JP2013514260A

JP2013514260A - 置換された１−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノース類の製造方法

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Publication number: JP2013514260A
Application number: JP2012527135A
Authority: JP
Inventors: ディヴィッドヴォイトランダー; ミヒャエルザンデル; ミヒャエルハーレ
Original assignee: 株式会社リブラメディシーナ
Priority date: 2009-12-18
Filing date: 2010-12-03
Publication date: 2013-04-25
Anticipated expiration: 2030-12-03
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Abstract

本発明は、式Ｉを有する１−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノース類及びその中間体の製造方法に関する。
【化１】

式中、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アリールを示し、Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル又はアリールを示す。

Description

本発明は、１−Ｏ−アシル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノース類及びその中間体の製造方法に関する。

４’−チオヌクレオシド類は、抗ウイルス及び抗新生物活性について魅力的な化合物である。例えば、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（４’−チオ−ＦＡＣ）は、インビトロ及びインビボにおいて優れた抗腫瘍活性を有することが示されている［Y. Yoshimura他; J. Org. Chem. 1997, 62, 3140-3152; S. Miura 他, Cancer Lett. 1998, 129, 103-110; S. Miura 他, Cancer Lett. 1999, 144, 177-182; Y. Yoshimura 他, Bioorg Med. Chem. 2000, 8, 1545-1558; D.A. Zajchowski 他, Int. J. Cancer 2005, 114, 1002-1009]。

本発明は特に、式Ｉの化合物を製造するための新規方法に関する。

式中、
Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アリールを示し、
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル又はアリールを示す。

一般式Ｉの化合物は、４’−チオヌクレオシド類の製造における鍵となる中間体である。

１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン［４’−チオ−ＦＡＣ］：

化合物ＩＩを視野に入れて、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン［４’−チオ−ＦＡＣ］の製造には特に興味がある。

以下において、アノマーアセテートのα−ジアステレオマーをＩＩαと称し、β―アイソマーについてはＩＩβを使用する。

この化合物及びその製造は、ＷＯ９７／７３９９３、ＷＯ９７／０３８００１及びそれに付随する文献[Y. Yoshimura 他, J. Org. Chem. 1999, 64, 7912-7920; Y. Yoshimura 他, Nucleosides Nucleotides 1999, 18, 815-820; Y. Yoshimura 他, Nucleic Acids Symposium Series 1998, 39, 11-12; Y. Yoshimura他, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1937-1940]に初めて記載された。

これに関連して、式ＩＩＩの化合物の製造経路を記載する。

式中、
Ｒ_３及びＲ_４はアルキル、シリル又はアシルを示し、Ｒ_５はアシルを示す。
（スキーム１）

［スキーム１］

スキーム１の出発物質は、市販の1,2:5,6-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-アロフラノース(Ａ１)であり、Ｄ−グルコースから４工程で得ることができる [D.C. Baker 他, Carbohydr. Res. 1972, 24, 192-197]。上記のようにして、化合物ＩＩは、1,2:5,6-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-アロフラノースから出発して全部で１４の化学工程で得ることができ、又はＤ−グルコースから出発して１８の化学工程で得ることができる。ここで化合物ＩＩは、ＩＩα及びＩＩβからなるアノマー混合物として得られる。文献には、ＩＩα／ＩＩβ比率については何も記載していない [Y. Yoshimura 他, J. Org. Chem. 1999, 64, 7912-7920]。Ａ１４から出発して文献の方法と同様にしてＩＩを製造するために本出願人が行った実験室実験においては、１：１から３：２のＩＩα／ＩＩβ混合物が得られた。

化合物ＩＩを製造するための先行技術から既知のこの方法の欠点は、多数の化学工程が必要であり、工業規模で本方法を実施することがかなり困難であるということである。また、合成を工業規模で実施する場合には特に、以下の困難及び問題点がある。
・この方法は、少なくとも５回の分取クロマトグラフィー分離（prep-HPLC）を含む。
・中間体Ａ６、Ａ７、Ａ９、Ａ１２が不安定である。
・工程Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ８、Ａ９、Ａ１１、Ａ１２における粘性液体の取り扱いが困難である。
・化合物Ａ６はメタノールに非常にゆっくり溶解する。ナトリウムメトキシド(NaOMe)の存在下において、化合物Ａ７におけるメトキシ基によるメシレート基の求核置換が副反応として生じる。副生物の生成が、特に反応を比較的大規模で行う場合に生じる。
・イソプロピリデン基の切断後、他の後処理法では大量の副生物が生じるため、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を減圧下で留去する必要がある。工業規模の場合、これにはかなり困難が伴う。

長い合成手順、そしてその工程の幾つかはスケールを大きくできないか、又はかなりの費用がかかることから、スキーム１に示した方法は、化合物ＩＩの工業的商業的製造には適していない。

化合物ＩＩの別の製造方法が、ＷＯ２００７／０６８１１３及びそこに記載の文献 [J.K. Watts 他, J. Org. Chem. 2006, 71, 921-925] に記載されており、以下のスキーム２に要約を示す。

［スキーム２］

ここで、最後の合成工程では、アノマーアセテートＩＩの混合物（ＩＩα／ＩＩβ比は１：２から１：１４）が得られる[J.K. Watts 他, J. Org. Chem. 2006, 71, 921-925も参照]。副生物Ｂ８は、カラムクロマトグラフィで除去する。

化合物Ｂ１は、Ｌ−キシロース（天然には存在しない）から６工程で製造することができる[J.K. Watts 他, J. Org. Chem. 2006, 71, 921-925]。即ち、化合物ＩＩは、Ｌ−キシロースから合計１３の化学工程で製造することができる。

この合成手段に特有の欠点は、出発物質Ｌ−キシロースが高価であり、工業規模での合成のためには非常に少量しか商業的に入手できないということである。

さらに、合成を工業規模で行う場合には特に、以下の困難及び問題点がある：
・各合成段階において、複雑な保護基の変換そして各場合においてクロマトグラフィー精製を行う必要がある。
・液体アンモニア及びリチウム元素の非常に低温での使用（工程Ｂ２）
・高いモル質量を有し商業的入手が困難な特別なシリル保護基の導入および除去（工程Ｂ３及びＢ５）
・フッ素化剤としてのＤＡＳＴの使用。ＤＳＡＴは入手が困難であることに加え、安全性の問題（取扱い温度、ガスの生成を伴う発熱反応におけるＤＡＳＴの分解）が、この反応のスケールアップにおいて重要な役割を担う（工程４）。
・非常に低温でのオゾンの使用（Ｂ７）。
・プメラー（Pummerer）転位中の高温（１１０℃）、及び副生物Ｂ８の約２０％の生成 [J.K. Watts 他, J. Org. Chem. 2006, 71, 921 -925]。

合成の個々の工程における上記した困難性により、スケールアップは困難又は不可能であり、また出発物質の入手が限定されていることにより、スキーム２に示した方法も同様に、化合物ＩＩの工業的商業製造のためには全く適していない。

この背景に対して、本発明の目的は、式Ｉの化合物の工業的製造を可能とする代わりの方法を提供することであった。

本発明によれば、上記目的は、式ＩＶで示される商業的に容易に入手可能な化合物から出発し、鍵となる工程である「環状硫酸エステルの標的化した開環を介するフッ素原子の導入」及び「特別の触媒を使用したスルホキシドのプメラー（Pummerer）転位」を経由する１０の化学工程において高い収率で式Ｉの化合物を得る方法により達成された（スキーム３）。

［スキーム３］

本発明による方法で出発物質として使用する式ＩＶの化合物は、天然の容易に入手可能なＤ−リボースから４回の化学工程で合成することができる。Ｄ―リボース及びタイプＩＶの化合物（例えば、5-Ｏ-ベンジル-2,3-Ｏ-イソプロピリデン-L-リキソノ-1,4-ラクトン）はともに商業的に入手可能である (米国特許第 6,448,415 B1号)。

さらに、本発明による方法は、ｋｇ量でも容易に入手可能な試薬のみを使用する。

中間体Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩは、粗生成物としてのみ単離され、各場合において次の工程において直接使用される。最後に、化合物ＶＩＩＩは高純度（> 97%）に結晶化される。このように、時間かつ資源集約的な精製（例えば、分取クロマトグラフィー）は省略することができる。

工程ＩＸ、ＸＩ及びＸＩＩも同様に単離は行わず、粗物質を次の工程で直接使用する。

本発明によれば、合成手順の全体において、３つの中間体（ＶＩＩＩ、Ｘ及びＸＩＩＩ）のみを単離すればよく、分取クロマトグラフィーは１回だけ必要である（Ｘ）。中間体ＶＩＩＩ、ＸＩＩ及び生成物Ｉ（ＩＩ）は結晶化により高収率かつ高純度（> 93%）で単離される。

本発明による方法は、複雑な保護基の変換を必要としない。

スルフィドＸＩＩの酸化は、オキソン（OXONE）（モノ過硫酸カリウム三塩、２ＫＨＳＯ_５・ＫＨＳＯ_４・Ｋ_２ＳＯ_４）を用いて室温で標的化した形で実施することができ、過酸化は、当モル量を使用することによって問題なく回避することができる（スキーム２、Ｂ７を生じる反応を参照）。

本発明によれば、プメラー（Pummerer）転位（ＸＩＩＩ→Ｉ）は、触媒量の硫酸水素カリウムの存在下において行う。この触媒を使用することにより、低い反応温度（<90℃）において高収率（> 80%）と同時に非常に低い副生物の生成（< 5%）を達成することができる [スキーム２、IIを生成する反応を参照]。得られる粗生成物Ｉは、不純物をほとんど含まず、α−アノマーの割合もごく少量であるので、精製については簡単な結晶化で十分である。

本発明による方法は、ジオールの形成によるチオフラノースの構築、ビススルホネートを介するその活性化及び硫化ナトリウムによる環化；保護基の技術、及びオキソン（OXONE）によるスルフィドの酸化のために、当業者に公知の一般的な化学変換を利用しない。しかし、本発明の特別の側面は、チオフラノースの個々の立体中心を標的化し非常に効率的に構築することである。

本発明の更に別の側面は、環状硫酸エステルＩＸの立体選択的な開環による化合物ＸのＣ３原子におけるフッ素原子の立体特異的な導入である。
実施形態の説明

式Ｉの化合物を製造するための本発明による方法の第１工程においては、

（式中、
Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アリールを示し、
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル又はアリールを示す。）
式ＩＶのリキソノラクトンを、０．５〜１０モル当量の式Ａ（ＡｌＨ_４）又はＡ（ＢＨ_４）（式中、Ａはアルカリ金属である）で示される水素化物ドナーの存在下において還元して、

（式中、
Ｒ_６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はアリールメチレンを示し；
Ｒ_７及びＲ_８は互いに独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル又はアリールを示す）
式Ｖのジオールを得る。

ここで、０．５〜１．５モル当量の水素化｛すいそか｝アルミニウムリチウム（ＬｉＡＩＨ_４）を使用することが好ましい。反応工程は、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で行う。

第２工程においては、ジオールＶを、少なくとも２モル当量の第３級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）又はピリジン（例えば、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、コリジン、ピコリン類、ルチジン類）、好ましくは２−５モル当量のトリエチルアミンの存在下において、少なくとも２モル当量のスルホニルクロリドＲ_９−ＳＯ_２−Ｃｌ又はスルホン酸無水物Ｒ_９−ＳＯ_２−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_９（式中、Ｒ_９はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル又はアリールを示す）、好ましくは２−５モル当量のメタンスルホニルクロリドと反応させて、式ＶＩの化合物を得る。

反応工程は、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で行う。

第３工程においては、ビススルホネートＶＩを、例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥＵ、好ましくはＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）などの極性非プロトン性溶媒中で、５０℃より高い温度、好ましくは５０℃から１００℃の間の温度で、少なくとも１モル当量の硫化ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ）と反応させて、式ＶＩＩのチオフラノースを得る。

工程４においては、式ＶＩＩのチオフラノースを、水と、エーテル（例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭＴＢＥ）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、カルボン酸（例えば、酢酸）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン）の群から選択される有機溶媒との溶媒混合物、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水との混合物中において、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４）、アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、パーフルオロスルホン酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、ノナフルオロブタンスルホン酸）又はパーフルオロアルカンカルボン酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の群から選択される０．０１〜５モル当量の酸、好ましくは０．０１〜５モル当量のＨ_２ＳＯ_４を用いて、式ＶＩＩＩのジオールに転換する。

反応工程は、好ましくは２０℃〜１００℃の間の温度で行う。

ジオールＶＩＩＩは、アルカン又はその混合物（好ましくはヘプタン）と、カルボン酸エステル（好ましくは、酢酸イソプロピル又は酢酸エチル）との溶媒混合物からの結晶化によって単離される。

工程５においては、一般式ＶＩＩＩのジオールを、少なくとも０．２モル当量の式ＡＨ、Ａ_２ＣＯ_３又はＡ（ＯｔＢｕ）（式中、Ａはアルカリ金属を示す）で示される塩基、好ましくは０．２〜３モル当量の水素化ナトリウムの存在下において、１−２モル当量の式Ｘ_１−ＳＯ_２−Ｘ_２（式中、Ｘ_１及びＸ_２は互いに独立にＣｌ又はイミダゾイルを示す）で示されるジオール活性化試薬、好ましくは１−２モル当量のスルホニルジイミダゾールと反応させて、式ＩＸの環状硫酸エステルを得る。

反応工程は、好ましくは−５℃〜２０℃の間の温度で行う。

工程６においては、式ＩＸの環状硫酸エステルを、０℃から３０℃の間の温度において、１〜３モル当量の式Ｎ（Ｒ_１１）_４Ｆ（式中、Ｒ_１１はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示す）のフッ化アンモニウム、好ましくは１〜３モル当量のテトラブチルアンモニウムフルオリドと最初に反応させ、このようにして得た反応混合物を、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４）、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、パーフルオロスルホン酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、ノナフルオロブタンスルホン酸）又はパーフルオロアルカンカルボン酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の群から選択される酸、好ましくは硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）と反応させて式Ｘのエーテルを得る。

この反応の第２の部分工程は、好ましくは２０℃〜７０℃の間の温度で行う。

工程７においては、式Ｘのエーテルを先ず、部分工程ａ）において、０℃〜−８０℃の間の温度において、少なくとも１モル当量のハロゲン化ホウ素ＢＹ_３（式中、ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒを示す）の存在下において、好ましくは１〜４モル当量の三塩化ホウ素を用いて、反応させる。

部分工程ｂ）においては、部分工程ａ）において得た反応混合物を、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、イソブタノール）、アリールアルカノール（例えば、ベンジルアルコール）及びフェノール類（例えば、フェノール）からなる群から選択されるアルコール成分と、脂肪族第３級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の群又はピリジン類（例えば、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、コリジン、ピコリン類、ルチジン類）の群から選択される塩基との混合物、好ましくはメタノールとピリジンの混合物を用いて反応させて、式ＸＩのジオールを得る。

本方法及び反応混合物の反応停止は、好ましくは０℃〜−８０℃の間の温度において行う。

工程８においては、式ＸＩのジオールを、脂肪族第３級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の群又はピリジン類（例えば、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、コリジン、ピコリン類、ルチジン類）の群から選択される少なくとも２モル当量の塩基の存在下において、好ましくは２〜１０モル当量のピリジンを用いて、少なくとも２モル当量の酸塩化物Ｒ_１−Ｃｌ又は酸無水物Ｒ_１−Ｏ−Ｒ_１（式中、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アリールを示す）、好ましくは２〜５モル当量の塩化ベンゾイルを用いて反応させて、式ＸＩＩの化合物を得る。

工程９においては、式ＸＩＩのスルフィドを、水と式Ｒ_９−Ｃ（０）−Ｒ_９’（式中、Ｒ_９およびＲ_９’は互いに独立にＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル又はアリールを示す。）のケトン（好ましくはアセトン）との溶媒混合物中において、０℃から５０℃の間の温度において、０．５〜１モル当量の式ＡＨＳＯ_５（式中、Ａ^＋はアルカリ金属を示す）で示されるアルキル金属過硫酸塩、好ましくは０．５〜１モル当量のオキソン（モノ過硫酸カリウム三塩、２ＫＨＳＯ_５・ＫＨＳＯ_４・Ｋ_２ＳＯ_４）を用いて酸化し、式ＸＩＩＩのスルホキシドを得る。

生成物ＸＩＩＩは、好適な溶媒、好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからの結晶化により単離される。

工程１０においては、式ＸＩＩＩのスルホキシドを、３０℃〜１００℃の間の温度において、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、アルカリ金属重硫酸塩、第一アルカリ金属リン酸塩）、アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、パーフルオロスルホン酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、ノナフルオロブタンスルホン酸）又はパーフルオロアルカンカルボン酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の群から選択される０．０１〜２モル当量のプロトン酸の存在下において、又は０．０１〜２モル当量のルイス酸（例えば、ＬｉＣｌ、ＭｇＢｒ_２、Ｔｉ（ＯＲ_１３）_４）（式中、Ｒ_１３はＣ１−Ｃ６−アルキル又はアリールメチレンを示す）の存在下において、好ましくは０．０１〜２モル当量の硫酸水素カリウムの存在下において、少なくとも１モル当量の酸無水物Ｒ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２（式中、Ｒ_２はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル又はアリールを示す）、好ましくは少なくとも５モル当量の無水酢酸を用いて反応させることにより、式Ｉの化合物を得る。

生成物Ｉは、適当な溶媒、好ましくはエタノールからの結晶化により単離される。

これまで、文献には、硫酸水素カリウムが、スルホキドから対応するチオアセタールへのプメラー転位を触媒し、副生物の生成を防止するという実例は記載されていない。

基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１１およびＲ_１３のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル基が挙げられる。

基Ｒ_６、Ｒ_９およびＲ_１３のアリールメチレン基としては、例えば、ベンジル又は４−メトキシベンジル基が挙げられる。

基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_９’のアリール基としては、例えば、フェニルまたは置換フェニル基が挙げられる。

基Ｒ_２、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_９’のＣ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはノナフルオロブチル基が挙げられる。

式Ａ（ＡｌＨ_４）又はＡ（ＢＨ_４）の水素化物ドナー、塩基ＡＨ、Ａ_２ＣＯ_３又はＡＯｔＢｕ、アルキル金属過硫酸塩ＡＨＳＯ_５におけるアルカリ金属Ａとしては、例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウムが挙げられる。

基Ｒ_１の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基としては、例えば、アセチル、ｎ−プロパノイル、イソプロパノイル、ｎ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル、イソブタノイル、ｎ−ペンタノイル、又はｎ−ヘキサノイル基が挙げられる。

基Ｒ_１の−Ｃ（Ｏ）−アリール基としては、例えばベンゾイル又は置換ベンゾイル基が挙げられる。

好ましくは、本発明による方法は、Ｒ_１がベンゾイルを示し、Ｒ_２がメチルを示す化合物Ｉ（スキーム３による）を製造するために、即ち式ＩＩβの化合物を製造するために使用される。

本発明によれば、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９がメチルを示し、Ｒ_６がベンジルを示す、式ＩＩβの化合物の製造方法（スキーム３による）が特に好ましい。

さらに本発明はまた、本発明による方法（スキーム４）の好ましい態様の中間体、特に、
１−Ｏ−ベンジル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アラビニトール（Ｃ２）；
１−Ｏ−ベンジル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−Ｌ−アラビニトール（Ｃ３）；
１，４−アンヒドロ−５−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−チオ−Ｄ−リビトール（Ｃ４）；
１，４−アンヒドロ−５−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−スルホニル−４−チオ−Ｄ−リビトール（Ｃ６）；及び
１，４−アンヒドロ−５−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−Ｄ−アラビニトール（Ｃ７）
に関するものである。

［スキーム４］

化合物Ｃ１ (5-Ｏ-ベンジル-2,3-Ｏ-イソプロピリデン-L-リキソノ-1,4-ラクトン) は市販されている。以下において、スキーム４に示した反応の手順を記載する。

合成手順
1-Ｏ-ベンジル-3,4-Ｏ-イソプロピリデン-L-アラビニトール(Ｃ２):
０〜１０℃において、44.68 g (116.78 mmol)の水素化アルミニウムリチウムを450mlのＴＨＦ中の50 g (179.66 mmol) のＣ１の溶液に測り入れ、混合物を、反応が終了するまで攪拌する。２０℃において、水及び水酸化ナトリウム水溶液を添加し、沈殿した固体を濾別し、ＴＨＦを用いて生成物を含まないように洗浄した。粗生成物の溶液を濃縮し、溶媒を完全に除去する。これにより、53.26 g のＣ２(105%)が粗生成物として得られ、これを次の工程Ｃ３においてこの形で使用する。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO): 7.39-7.24 (m, 5H, H-7 to H-9), 4.81 (t, 1 H, 5.46 Hz, 1 -OH), 4.65 (d, 1 H, 5.84 Hz, 4-OH), 4.5 (s, 2H, 2xH-6), 4.15-4.00 (m, 2H, H-2 and H-3), 3.76 (qd, 1 H, 6Hz, 2.5 Hz, H-4), 3.7-3.55 (m, 2H, 2xH-1), 3.49-3.35 (m, 2H, 2x H-5), 1.38 (s, 3H, 10-CH3), 1.25 (s, 3H, 10-CH3).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 138.0, 128.8, 128.2, 128.1 (Ar), 108.9 (0-C-O), 77.7 (CH2), 76.9 (CH2), 73.8 (CH), 71.9 (CH), 68.9 (CH2), 61.0 (CH), 28.1 (CH3), 25.6 (CH3).

1-Ｏ-ベンジル-3,4-Ｏ-イソプロピリデン-2,5-ジ-Ｏ-メタンスルホニル-Ｌ-アラビニトール(Ｃ３):
２０℃において、54.54 g (538.97 mmol)のトリエチルアミンを、450mlのＴＨＦ中の53.26 g (179.66 mmol、工程Ｃ２において１００％の収率と想定) のＣ２（粗生成物）の溶液に添加し、39.39 g (431.17 mmol) のメタンスルホニルクロリドを０〜１０℃で測り入れる。混合物を、反応が終了するまで攪拌し、水を添加し、層を分離させる。水層をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液及び炭酸水素ナトリウム希薄溶液で洗浄する。粗生成物の溶液を濃縮し、溶媒を完全に除去する。これにより、86.66 gのＣ３(110%)が粗生成物として得られ、これを次の工程Ｃ４においてこの形で使用する。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.40-7.30 (m, 5H), 4.90 (dt, 1 H, 11.5 Hz, 6.6 Hz), 4.56 (dd, 2H, 11.8 Hz), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 3.83 (dd, 1 H, 10.61 Hz, 6.06 Hz), 3.70 (dd, 1 H, 10.61 Hz, 5.05 Hz), 3.10 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 136.8, 128.6, 128.2, 128.0 (Ar), 109.7 (0-C-O), 77.8. 75.6, 74.5, 73.7 (CH2), 69.6 (CH2), 67.7 (CH2), 39.0, 37.5, 27.2, 25.4.

1,4-アンヒドロ-5-Ｏ-ベンジル-2,3-Ｏ-イソプロピリデン-4-チオ-Ｄ-リビトール (Ｃ４):
50.99 g (215.59 mmol)の硫化ナトリウム (33%純度)を、550 mlのN-メチル-2-ピロリドン中の86.66 g (179.66 mmol、工程Ｃ３において１００％の収率と想定) のＣ３ (粗生成物)の溶液に添加し、混合物を内温８０℃まで加熱し、この温度で、反応が終了するまで攪拌する。内温２０℃において、水及びＭＴＢＥを添加し、層を分離させ、水層をＭＴＢＥで抽出する。合わせた有機層を水で最終的に洗浄する。粗生成物の溶液を濃縮し、溶媒を完全に除去する。これにより、56.41 gのＣ４(112%)が粗生成物として得られ、これを次の工程Ｃ５においてこの形で使用する。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO): 7.40-7.25 (m, 5H, H-7 to H-9), 4.89 (t, 1 H, 4.7 Hz, H-2), 4.73 (d, 1 H, 5.65 Hz, H-3), 4.50 (s, 2H, 2xH-6), 3.55-3.42 (m, 2H, 2xH-5), 3.37 (t, 1 H, 6.2 Hz, H-4), 3.10 (dd, 1 H, 12.6 Hz, 4.7 Hz, H-1), 2.76 (d, 1 H, 12.6 Hz, H-1 ').

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 137.9, 128.4, 127.9, 127.5 (Ar), 110.9 (0-C-O), 86.3 (CH), 83.8 (CH), 73.2 (CH2), 72.2 (CH2), 53.3 (CH), 38.3 (CH2), 27.2 (CH3), 25.3 (CH3).

1,4-アンヒドロ-5-Ｏ-ベンジル-4-チオ-Ｄ-リビトール(Ｃ５):
50 mlの水及び9.22 g (0.094 mmol)の硫酸の溶液を、450 mlのTHF中の56.41 g(179.66 mmol、工程Ｃ４において１００％の収率と想定) のＣ４(粗生成物)の溶液に添加し、混合物を７０℃まで加熱し、この温度で数時間攪拌する。完全な転換を達成するために、７０℃において数ｍｌを留去する。ＭＴＢＥを２０℃で添加し、層を分離させ、水層をＭＴＢＥで抽出する。合わせた有機層を、飽和炭酸カリウム溶液で中和する。固体を濾別し、ＭＴＢＥを用いて生成物を含まないように洗浄する。粗生成物の溶液を酢酸イソプロピルに再蒸留し、生成物をヘプタンの添加により結晶化する。これにより、33.67 gのＣ５ (Ｃ１から出発する４工程において78%)が得られる。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.39-7.29 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 4.37 (dt, 1 H, 7.33 Hz, 3.54 Hz), 4.04 (dt, 1 H, 7.07 Hz, 6.82 Hz), 3.70 (dd, 1 H, 9.09 Hz, 5.31 Hz), 3.62 (t, 1 H, 9.09 Hz), 3.56-3.51 (m, 1 H), 3.1 1 (d, 1 H, 3.54 Hz), 3.05 (dd, 1 H, 11.62 Hz, 4.55 Hz), 2.85 (dd, 1 H, 11.62 Hz, 3.03 Hz), 2.65 (d, 1 H, 3.54 Hz).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 137.4, 128.6, 128.0, 127.8 (Ar), 80.4, 74.8, 73.6 (CH2), 73.0 (CH2), 47.0, 33.6 (CH2).
融点：78-82℃

1,4-アンヒドロ-5-Ｏ-ベンジル-2,3-Ｏ-スルホニル-4-チオ-Ｄ-リビトール (Ｃ６):
０℃において、75 ml のTHF中の50 g (208.06 mmol)のＣ５の溶液を、100 mlのTHF中の2.5 g の水素化ナトリウム（鉱油中）の懸濁物に添加し、混合物を０℃で１〜２時間攪拌する。０℃で、450 mlのTHF中の45.36 gのスルホニルジイミダゾールの溶液を測り入れ、混合物を反応が終了するまで２０℃で攪拌する。この形で、粗生成物を次の工程Ｃ７のために直接使用する。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.40-7.26 (m, 5H), 5.41 (dt, 1 H, 6.06 Hz, 3.28 Hz), 5.33 (dd, 1 H, 6.32 Hz, 2.78 Hz), 4.54 (d, 2H, 2.53 Hz), 3.81 (dd, 1 H, 9.85 Hz, 4.29 Hz), 3.72 (m, 1 H), 3.64 (dd, 1 H, 9.85 Hz, 4.80 Hz), 3.47 (dd, 1 H, 13.39 Hz, 5.81 Hz), 3.16 (dd, 1 H, 13.39 Hz, 3.28 Hz).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 137.0, 128.6, 128.2, 127.7 (Ar), 87.9, 86.1 , 73.7 (CH2), 71.2 (CH2), 51.6, 36.8 (CH2).

1,4-アンヒドロ-5-Ｏ-ベンジル-2-デオキシ-2-フルオロ-4-チオ-Ｄ-アラビニトール (Ｃ７):
２０℃において、150 mlのTHF中の131.3 gのテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物の溶液を、化合物Ｃ６の製造で得た粗生成物の溶液に測り入れる。混合物を、反応が終了するまで３０℃で攪拌する。反応混合物を、硫酸（３３％濃度）を用いてｐＨ１に調整し、反応が終了するまで５０℃で攪拌する。２０℃において、水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨを７〜１０に調整し、生じた沈殿を濾去する。層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を、溶媒を完全に除去した後、クロマトグラフィーにより精製する。これにより22.68 gのＣ７ (45%)を得る。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.4-7.27 (m, 5H, H-7 to H-9), 5.04 (qd, 1 H, 51.7 Hz, 5.44 Hz, H-2), 4.55 (s, 2H, 2xH-6), 4.37 (td, 1 H, 11.7 Hz, 4.9 Hz, H-3), 3.68-3.55 (m, 2H, 2xH-5), 3.45-3.38 (m, 1 H, H-4), 3.2-2.99 (m, 2H, 2xH-1).

¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): 137.65, 128.52, 127.91 , 127.77 (Ar), 97.27 (C-2), 79.10 (C-3), 73.46 (C-6), 72.69 (C-5), 48.58 (C-4), 31.72 (C-1).
¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃): -183.14 (m, 2-F).
融点：83-85℃

1,4-アンヒドロ-2-デオキシ-2-フルオロ-4-チオ-Ｄ-アラビニトール(Ｃ８):
-65℃未満の温度において、350 mlのジクロロメタン中の50 g (206.35 mmol)のＣ７の溶液（-10℃に予め冷却）を、546.82 g (412.69 mmol)の三塩化ホウ素（ジクロロメタン中1 mol/l）に添加する。-65℃未満にて３０分後、完全に転換しているかどうか反応を確認する。150 mlのメタノールと116 mlのピリジンの混合物を-65℃未満で反応混合物に添加し、混合物を１５分後に２０℃まで加熱する。溶媒を減圧蒸留により完全に除去する。ジクロロメタンを残渣に添加し、溶媒を完全に除去する。これにより、133 gのＣ８(423%)が粗生成物として得られ（残存量のピリジン及び塩酸ピリジニウムが含まれる）、これを次の工程Ｃ９においてこの形で使用する。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO): 5.49 (d, 1 H, 4.77 Hz, 3-OH), 4.98 (qd, 1 H, 51.55 Hz, 3.76 Hz, H-2), 4.94 (t, 1 H, 5.2 Hz, 5-OH), 4.17 (ddd, 1 H, 15.18 Hz, 4.14 Hz, 3.76 Hz H-3), 3.61-3.53 (m, 1 H, H-5), 3.37-3.30 (m, 1 H, H-5'), 3.19-3.02 (m, 2H, H-4 and H-1), 2.93 (ddd, 1 H, 18.22 Hz, 12.1 Hz, 3.76 Hz, H-1 ').

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 97.1 (d, 185 Hz, C-2), 77.5 (d, 24 Hz, C-3), 63.3 (d, 3 Hz, C-5), 50.9 (d, 4 Hz, C-4), 31.1 (d, 22 Hz, C-1).

1,4-アンヒドロ-2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-ジ-Ｏ-ベンゾイル-4-チオ-Ｄ-アラビニトール(Ｃ９):
133 g (206.35 mmol、工程Ｃ８において１００％の収率と想定)のＣ８ (粗生成物)を400 mlのジクロロメタンに溶解し、97.92 g (1237.9 mmol)のピリジンを添加する。87.01 g (618.97 mmol) の塩化ベンゾイルを１０℃で滴下添加し、混合物を、反応が終了するまで２０℃で攪拌する。メタノールを添加し、混合物を１時間攪拌する。最後に、水を添加し、層を分離する。粗生成物の溶液を濃縮し、溶媒を完全に除去する。これにより、114.53 gのＣ９(154%)が粗生成物として得られ、これを次の工程Ｃ１０においてこの形で使用する。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.20-8.00 (m, 4H), 7.65-6.90 (m, 6H), 5.85 (dt, 1 H, 9.98 Hz, 2.64 Hz), 5.40 (ddd, 1 H, 48.79 Hz, 7.16 Hz, 3.01 Hz), 4.54 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 3.95-3.82 (m, 1 H), 3.45-3.35 (m, 1 H), 3.35-3.28 (m, 1 H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 165.0 (C=0), 133.6, 133.1 , 129.8, 129.7, 128.5, 128.4, 96.5 (d, 184 Hz, C-2), 79.0 (d, 29 Hz, C-3), 65.2 (d, 4 Hz, C-5), 48.5 (C-4), 34.9 (d, 23 Hz, C-1 ).

1,4-アンヒドロ-2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-ジ-Ｏ-ベンゾイル-4-スルフィニル-Ｄ-アラビニトール (Ｃ１０):
114.53 g (206.35 mmol、工程Ｃ９において１００％の収率と想定) のＣ９ (粗生成物) を400 mlのアセトンに溶解し、60 mlの水を添加する。２０℃において、69.77 g (113.49 mmol)のオキソン（OXONE）を少しずつ添加する。完全に転換したかについて反応を確認し、亜硫酸ナトリウムの希薄溶液を添加する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和し、アセトンを減圧蒸留により完全に除去する。ジクロロメタンを懸濁物に添加し、固体を濾去し、ろ過ケーキをジクロロメタンで生成物を含まないように洗浄する。粗生成物の溶液をＭＴＢＥに再蒸留し、この溶媒中に単離する。これにより、56.4 g (Ｃ７からの３工程において72.6%) のＣ１０が得られる。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.05 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 5.83 (m, 1 H), 5.74 (m, 1 H), 4.89 (ddd, 1 H, 12.1 Hz, 5.1 Hz, 0.9 Hz), 4.75 (ddd, 1 H, 12.4 Hz, 7.6 Hz, 0.9 Hz), 3.65 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 165.7, 165.2 (C=0), 134.0, 133.5, 130.0, 129.7, 128.6, 128.5 (Ar), 95.4 (d, 185 Hz, C-2), 77.2 (d, 33 Hz, C-3), 71.6 (C-4), 61.1 (d, 2 Hz, C-5), 55.8 (d, 19 Hz, C-1).

1-Ｏ-アセチル-2-デオキシ-2-フルオロ-3,5-ジ-Ｏ-ベンゾイル-4-チオ-β-Ｄ-アラビノフラノース (ΙΙβ):
80 mlの無水酢酸及び361 mg (2.66 mmol)の硫酸水素カリウムを10 g (26.57 mmol)のＣ１０に添加し、混合物を、反応が終了するまで80℃で攪拌する。反応混合物を、最初はトルエンと一緒に繰り返して共蒸留させ、次にエタノールと一緒に共蒸留させる。最後に、生成物をエタノールから結晶化する。これにより、8.9 g (80%) の化合物ＩＩβが得られた。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.10-7.90 (m, 4H, Ar), 7.63-7.29 (m, 6H, Ar), 6.18 (d, 1 H, 4.4 Hz), 6.12-6.02 (m, 1 H), 5.45 (dd, 1 H, 9.04 Hz, 4.52 Hz), 5.28 (dd, 1 H, 8.85 Hz, 4.52 Hz), 4.68 (dd, 1 H, 11.49 Hz, 6.22 Hz), 4.49 (dd, 1 H, 11.49 Hz, 6.41 Hz), 3.74 (dd, 1 H, 13.56 Hz, 6.40 Hz), 2.12 (s, 3H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): 169.6 (COCH3), 165.8, 165.4 (COPh), 133.6, 133.1 (Ar) 129.8, 129.7, 128.5, 128.2 (Ar), 92.5 (d, 207 Hz, C-2), 75.7 (d, 23 Hz, C-3), 74.0 (d, 17 Hz, C-1), 66.1 (C-5), 42.4 (d, 7 Hz, C-4), 21.0 (CH3).
融点：130℃
産業の利用可能性

本発明の方法は、式Ｉの化合物の工業的に有利かつ優れた製造を提供するものである。

Claims

式Ｉの化合物の製造方法であって、

（式中、
Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アリールを示し、
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル又はアリールを示す。）
以下の工程を含む上記の方法。
（１）式ＩＶのリキソノラクトンを、０．５〜１０モル当量の式Ａ（ＡｌＨ_４）又はＡ（ＢＨ_４）（式中、Ａはアルカリ金属である）で示される水素化物ドナーの存在下において還元して、

（式中、
Ｒ_６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又はアリールメチレンを示し；
Ｒ_７及びＲ_８は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル又はアリールを示す）
式Ｖのジオールを得る工程：

（２）式Ｖのジオールを、少なくとも２モル当量の第３級アミン又はピリジンの存在下において、少なくとも２モル当量のスルホニルクロリドＲ_９−ＳＯ_２−Ｃｌ又はスルホン酸無水物Ｒ_９−ＳＯ_２−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ_９（式中、Ｒ_９はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル又はアリールを示す）と反応させて、式ＶＩの化合物を得る工程：

（３）式ＶＩのビススルホネートを、極性非プロトン性溶媒中で５０℃より高い温度で少なくとも１モル当量の硫化ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ）と反応させて、式ＶＩＩのチオフラノースを得る工程：

（４）式ＶＩＩのチオフラノースを、水と、エーテル、アルコール及び芳香族炭化水素の群から選択される有機溶媒との溶媒混合物中において、鉱酸、アルカンスルホン酸、アリールスルホン酸、パーフルオロスルホン酸及びパーフルオロアルカンカルボン酸の群から選択される０．０１〜５モル当量の酸を用いて、式ＶＩＩＩのジオールに転換する工程：

（５）式ＶＩＩＩのジオールを、少なくとも０．２モル当量の式ＡＨ、Ａ_２ＣＯ_３又はＡ（ＯｔＢｕ）（式中、Ａはアルカリ金属を示す）で示される塩基の存在下において、１〜２モル当量の式Ｘ_１−ＳＯ_２−Ｘ_２（式中、Ｘ_１及びＸ_２は独立にＣｌ又はイミダゾイルを示す）で示されるジオール活性化試薬と反応させて、式ＩＸの環状硫酸エステルを得る工程：

（６）式ＩＸの環状硫酸エステルを、０℃から３０℃の間の温度において、１〜３モル当量の式Ｎ（Ｒ_１１）_４Ｆ（式中、Ｒ_１１はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示す）のフッ化アンモニウムと最初に反応させ、このようにして得た反応混合物を、鉱酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、パーフルオロスルホン酸及びパーフルオロアルカンカルボン酸の群から選択される酸と反応させて式Ｘのエーテルを得る工程：

（７）式Ｘのエーテルを、部分工程ａ）において、０℃〜−８０℃の間の温度において、少なくとも１モル当量のハロゲン化ホウ素ＢＹ_３（式中、ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒを示す）の存在下において反応させ；部分工程ｂ）において、部分工程ａ）において得た反応混合物を、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノール、アリールアルカノール及びフェノール類からなる群から選択されるアルコール成分と、脂肪族第３級アミン及びピリジン類からなる群から選択される塩基との混合物と反応させて、式ＸＩのジオールを得る工程：

（８）式ＸＩのジオールを、脂肪族第３級アミン及びピリジン類の群から選択される少なくとも２モル当量の塩基の存在下において、少なくとも２モル当量の酸塩化物Ｒ_１−Ｃｌ又は酸無水物Ｒ_１−Ｏ−Ｒ_１（式中、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アリールを示す）と反応させて、式ＸＩＩの化合物を得る工程：

（９）式ＸＩＩのスルフィドを、水と式Ｒ^９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９’（式中、Ｒ^９およびＲ^９’は独立にＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル又はアリールを示す。）のケトンとの溶媒混合物中において、０℃から５０℃の間の温度において、０．５〜１モル当量の式ＡＨＳＯ_５（式中、Ａ^＋はアルカリ金属を示す）で示されるアルキル金属過硫酸塩によって酸化し、式ＸＩＩＩのスルホキシドを得る工程：

（１０）式ＸＩＩＩのスルホキシドを、３０℃〜１００℃の間の温度において、鉱酸、アルカンスルホン酸、アリールスルホン酸、パーフルオロスルホン酸及びパーフルオロアルカンカルボン酸から選択される０．０１〜２モル当量のプロトン酸の存在下において、又は０．０１〜２モル当量のルイス酸又はアリールメチレンの存在下において、少なくとも１モル当量の酸無水物Ｒ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２（式中、Ｒ_２はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−パーフルオロアルキル又はアリールを示す）と反応させる工程。
Ｒ_１がベンゾイルを示し、Ｒ_２がメチルを示す式Ｉの化合物を製造するための、請求項１に記載の方法。
式ＩＩβの化合物を製造するための請求項２に記載の方法。

（式中、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９はメチルを示し、Ｒ_６はベンジルを示す）
工程（１）において、０．５〜１．５モル当量の水素化｛すいそか｝アルミニウムリチウム（ＬｉＡＩＨ_４）を使用する、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（１）及び／又は工程（２）を０℃〜３０℃の間の温度で行う、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（２）において、２〜５モル当量のメタンスルホニルクロリド及び２〜５モル当量のトリエチルアミンを使用する、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（３）の反応を、Ｎ−メチルピロリドン中において５０℃〜１００℃の間の温度で行う、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（４）の反応を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水の混合物中において０．０１〜５モル当量のＨ_２ＳＯ_４を用いて２０℃〜１００℃の間の温度で行う、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（４）において、ジオールＶＩＩＩの単離を、ヘプタンと、酢酸イソプロピル又は酢酸エチルとの溶媒混合物からの結晶化によって行う、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（５）において、０．２〜３モル当量の水素化ナトリウム及び１〜２モル当量のスルホニルジイミダゾールを、−５℃から２０℃の間の温度で使用する、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（６）において、１〜３モル当量のテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用する、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（６）において、第一の部分工程において得た反応混合物を硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）と２０℃〜７０℃の間の温度において反応させる、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（７）の部分工程ａ）において、１〜４モル当量の三塩化ホウ素を使用する、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（７）の部分工程ｂ）において、部分工程ａ）において得たメタノール及びピリジンの反応混合物を反応させる、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（７）の部分工程を、０℃〜−８０℃の間の温度において行う、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（８）を、２〜５モル当量の塩化ベンゾイルを用いて２〜１０モル当量のピリジンの存在下において行う、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（９）を、０．５〜１モル当量のオキソンを用いて水及びアセトンの溶媒混合物中において行う、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（９）において、スルホキシドＸＩＩＩをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからの結晶化により単離する、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（１０）を、少なくとも５モル当量の無水酢酸を用いて、０．０１〜２モル当量の硫酸水素カリウムの存在下において行う、前記請求項の何れかに記載の方法。
工程（１０）において、生成物Ｉをエタノールからの結晶化により単離する、前記請求項の何れかに記載の方法。
式Ｉの化合物の製造方法であって、

（式中、
Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−アリールを示し、
Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル又はアリールを示す。）
式ＸＩＩＩのスルホキシドを、

（式中、Ｒ_１はベンゾイルを示す）
３０℃〜１００℃の間の温度において、鉱酸、アルカンスルホン酸、アリールスルホン酸、パーフルオロスルホン酸及びパーフルオロアルカンカルボン酸の群から選択される０．０１〜２モル当量のプロトン酸の存在下において、又は０．０１〜２モル当量のルイス酸（式中、Ｒ_１３はＣ_１−Ｃ_６−アルキル又はアリールメチレンを示す）の存在下において、少なくとも１モル当量の酸無水物Ｒ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_２（式中、Ｒ_２はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４パーフルオロアルキル又はアリールを示す）と反応させることを含む、上記の方法。
反応を、少なくとも５モル当量の無水酢酸を使用して０．０１〜２モル当量の硫酸水素カリウムの存在下において行う、請求項２１に記載の方法。
生成物ＩＩβをエタノールからの結晶化によって単離する、請求項２１に記載の方法。
式Ｘの化合物の製造方法であって、

（式中、Ｒ_６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールメチレンを示す）
以下の工程を含む、上記の方法。
（ａ）式ＩＸの環状硫酸エステルを、０℃から３０℃の間の温度において、１〜３モル当量の式Ｎ（Ｒ_１１）_４Ｆ（式中、Ｒ_１１はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示す）のフッ化アンモニウムと最初に反応させる工程；

（ｂ）このようにして得た反応混合物を、鉱酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、パーフルオロスルホン酸及びパーフルオロアルカンカルボン酸の群から選択される酸と反応させる工程。
１〜３モル当量のテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用する、請求項２４に記載の方法。
第１部分工程で得られる反応混合物を、２０℃〜７０℃の間の温度で硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）と反応させる、請求項２４に記載の方法。
１−Ｏ−ベンジル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アラビニトール；
１−Ｏ−ベンジル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，５−ジ−Ｏ−メタンスルホニル−Ｌ−アラビニトール；
１，４−アンヒドロ−５−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−チオ−Ｄ−リビトール；
１，４−アンヒドロ−５−Ｏ−ベンジル−２，３−Ｏ−スルホニル−４−チオ−Ｄ−リビトール；及び
１，４−アンヒドロ−５−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−Ｄ−アラビニトールから選択される、前記請求項の何れかに記載の方法により製造される中間体。