JP2013527454A - 併用療法及び治療耐性評価方法 - Google Patents
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Abstract
Description
特に他の定義を述べない限り、明細書及び特許請求の範囲を含むこの出願で使用される次の用語は、以下に付与する定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明らかに他の意味を示すものでなければ、複数の指示対象を含むことに留意されなければならない。
本発明は、部分的には、2,2-ジメチル-N-((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミド(ここでは、「化合物I」とも称される)を用いた治療に対する被験者の耐性を判定する方法であって、前記被験者から得られる生体試料中に存在するバイオマーカーのレベルを測定することを含む方法に関し、前記バイオマーカーはIL6又はIL8である。
本発明の実施態様では、バイオマーカーはIL8であり、IL8に対する前記閾値レベルは約500pg/mlである。
バイオマーカーのレベルは、タンパク質自体、又はそのそれぞれのmRNAの量に基づいて測定することができる。
また本発明は、2,2-ジメチル-N-((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを用いた治療に対する、被験者の耐性の測定の補助に使用されるキットであって、被験者から得られた生体試料中のIL6又はIL8であるバイオマーカーを検出するための薬剤を含むキットに関する。
一実施態様では、本発明は、患者に:(A)化合物I;及び(B)抗IL6又は抗IL8剤を投与することを含む、増殖性疾患を患っている患者を処置する方法に関する。本発明の一実施態様では、抗IL6及び抗IL8の双方が投与される。
乳腺、結腸直腸、肺、及び前立腺の腫瘍からなる群から選択される。
この実施例は、化合物Iでの治療に対する様々な異なった異種移植モデルの応答を示す。
Charles River Laboratories(Wilmington, MA)から得た雌のnu/nu(ヌード)マウス、又は雌のSCID-ベージュマウス(Taconic, Germantown, NY)を、約8〜14週齢で、約23〜25グラムの体重のときに使用した(10マウス/群)。全ての動物実験は、Roche Animal Care and Use Committee(RACUC)で承認されたプロトコルに従って実施した。
実施例1において、H460a異種移植モデルが化合物Idでの治療後の最小量の腫瘍増殖阻害を示すことを同定した後、H460a細胞株を分離させるバイオマーカーがあったかどうかを決定するためにH460a及びA549 NSCLC細胞株の双方についてサイトカインアレイアッセイを実施した。
ついで、IL6及びIL8の発現を、ELISAを使用し、分泌されたIL6及びIL8タンパク質のレベルを測定することにより、BxPC3、HCT-116、A549、AsPC-1、MiaPaCa-2、及びCalu-6細胞株において定量した。
ついで、IL6及びIL8の発現を、qRT-PCRを使用し、mRNAのレベルを測定することにより、BxPC3、HCT-116、A549、AsPC-1、MiaPaCa-2、及びCalu-6細胞株において定量した。標準的な実験法を使用し、RNA単離及び逆転写-PCR(RT-PCR)を実施した。各プローブセットに対するカタログ番号は、Hes1(Hs00172878_m1)、ACTB(4333762F)、IL6(Hs00174131_m1)、IL8(Hs00174103_m1)及び18S(4319413E)であった。
IL6又はIL8の発現が、化合物Iの処置の効能を変化させるかどうかを試験するために、IL6又はIL8を過剰発現するA549細胞株を操作し、このような過剰発現が化合物Iの処置に対する細胞の感度を変えるかどうかを決定するために研究する異種移植モデルを作製するために使用した。
この実施例は、IL8の発現が、H460a細胞の耐性の維持に必要であるかどうかを調査するために実施された研究を記述する。
この実施例は、IL8の発現がH460a細胞の耐性の維持に必要であるかどうかを調査するために実施されたさらなる研究を記述する。
この実施例は、IL6の発現が、H460a細胞の耐性の維持に必要であるかどうかを調査するために実施された研究を記述する。
任意の応答マーカーの重要な側面は、レスポンダー及び非レスポンダー腫瘍型を成功裏に予め同定する能力である。この実施例では、異なった細胞株を、それらが高発現レベルのIL6及び/又はIL8を有しているかどうかを決定するために分析した。ついで、高レベルのIL6及びIL8を発現する細胞を使用し、異種移植を作製した(よって、化合物Iの治療に対する非レスポンダーであると予測された)。ついで、異種移植モデルを化合物Iで処置し、治療の効能に対して高レベルのIL6及びIL8が何らかの効果を有しているかどうかを調べた。
異種移植モデルにおけるIL6及びIL8の血清レベルを測定し、それらが、細胞培地からインビトロで観察される発現差を反映しているかどうかを決定した。得られたデータは、血清収集物が、IL6及びIL8の患者の腫瘍レベルをモニターするための、臨床的に実施可能なアプローチでありうることを示唆している。
Claims (28)
- 化合物2,2-ジメチル-N-((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを用いた治療に対する被験者の耐性を判定する方法であって、前記被験者から得られる生体試料中に存在するバイオマーカーのレベルを測定することを含み、該バイオマーカーがIL6又はIL8である方法。
- 前記被験者が哺乳動物である請求項1に記載の方法。
- 前記被験者がヒトである請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがIL6である請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがIL8である請求項1に記載の方法。
- IL6及びIL8の双方のレベルが測定される請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料が血液である請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料が血清である請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料が尿である請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、前記試料中に存在するタンパク質の量を測定することにより測定される請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、該バイオマーカーをコードするmRNAのレベルを測定することにより測定される請求項1に記載の方法。
- 前記試料中に存在するバイオマーカーのレベルを、該バイオマーカーの閾値レベルと比較し、大きいならば、前記被験者は、2,2-ジメチル-N-((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを用いた治療に対してインビボ耐性を有していると考えられる請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがIL6であり、IL6に対する前記閾値レベルが約500pg/mlである請求項12に記載の方法。
- 前記バイオマーカーがIL8であり、IL8に対する前記閾値レベルが約50pg/mlである請求項12に記載の方法。
- 化合物2,2-ジメチル-N-((S)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-7-イル)-N'-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-マロンアミドを用いた治療に対する被験者の耐性の判定の補助に使用されるキットであって、被験者から得られる生体試料中における、IL6又はIL8であるバイオマーカーを検出するための薬剤を含むキット。
- 医薬、特に癌等の増殖性疾患の治療に使用される医薬として使用される、(A)化合物I;及び(B)抗IL6及び/又は抗IL8剤の逐次の又は同時の組合せ。
- 前記組合せが抗IL6剤及び抗IL8剤の双方を含む請求項16に記載の組合せ。
- 前記抗IL6剤が抗IL6抗体である請求項16又は17に記載の組合せ。
- 前記抗IL8剤が抗IL8抗体である請求項16又は17に記載の組合せ。
- 前記抗IL6剤が、IL6をコードする核酸の発現に干渉する核酸である請求項16から18のいずれか一項に記載の組合せ。
- IL6をコードする核酸の発現に干渉する前記核酸がアンチセンスRNAである請求項20に記載の組合せ。
- IL6をコードする核酸の発現に干渉する前記核酸がshRNA又はsiRNAである請求項20に記載の組合せ。
- 前記抗IL8剤が、IL8をコードする核酸の発現に干渉する核酸である請求項16、17又は19のいずれか一項に記載の組合せ。
- IL8をコードする核酸の発現に干渉する前記核酸がアンチセンスRNAである請求項23に記載の組合せ。
- IL8をコードする核酸の発現に干渉する前記核酸がshRNA又はsiRNAである請求項23に記載の組合せ。
- (A)化合物I;及び(B)抗IL6及び/又は抗IL8剤を含むキット。
- 増殖性疾患、特に癌の治療のための医薬の製造のための、(A)化合物I;及び(B)抗IL6及び/又は抗IL8剤の組合せの使用。
- 実質的にここに記載された新規方法、組合せ、使用及びキット。
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