JP2013530185A - テトラノール−プロスタグランジンｄ、ｊ、ｅ、ａ及びｆ代謝物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、全体として、テトラノール−プロスタグランジンＤ、Ｊ、Ｅ、Ａ及びＦ代謝物を調製するための合成法に関する。
【選択図】 図１
【選択図】 図１
Description
本発明は、全体として、テトラノール−プロスタグランジンＤ、Ｊ、Ｅ、Ａ及びＦ代謝物(metabolites)を調製するための合成法に関する。
＜発明の背景＞
プロスタグランジンは、ほぼ全ての組織及び腺において見られ、多種多様な生理学的プロセスの非常に有力なメディエーターである(Funk, C. D. Science, 2001, 294, 1871-1875)。プロスタグランジンは、平滑筋の収縮や弛緩(Andersson, K. E., Forman, A. Acta Pharmacol. Toxicol., 1978, 43 (Suppl. 2) 90-95)、血管の拡張や収縮(Abramovich, D. R., Page, K. R., Parkin, A. M. L. Br. J. Pharmac., 1984, 81, 19-21)、血圧の制御(Anderson, R. J., Berl, T., McDonald, K. M., Schrier, R. W. Kidney International, 1976, 10, 205-215)、及び炎症や免疫力の調節(Hata, A. N., Breyer, R. M. Pharmacol. Ther., 2004, 103(2), 147-166)のような幅広い身体機能に関与することがある。一般に、プロスタグランジン及び関連する化合物は、これらを合成する細胞から輸送され、その形成部位に近い他の標的細胞のプロスタグランジン受容体と主に相互作用することにより、一部の標的細胞機能を刺激又は阻害するように標的細胞に影響を与える。プロスタグランジン及び関連する化合物はまた、これらが合成される細胞の活性も変化させる。これら効果の性質は、細胞の種類ごとに、そして標的細胞の種類ごとにも異なる場合がある。
プロスタグランジンは、ほぼ全ての組織及び腺において見られ、多種多様な生理学的プロセスの非常に有力なメディエーターである(Funk, C. D. Science, 2001, 294, 1871-1875)。プロスタグランジンは、平滑筋の収縮や弛緩(Andersson, K. E., Forman, A. Acta Pharmacol. Toxicol., 1978, 43 (Suppl. 2) 90-95)、血管の拡張や収縮(Abramovich, D. R., Page, K. R., Parkin, A. M. L. Br. J. Pharmac., 1984, 81, 19-21)、血圧の制御(Anderson, R. J., Berl, T., McDonald, K. M., Schrier, R. W. Kidney International, 1976, 10, 205-215)、及び炎症や免疫力の調節(Hata, A. N., Breyer, R. M. Pharmacol. Ther., 2004, 103(2), 147-166)のような幅広い身体機能に関与することがある。一般に、プロスタグランジン及び関連する化合物は、これらを合成する細胞から輸送され、その形成部位に近い他の標的細胞のプロスタグランジン受容体と主に相互作用することにより、一部の標的細胞機能を刺激又は阻害するように標的細胞に影響を与える。プロスタグランジン及び関連する化合物はまた、これらが合成される細胞の活性も変化させる。これら効果の性質は、細胞の種類ごとに、そして標的細胞の種類ごとにも異なる場合がある。
プロスタグランジンＤ２(ＰＧＤ２)及びＰＧＥ２は夫々、プロスタグランジンＤ合成酵素(ＰＧＤＳ)及びＰＧＥＳを含むプロスタグランジン合成酵素のクラスの触媒作用により、アラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)産物及び共通のプロスタノイド先駆体であるプロスタグランジンＨ２(ＰＧＨ２)から生合成される。生体系由来の試料におけるＰＧＤ２レベルやＰＧＥ２レベルを測定する方法及び製品は存在するが、代謝及び分解が早いためにＰＧＤ２やＰＧＥ２は尿中で相対的に不足し、これらの生合成を測定するバイオ流体(biofluid)マーカーとしてこれらを使用することは実用的ではない。
比較的豊富なＰＧＤ２尿中代謝産物及びＰＧＥ２尿中代謝産物であるテトラノール−ＰＧＤＭ及びテトラノール−ＰＧＥＭは夫々、ＰＧＤ２及びＰＧＥ２の生合成を評価するのに有益な定量種(quantification species)である。ＰＧＤ２、テトラノール−ＰＧＤＭ、ＰＧＥ２及びテトラノール−ＰＧＥ２の４種は全て、これらのシクロペンテノン誘導体であるＰＧＪ２、テトラノール−ＰＧＪＭ、ＰＧＡ２及びテトラノール−ＰＧＡＭに夫々容易に脱水化する。また、プロスタグランジンＰＧＦ２αの主要尿中代謝産物は、テトラノール−ＰＧＦＭである(Granstrom, E., Samuelsson, B., J. Am. Chem. Soc., 91, 1969, 3398-3400)。
テトラノール−ＰＧＥＭの合成の１つが開示されている(Lin, C., J. Org. Chem., 41(25), 1976, 4045-4047)。開示されている経路は、ラクトン−アルデヒド中間体(Ｉ)から始まっている。
開示されている経路は、容易に入手できない中間体(Ｉ)から始まっており、プロスタグランジン代謝物の低級鎖(ω−鎖)を導入するプロセスが含まれている。ω−鎖は、１−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ−４−フェニルリチウムの追加によってさらに拡張される。この開示以外に、テトラノール−プロスタグランジン代謝物の実用的な化学合成は開示されていない。管理された化学的プロセスによってこれら重要な代謝物を即座に供給できれば、生合成により単離する現在の技術に勝る利点がもたらされるであろう。特徴付けられた標準化合物は、例えば、医化学用の類似物を調製するためのアッセイスタンダード又はビルディングブロックとして、潜在的に有用である。本発明は、容易に入手可能な、水酸基保護されたコーリーラクトンアルデヒドで始まるテトラノール−プロスタグランジン代謝物の多くの実用的な化学合成を提供するものである。
例示的な実施形態は、テトラノール−プロスタグランジンＤ、Ｊ、Ｅ、Ａ及びＦ代謝物(テトラノール−ＰＧＤＭ、テトラノール−ＰＧＪＭ、テトラノール−ＰＧＥＭ、テトラノール−ＰＧＡＭ及びテトラノール−ＰＧＦＭ)の合成方法を対象とすることができる。
他の例示的な実施形態はまた、新規な合成中間体を対象とすることができる。
本発明の他の例示的な実施形態の詳細は、以下に示す詳細な記載から明らかとなるであろう。詳細な記載及び具体的な例は、本発明の例示的な実施形態を示す一方、単に開示の目的のために意図されたものであり、本発明の範囲を制限することを意図していない。
以下の詳細な記載により、本発明は、明確に指定する場合を除き、様々な代替的変化及びステップシークエンスを想定できることが理解されるべきである。さらに、任意の実施例における以外、又は別途明記しない場合、例えば、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量を表す全ての数字は、全ての例において、用語「約」によって変更されるものとして理解されるべきである。従って、特に明記しない限り、以下の明細及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得られる所望の性質によって変化し得る近似値である。特許請求の範囲に均等論を適用することを少なくとも制限しようとして、又はそうしようとしなくとも、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効数字に照らし合わせ、そして通常行われる四捨五入法を適用することによって、解釈されるべきである。
本発明の広範囲を記載する数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載されている数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、あらゆる数値は本来、各試験測定において見られるありふれた変動に必然的に起因するある種の誤差を含んでいる。
また、本明細書に記載の任意の数値範囲は、その中に包含される全ての部分範囲を含むことを意図していることが理解されるべきである。例えば、「１乃至１０」の範囲は、記載される最小値の１と記載される最大値の１０の間の(及びこれらを含む)全ての部分範囲を含むこと、即ち、最小値は１以上であり、最大値は１０以下であることを意図している。
本出願において、特に断りのない限り、単数形(singular)の使用は複数形(plural)を含んでおり、複数形は単数形を包含する。また、本出願では、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味するが、「及び／又は」が場合によって明確に使用されていることもある。
本明細書に別途規定されない限り、例示的な実施形態に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当該技術分野における当業者によって共通して理解される意味を有するものとする。
さらに、文脈に別途定めない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。概して、本明細書に記載される化学及び生物学に関連して用いられる学術用語や、化学及び生物学の技術は、当該技術においてよく知られており、一般的に使用されるものである。
用語「保護基」は、有機官能基を化学的に修飾する部分であって、非保護の状態の官能基に通常化学変換を起こすであろうある反応条件が、保護された官能基上で起こることが阻止され、この反応条件によって変換され得る他の官能基上で、所望の化学変換を選択的に実行できるようにする部分である。当該技術において一般的に用いられる保護基(protecting group)と保護基(protective group)の化学的性質は、Greene, T.W. & Wuts, P.G.M., 1991, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York.に記載されている。
用語「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランを示す。
用語「ＤＭＦ」とは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す。
用語「ＤＨＰ」とは、３,４−ジヒドロピラン(ヒドロキシル基に加えられ、ＴＨＰ−Ｏ基、又はＴＨＰ保護されたヒドロキシル基を形成する)を示す。
用語「ＰＰＴＳ」は、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナートを示す。
「Ｅｔ３Ｎ」における用語「Ｅｔ」は、エチル基を示す。
用語「ＤＩＢＡＬ」は、ジイソブチルアルミニウムを示す。
用語「ＢｕＯＫ」は、カリウムブトキシドを示し、用語「ｔＢｕＯＫ」は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを示す。
用語「ＴＨＰ」は、テトラヒドロピランを示す。
用語「ＢＢＮ」は、ボラビシクロ[３.３.１]ノナンを示し、用語「９−ＢＢＮ」は、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンを示す。
用語「ジョーンズ酸化」は、第１級アルコール及び第２級アルコールを、カルボン酸及びケトンに夫々酸化する有機反応を示す。「ジョーンズ試薬」は、希硫酸とアセトン中の三酸化クロム溶液である。重クロム酸カリウムと希硫酸の混合物を「ジョーンズ試薬」として使用することもできる。
「ＡｃＯＨ」における用語「Ａｃ」は、アセチル基、又はＣＨ３−Ｃ＝Ｏ(ＣＨ３ＣＯとも書かれる)を示し、−ＯＨ基が結合して酢酸を形成するカルボニル基の炭素原子に開きの原子価(open valence)がある。従って、用語「ＡｃＯＨ」は酢酸、又はＣＨ３−ＣＯ２Ｈを示す。
用語「ＴＢＤＭＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを示す。
用語「ＴＢＤＰＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを示す。
用語「ＴＩＰＳ」は、トリイソプロピルシリルを示す。
用語「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを示す。
用語「ＥＡ」は、酢酸エチルを示す。
用語「Ｒｆ」は、保持係数(retention factor)を示す。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)において、Ｒｆは、ＴＬＣプレートのシリカ(固定相)上にて、化合物が移動した距離を、溶媒又は溶媒系(移動相)が移動した距離で割った値として定義されている。
用語「ＰＧ」は、プロスタグランジンを示す。
用語「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを示す。
用語「Ｂｚ」は、ベンゾイル基、又はＰｈ−Ｃ＝Ｏ(ＰｈＣＯとも書かれる)を示し、例えば、−ＯＨ基が結合して安息香酸を形成するカルボニル基の炭素原子上に開きの原子価がある。
例示的な実施形態は、スキームＩに示す反応ステップを含む、テトラノール−ＰＧＤＭ(化合物１４)を調製するための合成経路を対象とすることができる：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、各Ｒ２は個々に、Ｃ１−５アルキル基又はフェニル基であり、各Ｒ３は個々に、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４は、メチル基又はエチル基であり、Ｒ５は、保護基である。スキームＩの方法による化合物４Ａ、５Ａ、６Ａ、７Ａ、９Ａ、１０Ａ、１１Ａ、１２、１３及び１４の合成を裏付けるスペクトルデータについては、図１乃至図１２を参照。
幾つかの実施形態において、保護基Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基(ＴＢＤＭＳ)を含み、これは、スキームＩに示す反応シーケンスへの導入と、適切な脱保護条件による必要な除去との間の全ての反応条件に対して安定している保護基である。
他の例示的な実施形態は、テトラノール−ＰＧＤＭから化合物１５のテトラノール−ＰＧＪＭを調製する合成方法を対象にすることができ、スキームＩＩに示す酸触媒脱水を含む。
特定の実施形態では、酸は任意の有機酸又は無機酸を含む。特定の実施形態では、酸は酢酸又はトリフルオロ酢酸を含む。スキームＩＩの方法による化合物１５の合成を裏付けるスペクトルデータについては、図１３、図１４Ａ及び図１４Ｂを参照。
他の例示的な実施形態は、化合物２７Ａのテトラノール−ＰＧＥＭ、及び化合物２７Ｂの、テトラノール−ＰＧＥＭの重水素化(Ｄ６)類似体を調製する合成経路を対象とすることができ、スキームＩＩＩに示す反応ステップを含む：
Ｒ１はＣ１−４アルキル基であり、各Ｒ２は個々に、Ｃ１−５アルキル基又はフェニル基であり、各Ｒ３は個々に、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４はメチル基又はエチル基であり、Ｒ５は保護基であり、Ｒ６は水素又は重水素である。スキームＩＩＩの方法による、化合物２０Ａ、２１Ａ、２３Ａ、２５Ａ、２６Ａ、及び２７Ａの合成を裏付けるスペクトルデータは、図１５乃至図２２を参照。
特定の実施形態では、Ｒ５は、最終の脱保護ステップまでの全ての状況下において残存する保護基である。他の実施形態では、Ｒ５は、スキームＩＩＩで示す反応シーケンス又はスキームＩＩＩで示すものとほぼ同じ反応シーケンスを完成させるために必要な様々な反応条件セット下で安定性を維持する別の保護基と交換することができる保護基である。
これらの実施形態の一部において、Ｒ５は、例えばＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、又はＴＢＤＰＳを含むがこれらに限らない、ＴＨＰ又はシリル保護基である。Ｒ５が別の保護基と交換される実施形態では、その保護基は、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ又はシリル保護基を含むことができるが、交換された保護基が、交換した保護基と異なることを条件とする。
他の例示的な実施形態は、化合物２８Ａ及び２８Ｂ(スキームＩＶの方法による化合物２８Ａの合成を裏付けるスペクトルデータについて、図２３Ａ乃至図２４を参照)である夫々テトラノール−ＰＧＡＭ及びテトラノール−ＰＧＡＭ−Ｄ６を調製する合成方法を対象とすることができ、スキームＩＶに示す、適切な前駆体化合物２７Ａ及び２７Ｂの酸触媒脱水を含む：
他の例示的な実施形態は、化合物３４のテトラノール−ＰＧＦＭを調製する合成経路を対象とすることができ、スキームＶに示す反応ステップを含む(スキームＶの方法による化合物２９の合成を裏付けるスペクトルデータについて、図２５Ａ乃至図２５Ｄを参照)：
上記の例示的な実施形態、及び下記に示す例は、本質的に単なる例示であり、従って、その変形例は、本発明の精神及び範囲から逸脱したものとみなされるべきではない。
明細書に示す実施例は、様々なテトラノール−ＰＧ代謝物を合成する方法を対象とする実施形態を記載している。
＜実施例１：テトラノール−ＰＧＤＭの調製＞
＜６−ヒドロキシヘキサン酸(１Ａ)からエステル(２Ａ)の調製＞
− ６−ヒドロキシヘキサン酸エチル；５０.０ｇ(３１２.１ｍｍｏｌ)(１Ａ)
− ＴＢＤＭＳＣｌ；６１.１５ｇ(４０５.７２ｍｍｏｌ)
− イミダゾール；４２.５ｇ(６２４.２)
− ＤＭＦ；５００ｍｌ
＜実施例１：テトラノール−ＰＧＤＭの調製＞
＜６−ヒドロキシヘキサン酸(１Ａ)からエステル(２Ａ)の調製＞
− ＴＢＤＭＳＣｌ；６１.１５ｇ(４０５.７２ｍｍｏｌ)
− イミダゾール；４２.５ｇ(６２４.２)
− ＤＭＦ；５００ｍｌ
６−ヒドロキシヘキサン酸エチル(１Ａ)の無水ＤＭＦ溶液を氷浴槽で冷却しながら、１０分間ＴＢＤＭＳＣｌ及びイミダゾールを一部ずつ(portion wise)処理した。冷却槽を外し、反応混合物を一晩攪拌した(ＴＬＣ、ヘキサン−酢酸エチル ９０：１０で調整)。翌日、反応混合物を氷(２００ｇ)で処理し、５分間攪拌し、Ｈ−ＥＡで抽出した(１０：１、８００ｍｌ、２×２００ｍｌ)。混合した(combined)有機相を、水−ブライン(１：１、２×１００ｍｌ)、ブライン(１００ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(３００ｇ)、Ｈ−ＥＡ １００：１乃至７０：１によって精製した。生成物(エステル(２Ａ))の収量は８１.５ｇ(９５％)であり、ＴＬＣ Ｒｆ＝０.８(ヘキサン−酢酸エチル９０：１０)であった。
＜エステル(２Ａ)からホスホナート(３Ａ)の調製＞
− 保護エステル２Ａ；４１.１７ｇ(１５０ｍｍｏｌ)
− メチルホスホン酸ジメチル；１７.８８ｍｌ(１６５ｍｍｏｌ)
− ２.７ Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ；７２.２ｍｌ(１９５ｍｍｏｌ)
− ＴＨＦ；(５００ｍｌ)
＜エステル(２Ａ)からホスホナート(３Ａ)の調製＞
− メチルホスホン酸ジメチル；１７.８８ｍｌ(１６５ｍｍｏｌ)
− ２.７ Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ；７２.２ｍｌ(１９５ｍｍｏｌ)
− ＴＨＦ；(５００ｍｌ)
ｎ−ＢｕＬｉの２.５Ｍヘキサン溶液を、窒素ブランケット(Ｎ２)下の−７５℃の無水ＴＨＦ中ホスホナート溶液(４５０ｍｌ)に加えた。３時間後、無水ＴＨＦ(５０ｍｌ)中エステル２Ａを溶液に添加し、得られた混合物(ＲＭ)を同じ温度で１時間撹拌した。その後、その混合物を室温で一晩放置した。その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２００ｍｌ)を混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し(３×２００ｍｌ)、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。蒸発後に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(１０００ｇ)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １００：１によって精製した。生成物(ホスホナート(３Ａ))の収量は２６.２ｇ(５７％)であり、Ｒｆ＝０.５(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９５：５)であった。
＜ホスホナート(３Ａ)からＰＧラクトン(４Ａ)の調製＞
− ホスホナート３Ａ；２３.７７ｇ(６７.４ｍｍｏｌ)
− コーリーアルデヒド；１８.２７ｇ(６４.２３ｍｍｏｌ)
− ＬｉＣｌ；２.７２ｇ(６４.２３ｍｍｏｌ)
− ＴＥＡ(トリエチルアミン)；８.９５ｍｌ(６４.２３ｍｍｏｌ)
− ＴＨＦ；３００ｍｌ
＜ホスホナート(３Ａ)からＰＧラクトン(４Ａ)の調製＞
− コーリーアルデヒド；１８.２７ｇ(６４.２３ｍｍｏｌ)
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− ＴＥＡ(トリエチルアミン)；８.９５ｍｌ(６４.２３ｍｍｏｌ)
− ＴＨＦ；３００ｍｌ
ホスホナート３Ａ及びコーリーアルデヒドの無水ＴＨＦ溶液をＬｉＣｌで処理し、混合物が透明な溶液になるまで室温で撹拌した(１０乃至１５分)。その後、混合物を−１０℃まで冷却し、窒素ブランケット(Ｎ２)下で５分間ＴＥＡを滴下した。生じたスラリーを同じ温度で１時間撹拌した後、冷却槽を外した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１００ｍｌ)を反応混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その後、混合した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発させた。蒸発後の残渣をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(６００ｇ)、Ｈ−ＥＡ １０：１乃至５：１によって精製した。生成物(ＰＧラクトン(４Ａ))(図１参照)の収量は、２１.５ｇ(６５％)であり、Ｒｆ＝０.７(Ｈ−ＥＡ ７０：３０)であった。
＜ＰＧラクトン(４Ａ)からラクトン(５Ａ)の調製＞
−ＰＧ−ラクトン４Ａ；２１.７ｇ(４２.４８ｍｍｏｌ)
−Ｐｄ／ＣａＣＯ３；４.０ｇ
−酢酸エチル；４００ｍｌ
＜ＰＧラクトン(４Ａ)からラクトン(５Ａ)の調製＞
−Ｐｄ／ＣａＣＯ３；４.０ｇ
−酢酸エチル；４００ｍｌ
ＰＧラクトン４Ａの酢酸エチル(ＥＡ)溶液を触媒で処理し、生じた懸濁液を一晩、Ｈ２(バルーン)下で撹拌した。その後、触媒をセライト濾過し、濾過物(filtrate)を蒸発させ、残渣を精製することなく使用した。粗生成物(ラクトン(５Ａ))(図２参照)−２１.２ｇ、Ｒｆ＝０.７５(Ｈ−ＥＡ ６５：３５)。
＜ラクトン(５Ａ)からラクトン(６Ａ)の調製＞
− ラクトン５Ａ；２１.１ｇ(４１.１５ｍｍｏｌ)
− ＮａＢＨ４；１.５６ｇ(４１.１５ｍｍｏｌ)
− ＭｅＯＨ；１００ｍｌ
＜ラクトン(５Ａ)からラクトン(６Ａ)の調製＞
− ＮａＢＨ４；１.５６ｇ(４１.１５ｍｍｏｌ)
− ＭｅＯＨ；１００ｍｌ
ラクトン５Ａの無水メタノール溶液を−７℃に冷却し、３０分間ＮａＢＨ４で一部ずつ処理した。その後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。冷却漕を外し、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。蒸発後の残渣を精製することなく使用した。粗生成物(ラクトン６Ａ)２１.１８ｇ、Ｒｆ＝０.５(Ｈ−ＥＡ ６０：４０)。
＜ラクトン(６Ａ)からラクトン(７Ａ)の調製＞
− ラクトン６Ａ；２１.１８ｇ(４１.１５ｍｍｏｌ)
− ＴＢＤＭＳＣｌ；９ｇ(６１.７３ｍｍｏｌ)
− イミダゾール；６.１６ｇ(９０.５)
− ＤＭＦ；３００ｍｌ
＜ラクトン(６Ａ)からラクトン(７Ａ)の調製＞
− ＴＢＤＭＳＣｌ；９ｇ(６１.７３ｍｍｏｌ)
− イミダゾール；６.１６ｇ(９０.５)
− ＤＭＦ；３００ｍｌ
ラクトン６Ａの無水ＤＭＦ溶液を氷浴槽で冷却し、１０分間ＴＢＤＭＳＣｌ及びイミダゾールで一部ずつ処理した。冷却槽を外し、反応混合物を一晩撹拌した(ＴＬＣ、Ｈ−ＥＡ ８０：２０で調整)。翌日、反応混合物を氷(２００ｇ)で処理し、５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を合わせ、水−ブライン(１：１、２×１００ｍｌ)、次にブライン(１００ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(６００ｇ)、(Ｈ−ＥＡ ５０：１乃至２０：１)によって精製した。生成物(ラクトン(７Ａ))(図４参照)の収量は２５.６ｇ(３ステップ後９５％)であり、Ｒｆ＝０.８(Ｈ−ＥＡ ８０：２０)であった。
＜ラクトン(７Ａ)からラクトン(８Ａ)の調製＞
− ラクトン７Ａ；２５.５ｇ(４０.５ｍｍｏｌ)
− ＤＩＢＡｌ−Ｈ(トルエン中１Ｍ溶液)；５２.７ｍｌ
− トルエン；６００ｍｌ
−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ ７：１混合物；５０ｍｌ
＜ラクトン(７Ａ)からラクトン(８Ａ)の調製＞
− ＤＩＢＡｌ−Ｈ(トルエン中１Ｍ溶液)；５２.７ｍｌ
− トルエン；６００ｍｌ
−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ ７：１混合物；５０ｍｌ
ラクトン７Ａの無水トルエン溶液を−７０℃に冷却し、窒素ブランケット(Ｎ２)下でＤＩＢＡＬを滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、ＴＬＣ(Ｈ−ＥＡ ８５：１５)は出発物質を示さなかった。次いで、反応混合物を酢酸エチル(３ｍｌ)で処理し、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ混合物を追加した。冷却漕を外し、反応混合物を２時間撹拌した。この間に沈殿物が形成されたため、濾過してトルエンで洗浄した。その後、濾過物を蒸発させ、純粋なラクトール(ラクトン(８Ａ))２７ｇを得、精製することなく次のステップで使用した。Ｒｆ＝０.５(Ｈ−ＥＡ ８５：１５)であった。
＜ラクトン(８Ａ)からオレフィン(９Ａ)の調製＞
− ラクトール(８Ａ)；２７.０ｇ(未精製)
− ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５ Ｍ溶液、１０１.３３ｍｍｏｌ)；４０.５３ｍｌ
− メチルトリフェニルホスホニウムブロミド；３３.３ｇ(９３.２２ｍｍｏｌ)
− ＴＨＦ；５００ｍｌ
＜ラクトン(８Ａ)からオレフィン(９Ａ)の調製＞
− ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５ Ｍ溶液、１０１.３３ｍｍｏｌ)；４０.５３ｍｌ
− メチルトリフェニルホスホニウムブロミド；３３.３ｇ(９３.２２ｍｍｏｌ)
− ＴＨＦ；５００ｍｌ
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドを、乾いた１リットルの三つ口丸底フラスコに入れた。無水ＴＨＦ(４５０ｍｌ)を塩に添加し、懸濁液を氷浴槽中で冷却した。懸濁液を攪拌しながら、ｎ−ＢｕＬｉを、窒素(Ｎ２)雰囲気下で加えた。氷浴槽を外し、オレンジ色の反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物にラクトール８Ａ(無水ＴＨＦ ５０ｍｌ中)を加え、一晩撹拌した。翌日、黄色の反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２００ｍｌ)で急冷し(quenched with)、１０分間撹拌した後、酢酸エチル(５００ｍｌ)で希釈した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(１ kg)、Ｈ−ＥＡ ５０：１乃至３０：１で精製した。生成物(オレフィン(９Ａ))(図５Ａ乃至図５Ｃ及び図６参照)の収量は２２.９ｇ(２ステップ後９０％)であり、Ｒｆ＝０.７(Ｈ−ＥＡ ９５：５)であった。
＜オレフィン(９Ａ)からトリオール(１０Ａ)の調製＞
− オレフィン９Ａ；１.０５ｇ(１.６７ｍｍｏｌ)
− ジヒドロピラン；０.３ｍｌ(３.３３ｍｍｏｌ)
− ＰＰＴＳ(ピリニジウムｐ−トルエンスルホナート)；２１ ｍｇ(０.０８ｍｍｏｌ)
− ＣＨ２Ｃｌ２；２０ｍｌ
＜オレフィン(９Ａ)からトリオール(１０Ａ)の調製＞
− ジヒドロピラン；０.３ｍｌ(３.３３ｍｍｏｌ)
− ＰＰＴＳ(ピリニジウムｐ−トルエンスルホナート)；２１ ｍｇ(０.０８ｍｍｏｌ)
− ＣＨ２Ｃｌ２；２０ｍｌ
オレフィン９Ａの無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、ジヒドロピランとＰＰＴＳで処理した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。翌日、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(２４ｇ)、Ｈ−ＥＡ １００：１乃至５０：１により精製した。生成物(トリオール(１０Ａ))(図７参照)の収量は、０.９５ｇ(８０％、ＲＦ＝０.８(Ｈ−ＥＡ ９５：５)であった。
＜トリオール(１０Ａ)からペンタオール(１１Ａ)の調製＞
− トリオール１０Ａ；０.９５ｇ(１.３３ｍｍｏｌ)
− ９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液，６.０ｍｍｏｌ)；１２.０ｍｌ
− ＮａＯＨ(４Ｎ溶液)；１.５ｍｌ
− Ｈ２Ｏ２(５０％，２６.６ｍｍｏｌ)；１.５３ｍｌ
− ＴＨＦ；４０ｍｌ
＜トリオール(１０Ａ)からペンタオール(１１Ａ)の調製＞
− ９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液，６.０ｍｍｏｌ)；１２.０ｍｌ
− ＮａＯＨ(４Ｎ溶液)；１.５ｍｌ
− Ｈ２Ｏ２(５０％，２６.６ｍｍｏｌ)；１.５３ｍｌ
− ＴＨＦ；４０ｍｌ
オレフィン１０ＡのＴＨＦ溶液を氷浴漕で冷却し、窒素(Ｎ２)ブランケット下で９−ＢＢＮを滴下した。１時間後、冷却槽を外し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴槽で冷却し、ＮａＯＨに続けてＨ２Ｏ２を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈し、漏斗に移した。次いで、反応混合物をブライン(２×２０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(６０ｇ)、Ｈ−ＥＡ ２０：１乃至１０：１によって精製した。生成物(ペンタオール(１１Ａ))(図８Ａ乃至図８Ｃ参照)の収量は０.７２ｇ(７５％、Ｒｆ＝０.５(Ｈ−ＥＡ ８０：２０)であった。
＜ペンタオール(１１Ａ)からテトラオール(１２Ａ)の調製＞
− ｔｒｉ−ＴＢＳペンタオール１１Ａ；０.６１ｇ(０.８３ｍｍｏｌ)
− ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液，５.８ｍｍｏｌ)；５.８ｍｌ
− ＴＨＦ；３ｍｌ
＜ペンタオール(１１Ａ)からテトラオール(１２Ａ)の調製＞
− ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液，５.８ｍｍｏｌ)；５.８ｍｌ
− ＴＨＦ；３ｍｌ
ＴＢＡＦを、ｔｒｉ−ＴＢＳペンタオール１１ＡのＴＨＦ溶液に添加し、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、酢酸エチル(３０ｍｌ)を反応溶液に添加し、反応溶液をブライン(２×２０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(２４ｇ)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ２０：１により精製した。生成物(テトラオール(１２Ａ))(図９Ａ乃至図９Ｃ参照)の収量は、０.２６ｇ(７８％)であり、Ｒｆ＝０.５(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９０：１０)であった。
＜テトラオール(１２Ａ)から保護されたテトラノールＰＧＤＭ(１３Ａ)の調製＞
− テトラオール１２Ａ；２５５ｍｇ(０.６６ｍｍｏｌ)
− ジョーンズ試薬(Ｈ２Ｏ中２.６６Ｍ溶液)
− アセトン；２０ｍｌ
＜テトラオール(１２Ａ)から保護されたテトラノールＰＧＤＭ(１３Ａ)の調製＞
− ジョーンズ試薬(Ｈ２Ｏ中２.６６Ｍ溶液)
− アセトン；２０ｍｌ
テトラオール１２Ａのアセトン溶液(１０ｍｌ)を、ジョーンズ試薬(アセトンで５：１の比率に新規に希釈した５部)により、反応混合物の色が黄色になり、１０分間は消えなくなるまで、０℃で４０分間、処理した。次いで、反応混合物を１０分以上撹拌し、０.５ｍｌのｉ−ＰｒＯＨで処理し、酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(１２０ｇ)、Ｈ−ＥＡ−ＨＯＡｃ ７０：３０：０.５により精製した。生成物(保護されたテトラノールＰＧＤＭ(１３Ａ))の収量は、１１ｍｇ(４０％)であった。ＲＦ＝０.５(Ｈ−ＥＡ−ＨＯＡｃ １５：８５：１)であった。
＜保護されたテトラオールＰＧＤＭ(１３Ａ)からテトラノールＰＧＤＭ(１４)の調製＞
− 保護されたテトラノールＰＧＤＭ；１８０ｍｇ(０.４４ｍｍｏｌ)
− ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＴＦＡ；０.４ｍｌ(０.５２ｍｍｏｌ)
− ＣＨ２Ｃｌ２；２ｍｌ
＜保護されたテトラオールＰＧＤＭ(１３Ａ)からテトラノールＰＧＤＭ(１４)の調製＞
− ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＴＦＡ；０.４ｍｌ(０.５２ｍｍｏｌ)
− ＣＨ２Ｃｌ２；２ｍｌ
保護されたテトラノールＰＧＤＭ(１３Ａ)(ＣＨ２Ｃｌ２中２ｍｌ)の溶液を、１０％ＴＦＡ(ＣＨ２Ｃｌ２)で処理し、室温で一晩撹拌した。翌日、蒸発後の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(８ｇ)、Ｈ−ＥＡ−ＨＯＡｃ ７０：３０：０.５乃至３０：７０：０.５％によって精製した。生成物(テトラノール ＰＧＤＭ(１４))(図１２参照)の収量は、７０ｍｇ(５０％)であった。Ｒｆ＝０.３５(Ｈ−ＥＡ−ＨＯＡｃ １０：９０：１)であった
＜実施例２：テトラノール−ＰＧＪＭ(化合物(１５))の調製＞
テトラノール−ＰＧＤＭ(化合物(１４)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(２ｍｌ)を、ＴＦＡで処理し、室温で一晩撹拌した。翌日、蒸発後の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(４ｇ)、Ｈ−ＥＡ−ＨＯＡｃ ６０：４０：０.５乃至５０：５０：０.５％によって精製した。生成物(化合物(１５))(図１３、図１４Ａ及び図１４Ｂを参照)の収量は、２６ｍｇ(４６％)であった。Ｒｆ＝０.７５(Ｈ−ＥＡ−ＨＯＡｃ １５：８５：１)であった。
＜実施例３：テトラノール−ＰＧＥＭ−Ｄ６、化合物(２７Ｂ)の調製＞
(ナトリウム塩(１６Ｂ)からエステル(１７Ｂ−１)の調製)
− ナトリウム塩１６Ｂ；２.０ｇ(１２.４９ｍｍｏｌ)
− ５％ＫＨＳＯ４水溶液ｓ−ｎ
− エーテル中ＣＨ２Ｎ２(有機合成の標準的な手順によりジアザルドから得た約７５ｍｌ)
テトラノール−ＰＧＤＭ(化合物(１４)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(２ｍｌ)を、ＴＦＡで処理し、室温で一晩撹拌した。翌日、蒸発後の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(４ｇ)、Ｈ−ＥＡ−ＨＯＡｃ ６０：４０：０.５乃至５０：５０：０.５％によって精製した。生成物(化合物(１５))(図１３、図１４Ａ及び図１４Ｂを参照)の収量は、２６ｍｇ(４６％)であった。Ｒｆ＝０.７５(Ｈ−ＥＡ−ＨＯＡｃ １５：８５：１)であった。
＜実施例３：テトラノール−ＰＧＥＭ−Ｄ６、化合物(２７Ｂ)の調製＞
(ナトリウム塩(１６Ｂ)からエステル(１７Ｂ−１)の調製)
− ５％ＫＨＳＯ４水溶液ｓ−ｎ
− エーテル中ＣＨ２Ｎ２(有機合成の標準的な手順によりジアザルドから得た約７５ｍｌ)
ナトリウム塩１６Ｂの飽和水溶液を、ｐＨが約１になるまで、５％のＫＨＳＯ４水溶液で処理した。次いで、この溶液を酢酸エチルで４回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣(１.８６ｇ)をエーテル(２０ｍｌ)中に溶解し、反応混合物の色が黄色になるまで、ＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液で一部ずつ処理した。蒸発後の残渣(エステル１７Ｂ−１)(１.８５ｇ、収率９５％)を精製せずに次のステップで用いた。
＜エステル(１７Ｂ−１)から保護されたエステル(１８Ｂ−１ａ)の調製＞
− ヒドロキシエステル１７Ｂ−１；１.８ｇ(１１.８ｍｍｏｌ)
− ＴＢＤＭＳＣｌ；２.１４ｇ(１４.２ｍｍｏｌ)
− イミダゾール；１.００ｇ(１４.７５)
− ＤＭＦ；２０ｍｌ
＜エステル(１７Ｂ−１)から保護されたエステル(１８Ｂ−１ａ)の調製＞
− ＴＢＤＭＳＣｌ；２.１４ｇ(１４.２ｍｍｏｌ)
− イミダゾール；１.００ｇ(１４.７５)
− ＤＭＦ；２０ｍｌ
エステル１７Ｂ−１をＤＭＦ中に溶解した。ＴＢＤＭＳＣｌ及びイミダゾールを添加し、反応混合物を一晩攪拌した(ＴＬＣ、ヘキサン−酢酸エチル １０：１で調整)。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(２００ｍｌ)で希釈し、ブライン(２×１００ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(２５０ｇ)、ヘキサン−エーテル ５０：１乃至２０：１によって精製した。生成物(エステル１８−Ｂ−１ａ(ｉ))の収量は、２.４４ｇ(８０％)であり、Ｒｆ＝０.５５(ヘキサン−酢酸エチル １０：１)であった。
＜保護されたエステル(１８Ｂ−１ａ)から保護されたエステル(１９Ｂ−１ａ(ｉ))の調製＞
− 保護されたエステル１８Ｂ−１ａ；２.４４ｇ(９.１６ｍｍｏｌ)
− ジメチルメチルホスホナート；１.０２ｍｌ(９.４３ｍｍｏｌ)
− ２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ；３.６６ｍｌ(９.１６ｍｍｏｌ)
− ＴＨＦ；５０ｍｌ
＜保護されたエステル(１８Ｂ−１ａ)から保護されたエステル(１９Ｂ−１ａ(ｉ))の調製＞
− ジメチルメチルホスホナート；１.０２ｍｌ(９.４３ｍｍｏｌ)
− ２.５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ；３.６６ｍｌ(９.１６ｍｍｏｌ)
− ＴＨＦ；５０ｍｌ
ヘキサン中２.５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液を、窒素(Ｎ２)ブランケット下の‐７５℃のＴＨＦ(４５ｍｌ)溶液に加えた。４０分後、ＴＨＦ(５ｍｌ)中のエステル１８Ｂ−１ａを反応溶液に添加し、反応溶液を‐７５℃で１時間、室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２０ｍｌ)を添加し、反応混合物を酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣(蒸発後のホスホナート(１９Ｂ−１ａ(ｉ)(３.０８ｇ、収率９５％))を精製せずに次のステップで用いた。
＜ホスホナート(１９Ｂ−１ａ(ｉ))からＰＧラクトン(２０Ｂ−１ａ(ｉ))の調製＞
− ホスホナート１９Ｂ−１ａ(ｉ)；３.０７ｇ(８.６ｍｍｏｌ)
− コーリーアルデヒド；２.２３５ｇ(８.１４ｍｍｏｌ)
− ＬｉＣｌ；０.３７ｇ(８.６ｍｍｏｌ)
− ＴＥＡ(トリエチルアミン)；１.２ｍｌ(８.６ｍｍｏｌ)
− ＴＨＦ；３０ｍｌ
＜ホスホナート(１９Ｂ−１ａ(ｉ))からＰＧラクトン(２０Ｂ−１ａ(ｉ))の調製＞
− コーリーアルデヒド；２.２３５ｇ(８.１４ｍｍｏｌ)
− ＬｉＣｌ；０.３７ｇ(８.６ｍｍｏｌ)
− ＴＥＡ(トリエチルアミン)；１.２ｍｌ(８.６ｍｍｏｌ)
− ＴＨＦ；３０ｍｌ
ＴＨＦ ＴＥＡ中のＬｉＣｌ及びのコーリーアルデヒド＊を、Ｎ２下の−１０℃でホスホナート１９Ｂ−１ａ(ｉ)の懸濁液に滴下した。反応混合物を−１０℃で撹拌し、冷却漕を外した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。翌日、ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１０ｍｌ)を反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。蒸発後の残渣(４.４８ｇ)をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(２００ｇ)、ヘキサン−酢酸エチル ５：１乃至２：１により精製した。生成物(ＰＧ−ラクトン２０Ｂ−１ａ(ｉ))の収量は、２.３４ｇ(５４％)であり、Ｒｆ＝０.６(ヘキサン−酢酸エチル ６０：４０)であった。
＊或いはまた、ＬｉＣｌ−ＴＥＡを過剰に使用してもよい(１.２‐１.５モル当量)。
＜ＰＧラクトン(２０Ｂ−１ａ(ｉ))からＰＧラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉ))の調製＞
− ＰＧ−ラクトン２０Ｂ−１ａ(ｉ)；２.３４ｇ(４.６ｍｍｏｌ)
− Ｐｄ／Ｃ；０.７ｇ
− 酢酸エチル；５０ｍｌ
＜ＰＧラクトン(２０Ｂ−１ａ(ｉ))からＰＧラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉ))の調製＞
− Ｐｄ／Ｃ；０.７ｇ
− 酢酸エチル；５０ｍｌ
ＰＧ−ラクトン２０Ｂ−１ａ(ｉ)を、まず酢酸エチルに溶解した。反応フラスコをＮ２でフラッシュし、触媒を反応混合物に慎重に滴下した。反応溶液をＨ２と共に２時間攪拌し、約１０５ｍｌのＨ２を除去した。触媒を濾過で除去し、反応混合物を酢酸エチルで洗浄した。濾過物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(８０ｇ)、ヘキサン−酢酸エチル ３：１乃至２：１によって精製した。生成物(ＰＧ−ラクトン２１Ｂ−１ａ(ｉ))の収量は、２.１５ｇ(９１％)であり、Ｒｆ＝０.５５(ヘキサン−酢酸エチル ６０：４０)であった。
＜ＰＧラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉ))からラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉｉ))の調製＞
− ＰＧ−ラクトン２１Ｂ−１ａ(ｉ)；２.１５ｇ(４.２ｍｍｏｌ)
− Ｋ２ＣＯ３；０.５８ｇ(４.２ｍｍｏｌ)
− ＭｅＯＨ；３０ｍｌ
＜ＰＧラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉ))からラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉｉ))の調製＞
− Ｋ２ＣＯ３；０.５８ｇ(４.２ｍｍｏｌ)
− ＭｅＯＨ；３０ｍｌ
ラクトン２１Ｂ−１ａ(ｉ)をＭｅＯＨ中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３と共に５時間攪拌した(ＴＬＣ、ヘキサン−酢酸エチル ５０：５０で調整)。次いで、反応混合物を酢酸エチル(２００ｍｌ)で希釈し、ブライン(２×１００ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣(２.２３ｇ)をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(８０ｇ)、ヘキサン−酢酸エチル ２：１乃至１：１により精製した。生成物(ラクトン２１Ｂ−１ａ(ｉｉ))の収量は、１.３４ｇ(８１％)であり、Ｒｆ＝０.３(ヘキサン−酢酸エチル ５０：５０)であった。
＜ＰＧラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉｉ))からラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の調製＞
− ラクトン２１Ｂ−１ａ(ｉｉ)；１.３３ｇ(.２２ｍｍｏｌ)
− ジヒドロピラン；０.６２ｍｌ(６.８２ｍｍｏｌ)
− ＰＰＴＳ(ピリニジウム ｐ−トルエンスルホナート)；４３ｍｇ(０.１７ｍｍｏｌ)
− ＣＨ２Ｃｌ２；４０ｍｌ
＜ＰＧラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉｉ))からラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の調製＞
− ジヒドロピラン；０.６２ｍｌ(６.８２ｍｍｏｌ)
− ＰＰＴＳ(ピリニジウム ｐ−トルエンスルホナート)；４３ｍｇ(０.１７ｍｍｏｌ)
− ＣＨ２Ｃｌ２；４０ｍｌ
ラクトン２１Ｂ−１Ａａ(ｉｉ)、ジヒドロピラン、ＰＰＴＳ及びＣＨ２Ｃｌを混合し、一晩撹拌した。翌日、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣(１.７２ｇ)をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(８０ｇ)、ヘキサン−酢酸エチル ３：１乃至１：１により精製した。生成物(ラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の収量は、１.４９５ｇ(９３％)であり、Ｒｆ＝０.７(ヘキサン−酢酸エステル １：１)であった。
＜ＰＧラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))からラクトール(２２Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の調製＞
− ラクトン２１Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)；１.４９ｇ(３.０５ｍｍｏｌ)
− ＤＩＢＡｌ−Ｈ(トルエン中１Ｍ溶液)；８.２ｍｌ
− トルエン；１００ｍｌ
− ＴＨＦ−Ｈ２Ｏの２：１混合物；１５ｍｌ
＜ＰＧラクトン(２１Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))からラクトール(２２Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の調製＞
− ＤＩＢＡｌ−Ｈ(トルエン中１Ｍ溶液)；８.２ｍｌ
− トルエン；１００ｍｌ
− ＴＨＦ−Ｈ２Ｏの２：１混合物；１５ｍｌ
ラクトン２１Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)のトルエン溶液を−７０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬを窒素(Ｎ２)ブランケット下で滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２‐ＭｅＯＨ ２０：１)は出発物質を示さなかった。ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ混合物を反応フラスコに加え、冷却漕を外し、反応混合物を２時間撹拌した。この間に沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄した。次に、濾過物(ラクトール(２２Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)))を蒸発させ、純粋なラクトール１.６ｇ(＞９８％)を得て、精製することなく次のステップに使用した。ＲＦ＝０.６５(ＣＨ２Ｃｌ２‐ＭｅＯＨ ２０：１)であった。
＜ラクトール(２２Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))からオレフィン(２３Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の調製＞
− ラクトール２２Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)；１.６ｇ(３.０５ｍｍｏｌ)
− ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ溶液)；４.３ｍｌ
− メチルトリフェニルホスホニウムブロミド；３.８ｇ(１０.７ｍｍｏｌ)
− ＴＨＦ；５０ｍｌ
＜ラクトール(２２Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))からオレフィン(２３Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の調製＞
− ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ溶液)；４.３ｍｌ
− メチルトリフェニルホスホニウムブロミド；３.８ｇ(１０.７ｍｍｏｌ)
− ＴＨＦ；５０ｍｌ
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドを乾いた１００ｍｌの三つ口丸底フラスコに入れ、ＴＨＦを塩に添加し、生じた懸濁液を氷浴槽中で冷却した。反応混合物を窒素(Ｎ２)雰囲気下で攪拌しながら、ｎ−ＢｕＬｉを添加した。氷浴槽を外し、オレンジ色の反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ラクトール２２Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)をＴＨＦ(１０ｍｌ)に加え、オレンジ色の反応混合物を一晩撹拌した。翌日、黄色の反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、１０分間撹拌し、酢酸エチル(１５０ｍｌ)で希釈した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。重なった有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣(２.７８ｇ)をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(８０ｇ)、ヘキサン−酢酸エチル ３：１乃至１：１により精製した。生成物(オレフィン(２３Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)))の収量は、１.０４ｇ(７０％)であり、Ｒｆ＝０.８(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ２０：１)であった。
或いはまた、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドは、最大１１モル当量までの過剰ｎ−ＢｕＬｉ塩基と対応させて、最大１０モル当量まで過剰に使用することができる。
＜オレフィン(２３Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))からトリオール(２４Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の調製＞
− オレフィン２３Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)；０.３３ｇ(０.６７８ｍｍｏｌ)
− ９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液)；６.１ｍｌ
− ＮａＯＨ１.０ｍｌ(３Ｍ溶液)；
− Ｈ２Ｏ２(５０％)；０.８ｍｌ
− ＴＨＦ；２０ｍｌ
＜オレフィン(２３Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))からトリオール(２４Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の調製＞
− ９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液)；６.１ｍｌ
− ＮａＯＨ１.０ｍｌ(３Ｍ溶液)；
− Ｈ２Ｏ２(５０％)；０.８ｍｌ
− ＴＨＦ；２０ｍｌ
オレフィン２３Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)のＴＨＦ溶液を氷浴漕で冷却し、９−ＢＢＮを窒素(Ｎ２)ブランケット下で溶液に滴下した。１時間後、冷却槽を外し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴漕で冷却し、ＮａＯＨに続けてＨ２Ｏ２を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈し、漏斗に移した。反応混合物をブライン(２×２０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣(０.９７ｇ)をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(８０ｇ)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ３０：１乃至２０：１によって精製した。生成物(トリオール(２４Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)))の収量は、０.３５ｇ(収率は定量的である)であり、精製せずに次のステップで使用した。Ｒｆ＝０.３(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １０：１)であった。
＜トリオール(２４Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))からテトラオール(２５Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の調製＞
− 未精製２４Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)；０.３４５ｇ(〜０.６７８ｍｍｏｌ)
− ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液)；１.０ｍｌ
− ＴＨＦ；１０ｍｌ
＜トリオール(２４Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))からテトラオール(２５Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の調製＞
− ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液)；１.０ｍｌ
− ＴＨＦ；１０ｍｌ
トリオール２４Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦを加え、反応混合物を一晩撹拌した。翌日、酢酸エチル(５０ｍｌ)を反応混合物に添加し、反応混合物をブライン(２×２０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣(０.５５ｇ)をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(６０ｇ)、ＭｅＯＨ−酢酸エチル−ＨＯＡｃ ５：９５：０.５乃至２０：８０：０.５により精製した。生成物(テトラオール(２５Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の収量は、２２４ｍｇ(２ステップ後８３％)であった。Ｒｆ＝０.４(ＭｅＯＨ−酢酸エチル−ＨＯＡｃ ５：９５：１)。
＜テトラオール(２５Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))からテトラノールＰＧＥＭ(２６Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の調製＞
− テトラオール２５Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)；２１４ｍｇ(０.５７ｍｍｏｌ)
− ジョーンズ試薬(水中２.６６Ｍ溶液)；
− アセトン；７０ｍｌ
＜テトラオール(２５Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))からテトラノールＰＧＥＭ(２６Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))の調製＞
− ジョーンズ試薬(水中２.６６Ｍ溶液)；
− アセトン；７０ｍｌ
テトラオール２５Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)のアセトン溶液(２０ｍｌ)を、ジョーンズ試薬(アセトンで５０：１の比率に新規に希釈した５部)により、反応物質が黄色になり、１０分間は消えなくなるまで、０℃で４０分間、処理した。反応混合物を１０分以上撹拌し、０.５ｍｌのｉ−ＰｒＯＨで処理し、酢酸エチル１５０ｍｌで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣(０.２４８ｇ)をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(６０ｇ)、ヘキサン−酢酸エチル−ＨＯＡｃ ６０：４０：０.５乃至２０：８０：０.５により精製した。生成物(テトラノールＰＧＥＭ(２６Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)))の収量は４６ｍｇ(１８％)であった。Ｒｆ＝０.５７(ヘキサン−酢酸エチル−ＨＯＡｃ １０：９０：１)であった。
＜テトラノールＰＧＥＭ(２６Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))からテトラノールＰＧＡＭ(２７(Ｂ))の調製＞
− 保護されたテトラノールＰＧＥＭ２６Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)；４５ｍｇ(０.１１ｍｍｏｌ)
− ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(４：２：１)混合物；５ｍｌ
＜テトラノールＰＧＥＭ(２６Ｂ−１ａ(ｉｉｉ))からテトラノールＰＧＡＭ(２７(Ｂ))の調製＞
− ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(４：２：１)混合物；５ｍｌ
保護されたテトラノールＰＧＥＭ２６Ｂ−１ａ(ｉｉｉ)溶液(ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(４：２：１)５ｍｌ中)を２日間攪拌し、トルエンで蒸発させた。残渣(４０ｍｇ)をフラッシュクロマトグラフィー：シリカゲル(２０ｇ)、ヘキサン−酢酸エチル−ＨＯＡｃ ２５：７５：０.５−ヘキサン−酢酸エチル−ＨＯＡｃ １０：９０：０.５により精製した。生成物(テトラノール ＰＧＡＭ(２７(Ｂ)))の収量は、１４ｍｇ(４０％)であった。Ｒｆ＝０.４５(エタノール−酢酸エチル−ＨＯＡｃ ５：９５：１)であった。
本開示は、本発明に対してなされ得る様々な変更及び修正が、本発明の範囲内にあることを目的としていることが理解されるべきである。その他多数の変更も、当該技術の当業者であれば容易に実行でき、本明細書に開示された発明の範囲に含まれている。
ここに引用された特許、特許出願公開及び出版物のリストは夫々、あらゆる目的において、参照によってその全体が本明細書の一部となる。
Claims (15)
- スキームＩに示す以下の反応ステップを含むテトラノール−ＰＧＤＭを調製する方法であって、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
Ｅｔは、エチル基であり、
ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアルミニウムであり、
ｔ−ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロピランであり、
Ａｃは、アセチル基であり、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、
各Ｒ２は個々に、Ｃ１−５アルキル基又はフェニル基であり、
各Ｒ３は個々に、Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ４は、メチル基又はエチル基であり、
Ｒ５は、保護基である方法。 - 保護基Ｒ５には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)が含まれる、請求項１に記載の方法。
- 保護基Ｒ５は、スキームＩに示す反応シーケンスへの導入と、適切な脱保護条件による必要な除去との間の全ての反応条件に対して安定している、請求項１に記載の方法。
- テトラノール−ＰＧＪＭを形成する方法であって、スキームＩＩに示す以下の反応ステップを含み、
- 前記酸は酢酸からなる、請求項４に記載の方法。
- 前記酸はトリフルオロ酢酸からなる、請求項４に記載の方法。
- 前記化合物１４は、以下の反応スキームＩにより形成され、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
Ｅｔは、エチル基であり、
ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアルミニウムであり、
ｔ−ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロピランであり、
Ａｃは、アセチル基であり、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、
各Ｒ２は個々に、Ｃ１−５アルキル基又はフェニル基であり、
各Ｒ３は個々に、Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ４は、メチル基又はエチル基であり、
Ｒ５は、保護基である、請求項４に記載の方法。 - テトラノール−ＰＧＥＭ又はテトラノール−ＰＧＥＭ−Ｄ６を形成する方法であって、スキームＩＩＩに示す以下の反応ステップを含み、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
Ｅｔは、エチル基であり、
ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアルミニウムであり、
ｔ−ＢｕＯＫは、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドであり、
９−ＢＢＮは、９−ｂｏｒａｂｉｃｙｃｌｏ[３.３.１]ノナンであり、
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、
各Ｒ２は個々に、Ｃ１−５アルキル基又はフェニル基であり、
各Ｒ３は個々に、Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ４は、メチル基又はエチル基であり、
Ｒ５は、保護基であり、
Ｒ６は、水素又は重水素である方法。 - 保護基Ｒ５には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)が含まれる、請求項８に記載の方法。
- 保護基Ｒ５は、スキームＩＩＩに示す反応シーケンスへの導入と、適切な脱保護条件による必要な除去との間の全ての反応条件に対して安定している、請求項８に記載の方法。
- 保護基Ｒ５は別の保護基と置換され、該別の保護基は、スキームＩＩＩに示す反応シーケンスへの導入と、適切な脱保護条件による必要な除去との間で安定している、請求項８に記載の方法。
- テトラノール−ＰＧＡＭを形成する方法であって、スキームＩＶに示す以下の反応ステップを含み、
- 前記有機酸はトリフルオロ酢酸からなる、請求項１２に記載の方法。
- 前記化合物２７Ａ／Ｂは、以下のスキームＩＩＩに従って形成され、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
Ｅｔは、エチル基であり、
ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアルミニウムであり、
ｔ−ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、
９−ＢＢＮは、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンであり、
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、
各Ｒ２は個々に、Ｃ１−５アルキル基又はフェニル基であり、
各Ｒ３は個々に、Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ４は、メチル基又はエチル基であり、
Ｒ５は、保護基であり、
Ｒ６は、水素又は重水素である、請求項１２に記載の方法。 - テトラノール−ＰＧＦＭを生成する方法であって、スキームＶに示す以下のステップを含み、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
Ｅｔは、エチル基であり、
ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアルミニウムであり、
ｔ−ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、
９−ＢＢＮは、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンであり、
ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり、
ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、
Ａｃは、アセチル基であり、
ＴＨＰは、テトラヒドロピランであり、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基であり、
各Ｒ２は個々に、Ｃ１−５アルキル基又はフェニル基であり、
各Ｒ３は個々に、Ｃ１−４アルキル基であり、
Ｒ４は、メチル基又はエチル基であり、
Ｒ５は、保護基であり、
Ｒ６は、水素又は重水素である方法。
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