JP2013503623A - Pcsk9ワクチン - Google Patents
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- C12Y304/21061—Kexin (3.4.21.61), i.e. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
Abstract
Description
本発明は、免疫原性担体に場合により連結している抗原性PCSK9ペプチドを含む免疫原に関するものである。
本発明の1つの実施形態において、本発明の抗原性PCSK9ペプチドは、免疫原性担体分子に連結して、ワクチン接種プロトコルのための免疫原を形成し、好ましくは、担体分子は、非変性PCSK9分子に関連しないものである。
本発明の1つの実施形態において、本明細書において開示される抗原性PCSK9ペプチドはさらに、そのN末端またはそのC末端またはN末端およびC末端の両方に、化学的架橋反応において免疫原性担体の付着部位と反応し得るリンカーを含む。1つの実施形態において、本明細書において開示される抗原性PCSK9ペプチドはさらに、式(G)nC、(G)nSC、または(G)nk、好ましくは(G)nCを有するリンカーをそのC末端に含み、前記式において、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10からなる群、好ましくは0、1、2、3、4、および5からなる群、より好ましくは0、1、2、および3からなる群において選択される整数であり、最も好ましくは、nは0または1である(nが0に等しい場合、前記式はシステインを表す)。好ましくは、本明細書において開示される抗原性PCSK9ペプチドはさらに、式GGGC、GGC、GC、またはCを有するリンカーをそのC末端に含む。
ペプチド−GGGGGC−足場、ペプチド−GGGGC−足場、ペプチド−GGGC−足場、ペプチド−GGC−足場、ペプチド−GC−足場、ペプチド−C−足場、ペプチド−GGGGGK−足場、ペプチド−GGGGK−足場、ペプチド−GGGK−足場、ペプチド−GGK−足場、ペプチド−GK−足場、ペプチド−K−足場、ペプチド−GGGGSC−足場、ペプチド−GGGSC−足場、ペプチド−GGSC−足場、ペプチド−GSC−足場、ペプチド−SC−足場、足場−CSGGGG−ペプチド、足場−CSGGG−ペプチド、足場−CSGG−ペプチド、足場−CSG−ペプチド、足場−CS−ペプチド、足場−KGGGG−ペプチド、足場−KGGG−ペプチド、足場−KGG−ペプチド、足場−KG−ペプチド、足場−K−ペプチド。
担体−CGGGGG−ペプチド−GGGGGC−担体、担体−CGGGG−ペプチド−GGGGC−担体、担体−CGGGG−ペプチド−GGGGC−担体、担体−CGGG−ペプチド−GGGC−担体、担体−CG−ペプチド−GC−担体、担体−CG−ペプチド−C−担体、担体−C−ペプチド−C−担体。
本発明はさらに、免疫原性担体に好ましくは連結した、本発明の抗原性PCSK9ペプチドと、場合により少なくとも1つのアジュバントとを含む組成物、特に「対象免疫原性組成物」とも呼ばれる免疫原性組成物に関するものである。このような免疫原性組成物は、特に医薬組成物として製剤される場合、PCSK9関連性障害を予防、治療、または軽減するために有用であると見なされる。
いくつかの実施形態において、対象免疫原性組成物は、少なくとも1つのアジュバントを含む。適切なアジュバントには、哺乳動物における、好ましくはヒトにおける使用に適したものが含まれる。ヒトにおいて用いることができる既知の適切なアジュバントの例には、必ずしも限定はしないが、アルム、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、MF59(4.3%w/vのスクアレン、0.5%w/vのポリソルベート80(Tween 80)、0.5%w/vのソルビタントリオレアート(Span 85))、CpG含有核酸(シトシンがメチル化されていないもの)、QS21(サポニンアジュバント)、MPL(モノホスホリル脂質A)、3DMPL(3−O−脱アシル型MPL)、Aquillaの抽出物、ISCOMS(例えば、Sjolanderら(1998)J.Leukocyte Biol.64:713;WO90/03184、WO96/11711、WO00/48630、WO98/36772、WO00/41720、WO06/134423、およびWO07/026190を参照されたい)、LT/CT突然変異体、D,L−ラクチドグリコリド共重合体(PLG)微小粒子、Quil A、TiterMaxクラシック、TiterMax Gold、インターロイキンなどが含まれる。限定はしないが動物実験を含む獣医学的適用では、フロイントアジュバント、N−アセチルムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチルノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDPと呼ばれるCGP11637)、N−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)エチルアミン(MTP−PEと呼ばれるCGP19835A)、ならびに、2%スクアレン/Tween 80エマルジョン内に、細菌から抽出される3つの成分、すなわちモノホスホリル脂質A、トレハロースジミコレート、および細胞壁骨格(MPL+TDM+CWS)を含有する、RIBIを用いることができる。
5’G*G*G_G_A_C_G_A_C_G_T_C_G_T_G_G*G*G*G*G*G 3’が含まれ、ここで、*はホスホロチオエート結合であり、_はホスホジエステル結合である。
5’ TCGTCGTTTTTCGGTGCTTTT 3’(配列番号589)、または
5’ TCGTCGTTTTTCGGTCGTTTT 3’(配列番号590)または
5’ TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT 3’(配列番号591)または
5’ TCGTCGTTTCGTCGTTTTGTCGTT 3’(配列番号592)、または
5’ TCGTCGTTTTGTCGTTTTTTTCGA 3’(配列番号593)
という核酸配列を有する。
5’ T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*T*C*G*G*T*G*C*T*T*T*T 3’、または
5’ T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*T*C*G*G*T*C*G*T*T*T*T 3’または
5’ T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T 3’、または
5’ T*C*G*T*C*G*T*T*T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T 3’、または
5’ T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*T*T*T*C*G*A 3’
が含まれ、ここで、*はホスホロチオエート結合である。
5’ TCGCGTCGTTCGGCGCGCGCCG 3’(配列番号594)、または
5’ TCGTCGACGTTCGGCGCGCGCCG 3’(配列番号595)、または
5’ TCGGACGTTCGGCGCGCGCCG 3’(配列番号596)、または
5’ TCGGACGTTCGGCGCGCCG 3’(配列番号597)、または
5’ TCGCGTCGTTCGGCGCGCCG 3’(配列番号598)、または
5’ TCGACGTTCGGCGCGCGCCG 3’(配列番号599)、または
5’ TCGACGTTCGGCGCGCCG 3’(配列番号600)、または
5’ TCGCGTCGTTCGGCGCCG 3’(配列番号601)、または
5’ TCGCGACGTTCGGCGCGCGCCG 3’(配列番号602)、または
5’ TCGTCGTTTTCGGCGCGCGCCG 3’(配列番号603)、または
5’ TCGTCGTTTTCGGCGGCCGCCG 3’(配列番号604)、または
5’ TCGTCGTTTTACGGCGCCGTGCCG 3’(配列番号605)、または
5’ TCGTCGTTTTCGGCGCGCGCCGT 3’(配列番号606)
という核酸配列を有する。
5’ T*C_G*C_G*T*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3’、または
5’ T*C_G*T*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3’、または
5’ T*C_G*G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3’、または
5’ T*C_G*G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*G*C*C*G 3’、または
5’ T*C_G*C_G*T*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*G*C*C*G 3’、または
5’ T*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3’、または
5’ T*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*G*C*C*G 3’、または
5’ T*C_G*C_G*T*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*C*G 3’、または
5’ T*C_G*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3’、または
5’ T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G 3’、または
5’ T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*C*G*G*C*G*G*C*C*G*C*C*G 3’、または
5’ T*C*G*T*C_G*T*T*T*T*A*C_G*G*C*G*C*C_G*T*G*C*C*G 3’、または
5’ T*C_G*T*C*G*T*T*T*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G*T 3’
が含まれ、ここで、*はホスホロチオエート結合であり、_はホスホジエステル結合である。
5’ T*C_G*T*C_G*A*C_G*A*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3’
が含まれ、ここで、*はホスホロチオエート結合であり、_はホスホジエステル結合である。
本発明はまた、1つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を伴い1つまたは複数のアジュバントを(上記のアジュバントとして)含んでいてもよい製剤内の、本発明の抗原性PCSK9ペプチドまたはその免疫原性組成物を含む医薬組成物を提供する。「賦形剤」という用語は、本明細書において、免疫原性担体に最終的にカップリングされ1つまたは複数のアジュバントと組み合わされていてもよい活性原料、すなわち本発明の抗原性PCSK9ペプチド以外の、あらゆる原料を記載するために用いられる。(1つまたは複数の)賦形剤の選択は、特定の投与様式、可溶性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに投薬形態の性質などの因子に大きく依存する。本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容できる賦形剤」には、生理学的に適合する、あらゆるおよび全ての溶媒、分散媒質、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に許容できる賦形剤のいくつかの例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝溶液、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組み合わせである。多くのケースにおいて、組成物内に、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。薬学的に許容できる物質のさらなる例は、活性原料の保存期間または有効性を増強させる、湿潤剤、あるいは微量の補助物質、例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、防腐剤、または緩衝剤である。
LDL受容体界面のPCSK9−EGF−Aドメインでの抗原性PCSK9ペプチドの選択
LDL受容体のEGF−Aドメインに結合するヒトPCSK9の構造は明らかにされており、公開されている(Kwonら、PNAS 105、1820〜1825、2008)。この構造上の情報(PDB:3BPS)を、遊離PCSK9であるPDB:2P4Eの構造からの情報(Cunninghamら、Nature Structural & Molecular Biology、14、413〜419、2007)と共に用いて、PCSK9−LDL受容体相互作用にとって重要な区域に対応する以下のペプチドを設計した(図1を参照されたい)。
ペプチド1.ASSDCSTCFV(配列番号19)
ペプチド2.GTRFHRQASK(配列番号63)
ペプチド3.IQSDHREIEGRV(配列番号109)
ペプチド4.SGRDAGVAKGA(配列番号153)
ペプチド5.SIPWNLERITP(配列番号184)
ワクチン候補として評価するためのペプチド−VLPコンジュゲートの調製
CLEARアミド樹脂上で標準的なFmocプロトコルを用いて、ペプチドを合成した。アミノ酸のカップリング反応を、HOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)およびNMM(N−メチルモルホリン)の存在下で、1eqのHBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)で活性化された、5倍過剰なFmoc保護型のアミノ酸を用いて実施した。Fmoc基の脱保護を、20%ピペリジン/DMFで達成した。次に、樹脂に結合したペプチドを切断し、側鎖の保護基を、Reagent D(TFA/H2O/DODT:89/3/8)で同時に除去した。ペプチドを、遊離N末端およびアミド化されたC末端を伴って作製した。粗ペプチドを、BEH 130 C18カラムと0.1%TFAの存在下での水/アセトニトリル勾配とを用いて、HPLCによって、均質になるまで精製した。精製されたペプチドを、凍結乾燥器を用いて真空乾燥した。質量分析(LC−MS)を用いてペプチドを分析し、十分なデータを得た。
N−γ−マレイミドブチリルオキシスクシンイミドエステル(GMBS)連結試薬またはさらに長いスクシンイミジル−6−[β−マレイミドプロピオンアミド]ヘキサノエート連結試薬を用いて、Qβ VLPを活性化した。これらの試薬の両方を利用するための手順は類似しており、すなわち、固体試薬をジメチルスルホキシド(DMSO)内に溶解し、10≧倍過剰なモル濃度でVLP溶液に添加した。活性化反応を、≧90分間にわたり進行させ、次に、NAP−25脱塩カラムを用いて、溶液を5mMのEDTAを有するダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS)または固体NaCl(14.6g/L)を添加することによって修飾されているダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS)内に脱塩した。必要であれば、タンパク質溶液を、次のコンジュゲーション反応の前に、10kDのスピンマイクロ遠心分離機をわずかに用いて濃縮した。
アミン残基を介するQβへのペプチドのコンジュゲーション、具体的にはペプチドVR_9.1のために、以下の手順を行った。VLPモノマーと比較して≧10倍過剰なモル濃度で固体無水コハク酸を添加することによって、Qβをまず誘導体化した。無水コハク酸を溶解させ、誘導体化反応を少なくとも30分間にわたり進行させた。この時間の後、次に、試料を、NAP−25脱塩カラムを用いて、5mMのEDTAを有するダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS)内に脱塩した。次に、固体ペプチド、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド、および最後に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドという試薬を、列挙した順序で、VLPモノマーと比較して≧10倍過剰なモル濃度で添加した。上記に列挙した順序で試薬を添加した後、試料を室温でインキュベートし、反応を少なくとも30分間にわたり進行させ、その時間の後、VLP−ペプチドコンジュゲートを、NAP−25脱塩カラムを用いて、ダルベッコリン酸緩衝溶液(DPBS)内に脱塩した。
PCSK9ペプチドの免疫原性
この研究は、(上記の実施例2において詳述される)Qbeta VLPにコンジュゲートしたペプチドが、ヒトおよびマウスのPCSK9に結合し得る抗体応答の誘発においてどの程度有効であるかを評価することが目的であった。0日目、21日目、および42日目に、メスのBalb/c(6〜8週齢)に、式5’TCGTCGTTTTTCGGTGCTTTT 3’のCpGと共にアルム内に製剤されたVLP−ペプチドコンジュゲートを、筋肉内経路によって注射した(50マイクロリットル容量を各前脛骨筋内に注射した)。同一のプロトコルに従って、1つの対照マウス群を、対照(非PCSK9)ペプチドにカップリングしたVLPで免疫化し、第2の対照群は免疫化しないままとした。剖検を49日目に行った。剖検では、400〜600マイクロリットルの血液を、安楽死させたマウスから、抗凝固剤を用いて、心穿刺によって試料採取した。血液を遠心分離して血漿を分離し、血漿を、試験するまで凍結して保管した。
血漿試料および血清試料におけるコレステロールレベルを、製造者の指示に従って、WAKO Cholesterol E Assayキット(カタログ番号439−17501)を用いて測定した。コレステロール標準または試験血漿/血清試料(4μl容量)の希釈物を、96ウェルプレートのウェルに添加し、196μlの調製されたコレステロール試薬を添加した。プレートを37℃で5分間にわたりインキュベートし、発色の吸光度を30分以内に600nmで読み取った。
マウス血漿によるLDLRとPCSK9との結合の中断を、フルオロフォアで標識したLDLR細胞外ドメイン(LDLR−ECD)および完全長の野生型PCSK9タンパク質を用いて、TR−FRETアッセイ(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ)で決定した。LDLR−ECD(R&D system、カタログ番号2148−LD/CF))を、製造者の指示に従ってユーロピウム(GE healthcare、カタログ番号PA99148)で標識した(6:1のEu:LDLRモル濃度比)。PCSK9を、8のビオチン:PCSK9モル濃度比で、ビオチン−XX−SSE(Pierse、カタログ番号21237)でビオチン化した。TR−FRETアッセイを、384ウェルブラックプレート(Corning、カタログ番号3676)内の20ulのアッセイ緩衝液(20mMのpH7.0のHepes、150mMのNaCl、0.1mMのCaCl2、および0.05%(w/v)BSA)内の、5nMのLDLR−Eu+3、30nMのPCSK9−ビオチン、および50nMのAlexa Fluor 647にコンジュゲートしたストレプトアビジン(SA647、Invitrogen、カタログ番号S21374)を用いて行った。マウス血漿の連続希釈物を、湿潤チャンバ内において、PCSK9−ビオチンと共に、室温で30分間にわたりプレインキュベートし、その後、LDLRおよびストレプトアビジン−SA647と混合した。暗所の湿潤雰囲気において室温でさらに60分間インキュベートした後、プレートを、50μsの遅延時間および400μsのウィンドウを用いて、Perkin Elmer Victor2プレートリーダーで読み取った。データは、(665nm/615nM)でのシグナルの比率×1000として報告される。
PDB:3BPSに存在する受容体EGF−Aドメインと異なる領域に対応するペプチドの設計:
LDL受容体は多ドメインタンパク質であり、その細胞外ドメインは、N末端リガンド結合ドメイン、3つのEGF様反復(EGF−Aはその1つである)、β−プロペラドメイン、および「O連結型糖ドメイン」からなる(Kwonら、PNAS 105、1820〜1825、2008)。PDBファイル3GCXは、LDL受容体のEGF−Aドメインのみの可溶性形態との複合体となっているPCSK9の構造を詳述しており、したがって、本発明者らは、PCSK9とLDL受容体との間に、PDB:3GCXにおいて表されている分子の直接的な分析からは推定され得ない、さらなる自明ではない相互作用が存在し得ると想定した。これらの領域の例は、図7において詳述され、具体的には、PCSK9内の2つの配列が、さらなる推定受容体界面として作用し得ると同定された(NAQDQPVTLGTL およびINEAWFPEDQRVL、図8を参照されたい)。
SIPWNLERIIP(配列番号332)(マウス)
NAQDQPVTLGTL(配列番号227)
INEAWFPEDQRVL(配列番号263)
INMAWFPEDQQVL(配列番号360)(マウス)
ペプチドVR_9.10からVR_9.16(および比較のためのVR_9.5)を、実施例2において記載されているようにQβ VLPにコンジュゲートさせ、実施例3において記載されているように、マウスを免疫化してPCSK9に対する抗体応答を評価するために用い、コンジュゲートしていないVLPを対照免疫原として用いた。図9および10において示されるように、全てのペプチドは、ELISAアッセイにおいて無傷の完全長マウスPCSK9を認識し得る抗体を誘発した。
成熟したプロセシングされた形態のヒトPCSK9(配列番号184)のN末端に相当するペプチドVR_9.5での免疫化によってコレステロールの低下が誘発されるという本発明者らの観察に基づいて、本発明者らは、成熟していないPCSK9の切断されたプロドメインが、成熟したPCSK9タンパク質を伴ったままであることが知られているため、このプロドメイン(配列番号329)の領域もまた、コレステロールレベルを低下させるための候補抗体標的であると仮定した。
MGTVSSRRSWWPLPLLLLLLLLLGPAGARAQEDEDGDYEELVLALRSEEDGLAEAPEHGTTATFHRCAKDPWRLPGTYVVVLKEETHLSQSERTARRLQAQAARRGYLTKILHVFHGLLPGFLVKMSGDLLELALKLPHVDYIEEDSSVFAQ(配列番号:329)
VDYIEEDSSVFAQ(配列番号:308)
RCAKDPWRLPGT(配列番号:309)
AQAARRGYLTKIL(配列番号:310)
GDYEELVLALRSEEDG(配列番号:311)
FLVKMSGDLLELALKLP(配列番号:312)
ペプチドVR_9.5および9.10を、実施例2において記載されているようにQβ VLPまたはCRM197にコンジュゲートさせ、TiterMax Gold、アルム、またはアルム−CpGをアジュバントとして用いてマウス(BALB/cまたはC57BL/6)を免疫化するために用いた。B型肝炎ウイルス由来のペプチド(アミノ酸28〜39(IPQSLDSWWTSL))をQβ VLPまたはCRM197にコンジュゲートさせ、対照免疫原として用いた。
表面への曝露、およびヒトにおいて同定された機能獲得型突然変異または機能喪失型突然変異との関連について、さらなるペプチド(配列番号312、420、421、422、423、425、426、427、428、445、482、525、および563)を、PCSK9のプロドメインと触媒ドメインのC末端領域との両方から選択した。上記のアプローチから得られた一連のペプチド配列を、化学的コンジュゲーションを可能にするように、アミノ酸を付加することによって修飾し、ワクチン候補として評価した(表5、ペプチド9.23〜9.35)。
ペプチドVR_9.17からVR_9.35(およびVR_9.5)を、実施例2において記載されているようにQβ VLPにコンジュゲートさせ、実施例3において記載されているように、マウスを免疫化してPCSK9に対する抗体応答を評価するために用いた。B型肝炎ウイルス由来のペプチド(アミノ酸28〜39(IPQSLDSWWTSL))をQβ VLPにコンジュゲートさせ、対照免疫原として用いた。ELISAには方法2を用いた。
Claims (50)
- 免疫原性担体に連結した少なくとも1つの抗原性PCSK9ペプチドまたはその機能的に活性な変異体を含む免疫原。
- 前記免疫原性担体が、ジフテリア毒素、CRM197、またはHBcAg VLP、HBsAg VLP、Qbeta VLP、PP7 VLP、PPV VLP、もしくはノーウォークウイルスVLPから選択されるVLPから選択される、請求項1に記載の免疫原。
- 前記免疫原性担体が、CRM197 VLPまたはQbeta VLPから選択される、請求項1に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、PCSK9とLDL受容体との相互作用に関与するPCSK9の一部から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、PCSK9とLDL受容体のEGF−Aドメインとの相互作用に関与するPCSK9の一部から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、PCSK9のプロドメインから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 前記抗原性PCSK9ペプチドが、4から20個の間のアミノ酸を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、および226からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、および588からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358および359からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、および45からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、および101からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、および146からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、および181からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、および359からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号19、56、63、109、153、165、184、186、187、188、332、および424からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号184、186、187、188、および332からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号56である、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号308、309、310、311、312、421〜424、および426〜588からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号445、482、525、および563からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号420および425からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 前記抗原性PCSK9ペプチドがさらに、
− 式(G)nC、(G)nSC、もしくは(G)nKを有するリンカー(前記式において、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10からなる群において選択される整数である)をそのC末端に、
− 式C(G)n、CS(G)n、もしくはK(G)nを有するリンカー(前記式において、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10からなる群において選択される整数である)をそのN末端に、または
− 式(G)nC、(G)nSC、もしくは(G)nKを有するリンカー(前記式において、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10からなる群において選択される整数である)をそのC末端に、式C(G)n、CS(G)n、もしくはK(G)nを有するリンカー(前記式において、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10からなる群において選択される整数である)をそのN末端に
含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の免疫原。 - 前記抗原性PCSK9ペプチドがさらに、
− 式(G)nC、(G)nSC、もしくは(G)nKを有するリンカー(前記式において、nは、0、1、もしくは2からなる群において選択される整数である)をそのC末端に、
− 式C(G)n、CS(G)n、もしくはK(G)nを有するリンカー(前記式において、nは、0、1、もしくは2からなる群において選択される整数である)をそのN末端に、または
− 式(G)nC、(G)nSC、もしくは(G)nKを有するリンカー(前記式において、nは、0、1、もしくは2からなる群において選択される整数である)をそのC末端に、式C(G)n、CS(G)n、もしくはK(G)nを有するリンカー(前記式において、nは、0、1、もしくは2からなる群において選択される整数である)をそのN末端に
含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の免疫原。 - 前記抗原性PCSK9ペプチドがさらに、そのC末端にシステインを含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の免疫原。
- 前記抗原性PCSK9ペプチドがさらに、そのN末端にCG基またはシステインを含む、請求項24に記載の免疫原。
- 前記抗原性PCSK9ペプチドがさらに、そのN末端にCGGを含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の免疫原。
- 前記抗原性PCSK9ペプチドがさらに、そのC末端にGGCを含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の免疫原。
- 前記抗原性PCSK9ペプチドが環化されており、システイン、(G)nC断片、またはC(G)n断片を含み、前記式において、nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10からなる群において選択される整数である、請求項1から21のいずれか一項に記載の免疫原。
- 前記抗原性PCSK9ペプチドが環化されており、システイン、GC断片、またはCG断片を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の免疫原。
- 前記抗原性PCSK9ペプチドがさらに、そのN末端にKGまたはKGGを含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが立体構造上拘束されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の免疫原。
- 抗原性PCSK9ペプチドが、配列番号313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、および419からなる群から選択される、請求項31に記載の免疫原。
- 対象に投与されると、前記対象の血液におけるLDLコレステロールレベルを少なくとも2%、5%、10%、20%、30%、または50%低下させ得る、請求項1から32のいずれか一項に記載の免疫原。
- 対象に投与されると、前記対象の血液におけるLDLコレステロールレベルを少なくとも10%低下させ得る、請求項33に記載の免疫原。
- 請求項1から34のいずれか一項に記載の少なくとも2つの免疫原を含む組成物。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の免疫原、または請求項35に記載の免疫原の組成物を含み、少なくとも1つのアジュバントをさらに含む免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、アルム、CpG ODN、QS21、およびIscomatrixから選択される、請求項36に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、QS21、CpG ODNと組み合わされたアルム、またはCpG ODNと組み合わされたIscomatrixから選択される、請求項36に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、CpG ODNと組み合わされたアルムからから選択される、請求項36に記載の免疫原性組成物。
- CpG ODNが
5’TCGTCGTTTTTCGGTGCTTTT 3’、または
5’TCGTCGTTTTTCGGTCGTTTT 3’、または
5’TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT 3’
から選択される、請求項37、38、または39のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 請求項1から34のいずれか一項に記載の免疫原、または請求項35に記載の免疫原の組成物、または請求項36から40のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、および薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
- 薬剤として用いるための、請求項1から34のいずれか一項に記載の免疫原、または請求項35に記載の免疫原の組成物、または請求項36から40のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、または請求項41に記載の医薬組成物。
- PCSK9関連性障害を予防、軽減、または治療するための、請求項1から34のいずれか一項に記載の免疫原、または請求項35に記載の免疫原の組成物、または請求項36から40のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、または請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記PCSK9関連性障害が、LDLコレステロールの上昇、またはLDLコレステロールの上昇に関連する症状である、請求項43に記載の免疫原、免疫原性組成物、または医薬組成物。
- 前記PCSK9関連性障害が、脂質障害、例えば、高脂血症、I型、II型、III型、IV型、またはV型高脂血症、続発性高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、黄色腫症、コレステロールアセチルトランスフェラーゼ欠乏症、動脈硬化症状(例えば、アテローム性動脈硬化症)、冠動脈疾患、および心血管疾患から選択される、請求項43に記載の免疫原、免疫原性組成物、または医薬組成物。
- アルツハイマー病を予防、軽減、または治療するための、請求項1から34のいずれか一項に記載の免疫原、または請求項35に記載の免疫原の組成物、または請求項36から40のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 治療上効果的な量の請求項1から34のいずれか一項に記載の免疫原、または請求項35に記載の免疫原の組成物、または請求項36から40のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、または請求項41に記載の医薬組成物を投与することを含む、個体におけるPCSK9関連性障害を予防、軽減、または治療するための方法。
- 請求項1から34のいずれか一項に記載の免疫原をコードする核酸。
- 請求項48に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項49に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
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