早さで加えて、背圧弁から約２ｇ／分の早さで蒸気をオートクレーブから取り除いた。オートクレーブに存在する蒸気を濃縮し、そしてレシーバー内で回収した。この条件下において合計で１２１０ｇの水が導入され、そして合計で１１８５ｇの蒸留物が回収されるまでオートクレーブを行った。オートクレーブの内容物（２０９ｇ）を部分的に冷却し、そして反応容器から排出した。スラリーを、Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコ中で一晩室温で攪拌した。次にスラリーを濾過し、そして固体を２５ｇの水で洗った。湿った固体を吸引オーブン内で７５℃で１時間乾燥して、５９ｇのアジピン酸産物を生成した。アンモニウムイオン電極を介した分析は、０．０１５ｍｍｏｌアンモニウムイオン／ｇ固体を生成した。回収固体の融点は、１５１〜１５４℃であった。
実施例５
この実施例は、冷却誘導性結晶化を介して蒸留底部液体から、ＡＡ固体を蒸留及び回収することを経てアンモニア放出溶媒の存在下でＭＡＡの一部をＡＡに変換することを示している。
ビーカーに、４６．７ｇの蒸留水及び９．９ｇの濃水酸化アンモニウムを充填した。次に、２３．６ｇのアジピン酸をゆっくり加えた。混合液を攪拌して、透明な溶液を形成し、当該溶液をつぎにスターラーバーを入れた５００ｍｌの丸底フラスコに配置した。次にトリグリム（８０ｇ）をフラスコに加えた。次にフラスコに、５トレー１”オールダーショウ（a five tray 1'' Oldershaw）部を取り付け、蒸留ヘッドでふたをした。蒸留ヘッドを氷冷レシーバーに取り付けた。蒸留フラスコを１８００ｇの蒸留水を含む滴下漏斗に取り付けた。次に内容物を攪拌し、そして加熱マントルで加熱した。蒸留物がやってくるようになると、滴下漏斗中の水を、蒸留物がなくなるのと同じ速度でフラスコに滴下して加えた。添加漏斗におけるすべての水を加えた際に蒸留を止めた。合計で１８０６．２ｇの蒸留物を回収した。蒸留物の滴定により、０．１１％のアンモニア含量が示された。これは、添加されたアンモニアの７２％に相当する。言い換えると、残渣は、７２／２８のアジピン酸／アジピン酸モノアンモニウムの混合物である。次に残渣をＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに入れて、そして攪拌しながら０℃に冷却し、そして１時間静置した。スラリーをろ別して、１８．８ｇの湿潤ケーキを生成し、そして１１４．３ｇの母液を生成した。次に固体を、８０℃で吸引下で２時間乾燥させて、１３．５ｇの固体を得た。固体を１１４ｇの熱水に溶解し、そして５℃に冷却し、そして４５分間攪拌続けた。スラリーを濾過し、１３．５ｇの湿潤固体と１０９．２ｇの母液を生成した。固体を８０℃吸引下で２時間乾燥し、１１．７ｇの乾燥固体を生成した。固体の分析により、０．０１１７ｍｍｏｌ／ｇのアンモニウムイオン含量が示された（つまり、実質的に純粋なアジピン酸であった）。
本発明の方法は、具体的な工程やその態様に即して記載されているが、添付の特許請求の範囲に記載される開示の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明に記載された特定の要素及び工程が広範な範囲の均等物に置換されてもよいことが認められよう。

Claims (10)

  1. 清澄化ＤＡＡ含有発酵培地から水素化産物を製造する方法であって、以下の：
    （ａ） 培地を蒸留して、水とアンモニアを含む上部と、ＭＡＡ、少なくとも幾らかのＤＡＡ、及び少なくとも約２０ｗｔ％水を含む液体底部を形成し；
    （ｂ） 底部を、ＤＡＡ含有液体部分と、実質的にＤＡＡを伴わないＭＡＡ含有固体部分とに分離を引き起こすために十分な温度及び組成を達成するために、底部を冷却及び／又は蒸発させ、そして場合により貧溶媒を底部に加え；
    （ｃ） 液体部分から固体部分を分離し；
    （ｄ） 固体部分を回収し；
    （ｅ） 少なくとも１の水素化触媒の存在下で固体部分を水素化して、少なくとも１のＣＬ、ＣＬＯ又はＨＤＯを含む水素化産物を生成し；
    （ｆ） 水素化産物を回収する
    を含む、前記方法。
  2. ＤＡＡ含有発酵培地から水素化産物を製造する方法であって、以下の：
    （ａ） 培地を蒸留して、水とアンモニアを含む第一上部と、ＭＡＡ、少なくとも幾らかのＤＡＡ、及び少なくとも約２０ｗｔ％水を含む第一液体底部を形成し；
    （ｂ） 底部を、ＤＡＡ含有液体部分と、実質的にＤＡＡを伴わないＭＡＡ含有固体部分への分離を引き起こすために十分な温度及び組成を達成するために、底部を冷却及び／又は蒸発させ、そして場合により貧溶媒を底部に加え、
    （ｃ） 液体部分から固体部分を分離し；
    （ｄ） 固体部分を回収し；
    （ｅ） 固体部分を水に溶解して、ＭＡＡ水溶液を生成し；
    （ｆ） 水及びアンモニアを含む第二上部と、大部分のＡＡ、小部分のＭＡＡ、及び水を含む第二底部とを形成するために十分な温度及び圧力で、ＭＡＡ水溶液を蒸留し；
    （ｇ） 第二底部を冷却及び／又は蒸発させて、第二底部を、第二液体部分と、それに接触している本質的にＡＡからなり、実質的にＭＡＡを伴わない第二固体部分とに分離し；
    （ｈ） 第二液体部分から第二固体部分を分離し；
    （ｉ） 第二固体部分を回収し；
    （ｊ） 第二固体部分を、少なくとも１の水素化触媒の存在下で水素化して、少なくとも１のＣＬＯ又はＨＤＯを含む水素化産物を生成し；そして
    （ｋ） 水素化産物を回収する
    を含む、前記方法。
  3. 清澄化ＭＡＡ含有発酵培地から、水素化産物を製造する方法であって、以下の：
    （ａ）場合によりＭＡＡ、ＤＡＡ、ＡＡ、ＮＨ3、及び／又はＮＨ4 -を培地に加えて、好ましくは培地ｐＨを６以下に維持し；
    （ｂ） 培地を蒸留して、水と場合によりアンモニアを含む上部と、ＭＡＡ、少なくとも幾らかのＤＡＡ、及び少なくとも約２０ｗｔ％水を含む液体底部を形成し；
    （ｃ）底部のＤＡＡ含有液体部分と、実質的にＤＡＡを伴わないＭＡＡ含有固体部分への分離を引き起こすために十分な温度と組成を達成するために、底部を冷却及び／又は蒸発し、そして場合により貧溶媒を底部に加え；
    （ｄ）固体部分を液体部分から分離し；
    （ｅ）固体部分を回収し；
    （ｊ）少なくとも１の水素化触媒の存在下で第二固体部分を水素化して、少なくともＣＬ、ＣＬＯ又はＨＤＯを含む水素化産物を生成し；そして
    （ｋ）水素化産物を回収する
    を含む、前記方法。
  4. 清澄化ＭＡＡ含有発酵培地から水素化産物を製造する方法であって、以下の：
    （ａ）場合により、ＭＡＡ、ＤＡＡ、ＡＡ、ＮＨ3、及び／又はＮＨ4 -を、培地に添加して、培地のｐＨを６以下に維持し；
    （ｂ）培地を蒸留して、水と場合によりアンモニアを含む上部と、ＭＡＡ、少なくとも幾らかのＤＡＡ、及び少なくとも約２０ｗｔ％水を含む液体底部を形成し；
    （ｃ）底部のＤＡＡ含有液体部分と、実質的にＤＡＡを伴わないＭＡＡ含有固体部分への分離を引き起こすために十分な温度と組成を達成するために、底部を冷却及び／又は蒸発させて、そして場合により貧溶媒を底部に添加し;
    （ｄ）液体部分から固体部分を分離し；
    （ｅ）固体部分を回収し；
    （ｆ）固体部分を水に溶解して、ＭＡＡ水溶液を生成し；
    （ｇ）水及びアンモニアを含む第二上部と、大部分のＡＡ、小部分のＭＡＡ、及び水を含む第二底部を形成されるために十分な温度及び圧力でＭＡＡ水溶液を蒸留し；
    （ｈ）第二底部を冷却及び／又は蒸発させて、第二底部の第二液体部分と、それと接触している好ましくはＡＡから実質的になり、かつＭＡＡを実質的に含まない、第二固体部分への分離を引き起こし；
    （ｉ）第二液体部分から第二固体部分を分離し；
    （ｊ）第二固体部分を回収し；
    （ｋ）少なくとも１の水素化触媒の存在下で第二固体部分を水素化して、ＣＬＯ又はＨＤＯを含む水素化産物を生成する；及び
    （ｌ）水素化産物を回収する
    を含む、前記方法。
  5. ＣＬＯを、選択された温度及び圧力でアンモニア源に接触させて、ＣＬを産生することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. ＣＬをＮｙｌｏｎ６に変換することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
  7. ＣＬＯをポリ-ＣＬＯに変換することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  8. ＣＬＯを水素及び少なくとも１の水素化触媒と接触させて、ＨＤＯを含む水素化産物を生成することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記発酵培地が、ＡＴＣＣ受託番号２４８８７を有するカンジダ トロピカリス（Candida tropicalis）（カステラニ：Ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ）バークハウト（Berkhout）、アナモルフ株ＯＨ２３；ＡＴＣＣ受託番号６９８７５を有する大腸菌ＡＢ２８３４/ｐＫＤ１３６/ｐＫＤ８．２４３Ａ/ｐＫＤ８．２９２株；配列番号１によりコードされるシクロヘキサノン モノキシゲナーゼを発現するベクターを含む、大腸菌コスミドクローン５Ｂ１２；配列番号１によりコードされるシクロヘキサノン モノキシゲナーゼを発現するベクターを含む、大腸菌コスミドクローン５Ｆ５；配列番号１によりコードされるシクロヘキサノン モノキシゲナーゼを発現するベクターを含む、大腸菌コスミドクローン８Ｆ６；配列番号１によりコードされるシクロヘキサノン モノキシゲナーゼを発現するベクターを含む、大腸菌コスミドクローン１４Ｄ７；及びＶｅｒｄｅｚｙｎｅ酵母からなる群から選ばれる微生物の存在下で炭素源を発酵させることにより得られる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  10. 蒸留を、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、スルホキシド、アミド、スルホン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ブトキシトリグリコール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、エーテル、及びメチルエチルケトン（ＭＥＫ）からなる群から選択される少なくとも１であるアンモニア分離溶媒の存在下、又はトルエン、キシレン、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンからなる群から選択される少なくとも１の水共沸溶媒の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
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