JP2013507616A - クロマトグラフィー部品 - Google Patents

Abstract

分離精製システム用の使い捨て部品が、フローセルと、クロマトグラフィーカラム用の端部キャップと、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）に有用なクロマトグラフィーカラムとを含む。
【選択図】図６

Description

本発明は、クロマトグラフィー分離又はクロマトグラフィー精製の分野に関する。さらに具体的には、本発明は、クロマトグラフ装置の部品に関する。

陽電子放射断層撮影は、患者の体内にある、いわゆるＰＥＴトレーサーである特定分子イメージングプローブの空間分布を測定することにより機能する。該トレーサーは、患者の体内に微量に注入され、組織に特異的に結合する能力、又は生体内作用へのそれらの特異的関与によりある領域において濃縮される能力を有する。ＰＥＴトレーサーは、癌診断及び治療管理に使用される。

現在のＰＥＴトレーサー合成プロトコルでは、使い捨て部品を使用する傾向がある。このことにより、清浄、無菌性及びプロセス制御を維持する方法が簡略化する。現在、使い捨ての解決策を用いない１つの重要なステップが、放射性医薬品化合物の最終精製である。ＰＥＴトレーサー合成の一般的場合には、最終精製は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの液体クロマトグラフィーにより、カラム内部の約３００ｂａｒの背圧で動作する非使い捨てカラム内で実施される。精製化合物は、次いで、紫外線吸収用の光学フローセル及び放射能用のガンマ検出器により検出される。現在、光学フローセルは、金属部品、シール及び石英窓の高コストにより非使い捨てである。

各使用後、分離システムすなわちＨＰＬＣカラム及びフローセルは、次いで、化学物質からシステムを清浄化しかつ残留放射能を可能な限り最小限にするために溶媒により洗浄される。これらのシステムはまた、一定の間隔で滅菌されなければならない。また、使い捨ての欠如により、実行間の交差汚染を回避し、システムの無菌性及び細菌内毒素の許容可能なレベルを保証するために、広範なプロセスバリデーションが必要になる。

米国特許第４９８９９７４号

そこで、困難でコストのかかる、次の使用に先立つカラムの清浄化及び滅菌を不要にする、使い捨てクロマトグラフィーカラム、又は使い捨て部品を有するカラムが必要である。したがって、すべて使い捨て部品を使用するコンパクトな分離システムが必要である。

本発明のフローセルの図である。 図１のフローセルの動作の図である。 本発明の代替のフローセルの図である。 本発明のさらに別のフローセルの図である。 本発明のさらに別のフローセルの図である。 光ファイバ及び流体経路のためのコネクタを備えた使い捨てＵＶセルの図である。 クロマトグラフィーカラム用の本発明の端部キャップの図である。 図７の端部キャップの横断面図である。 本発明に基づいてビーズを使用している中圧液体クロマトグラフィーカラムの図である。 使い捨て合成カセット内に組み込まれている使い捨て精製カラムの例の図である。 成形された光ガイドを組み込むように修正されている、図７の端部キャップの図である。

本発明の第１の実施形態により、フローセルの現在の設計が大量製造に適した簡単で低コストの設計に取り替えられる。該フローセルは、プロセス制御及び品質管理のためのマイクロ流体装置に用途がある可能性がある。光学吸収経路を（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅにより販売されているＦＡＳＴＬａｂ（登録商標）合成器及びＦＡＳＴＬａｂ（登録商標）カセットなどの）小型合成器装置内に組み込むことにより、小型合成器システムを通る流体移送の合成中のプロセス監視が可能になる。試薬及び前駆体の異なる光学吸収特性は、小型合成器を通る全体的な物質移送を制御するフィードバック信号として用いることができる。インタロゲーション波長に応じて、光学フローセルは、小型合成器バルク材料（例えばポリマー）から形成されている窓を利用することができるか、又はより広範囲の波長に亘って使用するために石英などの物質を組み込むことができる。合成トレーサーのクロマトグラフィー精製後の生成ピークの確認及び検証が、ガンマ吸収測定及び紫外線吸収測定の組合せにより、目標時間窓内に分離媒体からの出力を分析することにより実施されることが多い。紫外線吸収測定は、フローセルが小型合成器バルク材料内に組み込まれている、前述した通りの幾何学的構造の紫外線フローセル内にクロマトグラフィーステップの出力を送ることにより、小型合成器において実施することができる。さらに、精製後の生成ピーク確認に関しては、再配合後の品質管理又はプロセス制御に、同様に紫外線フローセルを利用することができる。例えば、精製生成物を収集容器にかつ他のすべて（不純物）を廃棄ボトルに方向付けるように、三方フラクション弁を制御することができる。フラクション弁は、ちょうど「生成ピーク」がクロマトグラムに出現する時間中に、収集容器に対して開いていると考えられる。

本発明のカラム設計及びフローセル設計はどちらも、精製生成物の無菌性を確実にするために、滅菌（ガンマ線、エチレンオキサイド又は蒸気）に適した材料から作製されているべきである。カラム、セル、管類及び流体経路（カセット）の組立体は、２００ｃｆｕ未満のシステム当たりのバイオバーデンレベルを保証するために適切な無菌室等級で扱われるべきである。

本発明のフローセルは、非限定的な例では、ロッド（例えば石英又はポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）などのＵＶ透明もしくは半透明ポリマーで作られたもの）と、ポリマー本体（例えば、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリエーテルイミド（Ｕｌｔｅｍ（登録商標）とも呼ばれる）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（Ｐｅｅｋ（商標））、ポリメチルペンテン（ＴＰＸ）、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリフタルアジノンエーテルスルホン（ＰＰＥＳ）、ポリフタルアミド（ＰＰＡ）、液晶ポリマー（ＬＣＰ）、ポリフェニレンスルフィド（ＰＰＳ）、ポリエーテルスルホン（Ｒａｄｅｌ（登録商標）とも呼ばれる）、ポリカーボネート（ＰＣ）、フルオロエチレンポリマー（ＦＥＰ）で作られたもの）のみを、又は本目的に適した他の材料を使用して構成されてもよい。ロッドは同軸上に並んでおり、ポリマーブロック内に固定されている。それらの対向端面は、ポリマーブロック内部の短い長さの空間により分離されている。ロッドの端面は、流体サンプルが通って流動する室の端部に内壁を形成している。このようにして、石英ロッド間の室内に誘導される流体を横断してＵＶ吸収を測定することができる。流体を測定室内に流入出させるために、ポリマーブロック内に流入チャネル及び流出チャネルが形成されている。フローセルは簡単な石英ロッドとポリマーの射出成形部品のみからなるため、セルのコストは低く、製造は簡単であり、それにより使い捨てが可能になる。石英ロッドは、多くの他の材料が高度に吸収性になる紫外線領域内への吸収を測定することを可能にする。このことにより、旧知のフローセルの有用な光学波長範囲が維持されるが、コストは劇的に低減する。

図１をさらに参照すると、本発明が使い捨てフローセル１０を提供する。フローセル１０は、貫通する細長い流体チャネル１４を画成するセル本体１２を含む。セル本体１２は、ポリマーなどの低コストの使い捨て材料から形成されていることが望ましい。セル本体１２は、流体チャネル１４が間に流体連通して延在するように流体入口ポート１６及び流体出口ポート１８の両方を画成する第１の面１５を含む。セル本体１２は、入口ポート１６に近接した流体入口セグメント２０と流体出口ポート１８に近接した流体出口セグメント２２とを含むように流体チャネル１４を画成する。流体インタロゲーション部２４が、流体入口セグメント２０と流体出口セグメント２２との間に流体連通して延在する。

セル本体１２はまた、第１の光ポート２８と第２の光ポート３０との間に延在する光学チャネル２６を画成する。光学チャネル２６は、第１の光ポート２８と光連通している第１の光学部３２と、第２の光ポート３０と光連通している第２の光学部３４とを含む。第１の光学部３２と第２の光学部３４とは、流体チャネル１４の流体インタロゲーション部２４を渡って同軸上に並んでいる。第１の光学部３２は、光学部３２を流体封止するために透明な第１の光ガイド３６を中に収容している。同様に、第２の光学部３４は、光学部３４を流体封止するために透明な第２の光ガイド３８を中に収容している。第１の光ガイド３６と第２の光ガイド３８とは、光学的に透明な誘導ロッド又は光学的に透明な誘導ファイバから形成されていることが望ましい。動作中、インタロゲーション光線が、第１の光ガイド３６を通過してセル本体１２内に方向付けられ、流体チャネル１４のインタロゲーション部２４を通過し、次いで、第２の光ガイド３８を通過してセル本体１２から外へ出る。光ガイド３６及び３８は、フローセル１０を利用する検出機器（図示せず）に出入りする光の自由空間結合のために、それぞれ研磨端面３６ａ及び３８ａをもたらす。

流体インタロゲーション部２４に対する流体入口セグメント２０及び流体出口セグメント２２の配向は、ユーザの好みに応じて選択されてもよい。例えば、図１及び図２では、流体チャネル１４は、ブロック体のＵの形状をとり、Ｕの下部の内腔は、第１の光学部３２と流体インタロゲーション部２４と第２の光学部３４とをもたらすように、フローセルポリマーブロックの外端部まで延在する。これらの内腔は、ポリマー注入前に鋳型内に圧入又は挿入されている２本の石英ロッドにより封止されている。光は、第１の石英ロッドにより誘導され、液体を通過し、検出器のファイバ束により捕獲されるように第２の石英ロッド内に戻って結合される。流体は、矢印Ａの方向に、流体チャネル１４を通って方向付けられてもよい。本発明の入口ポート及び出口ポートに適切な流体導管及び接続が設けられており、本発明のフローセル内にかつそこから外へ流体を適正に方向付ける。

あるいは、流体入口セグメント及び流体出口セグメントは、流体インタロゲーション部から異なる方向に各々延在するように配置されてもよい。例えば、図３では、本発明のフローセル４０が、フローセル１０と同様に機械加工又は射出成形により、適切なポリマー（例えばＣＯＣ）の部品の内部で流路を生成することにより動作する。フローセル４０がその対向する面４５及び４７それぞれにある流体入口ポート４４及び流体出口ポート４６を画成するセル本体４２を含むことを除いて、フローセル４０はフローセル１０と同じ部品を含む。セル本体４２は、このように、入口セグメント５０とインタロゲーション部５２と出口セグメント５４とを有する流体チャネル４８を画成しており、入口セグメント５０と出口セグメント５４とは、インタロゲーション部５２から流体入口ポート４４及び流体出口ポート４６それぞれの方へ、反対方向に延在する。セル本体４２は、第１の光ポート５６及び第２の光ポート５８を対向する面５５及び５９それぞれに画成する。セル本体４２はまた、第１の光学部６０及び第２の光学部６２と、検出器（図示せず）のファイバ束への光結合を実現するための光ガイド６４及び６６それぞれとを中に収容することにより流体封止光ポート５６及び５８とを画成する。

本発明のフローセルのさらに別の実施形態が図４に示されており、流体出口ポートと第２の光ポートとがフローセルの第２の対向する面にあるように、流体入口ポートと第１の光ポートとがフローセルの同一表面上に画成されていることを除いて、フローセル７０がフローセル１０と同じ部品を含む。フローセル７０は、その対向する面７５及び７７それぞれにある流体入口ポート７４と流体出口ポート７６とを画成するセル本体７２を含む。セル本体７２は、入口セグメント８０とインタロゲーション部８２と出口セグメント８４とを有する流体チャネル７８を画成する。セル本体７２は、対向する面７５及び７７それぞれに第１の光ポート８６と第２の光ポート８８とを画成する。セル本体７２はまた、第１の光学部９０及び第２の光学部９２を画成し、検出器（図示せず）のファイバ束への光結合を実現するために中に直線的に並べて光ガイド９４及び９６それぞれを収容することにより光ポート８６及び８８を流体封止している。

本発明のフローセルのさらに別の実施形態が図５に示されており、流体入口ポートと流体出口ポートとがフローセルの横に配置された面上に画成されており、一方、第１の光ポートと第２の光ポートとがフローセルの対向する面によって画成されていることを除いて、フローセル１１０がフローセル１０と同じ部品を含む。フローセル１１０は、その横の面１１５及び１１７それぞれにある流体入口ポート１１４と流体出口ポート１１６とを画成するセル本体１１２を含む。セル本体１１２は、入口セグメント１２０とインタロゲーション部１２２と出口セグメント１２４とを有する流体チャネル１１８を画成する。セル本体１２２は、対向する面１１９及び１２１それぞれに第１の光ポート１２６と第２の光ポート１２８とを画成する。セル本体１１２はまた、第１の光学部１３０及び第２の光学部１３２と、検出器（図示せず）のファイバ束への光結合を実現するために中に直線的に並べて光ガイド１３４及び１３６それぞれを収容することにより流体封止光ポート１２６及び１２８を画成する。

本発明のフローセルのさらに別の実施形態が図６に示されており、流体入口ポート３５１と流体出口ポート３５２とがフローセルの対向する面上に同軸上に並んでいることを除いて、フローセル３５０がフローセル４０と同じ部品を含む。フローセル４０と比較して、流体経路３５３及び３５７への連結ならびに光ファイバ３５６及び３５４への連結も付加されている。フローセル３５０は、その対向する面３５９及び３６０それぞれにある流体入口ポート３５１と流体出口ポート３５２とを画成するセル本体３５８を含む。セル本体３５８は、入口セグメント３６２とインタロゲーション部３６３と出口セグメント３６４とを有する流体チャネル３６１を画成する。入口セグメント３６２と出口セグメント３６４とは、流体チャネル３６１を渡って直線的に並んでいる。セル本体３５８は、対向する面３６５及び３６６それぞれに第１の光ポート３５４と第２の光ポート３５６とを画成する。セル本体３５８はまた、光ファイバ束３７１及び３７２が、キャビティ３５６及び３５７それぞれの内側で、光ファイバへの光結合を実現するために中に直線的に並んで、圧縮されるか又は捻じられるとＯリング３６９及び３７０により流体封止される第１の光学部３６７と第２の光学部３６８とを画成する。光ファイバ束３７１及び３７２は、フローセル３５０を配設する前に、セル本体３５８から切断されてもよい。

同様に、さらに、流体入口ポート及び流体出口ポートのどちらか一方がフローセルの単一の面により光ポートの一方と共に画成され、流体入口ポート及び流体出口ポートの他方と他方の光ポートとがフローセルの異なる面により各々画成されるように、フローセルが形成されてもよいと、本発明は考える。流体入口セグメント及び流体出口セグメントは、セル本体の内部で同一平面上に延在する必要はない。

各そのような実施形態では、本発明は、低コストの、製造が容易な、全面的にＦＤＡが認可した材料で形成されているフローセルを提供する。セルの形状により、異なる放射性トレーサー分離に向けた、設計の容易な適応を可能にする、流体チャネルの様々な「相互作用」長さ及び体積が可能になる。光ガイドは、フローセルに出入りするＵＶ光の結合を単純化し、それにより、複雑な光学を不要にする。例えば、フローセルは、圧入、オーバーモールド、又は他の低コストの製造技術又は組立技術により、光ポートを封止する光ガイド用の石英ロッドと共に形成されてもよい。

本発明の別の態様では、本発明のフローセルを組み込んでいる端部キャップが提供される。すなわち、光学フローセルの機能と、クロマトグラフィーカラム、イオン交換カラム、固相抽出カラム又は類似物用の端部キャップの機能とが、カラム用の端部キャップに合体されている。合成トレーサーのクロマトグラフィー精製後の生成ピークの確認及び検証が、ガンマ吸収測定及び紫外線吸収測定の組合せによって、目標時間窓内に分離媒体からの出力を分析することにより実施されることが多い。紫外線吸収測定は、フローセルが小型合成器バルク材料内に組み込まれている、前述された通りの幾何学的構造の紫外線フローセル内にクロマトグラフィーステップの出力を送ることにより、小型合成器において実施することができる。

使い捨てフローセルの機能は、ポリマーなどの低コストの使い捨て端部キャップ材料内に流体チャネルを作り出すことにより、端部キャップに付加されている。光が、光誘導ロッド又は光誘導ファイバを通って流体経路内にかつそこから外に誘導される。該光誘導ロッド又は光誘導ファイバはフローセルを流体的に封止し、光を光学的に誘導し、フローセルを利用する検出機器を出入りする光の自由空間結合のために研磨端面をもたらす。

本発明の本態様により、スタンドアロンフローセル及び例えばスタンドアロンクロマトグラフィーカラムの現在の設計が、単一の統合フローセル及びカラムと取り替えられる。このことは、フローセルをカラムの端部キャップに組み込むことにより達成される。使い捨てカラムの端部キャップは、成形などの低コストの方法で、高分子材料で作製されていることが多い。フローセル本体用の端部キャップ本体を使用することにより、端部キャップ及びフローセルの機能を合体させることができる。これは、大量製造に適した、簡単な低コストの設計のままであり、ここで２つの部品（カラム及びフローセル）が１つの部品に交換されているので、ユーザにとっては取扱いが簡略化される。使い捨てセルに使用されている２つだけの材料は、石英ロッドとポリマー（例えばＣＯＣ）である。石英ロッドは同軸上に並んでおり、ポリマーブロック内に固定されている。それらの対向端面は、ポリマーブロック内のインタロゲーション通路である短い長さの空間により分離されている。ロッドの端面は、流体サンプルが通って流動する室の端部に内壁を形成している。このようにして、石英ロッド間の室内に誘導される流体を横断してＵＶ吸収を測定することができる。流体を測定室に流入出させるために、ポリマーブロック内に流入チャネルと流出チャネルとが形成されている。フローセルは簡単な石英ロッド又は石英ファイバとポリマーの射出成形部品とのみからなるため、セルのコストは低く、製造は簡単であり、それにより使い捨てが可能になる。石英ロッドは、多くの他の材料が高度に吸収性になるＵＶ領域内への吸収を測定することを可能にする。このことにより、旧知のフローセルの有用な光学波長範囲が維持されるが、コストは劇的に低減される。

ここで図７、図８及び図１１を参照すると、カラムの分配端部で使用するために、使い捨て端部キャップ２１０が提供されている。端部キャップ２１０が、第１の光ポート２１８に封止係合している第１の同軸上に並んだ光ガイド２１４と第２の光ポート２２０に封止係合している第２の同軸上に並んだ光ガイド２１６とを有するポリマー本体２１２から形成されていることが望ましい。本体２１２は、光ガイド２１４と２１６との間に延在する細長いインタロゲーションチャネル部２２４を画成する。本体２１２は、分離カラム（図示せず）の内部と流体連通して配置される流体入口ポート２２８を画成する第１の主要面２２６をさらに含む。本体２１２はまた、第１の光ガイド２１４に近接している、入口ポート２２８とインタロゲーションチャネル部２２４の第１の端部との間に流体連通して延在する流入チャネル部２３０とを画成する。同様に、本体２１２は、流体出口ポート２３４を画成する第２の主要面２３２をさらに含む。本体２１２は、第２の光ガイド２１６に近接している、出口ポート２３４とインタロゲーションチャネル部２２４の第２の端部との間に流体連通して延在する流出チャネル部２３６とを画成する。入口ポートと出口ポートとがカラムの内部でどちらも依然として開いているような近傍に配置されていない、すなわち流体をカラムの内部からカラムの外部に送るように出口ポート２３４が配置されているので、本発明の端部キャップ２１０とフローセルの間の主要な概念的相違は、出口ポート２３４の配置である。本体２１２は、入口ポート２２８がカラム内部キャビティと流体連通して配置されるように、クロマトグラフィーカラム壁のキャビティと封止流体連通して配置されるための円筒形キャビティ２４０を画成する直立周囲壁２３８を含む。

本発明の端部キャップをカラムに取り付ける方法は、当業者に理解されるであろう。端部キャップは、対向ねじ付き面間の嵌合係合、その二者間の締まり嵌めにより、又はカラム内部の反応物質に悪影響を及ぼすことなく２つの部品を互いに保持する適切な接着剤の塗布により、カラムに取り付けられてもよい。

流入チャネル部２３０と、インタロゲーションチャネル部２２４と、流出チャネル部２３６とが、本体２１２を貫通する細長い流体チャネル２４２を形成している。端部キャップ２１０は、機械加工又は射出成形により、適切なポリマー（例えばＣＯＣ）の部品の内部に形成されている。ポリマー基板は流体用の経路であり、また、クロマトグラフィーカラムなどのカラム用の端部キャップとして機能するように成形されている。このようにして、カラムを離れる流体が、端部キャップを離れる前に、端部キャップ及び光学フローセル領域を通過する。端部キャップの内部で、流体は、２つの同軸上に並んだ石英ロッド又は石英ファイバ２１４及び２１６間を流動し、その結果、光が一方のロッドから流体サンプルを通過して第２のロッド内に方向付けられる。石英ロッドは、紫外線領域内への透過を可能にする光路を形成しており、ポリマー基板と共に、流体用のチャネルを画成する壁を形成している。第２の石英ロッドから出る光は、既知の方法で、光学吸収検出器に誘導することができる。

本発明による光学フローセルとカラム端部キャップとの組合せは、２つの部品（カラム及びフローセル）を１つの部品に合体させることにより、全体的な分離手順を簡略化する。本発明の端部キャップは、部品が１つだけしか含まれないので、ユーザにとっての容易な取扱いを実現する。製造者の利点はより低い製造コストである。一般に、記載されている概念はまた、本発明のフローセルに関して記載されている利点のすべて、すなわち低コスト、製造の容易さ、全面的にＦＤＡが認可した材料を使用することを具体化する。セルの形状により、異なる放射性トレーサー分離に向けた設計の容易な適応を可能にする、様々な「相互作用」長さ及び体積が可能になる。光ガイドは、フローセルに出入りするＵＶ光の結合を簡単にすると同時に、複雑な光学を不要にする。

さらに、どちらかの光ガイドがレンズを組み込むか又はレンズの形状であり、インタロゲーション信号をより良く集束することができる可能性があると、本発明は考える。例えば、光ガイドは部分円錐形に成形することができると考えられるか、又は一端もしくは両端に凹面又は凸面を設けて、媒体に出入りする信号回折に対応することができると考えられる。図１１は、第１の円錐形光ガイド２５０と第２の円錐形光ガイド２５６と組み込むように修正されている、端部キャップ２１０の横断面図を示す。第１のガイド２５０は、一方の端部に外部凸面２５２と、流動インタロゲーションチャネル部２２４を向いている対向凹面２５４とを含む。第２のガイド２５６は、第１のガイド２５０の面２５４に対向している凸面２５８を含む。第２のガイド２５６はまた、外部凹面２６０を含む。したがって、矢印Ｃで表されているインタロゲーションビームが、インタロゲーションチャネルを通過する流体及び／又は第２のガイド２５６の面２６０に対向しているセンサにさらに集束される可能性がある。さらに、光ガイドの一方のみにそのような集束形状が備えられていてもよいと、本発明は考える。

本発明のさらに別の態様では、ポリマーカラム本体に本発明の端部キャップを組み込んでいる使い捨て分離カラムが提供される。該カラム（例えばＭＰＬＣに適したクロマトグラフィーカラム）は、粒径範囲１５〜３０μｍの分離粒子（球形又は壊れた物質形状）を使用する。このように、カラムは、多数のＰＥＴトレーサーの精製のために十分な分離力を維持しながら、１〜５μｍの粒子を使用するＨＰＬＣカラムより大幅に安い。

ここで図９を参照すると、使い捨てカラム３１０が、細長いポリマー円筒形本体壁３１２と、第１のポリマー端部キャップ３１４と、第２のポリマー端部キャップ３１６とを含む。カラム３１０は、端部キャップ３１４と３１６との間に延在する細長い円筒形内部カラムキャビティ３１８を画成する。端部キャップ３１４は、入口ポート３２２と、ポート３２２及びキャビティ３１８の間に流体連通して延在する入口通路３２４とを画成する端部キャップ本体３２０を含む。端部キャップ３１６は、出口ポート３２８と、出口ポート３２８及びキャビティ３１８の間に流体連通して延在する出口通路３３０とを画成する端部キャップ本体３２６を含む。

第２の端部キャップ３１６は本発明の端部キャップ２１０の形状であってもよいことが、本発明により考えられる。さらに、端部キャップ３１４と３１６とは、従来の手段、すなわちねじを噛み合わせること及び／又は（目的に）適切な接着剤により本体壁３１２に結合されることを、本発明はさらに考える。さらに、端部キャップ３１４又は３１６のどちらかが本体壁３１２との単一構造物として形成されることを、本発明は考える。あるいは、端部キャップ３１４及び３１６の両方が、結合されてそれらの間にカラムキャビティ３１８を形成する本体壁３１２の嵌合部分と共に形成されることが考えられる。

カラム３１０はまた、１５μｍ〜３０μｍの粒径の粒子を含む分離媒体を組み込んでいる。カラム３１０は、望ましくは１ｂａｒ〜２０ｂａｒの範囲のより低い圧力で動作するためのＭＰＬＣに適していることが理想的である。

本発明の使い捨てクロマトグラフィーカラムは、１５μｍ〜３０μｍの粒径の粒子と、（例えば、石英又はポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）などのＵＶ透明もしくは半透明ポリマーで作製されている）ポリマーカラム本体及び端部キャップと、（例えば、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリエーテルイミド（Ｕｌｔｅｍ（登録商標）とも呼ばれる）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（Ｐｅｅｋ（商標））、ポリメチルペンテン（ＴＰＸ）、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリフタルアジノンエーテルスルホン（ＰＰＥＳ）、ポリフタルアミド（ＰＰＡ）、液晶ポリマー（ＬＣＰ）、ポリフェニレンスルフィド（ＰＰＳ）、ポリエーテルスルホン（Ｒａｄｅｌ（登録商標）とも呼ばれる）、ポリカーボネート（ＰＣ）、フルオロエチレンポリマー（ＦＥＰ）で作製されている）ポリマー本体、又は本目的に適した他の材料を含む。その粒径により、通常の流速でのカラムの背圧は、（最高３００ｂａｒで動作する）ＨＰＬＣカラムと比較してずっと低く、１ｍｌ／分〜１０ｍｌ／分の流速で１ｂａｒ〜２０ｂａｒの間である。この粒径範囲で、キャップドか非キャップドかにかかわらず（例えばポリスチレン／ジビニルベンゼン系又はＣ２、Ｃ４、Ｃ８、Ｃ１８、ｔＣ１８もしくはＣ３０などのシリカ系などの逆極性相を使用する多数のＰＥＴトレーサーに関して、クロマトグラフィー性能が依然として許容可能である。粒子が小さいほどより良好な分離をもたらすが、小さい粒子はまた、流体を通過させるためにより高い背圧を必要とする。高価格及びＨＰＬＣカラムの再利用のせいで、フリーサイズカラムを使用しなければならず、多くの場合、過剰仕様（overspecification）につながる。

カラムが使い捨てなると、厳密な寸法及びしたがって分離力は、必要とされる各分離タイプに適合させることができる。ほとんど排他的なポリマー材料の使用により、コストが低い。より大きな粒子はまた、その製造方法と同様に価格が低い。各カラムは一度しか使用されないので、生成物の溶出時間はあらかじめ分かっており、したがって、生成物の収集を自動化することができ、オペレータの資格条件の減少につながる。

さらに、本発明のカラムは、粒径ならびに界面の化学的性質（Ｃ４、Ｃ１８、ＮＨ２等）ならびにカラムの直径及び長さの選択により、特定の分離課題に対する適応性を実現する。例えば、カラム長さは、２５ｍｍ〜５００ｍｍであるように、又はさらには特定の用途が必要とする可能性があるようにより短く作製されてもよい。カラムは、特定のＰＥＴトレーサー分離に対して特別あつらえであってもよく、したがって、標準的なＨＰＬＣカラムを使用する場合と比較して、再配合のための時間を節約し、体積を減少させる。該カラムにより、製造中の工場において確立されるべき無菌性が可能になり、その結果、カラム製造者により適正製造規範（ＧＭＰ）及び品質管理（ＱＣ）が実現され、それにより、これらの作業にオペレータを割かずに済む可能性がある。したがって、カラム３１０は、工場で組み立てられ、滅菌されてもよく、次いで、エンドユーザへの配達のための保護パッケージ内に封止されてもよい。エンドユーザは、製造ライン又は生産ライン内に直接組み込むために環境に制御される動作空間内で、カラム３１０をパッケージから取り外してもよい。入口ポート３２２と出口ポート３２８とは、内面の無菌性を維持するために、それらを覆う除去可能なシールを備えて出荷されてもよいことがさらに考えられ、該シールは、工程に直接組み込むための生産施設の清浄空間内で除去される。

適切なポリマーから形成されるように記載されているが、本発明のカラムは、あるいは、端部キャップ及びカラム壁に適切な金属を使用して形成されてもよい。ポリマーからカラムを形成することにより低コストの使い捨てクロマトグラフィーカラムが実現されるのに対して、金属からカラムを形成することにより、多重使用のために清浄化され、滅菌され、構成されてもよい独立装置であり得るカラムが実現される。

本発明のさらに別の態様では、本発明の使い捨てカラムが、本発明のフローセルと共に、使い捨て合成カセットの流体経路内に組み込まれている。該使い捨て合成カセットは、流体移送を管理すること、すなわち精製のための溶媒を選択すること、精製される生の混合物をカラム上に乗せること及び最後に最終生成物を回収することを可能にする。精製溶出液の注入性に応じて、使い捨て合成カセットの流体経路は、精製トレーサーを注射剤型で再配合するのに使用されてもよいと考えられる。

使い捨て合成カセット内部の本発明の使い捨てカラムとフローセルとの間の界面は、１ｂａｒ〜２０ｂａｒの範囲で圧力抵抗性の管類とコネクタとを含む。該管類とコネクタとは、非限定的な例では、エタノール、メタノール、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、又はトリエチルアミンを含む、必要な有機溶媒又は移動相内に存在する化学物質に対して化学的に抵抗性の材料で作製されていることが望ましい。

ここで図１０を参照すると、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｃｏｍｐａｎｙ（リエージュ、ベルギー）の一部門であるＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅにより販売されているＦＡＳＴＬａｂ（登録商標）合成器などの合成ユニットにより動作した場合に、放射性トレーサーを合成するのに使用される使い捨て合成カセット４００及びその部品を示している。カセット４００は、最小限の顧客の取付け及び接続で、様々な放射性医薬品の臨床バッチの合成に適応可能であるように設計されている組立済みカートリッジの変形形態である。カセット４００は、本発明による放射性トレーサーを合成するための反応容器と、試薬バイアルと、カートリッジと、フィルタと、注射器と、管類と、コネクタとを含む。試薬バイアルへの接続は、その隔壁を貫通スパイク上に動かすことにより、合成器が試薬を使用するためにアクセスすることを可能にして、自動的になされることが望ましい。

カセット４００は、２５個の三方活栓弁／三位置活栓弁５０１〜５２５それぞれを含むマニホルド４１２を含む。マニホルド弁１〜２５はそれぞれそれらのマニホルド位置１〜２５とも呼ばれる。マニホルド弁５０１、５０４〜５０５、５０７〜５１０、５１７〜５２３及び５２５は、そこから上方に突出している雌型ルアコネクタを有する。マニホルド弁５０２及び５１２〜５１６は、そこから直立して収容している細長い開いたバイアルを有し、各バイアルハウジング内に挿入されている試薬バイアルを突き刺すために、その中に直立カニューレを支持している。マニホルド弁５０６は、処理するためにマニホルド４１２へラジオアイソトープを送達する入力プランジャを受容する。各カニューレにより突き刺される試薬バイアルの移動は、合成器装置による作動下で実施される。弁５０３、５１１及び５２４は、そこから直立している細長い開いた注射器を支持している。弁５０１〜５２５の各々は、隣接するマニホルド弁へ、かつそれらの各ルアコネクタ、カニューレ及び注射筒へ開いている３つの開いたポートを含む。各弁は、第３のポートを流体的に隔絶させると同時に３つの関連するポートのうちの任意の２つを互いに流体連通させる回転可能な活栓を含む。マニホルド４１２は、その両端に、第１のソケットコネクタ５２１と第２のソケットコネクタ５２３とをさらに含み、各々が、窒素ガスが通過して送達されるか又は真空がそれを介して適用されてカセット４００を通る流体の駆動を補助するかどちらかの、合成装置へ接続するためのポートを画成する。マニホルド４１２及び弁５０１〜５２５の活栓は、ポリマー材料（例えばＰＰ、ＰＥ、ポリスルホン、Ｕｌｔｅｍ、又はＰｅｅｋから形成されることが望ましい。

カセット４００は、化学合成過程を実施するために、活栓及び注射器の各々を作動させて、カセットを通過してラジオアイソトープと共に源流体を駆動することができるように、該カセットに協働係合するＦＡＳＴＬａｂなどの合成装置に取付け可能である。さらに、合成装置は、化学反応に必要とされるように、カセット４００の反応容器に熱をもたらす。合成器は、ポンプ、注射器、弁、加熱要素を動作させるようにプログラムされ、源流体を試薬との混合に誘導し、適切な精製カートリッジを通して化学反応を実施し、出力トレーサーと使用済み流体とをカセットの外部の適切なバイアル容器内に選択的にポンプで汲み出すために、カセットへの窒素の供給及び真空の適用を制御する。出力バイアル内に収集された流体は、通常、精製及び／又は分配どちらかのために別のシステム内に入力される。生成物の分配後、カセット４００の内部部品が、通常、水をかけて流され、カセットから潜在的な放射能が除去されるが、いくらかの放射能は残留する。したがって、カセット４００を、２つのステップの放射合成法を実施するように動作させることができる。本発明のＭＰＬＣカラムをカセット４００に組み込むことにより、カセット４００は、さらに、ＨＰＬＣを不要にして簡単な精製を実現することができる。

カセット４００が、弁５０１〜５２５の活栓の各々に係合する回転可能なアームを有する自動合成器に結合される。合成器はまた、一対の蛇口を含み、その各々の一方は、流体封止連結でコネクタ１２１及び１２３のポート内に挿入される。したがって、２つの蛇口は、通過する流体移送を補助しかつ本発明に基づいてカセット４００を動作させるためにマニホルド４１２に窒素源と真空とをもたらす。注射器プランジャの自由端は、合成器からの協働部材により係合されており、次いで、該協働部材は、注射器の内部でプランジャに往復運動を付与する。水を含むボトルが合成器に嵌合され、次いで、スパイク４７０に押し付けられて、種々の含まれている注射器の動作下で化合物を駆動するために流体へのアクセスを実現する。反応容器は、合成器の反応筒の内部に配置され、生成物収集バイアルと、廃棄バイアルと、源タンクとが連結される。合成過程の開始前に、合成器からのアームは、試薬バイアルをマニホルド４１２のカニューレに押し付ける。次に、合成過程が開始し得る。

本明細書に前述されているカラム及びフローセルと類似の設計及び動作のＭＰＬＣカラム４１０及びフローセル４２０が、ＦＡＳＴＬａｂカセットを用いて首尾よく試験されて、非限定的な例では、ＦＬＴ、ＦＭＩＳＯ、ＭＰＰＦ及びファリプリド（Fallypride）を生成した。他の放射性トレーサーが、本発明のＭＰＬＣカラム及びフローセルを使用して合成されると考えられる。また、トレーサーの精製が合成器上のカセット自体において実施されてもよいように、トレーサーが使い捨てカセット４００上に直接支持されることを、本発明は考える。また、カセット４００と合成器装置とは、精製のために本発明の別個のＭＰＬＣシステムへ生成物を方向付けることができる。さらに、カラム４１０からの精製化合物がフローセル４２０により分析されてもよく、次いで、生成物の再配合のためにカセット４００から直接分配されるか、又はカセット４００を通過して再送されてもよいと、本発明は考える。カセット４００は、生成物のための再配合を実施するように動作するハードウェアと化学部品とを含む。

さらに、フローセル４２０を通って流動している生成物の放射線の痕跡を検出することができる放射線センサ４０５で終端するケーブルを配置するための開口部を、フローセル４２０が含むことを、本発明は考える。あるいは、放射線センサは、カセット４００上に別個に収容されており、フローセル４２０から流動している溶出液を分析してもよい。溶出液導管４１４が、カラム４１０からフローセル４２０の入口ポート４１６まで延在する。第１の光ファイバケーブル４２２と第２の光ファイバケーブル４２４とが、フローセル４２０に切断可能に接続可能であり、通過して流動している生成物流体にインタロゲーションする。カセット４００からの生成物の分配が終了すると、放射線検出器と光ファイバケーブルとは、フローセル４２０から切断され、後続のカセット４００でそれらを再利用することが可能になる。生成物は、出口ポート４１８を通ってフローセル４２０を出て、次いで、導管４３０を通って流動し、サンプル／廃棄物導管４４５又は生成物分配導管４５５のどちらかを通して生成物流体を方向付けるように設定されている弁４３５を通過する。

本発明の特定の実施形態を示し、記載したが、本発明の教示から逸脱することなく変更及び修正が施されてもよいことが、当業者には明らかである。上記説明に記載されている事項及び添付図面は、例示として提供されているに過ぎず、限定として提供されているのではない。本発明の実際の範囲は、先行技術に基づいてそれらの適正な視点から見た場合、以下の特許請求の範囲において定められるものとする。

Claims (36)

1. ＰＥＴトレーサーのクロマトグラフィー精製のための光学ＵＶフローセルであって、
   ＰＥＴトレーサーの通路を画成するフローセル本体と、
   整列した第１及び第２のＵＶ透明光ガイドと、
   第１の光ガイドと第２の光ガイドとの間に延在するインタロゲーション通路と
   を備える光学ＵＶフローセル。
2. 前記フローセル本体が、
   第１の光ポート及び第２の光ポートであって、第１の光ガイドは第１の光ポートを封止し、第２の光ガイドは第２の光ポートを封止する、第１の光ポート及び第２の光ポートと、
   流体入口ポート及び流体入口ポートとインタロゲーション通路との間に流体連通して延在する流体入口セグメントと、
   流体出口ポート及び流体出口ポートとインタロゲーション通路との間に流体連通して延在する流体出口セグメントであって、第１の光ガイドから第２の光ガイドの方向に向かってＰＥＴトレーサーがインタロゲーション通路内を流動する、流体出口セグメントと
   をさらに画成する、請求項１記載の光学ＵＶフローセル。
3. 前記流体入口ポート及び流体出口ポートが、フローセル本体の同じ面によって画成されている、請求項２記載の光学ＵＶフローセル。
4. 前記流体入口ポート及び流体出口ポートが、フローセル本体の対向する面によって画成されている、請求項２記載の光学ＵＶフローセル。
5. 前記流体入口ポート及び流体出口ポートが、フローセル本体の同一平面上にない面によって画成されている、請求項２記載の光学ＵＶフローセル。
6. 第１の光ポートと第２の光ポートとが、フローセル本体の同じ面によって画成されている、請求項２記載の光学ＵＶフローセル。
7. 第１の光ポートと第２の光ポートとが、フローセル本体の対向する面によって画成されている、請求項２記載の光学ＵＶフローセル。
8. 第１の光ポートと第２の光ポートとが、フローセル本体の同一平面上にない面によって画成されている、請求項２記載の光学ＵＶフローセル。
9. 第１の光ガイド及び第２の光ガイドが石英で形成されている、請求項１記載の光学ＵＶフローセル。
10. 前記フローセル本体はポリマー材料で形成されている、請求項１記載の光学ＵＶフローセル。
11. キャップ本体を備える、クロマトグラフィーカラム用の端部キャップであって、該キャップ本体が、
    整列した第１及び第２のＵＶ透明光ガイドと、
    第１の光ガイドと第２の光ガイドとの間に延在するインタロゲーション通路と
    をさらに含んでいる、端部キャップ。
12. 前記フローセル本体が、
    第１の光ポート及び第２の光ポートであって、第１の光ガイドが第１の光ポートを封止し、第２の光ガイドが第２の光ポートを封止する、第１の光ポート及び第２の光ポートと、
    流体入口ポート及び流体入口ポートとインタロゲーション通路との間に流体連通して延在する流体入口セグメントと、
    流体出口ポート及び流体出口ポートとインタロゲーション通路との間に流体連通して延在する流体出口セグメントと
    をさらに画成する、請求項１１記載の端部キャップ。
13. 前記流体入口ポート及び流体出口ポートが、フローセル本体の同じ面によって画成されている、請求項１２記載の端部キャップ。
14. 前記流体入口ポート及び流体出口ポートが、フローセル本体の対向する面によって画成されている、請求項１２記載の端部キャップ。
15. 前記流体入口ポート及び流体出口ポートが、フローセル本体の同一平面上にない面によって画成されている、請求項１２記載の端部キャップ。
16. 第１の光ポート及び第２の光ポートが、フローセル本体の同じ面によって画成されている、請求項１２記載の端部キャップ。
17. 第１の光ポート及び第２の光ポートが、フローセル本体の対向する面によって画成されている、請求項１２記載の端部キャップ。
18. 第１の光ポート及び第２の光ポートが、フローセル本体の同一平面上にない面によって画成されている、請求項１２記載の端部キャップ。
19. 第１の光ガイド及び第２の光ガイドが石英で形成されている、請求項１１記載の端部キャップ。
20. 前記フローセル本体がポリマー材料で形成されている、請求項１１記載の端部キャップ。
21. ＰＥＴトレーサーが、第１の光ガイドから第２の光ガイドの方向に向かってインタロゲーション通路内を流動する、請求項１１記載の端部キャップ。
22. 細長いキャビティを画成する細長い円筒形壁と、
    入口ポート及びキャビティと流体連通した細長い入口通路を画成する第１の端部キャップと、
    出口ポート及びキャビティと流体連通した細長い出口通路を画成する第２の端部キャップと、
    １５〜３０μｍの粒径を有する粒子を含む分離媒体と
    を含む、クロマトグラフィーカラム。
23. 第１及び第２の端部キャップ並びに円筒形壁がポリマー材料で形成されている、請求項２２記載のクロマトグラフィーカラム。
24. 第２の端部キャップが請求項１１記載の端部キャップである、請求項２２記載のクロマトグラフィーカラム。
25. 前記円筒形壁が２５ｍｍ〜５００ｍｍの長さを有する、請求項２２記載のクロマトグラフィーカラム。
26. 前記クロマトグラフィーカラムを収めた封止パッケージをさらに含む、請求項２２記載のクロマトグラフィーカラム。
27. 前記カラムが滅菌状態で提供され、封止パッケージが前記カラムを無菌に維持する、請求項２６記載のクロマトグラフィーカラム。
28. 前記カラムが２００ｃｆｕ未満のバイオバーデンレベルで提供される、請求項２７記載のクロマトグラフィーカラム。
29. 前記端部キャップの一方が、円筒形壁との単一構造物として形成されている、請求項２７記載のクロマトグラフィーカラム。
30. 請求項２２記載のクロマトグラフィーカラムを動作させる方法であって、
    前記入口ポートを通し、キャビティを通し、１ｂａｒ〜２０ｂａｒの範囲内の前記キャビティ内の背圧で前記出口ポートを通して、溶出液を流動させるステップ
    を含む、方法。
31. 請求項２２記載のクロマトグラフィーカラムを含む、生成物の標識化及び精製を実施するためのカセット装置。
32. 請求項３１記載のカセット装置を動作させて、生成物の再配合を実施する方法。
33. 低圧（ｐ＜２０ｂａｒ）で動作するクロマトグラフィーカラムを含む、ＰＥＴトレーサーのための精製システム。
34. ガンマ放射線検出器とフラクション弁とをさらに含む、請求項３３記載の精製システム。
35. 請求項１記載の使い捨てフローセルをさらに含む、請求項３３記載の精製システム。
36. 請求項１記載の光学ＵＶフローセルを形成する方法であって、第１の光ガイドと第２の光ガイドとの周囲に前記フローセルの本体を成形するステップを含む、方法。

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