JP2013516401A - E.coliキャリアタンパク質に結合体化した多糖免疫原 - Google Patents
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Abstract
Description
40のN末端アミノ酸、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最初の50のN末端アミノ酸、もしくはE.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の52のN末端アミノ酸を含まず、かつ/または断片は、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の50のC末端アミノ酸、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の100のC末端アミノ酸、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の150のC末端アミノ酸、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の200のC末端アミノ酸、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の250のC末端アミノ酸、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の300のC末端アミノ酸、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の325のC末端アミノ酸、もしくはE.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の328のC末端アミノ酸を含まない。キャリアポリペプチドがEscherichia Sel1反復含有タンパク質(upec−5211ポリペプチド)である実施形態では、キャリアポリペプチドは、(a)配列番号23〜25のアミノ酸配列を有し、(b)配列番号23〜25と比較して1から10までの単一アミノ酸変更を有するアミノ酸配列を有し、(c)配列番号23〜25と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%の配列同一性を有し、(d)配列番号23〜25からの少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも125もしくは少なくとも150連続するアミノ酸の断片を含み、かつ/またはペアワイズアラインメントアルゴリズムを用いて配列番号23〜25のいずれかとアラインメントさせた場合に、N末端からC末端までのxアミノ酸のそれぞれの移動ウィンドウが、少なくともx・y(ここで、xは30であり、yは0.75である)の同一のアラインメントされたアミノ酸を有するものであり得る。任意の先行する実施形態と組み合わせ得るある実施形態では、多糖は、(a)グルカン、(b)Neisseria meningitidisの血清群A、C、W135およびYのうちの少なくとも1つに由来する莢膜糖、(c)Streptococcus pneumoniaeからの糖抗原、(d)Staphylococcus aureusからの莢膜多糖、(e)Haemophilus influenzae B多糖、(f)Streptococcus aglactiaeからの糖抗原、(g)Vibrio choleraeからのリポ多糖または(h)Salmonella typhiからの莢膜多糖であってよい。任意の先行する実施形態と組み合わせ得るある実施形態では、多糖は、100kDa未満(例えば80kDa未満、70kDa未満、60kDa未満、50kDa未満、40kDa未満、30kDa未満、25kDa未満、20kDa未満または15kDa未満)の分子量を有する。任意の先行する実施形態と組み合わせ得るある実施形態では、多糖は、60以下(例えば59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5または4)の単糖単位を有する。任意の先行する実施形態と組み合わせ得るある実施形態では、多糖は、キャリアタンパク質に直接または間接的に結合体化してよい。任意の先行する実施形態と組み合わせ得るある実施形態では、多糖結合体は、アジュバントをさらに含む。
純粋な多糖は、しばしば不十分な免疫原であり、よって、キャリアポリペプチドに結合体化する必要がある。多糖が十分な免疫原性を有する場合でさえ、キャリアタンパク質への結合体化は免疫原性を増進できるので、送達される必要がある多糖がより少ない。さらに、非常に若年のものにおける防御効力のために、キャリアポリペプチドへの結合体化が頻繁に要求される。炭水化物抗原の免疫原性を増進するための、キャリアタンパク質への結合体化の使用は、周知であり(例えばLindberg(1999年)Vaccine 17巻増刊2号:S28〜36頁、ButteryおよびMoxon(2000年)J R Coll Physicians Lond 34巻:163〜8頁、AhmadおよびChapnick(1999年)Infect Dis Clin North Am 13巻:113〜33頁、vii、Goldblatt(1998年)J. Med. Microbiol.47巻:563〜567頁、EP−B−0477508、米国特許第5,306,492号、WO98/42721、Dickら、Conjugate Vaccines(Cruseら編)Karger、Basel、1989年、10巻、48〜114頁、Hermanson Bioconjugate Techniques、Academic Press、San Diego CA(1996年)などを参照されたい)、特に小児ワクチンに用いられている(Ramsayら(2001年)Lancet 357巻(9251号):195〜6頁)。本発明者らは、3つのE.coli抗原:アクセサリーコロニー形成因子D(AcfD)前駆体タンパク質(orf3526ポリペプチド)、Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)およびSel1反復含有タンパク質(upec−5211ポリペプチド)が、キャリアポリペプチドとして作用できることを、驚くべきことに見出した。
哺乳動物または鳥類において免疫応答を誘導できる任意の多糖(単独またはキャリアタンパク質に結合体化しているかのいずれか)を、本明細書で開示する多糖結合体(すなわち多糖免疫原)に用いてよい。好ましくは、多糖は、目的の病原体に対する免疫応答を誘導できる。多糖は、分岐状または直鎖状であってよい。
E.coliからのいくつかの見込みのある抗原を、キャリアポリペプチドとしてのそれらの効力について試験した。あるこのような抗原は、細菌Ig様ドメイン(群1)タンパク質(「orf405」としても、参考文献1の配列番号809および810)として注釈されており、これは、E.coli NMEC株IHE3034からの「orf284」、E.coli CFT073株からの「c0415」およびE.coli 536株からのecp_0367としても公知である。またさらに別のそのような抗原は、Flu抗原43タンパク質(「orf1364」としても、参考文献1の配列番号2727および2728)として注釈されており、これは、E.coli NMEC株IHE3034からの「orf1109」、E.coli CFT073株からの「c1273」およびE.coli 536株からのecp_3009としても公知である。またさらに別のこのような抗原は、アクセサリーコロニー形成因子D(AcfD)前駆体タンパク質(「orf3526」としても、参考文献1の配列番号7051および7052)として注釈されており、これは、E.coli UPEC株536からの「ECP_3050」、E.coli共生株W3110からの「yghJ」、E.coli ETEC株E24377Aからの「EcE24377A_3432」およびE.coli共生株HSからの「EcHS_A3142」としても公知である。またさらに別のそのような抗原は、線毛タンパク質(「orf3613」としても、参考文献1の配列番号7225および7226)として注釈されており、これは、E.coli NMEC株IHE3034からの「orf3431」およびE.coli CFT073株からの「c3791」としても公知である。また別のそのような抗原は、Sel1反復含有タンパク質(「upec−5211」としても、参考文献2に配列番号577で開示される)として注釈されており、CFT073からの「c5321」、ED1aからの「ECED1_5081」およびE.fergusonii ATCC35469からの「EFER_4303」としても公知である。特に、AcfD前駆体(orf3526)、Flu抗原43タンパク質(orf1364)およびSel1反復含有タンパク質(upec−5211)は全て、結合体化でき、結合体として可溶性であり、結合体化多糖に対する免疫応答の増進において有効であることが証明された。
Flu抗原43タンパク質は、本明細書で「orf1364」という。E.coli NMECからの「orf1364」ポリペプチドは、参考文献1に開示され(配列番号2727および2728)、E.coli NMEC株IHE3034からの「orf1109」、CFT073からの「c1273」および536からのecp_3009としても公知である。
群A:株Sakai、EDL933、EC508、EC869、EC4024、EC4042、EC4045、EC4076、EC4113、EC4115、EC4196、EC4206、EC4401、EC4486、EC4501およびTW14588(配列番号2)
株B171(配列番号3)
株E22(配列番号4)
株B171(配列番号5)
株B171(配列番号6)
株E24377AおよびO42(配列番号7)
株E24377A(配列番号8)
群B:株UTI89、RS218およびIHE3034(配列番号9)
株E110019(配列番号10)
株E22(配列番号11)
株H10407(配列番号12)
株F11および536(配列番号13)
株SECEC(配列番号14)
株H10407(配列番号15)
株W3110およびDH10B(配列番号16)
株MG1655(配列番号17)
株O42(配列番号18)
株B7A(配列番号19)
株CFT073(配列番号20)
株O42(配列番号21)
株CFT073(配列番号22)
Sel1反復含有タンパク質は、本明細書において、「upec−5211」という。E.coliからの「upec−5211」ポリペプチドは、CFT073からの「c5321」、ED1aからの「ECED1_5081」およびE.fergusonii ATCC35469からの「EFER_4303」としても公知である。
株ED1a(配列番号24)
Escherichia fergusonii ATCC35469(配列番号25)
アクセサリーコロニー形成因子D(AcfD)前駆体タンパク質は、本明細書において、「orf3526」という。E.coli NMECからの「orf3526」ポリペプチドは、参考文献1に開示され(配列番号7051および7052)、E.coli UPEC株536からの「ECP_3050」、E.coli共生株W3110からの「yghJ」、E.coli ETEC株E24377Aからの「EcE24377A_3432」およびE.coli共生株HSからの「EcHS_A3142」としても公知である。
UPEC株536(GI:110643204)(配列番号27)
EAEC株O42(配列番号28)
EPEC株E2348/69(配列番号29)
EIEC株53638(GI:75515237)(配列番号30)
共生株W3110(GI:89109748)(配列番号31)
ETEC株B7A(GI:75227618)(配列番号32)
EPEC株E22(GI:75259912)(配列番号33)
ETEC株E24377A(GI:157156747)(配列番号34)
ETEC株H10407(配列番号35)
EPEC株E110019(GI:75239450)(配列番号36)
共生株HS(GI:157162442)(配列番号37)
抗生物質耐性株SECEC(配列番号38)
NMEC株IHE3034(配列番号39)
UPEC株F11(GI:75241179)(配列番号40)
本発明の多糖結合体は、免疫原性組成物中の活性成分(免疫原)として有用であり、そのような組成物は、ワクチンとして有用であり得る。本発明によるワクチンは、予防的(すなわち感染を防ぐ)または治療的(すなわち感染を処置する)のいずれかであってよいが、典型的には予防的である。
(A.無機質含有組成物)
本発明においてアジュバントとして用いるために適切な無機質含有組成物は、アルミニウム塩およびカルシウム塩(またはそれらの混合物)のような無機塩を含む。カルシウム塩は、リン酸カルシウム(例えば参考文献7に開示されている「CAP」粒子)を含む。アルミニウム塩は、水酸化物、リン酸塩、硫酸塩などを含み、これらの塩は任意の適切な形態(例えばゲル、結晶、非晶質など)をとる。これらの塩への吸着が好ましい。無機質含有組成物はまた、金属塩の粒子として処方されてもよい(8)。
本発明においてアジュバントとして用いるために適切な油性エマルジョン組成物は、MF59(TM)[参考文献5の第10章;参考文献9も参照されたい](マイクロフルイダイザーを用いてサブミクロンの粒子に処方された5%スクアレン、0.5%TWEEN80(TM)および0.5%SPAN85(TM))のようなスクアレン−水エマルジョンを含む。完全フロイントアジュバント(CFA)および不完全フロイントアジュバント(IFA)も用いてよい。
サポニン処方物を、本発明においてアジュバントとして用いてもよい。サポニンは、広範囲の種の植物の樹皮、葉、茎、根および花でさえも見出されるステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの不均質な群である。Quillaia saponaria Molinaの木の樹皮からのサポニンは、アジュバントとして広く研究されている。サポニンは、Smilax ornata(サルサパリラ(sarsaprilla))、Gypsophilla paniculata(ブライズヴェイル(brides veil))およびSaponaria officianalis(ソープルート)から商業的に得ることもできる。サポニンアジュバント処方物は、QS21のような精製処方物およびISCOMのような脂質処方物を含む。QS21は、StimulonTMとして市販されている。
ビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)を、本発明においてアジュバントとして用いることもできる。これらの構造は、一般的に、所望によりリン脂質と組み合わされたかもしくはそれとともに処方されたウイルスからの1または複数のタンパク質を含有する。これらは、一般的に、非病原性で、非複製性であり、一般的に、いずれの天然ウイルスゲノムも含有しない。ウイルスタンパク質は、組換え生成されても、またはウイルス全体から単離されてもよい。ビロソームまたはVLPで用いるために適切なこれらのウイルスタンパク質は、インフルエンザウイルス(例えばHAまたはNA)、B型肝炎ウイルス(例えばコアまたはカプシドタンパク質)、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトパピローマウイルス、HIV、RNAファージ、Qβファージ(例えばコートタンパク質)、GAファージ、frファージ、AP205ファージおよびTy(例えばレトロトランスポゾンTyタンパク質p1)に由来するタンパク質を含む。VLPは、参考文献30〜31においてさらに論じられている。ビロソームは、例えば参考文献32においてさらに論じられている。
本発明で用いるために適切なアジュバントは、腸内細菌リポ多糖(LPS)の非毒性誘導体、リピドA誘導体、免疫刺激オリゴヌクレオチドならびにADP−リボシル化毒素およびその解毒化誘導体のような細菌誘導体または微生物誘導体を含む。
本発明においてアジュバントとして用いるために適切なヒト免疫調節物質は、インターロイキン(例えばIL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12(56)など)(57)、インターフェロン(例えばインターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子のようなサイトカインを含む。好ましい免疫調節物質は、IL−12である。
生体付着性物質および粘膜付着性物質も、本発明においてアジュバントとして用いてよい。適切な生体付着性物質は、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェア(58)、またはポリ(アクリル酸)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖類およびカルボキシメチルセルロースの架橋誘導体のような粘膜付着性物質を含む。キトサンおよびその誘導体も、本発明においてアジュバントとして用いてよい(59)。
微小粒子も、本発明においてアジュバントとして用いてよい。ポリ(ラクチド−co−グリコリド)に加えて、生分解性で非毒性の物質(例えばポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど)から形成された微小粒子(すなわち直径約100nm〜約150μm、より好ましくは直径約200nm〜約30μm、最も好ましくは直径約500nm〜約10μmの粒子)が好ましく、これらは、所望により、負に荷電された表面(例えばSDSで)または正に荷電された表面(例えばCTABのようなカチオン洗浄剤で)を有するように処理される。
アジュバントとして用いるために適切なリポソーム処方物の例は、参考文献60〜61に記載されている。
本発明で用いるために適切なアジュバントは、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルを含む(62)。このような処方物は、さらに、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤(63)、およびオクトキシノールのような少なくとも1つの追加の非イオン界面活性剤と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤(64)を含む。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群から選択される:ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(ラウレス9)、ポリオキシエチレン−9−ステアリル(steoryl)エーテル、ポリオキシエチレン(polyoxytheylene)−8−ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテル。
例えば参考文献65および66に記載されるようなポリ[ジ(カルボキシラトフェノキシ)ホスファゼン](「PCPP」)のようなホスファゼンを用いてよい。
本発明においてアジュバントとして用いるために適切なムラミルペプチドの例は、N−アセチル−ムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)、およびN−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン(MTP−PE)を含む。
本発明においてアジュバントとして用いるために適切なイミダゾキノロン化合物の例は、イミキモッド(「R−837」)(67、68)、レシキモド(Resiquimod)(「R−848」)(69)およびそれらの類似体、ならびにそれらの塩(例えば塩酸塩)を含む。免疫刺激イミダゾキノリンについてのさらなる詳細は、参考文献70〜71で見出すことができる。
アジュバントとして有用な置換尿素は、参考文献172に定義されるような式I、IIもしくはIIIの化合物、またはそれらの塩:
本発明で用い得るさらなるアジュバントは、以下のものを含む。
本発明は、上記で同定されるアジュバントの1または複数の態様の組み合わせも含んでよい。例えば、以下のアジュバント組成物を、本発明において用いてよい:(1)サポニンと水中油型エマルジョン(94);(2)サポニン(例えばQS21)+非毒性LPS誘導体(例えば3dMPL)(95);(3)サポニン(例えばQS21)+非毒性LPS誘導体(例えば3dMPL)+コレステロール;(4)サポニン(例えばQS21)+3dMPL+IL−12(所望により+ステロール)(96);(5)3dMPLと、例えばQS21および/または水中油型エマルジョンとの組み合わせ(97);(6)サブミクロンのエマルジョンになるようにマイクロフルイダイズされたかまたはより大きい粒子サイズのエマルジョンを生じるようにボルテックスされた10%スクアレン、0.4%TWEEN80TM、5%PLURONIC(TM)−ブロックポリマーL121およびthr−MDPを含有するSAF、(7)2%スクアレン、0.2%TWEEN80(TM)ならびにモノホスホリルリピドA(MPL)、トレハロースジミコレート(trehalose dimycolate)(TDM)および細胞壁骨格(CWS)からなる群由来の1または複数の細菌細胞壁成分、好ましくはMPL+CWS(DetoxTM)を含有するRibiTMアジュバント系(RAS)(Ribi Immunochem);ならびに(8)1または複数の無機塩(例えばアルミニウム塩)+LPSの非毒性誘導体(例えば3dMPL)。
本発明の一態様は、(a)本明細書で開示する多糖結合体と、(b)薬学的に許容されるキャリアと、場合によって(c)先行する項で記載するようなアジュバントとを含む医薬組成物を含む。
本発明は、本発明の組成物の有効量を投与するステップを含む、哺乳動物における免疫応答を高めるための方法も提供する。免疫応答は、好ましくは防御的であり、好ましくは、抗体および/または細胞媒介性免疫を伴う。方法は、追加免疫応答(booster response)を高め得る。
本発明の実施は、そうでないと記載しない限り、当該分野の技術の範囲内である化学、生化学、分子生物学、免疫学および薬理学の従来の方法を用いる。このような技術は、文献に詳細に説明されている。例えば参考文献100〜101などを参照されたい。
結合体化プロセス
腸外病原性E.coliの異なる株からの5つの異なる組換えタンパク質を、多糖免疫原(ラミナリンを例示的多糖免疫原として用いる)のためのキャリアタンパク質として作用するそれらの能力について比較した:orf3613(配列番号46)、upec−5211(配列番号48)、orf3526(配列番号50)、orf1364(配列番号44)およびorf405B(配列番号42)。orf3613の結合体は不溶性であることが明らかになったので、これはさらに試験しなかった。ラミナリンとの結合体化の後に、4つの残りの結合体のそれぞれを、CRM197が多糖免疫原のためのキャリアタンパク質としてのその使用においてよく特徴決定されていることに鑑みて、ラミナリン−CRM197結合体と比較した。
1.HIS MULTITRAP HP(商標)プレートのマトリックスを、0.5mlの蒸留水で洗浄し、次いで、6MグアニジンHCl、20mM NaPO4、pH7.6からなる0.5mlの結合緩衝液で2回平衡化した。
4〜6週齢のBalb/cマウスを、第0日、第14日および第28日に、5μg用量の多糖免疫原を150μlの注射容積で皮下注射することにより免疫した。マウスを、第0日、第27日および第42日に放血させた。
上記のアラインメントにおいて記載した3つの好ましい断片が、全長AcfD(orf3526)と実質的に同じ免疫原性を有することを確認するために、配列番号39の全長配列に基づく断片を精製した。精製断片をマウスの免疫化実験において用い、フロイント完全アジュバント(orf3526Aおよびorf3526B)またはミョウバン(orf3526C)を用いてアジュバント添加した。免疫化したマウスを、次いで、致死量のE.coliを用いて抗原投与した。抗原投与の結果を、以下の表3に示す。
Claims (53)
- グルカン多糖結合体であって、E.coli AcfD前駆体タンパク質(orf3526ポリペプチド)、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)およびEscherichia Sel1反復含有タンパク質(upec−5211ポリペプチド)からなる群より選択されるキャリアポリペプチドに結合体化したグルカン多糖を含む、グルカン多糖結合体。
- 前記キャリアポリペプチドが、
(a)配列番号50のアミノ酸配列;
(b)配列番号50と比較しての1から10までの単一アミノ酸変更;
(c)配列番号50との少なくとも85%の配列同一性;
(d)配列番号50からの少なくとも10連続するアミノ酸の断片;
および/または
(e)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを用いて配列番号50とアラインメントさせた場合に、N末端からC末端までのxアミノ酸のそれぞれの移動ウィンドウが、少なくともx・yの同一のアラインメントされたアミノ酸を有し、ここで、xは30であり、yは0.75である、
を含む前記E.coli AcfD前駆体タンパク質(orf3526ポリペプチド)である、請求項1に記載のグルカン多糖結合体。 - 前記キャリアポリペプチドが、
(a)配列番号44のアミノ酸配列;
(b)配列番号44と比較しての1から10までの単一アミノ酸変更;
(c)配列番号44のいずれか1つとの少なくとも85%の配列同一性;
(d)配列番号44からの少なくとも10連続するアミノ酸の断片;
および/または
(e)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを用いて配列番号44とアラインメントさせた場合に、N末端からC末端までのxアミノ酸のそれぞれの移動ウィンドウが、少なくともx・yの同一のアラインメントされたアミノ酸を有し、ここで、xは30であり、yは0.75である、
を含む前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)である、請求項1に記載のグルカン多糖結合体。 - 前記キャリアポリペプチドが、
(a)配列番号48のアミノ酸配列;
(b)配列番号48と比較しての1から10までの単一アミノ酸変更;
(c)配列番号48との少なくとも85%の配列同一性;
(d)配列番号48からの少なくとも10連続するアミノ酸の断片;
および/または
(e)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを用いて配列番号48とアラインメントさせた場合に、N末端からC末端までのxアミノ酸のそれぞれの移動ウィンドウが、少なくともx・yの同一のアラインメントされたアミノ酸を有し、ここで、xは30であり、yは0.75である、
を含む前記Escherichia Sel1反復含有タンパク質(upec−5211ポリペプチド)である、請求項1に記載のグルカン多糖結合体。 - 前記グルカン多糖が、β−1,3連結および/またはβ−1,6連結を含有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のグルカン多糖結合体。
- 前記グルカン多糖が、単一分子種である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のグルカン多糖結合体。
- 前記グルカン多糖が、キャリアタンパク質に直接結合体化している、請求項1〜6のいずれか1項に記載のグルカン多糖結合体。
- 前記グルカン多糖が、キャリアタンパク質にリンカーを介して結合体化している、請求項1〜6のいずれか1項に記載のグルカン多糖結合体。
- 前記グルカン多糖が、100kDa未満(例えば、80kDa未満、70kDa未満、60kDa未満、50kDa未満、40kDa未満、30kDa未満、25kDa未満、20kDa未満または15kDa未満)の分子量を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のグルカン多糖結合体。
- 前記グルカン多糖が、60以下のグルコース単糖単位を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のグルカン多糖結合体。
- 前記グルカン多糖が、いくらかのβ−1,6分岐を有するβ−1,3グルカン多糖である、請求項1〜10のいずれか1項に記載のグルカン多糖結合体。
- 前記グルカン多糖が、ラミナリンである、請求項11に記載のグルカン多糖結合体。
- 前記グルカン多糖が、β−1,3連結グルコース残基とβ−1,6連結グルコース残基の両方を、少なくとも8:1のβ−1,3連結グルコース残基対β−1,6連結残基の比で含み、かつ/またはβ−1,3連結によってのみ他の残基と連結した少なくとも5の近接非末端残基の1もしくは複数の配列が存在する、請求項1〜11のいずれか1項に記載のグルカン多糖結合体。
- 前記グルカン多糖が、β−1,3連結グルコース残基とβ−1,6連結グルコース残基の両方を、少なくとも8:1のβ−1,3連結グルコース残基対β−1,6連結残基の比で含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載のグルカン多糖結合体。
- 前記グルカン多糖が、β−1,3連結のみを有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載のグルカン多糖結合体。
- 前記グルカン多糖が、カードランである、請求項13〜15のいずれか1項に記載のグルカン多糖結合体。
- アジュバントをさらに含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載のグルカン多糖結合体。
- 請求項1〜16に記載のグルカン多糖結合体を含むワクチン成分。
- 請求項18に記載のワクチン成分を含むワクチン。
- アジュバントをさらに含む、請求項19に記載のワクチン。
- Neisseria meningitidis抗原、Streptococcus pneumoniae抗原、Streptococcus pyogenes抗原、Moraxella catarrhalis抗原、Bordetella pertussis抗原、Staphylococcus aureus抗原、Staphylococcus epidermis抗原、Clostridium tetani抗原、Cornynebacterium diphteriae抗原、Haemophilus influenzae B型(Hib)抗原、Pseudomonas aeruginosa抗原、Legionella pneumophila抗原、Streptococcus agalactiae抗原、Neiserria gonorrhoeae抗原、Chlamydia trachomatis抗原、Treponema pallidum抗原、Haemophilus ducreyi抗原、Enterococcus faecalis抗原、Enterococcus faecium抗原、Helicobacter pylori抗原、Staphylococcus saprophyticus抗原、Yersinia enterocolitica抗原、追加のE.coli抗原、Bacillus anthracis抗原、Yersinia pestis抗原、Mycobacterium tuberculosis抗原、Rickettsia抗原、Listeria monocytogenes抗原、Chlamydia pneumoniae抗原、Vibrio cholerae抗原、Salmonella typhi抗原、Borrelia burgdorferi抗原、Porphyromonas gingivalis抗原、Shigella抗原およびKlebsiella抗原から選択される追加のワクチン成分をさらに含む、請求項19または請求項20に記載のワクチン。
- 哺乳類被験体における多糖に対する増進した免疫応答を誘導する方法であって、
前記哺乳類被験体に、請求項1〜16に記載のグルカン多糖結合体、請求項18に記載のワクチン成分または請求項19〜21に記載のワクチンを投与する工程、
を包含する、方法。 - 哺乳類被験体における多糖に対する増進した免疫応答を誘導するための、請求項1〜16に記載のグルカン多糖結合体、請求項18に記載のワクチン成分または請求項19〜21に記載のワクチンの使用。
- 多糖結合体であって、E.coli AcfD前駆体タンパク質(orf3526ポリペプチド)、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)およびEscherichia Sel1反復含有タンパク質(upec−5211ポリペプチド)からなる群より選択されるキャリアポリペプチドに結合体化した多糖を含む、多糖結合体。
- 前記キャリアポリペプチドが、前記E.coli AcfD前駆体タンパク質(orf3526ポリペプチド)である、請求項24に記載の多糖結合体。
- キャリアポリペプチドが、配列番号39のE.coli AcfD前駆体タンパク質(orf3526ポリペプチド)と比較して毒性を低減する変異および/または精製を改善する欠失を含む、請求項25に記載の多糖結合体。
- 前記変異が、zincinメタロプロテアーゼドメインの全部または一部の欠失、およびプロテアーゼ活性を低減するzincinメタロプロテアーゼドメイン中の点変異から選択される、請求項26に記載の多糖結合体。
- 前記点変異が、亜鉛結合残基の変異または触媒残基の変異である、請求項26〜27のいずれか1項に記載の多糖結合体。
- 前記亜鉛結合残基が、配列番号39とのアラインメントに基づくアミノ酸番号1305である、請求項26〜28のいずれか1項に記載の多糖結合体。
- 前記キャリアポリペプチドが、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の100のC末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の200のC末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の300のC末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の400のC末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の500のC末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の600のC末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の700のC末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の750のC末端アミノ酸、もしくは前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の758のC末端アミノ酸を含まないか、または前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の100のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の200のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の300のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の400のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の500のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の600のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の700のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の750のN末端アミノ酸、もしくは前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の760のN末端アミノ酸を含まない、請求項26〜29のいずれか1項に記載の多糖結合体。
- 前記キャリアポリペプチドが、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の100のC末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の125のC末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の150のC末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の175のC末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の200のC末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の210のC末端アミノ酸、または前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最後の217のC末端アミノ酸を含まず、場合によって、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の10のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の20のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の30のN末端アミノ酸、または前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質の少なくとも最初の33のN末端アミノ酸を含まない、請求項26〜29のいずれか1項に記載の多糖結合体。
- 前記キャリアポリペプチドが、
(a)配列番号26〜40からなる群より選択されるアミノ酸配列;
(b)配列番頭26〜40と比較しての1から10までの単一アミノ酸変更;
(c)配列番号26〜40のいずれか1つとの少なくとも85%の配列同一性;
(d)配列番号26〜40のいずれか1つからの少なくとも10連続するアミノ酸の断片;
および/または
(e)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを用いて配列番号26〜40のいずれかとアラインメントさせた場合に、N末端からC末端までのxアミノ酸のそれぞれの移動ウィンドウが、少なくともx・yの同一のアラインメントされたアミノ酸を有し、ここで、xは30であり、yは0.75である
を含む、請求項25〜31のいずれか1項に記載の多糖結合体。 - 前記キャリアポリペプチドが、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して前記キャリアポリペプチドの溶解度を増加する前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質に対する欠失をさらに含有する、請求項25〜32に記載の多糖結合体。
- 前記欠失が、gly−ser領域までの実質的に全てのN末端アミノ酸の除去、N末端プロリンリッチ反復の全てもしくは一部分の除去、またはその両方である、請求項33に記載の多糖結合体。
- 前記欠失が、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の10のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の20のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の30のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の33のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の40のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の50のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の60のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の70のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の80のN末端アミノ酸、前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の90のN末端アミノ酸、または前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の94のN末端アミノ酸の除去である、請求項33に記載の多糖結合体。
- 前記キャリアポリペプチドが、前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)である、請求項24に記載の多糖結合体。
- 前記キャリアポリペプチドが、前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)の断片であり、前記断片が、全長E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)に対する欠失を含有し、前記欠失が、前記全長タンパク質と比較して前記断片の溶解度を増加する、請求項36に記載の多糖結合体。
- 前記欠失が、カルボキシル末端β−バレルドメインを含む、請求項37に記載の多糖結合体。
- 前記キャリアポリペプチドが、配列番号44のアミノ酸配列に相当する、請求項38に記載の多糖結合体。
- 前記断片が、前記flu抗原43(orf1364)タンパク質の950未満のアミノ酸、900未満のアミノ酸、850未満のアミノ酸、800未満のアミノ酸、750未満のアミノ酸、700未満のアミノ酸、650未満のアミノ酸、600未満のアミノ酸、550未満のアミノ酸、500未満のアミノ酸、450未満のアミノ酸、440未満のアミノ酸、または430未満のアミノ酸を含む、請求項37〜39のいずれかに記載の多糖結合体。
- 前記キャリアポリペプチドが、
(a)配列番号1〜22からなる群より選択されるアミノ酸配列;
(b)配列番頭1〜22と比較しての1から10までの単一アミノ酸変更;
(c)配列番号1〜22のいずれか1つとの少なくとも85%の配列同一性;
(d)配列番号1〜22のいずれか1つからの少なくとも10連続するアミノ酸の断片;
および/または
(e)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを用いて配列番号1〜22のいずれかとアラインメントさせた場合に、N末端からC末端までのxアミノ酸のそれぞれの移動ウィンドウが、少なくともx・yの同一のアラインメントされたアミノ酸を有し、ここで、xは30であり、yは0.75である
を含む、請求項36〜40のいずれか1項に記載の多糖結合体。 - 前記断片が、前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最初の10のN末端アミノ酸、前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最初の20のN末端アミノ酸、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最初の30のN末端アミノ酸、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最初の40のN末端アミノ酸、E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最初の50のN末端アミノ酸、または前記E.coli AcfD(orf3526)タンパク質と比較して少なくとも最初の52のN末端アミノ酸を含まない、請求項41に記載の多糖結合体。
- 前記断片が、前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の50のC末端アミノ酸、前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の100のC末端アミノ酸、前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の150のC末端アミノ酸、前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の200のC末端アミノ酸、前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の250のC末端アミノ酸、前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の300のC末端アミノ酸、前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の325のC末端アミノ酸、または前記E.coli Flu抗原43タンパク質(orf1364ポリペプチド)と比較して少なくとも最後の328のC末端アミノ酸を含まない、請求項41または請求項42に記載の多糖結合体。
- 前記キャリアポリペプチドが、前記Escherichia Sel1反復含有タンパク質(upec−5211ポリペプチド)である、請求項24に記載の多糖結合体。
- 前記キャリアポリペプチドが、
(a)配列番号23〜25からなる群より選択されるアミノ酸配列;
(b)配列番頭23〜25と比較しての1から10までの単一アミノ酸変更;
(c)配列番号23〜25のいずれか1つとの少なくとも85%の配列同一性;
(d)配列番号23〜25のいずれか1つからの少なくとも10連続するアミノ酸の断片;
および/または
(e)ペアワイズアラインメントアルゴリズムを用いて配列番号23〜25のいずれかとアラインメントさせた場合に、N末端からC末端までのxアミノ酸のそれぞれの移動ウィンドウが、少なくともx・yの同一のアラインメントされたアミノ酸を有し、ここで、xは30であり、yは0.75である
を含む、請求項44に記載の多糖結合体。 - 前記多糖が、
(a)グルカン、
(b)Neisseria meningitidisの血清群A、C、W135およびYのうちの少なくとも1つに由来する莢膜糖、
(c)Streptococcus pneumoniaeからの糖抗原、
(d)Staphylococcus aureusからの莢膜多糖、
(e)Haemophilus influenzae B多糖、
(f)Streptococcus aglactiaeからの糖抗原、
(g)Vibrio choleraeからのリポ多糖、または
(h)Salmonella typhiからの莢膜多糖
を含むリストから選択される、請求項24〜45のいずれかに記載の多糖結合体。 - アジュバントをさらに含む、請求項24〜46のいずれかに記載の多糖結合体。
- 請求項24〜46に記載の多糖結合体を含むワクチン成分。
- 請求項48に記載のワクチン成分を含むワクチン。
- アジュバントをさらに含む、請求項49に記載のワクチン。
- Neisseria meningitidis抗原、Streptococcus pneumoniae抗原、Streptococcus pyogenes抗原、Moraxella catarrhalis抗原、Bordetella pertussis抗原、Staphylococcus aureus抗原、Staphylococcus epidermis抗原、Clostridium tetani抗原、Cornynebacterium diphteriae抗原、Haemophilus influenzae B型(Hib)抗原、Pseudomonas aeruginosa抗原、Legionella pneumophila抗原、Streptococcus agalactiae抗原、Neiserria gonorrhoeae抗原、Chlamydia trachomatis抗原、Treponema pallidum抗原、Haemophilus ducreyi抗原、Enterococcus faecalis抗原、Enterococcus faecium抗原、Helicobacter pylori抗原、Staphylococcus saprophyticus抗原、Yersinia enterocolitica抗原、追加のE.coli抗原、Bacillus anthracis抗原、Yersinia pestis抗原、Mycobacterium tuberculosis抗原、Rickettsia抗原、Listeria monocytogenes抗原、Chlamydia pneumoniae抗原、Vibrio cholerae抗原、Salmonella typhi抗原、Borrelia burgdorferi抗原、Porphyromonas gingivalis抗原、Shigella抗原およびKlebsiella抗原から選択される追加のワクチン成分をさらに含む、請求項49または請求項50に記載のワクチン。
- 哺乳類被験体における多糖に対する増進した免疫応答を誘導する方法であって、
前記哺乳類被験体に、請求項24〜46に記載の多糖結合体、請求項48に記載のワクチン成分または請求項49〜51に記載のワクチンを投与する工程
を含む方法。 - 哺乳類被験体における前記多糖に対する増進した免疫応答を誘導するための、請求項24〜46に記載の多糖結合体、請求項48に記載のワクチン成分または請求項49〜51に記載のワクチンの使用。
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