SA110310687B1 - لقاح pcsk9 - Google Patents

لقاح pcsk9 Download PDF

Info

Publication number
SA110310687B1
SA110310687B1 SA110310687A SA110310687A SA110310687B1 SA 110310687 B1 SA110310687 B1 SA 110310687B1 SA 110310687 A SA110310687 A SA 110310687A SA 110310687 A SA110310687 A SA 110310687A SA 110310687 B1 SA110310687 B1 SA 110310687B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
peptide
prt
artificial
immunogen
antigen
Prior art date
Application number
SA110310687A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Robert Champion
Leonard Gabriel Konetilo Jr
Michael Dell Eisenbraun
James Downey Fraser
Julie Jia Lee Hawkins
James Richard Merson
Brin Gregory Pierce
Zyayang Coy
Jakar Hussein God
David Michael White
Original Assignee
Pfizer Vaccines Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Vaccines Llc filed Critical Pfizer Vaccines Llc
Publication of SA110310687B1 publication Critical patent/SA110310687B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/002—Protozoa antigens
    • A61K39/005—Trypanosoma antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21061—Kexin (3.4.21.61), i.e. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مولدات مناعة immunogens جديدة تشمل PCSK9 peptide مولد لمضاد متصل بدرجة مفضلة مع مادة حاملة مولدة للمناعة لمنع، معالجة أو تخفيف حدة اضطرابات يسيبها PCSK9. يتعلق الاختراع إضافيا بطرق لإنتاج هذه الأدوية medicaments، تركيبات مولدة للمناعة immunogenic compositions وتركيبات دوائية pharmaceutical compositions من ذلك واستخدامها في مجال الطب .

Description

Y
PCSK9 ‏لقاح‎ ‎PCSK9 vaccine ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎
PCSK9 ‏جديدة تشمل‎ (immunogens) ‏يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مولدات مناعة‎ ‏لمضاد متصل بدرجة مفضلة مع مادة حاملة مولدة للمناعة لمنع؛ معالجة أو‎ alse peptide ‏بطرق لإنتاج هذه‎ Lilia) ‏يتعلق الاختراع‎ .005169 enzyme ‏تخفيف حدة اضطرابات متعاقة ب‎ ‏وتركيبة‎ (immunogenic compositions) ‏تركيبات مولدة للمناعة‎ (medicaments) ‏الأدوية‎ oo ‏من ذلك واستخدامها في مجال الطب.‎ (pharmaceutical composition) ‏دوائية‎ ‎"005169" ‏نوع 1 (يسمى هنا لاحقا‎ Proprotein convertase subtilisin-kexin ‏إن‎ ‏يشبه‎ subtilase ‏هو‎ «("NARC-I") ‏ينظمه موت مبرمج عصبي‎ convertase 1 ‏المسمى أيضا‎ ‏من الثدييات؛ انظر:‎ PCSK ‏العضو التاسع من عائلة‎ (ie ‏محدد‎ proteinase K
Seidah et al, 2003 PNAS 100:928-933. ٠١ ‏يظهر 005169 في خلايا قادرة‎ .1p33-p34.3 ‏الآدمي‎ chromosome ‏يتمركز جين 005169 في‎ ‏مزنشيمية كلوية؛ اللفائفي المعوي؛‎ LDA ‏خلايا كبدية؛‎ Sle ‏على الانقسام والتباين متضمنة؛‎ ‏وظهارة القولون بالإضافة إلى خلايا عصبية الدماغ الانتهائي في مخ جنيني.‎ ‏غير نشطء‎ enzyme ‏في شكل مصدر أولي‎ 005169 enzyme ‏لأصلي لأجل‎ ١ ‏يكون التكوين‎ ‏كيلودالتون يخضع لمعالجة تحفيزية ذاتية داخل الجزيئات في‎ VY ‏وزنه حوالي‎ zymogen ‏أو‎ ٠ ‏لتنشيط وظيفيته. إن ترتيب جين من‎ ("ER") (endoplasmic reticulum) ‏الشبكة الإندوبلازمية‎ ‏من‎ protein ‏إكسون تشفر‎ ١١ ‏كيلو قاعدة مع‎ YY ‏أجل 659 الآدمي؛ الذي طوله حوالي‎ ‏لقد تم‎ .NP_777596.2 ‏يمكن وجوده؛ على سبيل المثالء عند رقم الإيداع‎ camino acid 7
GenBank ‏مثلاء‎ ¢ dail ‏آدمي؛ فأري وحيوان قارض؛‎ PCSK9 nucleic acid ‏إيداع ترتيبات‎ ‏على‎ (AX207690 5 <AX207688 ((AX207686 Lad) AX127530 ‏أرقام:‎ Accession ٠٠ ‏الترتيب.‎ ‏الكبد والأمعاء. إن به ؟‎ SI ‏مفرز يظهر أساسيا في‎ protein ‏إن 005169 آدمي هو‎ ‏19؛ تتضمن ترتيب إشارة‎ 7-١ amino acids) ‏مجالات سيطرة: مجال سيطرة أولى تثقبيطي‎ ‏؛)؛ ومجال‎ 0-١١7 amino acids) ‏مجال سيطرة تحفيزي‎ ؛»)7١-١‎ amino acids ‏عند‎ v «cysteine ‏غني بمتخلفات‎ ¢(14Y-££3 amino acids) ‏متخلف‎ 7٠١ ‏سيطرة طرفي-© طوله‎ ‏يخضع لفصل تحفيزي ذاتي بين مجال السيطرة الأولى ومجال‎ zymogen ‏يصنع 705169 ك‎ protein ‏السيطرة التحفيزي في الشبكة الإندوبلازمية. يظل مجال السيطرة الأولى مرتبطا مع‎ ‏قد يلعب دورا‎ cysteine ‏الناضج بعد الفصل » ويتم إفراز المعقد. إن مجال السيطرة الغني ب‎ [Kexin [Furin ‏أخرى تشبه‎ serine proteases ‏مماثلا لمجالات السيطرة ©-(المعالجة) لأجل‎ ©
PCSK9 ‏النشط. إن الطفرات في‎ protease ‏والتي تبدو ضرورية لإنشاء وتنظيم‎ «Subtilisin (low density - ‏دهني قليل الكثافة‎ protein cholesterol ‏تصاحبها مستويات شاذة من‎ ‏الدم‎ plasma ‏في‎ (LDL-c) lipoprotein cholesterol) (Horton et al., 2006 Trends. Biochem. Sci. 32(2):71-77). ‏وآخرون» أعلاه)؛ ويظهر‎ Seidah) ‏إن 005169 له دور في تباين خلايا كبدية وعصبية‎ ٠١ .cholesterol ‏بدرجة كبيرة للغاية في كبد الأجنة؛ وهو متورط بقوة في الاتزان البدني لل‎ ‏إن تحديد مركبات و/أو عوامل مؤثرة في معالجة إصابات القلب والأوعية الدموية مطلوب‎ ‏أظهرت تماما في التجارب الإكلينيكية‎ LDL cholesterol ‏للغاية. إن التقليلات في مستويات‎ ‏أنها مرتبطة مباشرة بمعدل الإصابات التاجية؛‎
Law et al, 2003 BMJ 326: 1423-1427. Ye plasma ‏في‎ LDL cholesterol ‏حديثا أكثرء أظهر التقليل طويل الأمد المتوسط في مستويات‎ ‏وآخرون» أعلاه.‎ Cohen ‏بأنه مرتبط جوهريا بالتقليل الفعلي في معدل حدوث إصابات تاجية؛‎ ‏اتضح أن هذه هي الحالة في الناس الذين لديهم سيادة كبيرة لعوامل خطرة على القلب والأوعية‎ ‏الدموية غير متعلقة بالدهن؛ أعلاه.‎ ‏له‎ LDL cholesterol ‏طبقا لذلكء فإن تحديد عامل علاجي يسمح بالتحكم في مستويات‎ Ye ‏أهمية كبيرة.‎ ‏طبقا لذلك»؛ فإن إنتاج دواء يشبط أو يعارض نشاط 208169 والدور المقابل الذي يلعبه‎ ‏في حالات علاجية كثيرة له أهمية كبيرة.‎ 69
LDL ‏من‎ plasma ‏إن إظهار أو زيادة مستوى تنظيم 008169 تصاحبه مستويات زائدة في‎ plasma ‏وإن تثبيط أو نقص إظهار 708129 تصاحبه مستويات منخفضة في‎ «cholesterol ~~ Yo
LDL cholesterol ‏بدرجة ملحوظة؛ فإن المستويات الأقل من‎ .LDL cholesterol ‏من‎ ‏المصاحبة لتباينات الترتيب في 005169 توفر حماية ضد مرض قلبي تاجي؛‎
¢ ‎Cohen, 2006 N. Engl. J. Med. 354: 1264-1272.‏ الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمولد مناعة ‎(immunogen)‏ يشمل ‎peptide‏ 705129 مولد لمضاد واختياريا مادة حاملة مولدة للمناعة. ° يتعلق الاختراع أيضا بطرق لإنتاج ذلك ‎peptide‏ 705109 المولد لمضاد متصل اختياريا مع مادة حاملة مولدة للمناعة. يتعلق الاختراع أيضا بتركيبات مولدة للمناعة ‎(immunogenic compositions)‏ تشمل ذلك ‎peptide‏ 205129 المولد لمضاد متصل اختياريا مع مادة حاملة مولدة للمناعة؛ تشمل اختياريا ‎١‏ أو أكثر من مواد مساعدة؛ يفضل ‎١‏ أو ؟ من المواد المساعدة. ‎١‏ يتعلق جانب آخر من الاختراع بتركيبات دوائية ‎(pharmaceutical compositions)‏ تشمل ‎alge 208169 peptide‏ لمضاد طبقا للاختراع؛ أو تركيبة مولدة للمناعة من ذلك؛ بالإضافة إلى استخدامات طبية لتلك التركيبات. ‏بصفة خاصة؛ يتعلق الاختراع ب ‎peptide‏ 008169 مولد لمضاد من الاختراع؛ أو تركيبة مولدة للمناعة أو دوائية ‎cate‏ للاستخدام ‎plea‏ يفضل في معالجة؛ تخفيف حدة أو الوقاية من ‎PCSK9 ‏اضطرابات يسببها‎ ١٠5 ‏بصفة خاصة؛ يتعلق الاختراع ب ‎peptide‏ 708169 مولد لمضاد من الاختراع؛ أو تركيبة مولدة للمناعة أو دوائية منه؛ للاستخدام كدواء»؛ يفضل في معالجة؛ تخفيف حدة أو الوقاية من أمراض يصاحبها مستوى مرتفع من ‎.cholesterol‏ ‏إن ‎peptides‏ 05169 المولدة لمضاد من الاختراع مناسبة تحديدا لعلاج مرضي آدميين ‎LDL ‏مرتفع أو حالة مصحوبة ب‎ LDL cholesterol «as ‏الديهم؛ أو معرضين للإصابة‎ ٠١ 6 7 ‏7؛‎ 6٠ ‏ارتفاع الدهن في الدم من النوع‎ Se) ‏اضطراب دهن‎ Sle ‏مرتفع»؛‎ cholesterol ‏الدم‎ cholesterol ‏ارتفاع‎ «pall cholesterol ‏الدم الثانوي؛ ارتفاع‎ triglyceride ‏أو ©« ارتفاع‎
PCSK9 ‏إن‎ (cholesterol acetyltransferase ‏الوراثي؛ تكوينات صفراء على الجلد؛ نقص‎ ‏لمضاد من الاختراع مناسب أيضا لعلاج مرضى آدميين لديهم حالات تصلب‎ alga peptide ‎Yo‏ شرياني ‎Nig)‏ تصلب عصيدي)»؛ مرض شريان ‎all‏ مرض في القلب والأوعية الدموية؛ والمرضى المعرضين للإصابة بهذه الاضطرابات؛ ‎Nie‏ بسبب وجود واحد أو أكثر من عوامل
° خطرة (مثل؛ ارتفاع الضغط؛ تدخين السجائر؛ مرض السكر؛ السمنة؛ أو ارتفاع ‎homocysteine‏ في الدم). في جانب آخر أيضا ؛» يوفر الاختراع ‎Mal‏ استخدام ‎alse 708169 peptide‏ لمضاد من الاختراع أو تركيبة مولدة للمناعة أو تركيبة دوائية من ذلك؛ في تصنيع دواء لمعالجة مرض © ا في تجسيد؛ يعطى ‎peptide‏ 708129 المولد لمضاد أو التركيبة المولدة للمناعة أو تركيبة دوائية مع عامل آخر. شرح مختصر للرسومات الشكل ‎:١‏ بناء 8 لبروتين ‎PCSK9‏ آدمي مرتبط مع مجال سيطرة 2017-84 من -11 ‎3BPS) 1٠‏ يبين © ترتيبات ‎peptide‏ في ‎peptide) PCSK9‏ )0( مختارة كونها مشتملة في التفاعل البيني بين هذين ‎.proteins‏ ‏الشكل 7: تحصن الفئثران مع 9.1 ‎peptides VR‏ إلى 9.9 ‎VR‏ متحدة مع ‎«VLPs‏ ‏باستخدام الشب + ‎CpG‏ كمادة مساعدة وتقاس استجابات الجسم المضاد لبروتين ‎PCSK9‏ ‏آدمي مخلق كامل الطول بمعايرة الأمصال في اختبار ‎(ELISA‏ النتائج مبينة كعيارات تبادلية ‎٠‏ لكل + فئران في المجموعة؛ ويقاس العيار التبادلي كتخفيف المصل الذي يعطي قراءة كثافة بصرية 8 . الشكل ‎oF‏ استجابات الجسم المضاد لبروتين 70519 فأري مخلق كامل الطول حسب الوصف في الشكل 7. الشكل 4: مستويات ‎Plasma cholesterol‏ المقاسة في أمصال فثران محصنة (نفس ‎٠‏ العينات حسب الاستخدام لاختبارات الجسم المضاد في الشكلين ؟ و 3). الشكل ©: تختبر عينات ‎Plasma‏ المستخدمة في الأشكال ؟ إلى ؛ عند تخفيفات مختلفة من أجل قدرتها على تثبيط التفاعل البيني بين 005169 مخلق ومجال السيطرة خارج الخلية من مستقبل ‎LDL‏ حسب القياس باختبار ‎FRET‏ ‏الشكل 1: تخفيفات عينات ‎plasma‏ من تلقيحات ‎AVR 9.65 VR 9.5 peptides‏ اختبار ‎FRET YO‏ تبين تثبيط مستجيب للجرعة للتفاعل البيني بين 708129 ومستقبل ‎LDL‏
: الشكل 7: معقد 705129 (شرائط) ‎EGF-A‏ ).3 فراغ) من ‎.3BPS PDB‏ إن المناطق المحتملة لبروتين 705129 التي تتفاعل مع مجالات سيطرة ‎LDLR‏ بخلاف ‎BGF-A‏ مشار ليها بالقطع ‎Coal‏ ض الشكل ‎tA‏ يظهر معقد 008129 (شرائط) 5 ‎EGF-A‏ )3 فراغ)» مع ‎amino acids‏ المقابلة © إلى ‎"VR 9.5(C)5 VR_I5/16 (B) s VR_13/14 (A) peptides‏ الشكلين 4 و١٠:‏ استجابات الجسم المضاد ‎Plasma‏ لفئران ملقحة مع ‎VR_9.5 peptides‏ و10 9 ‎VR‏ إلى 9.16 ‎VR‏ تقاس الأجسام المضادة لبروتين 708129 فأري باختبار ‎ELISA‏ ‏لتخفيفات ‎plasma‏ متسلسلة باستخدام ‎PCSK9 protein‏ فأري كامل الطول. هناك منحنيات معايرة متفردة مبينة لعدد ‎A‏ فئران/ المجموعة؛ وتظهر استجابات ‎ELISA‏ لأجل ‎plasma‏ من ‎٠‏ فتران محصنة مع ‎VIP‏ غير متحد كمثال مقارن. الشكل ‎:١١‏ استجابات الجسم المضاد مصل لبروتين 70519 كامل الطول آدمي المحثة في فثران ‎BALB/c‏ و05731/6 ملقحة مع إما ‎peptide‏ 7189.5 أو 9.10 ‎VR‏ متحد مع ‎VLPs‏ (باستخدام الشب +/- ‎CpG‏ كمادة مساعدة) أو ‎CRM197‏ (باستخدام ‎TiterMax‏ كمادة مساعدة). تقاس الأجسام المضادة لبروتين 708129 آدمي بمعايرة الأمصال في اختبار ‎LELISA ٠‏ النتائج مبينة كالوغاريتم عيارات تبادلية محددة عند كثافة بصرية ‎١‏ لكل من ‎A‏ فثران/ المجموعة. الشكل ‎$Y‏ استجابات الجسم المضاد مصل لبروتين ‎PCSKO‏ كامل الطول آدمي المحثة في فثران ‎BALB/C‏ و05731/6 ملقحة حسب الوصف في الشكل ‎.١١‏ النتائج مبيتة كالوغاريتم عيارات تبادلية محددة عند كثافة بصرية 4,0 لكل ‎A‏ فثران/ المجموعة. ‎Y.‏ الشكل )1 مستويات ‎cholesterol‏ الكلية مقاسة في عينات المصل من فثران ملقحة ‎BALB/c‏ (نفس العينات المستخدمة لاختبارات الجسم المضاد في الشكلين ‎SOY)‏ ‏الشكل ؛١:‏ مستويات ‎cholesterol‏ الكلية مقاسة في عينات المصل من فئران ملقحة 76 (نفس العينات المستخدمة لاختبارات الجسم المضاد في الشكلين ‎١١‏ و١١).‏ الشكل 20 استجابات الجسم المضاد لبروتين و5 آدمي كامل الطول في فثران ‎BALB/c Yo‏ محصنة مع ‎VR 9.5 peptides‏ أو 7189.17 إلى 935 ‎VR‏ متحدة مع ‎VLPs‏ ‏باستخدام الشب + ‎CpG‏ كمادة مساعدة. تقاس الأجسام المضادة من أجل ‎PCSK9‏ آدمي
بمعايرة الأمصال في اختبار ‎ELISA‏ النتائج مبينة كالوغاريتم العيارات التبادلية المحددة عند كثافة بصرية ‎١‏ لكل ‎A‏ فئران/ المجموعة. الشكل £11 استجابات الجسم المضاد لبروتين 708169 فأري كامل الطول المحثة في فثران © المحصنة حسب الوصف في الشكل ‎Vo‏ تقاس الأجسام المضادة من أجل 008169 ‎٠‏ فأري بمعايرة الأمصال في اختبار 8118/8. النتائج مبينة كالوغاريتم العيارات التبادلية المحددة عند كثافة بصرية ‎١,5‏ لكل ‎A‏ فثران/ المجموعة. الشكل ‎:١١7‏ مستويات ‎cholesterol‏ الكلية في عينات المصل من فئران ملقحة ‎BALB/c‏ ‏(نفس العينات المستخدمة لاختبارات الجسم المضاد في الشكلين ‎١١‏ و17). الشكل 18: معقد ‎PCSK9‏ (شرائط) 5 ‎Se) EGF-A‏ فراغ) مع مناطق من 008169 تحتوي ‎٠‏ على ترتيبات ‎amino acids‏ متصلة مع طفرات لاكتساب أو فقد وظيفة و/أو ‎epitopes‏ سطح بروتين مكشوفة مشار إليها بقطاعات ناقصة. ‎peptide‏ 708129 مولد لمضاد من الاختراع يتعلق الاختراع الحالي ‎al gay‏ للمناعة يشمل ‎peptide‏ 005169 مولد لمضاد متصل اختياريا ‎٠5‏ مع مادة حاملة مولدة للمناعة. في تجسيد؛ يكون ‎PCSKO peptide‏ المولد لمضاد عبارة عن قسم من 705169 يشمل بين ؛ إلى ‎amino acids ٠٠١‏ وء عند الإعطاء لكائن؛ تكون لديه القدرة على تقليل مستوى ‎LDL-‏ ‎cholesterol‏ في دم الكائن المذكور. بصورة مفضلة؛ يكون الكائن المذكور ‎Lyd‏ يفضل آدميا. بصورة مفضلة؛ يكون ‎peptide‏ 705129 المولد لمضاد المذكور قادرا على تقليل مستوى ‎LDL-‏ ‎cholesterol ٠‏ بمقدار على الأقل ‎JY‏ فال ‎FIN Ye Ve‏ 86 في تجسيد؛ يكون ‎peptide‏ و المولد لمضاد عبارة عن ‎and‏ من 705129 يساهم في تفاعل 005179 مع مستقبل ,آ(11. في تجسيد؛ يكون ‎peptide‏ و المولد لمضاد عبارة عن قسم من ‎PCSK9‏ يساهم في تفاعل ‎PCSK9‏ مع مستقبل ‎(LDL‏ يشمل بين ؛ و١٠ ‎amino acids‏ و؛ عند الإعطاء لكائن ‎Yo‏ يكون قادرا على تقليل مستويات ‎LDL-cholesterol‏ في دم الكائن المذكور. بصورة مفضلة؛ الكائن المذكور هو كائن ثديي؛ يفضل آدمي. يفضل أن يكون ‎peptide‏ 208129 المولد للمضاد
A
٠ ‏بنسبة على الأقل تف نت نت‎ LDL-cholesterol ‏المذكور قادرًا على خفض مستوى‎
Jor ‏أو‎ في أحد التجسيدات؛ ‎peptide (oh‏ 708129 المولد للمضاد من المجموعة المكونة من تعريفات الترتيب أرقام: كت كت تك فت فى نهلك ‎AY‏ اك كك ‎NO‏ ‏© خلف ‎YAY‏ كف مت ‎«VY‏ كك لمعك فق تك الث ‎YA YA‏ دك لكت كت ‎(VE YY‏ ماك لك ‎YY‏ لكت ‎(YA‏ فى لف ‎(EY (EY‏ لف £0( ‎(ET‏ اك ‎CEA‏ كفي د اف ‎(oF (oY‏ عم 00( كف ‎(OA OV‏ كف ‎TE AY AY UY (Te‏ مت حتت ‎VY Ve 18 TA AY‏ آلا ‎Vo VE YY‏ كات ‎YA YY‏ كات فى ‎AY GAY AY‏ فل على ‎GAY (AT‏ على ‎(AQ‏ نك لق ‎AY AY‏ كك مق ‎AA AY AT‏ 39 ع ‎١‏ نمل تعمل كتيل قيلت صل كل ال لعشم كنك علك للكت حل ‎IY‏ ‏َال قملل كلك ‎OYA MY‏ كلك .كك لكك تكك ‎AYT AYO AYE AATF‏
AFD ‏تكد ند كك فاك كاك لاد اد‎ IVY ‏قكك .كك‎ OYA YY
YOY ‏نفك افك‎ (YE (YEA ‏افشلا‎ VET ‏متك‎ (YEE VEY (VEY VEY (VE ‏متت‎ ATE ‏تك‎ AVY ‏فا كفك كك لكك‎ YoY Yo ‏مال ددا‎ (YoY
OYA YY ‏داخلكت حاخل‎ IVE IVY IVY IVY ‏قت .كاك‎ VTA ‏تخنل لالخلا‎ yo ‏امم كك كك لكت‎ YAY DAT ‏ددا‎ YAEL YAY YAY YAY YA ‏قال‎ ‏لمك نكت امت ىك‎ Yee ‏فمقك ككف‎ AY 147 ‏فكاء ففقك‎ Yay ‏خل‎ ‏لكت قنك نلك للت كلك كتلسصض[كلك ملك تلك جلك‎ YY ‏دك قنك‎ ٠.١ ‏كات‎ cVYA ‏انل‎ cYYT ‏لكت ككك نتف كقاكك فلك‎ «YY. ‏ملق خلتء‎ ‏كت لت كت كك داكت نكت انك مطل كالكت كك لكك اكاك أككء‎ Ye (YOU (Yoo ‏افك‎ (YoY (YoY (Yo «You (YE (YEA ‏افكت‎ (YET (YEO (VEE
YT ‏فتكت‎ GYTY oY TT YT ‏لكك كتاكت كك‎ YT) Vs ‏لامك فلكت كفك‎
YAY YAY ‏بلك‎ YVR ‏الاك‎ CYVYY cYVYT YVO ‏افك‎ cYVYY cYVY ‏الات‎ (YY. ¢YA0 ‏فكك‎ «YAY «VAY (YA) Yar ‏كلك‎ (YAA (YAY ‏تلك‎ YAO ‏كلك‎ (YAY
FaA YoY ‏كنك مك كك‎ Fal ‏نكت‎ Fe) (Fee (749 ‏لكك‎ (YAY Yd Yo ‏اكت الت‎ FFT ‏قمكك‎ oF FE ‏كء تت‎ FF) FF e oFIY ‏نملك للك‎ (Ved
YOY (You (Yea (YEA (VEY (YET ‏مك‎ (VEE (VEY (VEY (VEY (YE (VTA
FTE ‏كك للك تنا لكك‎ (Yoq (YoA (YoV ‏كفك‎ (Yoo ‏د آمك عدا‎ q ‏الكت‎ PVT ‏فلالكت‎ FYE ‏كلات آكلالكت‎ FY) ‏نااك‎ FT FTA FY ‏0ك‎ Ye
Var ‏كلك‎ YAN YAY ‏فنك نلك‎ (YAEL (YAY (VAY (FAY (YA (TVA ‏دالت‎ ‎CEVE CEYY YY ‏نك لف‎ (VAVVAA (VAT (F490 ‏لكك‎ VAY (YAY (V4) ‏الى‎ EY EVO (EYE VY ‏فى‎ c€V) Ve EY EVA CEVY 101 ‏وى‎ ‏.ف‎ 54 (EEN CEEY (EET (E80 (EEE (LEY (EY (£8) ‏صنق‎ EY] (YA 0 ‏ثحي‎ (EY ‏غم £00( £07( لام ام £09( فى لكك‎ (LOY (fo ‏مد‎ ‏الى ااى فلاف حلاف‎ VY ‏اكتف متف حت صنااى الى‎ 817 80 4 ‏للق كلف‎ CEAY ‏ماف للك‎ (EAE CEAY CEAY ‏حافك الك للك‎ (EVA ‏الى‎ ‏الخى ات4 ل £9¢( £90( £97( اأاخ ىت لكف £99 ف دف ف‎ (£3) £9 ‏كام ماف‎ ONY ‏كرف داف نامف دف‎ (OWA OY (Oe (Oe (04s (OY ٠١
OYA OYY ‏كمف قاف كف‎ (OYY ‏نكف كف‎ OY. ‏ماف كدف‎ (OY ‏م‎ ‎08) ‏ناف كام نعم‎ (OFY ‏لاف كاف كام غقام داف كام‎ (oY. ‏قف‎ ‏اممف عدف‎ (00Y (00) (00. ‏مقف 4ف‎ (OLY ‏حتف‎ (080 (OEE (OLY ‏7د‎ ‎OY ‏كم احم مهم 11م‎ (0TY (0) (0. (009 ‏رمم‎ (OOY ‏ددم كد م‎
OA ‏حلام‎ (OYA (oVY ‏حلاف‎ oVo ‏لام‎ (OVYY ‏لام‎ oY) ‏محف 014( .لام‎ ١
OANA 5 OAY (OAT ‏عقاف‎ (OAL (OAY (OAY (OA) ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 205169 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ ‏و78 ؛ إلى‎ ETT ‏كاك‎ EXT (EY) FAA ‏إلى 1 ١٠؟ إلى‎ ١ ‏تعريفات الترتيب أرقام:‎ ‏خرف‎ ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 208129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ ٠ ‏عمل كل‎ EAT ‏تعريف الترتيب أرقام: )0 كت تك فكت لاف كنال لك كل‎
FY ‏ناك‎ oF) ‏لتك كك الت كك فاك كك لفكت ككت نك‎ Ye ‏كك‎ YA ‏اال‎ ‏لى حك دف‎ EY (ET ‏فى‎ (£8 (EY EY ‏نف الى‎ (VA YA YY ‏لك‎ (Yo (VE
CTY ‏فكت تت‎ TE IY TY TY ‏نكت‎ 09 (0A ‏عم دم كما لام‎ (OF (oF ‏نف‎ ‎AL GAY GAY GAY ‏فى‎ YA YA YY ‏ذال كال‎ VE VY VY VY Ye ‏كك‎ TA Yo ‏فق ص‎ AA AY AT ‏غى مق‎ AY AY ‏صنق لتك‎ (A CAA GAY (AT CAD ‏عملا للك كلا كلا‎ Vv A eA YY ‏ددا تعمل‎ Ye ‏آمل‎ YY Ye) ‏دلا كلك خلل غلا كقنلا .كك لتك 7ك كف قكك قمكد كال‎ RE
٠ ‏اعد د حل‎ IFT ‏كعك مل‎ OFF ‏تل كجكد بعك نك عل‎ YY (YOY ‏كك فاك لفك‎ (VEA VEY (VET ‏ف‎ (VEE (VEY (VEY ‏كاك لكك‎ ‏مخ‎ TE ‏لكك لكك تتا‎ Te ‏مل كعك‎ (YoY ‏عمل دعل تعمل‎ (oF
OVA AVY ‏داخل الت‎ IVE IVY IVY ‏نااك الكت‎ YT YA YY ‏تا‎ ‏كاك لكلف‎ AAT AA DAY OAT YAS (AE OAT (VAY VAY (YA. ‏كلاد‎ ©
EY of ‏فكك مجك كحك للد لكك فكت تك نيك لنت امت‎ (VAY ‏كد‎ ‏لصشل كك نلك للك كلك كلك كلك ملك تلك لالت‎ (YoY ‏مل كك‎ ك٠ ‏ناك نك كك مم كك ماك كلك اق ناك كت‎ cYV4 ‏مجك‎ ‏كت كت كك كعك م كعك لغ نت قات كك لكك نكت عاك‎ (YOU (YOO ‏كفك‎ (YOY (YOY (YO) (YOu (Y£4 (YEA (YEY ‏غك مك كك‎
CYT ‏لتكت‎ YTV ‏كعك كك لكك ككك تف لكك مكك تكك‎ (YOA (Yov ‏نلك الكت كللاك‎ cYVA ‏ذاخكت‎ cYVY ‏فلات كاك‎ cYVE ‏اكاك اكت اكت‎ (YY. ‏فكك‎ (YAE (YAY (YAY ‏كك لكك‎ (YAS ‏تلك لاك الكت‎ (YAO ‏كلك‎ (YAY ‏لمك‎ FY ‏خا كنا كنا قنك كنك‎ Fe) ‏فكت كككت نك‎ (YAY (Yar ‏مك كك اك كك‎ (FFE ‏ع اص‎ (FF) ‏ع ناك‎ FY) ‏مد كك كك‎
FO ‏كلك مك‎ (FEA (VEY (FET ‏مك‎ (FEE (FEF (FEY (TE) ‏ناك‎ (FTA
FTE PTY PTY ‏كك لتك‎ (Pod (POA (FOV (ToT (Yoo (Tog (For (YoY ‏للكت‎ FY aPVYo ‏لكت عاك‎ cFVYY FY) ‏متكت خكككت نااك‎ (FY ‏متك تتك‎ ‏للك كلك كك‎ FAY ‏كلك علك تلك‎ (FAT (PAY (FAY ‏اكت كاك نلك‎
FAAS TAY FAT ‏وى محكك‎ (FAY (FAY (FAY YX. ‏المولد للمضاد هو قسم من 705169 والذي قد‎ 208169 peptide ‏في أحد التجسيدات» يكون‎ ‏من المستقبل ,11. تتجسد أمثلة هذه‎ EGF-A ‏يشارك في التفاعل البيني مع مجال السيطرة‎ .١ ‏الأقسام في شكل‎ ‏المولد للمضاد هو قسم من 708169 والذي قد‎ 708129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يكون‎ ‏مشتمل على ما بين‎ (LDL ‏من المستقبل‎ EGF-A ‏يشارك في التفاعل البيني مع مجال السيطرة‎ ©
LDL- ‏وعند إعطاثه إلى كائن» يكون قادرًا على خفض مستوى‎ amino acid ١و‎ ¢ ‏في دم الكائن المذكور. يفضل أن يكون الكائن المذكور هو كائن ثديي؛ يفضل‎ cholesterol
١١ ‏المولد للمضاد المذكور قادرًا على خفض مستوى‎ 208129 peptide ‏أدمي . يفضل أن يكون‎
Jou ‏أو‎ YoYo ‏ف نل‎ oY ‏بنسبة على الأقل‎ LDL-cholesterol 0 ‏مشتمل على‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ 705129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يكون‎ .١ ‏متعاقبين من جزء 005169 من تعريف الترتيب رقم‎ amino acid A ‏إلى‎ ١ ‏يفضل‎ VY ‏إلى‎ ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 72051629 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ ° ‏كك مل‎ AT AY ‏تعريفات الترتيب أرقام: كت ت كت فى فت لاف ىق ماك لك‎
FY ‏كك فق كك لض نكت كك نكت كت‎ YY YY ‏كك نك‎ VA OY ‏كل‎ ‎E09 88 (EY (EY (£) ‏كك نك‎ (FA FY FT TO (FE (FY © ‏مشتمل على‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ PCSK9 peptide ‏في أحد التجسيدات» يكون‎ ‏متعاقبين من جزءٍ 00519 من تعريف الترتيب رقم‎ amino acid A ‏إلى‎ ١ ‏يفضل‎ Vo ‏إلى‎ ٠ 7 ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 708169 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎
OA ‏كف 00( كف لاف‎ (OF (OY ‏نف ذف‎ (£3 (fA ‏تعريفات الترتيب أرقام: £1( افك‎
VO ‏لمتكت لات كلك كاك الكت علا‎ CTY ‏نكت مك كت‎ TY ‏نكت لكت ات‎ (04 ‏ىق لك كك‎ AD ‏نل‎ GAY GAT GAG (AE ‏الى‎ GAY ‏الى‎ (Av YA YA YY ‏د كلك‎
Ae hes 49 (AA (AY AT qo ‏كى‎ AY © ‏مشتمل على‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ PCSK9 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يكون‎ ‏متعاقبين من جزءٍ 70519 من تعريف الترتيب رقم‎ amino acid A ‏إلى‎ ١ ‏يفضل‎ ٠6 ‏إلى‎ ‎٠7 ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 705129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ 7 ‏مال كاك عل لل‎ SPARE OFS Wh ‏كب فقن‎ SPARS ‏تعريفات الترتيب أرقام: تب‎
AYE ‏كلد ص لكك تك أت‎ OYA DIY ‏كلك دالل كلك‎ IY ‏لك‎ ‏انل‎ AFT ‏ماك‎ FE AFT ‏مك‎ OF) ‏مك كك لكك كد بعك‎ ‏او‎ (VEE ‏اقل‎ VEY ‏نكا لكا‎ IT] ‏مل‎ ‎© ‏مشتمل على‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ 205169 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يكون‎ Yo ‏من تعريف الترثيب رقم‎ PCSK9 ‏متعاقبين من جزءء‎ amino acid A ‏إلى‎ ١ ‏يفضل‎ ٠ ‏إلى‎ ‎NEY
٠" ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ PCSK9 peptide ‏التجسيدات؛ ينتقى‎ aad ‏في‎ ‎OT ‏مل )10( ذل “مل مل مم‎ (VER (NEA ‏تعريفات الترتيب أرقاء: أ‎
ATLANTA NITY OTT ‏لكا متلا‎ TY ITY ‏كعك كك لكك‎ (YOA ‏لعل‎ ‎AY SYA AVA OYA YY ‏حال‎ IVE IVE IVY ‏ااخت‎ (YY) ‏ولاك‎ ‎© ‏مشتمل على‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ 708129 peptide ‏في أحد التجسيدات» يكون‎ ° ‏من تعريف الترتيب رقم‎ PCSKY ‏متعاقبين من جزءٍ‎ amino acid A ‏يفضل + إلى‎ ٠ ‏إلى‎ ‏ا‎ ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 708169 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ ‏نكا لق‎ OAT VAN DAY OAT ‏دخلا‎ VAL DAT ‏تعريفات الترتيب أرقاء: 7ل‎ ‏لاحك تحمف كك محكك 147 انلكف لكلت كك ملت لمت تنمت لنت قات‎ ٠ ‏ضك لص صل قك نلك للك كلك الت كلك ملكت تلك كفلكت‎ (Yeo
YYT YY ‏كك‎ cYYY ‏ملت كحك كك لتك كات‎ © ‏مشتمل على‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ PCSK9 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يكون‎ ‏من تعريف الترتيب رقم‎ 205169 gia ‏متعاقبين من‎ amino acid A ‏إلى‎ ١ ‏يفضل‎ VY ‏إلى‎ ‎7١ ١ ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 2056129 peptide ‏التجسيدات؛ ينتقى‎ aad ‏في‎ ‎FTA ‏يك‎ FTV ‏ذا كا‎ (FFE ‏الى أ‎ of vy ‏اطي‎ call ‏تعريفات الترتيب‎ (VOY ‏افك‎ (You (YEq (YEA (FEY (YET ‏عن لقا ماك‎ (FEY ‏دا كا‎
Yod gYoA (Yov ‏تدك‎ (Yoo ‏عم‎ (YoV ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 705129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ ٠
AAA VAY OAT AE ‏متا‎ OY ‏تعريفات الترتقيب أرقام: 14 جف أت قل‎
AYE YYY
‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ PCSK9 peptide ‏التجسيدات»؛ ينتقى‎ aad ‏في‎ ‎١4و‎ ٠57 ‏تعريفات الترتيب أرقام: 4ت كف ات قب‎ ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 705129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ Yo
FEY SIA OAY OAT AE ‏تعريفات الترتيب أرقام: ف‎ ‏من تعريف‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ 205169 peptide ‏في تجسيد أكثر تفضيلاً ينتقى‎
OT ‏الترتيب رقم:‎
VY
‏من تعريف‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ 705129 peptide ‏في تجسيد أكثر تفضيلاً ينتقى‎
NAY ‏أو‎ ١84 ‏الترتيب رقم:‎ ‏من تعريف‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ 208129 peptide ‏في تجسيد أكثر تفضيلاً؛ ينتقى‎ . ١84 ‏الترتيب رقم:‎ ‏تعريف‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ 205129 peptide ‏في تجسيد أكثر تفضيلاً ينتقى‎ °
YY ‏الترتيب رقم:‎ ‏المولد للمضاد في منطقة 708169 والذي قد‎ 708129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ ‏بخلاف مجال سيطرة 2017-8. تتجسد‎ LDL ‏يشارك في التفاعل البيني مع منطقة مستقبل‎
AsV ‏أمثلة هذه الأقسام في شكل‎ ‏هو قسم من 708129 والذي قد يشارك في‎ 705159 peptide ‏في أحد التجسيدات» يكون‎ Ve ‏مشتمل على ما بين‎ (EGF-A ‏بخلاف مجال السيطرة‎ LDL ‏التفاعل البيني مع منقطة مستقبل‎
LDL- ‏وعند إعطائه إلى كائن يكون قادرًا على خفض مستوى‎ camino acid 5٠و‎ ‏المذكور هو كائن ثديي؛ يفضل‎ ALN ‏في دم الكاثئن المذكور. يفضل أن يكون‎ cholesterol ‏المولد للمضاد المذكور قادرًا على خفض مستوى‎ PCSK9 peptide ‏يفضل أن يكون‎ ٠. =
Jou gd ٠١ Ye ‏بنسبة على الأقل تف نت‎ LDL-cholesterol ٠ 0 ‏مشتمل على‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ PCSK9 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يكون‎ ‏متعاقبين من جزء 705129 من تعريف الترتيب رقم‎ amino acid A ‏إلى‎ ١ ‏يفضل‎ VY ‏إلى‎ ‏ا‎ ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 708129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ ‏تعريفات الترتيب أرقام: تك فتك قكك كك لكك نكك كك كك فاك ك1‎ Ye (YEA YEA ‏لفاكت‎ (YET ‏فقك‎ (YEE ‏كعاكا اف‎ (VE) ‏افكت مكلت خككلت نك‎ ‏لماكت كفك تك 11و17‎ (YoY ‏فك‎ (Yoo ‏غفك‎ (YoV (YoY ‏ادك‎ (You o ‏مشتمل على‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ PCSK9 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ء يكون‎ ‏متعاقبين من جزءٍ 705169 من تعريف الترتيب رقم‎ amino acid A ‏إلى‎ ١ ‏يفضل‎ OY ‏إلى‎ ‏؟11.‎ Ye ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 708129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ ‏لاك الت لت‎ TTR ‏لاحك مكك‎ (YT ‏فقك‎ VTE YY ‏تعريفات الترتيب أرقام:‎
YAO ‏كلك‎ (YAY (YAY (YAY ‏لاك اخكت فذاخكت حافك لأاخكت الكت كاف لك‎
AR
YAMA YAY ‏فكك فمككتك تكك‎ (YAY YAY ‏لكك‎ «Yas «YAS ‏غناك‎ (YAY (YAR ‏فنك تا وا‎ (Fag ‏كنك كنك‎ (Fe) ‏نيك‎ 4 o ‏مشتمل على‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ PCSK9 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يكون‎ ‏متعاقبين من جزء 708169 من تعريف الترتيب رقم‎ amino acid A ‏إلى‎ ١ ‏يفضل‎ OY ‏إلى‎ ‎1. oo ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 705129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎
CFTR ‏لحك مك‎ FTE ‏مك‎ FTE FTF PTY FT) Pe ‏تعريفات الترتيب أرقامت‎
FAY (FAY ‏نك‎ FY ‏لات اكت‎ (FY ‏داك‎ (FYE ‏كافك اكت‎ (TV) (YY. ‏مقت‎ (FAL FAY (FAY (FA) ‏كنك كك‎ (FAA YAY (VAT ‏كلك ملك‎ (VAY
FAAS FAY FAT) ‏المولد للمضاد في منطقة مجال سيطرة أولى‎ 705169 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ ‏(تعريف الترتيب رقم: 9 "؟).‎ 9 ‏من مجال سيطرة أولي‎ and ‏المولد للمضاد هو‎ 705169 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يكون‎ ‏وعند إعطائه إلى كائن؛ يكون قادرًا على‎ aminoacid ٠١و‎ 4 ‏مشتمل على ما بين‎ .6©9 ‏في دم الكائن المذكور. يفضل أن يكون الكائن المذكور هو‎ LDL-cholesterol ‏خفض مستوى‎ Yo ‏المولد للمضاد المذكور قادرًا على‎ 208129 peptide ‏كائن ثديي؛ يفضل آدمي. يفضل أن يكون‎
Jou ‏أن‎ ٠١ ‏بنسبة على الأقل تف مت نت‎ LDL-cholesterol ‏خفض مستوى‎ ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 208129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎
FAY STI) ١ ‏تعريفات الترتيب أرقام: نك كت‎ o ‏مشتمل على‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ PCSK9 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يكون‎ Ye ‏من تعريف الترتيب رقم‎ PCSKY sha ‏متعاقبين من‎ amino acid A ‏إلى‎ ١ ‏يفضل‎ ay ‏إلى‎ ‎٠ ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 208169 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ ‏فى كي الى‎ (EYE ‏تعريفات الترتيب أرقام؛: كت فتك ناف عي ص أي‎ ‏فى‎ (£89 (EEA CEEY (£87 (£80 ‏لل للك‎ (LEY (LE) ‏نلف‎ (EVR (EVA YO ‏لام الم £09( نكف لكك الت وا‎ (£07 (£00 (go (EOF 407 (£0)
yo ‏مشتمل على ه‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ 2051729 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يكون‎ ‏من تعريف الترتيب رقم‎ PCSKY ei ‏متعاقبين من‎ amino acid A ‏إلى‎ ١ ‏يفضل‎ NY ‏إلى‎ ‏ليف‎ ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 208129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ (ONY 011 ‏كاف قلف‎ (ONY ‏تعريفات الترتيب أرقام: مف قف نلف )01( كلاف‎ ٠
OF + ‏كام‎ (OYA ‏كاف لدف‎ (OY0 ‏كف كف كاف‎ (OF) ف١.‎ (014 ‏لف‎ ‎OEY ‏كاف نلف كف ألم‎ (OFA (OFY ‏كف كاف ام داف كلاف‎ (oF) 6 ‏مشتمل على‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ 208129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يكون‎ ‏من تعريف الترتيب رقم‎ PCSKY ‏متعاقبين من جزء‎ amino acid A ‏إلى‎ ١ ‏يفضل‎ ١١ ‏إلى‎ ‎YY ٠ ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 005129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎
CEVY ‏تعريفات الترتيب أرقام: ١٠ت تحتف £70( £11( اححكف محف £19( يلاك الاي‎ ‏كاك على‎ CEAY ‏غك لحلاف تاك‎ (EVA CEVA ‏حلا األاف‎ (EVO (EVE ‏الى‎ ‎CEAA c£AY £97 ‏فحكف محف‎ (£AY ‏لكف ككف‎ (£20 (EAT ‏لاف ملف‎ EAT ‏ديقف يف كيف كيف كيف 000 حي ولاه‎ (244 5 ‏مشتمل على ه‎ peptide ‏المولد للمضاد هو‎ PCSK9 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يكون‎ ‏متعاقبين من جزء 705169 من تعريف الترتيب رقم‎ amino acid A ‏إلى‎ ١ ‏يفضل‎ ١١ ‏إلى‎ ‎0¢¢ ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 705129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ (OOF ‏4ف .00( )00( امف‎ (OLA (OEY ‏تعريفات الترتيب أرقام: كف مف ككف‎ ٠ (0M 010 (01g (oY (01Y 07) ‏بف‎ (008 (OCA (o0Y (001 (000 (00%
OVA (OVA (OVY ‏قلاف حلاف‎ (OVE (OVY (oY oV) ‏يلاف‎ (019 (OTA ‏انكف‎ ‎LOAN 5 OAY (OAT (OAD (OAL (OAT ‏كلف‎ (OA) (OA. ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ 705129 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎ ‏كاك لاك ناك ££0( اال فاه‎ (EYY ‏9ك ناي كاف‎ fli ‏تعريفات الترتيب‎ ve oY, ‏المولد للمضاد من المجموعة المكونة من‎ PCSK9 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ ينتقى‎
LOY 5 0Y0 ‏تعريفات الترتيب أرقام: فى تي‎
في أحد التجسيدات؛ ينتقى ‎peptide‏ 708129 المولد للمضاد من المجموعة المكونة من تعريف الترتيب رقم: 446 . قد تستخدم ‎peptide‏ 705129 المولدة للمضاد المذكورة بمفردها أو متحدة؛ يفضل اتحادها مع مادة حاملة مناعية؛ لإثارة الأجسام المضادة ضد 208169 الذاتية في كائن لمعالجة؛ منع © أو تخفيف حدة اضطراب تتعلق ب ‎PCSK‏ ‏سوف يتضح للماهرين في الفن التقنيات التي قد تستخدم لتأكيد ما إذا دخل بناء معين ضمن نطاق الاختراع الحالي. تتضمن تلك التقنيات؛ بدون تحديد؛ التقنيات الموصوفة في جزء الأمثلة من الطلب الحالي؛ ‎Waly‏ ما يلي. تقاس في الفئران قدرة ‎peptide‏ 005169 المولد للمضاد الخاص بالاختراع لإثارة الأجسام ‎٠‏ المضادة ضد ‎(PCSK9‏ باستخدام الاختبار المبين في مثال 3 من الطلب الحالي. تقاس في الفئران قدرة ‎١‏ لأجسام المضادة الذاتية التي يحثها ‎peptide‏ 205129 المولد للمضاد الخاص بالاختراع على خفض مستوى ‎cholesterol‏ في ‎plasma‏ الدورة الدموية؛ باستخدام الاختبار المبين في مثال 3. تقاس قدرة الأجسام المضادة الذاتية التي يحثها ‎peptide‏ 708129 المولد للمضاد الخاص بالاختراع على تثبيط التفاعل البيني بين مستقبلات ‎PCSK9 5 LDL‏ مباشرة ‎١‏ باستخدام الاختبار المبين في مثال 3 (اختبار ‎(FRET‏ أو بطريقة غير مباشرة بقياس زيادة تنظيم مستقبلات ‎LDL‏ بالسطح خلية وهي نتيجة لإعاقة خفض التنظيم الذي يسببه 058169 (وكذلك الموصوف في الأدبيات ذات الصلة؛ إما باستخدام خطوط خلية في المعمل أو بقياس مستويات مستقبل ‎LDL‏ في العينات الحية من كبد حيوانات تظهر الجسم المضاد (مثلاً بتبقع ‎(Wester‏ ‎Ye‏ يشير مصطلح 'نشاط بيولوجي يخص ‎PCSKO peptide‏ مولد للمضاد ‎(antigenic PCSK9‏ ‎"peptide biological activity)‏ عند استخدامه هناء إلى 328 ‎PCSK9 peptides‏ المولدة للمضاد الخاصة بالاختراع على إثارة الأجسام المضادة ضد 208169 الذاتية في مريض. يفضل أن يكون ‎peptide‏ 705129 المولد للمضاد المذكورء عند إعطائه إلى كائن؛ قادرًا على خفض مستوى ‎LDL-cholesterol‏ في دم الكائن المذكور. يفضل أن يكون الكائن المذكورة ‎Yo‏ هو كائن ثديي؛ يفضل آدمي. يفضل أن يكون. ‎peptide‏ 205129 المولد للمضاد المذكور قادرًا على خفض مستوى ‎LDL-cholesterol‏ بنسبة على الأقل تف د يت ‎٠١‏ أو .م في أحد التجسيدات؛ إن ‎PCSKY peptide‏ المولدة للمضاد الخاصة بالاختراع الحالي لها مقاس تحاكي به منطقة منتقاة من مجال سيطرة 708169 كامل وجد فيه ‎epitope‏ الأصلي. في
VY amino ٠٠١ ‏تجسيد خاص؛ تكون 8 205169 المولدة للمضاد من الاختراع أقل من‎ amino 2*٠ ‏يفضل أكثر أن تكون أقل من‎ camino acid VO ‏يفضل أقصر من‎ Nok acid ‏المولدة‎ PCSK9 peptides ‏يبلغ طول‎ camino acid 560 ‏يفضل أكثر أيضنًا أقل من‎ 10 ‏كل مل‎ OF AY ON) edhe ‏ى فت‎ Lada ‏للمضاد الخاصة بالاختراع‎ amino Ye ‏ولا أو‎ YA YY ‏كف نك لك كك أاصؤكك فك كك‎ YAY ‏اخل‎ ‎amino YY ‏إلى + أو 4 إلى‎ + ٠١ ‏مثلاً + إلى‎ camino acid ٠١ ‏يفضل من 4 إلى‎ cacids .acid ‏مولدة للمضاد خاصة بالاختراع في قائمة‎ 27081729 peptides ‏تتوافر أمثلة معينة من‎ .amino acid VV ‏يتراوح طولها من © إلى‎ peptides ‏الترتيب وتتضمن‎ ‏مشتق من‎ amino acid ‏المولدة للمضاد الخاصة بالاختراع تتضمن ترتيب‎ peptides ‏إن‎ ٠١ ‏آدمي (تعريف الترتيب رقم: 294) أو 0589م‎ PCSK9 ‏قسم من 708169 كائن ثديي؛ يفضل‎ 7051769 ‏آدمي, مثلاً قسم مشتق من‎ PCSKO ‏فأري (تعريف الترتيب رقم: 406)؛ يفضل أكثر‎ ‏أي؛‎ «pia PCSK9 ‏من وم طبيعي الوجود أو يقابل‎ amino acid ‏إما يقابل ترتيب‎
Cada ‏من 708169 طبيعي؛ الوجود الذي فيه قد تم استبدال» إضافة أو‎ amino acid ‏ترتيب‎ ‏لكنه يحتفظ أساسيًا بنفس الخواص المناعية. إضافة لهذاء يمكن‎ amino acids ‏عدد صغير من‎ ٠ ‏تحديدًا عند الطرف 11 و6‎ camino acids ‏تعديل قسم 7081629 المشتق هذا إضافيًا بواسطة‎
PCSK9 peptide ‏المولد للمضاد و/أو للسماح باقتران‎ PCSK peptide ‏للسماح بتقييد بناء‎
Gale ‏المولد للمضاد مع مادة حاملة مناعية بعد إجراء كيمياء‎ ‏شكل متباين نشط وظيفيا‎ peptides ‏المولدة لمضاد المعلنة هنا‎ 208129 peptides ‏تشتمل‎ ‎amino ‏من 005169 الذي يتم فيه إزالة؛ إدخال أو استبدال‎ amino acid ‏مشتقة من ترتيب‎ ٠ ‏الشكل المتباين‎ peptides ‏أن تلك‎ sf ‏بدون التأثير أساسيا على الخواص المناعية له؛‎ acids (Lad gai ‏لمضاد.‎ alge 705129 peptide ‏النشط وظيفيا تحتفظ بالنشاط الحيوي الجوهري لأجل‎ ‏مشابه؛ يفضل مشابه للغاية؛‎ amino acid ‏الشكل المتباين وظيفيا لها ترتيب‎ peptides ‏فإن تلك‎ 3720 71١ ‏إلى‎ ١ ‏ينتقى من المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم:‎ amino acid ‏لترتيب‎ ‎SAA ‏إلى 718 و١7 إلى‎ Ye
Je ‏الشكل المتباين النشط وظيفيا تماثلا على الأقل‎ peptides ‏في تجسيد؛ تظهر تلك‎ ‏ينتقى من‎ amino acid ‏أو £30 مع ترتقيب‎ 7146 LAS ‏يمال‎ (NO ‏لال‎ AY:
OA ‏و40 إلى‎ TAA ‏إلى 017 3720 إلى‎ ١ ‏المجموعة المتكونة من تعريف الترتيب رقم:‎
YA
‏المشار إليه أيضا تماثل الترتيب؛‎ polypeptides ‏يقاس نموذجيا تشابه الترتقيب لأجل‎ ‏يطابق الترتيبات المتشابهة باستخدام‎ protein ‏باستخدام برنامج تحليل ترتيب. إن برنامج تحليل‎ ‏مقاييس التشابه المنسوبة إلى استبدالات؛ إزالات وتعديلات أخرى عديدة؛ تتضمن استبدالات‎ "Bestfit" ‏و‎ "Gap" Ji ‏على برامج‎ GCG ‏حامية. على سبيل المثال؛ يحتوي‎ amino acid ‏القريبة‎ polypeptides ‏يمكن استخدامها مع معايير تخلف لتحديد تشابه أو تماثل الترتيب بين‎ © ‏متماثلة من أنواع مختلفة من الكائنات الحية أو بين‎ polypeptides ‏من بعضهاء مثل‎ laa ‏الشبه‎ ‏طراز 6.1 من 606. يمكن أيضا مقارنة‎ Dia ‏نوع بري وضأعانا منه. انظر؛‎ protein ‏مع معايير تخلف أو موصى بهاء؛ وهو برنامج من‎ FASTA ‏باستخدام‎ Polypeptide ‏ترتيبات‎ ‏اصطفاف ويماثل‎ (FASTA3 5 FASTA2 ‏(مثلا؛‎ FASTA Liss .GCG ‏الطراز 6.1 من‎ ‏ترتيب 7 لمناطق التراكب الأفضل بين الترتيبات المستعلم عنها والبحثية‎ ٠ (Pearson, Methods Enzymol. 183:63-98 (1990); Pearson, Methods Mol. Biol. 132:185-219 (2000). ‏إن نظام حسابي بديل عند مقارنة ترتيب من الاختراع مع قاعدة بيانات تحتوي على عدد كبير‎ ‏أو‎ blastp ‏بصفة خاصة‎ BLAST ‏من الترتيبات من كائنات حية مختلفة هو برنامج الحاسوب‎ lia ‏باستخدام معايير تخلف. انظر؛‎ blastn ٠
Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990); Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25:3389-402 (1997). ‏تشمل الأشكال المتباينة النشطة وظيفيا أشكال متبايئة نشطة وظيفيا طبيعية الوجود مثل‎ ‏وأشكال متباينة نوعية وأشكال متباينة نشطة وظيفيا غير طبيعية‎ (allelic) ‏أشكال متباينة ألليلية‎ ‏بتقنيات تكوين طفري أو تكوين مباشر.‎ Ole ‏الوجود يمكن إنتاجيها؛‎ ٠ ‏عن أي‎ amino acid ‏أو © متخلفات‎ 4 oF ‏7ء‎ ١٠ ‏يختلف شكل متباين نشط وظيفيا بحوالي‎
OAM ‏إلى‎ 4١و‎ FAA ‏إلى‎ ؟٠١‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏مبين عند تعريف الترتيب رقم:‎ peptide ‏ويحتفظ أيضا بالنشاط الحيوي لبروتين 70819 مولد لمضاد. عندما تتطلب هذه المقارنة‎ ‏اصطفاف فإن الترتيبات يتم اصطفافها من أجل التشابه الأقصى. يمكن أن يتواجد مكان التباين‎ ‏مبين‎ peptide ‏في أي مكان في 000006 طالما أن النشاط الحيوي يكون مشابها جوهريا لأجل‎ Yo
OAM ‏إلى‎ 4٠٠١و‎ FAA ‏إلى‎ ؟7١‎ 71١ ‏إلى‎ ١ ‏في تعريف الترتيب رقم:‎ ‏خامدة بالنسبة للنوع الشكلي في‎ amino acid ‏يتوافر إرشاد لكيفية إجراء استبدالات‎
‎Bowie et al., Science, 247: 1306-1310 (1990),‏ الذي يعلمنا وجود سياستين رئيسيتين لدراسة تحمل ترتيب ‎amino acid‏ للتغيير. تستغل السياسة الأولى تحمل استبدالات ‎amino acid‏ بالانتقاء الطبيعي أثناء عملية التقييم. بمقارنة ترتيبات ‎amino acid‏ في أنواع مختلفة؛ يمكن تحديد أماكن ‎amino acid‏ المحمية بين ‎je‏ لأنواع. إن هذه ‎amino acids‏ المحمية ‎Lay)‏ تكون ‎dala‏ لوظيفة ‎Protein‏ على النقيض» فإن أماكن ‎amino acid‏ المتحملة فيها الاستبدالات بالانتقاء الطبيعي تدل على أماكن غير حرجة لوظيفة ‎Protein‏ لذلك» فإن أماكن تحمل استبدال ‎amino acid‏ يمكن تعديلها ‎Law‏ لا تزال تحتفظ بالنشاط الخاص المولد للمناعة لأجل ‎peptide‏ المعدل. تستخدم السياسة الثانية الهندسة الوراثية لإدخال تغييرات ‎amino acid‏ عند أماكن خاصة ‎٠‏ من جين المنسوخ لتحديد المناطق الحرجة لوظيفة ‎Protein‏ على سبيل المثال؛ يمكن استخدام تكوين طفري موجه لمكان أو تكوين طفري بمسح ‎alanine‏ ‎(Cunningham et al., Science, 244: 1081-1085 (1989) ).‏ يمكن عندئذ اختبار ‎peptides‏ الشكل المتباين الناتجة من أجل النشاط الحيوي الخاص لبروتين 9 مولد لمضاد. ‎Vo‏ بصورة تطابق ‎(als Bowie‏ كشفت هاتان السياستان عن أن ‎proteins‏ تتحمل بدرجة مدهشة استبدالات ‎.amino acid‏ أشار المؤلفون أيضا إضافيا إلى تغييرات ‎amino acid‏ التي من الممكن السماح بها عند أماكن ‎amino acid‏ خاصة في ‎protein‏ على سبيل ‎(Jad‏ فإن متخلفات ‎amino acid‏ العميقة أو الداخلية أكثر (في البناء الثلاثي من ‎(protein‏ تحتاج سلاسل جانبية غير قطبية؛ بينما توجد سمات ‎ALE‏ للسلاسل الجانبية السطحية أو الخارجية محمية ‎٠٠‏ بصفة عامة. إن طرق إدخال طفرة في ‎amino acids‏ لأجل ‎ys protein‏ 485 جيدا للمهرة في الفن. انظرء مثلاء ‎Ausubel (ed.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc.‏ ‎T.
Maniatis, E.
F.
Fritsch and J.
Sambrook, Molecular Cloning: A‏ ;)1994( ‎Laboratory Manual, Cold Spring Harbor laboratory, Cold Spring Harbor, N.
Y.
Yo‏ .)1989( يمكن أيضا إدخال طفرات باستخدام مجموعات متوافرة تجاريا متل
Ya "QuikChangeTM Site-Directed Mutagenesis Kit" (Stratagene) ‏مولد‎ 708129 peptide Ja ‏إن توليد شكل متباين نشط وظيفيا‎ peptide ‏أو مباشرة بتكوين‎ ‏المولد‎ PCSK9 peptide ‏لا يؤثر بدرجة ملحوظة على وظيفة‎ amino acid ‏لمضاد باستبدال‎ ‏لمضاد المذكور يقوم به شخص ماهر في الفن.‎ ‏طبقا للاختراع هو‎ peptides ‏يمكن القيام به في واحد من‎ amino acid ‏إن نوع استبدال‎ ° (conservative amino acid ‏حامي‎ amino acid ‏حامي. إن "استبدال‎ amino acid ‏استبدال‎ ‎Al amino acid ‏بمتخلف‎ amino acid ‏هو استبدال يتم فيه استبدال متخلف‎ "substitution) ‏سلسلة جانبية لها خواص كيميائية مشابهة (مثلا؛ الشحنة أو صد الماء). بصفة‎ R ‏به مجموعة‎ ‏سوف لا يغير جوهريا الخواص الوظيفية لأجل‎ ols amino 40 ‏فإن استبدال‎ dale ‏عن بعضها باستيدالات‎ amino acid ‏في حالات اختلاف ؟ أو أكثر من ترتيبات‎ protein ٠ ‏حامية؛ يمكن ضبط تماثل الترقيب7 أو درجة التشابه بصورة تصاعدية لتصحيح الطبيعة‎ ‏الحامية للاستبدال. إن وسائل القيام بهذا الضبط معروفة جيدا للمهرة في الفن. انظر؛ مثلاء‎
Pearson, Methods Mol. Biol. 243:307-31 (1994). (V) ‏بها سلاسل جانبية متشابهة الخواص الكيميائية:‎ amino acid ‏تتضمن أمثلة مجموعات‎ ‏سلاسل‎ (Y) tisoleucine ‏و‎ leucine «valine «alanine «glycine :aliphatic ‏سالاسل جاتبية‎ ٠ ramide ‏سلاسل جانبية تحتوي على‎ )١( ¢threonine s serine :aliphatic-hydroxyl ‏جانبية‎ ‎«tyrosine «phenylalanine :aromatic ‏سلاسل جانبيسة‎ (£) ¢glutamine s asparagine ‏سلاسل‎ (1) ¢histidine «arginine lysine ‏سلاسل جاتبية قاعدية:‎ (©) ¢tryptophan ssulfur ‏سلاسل جانبية تحتوي على‎ (V).s ¢glutamic acid 5 aspartic acid ‏جانبية حمضية:‎ ‏مفضلة هي:‎ 0 acids ‏إن مجموعات استبدال حامي لأجل‎ -methionine 5 cysteine ٠ calanine-valine ‏عستصتوعية-عسصتوبيا‎ «phenylalanine-tyrosine «valine-leucine-isoleucine .asparagine-glutamine 5 «glutamate-aspartate — ‏بطرق بديلة؛ فإن الاستبدال الحامي هو أي تغيير له قيمة موجبة في مصفوفة لوغاريته‎ ‏المعلنة في:‎ PAM250 ‏احتمال‎ ‎Gonnet et al., Science 256:1443-45 (1992). Yo ‏إن استبدال "حامي بدرجة متوسطة" هو أي تغيير له قيمة غير سالبة في مصفوفة لوغاريتم.-‎ ‏احتمال 1250مم.‎
١ ‏شكل متباين نشط وظيفيا باستخدام تقنية تهجين. باختصارء‎ peptide ‏يمكن أيضا عزل‎ ‏الهام؛‎ peptide ‏يشفر‎ nucleic acid ‏له تشابه كبير مع كل أو جزء من ترتيب‎ DNA ‏يستخدم‎ ‎peptide ‏لتحضير‎ OANA ‏إلى‎ ٠١و‎ TAA ‏إلى‎ ؟١‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏تعريف الترتيب رقم:‎ Dia peptides ‏مولد لمضادات من الاختراع‎ PCSK9 peptide Lad ‏نشط وظيفيا. لذلك؛ يتضمن‎ ‏إلى‎ 0 OY ‏إلى‎ ١ ‏من تعريف الترتيب رقم:‎ peptide ‏مكافئة وظيفيا لواحد أو أكثر من‎ © ‏يشفر أي‎ nucleic acid ‏يتهجن مع‎ nucleic acid ‏إلى 88 والتي يشفرها جزيء‎ 55٠0و‎ TAA ‏أو مكمل‎ OMA ‏إلى‎ 4١و‎ FAA ‏إلى‎ ؟٠١‎ ١7 ‏إلى‎ ١ ‏واحد من تعريف الترتيب رقم:‎ ‏من‎ peptides ‏تشفر‎ nucleic 40 ‏لذلك. يمكن للماهر في الفن أن يحدد بسهولة ترتيبات‎ ‏هذه‎ nucleic acid ‏الاختراع باستخدام جداول 8 المتوافرة تماما. حسب ذلك» فإن ترتيبات‎
Jia ‏غير ممثلة‎ ٠ ‏عبارة‎ protein ‏أو‎ polypeptide «peptide ‏يشفر‎ nucleic acid Jay ‏إن صرامة التهجين‎ ‏محلول‎ «5 x SSPE «formamide /)٠١ JB ‏عن شكل متباين نشط وظيفيا هي؛ على سبيل‎ ‏(شروط صرامة منخفضة). إن شروط مفضلة أكثر‎ 1x salmon ‏منوي‎ DNA ‏؛‎ 1 x Denhart 1 x salmon ‏منوي‎ DNAs 1 x Denhart ‏محلول‎ <5 x SSPE «formamide Yo ‏هي‎ ‎5 x «formamide 5٠ ‏(شروط صرامة متوسطة) ؛» وأيضا فإن شروط مفضلة أكثر هي‎ ٠ ‏(شروط صرامة عالية). على أية‎ 1 x salmon ‏منوي‎ DNA <1 * Denhart ‏محلول‎ «SSPE ‏الموصوف‎ formamide ‏هناك عوامل كثيرة تؤثر على صرامة التهجين بخلاف تركيز‎ (Ja ‏أعلاه»؛ ويمكن للماهر في الفن أن ينتقى بدرجة مناسبة هذه العوامل لتحقيق صرامة مشابية.‎ ‏تشفر شكل متباين نشط وظيفيا يمكن أيضا عزلها بطريقة تكبير‎ nucleic acid ‏إن جزيئات‎ polypeptide «peptide ‏يشفر‎ nucleic acid ‏جزيء‎ DNA ‏باستخدام قسم من‎ PCR ‏جين مثل‎ ٠٠
ONY ‏إلى‎ ١ ‏المبينة في تعريف الترتيب رقم:‎ peptides ‏هام؛ مثلاء أي واحد من‎ protein sf ‏كمجس.‎ OMA ‏و70؛ إلى‎ TAA ‏إلى‎ TY ‏من الاختراع من مصدر طبيعي ويعزل من كائن‎ peptide ‏في تجسيد للاختراع؛ يشتق‎ ‏أو حيوان قارض؛ يفضل من مصدر‎ Ol ‏ثديي؛ مثل آدمي؛ حيوان رئيسي؛ قط» كلب؛ خيل.‎ ‏يمكن بذلك عزل 56م من الاختراع من خلايا أو مصادر نسيج باستخدام تقنيات‎ ٠. = Yo ‏قياسية.‎ protein ‏تنقية‎
YY
DNA ‏من الاختراع كيميائيا أو إنتاجها بتقنيات‎ peptides ‏بطريقة بديلة؛ يمكن تصنيع‎ ‏من الاختراع بإجراءات طور صلب معروفة جيدا‎ peptide ‏على سبيل المثال؛ يمكن تصنيع‎ ‏في الفن. قد يجرى تصنيع مناسب باستعمال إجراءات "1-008" أو "©1-000". يمكن تصنيع‎ ‏دائرية بإجراء الطور الصلب باستعمال إجراء "7-0062" المعروف جيدا وراتنج‎ peptides © ‏في الفن الإجراءات المعملية‎ Beall ‏جهاز أوتوماتي كليا. بطريقة بديلة؛ سيدرك‎ (polyamide ‏الضرورية لإجراء العملية يدويا. إن التقنيات والإجراءات لتصنيع طور صلب موصوفة في:‎ 'Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach’ by E. Atherton and R. C.
Sheppard, published by IRL at Oxford University Press (1 989) and 'Methods in
Molecular Biology, Vol. 35: Peptide Synthesis Protocols (ed. M. W Pennington and Ye
B. M. Dunn), chapter 7, pp91-171 by D. Andreau et al. ‏من الاختراع في ناقل إظهار‎ peptide ‏يشفر‎ polynucleotide ‏بطريقة بديلة؛ يمكن إدخال‎ ‏ويلي ذلك عزل أو تنقية‎ coll ‏إظهاره في نظام إظهار مناسب بتقنيات معروفة جيدا في‎ (Say ‏الهام الظاهر. هناك تشكيلة متوافرة في الفن من أنظمة‎ protein ‏أو‎ «polypeptide «peptide ‏خميرة؛ نباتية» من الثدييات» وحشرة ويمكن استخدام أي من أنظمة الإظهار‎ AES ‏إظهار‎ ٠ ‏من الاختراع يمكن ترجمته في نظام ترجمة‎ peptide ‏يشفر‎ polynucleotide Ol ‏تلك. اختيارياء‎ ‏بدون- خلية.‎ ‏نتيجة‎ Law ‏لاختراع تلك التي‎ ١ ‏مولدة لمضاد من‎ 205129 peptides ‏يمكن أيضا أن تشمل‎ ‏بديلة؛ وأحداث ترجمة وبعد‎ RNA Jaa ‏أحداث‎ daly ‏لوجود جينات عديدة؛ أحداث نسخ‎ ‏في أنظمة؛ مثلا خلايا مزروعة؛ تنتج جوهريا نفس‎ peptide ‏الترجمة بديلة. يمكن إظهار‎ ٠ ‏في خلية أصلية؛ أو في أنظمة تؤدي إلى‎ peptide ‏التعديلات بعد الترجمة الموجودة عند إظهار‎ ‏أو فصل؛ الموجودة عند الإظهار‎ glycosylation ‏التعديلات بعد الترجمة؛ مثلاء‎ Cada ‏تغيير أو‎ ‏في خلية أصلية.‎ ‏اندماج يحتوي على‎ protein ‏مولد لمضاد من الاختراع ك‎ 0051029 peptide ‏يمكن إنتاج‎ amino ‏مثل وصلات‎ (PCSK9 ‏أو غير مشتقة من‎ PCSK9 ‏أخرى غير‎ amino acid ‏ترتيبات‎ Yo ‏أو ترتيبات إشارة أو مواد حاملة مولدة للمناعة حسب التحديد هناء بالإضافة إلى مركبات‎ 0 chistidine ‏جزء ملحق‎ ¢glutathione-S-transferase ‏مقثل‎ protein ‏ترابطية مفيدة في تتقية‎ vy ‏لمضاد من‎ Age ‏واحد‎ PCSK9 peptide ‏مكور عنقودي . يمكن وجود أكثر من‎ protein As ‏المغاير؛ على سبيل المثال؛ مع‎ polypeptide ‏اندماج. يمكن أن يندمج‎ protein ‏الاختراع في‎ ‏من الاختراع‎ peptide ‏من الاختراع. يمكن أيضا أن ينتج‎ peptide ‏النهاية-17 أو النهاية-©0 من‎ ‏متشابهة؛ أي ¢ ترتيبات 708129 أو مشتقة من‎ amino acid ‏اندماج تشمل ترتيبات‎ proteins S .PCSK9 © ‏المولدة لمضاد من الاختراع لابد أن تكون خطية أو مقيدة بنائيا.‎ 208129 peptides ‏إن‎ ‎Lily saad ‏حسب الاستخدام هنا عند الإشارة إلى 0600606 يعني المصطلح‎ ‏الأبعاد في‎ ob ‏مستبقى فيه جوهريا البناء‎ «peptide '(conformationally constrained)
Fie ‏ترتيب مكاني واحد مع مرور الوقت. إن الجزيئات المقيدة بنائيا لها خواص محسنة‎ ‏انجذاب زائد؛ ثبات أيضي زائد؛ نفاذية غشاء أو قابلية ذوبان زائدة.‎ ٠ ‏المولد‎ 008129 epitope ‏من المتوقع أن تظهر‎ Lily 3284) peptides ‏إضافياء فإن تلك‎ ‏لمضاد في هيئة تشابه هيئة اللولب الأولى لهاء وبذلك يتم حث الأجسام المضادة مضادة‎ ‏حساسة أكثر لإدراك جزيئات 708169 سليمة ذاتية أولية أو لها انجذاب زائد لإدراك‎ 1659 ‏جزيئات 205169. إن طرق التقيد البنائي معروفة جيدا في الفن وتتضمن؛ بدون تحديد؛ قنطرة‎ ‏وتدوير.‎ ٠ ‏خطي. على‎ peptide ‏هناك طرق كثيرة معروفة في الفن السابق لإدخال قيود بنائية في‎ (SL ‏تنتج تعديل‎ peptide ‏المتجاورة في‎ amino acids ‏فإن القنطرة بين ¥ من‎ (JE ‏سبيل‎ ‏العادية. تتضمن بعض‎ peptides ‏موضعي. وتكون مرونته محدودة مقارنة مع ذلك لأجل‎ ‏للمراجعة انظرء‎ cpiperazinones s lactams ‏الإمكانيات لتكوين تلك القناطر دمج‎
Giannis and. Kolter, Angew. Chem. Int. Ed., 1993,32: 1244. Ye. ‏إلى بناء‎ (cyclic) ‏يشير المصطلح "دائري‎ peptide ‏حسب الاستخدام هنا بالإشارة إلى‎ amino ‏غير متجاورة أو مماثلات‎ amino acids ‏يتضمن رابطة داخل الجزيئات بين ؟ من‎ ‏يمكن إجراء التدوير برابطة تساهمية أو غير تساهمية. تتضمن روابط داخل الجزيئاتء‎ .0 ‏أساسي؛ سلسلة‎ JS ‏بدون تحديد؛ روابط هيكل أساسي مع هيكل أساسي؛ سلسلة جانبية مع‎ ‏طرفية؛ طرف- مع- طرف. تتضمن‎ de gene ‏جانبية مع سلسلة جانبية؛ سلسلة جانبية مع‎ Ye ‏والمتخلف الطرفي-0‎ N- 8k) ‏بين المتخلف‎ amide ‏تكوين رابطة‎ canal ‏طرق التدوير؛ بدون‎ ‏غير متجاورة‎ amino acids ‏بين السلاسل الجانبية لأجل‎ disulfide ‏تكوين رابطة‎ cpeptide ‏من‎
A
Lys ‏بين السلاسل الجانبية لمتخلفات‎ amide ‏تكوين رابطة‎ ¢amino acid ‏أو مماثلات‎ ‏تكوين رابطة‎ ¢Asp/Glu ‏ومتخلفات‎ serine ‏بين متخلفات‎ ester ‏تكوين رابطة‎ ¢Asp/Glu amine ‏واحد أو مثيل له مع‎ amino acid ‏سلسلة جانبية من‎ de sane ‏مثلاء بين‎ lactam ‏إن‎ «dityrosine s lysinonorleucine Jas) ‏الطرفي-17 من المتخلف الطرفي- مصتتصة؛ وتكوين‎ ‏يمكن أيضا‎ cethyl ‏أو‎ ethenyl ‏على سبيل المثال رابطة‎ disulfide ‏لرابطة‎ Carbon ‏نسخ‎ © ‏مع‎ alkylation ‏بالإضافة إلى تفاعلات‎ (J. Peptide Sc., 2008, 14, 898-902) ‏استخدامها‎ ‎tetrahaloalkane ‏أو‎ tri- ‏-تل؛‎ Jie ‏عامل كاشف محب للكهرباء متعدد الاستبدال بدرجة ملائمة‎ (PNAS, 2008, 105(40), 15293-15298; ChemBioChem, 2005, 6, 821-824). peptides ‏عديدة معدلة لدمج قيود بنائية في‎ proline ‏يمكن أيضا استخدام مماثلات‎ (Zhang et al., J. Med Chem., 1996,39: 2738-2744; Pfeifer and Robinson, Chem. ٠١
Comm., 1998,1977-1978). ‏حلقية مع رابطة تتضمن؛‎ peptides ‏من الاختراع تنتج‎ peptides ‏إن الكيمياء المستخدمة لتدوير‎ ‏أو‎ thioether «thiazolidine <oxime ¢hydrazone ¢lactam ‏بدون تحديد مايلي: روايبط:‎ .sulfonium ‏هي ارتباط‎ (US10/114918 ‏مقيدة بنائياء وموصوفة في‎ peptides ‏إن طريقة أخرى لتصميم‎ Vo peptides ‏حلقي مقيد. إن تلك‎ peptide ‏قصير مع جزيء تركيبي» لتوليد‎ amino acid ‏ترتيب‎ ‏الحليقة ليس فقط ثابتة تركيبيا بواسطة جزيئاتها التركيبية؛ وبالتالي توفر هيئات ثلاثية الأبعاد‎ proteins ‏أولية مثلا على فيروسات وطفيليات أو على‎ proteins ‏البنائية على‎ epitopes ‏تحاكي‎ ‏لكنها أيضا مقاومة أكثر من‎ ((PCSKY Jie ‏ذاتية التولد من كائن الثديي‎ proteins) ‏ذاتية‎ ‏عن‎ US 10/114918 Lilia) ‏في المصل. تكشف‎ protein ‏الخطية للتحلل بتحلل‎ peptides ٠ ‏مصنعة لهيكل أساسي‎ amino acids ‏مقيدة بنائيا متقاطعة الرابطة بتحضير‎ peptides ‏تكوين‎ ‏متمركزة بدرجة ملائمة من أجل ثبات البناء الثانوي الفائق من‎ amino acids ‏مقترن مع‎ (28, 3R) ‏الأولى لمتخلف‎ amino ‏مجموعة‎ amide ‏يمكن إجراء ربط متقاطع باقتران‎ peptides glutamate ‏سلسلة جانبية‎ carboxyl ‏محمي بصورةٍ متعامدة مع مجموعة‎ -3-aminoproline ‏مقيدة بنائيا من‎ tetrapeptide ‏متمركزة بدرجة مناسبة. تتبع هذه الطريقة في تحضير تكرارات‎ YO ‏ومن‎ (28, 3R) -3-aminoproline ‏واحد على الأقل بالمركب‎ proline ‏مستبدل فيها‎ CS protein .alanine ‏كاستبدال من أجل‎ glutamate ‏سلسلة جانبية؛ تدمج‎ carboxyl ‏أجل إدخال مجموعة‎
Yo
Grubbs ‏سياسات الربط المتقاطع استخدام تفاعل تغيير وضع مغلق لحلقة‎ Lia ‏تتضمن‎ ‏"قياسية” مصممة لمحاكاة الهيئات الحلزونية-د1011ه‎ peptides ‏لتكوين‎ ‎(Angew. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 3281 ; JACS, 2000, 122, 5891); tryptathionine ‏عديدة الوظيفية؛ استخدام رابطة‎ saccharides ‏استخدام‎ ‎(Chemistry Eu. J., 2008, 24, 3404-3409); ° amino acid ‏التي يمكن دمجها إما كمتخلفات‎ alkynes 5 azides ‏من‎ "Glad ‏استبدال تفاعل‎ peptide ‏سلسلة جانبية أو تقع في الهيكل الأساسي لترتيب‎ (Drug Disc. Today, 2003, 8(24), 1128-1137). peptides ‏من المعروف أيضا في المؤلف أن أيونات الفلز يمكنها تثبيت الهيئات المقيدة من‎ ‏تتناسق مع كاتيونات فلز‎ Allg chistidine Jie ‏الخطية من خلال متخلفات خاصة عازلة‎ ٠ (Angew. Int. Ed. Engl., 2003, 42, 421). ‏غير‎ amine s ‏خطي مع وظيفية حمض‎ peptide ‏بصورة مشابهة؛ يمكن استخدام توظيف ترتيب‎ ‏وعديد حمض للسماح بالوصول إلى بناءات دائرية عقب‎ polyamine ‏طبيعية؛ أو وظيفية‎ .amide ‏التنشيط. وتكوين رابطة‎ ‏المولد لمضاد مقيدا بناثيا بارتباط تساهمي داخل‎ 005129 peptide ‏طبقا لتجسيدء يكون‎ vo ‏المولد لمضاد مع‎ 0205169 peptide ‏غير متجاورة من‎ amino acids ‏الجزيئات لاثتين من‎
PCSK9 peptide ‏طبقا لتجسيد آخرء؛ يكون‎ .C- 3 ‏الطرفية-11‎ amino acids ‏بعضهما ؛ مثلا‎ ‏المولد لمضاد من الاختراع مقيدا بنائيا بارتباط تساهمي مع جزيء دعامة. طبقا لتجسيد آخرء‎ ‏إما عند طرف واحد؛ (النهاية‎ Lijit ‏المولد لمضاد مقيدا ببساطة؛ أي؛‎ 708169 peptide ‏يكون‎ ‏آخر لا يقع عند أي من الطرفين» مع جزيء الدعامة.‎ amino acid ‏من خلال‎ ssc x ‏المولد لمضاد مقيدا بصورة مزدوجة؛ أي؛ مقترنا‎ 708169 peptide ‏طبقا لتجسيد آخر ¢ يكون‎ ‏المولد‎ peptide ‏عند كل من النهايتين 1 و0 مع جزيء الدعامة. طبقا لتجسيد آخرء يكون‎ (D- chiral ‏مغاير‎ Diproline ‏لمضاد مقيدا بالتدوير من خلال تأثير الجزيء التركيبي لوحدة‎
Pro-L-Pro) (Spath et al, 1998, Helvetica Chimica Acta 81, p1726-17338). Yo ‏هي أي جزيء قادر على تقليل» من‎ (‘(platform) ‏قد تكون الدعامة (المسماة أيضا "منصة‎ ‏المولد لمضاد.‎ 705169 peptide ‏خلال الارتباط التساهمي؛ عدد الهيئات التي يمكن أن يتخذها‎
Yi ‏على سبيل المثال جزيئات متعلقة ب‎ «peptides 5 proteins ‏تتضمن أمثلة دعامات مقيدة للبناء‎ «thioredoxin ‏تحتوي على برميل-8 وشبيهه‎ thioredoxin proteins Ji lipocalin eglin ‏(متات‎ protease ‏مثبطات‎ «(trypsin ‏(مثلاء‎ proteases « (RNaseA ‏(مثلا‎ nucleases (YFP ‏أو‎ GFP ‏استشعاعية مثل‎ proteins ‏منهاء‎ Lili ‏©)؛ الأجسام المضادة أو أجزاء متينة‎ ‏وجسيمات تشبه‎ «CTL-A4 50100608 ITT ‏مناطق لولب مجال سيطرة من نوع‎ cconotoxins ~~ © -(VLPs) ‏فيروس‎ ‏قد تكون المنصة‎ .sepharose ‏مثل‎ carbohydrates ‏تتضمن جزيئات منصة مناسبة أخرى‎ ‏مغلق لتكوين لولب. إن المنصة عامة مغايرة بالنسبة لل‎ Mia ‏هي جزيء خطي أو دائري؛‎ ‏المتصلة مع منصة‎ Lily ‏المقيدة‎ peptides ‏المولد لمضاد. يعتقد أن تلك‎ 205769 peptide ‏الخطي.‎ peptide ‏مقاومة أكثر للتحلل البروتيني من‎ ٠ ‏طبقا لتجسيد مفضل؛ تكون الدعامة مادة حاملة مولدة للمتاعة حسب التحديد في الطلب‎ ‏المولد لمضاد مقيدا ببساطة فوق المادة‎ 2051729 peptide ‏الحالي. في تجسيد إضافي؛ يكون‎ ‏المولد لمضاد مقيدا‎ 705129 peptide ‏الحاملة المولدة للمناعة. في تجسيد آخر إضافي؛ يكون‎
PCSK9 peptide ‏بدرجة مزدوجة فوق المادة الحاملة المولدة للمناعة. بهذه الطريقة؛ يشكل‎ ‏ثبت أنه بناء مناسب بصفة خاصة كجزيء إدراك داخل‎ Wil ‏المولد لمضاد بناء لولب مقيد‎ ٠ . ‏الخلايا‎ ‏المولدة لمضاد من الاختراع معدلة من أجل سهولة الاتحاد مع‎ 208169 peptides ‏قد تكون‎ ‏طرفي عند واحدة من أو كل من النهايتين و/أو بإضافة ترتيب‎ cysteine ‏مثلا بإضافة‎ dale lysine ‏طرفي وصلة تتتهي مع متخلف‎ cysteine + ‏مزدوج‎ glycine ‏وصلة؛ مثل رأس أو ذيل‎ ‏أو أي وصلة أخرى معروفة للمهرة في الفن بالقيام بتلك الوظيفة. إن تفاصيل تلك الوصلات‎ ٠ ‏معلنة هنا لاحقا. لابد أيضا من استخدام كيمياء التعامد الحيوي (مثل تفاعل التطابق‎ ‏الكامل مع الحامل؛ وبذلك يتم تلافي المشاكل‎ peptide ‏الموصوف أعلاه) لاقتران ترتيب‎ 10065 etal. ‏الكيميائية المكانية والانتقائية الكيميائية. إن الوصلات المقساة متل الموصوفة في‎ ‏تسبب استجابة مناعية محسنة‎ Leal ‏معروفة‎ Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41:4241-4244 ‏ولابد أيضا من استخدامها.‎ Yo ‏المولد لمضاد مع جزيء تركيبي متعدد‎ 208129 peptide ‏في تجسيد إضافي؛ يرتبط‎ ‏المضاد (انظر أدناه). إن الجزيء‎ alge ‏التكافؤ» مقترن بذاته مع الحامل؛ وبذلك تزداد كثافة‎
ف التركيبي متعدد التكافؤ يمكن توظيفه بدرجة ملائمة في صورة ‎polymer‏ أو ‎oligomer‏ موظف بدرجة ملائمة ‎Jie‏ (بدون تحديد) ‎oligoglutamate‏ أو ‎oligochitosan‏ (اتظر شكل ‎(V4‏ ‏المادة الحاملة المولدة ‎de Lill‏ من الاختراع ‎(Immunogenic carrier of the invention)‏ في تجسيد للاختراع الحالي؛ يتصل ‎PCSK9 peptide‏ المولد لمضاد من الاختراع مع © جزيء مادة حاملة مولدة للمناعة لتكوين مولدات مناعة لبروتوكولات التلقيح؛ يفضل عندما لا يكون الجزيء ‎Jalal)‏ متعلقا بجزيء 705129 الأولي. يتضمن المصطلح "مادة حاملة مولدة للمناعة ‎"(immunogenic carrier)‏ هنا تلك المواد التي لها خاصية التسبب بصورة مستقلة في استجابة مولدة للمناعة في حيوان عائل والتي يمكن أن تقترن تساهميا مع ‎polypeptide «peptide‏ أو ‎protein‏ إما مباشرة من خلال تكوين روابط ‎peptide ٠‏ أو ‎ester‏ بين مجموعات ‎«carboxyl‏ ثم ‎amino‏ أو ‎hydroxyl‏ حرة في ‎«peptide‏ ‎protein | polypeptide‏ ومجموعات مقابلة على المادة الحاملة المولدة للمناعة؛ أو بطريقة بديلة بالارتباط من خلال مجموعة وصل تقليدية ثنائية الوظيفية؛ أو مثل ‎protein‏ اندماج. إن أنواع الحوامل المستخدمة في مولدات المناعة من الاختراع الحالي ستكون معروفة تماما للماهر في الفن. تتضمن الأمثلة لتلك الحوامل المولدة للمناعة: ‎albumins‏ مصل ‎Jie‏ ‎albumin ٠5‏ مصل بقري ‎globulins ¢globulins ¢(BSA)‏ درقية؛ ‎hemocyanins ¢hemoglobins‏ (تحديدا ‎¢polyglutamic acid ¢polylysin ¢(Keyhole Limpet Hemocyanin [KLH]‏ ‎polymers‏ تساهمية ‎polymers ¢lysine-glutamic acid‏ تساهمية تحتوي على ‎lysine‏ أو ‎Jalsa ¢ornithine‏ جسم دهني؛ ‎protein (Fide‏ التقي ‎toxins ¢(PPD) tuberculin‏ أو ‎toxoids‏ ‏بكتيرية خامدة النشاط مثل ‎tetanus toxins‏ أو ‎(DT TT) diptheria‏ أو الجزءِ © من ‎(TT‏ ‎٠‏ 080197 (شكل متباين غير سام لكنه مماثل بالنسبة لتولد مضاد لأجل ‎«(diphtheria toxin‏ طفرات نقطة ‎DT‏ أخرىء مثل ‎CRM 45 (Uchida et al J.
Biol. «CRM228 «CRM176‏ ‎CRM 103 «CRM102 «CRM 45 «CRM 9 ¢Chem. 218; 3838-3844, 1973)‏ و ‎CRM107‏ ‏وطفرات أخرى موصوفة بواسطة ‎Nicholls and Youle in Genetically Engineered Toxins, Ed: Frankel, Maecel Dekker‏ ‎Inc, 1992; Yo‏ حذف أو طفرة ‎Glu-148‏ إلى ‎Gin «Asp‏ أو ‎Ser‏ و/أو 158 ‎Ala‏ إلى ‎Gly‏ وطفرات أخرى معلنة في براءة الاختراع الأمريكية 2704017 أو براءة الاختراع الأمريكية ‎0974٠‏ 490؛ طفرة على
YA
‏وطفرات‎ Lys 534 ‏و/أو‎ Phe 530 «Lys 526 Lys 516 ‏الأقل لواحد أو أكثر من متخلفات‎ ‏أخرى معلنة في براءة الاختراع الأمريكية 09170197 أو براءة الاختراع الأمريكية‎ ‏مكور‎ pneumolysin ‏11؛ أو جزء معلن في براءة الاختراع الأمريكية 7ف‎ 077 ‏مزال السمية ببعض‎ ply ‏يتضمن‎ (Kuo et al (1995) Infect Immun 63; 2706-13( ‏هوائي‎ ‏أو‎ «dPLY-GMBS (WO 04081515, PCT/EP2005/010258) ‏طريقة على سبيل المثال‎ ©
PhtB «PhtA ‏(سلاسل من‎ PhtE PhtD PhtB PhtA ‏يتضمن‎ PhtX «dPLY-formol
Pht proteins ‏واندماجات‎ (WO 00/39299 ‏أو‎ WO 00/37105 ‏أو 7 الموصوفة في‎ PhtD
Pht A-E (WO 01/98334, WO (PhtBE ‏اندماجات‎ (PhtDE ‏على سبيل المثال اندماجات‎ ‏غشاء خارجي لمكور سحائي- مستخلص‎ protein) OMPC ‏,03/54007؛‎ W02009/000826) ‏عادة من المجموعهة المصساييلية ##مسسن‎ ٠
Haemophilus ( PD ¢(N. meningitidis ‏(من‎ PorB ¢(EP0372501- N. meningitidis ‏من ذلك؛‎ Lie lie ‏أو مكافئات وظيفية‎ » (EP 0 594 610 B «Jie » ‏انظر‎ influenzae protein © (WO 93/17712, ‏صدمة حرارة‎ proteins «(EP0378881, EP0427347) ‏مصنعة‎ 5 «cytokines «(WO 98/58668, EP0471 177) ‏السعال الديكي‎ proteins «WO 94/03208) ‏صناعية تشمل‎ proteins (WO 91/01146) ‏عوامل نمو أو هرمونات‎ lymphokines ٠ ‏خلية 1 +004 آدمية متعددة من مولدات مضاد عديدة مشتقة من مولد مرض‎ 85 (Baraldoi et al N19 protein ‏مثل‎ (Falugi et al (2001 ) Eur J Immunol 31 3816-3 824) «(WO 02/091998) PspA ‏سطح مكور هوائي‎ protein «(2004) Infect Immun 72; 4884-7) (WO ©. difficile ‏أو 3 من‎ toxin ‏م‎ «(WO 01/72337) iron ‏امتصاص‎ proteins .00/61761) ٠٠ .CRM197 ‏في تجسيد مفضل؛ يكون الحامل المولد للمناعة من الاختراع هو‎
VLP ‏في تجسيد آخر ؛ يكون الحامل المولد للمناعة جسيم يشبه فيروس (7178)؛ يفضل‎ ‏مخلق.‎ ‏إلى‎ "(virus-like particle) ‏حسب الاستخدام هناء يشير المصطلح "جسيم يشبه فيروس‎ ‏على‎ ea ‏ينقصها‎ VLPs ‏فإن‎ dale ‏لمرض. بصفة‎ alse ‏بناء يشبه جسيم فيروس لكنه غير‎ YO ‏بكميات كبيرة بإظهار مغاير ويمكن‎ VIPs ‏الأقل من جينوم الفيروسي. أيضاء يمكن غالبا إنتاج‎ ‏مميز عن جينومها. إن‎ nucleic acid ‏للاختراع على‎ Wada VIP ‏تنقيتها بسهولة. قد يحتوي‎
التجسيد النموذجي والمفضل لجسيم يشبه فيروس طبقا للاختراع الحالي هو ‎capsid‏ فيروسي ‎capsid Jie‏ الفيروسي للفيروس» ‎agile‏ الجراثيم؛ أو بلعم ‎RNA‏ المقابل. حسب الاستخدام هناء يشير المصطلح "جسيم يشبه فيروس لملتهم جراثيم ‎(virus- like‏ ‎"particle of a bacteriophage)‏ إلى ‎VIP‏ يشبه بناء ‎agile‏ الجراثيم؛ ويكون غير نسخي وغير © معديء ويفتقد على الأقل الجين أو الجينات التي تشفر آلية نسخ ملتهم الجراثيم؛ وينقصه ‎Lad‏ ‏ّ| نموذجيا الجين أو الجينات التي تشفر ‎protein‏ أو 5 المسئولة عن ارتباط الفيروس مع أو دخوله في العائل. إن هذا التحديد؛ على أية حال؛ يشتمل أيضا على ‎VIPs‏ لملتهمين للجراثيم؛ لا تزال موجودة فيها الجين أو الجينات سالفة الذكر لكنها خامدة النشاط» و» ‎cell‏ ‏تنتج ‎VLPs Load‏ غير نسخية وغير معدية لملتهم جرائيم. ‎Ye‏ إن بناء ‎capsid‏ الذي يتكون من التجمع الذاتي لعدد ‎VAs‏ وحدة فرعية من ‎protein‏ غلاف بلعم ‎RNA‏ والذي يحتوي اختياريا على ‎RNA‏ عائل يشار إليه هنا ‎protein VLP' Jie‏ غلاف بلعم ‎(VIP of RNA phage coat protein) RNA‏ إن الأمثلة الخاصة هي ‎proteins VLP‏ مغلفة ‎PP7 <MS2 «Qbeta‏ أو ‎.AP205‏ في الحالة الخاصة لأجل ‎protein‏ غلاف ‎«Qbeta‏ ‏على سبيل المثال؛ فإن ‎VIP‏ إما يتجمع حصريا من وحدات فرعية ‎Qbeta CP‏ (متولدة بإظهار ‎V0‏ جين ‎Qbeta CP‏ يحتوي؛ مثلاء على ‎TAA lay) codon‏ يمنع أي إظهار لأجل ‎Al protein‏ أطول من خلال الكبح» انظر ‎Kozlovska, 1. M., et al., Intervirology 39: 9-15 (1996))‏ أو إضافيا يحتوي على وحدات فرعية ‎Al protein‏ في تجمع ‎capsid‏ بصفة عامة؛ فإن النسبة المئوية من ‎Qbeta Al protein‏ مقارنة مع ‎Qbeta CP‏ في تجمع ‎capsid‏ ستكون محدودة؛ .capsid ‏التأكيد تكوين‎ ٠ ‏تتضمن أمثلة 705 المناسبة كحوامل مولدة للمتاعة في سياق الاختراع الحالي؛ لكن بدون‎ ‏مولدة غلاف ملتهم جراثيم‎ proteins ‏و‎ AP205 «PP7 152 «Qbeta ‏من‎ VLPs ‏تحديد؛‎
B ‏اللب من فيروس التهاب الكبد‎ proteins capsid ‏أخرىء‎ ‎(Ulrich, et al., Virus Res. 50: 141-182 (1998)), ‏فيروس‎ «Sindbis ‏فيروس‎ «(Warnes, et al., Gene 160: 173-178 (1995)) ‏فيروس الحصبة‎ YO ‏فيروس مرض القدم- و-‎ ((OTVEEYT5 5097118١ ‏الروتا (براءات الاختراع الأمريكية أرقام‎
Norwalk ‏فيروس‎ «(Twomey, et al., Vaccine 13: 1603-1610, )1995(( ‏الفم‎
Ye (Jiang, X., et al., Science 250: 1580-1583 (1990); Matsui, S. M., et al., J Clin. Invest. 87: 1456-1461 (1991), transposon «(PCT Patent Appl. No. WO 96/30523) ‏لارتجاعي‎ J ‏الفيروسي‎ GAG protein ‏فيروس ورم‎ «(WO 92/11291) B ‏سطح فيروسي التهاب الكبد‎ protein ¢ ‏خلفي‎ Ty protein ‏ام‎ ‏فيروس ورم متعدد آدمي‎ «(WO 98/15631( ‏حليمي آدمي‎ © (Sasnauskas K., et al., Biol. Chem. 380 (3): 381-386 (1999); Sasnauskas K., et al.,
Generation of recombinant virus-like particles of different polyomaviruses in yeast. 3rd Interational Workshop" Virus-like particles as vaccines. "Berlin, September 26- 29 (2001)), ‏خاصة؛ بلعم-03؛ فيروس النقرشة‎ «5 AP 5 ‏بلعم-08؛ بلعم‎ cfiphage «Ty (RNA ‏بلاعم‎ ٠ ‏فيروسات ورم‎ (HPV) ‏الملونة للوبيا ؛ فيروس فسيفساء اللوبياء فيروسات ورم حليمي آدمي‎ ‏519؛ خنزير‎ parvo ‏مثل فيروسات‎ parvo ‏حليمي بقري؛ فيروس 0 تخنزيري؛ فيروسات‎ ‏فيروس مرض نزيف أرنتب‎ Norwalk ‏فيروس‎ lia) ‏فيروسات أعنله»‎ (CPV) ‏وكلبية‎ (PPV) ‏فيروسات نباتية خيطية/ على شكل‎ (gas ‏مولد مضاد لب فيروس غدي‎ VIPs ([RHDV] (PVX) X ‏فيروس البطاطسن‎ (TMV) ‏قضيب؛ متضمنة بدون تحديد فيروس فسيفساء التبغ‎ ١6 ‏وفيروس فسيفساء‎ «(AIMV) Alfalfa ‏فيروس فسيفساء‎ «(PapMV) Papaya ‏فيروس فسيفساء‎ ‏وفيروسات رباعية؛ فيروسات‎ (FHV) ‏(10117)؛ فيروسات حشرةٍ بيت قطيع‎ Johnson ‏النتجيلة‎ ‎«Murine Pneumotropic Virus (MPtV) ‏عمتسا‎ Polyomavirus (MPyV) ‏ورم متعدد مثل‎ .10 virus ‏و(177)‎ «BK virus (BKV) ‏المستخدم كمادة حاملة مولدة للمناعة من‎ VLP ‏كما سيتضح تماما للمهرة في الفن ؛ فإن‎ ٠. ‏الاختراع غير مقيد بأي شكل خاص. يمكن تكوين الجسيم كيميائيا أو من خلال عملية حيوية؛‎ ‏أو‎ VLP ‏وقد تكون طبيعية أو غير طبيعية. على سبيل المثال ¢ يتضمن هذا النوع من التجسيد‎ ‏أو بطريقة بديلة يتكون من‎ (VIP ‏شكل مخلق منه. في تجسيد خاص أكثرء يشمل‎ ‏مخلقة من أي من الفيروسات المعروفة بأنها تكون ©71. يمكن أن يشمل‎ «polypeptides «polypeptides ‏يتكون من واحدة أو أكثر من أجزاء من تلك‎ (Alin ‏إضافياء أو بطريقة‎ 1771© YO ‏إن الأشكال المتباينة لأجل‎ polypeptides ‏متباينة من تلك‎ Jal ‏بالإضافة إلى‎ ‏عمل .محل‎ JA ‏يمكن أن تشترك في تمائل؛ على سبيل المثال» على الأقل‎ polypeptides
‎JAY (Jao‏ أو 4 عند مستوى ‎amino acid‏ مع الأجزاء المقابلة لها من النوع البري. إن ‎VLPs‏ شكل متباين مناسبة للاستخدام في الاختراع ‎Mall‏ يمكن أن تشتق من أي كائن حي طالما أنها تكون قادرة على تكوين ‎ara’‏ يشبه فيروس ‎"(virus-like particle)‏ ويمكن استخدامها "كمادة حاملة مولدة للمناعة ‎"(immunogenic carrier)‏ كما هو محدد هنا.
° تتضمن ‎VLPs‏ المفضلة طبقا للاختراع ‎capsid protein‏ أو مولد مضاد سطح من ‎HBV‏ ‎HBsAg s HBcAg)‏ على التوالي) أو ‎proteins‏ أو أجزاء مخلقة من ‎proteins g «ld‏ الغلاف من ‎RNA-ae3b‏ أو ‎proteins‏ أو أجزاء مخلقة من ذلك؛ يفضل أكثر ‎protein‏ غلاف ‎Qbeta‏ ‏أو ‎proteins‏ أو أجزاء مخلقة من ذلك.
في أحد التجسيدات؛ يكون الحامل المولد للمناعة المستخدم في اتحاد مع ‎PCSK9 peptide‏
‎٠‏ المولد لمضاد من الاختراع هو ‎.HBcAg protein‏ إن أمثلة ‎HBeAg proteins‏ التي يمكن استخدامها في سياق الاختراع الحالي يمكن بسهولة أن يحددها الشخص الماهر في الفن. تتضمن الأمثلة؛ بدون تحديد؛ ‎proteins‏ لب ‎HBV‏ الموصوفة في
‎Yuan et al., (J.
Virol. 73: 10122-10128 (1999)),‏ وفي ‎WO 00/177158, WO 00/214478, WO W000/32227, 17001/85208 Vo‏ ,000/198333 117 ‎WO002/056905, WO03/024480, and WO03/024481.‏ إن ‎HBeAgs‏ المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي يمكن أن تشتق من أي كائن حي طالما أنها قادرة على تكوين ‎"VIP"‏ ويمكن استخدامها 'كمادة حاملة مولدة للمناعة ‎(immunogenic‏ ‎“carrier)‏ حسب التحديد هنا.
‏7 إن أشكال متباينة ‎HBeAg‏ لها أهمية خاصة يمكن استخدامها في سياق الاختراع الحالي هي تلك الأشكال المتباينة التي يتم ‎Le) Led‏ إزالة أو استبدال لواحد أو أكثر من متخلفات ‎cysteine‏ الموجودة طبيعيا. من المعروف جيدا في الفن أن متخلفات ‎cysteine‏ الحرة يمكن أن تكون مشتملة في عدد من التفاعلات الجانبية الكيميائية متضمنة استبدالات ‎disulfide‏ تفاعل مع مواد كيميائية أو مواد أيض؛ على سبيل ‎Jal‏ محقونة أو متكونة في علاج اتحاد مع
‎Yo‏ مواد ‎«gyal‏ أو ‎oxidation‏ مباشرةٍ وتفاعل مع ‎nucleotides‏ عند التعرض لضوء ‎UV‏ يمكن أن تتولد بذلك مواد مجمعة سامة؛ خاصة طبقا للحقيقة بأن 1130888 لها ميل قوي لربط ©:16ع00. تتوزع بذلك المواد المجمعة السامة بين عدد من الأنواع؛ والتي يتواجد كل منها
YY
‏بصورة منفردة عند تركيز قليل؛ لكنها تصل إلى مستويات سامة عند تجمعها. على ضوء ما‎ cysteine ‏في تركيبات لقاح معدلة لإزالة متخلفات‎ HBcAgs ‏جاء أعلاه؛ فإن الميزة لاستخدام‎ ‏الموجودة طبيعيا هي أن الأماكن التي يمكن أن ترتبط معها الأنواع السامة عند ارتباط مولدات‎
J ‏مضاد أو محددات تولد مضاد سوف تقل في العدد أو تزال‎ protein ‏الناقص ترتيب طليعي طرفي-17 من‎ HBeAg ‏إضافياء فإن الشكل المعالج من‎ ° ‏يمكن أيضا استخدامه في سياق الاختراع؛ خاصة‎ Hepatitis B ‏مضاد لب‎ alge ‏مصدر أولي‎ ‏إظهار في أنظمة بكتيرية).‎ Oia) ‏تحت شروط لا تتم عندها المعالجة‎ HBeAg ‏عندما ينتج‎ ‏مماثل على‎ polypeptide ‏ترتيب‎ (V) ‏أخرى من الاختراع:‎ HBeAg ‏تتضمن أشكال متباينة‎
HBCAgZ ‏من‎ amino acid ‏دمل .)ل 30 47 أو 44 لواحد من ترتيبات‎ JA ‏الأقل‎ ‏طفرات تشذب‎ (Y) ‏فوع بري» أو قسم فرعي من ذلك؛ باستخدام برامج حاسوب معروفة تقليدياء‎ ٠ amino 6 ‏4؟ أو‎ 70 (YO 0 06 0٠0 ‏طرفي-0 تتضمن طفرات مزال فيها تب ف‎ 3 ‏ف ا‎ YO) ‏تتضمن طفرات مزال فيها‎ No ‏النهاية-©؛ )7( طفرات تشذب طرفي‎ (ye acids ‏من النهاية.7؛ )8( طفرات مشذبة في كل من‎ amino acids VY ‏دا أو‎ (VE NY ٠١ ‏دا أو‎ OVE AY ‏حيث تتم إزالة كت ت فى لات ىق نل‎ HBeAgs ‏النهاية14 و-© تتضمن‎ amino ‏أو ذا‎ 4 (Fe (YO (Ys (Yo ‏من النهاية-17 وإزالة كب قنك‎ amino acids ١7 Ve ‏من النهايقن.‎ 5 ‏أخرى أيضا في نطاق الاختراع هي تلك الأشكال‎ HBeAg ‏شكل متباين‎ proteins ‏إن‎ ‏غريب حيث يتم حذف‎ epitope ‏المتباينة المعدلة من أجل زيادة التمثيل المولد للمناعة لأجل‎ ‏الطرفي-© (انظرء‎ cysteine ‏الأربعة؛ لكن مستبقى فيه‎ arginine ‏واحد أو أكثر من تكرارات‎ «W002/14478 ‏مشذب طرفيا-© هجين مثل ذلك الموصوف في‎ HBeAg «(W001/98333 Ye -W004/053091 3 5 ‏مولد لمضاد‎ PCSKO peptide ‏يكون الحامل المولد للمناعة في اتحاد مع‎ AT ‏في تجسيد‎ ‏التي يمكن استخدامها في سياق‎ HBsAg proteins ‏إن‎ -HBsAg protein ‏من الاختراع هو‎ ‏الاختراع الحالي يمكن أن يحددها بسهولة الشخص الماهر في الفن. تتضمن الأمثلة؛ بدون‎
OVAY EY ‏الموصوفة في براءة الاختراع الأمريكية‎ HBV ‏سطح‎ proteins ‏تحديد»؛‎ Yo ‏المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي‎ HBsAgs ‏تشتق‎ .W008/020331 5 «W002/10416
من أي كائن حي طالما أنها تكون قادرة على تكوين ‎"VIP"‏ ويمكن استخدامها 'كمادة حاملة مولدة للمناعة ‎"(immunogenic carrier)‏ حسب التحديد هنا. في تجسيد آخر أيضا ¢ يكون الحامل المولد للمناعة المستخدم في اتحاد مع ‎peptide‏ أو ‎Ase 205169 polypeptide‏ لمضاد من الاختراع عبارة عن ‎protein‏ غلاف ‎.Qbeta‏ ‏° اتضح أن ‎protein‏ غلاف ‎Qbeta‏ يتجمع ذاتيا في ‎capsids‏ عند الإظهار في ‎E. coli‏ ‎.(Kozlovska TM. et al., GENE 137: 133-137 (1993))‏ تظهر ‎capsids‏ أو ‎VLPs‏ الناتجة بناء ‎capsid‏ يشبه- بلعم له عشرون ‎dng‏ وقطره ‎YO‏ نانومتر وتماثل ظاهري ‎T‏ = ¥ إضافياء فإن بناء بلورة ‎Qss‏ بلعم قد تم ‎ads‏ يحتوي ‎capsid‏ على ‎٠880‏ نسخة من ‎«all protein‏ متصلة في ‎hexamers s pentamers‏ تساهمية بروابط ‎(Golmohammadi, R. et al., disulfide‏ ‎Structure 4: 5435554 (1996) ٠‏ وذلك يسبب ثبات جدير بالذكر لأجل ‎protein capsid‏ غلاف ‎.Qbeta‏ يظهر أيضا ‎Qbeta capsid protein‏ مقاومة غير عادية للمذيبات العضوية والعوامل المغيرة للطبيعة. إن الثبات الكبير لأجل ‎capsid protein‏ غلاف ‎Qbeta‏ سمة مفيدة؛ تحديدا ؛ لاستخدامه في تحصين وتلقيح ثدييات وآدميين طبقا للاختراع الحالي. يمكن للماهر في الفن أن يحدد بسهولة أمثلة ‎proteins‏ غلاف ‎Qbeta‏ التي يمكن ‎١‏ استخدامها في سياق الاختراع الحالي. إن الأمثلة موصوفة بدرجة كبيرة في 117002/056905؛ ‎WO03/024481 ¢W003/024480‏ (المندمجة بالإشارة هنا) وتتضمن؛ بدون ‎cand‏ ترتيبات ‎amino acid‏ معلنة في قاعدة بيانات ‎PIR‏ برقم وصول ‎VCBPQbeta‏ يشير إلى ‎¢Qbeta CP‏ رقم وصول ‎AAAT6663‏ يشير إلى ‎¢Qbeta Al protein‏ وأشكال متباينة من ذلك تتضمن ‎proteins‏ أشكال متباينة منفصل ‎methionine Led‏ الطرفي-7؟؛ أشكال مشذبة ‎Cia‏ من ‎Qbeta Al Ye‏ تفتقد مقدار كبير ‎٠90 ٠0٠0 Jie‏ أو ‎acids YA»‏ مصتصصة؛ ‎proteins‏ شكل متباين معدلة بإزالة متخلف ‎lysine‏ بحذف أو استبدال أو بإضافة متخلف ‎lysine‏ باستبدال أو إدخال (انظر على سبيل المثال ‎Qbeta-259 5 Qbeta-251 «Qbeta-250 «Qbeta-243 «Qbeta-240‏ الموصوفة في ‎(WO03/024481‏ المندمجة بالإشارة ‎(led‏ وأشكال متباينة تظهر تماثل ‎JA‏ ‏دحال .قال ‎JAY Jao‏ أو 4 على الأقل من أي من ‎proteins‏ لب ‎Qbeta‏ موصوفة ‎YO‏ هنا. تشتق ‎proteins‏ غلاف ‎Qbeta‏ شكل متباين المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي من أي كائن حي طالما أنها تكون قادرة على تكوين ‎Sars "VIP"‏ استخدامها 'كحوامل مولدة للمناعة ‎"(immunogenic carriers)‏ حسب التحديد هنا .
Ye ‏المولدة لمضاد من الاختراع مع حوامل مولدة للمناعة باتحاد‎ PCSK9 peptides ‏تقترن‎ ‏كيميائي أو بإظهار شركاء اندماج معالجين بالهندسة الوراثية. ليست هناك حاجة بالضرورة لأن‎ ‏يكون الاقتران مباشراء لكنه يمكن أن يتم من خلال ترتيبات وصلة. بصفة عامة أكثر؛ في حال‎ ‏مولد للمناعة مع مادة حاملة مولدة للمناعة؛‎ peptides ‏اندماج؛ اتحاد أو بطريقة أخرى ارتباط‎ peptides ‏تضاف نموذجيا ترتيبات مباعدة أو وصلة عند طرف من أو كل من الطرفين لل‎ © «proteasome ‏المولدة لمضاد. تشمل عامة ترتيبات الوصلة تلك الترتيبات التي يدركها‎ ‏أو مكونات حويصلية أخرى للخلية.‎ endosomes proteases ‏اندماج مع الحامل‎ proteins ‏الاختراع الحالي مثل‎ peptides ‏في أحد التجسيدات» تظهر‎ ‏بإدخال ترتيب أولي في الحامل المولد للمناعة؛ أو‎ peptide ‏المولد للمناعة. يمكن أن يندمج‎ ‏بالاندماج مع إما النهاية-»1 أو © من الحامل المولد للمناعة. هنا لاحقاء عند الإشارة إلى‎ ٠ ‏مع مادة حاملة مولدة للمناعة؛ فإن ذلك يشمل اندماج مع أي من‎ peptide ‏اندماج‎ proteins ‏في ترتيب الحامل. إن الاندماج؛‎ peptide ‏طرفي ترتيب الوحدة الفرعية أو إدخال داخلي لل‎ ‏المولد لمضاد في ترتيب الحامل؛‎ peptide ‏حسب الإشارة إليه هنا لاحقاء قد يتم بإدخال‎ ‏المولد لمضاد؛ أو باتحاد من إزالة؛ استبدال أو‎ peptide ‏من ترتيب الحامل مع‎ eda ‏باستبدال‎ ‏إدخالات.‎ ٠ peptide-VLP ‏فإن الوحدة الفرعية الهجينة‎ «VIP ‏عندما يكون الحامل المولد للمناعة‎ epitopes elas VLP ‏إن‎ .VLP ‏المولد لمضاد سوف تكون قادرة عامة على التجمع الذاتي في‎ ‏تصف‎ Jal ‏هجينة. على سبيل‎ VIPs ‏مندمجة مع وحداتها الفرعية يشار إليه أيضا هنا بأنه‎ ‏استخدام جسيمات مولد مضاد لب فيروس غدي كبدي هجين لتقديم ترتيبات‎ EP 04218 .VLP ‏دخيلة في‎ peptide ٠ ‏المولد‎ peptide ‏لأي طرف من ترتيب‎ Lila ‏متفرعة‎ amino acid ‏إضافة متخلفات‎ Sa ‏لمضاد المراد اندماجه مع أي طرف من ترتيب الوحدة الفرعية من 71؛ أو للإدخال الداخلي‎ serine s Glycine ‏إن متخلفات‎ VIP ‏في ترتيب الوحدة الفرعية من‎ peptidic ‏لذلك الترتيب‎ peptide ‏المحبذة تحديدا للاستخدام في ترتيبات التفرع الجانبي المضافة إلى‎ amino acids ‏هي‎ ‏مرونة إضافية؛ تقلل احتمال حدوث تأثير مزيل للثبات‎ Glycine ‏المراد اندماجه. توفر متخلفات‎ Yo
WLP ‏يسبب اندماج ترتيب دخيل في ترتيب الوحدة الفرعية‎ vo proteins ‏إن‎ -HBcAg VLP ‏للمناعة‎ algal) ‏في تجسيد خاص للاختراع؛» يكون الحامل‎ (Neyrinck, 5. et al., Nature HBcAg ‏لمضاد مع إما النهاية-ي+ من‎ algal peptide ‏اندماج‎ ‎(MIR) ‏تسمى المنطقة الكبرى سائدة المناعة‎ Lad ‏أو الإدخالات‎ Med. 5: 11571163 (1999)) ‏قد تم وصفها في‎ (Pumpens, P. and Grens, E., Intervirology 44: 98114 (2001)), WO 01/98333), ©
HBCAg ‏وهي تجسيدات خاصة للاختراع. لقد وصفت أيضا أشكال متباينة طبيعية الوجود من‎
MIR ‏مع إزالات في‎ (Pumpens, P. and Grens, E., Intervirology 44: 98-114 (2001), ‏المقابل لمكان‎ MIR ‏بالإضافة إلى الإدخالات عند مكان‎ «C- SN ‏وإن الاتدماجات مع‎ ‏هي تجسيدات إضافية للاختراع. وصفت أيضا اندماجات مع‎ wt HBeAg ‏الحذف مقارنة مع‎ Ye ‏سيجد الماهر‎ .(Pumpens, P. and Grens, E., Intervirology 44: 98-114 (2001) ‏النهايق‎ ‏اندماج باستخدام تقنيات أحياء جزيئية‎ proteins ‏في الفن بسهولة إرشادات عن كيفية تشييد‎ ‏وهي‎ HBcAg ‏اندماج‎ proteins 5 HBeAg ‏تشفر‎ plasmids 5 ‏تقليدية. وصفت أيضا نواقل‎
HBcAg ‏اندماج‎ proteins s HBeAg ‏مفيدة لإظهار‎ (Pumpens, P. and #38; Grens, E. Intervirology 44: 98-114 (2001), Neyrinck, S. et Yo al., Nature Med. 5: 1157-1163 (1999) ) ‏لاختراع. إن عاملا هاما لجعل كفاية التجمع الذاتي في صورة‎ ١ ‏ويمكن استخدامها في ممارسة‎ (JL) ‏هو اختيار مكان‎ HBeAg ‏من‎ MIR ‏إدخاله في‎ aya) epitope ‏متلى وإظهار‎
MIR ‏في‎ HBeAg ‏التي يتم حذفها من ترتيب‎ amino acids ‏بالإضافة إلى عدد‎ (Pumpens, P. and Grens, E., Intervirology 44: 98-114 (2001); EP 0 421 635; U. S. Xe.
Patent No. 6,231, 864) ‏التي سيتم استبدالها‎ HBeAg ‏من‎ amino acids ‏عند الإدخال؛ أو بطريقة أخرى؛ تحديد شكل‎ ١74 A+—Y1 HBcAg amino acids ‏الجديد. على سبيل المثال» فإن استبدال‎ epitope ‏مع‎ ‏دخيلة قد تم وصفه في‎ epitopes ‏مع‎ AVA ‏الى خلأحجييى ماده أو‎ (Pumpens, P. and Grens, E., Intervirology 44: 98-114 (2001); EP0421 635; US Yo 6,231, 864, WO00/26385). ‏طويل‎ arginine ‏ذيل‎ HBcAg ‏يحتوي‎ ya (Pumpens, P. and Grens, E., Intervirology 44: 98-114 (2001)) nucleic acids ‏ولديه )338 على ربط‎ capsid ‏يمكن توزيعه لتجميع‎ (Pumpens, P. and Grens, E., Intervirology 44: 98-114 (2001)). ‏هذا كلاهما تجسيد للاختراع.‎ arginine ‏إما المشتمل أو المفتقد لذيل‎ HBeAg ‏إن‎ ° في تجسيد خاص آخر ‎cp Had‏ يكون الحامل المولد للمناعة ‎VLP‏ من بلعم ‎(RNA‏ ‏يفضل ‎-Qbeta‏ إن ‎proteins‏ الغلاف الكبرى لبلاعم ‎RNA‏ تتجمع تلقائيا في ‎VLPs‏ عند الإظهار في بكترياء؛ وتحديدا في ‎LE. coli‏ لقد وصفت بنيات ‎protein‏ اندماج مندمجة فيها 05 مولدة لمضاد مع النهاية-© من شكل مشذب من ‎protein Qbeta‏ اه أو داخلة في ‎.(Kozlovska, 1. M,, et al, Intervirology, 39: 9-15 (1996)) Al protein‏ يلد لذ ‎protein ٠‏ بالكبح عند ‎codon‏ الإيقاف ‎UGA‏ ويكون طوله 379 أو ‎caa YYA‏ عند حدوث فصل لل ‎methionine‏ الطرفي-11. إن فصل ‎methionine‏ الطرفي-]1 قبل ‎amino acid) alanine‏ الثاني الذي يشفره جين ‎(Qbeta CP‏ عادة ما يحدث في ‎coli‏ .5 وتلك هي الحالة من أجل النهايتين 14 لأجل ‎proteins‏ غلاف 06618. إن جزء الجين ‎Al‏ '3 من ‎codon‏ الكهرماني ‎UGA‏ يشفر امتداد ‎«CP‏ وطوله 5 ‎acids‏ مصتصه. إن إدخال ‎peptide‏ المولد لمضاد بين ‎(Kozlovska, 1. M., etal., ‏يمتل تجسيدات إضافية للاختراع‎ CP ‏من امتداد‎ VT 5 VY ‏المكان‎ ٠
Qbeta ‏مولد لمضاد عند النهاية-© من‎ peptide ‏إن اندماج‎ Intervirology 39: 9-15 (1996)) ‏تجسيدات أخرى مفضلة للاختراع. على سبيل المثال؛‎ Jia ‏مشذب طرفيا-ع‎ Al protein
Qbeta Al protein ‏اندماجات‎ Kozlovska et al., (Intervirology, 39: 9-15 (1996)) ‏يصف‎ ‎.19 ‏مشذب عند المكان‎ Qbeta CP ‏عند النهايق من امتداد‎ epitope led ‏يتدمج‎ ‎Ye‏ حسب الوصف بواسطة ))1996( 9-15 :39 ‎et al. (Intervirology,‏ 16021079168 فإن تجميع الجسيمات التي تظهر 985 المندمجة يتطلب نموذجيا وجود كل من اندماج مولد مضاد ‎Al‏ ‎wt CPs protein-‏ لتكوين جسيم مركب من عناصر مختلفة. على أية حال؛ فإن التجسيدات المشتملة على ‎«VLPs‏ وبصفة خاصة ‎VLPs‏ لأجل ‎protein‏ غلاف ‎Qbeta‏ بلعم ‎(RNA‏ ‏تتكون ‎pas‏ من وحدات فرعية ‎VIP‏ بها ‎peptide‏ مولد لمضاد مندمج معهاء هي أيضا في ‎Ye‏ نطاق الاختراع الحالي. يمكن إنتاج الجسيمات المركبة من عناصر مختلفة بعدد من الطرق. يصف ‎Kozlovska et‏ ‎al, Intervirology, 39: 9-15 (1996)‏ ثلاثة طرقء يمكن استخدامها كلها في ممارسة vv ‏بإظهار‎ VIPs ‏المندمج على‎ epitope ‏الاختراع. في الطريقة الأولى؛ يتم إظهار مؤثر من أجل‎
CP ‏وامتداد‎ CP ‏بين‎ UGA ‏إيقاف‎ codon ‏به‎ Qbeta All protein ‏يشفر اندماج‎ 3 plasmid ‏منسوخ يؤدي إلى ترجمة‎ UGA ‏كابح‎ (RNA ‏يشفر‎ plasmid ‏تحتوي على‎ E. coli ‏في سلالة‎
Trp ‏في‎ UGA codon (pISM3001 plasmid (Smiley B. K., et ‏مله‎ Gene 134: 33-40 (1993))). ° ‏ويتحول بصورة مشتركة إلى‎ SUAA ‏معدلا في‎ CP ‏إيقاف جين‎ codon ‏يكون‎ «Al ‏في طريقة‎ ‏الثاني مقاومة مضاد‎ plasmid ‏1ه. يشفر‎ protein-alaall alse ‏يظهر اندماج‎ OU plasmid ‏في طريقة ثالثة؛ يتم تشفير‎ ٠ ‏الأول‎ plasmid ‏حيوي مختلفة ويكون مصدر النسخ متوائما مع‎ ‏ويتصل تشغيليا مع محث مثل محث‎ Ail ‏بطريقة‎ Al ‏واندماج مولد مضاد-201600‎ CP ‏من‎ ١ ‏حسب الوصف في الشكل‎ Trp Me
Kozlovska et al., Intervirology, 39: 9-15 (1996). ‏الإضافية المناسبة لاندماج مولدات مضاد أو محددات تولد مضاد في‎ VLPs ‏توصف‎ ‏فيروس روم‎ capsid proteine (RNA MS-2 ‏ملتهم جراثيم» طور‎ fr ‏وتتضمن‎ 71 (HIV2 Gag ‏جسيمات تشبه فيروس ارتجاعي؛‎ Lads ‏خميرة‎ «Ty (Ala transposon ‏حليمي؛‎ ‏(براءة الاختراع الأمريكية‎ HBsAg «parvo ‏فيروس‎ 1/02 VLP » ‏فيروس فسيفساء اللوبيا‎ VO ‏إن أمثلة 5 الهجينة المناسبة لممارسة الاختراع هي تلك‎ .(EP0020416B1 ‏118لا‎ ‏الإضافية المتوقحعة‎ VLPs ‏إن أمثلة‎ Intervirology 39: 1 (1996) ‏الموصوفة أيضا في‎ (HPV-33 (HPV-18 (HPV-16 217-11 ¢HPV-6 <HPV-1 ‏للاستخدام في الاختراع في:‎ ‏فيروس فسيفساء التبغ. جسيمات تشبه فيروس من‎ HIV GAG «COPV <CRPV (HPV-45 ‏87-40؛ فيروس ورم متعدد؛ فيروس غديء فيروس القوباء البسيط» فيروس الروتا وفيروس‎ ٠
Norwalk ‏مولد لمضاد ظاهر تخليقيا طبقا للاختراع مقترن أو غير‎ 708169 peptide ‏بالنسبة لأي‎ protein ‏أو‎ peptide ‏الذي يشفر‎ nucleic acid ‏مقترن مع مادة حاملة مولدة للمناعة؛ فإن‎ cnucleic acid ‏ناقل إظهار يشمل‎ Jie Lela ‏المذكور يشكل أيضا جانبا من الاختراع الحالي»‎ ‏إن طريقة إنتاج‎ (chromosomally ‏الإظهار (داخل تلقائيا أو‎ Jib ‏وخلية عائلة تحتوي على‎ © ‏بإظهاره في الخلية العائلة أعلاه وعزل مولد المناعة منها‎ protein ‏أو‎ peptide ‏تخليقي لأجل‎
YA
‏الأولي‎ DNA ‏هي جانب إضافي للاختراع. إن جزيء 208169 الأولي كامل الطول أو ترتيب‎ ‏كامل الطول المشفر له لا يشمله الاختراع الحالي.‎ ‏الاختراع مقترنا كيميائيا مع مادة حاملة مولدة للمناعة؛‎ peptide ‏في تجسيد آخر ؛ يكون‎ ‏من خلال‎ peptides ‏بتقنيات معروفة جيدا في الفن . يمكن حدوث اتحاد للسماح بحركة حرة لل‎ ‏اتحاد نقطة وحيدة (مثلا نقطة إما طرفية-17 أو طرفية-©) أو كبناء مغلق الطرفين حيث يتحد‎ ©
VLP Jie ‏الحامل المولد للمناعة أو مع بناء دعامة‎ protein ‏إما‎ aw peptide ‏كل من نهايتي‎ ‏لاتحاد المعروفة للمهرة في الفن مثلا من خلال متخلفات‎ ١ ‏يتم الاتحاد بواسطة كيمياء‎ glutamic Jie ‏آخر معروفة شيوعا كنقاط اتحاد‎ carboxy ‏جزء‎ lysine ‏متخلفات‎ cysteine ‏لذلك؛ على سبيل المثال؛ بالنسبة للاقتران التساهمي المباشر يمكن‎ aspartic acid ‏أو‎ acid (N-[y-malcimidobutyryloxy] succinimide ‏أو‎ glutaraldehyde «carbodiimide ‏استعمال‎ ٠
SPDP 5 CDAP (Fie ‏باستخدام وصلات ثنائية الوظيفية مغايرة شائعة متوافرة تجاريا‎ ester ‏تحديدا 5 حلقية؛ مع‎ «peptides ‏توصف أمثلة اتحاد‎ ٠ ‏(باستخدام إرشادات الصانع)‎ ‏بعد تفاعل‎ .17003/092714 acylhydrazine peptide ‏من خلال مشتقات‎ protein ‏حامل‎ ‏الاقتران» يمكن بسهولة عزل مولد المناعة وتنقيته بطريقة ديلزة» طريقة ترشيح هلام» طريقة‎ ‏(يفضل مع وصلة خارج المنطقة‎ cysteine ‏المنتهية مع متخلف‎ peptides ‏تجزثة؛ إلخ. إن‎ ٠ .maleimide ‏حامل بواسطة كيمياء‎ protein ‏الحلقية) قد تتحد تقليديا مع‎
La) ‏عديدة مولدة لمضاد؛‎ peptides ‏فقد تقترن‎ «VLP ‏عندما يكون الحامل المولد للمناعة‎ ‏واحدء وذلك‎ VLP ‏مختلف ¢ مع جزيء‎ amino acid ‏متماثل أو ترتيب‎ amino acid ‏بها ترتيب‎ ‏ينتج بدرجة مفضلة بناء متكرر ومنظم يقدم محددات تولد مضاد عديدة بطريقة موجهة حسب‎ ‏و17004/007538.‎ 715 «W003/024481 7 ‏الوصف في‎ ٠٠٠ ‏بطريقة ربط متقاطع‎ VIP ‏المولد لمضاد مع‎ 708129 peptide ‏في تجسيد مفضل؛ يرتبط‎ ‏كيميائي؛ نموذجيا وبدرجة مفضلة باستخدام وصلة متقاطعة ثنائية الوظيفية مغايرة. هناك‎ ‏في بعض التجسيدات؛ تحتوي‎ ٠ ‏وصلات متقاطعة عديدة ثنائية الوظيفية مغايرة معروفة في الفن‎ ‏الوصلة المتقاطعة ثنائية الوظيفية المغايرة على مجموعة وظيفية يمكن أن تتفاعل مع أماكن‎ ‏أو وحدة‎ VLP ‏من‎ lysine ‏سلسلة جانبية لمتخلفات‎ amino ‏ارتباط أولي؛ أي؛ مع مجموعة‎ ve ‏ومجموعة وظيفية إضافية يمكن أن تتفاعل مع مكان ارتباط ثان مفضل؛ أي؛‎ (VIP ‏فرعية‎ ‏المولد لمضاد واختياريا أيضا يتوافر للتفاعل بالاختزال.‎ peptide ‏مندمج مع‎ cysteine ‏متخلف‎
Ya ‏مع الوصلة المتقاطعة.‎ VIP Jeli ‏إن الخطوة الأولى للإجراء؛ المسماة نموذجيا اشتقاق؛ هي‎ ‏حامل نشط. في الخطوة الثانية؛ تزال الوصلة‎ Load ‏يسمى‎ ais 171:7 ‏إن ناتج هذا التفاعل‎ ‏ترشيح هلام أو ديلزة. في الخطوة الثالثة؛ يتفاعل‎ Jie saline ‏المتقاطعة غير المتفاعلة بطرق‎ ‏النشط» وتسمى هذه الخطوة نموذجيا خطوة الاقتران. قد يزال‎ VIP ‏لمضاد مع‎ algal peptide ‏بالديازة. هناك وصلات‎ lie ‏المولد لمضاد غير المتفاعل في خطوة رابعة؛‎ peptide ‏اختياريا‎ © ‏متقاطعة كثيرة ثنائية الوظيفية مغايرة معروفة في الفن. تتضمن هذه الوصلات المتقاطعة‎ «Sulfo-SIAB «Sulfo-GMBS «Sulfo-EMCS «Sulfo-MBS «SMPH (Pierce) ‏المفضلة‎ ‏والوصلات المتقاطعة الأخرى المتوافرة مثلا من‎ SIA <SVSB «Sulfo-SMCC «Sulfo-SMPB ‏بها مجموعة وظيفية واحدة‎ Allg Pierce Chemical Company (Rockford, IL, USA) ‏إن‎ cysteine ‏ومجموعة وظيفية واحدة نشطة باتجاه متخلفات‎ amino ‏نشطة باتجاه مجموعات‎ Ve thioether ‏كل الوصلات المتقاطعة المذكورة أعلاه تؤدي إلى تكوين رابطة‎ ‏الاختراع بإدخال رابطة‎ Aled ‏يتميز نوع آخر من الوصلات المتقاطعة المناسبة‎ ‏عند الاقتران. تتضمن وصلات متقاطعة مفضلة‎ VIP 5 ‏المولد لمضاد‎ peptide ‏بين‎ disulfide ‏إن درجة اشتقاق‎ -Sulfo-LC-SPDP (Pierce) ‏تنتمي إلى هذا النوع على سبيل المثال 5001 و‎ ‏تركيز كل من شركاء التفاعل»‎ Fie ‏مع وصلة متقاطعة تتأثر بتنوع الشروط التجريبية‎ 7117 ٠5 ‏الزيادة في عامل كاشف أكثر من الآخر؛ الأس الهيدروجيني (011)؛ درجة الحرارة والشدة‎ ‏المولد لمضاد في الوحدات الفرعية‎ peptide ‏منه«ه. يمكن ضبط درجة الاقتران» أي؛ كمية‎ ‏بتنوع للشروط التجريبية الموصوفة أعلاه لمطابقة متطلبات اللقاح.‎ VLP lysine ‏إن الطريقة الأخرى لارتباط 98 مولدة لمضاد مع 71.0 هي وصل متخلف‎ ‏المولد لمضاد. في بعض التجسيدات؛ قد‎ peptide ‏على‎ cysteine ‏مع متخلف‎ VLP ‏على سطح‎ Ye ‏كمكان ارتباط ثان أو كجزء‎ coysteine ‏تحتوي على متخلف‎ amino acid ‏يطلب اندماج وصلة‎ amino acid ‏بصفة عامة؛ تفضل وصلات‎ VIP ‏المولد لمضاد للاقتران مع‎ peptide ‏منه؛ مع‎ ١-ةلصو ‏من المجموعة المتكونة من: (أ) 006؛ (ب)‎ amino acid ‏المرنة. تنتقى أمثلة وصلة‎ glycine ‏(ه) وصلات‎ Hg ‏طرفية-7؟؛ (ج) وصلة-؟ جاما طرفية-ل؟؛ (د) مناطق مفصلة‎ La glycine- ‏(ز) وصلات‎ $0 Jha =k ١؟-رفص‎ - « ‏مع‎ (G) 160 )©( n ‏طرفي-؟؟؟؛ (و)‎ © ‏صفر-ة؛‎ =k «Y= ‏صفر‎ =n ‏مع‎ )0( kC (G) m (8) i (GGGGS) n ‏طرفية.]؛ (ح)‎ serine
Lala ١-ةلصو‎ (J) «GGC-NH2 ‏(ك)‎ ¢GGC ‏صسفر-؟؛ (ط)‎ 2 10٠١ ‏صصفر‎ <> ©
$e (G) nC (G) ‏طرفية©؛ (س)‎ glycine ‏طرفية-©؛ )0( وصلات‎ Lela ‏وصلة-؟‎ (a) ‏طرفية-©؛‎ ‎(G)m (<8) ‏طرفية-؛‎ glycine-serine ‏صفر-©؛ (ع) وصلات‎ =k ١" ‏صفر‎ =n ‏مع‎ k
C1) em jaa - m 0 sina = k ‏مع « = صفر-»‎ (8) 1 (GGGGS) n (6) oC )©( k ‏هي منطقة المفصلة‎ amino acid ‏إن الأمثلة الإضافية لوصلات‎ Aa - ‏صفر-؟؛ وه‎ ‏التي‎ (G)n glycine ‏ووصلات‎ «(GGGGS)n glycine serine ‏مناعية؛ وصلات‎ globulins ‏من‎ © ‏كمكان ارتباط ثان واختياريا إضافيا متخلفات‎ cysteine ‏تحتوي كلها إضافيا على متخلف‎ ‏المذكورة هي: جاما-١ طرفية-]1‎ amino acid ‏لوصلات‎ bad sal ‏المفضلة‎ ABN ‏إن‎ glycine ‘N-4s jh ‏جاما-؟‎ ¢DKTHTSPPCG ‏طرفية:‎ ١ ‏جاما-‎ ¢«CGDKTHTSPP : ‏جاما- ؟ طرفية: 010510655004060 رابطة‎ «CGGPKPSTPPGSSGGAP .GGGGCG ‏طرفيق:‎ glycine ‏ورابطة‎ GCGGGG N-4g)k glycine ٠ peptide ‏المناسبة تحديدا في ممارسة الاختراع؛ عندما يرتبط‎ amino acid ‏إن وصلات‎ ‏أو‎ Neill ‏للوصلات‎ CGDEGG ‏أو‎ «CGKKGG ‏هي‎ VLP ‏مولد لمضاد صاد للماء مع‎ cysteine ‏للوصلات الطرفية-0. بالنسبة للوصلات الطرفية-؛» فإن‎ GGEDGC GGKKGC ‏طرفيا-.‎ amidation ‏الطرفي اختياريا يكون‎
GGC-NH2 ‏أر‎ GGC (GGCG ‏في بعض تجسيدات الاختراع الحالي» تفضل وصلات‎ Vo ‏كوصلات‎ N-diles ‏عند‎ CGG ‏أو‎ peptide ‏عند النهاية-© من‎ (amidation ‏إلى‎ "NH2" ‏(يرمز‎ ‎cysteine s ‏ضخمة‎ amino acids ‏بين‎ glycine ‏ستدخل متخلفات‎ dale ‏بصفة‎ .amino acid ‏الأضخم‎ amino acid ‏المستخدم كمكان ارتباط ثان؛ لتفادي الإعاقة التجسيمية المحتملة لأجل‎ ‏مع‎ GGC-NH2 amino acid ‏في تجسيد إضافي للاختراع؛ تندمج وصلة‎ ٠ ‏في تفاعل الاقتران‎ ‏المولد لمضاد.‎ peptide ‏النهاية-© من‎ _- ٠ ‏المولد لمضاد في حالته المختزلة ليتفاعل‎ peptide ‏على‎ cysteine ‏أن يكون متخلف‎ ay ‏بمعنى أنه لابد من توافر‎ dail) 711 ‏مع الوصلة المتقاطعة ثنائية الوظيفية المغايرة على‎ ‏حرة. عندما يكون متخلف‎ sulfhydryl ‏مع مجموعة‎ Cysteine ‏حر أو متخلف‎ cysteine ‏بوظيفة مكان ارتباط في شكل متأكسد ؛» على سبيل المثال إذا كان يشكل قنطرة‎ SE cysteine p- mercaptoethanol ‏أو‎ TCEP «DTT Nis ‏مع‎ 028 disulfide ‏فإن اختزال قنطرة‎ odisulfide Ye ‏أمر مطلوب. إن التركيزات القليلة من عامل الاختزال تتوائم مع الاقتران حسب الوصف في‎ ‏بينما تثبط التركيزات الأعلى تفاعل الاقتران؛ كما سيعلم الصانع الماهرء وفي‎ (WO 02/05690
1a ‏الاختزال أو تقليل تركيزها قبل الاقتران» مثلا بالديلزة» ترشيح‎ sale ‏هذه الحالة لابد من إزالة‎ ‏معكوس الطور.‎ HPLC ‏هلام أو‎ ‏باستخدام وصلة متقاطعة ثنائية الوظيفة مغايرة‎ VLP ‏المولد لمضاد مع‎ peptide ‏إن ارتباط‎ ‏بطريقة موجهة.‎ VLP ‏المولد لمضاد مع‎ peptide ‏يسمح باقتران‎ del ‏طبقا للطرق الموصوفة‎ ‏بصورة‎ Led ‏تتضمن طرق يتصل‎ VLP ‏المولد لمضاد مع‎ peptide ‏إن الطرق الأخرى لارتباط‎ © ‏و11118.‎ «carbodiimide EDC ‏باستخدام‎ VLP ‏المولد لمضاد مع‎ peptide ‏متقاطعة‎ ‏باستخدام وصلة متقاطعة ثنائية‎ VIP ‏المولد لمضاد مع‎ peptide ‏يرتبط‎ «ral ‏في طرق‎
DSGBM [PEO] 4, BS3, (Pierce Chemical ‏مااي‎ 6 Jie ‏الوظيفة متماثلة‎ ‏أو وصلات متقاطعة أخرى معروفة ثنائية الوظيفية متمائلة‎ Company, Rockford, IL, USA) .VLP ‏من‎ carboxyl ‏أو مجموعات‎ amine ‏بها مجموعات وظيفية نشطة باتجاه مجموعات‎ ٠
VIP ‏مولد لمضاد طرق يكون فيها‎ peptide ‏مع‎ VLP ‏تتضمن طرق أخرى لارتباط‎ ‏أو طرق يكون‎ «streptavidin ‏اندماج‎ protein < ‏المولد لمضاد‎ peptide ‏ويظهر‎ biotinylated
WO ‏مثلا حسب الوصف في‎ biotinylated VLP 5 ‏المولد لمضاد‎ peptide ‏فيها كل من‎ avidin s streptavidin ‏لمضاد مع‎ Al gall peptide ‏في هذه الحالة؛ فقد يرتبط أولا‎ .5 ‏تكون هناك أماكن ارتباط حرة لا‎ Cay streptavidin ‏بضبط نسبة 56 المولد لمضاد إلى‎ VO ‏الذي يضاف في الخطوة التالية. بطريقة بديلة؛ قد تخلط كل المكونات‎ <VLP Lay) ‏تزال متوافرة‎ ‏في تفاعل 'وعاء واحد". يمكن استخدام أزواج مركب ترابطي-مستقبل أخرى؛ حيث يتوافر شكل‎ ‏أو‎ VLP ‏قابل للذوبان من المستقبل ومن المركب الترابطي؛ قادرة على الارتباط المتقاطع مع‎ (ily ‏بطريقة‎ VIP ‏المولد لمضاد مع‎ peptide ‏المولد لمضاد ؛» كعوامل ارتباط لربط‎ peptide ‏المولد لمضاد؛ وبذلك يقوم بالارتباط‎ peptide ‏المركب الترابطي أو المستقبل مع‎ Le) ‏يندمج‎ BY ‏المرتبط أو المندمج كيميائيا مع إما المستقبل؛ أو المركب الترابطي على الترتيب. قد‎ VLP ‏مع‎ ‏بإدخال أو استبدال.‎ Lad ‏يتم الاندماج‎ ‏أو‎ capsid ‏من‎ aly ‏يمكن أن يرتبط واحد أو أكثر من جزيئات مولد مضاد مع وحدة فرعية‎
VLP ‏المكشوفة من‎ lysine ‏يفضل من خلال متخلفات‎ (RNA ‏غلاف بلاعم‎ proteins ‏ل‎ VLP ‏الغلاف‎ protein ‏ل‎ VLP ‏إذا كان مسموح بذلك تجسيميا. إن سمة خاصة لجسيم‎ (RNA ‏لبلاعم‎ Ye ‏هي لذلك إمكانية اقتران عدة مولدات مضاد‎ QP ‏غلاف‎ protein VLP ‏وخاصة‎ RNA ‏لبلاعم‎ ‏في وحدة فرعية. يسمح هذا بتوليد ترتيب مولد مضاد كثيف.‎
لل تظهر ‎VLPs‏ أو ‎protein (= capsids‏ غلاف © عدد محدد من متخلفات ‎lysine‏ على سطحهاء مع طبولوجيا محدد مع ‎١‏ متخلفات ‎lysine‏ تشير باتجاه الجزء الداخلي ل ‎capsid‏ ‏وتتفاعل مع ‎(RNA‏ و4 متخلفات ‎lysine‏ أخرى مكشوفة للسطح الخارجي ل ل91:ة». إن هذه الخواص المحددة تحبذ ارتباط مولدات المضاد مع السطح الخارجي للجسيم؛ بدلا من السطح 0 الداخلي للجسيم حيث تتفاعل متخلفات ‎lysine‏ مع ‎-RNA‏ إن ‎VLPs‏ ل 85 غلاف بلعم ‎RNA‏ أخرى بها ‎Lead‏ عدد محدد من متخلفات ‎lysine‏ على سطحها وطبولوجيا محددة لمتخلفات ‎lysine‏ هذه. في تجسيد إضافي للاختراع الحالي؛ يكون مكان الارتباط الأول متخلف ‎lysine‏ و/أو يشمل } لارتباط الثاني مجموعة ‎sulfhydryl‏ أو متخلف ‎-cysteine‏ في تجسيد إضافي أيضا للاختراع ‎٠‏ الحالي ؛ يكون مكان الارتباط الأول متخلف 6 والارتباط الثاني متخلف ‎-cysteine‏ في تجسيدات إضافية للاختراع؛ يرتبط مولد المضاد أو المحدد المولد المضاد من خلال متخلف عستعاونيه»؛ مع متخلفات ‎lysine‏ من ‎VLP‏ من ‎protein‏ غلاف بلعم ‎(RNA‏ وبصفة خاصة مع ‎VLP‏ من ‎protein‏ غلاف ‎.Qbeta‏ ‏إن الميزة الأخرى لجسيمات ‎VLPs‏ مشتقة من بلاعم ‎RNA‏ هي إنتاجية إظهارها الكبيرة في ‎٠‏ بكتيريا والتي تسمح بإنتاج كميات كبيرة من المادة عند تكلفة معقولة. إضافة ‎(lla)‏ فإن استخدام ‎VLPs‏ كحوامل يسمح بتكوين ترتيبات واتحادات مولد مضاد قوية؛ على الترتيب؛ء مع كثافة مولد مضاد متنوعة. بصفة خاصة فإن استخدام 98 من بلاعم ‎(RNA‏ وبالتالي بصفة خاصة استخدام ‎VLP‏ من ‎protein‏ غلاف ‎Qbeta‏ بلعم ‎RNA‏ يسمح بتحقيق كثافة ‎35S epitope‏ جدا . 4 طبقا لتجسيد للاختراع الحالي يكون 56 205169 ‎algal‏ لمضاد المعلن هنا متصلا بدرجة مفضلة متصلا بصورة متقاطعة كيميائيا مع ‎CCRMI97‏ إما مباشرة أو من خلال واحدة من وصلات 06ح المعلنة هناء لتوليد مناعة. في تجسيد؛ فإن ‎PCSK9 peptide‏ المولد لمضاد المعلن هنا متصل مع ‎«CRM197‏ بوصل متقاطع كيميائي حسب الوصف هنا ويفضل باستخدام وصلة متقاطعة ثنائية الوظيفية مغايرة» حسب الوصف ‎ef‏ ‎Yo‏ إن وصلات متقاطعة ‎AAU‏ الوظيفية مغايرة مفضلة للاستخدام مع 084197 هي ‎SMPH (Succinimidyl-6- (BAANS (bromoacetic acid N-hydroxysuccinimide ester)‏ ‎«Sulfo-GMBS ¢Sulfo-EMCS «Sulfo-MBS «[B-maleimidopropionamido]hexanoate)‏
ا( ‎SIA 817783 «Sulfo-SMCC «Sulfo-SMPB «Sulfo-SIAB‏ والوصلات المتقاطعة الأخرى المتوافرة ‎Nia‏ من ‎Pierce Chemical Company (Rockford, IL, USA)‏ في تجسيد مفضل للاختراع الحالي؛ تكون الوصلة المتقاطعة ثنائية الوظيفية المغايرة هي ‎BAANS‏ أو ‎SMPH‏ ‏بطريقة بديلة؛ فإن الوصلات المتقاطعة المناسبة للسماح بإدخال رابطة ‎disulfide‏ بين ‎peptide ©‏ المولد لمضاد و0824197 يمكن أيضا استخدامها في سياق الاختراع. تتضمن وصلات متقاطعة مفضلة تنتمي إلى هذا النوع على سبيل المثال ‎SPDP‏ و ‎Sulfo-LC-SPDP‏ ‎.(Pierce)‏ ‏في تجسيد خاص» ‎adie‏ يشمل ترتيب ‎PCSK9 peptide‏ المولد لمضاد المعلن هنا عصاعاوين» فإن ‎PCSK9 peptide‏ المولد لمضاد المذكور قد يتصل تساهميا مع ‎CRM197‏ ‎٠‏ مباشرة من خلال ‎cysteine‏ المذكور. في بعض تجسيدات ‎ep Ha)‏ تشمل التركيبات المولدة للمناعة من الاختراع خلطات من اتحادات مولدة للمناعة؛ أي؛ حوامل ‎alse‏ للمناعة مقترنة مع واحد أو أكثر من 0829م مولدة لمضاد من الاختراع. لذلك؛ فقد تتكون هذه التركيبات المولدة للمناعة من حوامل مولدة للمناعة تختلف في ترتيب ‎camino acid‏ على سبيل ‎JU‏ يمكن تحضير ‎١‏ تركيبات لقاح تشمل ‎VLP‏ "نوع بري" ‎VLP proteins‏ معدل تم فيه تغيير واحد أو أكثر من متخلفات ‎Ni) amino acid‏ بإزالة؛ إدخال أو استبدال). بطريقة بديلة؛ يمكن استخدام نفس الحامل المولد للمناعة لكنه مقترن مع ‎peptides‏ 008169 مولدة لمضاد لها ترتيبيات ‎amino‏ ‏1 مختلفة. يتعلق الاختراع لذلك أيضا بطريقة لإنتاج مولد للمناعة طبقا للاختراع تشمل ‎)١(‏ توفير ‎PCSK9 peptide ٠‏ مولد لمضاد طبقا للاختراع؛ (7) توفير مادة حاملة مولدة للمناعة طبقا للاختراع» يفضل 717 و() اتحاد ‎peptide‏ 208169 المولد لمضاد المذكور مع الحامل المولد للمناعة المذكور. في تجسيد؛ تتم خطوة الاتحاد هذه بربط متقاطع كيميائي؛ يفضل من خلال وصلة متقاطعة ثنائية الوظيفية مغايرة. في تجسيد للاختراع الحالي؛ يتصل ‎peptide‏ 205169 المولد لمضاد المعلن هنا مع جزيء ‎YO‏ مادة حاملة مولدة للمناعة. في تجسيد ينتقى الحامل المذكور المولد للمناعة من المجموعة المتكونة من أي من الحوامل المولدة للمناعة الموصوفة هنا. في تجسيد آخر ينتقى الحامل المذكور المولد للمناعة من المجموعة المتكونة من: ‎albumins‏ مصل مثل ‎albumin‏ مصل
م بقري ‎globulins ¢globulins ¢(BSA)‏ درقية؛ ‎hemocyanins hemoglobins‏ (تحديدا ‎(Keyhole Limpet Hemocyanin [KLH]‏ وجسيم شبيه فيروس ‎(VLPs)‏ في تجسيد مفضل يكون الحامل المولد للمناعة المذكور هو ‎Diphtheria Toxoid‏ الطفرة ‎CRM197‏ من ‎Keyhole Limpet Hemocyanin «Tetanus Toxoid «diphtheria toxin‏ أو جسيم شبيه © فيروس ‎(VLPs)‏ في تجسيد مفضل أيضاء يكون الحامل المولد للمناعة المذكور هو ‎DT‏ ‏7 أ ‎VIP‏ ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎Qbeta HBsAg VLP (HBeAg VLP‏ ‎VLP <VLP‏ 7طط ‎Norwalk Virus VLP «PPV VLP‏ أو أي شكل متباين معلن هنا. في تجسيد مفضل أيضا » يكون الحامل المولد للمناعة المذكور ‎VIP‏ ملتهم جراثيم ‎Qbeta Jie‏ ‎VIP‏ ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎«Qbeta-243 «Qbeta-240 «Qbeta Al ¢Qbeta CP‏ ‎٠‏ 90068-250؛ ‎Qbeta-259 5 Qbeta-251‏ (معلن في ‎(WO03/024481‏ أو ‎PPT‏ في تجسيد آخر مفضل؛ يكون الحامل المولد للمناعة المذكور هو 0814197. في تجسيد؛ يتصل تساهميا الحامل المولد للمناعة المذكور مع ‎peptide‏ 2081709 المولد لمضاد المعلن هنا إما مباشرة أو من خلال وصلة. في تجسيد؛ يتصل الحامل المولد للمناعة المذكور مع ‎peptide‏ 208129 المولد لمضاد المعلن هنا بإظهار ‎protein‏ اندماج حسب ‎١‏ الوصف هنا. في تجسيد آخرء يتصل ‎peptide‏ 205129 المولد لمضاد المعلن هنا مع الحامل المولد ‎cde lial‏ يفضل ‎<VLP‏ بربط متقاطع كيميائي حسب الوصف هنا ويفضل باستخدام وصلة متقاطعة ثنائية الوظيفية مغايرة. هناك وصلات متقاطعة ثنائية الوظيفية ‎Byles‏ عديدة معروفة في الفن. في بعض التجسيدات؛ تحتوي الوصلة المتقاطعة ثنائية الوظيفية المغايرة مجموعة وظيفية يمكن أن تتفاعل مع أماكن ارتباط أولى» أي» مع مجموعة ‎amino‏ السلسلة ‎٠‏ الجانبية لمتخلفات ‎lysine‏ من ‎VLP‏ أو وحدة فرعية ‎(VIP‏ ومجموعة وظيفية إضافية يمكن أن تتفاعل مع مكان ارتباط ثان مفضلء أي؛ متخلف ‎cysteine‏ مندمج مع ‎peptide‏ المولد لمضاد المتوافر للتفا عل بالاختزال. ‎Age 205169 peptide‏ لمضاد من الاختراع يشمل وصلة في تجسيد للاختراع الحالي يشمل إضافيا ‎PCSKO peptide‏ المولد لمضاد المعلن هنا إما ‎YO‏ عند نهايته -17 أو عند نهايته © أو عند كل من النهاية ‎Ne‏ والنهاية -© يشمل ‎Alay‏ قادرة على التفاعل مع مكان ارتباط الحامل المولد للمناعة في تفاعل ربط متقاطع كيميائي. في تجسيد؛ يشمل إضافيا ‎PCSKY peptide‏ المولد لمضاد المعلن هنا عند نهايته-© وصلة لها
£0 الصيغة ‎(G)aSC «(GC‏ أو ‎«(GK‏ يفضل ‎(GC‏ حيث « عدد صحيح يتم اختياره من المجموعة المتكونة من صف ت ‎of (FY‏ 0 لاء 4 4 و١0٠؛‏ يفضل من صفرء ‎١‏ ‎oF ©‏ 5 و©؛ ويفضل أكثر من صفرء ‎STF YO)‏ تفضيلا « هو صفر أو ‎١‏ (عندما 0 = صفر فإن هذه الصيغة تمل ‎(cysteine‏ . بصورة مفضلة يشمل إضافيا ‎PCSK9 peptide‏ © المولد لمضاد المعلن هنا عند نهايته-© وصلة لها الصيغة ‎GC «GGC (GGGC‏ أو ‎.C‏ ‏في تجسيد آخر للاختراع الحالي يشمل ‎peptide‏ 9 المولد لمضاد المعلن هنا إضافيا عند نهايته ‎N=‏ وصلة لها الصيغة ,(0)©؛ ,(08)0 أو ,(6)0» يفضل ‎C(G)y‏ حيث « هو عدد صحيح من المجموعة المتكونة من صفرء ‎OY ١‏ كك ف 2 ‎GAY‏ و١٠‏ يفضل المجموعة المتكونة من صفرء ‎١٠‏ © 4 05 يفضل أكثر المجموعة المتكونة من صفرء ‎SIFY OY‏ تفضيلا ‎san‏ صفر أو ‎١‏ (عندما ‎=n‏ صفرء ‎(ld‏ الصيغة المذكورة تمثل ‎٠ (cysteine‏ بصورة مفضلة يشمل إضافيا ‎peptide‏ 205159 المولد لمضاد المعلن هنا عند نهايته ‎C=‏ وصلة لها الصيغة ‎GC «GGC «GGGC‏ أو ‎.C‏ ‏في تجسيد آخر من الاختراع الحالي يشمل إضافيا ‎PCSK peptide‏ المولد لمضاد المعلن هنا عند نهايته +« وصلة لها الصيغة .(0)©؛ .(80)0 أو ,(16)0 يفضل ,(0)0 حيث 0 ‎Vo‏ عدد صحيح يتم اختياره من المجموعة المتكونة من صف ت ‎of FY‏ ف كت اي ؟ و١٠‏ يفضل المجموعة المتكونة من صفر؛ ‎oF (YO)‏ 05« ويفضل أكثر المجموعة المتكونة من صفرء ‎٠‏ ؟ و2 أكثر تفضيلا « هو صفر أو ‎١‏ (عندما « - صفر فإن هذه الصيغة تمثل ‎(cysteine‏ وعند نهايته ‎N=‏ وصلة لها الصيغة ‎CG)‏ ,(68)0 أو ,(0)ئ1, يفضل ‎Cua C(G)n‏ 1 هو ‎Ne‏ صحيح يتم اختياره من المجموعة المتكونة من صفرء ‎Yo)‏ ‏تك فك ‎AY‏ 4 ؛ يفضل المجموعة المتكونة من صف تت ‎gf‏ © يفضل أكثر المجموعة المتكونة من صفرء ‎١٠‏ ؟ و3 أكثر تفضيلا « = صفر أو ‎١‏ (عندما ‎n‏ ‏= صفرء؛ فإن الصيغة تمثل ‎(cysteine‏ يفضل أن يشمل إضافيا ‎PCSK9 peptide‏ المولد لمضاد المعلن هنا عند نهايته-17 وصلة لها الصيغة ‎CG «CGG «CGGG‏ أو ‎C‏ وعند نهايته -- © وصلة لها الصيغة ‎GC «GGC «GGGC‏ أو ©. بصورة مفضلة؛ يشمل إضافيا ‎PCSK9‏ ‎peptide 8‏ المولد لمضاد المعلن هنا عند ‎cysteine N-ailes‏ وعند نهايته-0 ‎.cysteine‏ ‏تتضح أمثلة ‎peptides‏ 708129 المولدة للمضاد المذكورة المشتملة إضافيًا على تلك الوصلة في تعريفات الترتيب أرقام: ‎(FYE TY‏ ذلك حك ‎(PIV‏ حا رس ‎(FYE‏ موي
£1 ‎(YYALTYY 7‏ لحف نلف أ ‎A (Sef‏ حكن ‎AI I‏ نف كف ‎EV £10 (EVE ENT‏ انف ‎EVA‏ ريح تتضح أمثلة ‎peptides‏ 9 المولدة للمضاد المذكورة المشتملة إضافيًا على تلك الوصلة في تعريفات الترتيب أرقام: ‎FE FY‏ على ‎(FIV (PIT‏ الى لس ‎FYE‏ وى ‎oo‏ حك ‎FYASFYY‏ ‏تتضح ‎PCSK9 peptides‏ المولدة للمضاد المفضلة المشتملة على وصلة في تعريف الترتيب رقم: الكت ‎NYY ١‏ كك تنك حك الى بي 4 19؛و1ء. تتضح ‎PCSK9 peptides‏ المولدة للمضاد المفضلة المشتملة على وصلة في تعريف الترتيب رقم؛: ‎VY‏ دصت ‎FYE TYY‏ ‎Ve‏ تتضح ‎peptides‏ 708169 المولدة للمضاد الأكثر تفضيلاً المشتملة على وصلة في تعريف الترتيب رقم: اكت ا ‎AT EY‏ في أحد التجسيداتء يتم تدوير ‎peptides‏ 008169 المولد للمضاد. في أحد التجسيدات؛ يتصل 68 208169 المولد للمضاد الذي تم تدويره مع مادة حاملة مناعية. في أحد التجسيداتء يتصل ‎PCSK9 peptide‏ المولد للمضاد الذي تم تدويرهِ المذكور مع مادة حاملة ‎٠‏ مناعية بالربط التساهمي. في أحد التجسيدات؛ يتصل ‎peptide‏ 08169 المولد للمضاد الذي تم تدويره المذكور مع مادة حاملة مناعية بالربط التساهمي لإحدى السلاسل الجانبية من ‎amino‏ ‏58 الخاصة به مع المادة الحاملة. في أحد التجسيداتء يضاف عسأعد» جزء ‎GC‏ أو ‎CC‏ ‏مشتمل على عدد متنوع من متخلفات ‎glycine‏ ومتخلف ‎cysteine‏ واحدء إلى ‎PCSK9‏ ‎Sl) peptides‏ تم تدويرها لتمكين ‎١‏ لارتباط التساهمي مع مادة حاملة مناعية خلال ‎cysteine‏ ‎٠٠‏ المضاف. في أحد التجسيداتء يتم تدوير ‎peptides‏ 705129 المولد للمضاد ويشتمل على ‎«cysteine‏ ‏جزء ‎(GNC‏ أو ‎C(O)‏ حيث يكون « هو عدد صحيح مختار من المجموعة المكونة من صفرء تت 8 0 08 4 و١٠‏ يفضل من المجموعة من صف ‎oY ١‏ 0 وه يفضل أكثر من المجموعات المكونة من صفرء ‎١١‏ ؛ و7)؛ والأكثر تفضيلاً أن يكون « هو ‎Yo‏ صفر أو ‎١‏ (حيث « يساوي صفرء الصيغة تمتل ‎(cysteine‏
ف إن أمثلة غير مقيدة لهذا 565 205169 المولد للمضاد المقيد بنائيًا هي ‎peptides‏ من تعريف الترتيب رقم ‎TIA‏ 719 ١77و‏ ١7؟.‏ يكون 06 المفضل الذي تم تدويره هو 056 من تعريف الترتيب رقم: ‎NVA‏ ‏يتوفر أدناه أمثلة لاتحادات من ‎peptides‏ 708129 المولدة للمضاد مع المادة الحاملة أو © الدعامات الموصوفة أعلاه؛ تدخل جميعًا ضمن نطاق الاختراع الحالي وتمثل تجسيدات عديدة؛ باستخدام وصلات عديدة: ‎Peptide - GGGGGC - scaffold, peptide — GGGGC — scaffold, peptide - GGGC —‏ ‎scaffold, peptide — GGC — scaffold, peptide — GC — scaffold, peptide — C — scaffold,‏ ‎peptide — GGGGGK - scaffold, peptide — GGGGK - scaffold, Peptide — GGGK -‏ ‎scaffold, Peptide — GGK — scaffold, Peptide — GK — scaffold, Peptide — K— scaffold, ٠‏ ‎Peptide - GGGGSC — scaffold, Peptide — GGGSC — scaffold, Peptide — GGSC —‏ ‎scaffold, Peptide — GSC — scaffold, Peptide — SC — scaffold, Scaffold — CSGGGG —‏ ‎Peptide, Scaffold — CSGGG- Peptide, Scaffold — CSGG— Peptide, Scaffold — CSG-‏ ‎Peptide, Scaffold — CS - Peptide, Scaffold - KGGGG — Peptide, Scaffold —- KGGG—‏ ‎Peptide, Scaffold — K — Peptide.
Ve‏ ما -— ‎Peptide, Scaffold —- KGG- Peptide, Scaffold‏ في أحد التجسيدات» يتكون ‎peptide‏ من أي واحد من ‎alge 708129 peptides‏ للمضاد معلن هنا وتتكون الدعامة من أي واحدة من المواد الحاملة المعلنة هناء يفضل ‎VIP‏ ‏تتوافر أدناه اتحادات تمثيلية من مواد متحدة باستخدام وصلات عديدة ‎peptides g‏ مقيدة زوجيّاء حيث يمكن أن تكون المادة الحاملة ‎Ble‏ عن ‎monomer‏ متمائل من مادة حاملة أو ‎monomer T+‏ متباين من مادة حاملة. (في المثال أدناه؛ يمكن استبدال الوصلة ‎GC‏ مع أية واحدة من وصلات ‎GK‏ أو ‎GSC‏ المتمثلة أعلاه أو أية وصلات أخرى معروفة للماهرين في الفن): ‎Carrier — CGGGGG - Peptide - GGGGGC - carrier, Carrier — CGGGG - Peptide -‏ ‎GGGGC — carrier, Carrier — CGGGG — Peptide — 00000 - carrier, Carrier —‏ ‎CGGG - Peptide — GGGC - carrier, Carrier — CG — Peptide — GC — carrier, Carrier‏ ‎CG - Peptide — © — carrier, Carrier — C — Peptide — C — carrier.
Yo‏ - في أحد التجسيدات؛ يتكون ‎peptide‏ من أي واحد من ‎peptides‏ 708169 المولدة للمضاد المعلنة هنا وتتكون المادة الحاملة من أية مادة حاملة مناعية؛ يفضل ‎VIP‏
م في ‎asl‏ التجسيدات؛ يتعلق الاختراع بمولد مناعي مشتمل على ‎peptide‏ 708109 مولد للمضاد مكون من؛ أو مكون أساسيًا من؛ ترتيب ‎amino acid‏ منتقى من المجموعة المكونة من تعريف الترثيب رقم: ‎١‏ إلى ‎TAA (ATT ٠7‏ و١‏ إلى ‎OAA‏ حيث يشتمل إضافيًا ‎PCSK9 peptide‏ المولد للمضاد المذكور عند الطرف © أو ‎1١‏ الخاص به على ‎cysteine‏ ‏© متقاطع الرابطة كيميائيًا مع مادة حاملة مناعية من خلال وصلة ‎thioether‏ تجسيد مفضل ؛ تنتقى المادة الحاملة المناعية المذكورة من المجمعة المكونة ‎«(Diphtheria toxin) DT‏ ‎(tetanus toxid) TT‏ أو »3 © من ‎peotein D) PD «TT‏ إنفلونزا محب ‎(CRM197 «(pall‏ طفرات ارتكاز ‎DT‏ أخرى؛ ‎«CRM 45 «CRM228 «CRM176 Jie‏ و ‎(CRM102 «CRM‏ ‎.CRM107 3 CRM 103‏ يفضل أن تكون المادة الحاملة المناعية المذكورة هي ‎CRM197‏ ‎Ve‏ في أحد التجسيدات؛ يتعلق ‎١‏ لاختراع بمولد مناعي مشتمل على ‎peptide‏ 708129 مولد للمضاد متكون من؛ أو متكون أساسيًا ‎(Oa‏ ترتيب ‎amino acid‏ منتقى من المجموعة المكونة من تعريف الترتيب رقم ‎١‏ إلى ‎VY‏ ٠؟©‏ إلى ‎TAA‏ و١7‏ إلى ‎OAR‏ حيث يشتمل إضافيً ‎PCSK9 peptide‏ المولد للمضاد المذكور عند الطرف © أو ‎N‏ الخاص به على ‎cysteine‏ ‏متقاطع الرابطة كيميائيًا مع مادة حاملة مناعية من خلال وصلة ‎thioether‏ باستخدام ‎SMPH‏ ‎(Succinimidyl-6-[8-maleimidopropionamido]hexanoate) Yo‏ أو #الفحفظ ‎(bromoacetic‏ ‎acid N-hydroxysuccinimide ester)‏ كوصلة متقاطعة. في تجسيد مفضل؛ تتتقى المادة الحاملة المناعية المذكورة من المجمعة المكونة ‎(tetanus toxid) TT «(Diphtheria toxin) DT‏ 0 جزء © من ‎peotein D) PD (IT‏ إنفلونزا محب للدم» ‎«CRM197‏ طفرات ارتكاز ‎DT‏ ‎(gyal‏ مقل ‎«CRM 5 «CRM228 «CRM176‏ و ‎«CRM102 «CRM‏ دمر ‎CRM‏ ‎٠‏ و084107. يفضل أن تكون المادة الحاملة المناعية المذكورة هي ‎.CRM197‏ ‏في أحد التجسيدات؛ يتعلق الاختراع بمولد مناعي مشتمل على ‎peptide‏ 0081729 مولد للمضاد متكون من؛ أو متكون أساسيًا من» ترتيب ‎amino acid‏ منتقى من المجموعة المكونة من تعريف الترتيب رقم ‎١‏ إلى ‎VY‏ ٠؟©‏ إلى ‎TAA‏ و١7‏ إلى ‎OAR‏ حيث يشتمل إضافيًا ‎PCSK9 peptide‏ المولد للمضاد المذكور عند الطرف © أو ‎N‏ الخاص به على ‎cysteine‏ ‏© متقاطع الرابطة كيميائيًا مع مادة حاملة مناعية من خلال وصلة ‎thioether‏ باستخدام ‎SMPH‏ ‎(Succinimidyl-6-[B-maleimidopropionamido]hexanoate)‏ أو #لمففظ ‎(bromoacetic‏
£9 ‎acid N-hydroxysuccinimide ester)‏ كوصلة متقاطعة؛ حيث تكون الوصلة المذكورة بين متخلف ‎lysine‏ من ‎CRM197‏ ومتخلف ‎cysteine‏ من ‎peptide‏ المولد للمضاد المذكور. تركيبات مشتملة على ‎alse PCSKY peptide‏ للمضاد خاص بالاختراع يتعلق الاختراع الحالي إضافيًا بتركيبات» تحديدًا تركيبات مناعية يشار إليها أيضًا ب © تتركيبات مناعية مستهدفة ‎«(subject immunogenic compositions)‏ وتشتمل على ‎PCSK9‏ ‎peptide‏ مولد للمضاد خاص بالاختراع» يفضل المرتبط بمادة حاملة مناعية؛ واختياريًا مادة مساعدة واحدة على الأقل. تعتبر هذه التركيبات المناعية؛ تحديدًا عند صياغتها كتركيبات ‎Adil‏ تركيبات مفيدة في منع؛ معالجة أو تخفيف حدة اضطرابات تتعلق ب ‎PCSKO‏ ‏في بعض التجسيدات؛ تشتمل تركيبة مناعية مستهدفة طبقًا للاختراع على ‎PESKY‏ ‎peptide ٠‏ مولد للمضاد؛ مشتمل اختياريًا على ترتيب ‎amino acid‏ منتقى من تعريف الترتيب رقم: ‎١‏ إلى 748 ١٠؟‏ إلى ‎FAA‏ 5 )£0 إلى ‎0AA‏ وأشكال متباينة نشطة وظيفيًا من ذلك. في بعض التجسيدات؛ يتصل ‎peptide‏ 205129 المولد للمضاد المذكور مع مادة حاملة مناعية؛ يفضل ‎DT‏ 814197 أو ‎«VLP‏ يفضل أكثر أن يرتبط مع ‎(HBsAg «HBeAg‏ ‎PPV (PP7 «Qbeta‏ أو ‎Norwalk Virus‏ ‎Vo‏ في تجسيد مفضل؛ تشتمل تركيبة مناعية مستهدفة ‎lids‏ للاختراع على ‎PCSK9 peptide‏ ‎alse‏ للمضاد؛ مشتمل اختياريًا على وصلة؛ مشتمل على ترتيب ‎amino acid‏ منتقى من تعريف الترتيب رقم: ‎١‏ إلى 7748 ‎574A JPY‏ )£0 إلى ‎OANA‏ وأشكال متباينة نشطة وظيفيًا من ذلك متصلة مع ‎(VLP‏ يفضل ‎.Qbeta VLP‏ في تجسيد مفضل؛ تشتمل تركيبة مناعية مستهدفة ‎aids‏ للاختراع على ‎peptide‏ 005169 ‎٠١‏ مولد ‎Jade clad‏ اختياريًا على وصلة؛ مشتمل على ترتيب ‎amino acid‏ منتقى من تعريف الترتيب رقم: ‎١‏ إلى 7748 ‎7٠١‏ إلى 7948 و٠١‏ إلى ‎0AA‏ وأشكال متباينة نشطة وظيفيًا من ذلك متصلة مع ‎.CRM197‏ ‏يمكن صياغة تركيبة مناعية مستهدفة مشتملة على ‎peptide‏ 708129 مولد للمضاد طبقًا للاختراع بطرق عديدة؛ كما سيوصف أدناه بمزيد من التفصيل. ‎Yo‏ في بعض التجسيدات؛ تشتمل تركيبة مناعية مستهدفة على أنواع فردية من ‎PCSK9‏ ‎caliaall alse peptide‏ مثلاً تشتمل التركيبة المناعية على مجموعة من ‎PCSK9 peptides‏ المولدة للمضاد؛ يكون لها جيمعًا نفس ترتيب ‎amino acid‏ جوهريًا. في تجسيدات أخرى؛
ou ‏المختلفة المولدة‎ PCSK9 peptides ‏تشتمل تركيبة مناعية مستهدفة على ؟. أو أكثر من‎ ‏المولدة للمضاد‎ PCSKO peptides ‏تشتمل التركيبة المناعية على مجموعة من‎ Sie ‏للمضاد؛‎ ‏يمكن أن تشتمل تركيبة مناعية‎ camino acid ‏قد يختلف أعضاء هذه المجموعة في ترتيب‎ ‏مختلف مولد للمضاد؛ مثلاً يمكن أن تشتمل‎ 708169 peptide 7١ ‏مستهدفة على ؟ إلى حوالي‎ ‏فت لاي ىكيل لحم أر مح‎ fF ‏تركيبة مناعية مستهدفة على‎ © ‏مختلف عن ترتيبات‎ amino acid ‏للمضاد؛ لكل واحد ترتيب‎ alga ‏مختلف‎ 9 peptide ‏الأخرى المولدة المضاد.‎ PCSKO peptide ‏التي تخص‎ amino acid ‏مولد‎ PCSK9 polypeptide ‏في تجسيدات أخرى؛ تشتمل تركيبة مناعية مستهدفة على‎ ‏يشير مصطلح‎ cli ‏حسب الاستخدام‎ ٠ Sel ‏هو موصوف‎ LaS amuthinerized ‏للمضاد‎ ‎(immunogenic composition ‏مولد للمضاد‎ PCSK peptide ‏تتركيبة مناعية مشتملة على‎ Ve ‏أو 'تركيبة مناعية من الاختراع‎ "comprising an antigenic PCSK9 peptide) (subject ‏أو 'تركيبة مناعية مستهدفة‎ "(immunogenic composition of the invention) ‏لأنواع الفردية‎ ١ ‏إلى تركيبة مناعية مشتملة على أي واحد من‎ "immunogenic composition) ‏مولد‎ PCSK9 peptide(s) ‏أو غير 1260 ال) أو أنواع متعددة من‎ multimerized) peptides ‏يستخدم ؟ أو أكثر من‎ Lovie ‏للمضاد مقترن أو غير مقترن مع مادة حاملة مناعية.‎ ٠ ‏مقترنة مع مادة حاملة؛ فقد يقترن 6 مع نفس جزيء المادة الحاملة أو يقترن بصفة فردية‎ ‏مع جزيئات المادة الحاملة ثم يتحد لإنتاج تركيبة مناعية. يتعلق جانب آخر من الاختراع بطرق‎
PCSK9 peptie ‏إنتاج مولد مناعي طبقًا للاختراع؛ حيث تشتمل الطرق المذكورة على اقتران‎ ‏مولد للمضاد مع مادة حاملة مناعية. في أحد التجسيدات؛ يكون الاقتران المذكور كيميائيًا.‎ (adjuvant) ‏مواد مساعدة‎ ٠ ‏في بعض التجسيدات؛ تشتمل تركيبة مناعية مستهدفة على مادة مساعدة واحدة على الأقل.‎ ‏تتضمن المواد المساعدة المناسبة تلك المواد المناسبة للاستخدام للكائنات الثديية؛ يفضل في‎ ‏الآدميين. تتضمن أمثلة المواد المساعدة المناسبة المعروفة التي يمكن استخدامها مع الآدميين؛‎ aluminum hydroxide «aluminum phosphate <alum ‏ليس مقيدا تحديدا بما يلي؛‎ «(Tween 80) polysorbate 80 ‏وزن/ حجم‎ 7 0 esqualene ‏حجم‎ [cs 2 4,7( 110597 © ‏(حيث‎ CpG ‏محتوية على‎ nucleic acids «((Span 85) sorbitan trioleate ‏حجم‎ [cs 8
MPL «(saponin ‏(مادة مساعدة‎ QS21 «(methylated ‏هو غير‎ cytosine ‏يكون‎
١ه‏ ‎¢(3-O-deacylated MPL) 3DMPL «(Monophosphoryl Lipid A)‏ خلاصات من ‎(Aquilla‏ ‎ISCOMS‏ انظرء مثلا: ‎et al., J.
Leukocyte Biol. 64:713 (1998);‏ «علصماةز8) منشور ‎PCT‏ رقم 90/03184 ‎WO «WO 98/36772 «WO 00/48630 «WO 96/11711 «WO‏ ‎WO 06/134423 »00/41720 ©‏ و07/026190 ‎(WO‏ طفرات 1 جسيمات مجهرية ‎cinterleukins «Quil A «(PLG) poly(D,L-lactide-co-glycolide)‏ إلخ. بالنسبة للتطبيقات البيطرية متضمنة بدون تحديد تجريب على الحيوان ؛ يمكن استخدام ‎N-acetyl- Freund‏ ‎N-acetyl-nor-muramyl-L-alanyl- ¢«(thr-MDP) muramyl-L-threonyl-D-isoglutamine‏ ‎«CGP 11637) D-isoglutamine‏ يشار إليه ‎N-acetylmuramyl-L-alanyl-D- ¢(nor-MDP‏ ‎isoglutaminyl-L-alanine-2-(1 2'_dipalmitoyl-sn-glycero-3-hydroxyphosphoryloxy)- AR‏ ‎HL «CGP 1 9835A) ethylamine‏ إليه ‎«(MTP-PE‏ و1ظل» والذي يحتوي على ؟ مكونات مستخلصة من البكتيرياء ‎trehalose dimycolate «monophosphoryl lipid A‏ وهيكل جداري خلوي ‎(MPLATDM+CWS)‏ في مستحتب 80 ‎JY squalene/Tween‏ تتضمن مواد مساعدة تمثيلية إضافية لتعزيز فعالية التركيبة؛ بدون تحديد: )1( مستحضرات ‎٠‏ مستحلب زيت في ماء (مع أو بدون عوامل حث مناعي خاصة أخرى مثل ‎muramyl‏ ‏5م (انظر أدناه) أو مكونات جدارية خلوية بكتيرية)؛ مثلا (أ) “*10597: (منشور ‎PCT‏ ‏رقم: 90/14837 ‎«WO‏ ‎Chapter 10 in Vaccine design: the subunit and adjuvant approach, eds.
Powell &‏ ‎Newman, Plenum Press 1995),‏ ‎٠‏ محتوي اختياريا على £0 ‎(polyoxyethylene sorbitan mono- Tween 80 /+,0 «Squalene‏ ‎oleate)‏ و 0,+ 7 85 ‎(sorbitan trioleate) Span‏ (محتوي اختياريا على ‎muramyl tri-peptide‏ مرتبط تساهميا مع ‎((MTP-PE) dipalmitoyl phosphatidylethanolamine‏ مصاغ في شكل جسيمات دون الميكرونية باستخدام جهاز تميع دقيق» (ب) ‎SAF‏ محتوي على ‎7٠١‏ ‎polymer L121 Jo «Tween 80 /+,¢ <Squalene‏ يعوقه ‎¢pluronic‏ و ‎thr-MDP‏ إما متميع ‎YO‏ تتميعا دقيقا في مستحلب دون الميكرون أو تم تدويمه لتوليد مستحلب مقاس جسيم كبير» و(ج) نظام مادة مساعدة ‎(Ribi Immunochem, Hamilton, MT) «(RAS), RIBI™‏ محتوي على ‎(Tween 80 7 «Squalene 7‏ وواحد أو أكثر من المكونات الجدارية الخلوية البكتيرية oy ‏وهيكل جداري‎ «(TDM) trehalose dimycolate «(MPL) monophosphorylipid A Jia ‏قد يستخدم‎ ¢saponin ‏مواد مساعدة‎ )١( ¢(DETOX™) MPL + CWS ‏خلوي (01775)؛ يفضل‎
Abisco® «(Cambridge Bioscience, Worcester, MA) STIMULON™ (QS21 ‏مثل‎ ‎(Commonwealth Serum Laboratories, Iscomatrix® ‏أو‎ «(Isconova, Sweden) ‏أو جسيمات متولدة من ذلك مثل 1500148 (معقدات تثير المناعة)؛ حيث قد‎ cAustralia) © )١( «WO 00/07621 ‏رقم:‎ PCT ‏تخلو 5 من مادة منظفة إضافية كما في منشور‎ (2) ¢(FA) ‏ومادة مساعدة 40 غير كاملة‎ (CFA) ‏كاملة‎ Freund ‏مادة مساعدة‎ (PCT 11-12 ‏7ملا»‎ ¢IL-6 ‏كمتل‎ «IL-4 IL-2 ‏(مثلا؛ امال‎ interleukins (Jie ‏وعصامي»‎ ‏عامل‎ «(gamma interferon ‏(مثات‎ interferons «(| Publication No. WO 99/44636) ‏إلخ؛ )0( دهن‎ (TNF) ‏عامل تتكرز ورم‎ (M-CSF) ‏استثارة مستعمرة بلعم كبير‎ ٠
Great Britain ‏مثلا‎ 3-O-deacylated MPL (3dMPL) ‏أو‎ (MPL) monophosphoryl A ‏اختياريا في غياب‎ European Patent No. EP-A-0689454 5 <Patent No. GB-2220221
PCT Publication No. ‏مكورة )4353 كما في‎ saccharides ‏جوهريا عند استخدامه مع‎ alum ‏مع مثلا 0821 و/أو مستحلبات زيت في ماء‎ 3AMPL ‏00؛ )1( اتحادات من‎ 8 ‏مشتملة‎ oligonucleotides (V) ¢EP-A-0761231 (EP-A-0735898 (EP-A-0835318 ‏مقل‎ ٠ :CpG ‏على محفزات‎ [Krieg, Vaccine (2000) 19:618-622; Krieg, Curr Opin Mol Ther (2001) 3:15-24;
Roman et al., Nat. Med. (1997) 3:849-854; Weiner et al., PNAS USA (1997) 94:10833-10837; Davis et al, J. Immunol (1998) 160:870-876; Chu et al., J.
Exp.Med (1997) 186:1623-1631; Lipford et al, Ear. J. Immunol. (1 997) 27:2340- Ye. 2344; Moldoveami e/ al., Vaccine (1988) 16:12 16-1224, Krieg et al., Nature (1995) 374-546-549; Klinman et al., PNAS USA (1996) 93:2879-2883; Ballas etal, J.
Immunol, (1996) 157:1840-1845; Cowdery et al, J. Immunol (1996) 156:4570-4575;
Halpern et al, Cell Immunol. (1996) 167 :72-78; Yamamoto et al, Jpn. J. Cancer
Res., (1988) 79:866-873; Stacey et al, J. Immunol., (1996) 157:2116-2122; Messina Yo et al, J. Immunol, (1991) 147:1759-1764; Yi etal, J. Immunol (1996) 157:4918-
oy 4925; Yi et al, J. Immunol (1996) 157:5394-5402; Yi et al, J. Immunol, (1998) 160:4755-4761; and Yi et al, J. Immunol, (1998) 160:5898-5906;
WO 98/40100 «WO 98/18810 «WO 98/16247 «WO 96/02555 ‏رقم:‎ PCT ‏منشور‎ ‎CG dinucleotide ‏أي محتوية على‎ [WO 98/52581 ‏و‎ WO 98/37919 «WO 98/55495 (A) ¢methylated ‏غير‎ cytosine ‏هو‎ cytosine ‏يكون‎ Cus + ‏واحد على الأقل‎ ©
PCT Publication No. WO is polyoxyethylene ester ‏أو‎ polyoxyethylene ether octoxynol ‏في اتحاد مع‎ polyoxyethylene sorbitan ester ‏منشط سطح‎ (3) €99/52549 ester s polyoxyethylene alkyl ether ‏أو منشط سطح‎ (WO 01/21207 ‏رقم:‎ PCT ‏(منشور‎ ‎PCT ‏(منشور‎ octoxynol Jie ‏واحد على الأقل‎ ionic ‏في اتحاد مع منشط سطح إضافي غير‎
CpG ‏يحثه المناعة (مثلا‎ oligonucleotide 5 saponin (V+) «WO 0121152 ‏رقم:‎ ٠ ‏مثير مناعي وجسيم ملح فلز‎ (VY) «(WO 00/62800 ‏رقم:‎ PCT ‏(منشور‎ (oligonucleotide ‏ومستحلب زيت في ماء كما في‎ saponin (YY) £WO ‏رقم:00/23105‎ PCT ‏كما في منشور‎
IM2 + 3dMPL + (QS21 ‏(مثلاء‎ saponin (VY) ¢WO 99/11241 ‏رقم:‎ PCT ‏منشور‎ ‏رقم: 98/57659 11770؛ )1£( مواد أخرى‎ PCT ‏كما في منشور‎ (sterol ‏(اختياريا مضاف إليه‎ ‏متضمنة:‎ Muramyl peptides ‏تعمل كعوامل تثير المناعة لتعزيز فعالية التركيبة؛ مثلا‎ ١
N-acetyl-muramyl-L-threonyl-D-isoglutamine (thr-MDP), N-25 acetyl-normuramy}-
L-alanyl-D-isoglutamine (nor-MDP), N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutarninyl-
L-alanine-2-(1'-2'-dipalmitoyl-sn-glycero-3 -hydroxyphosphoryloxy)-ethylamine
MTP-PE), ‏كما هو‎ (Od) ‏طبيعية أو مخلقة‎ (TLR) toll ‏مركبات ترابطية من أجل مستقبلات تشبه‎ (V2) 7 ‏متضمنة مركبات‎ «((Kanzler et al., Nature Med. 13:1552-1559 (2007)) ‏موصوف في‎ .Ampligen 5 Hiltonol (Jie ‏ومركبات مماثلة‎ polyl:C Jie TLR3 ‏ترابطية‎ ‏منبه مناعي‎ oligonucleotide ‏في تجسيد خاص؛ تكون المادة المساعدة المذكورة عبارة عن‎ ‏كما هو مستخدم هنا إلى‎ CpG oligonucleotide ‏يشير‎ .CpG oligonucleotide ‏ويفضل أكثر‎ ‏لهذا تستخدم هذه‎ Lady (CpG ODN) ‏منبه مناعي‎ 0 oligodeoxynucleotide 5
CpG oligodeoxynucleotides ‏المصطلحات بنفس المعنى ما لم يشر خلاف هذا. تحتوي‎ ‏المنبه المناعي وهي عبارة عن‎ CpG ‏المنبه المناعي على واحد أو أكثر من محفزات‎ o¢ ‏اختياريًا ضمن سياقات أساسية مفضلة‎ cmethylated ‏غير‎ cytosine-guanine dinucleotides cytosine ‏المنبه المناعي إلى متخلف‎ CpG ‏لحافظ‎ methylation Alla ‏معينة. تشير عمومًا‎ ‏غير‎ CpG dinucleotide ‏منبه مناعي محتوي على‎ oligonucleotide ‏إن‎ -dinucleotide ‏غير‎ 5 cytosine ‏محتوي على‎ oligonucleotide ‏واحد على الأقل هو‎ 0 ‏3؛ والذي ينشط جهاز المناعة‎ guanine ‏مع‎ phosphate ‏متصل بواسطة رابطة‎ methylated © oligonucleotide ‏في تجسيد آخرء قد يحتوي‎ (TLR-9) Toll ‏خلال الارتباط مع مستقبل شبيه‎ ‏تنشط جهاز‎ Ally 0060712160 CpG dinucleotides ‏المنبه المتاعي على واحد أو أكثر من‎ ‏غير‎ rine CpG ‏المناعة خلال 89 لكن ليس بقوة ما إذا كان المحفز (المحفزات)‎ ‏المنبهة المناعية على واحد أو أكثر من مسببات‎ CpG oligonucleotides ‏تشتمل‎ . 40
CpG ‏لقد جرى وصف‎ .CpG dinucleotide ‏تشتمل في المقابل على‎ Ally ‏تككرر الحدوث‎ ٠ ‏في العديد من براءات الاختراع الصادرة؛ طلبات براءات الاختراع المنشورة؛‎ oligonucleotides
CLY VTE 50452748 ‏ونشرات أخرى. متضمنة براءات الاختراع الأمريكية أرقام:‎
PFA ‏لكت اللتخلتت للح لت روخت‎ EAT ‏منبهة مناعية. يشار إليها‎ CpG oligonucleotides ‏لقد تم تحديد أصناف مختافة من‎ ‏وتوصف أدناه بمزيد من التفصيل. تشتمل طرق الاختراع على استخدام‎ Ps CB (A Chay VO ‏منبهة مناعية.‎ CpG oligonucleotides ‏هذه الأصتاف المختلفة من‎
Sle B ‏والذي يعزز قوته. قد يكون تعديل‎ B ‏قد تخضع أي من هذه الأصناف إلى تعديل‎ ‏طرفي '5؛ تتضمن أمثلة لهذه الاستبدالات؛ بدون‎ nucleotide ‏مع‎ halogen ‏عن استبدال‎ ad E ‏يمكن أن يتضمن تعديل‎ .jodo-uridine ‏أو‎ bromo-uridine ‏تحديد» استيدالات‎ .5 ‏طرفي‎ nucleotide ‏مع‎ ethyl-uridine ‏استبدال‎ ٠٠ ‏بقدرتها‎ "(A class) A ‏المنبهة المناعية "لمن صنف‎ CpG oligonucleotides ‏تتميز وظيفيًا‎ ‏من خلايا شجرية لورم خلايا‎ interferon-alpha (IFN-0) ‏على حث مستويات عالية من‎ ‏من‎ BAR ‏ويكون لها = تأثيرات على تنشيط‎ NK ‏وحث تنشيط خلية‎ (pDC) plasma ‏ثابتة عند الطرف ”5 و/3. يكون‎ poly-G ‏الناحية البنائية؛ يكون لهذا الصنف نموذجيًا ترتيبات‎ ‏مسبب لتكرر الحدوث‎ phosphodiester CpG dinucleotide ‏ترتيب محتوي على‎ ad ad Yo ‏على سبيل المثال وليس الحصر؛ يحتوي على واحد من‎ ٠ ‏على الأقل‎ nucleotides 1 ‏مكون من‎ ‏التي‎ AACGTT ‏أو‎ (AGCGCT «GACGTC ‏التالية:‎ hexamer ‏مسببات تكرر الحدوث‎ so ‏قد‎ Yamamoto 8 et al. J. Immunol 148:4072-6 (1992) ‏وزملاؤء.‎ Yamamoto ‏يصفها‎ ‏وترتيبات تمثيلية من هذا‎ A ‏منبهة مناعية من صنف‎ CpG oligonucleotides ‏جرى وصف‎
POT ‏الصنف في طلب براءة الاختراع الأمريكية غير المؤقتة بتسلسل رقم 09/672,126 وطلب‎ ‏من سبتمبر لسنة‎ YY ‏المنشور كليهما في‎ (WO 01/22990) PCT/USO0/26527 ‏المنشور‎ ‏د‎ © ‏من الاختراع له‎ "(A class) A ‏صنف‎ (pe CpG oligonucleotide ‏في أحد التجسيداتء إن‎ .5 GGGGACGACGTCGTGGGGGGG 3” ‏التالي‎ nucleic acid ‏ترتيب‎ ‎A ‏من صنف‎ oligonucleotides ‏تتضمن بعض الأمثلة غير المقيدة من‎ ‏7م هم ع مه 0**6 5؛ حيث * يشير‎ 66116 0+0+0*0*0*0 3 .phosphodiester ‏و- يشير إلى رابطة‎ phosphorothioate ‏إلى رابطة‎ ٠ ‏للاختراع في تلك الموصوفة أعلاه‎ B ‏من الصنف‎ CpG oligonucleotide ‏تتمثل ترتيبات‎
PCT/US95/01570 ‏المنشورة‎ PCT ‏وصفًا شاملاً وكذلك المعلنة في طلبات براءة الاختراع‎ ‏و001/0897/19791؛ وفي براءات الاختراع الأمريكية أرقام مكلت تكاصضجت‎ ‏تتضمن الترتيبات التمثيلية» بدون‎ ATTA TA 1773113 11147701 1713 ‏تحديد؛ تلك المعلنة في هذه الطلبات وبراءات الاختراع الأخيرة.‎ Ve ‏من الاختراع‎ "(B class) 3 ‏"من الصنف‎ CpG oligonucleotide ‏في أحد التجسيدات» إن‎ ‏التالي:‎ nucleic acid ‏له ترتيب‎ (oA ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ 5° TCGTCGTTTTTCGGTGCTTTT 3 ‏أو‎ (e314) ‏(تعريف الترتيب‎ 5 TCGTCGTTTTTCOGTCGTTIT 3 ‏(تعريف الترتيب رقم: )03( أو‎ 5: TCGTCGTTTTGTCGTTITGTCGTT ST ‏(تعريف الترتيب رقم: 247)؛ أو‎ 5700000161003“ . (° AY ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ 55 TCGTCGTTTTGTCGTTTTTTTCGA 3’ phosphorothioate ‏في أي واحد من هذه الترتيبات» تكون كل الوصلات عبارة عن روابط‎ ‏في تجسيد آخر» في أي من هذه الترتيبات» قد تكون وصلة واحدة أو أكثر عبارة عن‎
CpG oligonucleotide ‏مما يشكل‎ CpG ‏من محفز‎ "G" 5 "0" ‏يفضل بين‎ phosphodiester YO ‏5؛ تتضمن‎ T ae halogen ‏أو‎ ethyl-uridine ‏شبه لين. في أي من هذه الترتيبات»؛ قد يستبدل‎ .iodo-uridine ‏أو‎ bromo-uridine ‏أمثلة استبدالات مصمعم1فدل بدون تحديد؛ استبدالات‎
تتضمن أمثلة غير مقيدة من ‎oligonucleotides‏ من الصنف ‎:B‏ ‎T*C*GH*T*C* GX T* TH TH T*T*C*G*G*T*G*C*T*T*T*T 3°‏ «ى أو ‎T*C*GH TCH GH TH T*T*T*T*C*G*G*T*C*G*T*T*T*T 3°‏ و أو ‎T*C*G*T*C*GH T+ TH T*T*G*T*C*G* T* T*T*T*G*T*C*G*T*T 3’‏ 5° أو ‎T*C*G*T*C*GHT*T*T*C*GHT*C*G* T*T*T*T*G*T*C*G*T*T 3° ©‏ 5° أو ‎T*C*G*T*C*GFT* TH T* T*G*T*C*G* T* TF T*T*T*T*T*C*G*A 3’‏ 5° حيث إن * يشير إلى رابطة ‎.phosphorothioate‏ ‏يتميز وظيفيًا 'الصنف ‎'(C class) C‏ من ‎CpG oligonucleotides‏ المنبهة المناعية بقدرته على تنشيط خلايا 3 وخلايا ‎NK‏ وحث ‎JFN-0‏ من الناحية البنائية؛ يتضمن هذا الصنف ‎٠‏ نموذجيًا منطقة لها واحد أو ‎JST‏ من محفزات ‎CpG‏ المنبهة المناعية من صنف 0 وسبب تكرر حدوث غني ب 00 أو منطقة قرب مسبب تكرر حدوث يسمح للجزيئات بتشكيل بناءات ثانوية ‎Si)‏ حلقة جزعية) أو ثالثة (مثلاً ‎(dimmer‏ يكون لبعض من هذه ‎oligonucleotides‏ ‎CpG fi‏ تقليدي ‎"aid‏ وهو "غني ب 00" أو محفز 'يعادل خلية 3 يكون لهذه ‎oligonucleotides‏ ترتيب ‎CPG‏ تقليدي "منبه" وهو "غني ب ‎"GC‏ أو محفز ‎Jalay‏ خلية 3" ‎٠‏ يكون لهذه ‎oligonucleotides‏ المحفزة الاتحادية تأثيرات منبهة للمناعة والتي تتوسط موقعًا بين التأثيرات المصاحبة ‎CpG oligonucleotides‏ صنف ‎B‏ تقليدية (ايء حث قوي لتنشيط خلية 3 وتنشيط خلية شجيرية ‎(DC)‏ والتأثيرات ‎CpG ODN J‏ صنف ‎A‏ (أي؛ حث قوي لتنشيط خلية ‎TFN-0s NK‏ لكنه حث ضعيف نسبيًا لتنشيط ‎DC‏ وخلية ‎(B‏ ‎Krieg AM et al. (1995) Nature 374:546-9; Ballas ZK et al. (1996) J Immunol‏ ‎Yamamoto S et al. (1992) J Immunol 148:4072-6. Ye‏ ;157:1840-5 إن الصنتف © من ‎oligonucleotides‏ المنبهة للمناعة المحفزة الاتحادية لها إما هياكل ثابتة تمامًا ‎Sie)‏ كل ‎¢(phosphorothioate‏ مختلط (منطقة مركزية ‎(phosphodiester‏ أو شبه لين ‎phosphodiester Sig)‏ ضمن محفز ‎(CPG‏ لقد تم وصف هذا الصنف في طلب براءةالاختراع الأمريكية 077 ‎٠١/7‏ المسجل في ‎١9‏ من أغسطس لسنة 7007. ‎Ye‏ يتم تعريف مجال سيطرةٍ منبه أو محفز من ‎CpG oligonucleotide‏ من نوع © من خلال الصيغة: '3 321000117 5. يكون ‎D‏ عبارة عن ‎nucleotide‏ بخلاف ‎.C‏ يكون © عبارة عن ‎G .cysteine‏ هو ‎.guanine‏ 11 هو ‎nucleotide‏ بخلاف 06. .3 و ‎Xo‏ هما ترتيب ‎nucleic acid‏ ov ‏حيث يفضل في هذه الحالة أن‎ «CG ‏يتضمن‎ Xi nucleotides ٠١ ‏يبلغ طوله من صفر حتى‎ ‏عبارة عن‎ DOG ‏تسبق مباشرة 00 المذكور. في بعض التجسيدات؛ يكون‎ T ‏يكون عبارة عن‎ ‏بعض التجسيدات؛ 76 لا‎ nucleotides 7 ‏من صفر إلى‎ Xi ‏يفضل أن يبلغ طوله‎ .6 oligonucleotide ‏إن‎ ral ‏في تجسيدات‎ poly A poly G ‏يحتوي على أي محفزات‎ ‏عند الطرف 5 أو الطرف '3. كما هو مستخدم هناء يشير‎ poly-T ‏المنبه المناعي له ترتيب‎ © ‏المتعاقبة؛ على الترتيبء‎ T's ‏أو "01-1" إلى امتداد من ؛ أو أكثر من و'ه أو‎ "poly-A" ‏كما هو مستخدم هناء يشير "طرفي 0017-0" إلى امتداد‎ .5 TTTT 3 ‏أو‎ 5 AAAA 3 Sis (5 GGGG 3 Sie ‏المتعاقبة؛‎ Gs ‏من ؛ أو أكثر من‎ ‏كما هو مستخدم هناء يشير‎ .06 acid ‏الواقعة عند الطرف 5 أو '3 من‎ ‏له الصيغة '3 727220003 5 حيث‎ oligonucleotide ‏إلى‎ "poly-G oligonucleotide” ٠ ‏ويفضل أن يكون واحد على الأقل من يتآ و”‎ nucleotides ‏هم‎ Xq9 X3 «Xa «Xi ‏يكون‎ ‏ضمن هذه الصيغة‎ B ‏عبارة عن 0. تشتمل بعض الهيئات المفضلة لمجال سيطرة منبه خلية‎ 00171007 01001 TCGT 1110206 1106 1006 TCG 1111 ‏على‎ ‎.TCGTCGT ‏ويكون‎ N ‏من الصنف © بالرمز © أو‎ CpG oligonucleotide ‏يشار إلى المحفز الثاني من‎ yo
Xa ‏موضعه هو 5 مباشرة بالنسبة إلى ,6 أو '3 مباشرة بالنسبة إلى‎ ٠١ ‏ويبلغ طوله‎ 066 trinucleotide ‏هو ترتيب تعادل خلية 8 يبداً ب‎ N ‏يكون‎ ‏واحد على الأقل حيث فيه‎ CpG ‏ترتيب‎ B ‏على الأقل © يتضمن محفز تعادل خلية‎ nucleotides (Krieg AM et al. (1998) Proc Natl Acad Sd USA 95:12631- 6 ‏أو يليه‎ C ‏يسبقه‎ CG methylation ‏حيث يحدث فيه‎ CG ‏محتوي على‎ DNA ‏عن ترتيب‎ Ble ‏أو يكون‎ 12630 0 ٠٠ ‏لأجل © من 00. إن ترتيبات أو محفزات التعادل لها مستوى معين من القدرة على التنبيه‎ ‏المناعي عند وجوده في محفز آخر غير منبه؛ لكن عند وجوده في سياق المحفزات الأخرى‎ ‏المنبهة المناعية يعمل على تقليل احتمالية التنبيه المناعي للمحفزات الأخرى.‎ ٠١ ‏يبلغ طوله‎ GC ‏يكون © هو ترتيب محتوي على مسبب تكرر حدوث غني ب‎ ‏على الأقل.‎ nucleotides ~~ Y° ‏و'ترتقيب مسبب تكرر‎ (palindrome) ‏تكرر حدوث‎ uae’ ‏يشير‎ (Lis ‏مستخدم‎ ob ‏كما‎ ‎ABCDEED'C'B'A' ‏إلى تكرر معكوس» أي؛ ترتيب مثل‎ "(palindromic sequence) ‏الحدوث‎ oA
Watson- ‏إلخ عبارة عن قواعد قادرة على تشكيل أزواج قاعدة‎ BB As ‏يكون فيه م‎ ‏تقليدية.‎ Crick "(GC-rich palindrome) GC ‏كما هو مستخدم هناء يشير "مسبب تكرر الحدوث الغني ب‎ ‏و05. في بعض‎ Gs ‏إلى مسبب تكرر الحدوث له تركيبة قاعدة لها على الأقل ثلثي‎ ‏سيطرة منبه لخلية‎ Jad ‏عبارة عن‎ GC ‏التجسيدات؛ يفضل أن يكون مجال السيطرة الغني ب‎ © ‏الذي يبلغ‎ GC ‏في حالة مسبب تكرر الحدوث الغني ب‎ ."(B cell stimulatory domain) B ‏و65 على الأقل. في حالة‎ Gs A ‏قواعد؛ لهذا يحتوي مسبب تكرر الحدوث على‎ ٠١ ‏طوله‎ ‏مسبب تكرر‎ Wiad ‏قاعدة؛ يحتوي‎ ١١ ‏الذي يبلغ طوله‎ GC ‏مسبب تكرر الحدوث الغني ب‎ ‏أ«عس4ل‎ GC ‏في حالة مسبب تكرر حدوث غني ب‎ ٠ ‏و08 على الأقل‎ Gs A ‏الحدوث على‎ ‏وو بصورة‎ Gs ‏من‎ GC ‏قواعد من مسبب تكرر الحدوث الغني ب‎ ٠١ ‏تكون على الأقل‎ ٠ ‏حصرية.‎ ‏له تركيبة قاعدة على الأقل‎ GC ‏في بعض التجسيدات؛ إن مسبب تكرر الحدوث الغني ب‎ ٠١ ‏الذي يبلغ طوله‎ GC ‏و08. في حالة ذلك المسبب لتكرر الحدوث الغني ب‎ Gs + LAY ‏بصورة حصرية. في حالة ذلك المسبب‎ Cs5 Gs ‏قواعد؛ يتشكل مسبب تكرر الحدوث لهذا من‎ ‏قواعد‎ ٠١ ‏قاعدة؛ يفضل أن يكون على الأقل‎ ١١ ‏الذي يبلغ طوله‎ GC ‏لتكرر الحدوث الغني ب‎ 0 ‏و05. في بعض التجسيدات المفضلة؛ يتشكل‎ Gs ‏من مسبب تكرر الحدوث عبارة عن‎ (ZAY) ‏بصورة حصرية.‎ Css Gs ‏قاعدة من‎ VY ‏الذي يبلغ طوله‎ GC ‏مسبب تكرر الحدوث الغني ب‎ ‏من‎ (FAT) ‏قاعدة‎ ١١ ‏يكون على الأقل‎ 14-0068 GC ‏في حالة مسبب تكرر حدوث الغنى ب‎ ‏و05. في بعض التجسيدات المفضلة؛ يتشكل مسبب تكرر‎ Gs ‏مسبب تكرر الحدوث عبارة عن‎ ‏بصورة حصرية. يمكن أن يكون‎ Cs 5 Gs ‏قاعدة من‎ ٠ ‏الذي يبلغ طوله‎ GC ‏الحدوث الغني ب‎ ٠ ‏أو يمكن أن تكون‎ methylated ‏هو مسبب غير‎ GC = ‏مسبب تكرر الحدوث الغني‎ .methylated ‏يفضل أكثر ؛ من كل‎ «Gs 5 Cs ‏بوجه عام؛ قد يكون لمجال السيطرة هذا على الأقل ؟‎
Cs ‏واحد منهماء والأكثر تفضيلاً © أو أكثر من كل واحد منهما. ليس بالضرورة أن يكون عدد‎ ‏و68 بحيث تكون قادرة على‎ Os ‏يفضل أن ترب‎ Solita ‏و65 في مجال السيطرة المذكور‎ 19 ‏قد تتم مقاطعة هذا‎ .CCGCGCGG ‏أو مسبب تكرر الحدوث؛ مثلاً‎ GI ‏تشكيل مزدوج مكمل‎ ‏على التكملة الذاتية كما‎ Ghia ‏أو 75 لكن يفضل أن تتم المحافظة على الأقل‎ As ‏من خلال‎ cq ‏عند عدم الحفاظ على‎ .CGGCGCCGTGCCA ‏أو‎ CGACGTTCGTCG ‏المحفنات‎ Sie ‏في‎ ‏ليس‎ (Janie ‏في تجسيد‎ TG ‏التكملة؛ يفضل أن تكون أزواج القاعدة غير التكميلية عبارة عن‎ ‏هناك أكثر من 7 قواعد متعاقبة لا تشكل جزءًا من مسبب تكرر الحدوث؛ يفضل ألا يزيد عن‎ ‏والأكثر تفضيلاً أن تكون قاعدة واحدة فقط. في بعض التجسيدات؛ إن مسبب تكرر‎ oY
JR) ‏واحد على‎ CCG trimer ‏واحد على الأقل؛‎ CGG trimer ‏يتضمن‎ GC ‏الحدوث الغني ب‎ © ‏إن مسببب تكرر الحدوث الغني ب‎ (ya) ‏في تجسيدات‎ ٠ ‏واحد على الأقل‎ CGCG tetramer ‏أو‎ ‏أر‎ CCCCCGGGGG «GGGGGGCCCCCC ‏ليس هو 20006660666 أو‎ GC .GGGGGCCCCC ‏في بعض‎ inosine(l) ‏مع‎ GC = ‏من المنطقة الغنية‎ Gs ‏قد يستبدل واحد على الأقل من‎ ‏التجسيدات؛ م يتضمن أكثر من 1 واحد.‎ ٠ ‏المنبه المناعي له أحد الصيغ التالية‎ oligonucleotide ‏في تجسيدات معينة»؛ إن‎ 5 5 X,DCGHX,P 3: 5" PX;DCGHX, 3 ‏اي‎ 0001 (NX;DCGHX; 3' 5 5 TCGHX,PX3 3' ‏ى‎ DCGHXoPX;3 3° ¢5' X\DCGHPX; 3 «X;DCGHX,PX; 3' .5’DCGHP 3' 5} DCGHPX33’ يوفر الاختراع 5 المنبهة للمناعة الأخرى المعرفة بالصيغة ‎NPyGN;P‏ 5 ‎Np .3'‏ هو ترتيب يبلغ طوله ‎١‏ إلى ‎onuclotides ١‏ يكون اي ا ‎a G oS‏ ‎N, .guanine‏ هو أي ترتيب يبلغ طوله من صفر إلى ‎Yo‏ 1056. © هو مسبب تكرر حدوث غني 2 ‎GC‏ محتوي على ترتيب ‎ily‏ طوله ‎nucleotides ٠‏ على الأقل. يحتويان ‎Nog Ni‏ على أكثر من 560 7 8م ويفضل أكثر من 96 07 1. ‎N;‏ ‎٠‏ يتضمن ‎(CG‏ حيث يفضل في هذه الحالة أن يكون ‎T‏ يسبقه مباشرة هذا 06. في بعض ‏التجسيداتء 0 هو ‎«TCG‏ والأكثر تفضيلاً ‎(TCGN,‏ حيث ‎Np‏ ليس 0. ‏قد يتضمن ‎NPyGNoP‏ واحد أو أكثر من ‎inosine (1) nucleotides‏ قد يستبدل إما © أو ‎G‏ في ‎Ni‏ مع ‎cinosine‏ لكن يفضل ‎Cpl‏ مع ‎JIpG‏ بالنسبة لاستبدا لات ‎(IpG Jie inosine‏ قد يتم تحقيق النشاط الأمتل مع استخدام هيكل مختلط أو ‎4S‏ لين ‎Cus (semi-soft)‏ تكون ‏©" الوصلة بين ‎IG‏ أو ‎CI‏ هي ©©000500001651. يتضمن 111 محفز واحد على الأقل ‎«C1‏ 761 ‎.116 ‏أو‎ 1G ‏في تجسيدات معينة؛ 11,0701 هو ترتيب منتقى من المجموعة المكونة من 7711100 ‎(TCGT 11106 1100 10 «TCG‏ تعد تمعن 5 ‎TCGTCGT‏
في أحد التجسيدات « ‎CpG oligonucleotide‏ "من الصنف © ‎"(C class)‏ الخاص بالاختراع له ترتيب له ترتيب ‎nucleic acid‏ التالي: ‎TCGCGTCGTTCGGOGOGCGCCG 3‏ :5 (تعريف الترتيب رقم: 244)؛ أو ‎TCGTCGACGTTCGGCGCGCGCCG 3‏ :5 (تعريف الترتيب رقم: 245)؛ أو ‎TCGGACGTTCGGCGCGCGCCGS ©‏ :5 (تعريف الترتيب رقم: 297)؛ أو ‎TCGGACGTTCGGCGCGCCG 3’‏ 5° (تعريف الترتيب رقم: ‎AV‏ ©(« أو ‎TCGCGTCGTTCGGCGCGCCG 3°‏ 55 (تعريف الترتيب رقم: ‎UA‏ م أو ‎TCGACGTTCGGCGCGCGCCG 3’‏ 5° (تعريف الترتيب رقم : ‎a9‏ ©(« أو ‎TCGACGTTCGGCGCGCCG 3°‏ 5° (تعريف الترتيب رقم: 0١10)؛‏ أو ‎٠‏ :20000100110060060003 5 (تعريف الترتيب رقم: 10)؛ أو ‎TCGCGACGTTCGGCGCGCGCCG 3’‏ 5 (تعريف الترتيب رقم ‎«Yo:‏ 1(« أو ‎TCGTCGTTTTCGGCGCGCGCCG 3’‏ 5 (تعريف الترتيب رقم ‎Vor‏ 1(« أو ‎TCGTCGTTTTCGGCGGCCGCCG 3‏ 5 (تعريف الترتيب رقم: 104)؛ أو ‎TCGTCGTTTTACGGCGCCGTGCCG 3°‏ :5 (تعريف الترتيب رقم: 100( أو ‎TCGTCGTTTTCGGCGCGCGCCGT 3° ٠‏ 5° (تعريف الترتيب رقم 1 1( . في أي واحد من هذه الترتيبات؛ قد تكون كل الوصلات عبارة عن روابط ‎phosphorothioate‏ في تجسيد آخر » في أي من هذه الترتيبات؛ قد تكون واحدة أو أكثر من الوصلات عبارة عن ‎phosphodiester‏ يفضل بين ”0“ 5 ‎“G7‏ من محفز ‎CpG‏ مما يشكل ‎CpG oligonucleotide‏ شبه لين. .9 إن بعض الأمثلة غير المقيدة من ‎oligonucleotides‏ من الصنف © تتضمن: ‎T*C_G*C_G*T*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3’‏ 5< أو ‎T*C_G*T*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3’‏ دي أو ‎T*C_G*G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3’‏ 5< أو ‎T*C_G*G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*G*C*C*G 3’‏ 5< أو ‎T*C_G*C_G*T*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*G*C*C*G3 ٠‏ 5< أو ‎T*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3‏ 5° أو ‎T*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*G*C*C*G 3’‏ 5° أو
‎TEC_G*C_G*T*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*C*G 3’‏ دي أو ‎T*C_G*C_G*A*C_G¥T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3’‏ 5 أو ‎T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G 3°‏ «ى أو ‎THCH*G*T*C*G*T*T*T*T*C*G*G*C*G*G*C*C*G*C*C*G 3°‏ دى أو ‎T*C*G*T*C_G*T*T*T*T*A*C_G*G*C*G*C*C_G*T*G*C*C*G 3‏ ’5 أو ‎T*C_G*T*C*GFT¥T*T*T*C*GHGHCFG¥C*G*C* GHC CF GAT 3°‏ :و حيث * يشير إلى رابطة ‎phosphorothioate‏ و - يشير إلى رابطة ‎.phosphodiester‏ ‏في أي من هذه الترتيبات» قد يستبدل ‎ethyl-uridine‏ أو ‎halogen‏ مع 1 5؛ إن أمثلة استيدا لات ‎halogen‏ تتضمن» بدون تحديد» استبدالات ‎bromo-uridine‏ أو ‎.iodo-uridine‏ ‎Ye‏ لقد وصفت ‎oligonucleotides‏ المنبهة المناعية ‎CpG‏ "من الصنف ‎'(P class) P‏ 2 6 وتتميز باحتوائها على مناطق تشكيل مزدوج مثل مسببات تكرر الحدوث المثالية وغير المثالية عند أو بالقرب من كل من الطرف 5 و3؛ مما يعطيهم احتمالية تشكيل بناءات مرتبة بصورة أعلى مثل ‎.concatamers‏ يشار إلى هذه ‎oligonucleotides‏ بأنها ‎oligonucleotides‏ من الصنف ‎P‏ لها القدرة في بعض الحالات على حث مستويات عالية ‎Ye‏ للغاية من إفراز 1711-8 عن الصنف ‎-C‏ إن ‎(gw oligonucleotides‏ الصنف © لها القدرة على التجميع الذاتي التلقائي في ‎concatamers‏ إما في المعمل و/أو في الجسم الحي. بدون التقيد بنظريات معينة لطريقة تأثير هذه الجزيئات؛ تتمثل إحدى الفرضيات الممكنة في أن هذه الخاصية تضفي على ‎oligonucleotides‏ من الصنف ‎P‏ القدرة على الترابط المتقاطع لأجل 9 بدرجة كبيرة داخل ‎WIA‏ مناعية معينة؛ متضمنة نمط مميز من ‎Jordi‏ المناعة مقارنة ‎٠‏ بالأصناف الموصوفة سابقًا من ‎.CpG oligonucleotides‏ في أحد التجسيدات؛ إن ‎CpG oligonucleotide‏ المعد للاستخدام في الاختراع الحالي هو ‎CpG oligonucleotide‏ من الصنف 7 محتوي على مجال سيطرة تتشيط ‎TLR‏ '5 وعلى الأقل منطقتي مسبب لتكرر الحدوث؛ منطقة مسبب تكرر الحدوث عبارة عن منطقة مسبب تكرر الحدوث '5 طولها 7 ‎nucleotides‏ على ‎JN‏ ومتصلة بمنطقة مسبب تكرر الحدوث '3 طولها ‎nucleotides + YO‏ على الأقل إما مباشرة أو من خلال فاصل؛ حيث إن ‎oligonucleotide‏ ‏يتضمن ‎YpR dinucleotide‏ واحد على الأقل ‎٠‏ في أحد التجسيدات لا يكون ‎oligonucleotide‏ ‏المذكور هو
Ty
T*C_G*T*C_G*A*C_G¥T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*CrG.
CpG dinucleotide ‏يتضمن‎ P ‏من الصنف‎ CpG oligonucleotide ‏في أحد التجسيداتء إن‎ (TCG ‏هو‎ TLR Jas ‏في تجسيد آخرء إن مجال سيطرة‎ ٠ ‏واحد على الأقل‎ methylated ‏غير‎ ‏أو‎ (TTT «UUUCG UUCG «UCG <TTTYpR (TTYpR <TYpR 11160 1106 ‏داخلاً في منطقة مسبب تكرر‎ TLR ‏في تجسيد آخر أيضنًا ¢ يكون مجال سيطرةٍ تنشيط‎ .1111 © ‏هو منطقة مسبب تكرر الحدوث‎ TLR ‏لحدوث 5. في تجسيد آخر ؛ يكون مجال سيطرة تنشيط‎ ‏يبلغ طول منطقة مسبب تكرر الحدوث 5 على الأقل‎ clad ‏إلى '5 مباشرة. في تجسيد آخر‎ 5 ٠١ ‏في تجسيد آخر » يبلغ طول منطقة مسبب تكرر الحدوث '3 على الأقل‎ . 5 A ٠١ ‏في تجسيد آخرء يبلغ طول منطقة مسبب تكرر الحوث 5 على الأقل‎ . 8 ‏إن منطقة مسبب تكرر الحدوث 3 تتضمن ون‎ ¢ Lad ‏في تجسيد آخر‎ nucleotides ٠ ‏في تجسيد آخرء إن منطقة مسبب تكرر الحدوث '3 تتضمن‎ methylated ‏غير‎ dinucleotide ‏في تجسيد آخر ¢ إن منطقة مسبب تكرر‎ methylated ‏غير‎ CpG dinucleotides ‏؟ من‎ ‏في تجسيد آخر أيضًاء إن منطقة‎ methylated ‏غير‎ CpG dinucleotide ‏الحدوث '5 تتضمن‎ ‏في تجسيد‎ methylated ‏غير‎ CpG dinucleotides ‏مسبب تكرر الحدوث '5 تتضمن ¥ من‎ ‏على‎ YO ‏ثبات المزدوج قدرها‎ Aad ‏أخرء؛ يكون لدى مناطق مسبب تكرر الحدوث '5 و3‎ ve ‏يكون لدى مناطق مسبب تكرر الحدوث '5 و3 قيمة ثبات المزدوج‎ «al ‏الأقل.في تجسيد‎ ‏على الأقل . في تجسيد أخر؛ يكون لدى مناطق مسبب تكرر الحدوث 5 و39 قيمة‎ ٠١ ‏قدرها‎ ‏على الأقل. في تجسيد أخر ؛ يكون لدى مناطق مسبب تكرر الحدوث‎ To ‏ثبات المزدوج قدرها‎ ‏و3 قيمة_ثبات المزدوج قدرها £0 على الأقل. في تجسيد أخرء يكون لدى مناطق مسبب‎ 5 ‏المزدوج قدرها £0 على الأقل. في تجسيد أخرء يكون لدى‎ CLE AB ‏تكرر الحدوث 5 و3‎ TY ‏على الأقل. في تجسيد‎ 5٠ ‏مناطق مسبب تكرر الحدوث 5 و3 قيمة ثبات المزدوج قدرها‎ ‏ثبات المزدوج قدرها 00 على‎ Aad ‏يكون لدى مناطق مسبب تكرر الحدوث 5 و3‎ <A] ‏الأقل. في تجسيد أخر » يكون لدى مناطق مسبب تكرر الحدوث 5 و3 قيمة ثبات المزدوج‎ ‏يكون لدى مناطق مسبب تكرر الحدوث 5 و3 قيمة‎ OAT ‏على الأقل. في تجسيد‎ ٠١ ‏قدرها‎ ‏ثبات المزدوج قدرها 15 على الأقل.‎ YO al ‏في أحد التجسيداتء تتصل منطقتا مسبب تكرر الحدوث اتصالاً مباشرًا. في تجسيد‎ ‏تتصل منطقتا مسبب تكرر الحدوث من خلال وصلة '3- 3. في تجسيد أخر تتراكب منطقتا‎
مسبب تكرر الحدوث بواسطة ‎nucleotide‏ واحد. في تجسيد أخر أيضًاء تتراكب منطقتا مسبب تكرر الحدوث بواسطة " من ‎nucleotides‏ في تجسيد آخرء لا تتراكب منطقتا مسبب تكرر الحدوث. في تجسيد أخرء تتصل منطقتا مسبب تكرر الحدوث بواسطة فاصل. في أحد التجسيدات؛ يكون الفاصل عبارة عن ‎nucleic acid‏ يبلغ طوله ‎nucleotide 90-١‏ في تجسيد أخرء يكون الفاصل عبارة عن ‎nucleic acid‏ يبلغ طوله ‎nucleotide‏ واحد. في تجسيد ‎(yal‏ ‏يكون الفاصل هو فاصل غير ‎nucleotide‏ في أحد التجسيدات؛ يكون الفاصل غير ‎nucleotide‏ هو فاصل 0. في تجسيد أخر » يكون الفاصل غير ‎nucleotide‏ عبارة عن وصلة. في أحد التجسيداتء إن ‎oligonucleotide‏ له الصيغة '3 70,8021 '5؛ حيث يكون ‎X‏ هو مجال سيطرة تنشيط ‎(TLR‏ يكون ,1 هو مسبب تكرر الحدوث؛ ويكون 8 هو فاصل؛ ‎Py‏ هو ‎Ve‏ مسبب تكرر الحدوث؛ و1 هو طرف 3 طوله من ‎-nucleotides V+ += aa‏ في أحد التجسيدات؛ يكون ‎X‏ هو 100 ‎(TTCG‏ أو 11106. في تجسيد ‎yal‏ ¢ يبلغ طول ‎T‏ ده-.ه ‎nucleotide‏ في تجسيد خر أيضًا ؛ يبلغ طول 1 ‎nucleotides ٠١-٠‏ في أحد التجسيدات يكون ‎S‏ هو ‎nucleic acid‏ طوله )=+ © ‎-nucleotide‏ في تجسيد أخر يكون 5 هو ‎nucleic‏ ‏40 طوله ‎nucleotide‏ واحد. في تجسيد ‎«Al‏ يكون 8 هو فاصل غير ‎nucleotide‏ في أحد ‎٠‏ التجسيدات»؛ يكون الفاصل غير ‎nucleotide‏ عبارة عن فاصل 0. في تجسيد أخر؛ يكون الفاصل غير ‎nucleotide‏ عبارة عن وصلة. في تجسيد أخر ؛ لا يكون ‎oligonucleotide‏ هو ‎oligonucleotide‏ مضاد للإحساس أو ‎ribozyme‏ في أحد التجسيدات يكون ‎Pp‏ غنيًا ب 7 ‎As‏ ‏في تجسيد آخر يتضمن ‎Py‏ على الأقل 9 4. في تجسيد ‎DAT‏ فإن ‎Py‏ هو ‎palindrome‏ ‎Ye‏ متقئة. في تجسيد آخر يكون ‎P2‏ غنيا مع ©-6. في تجسيد آخر أيضا يكون ‎Py‏ هو ‎dus «CGGCGCX,GCGCCE‏ .76 هو 1 أو لا شيء. في تجسيد يتضمن ‎oligonucleotide‏ رابطة ‎phosphorothioate‏ واحدة على الأقل ‎٠‏ في تجسيد آخر تكون كل الروابط بين ‎nucleotide‏ لأجل ‎oligonucleotide‏ هي روابط ‎phosphorothioate‏ في تجسيد ‎Al‏ يتضمن ‎oligonucleotide‏ رابطة واحدة على الأقل تشبه ‎phosphodiester "©‏ في تجسيد ‎yal‏ فإن الرابطة الشبيهة 007 هي رابطة ‎phosphodiester‏ في تجسيد ‎DAT‏ تكون المجموعة المحبة للدهن متحدة مع ‎.oligonucleotide‏ ‏في تجسيد تكون المجموعة الماصة للدهن هي ‎.cholesterol‏
+6
في تجسيد؛ يكون المعضد 1118-9 للاستخدام في الاختراع الحالي ‎CpG sa‏ ‎oligonucleotide‏ من النوع م مع مجال سيطرة تنشيط ‎TLR‏ 5 وعلى الأقل ¥ من المناطق التي تحتوي التكملة '5 و3؛ تكون كل منطقة تحتوي تكملة على الأقل ‎nucleotides A‏ في الطول وتتصل مع بعضها إما مباشرة أو بواسطة مباعد؛ حيث أن ‎oligonucleotide‏ يتضمن ‎pyrimidine-purine (YpR) dinucleotide ٠‏ واحد على الأقل » وحيث لا تكون واحدة على الأقل من المناطق المحتوية تكملة بالضرورة متقنة. في تجسيد إن ‎oligonucleotide‏ يتضمن ‎CpG‏ ‎dinucleotide‏ غير ‎methylated‏ واحد على الأقل ‎٠‏ في تجسيد آخر يكون مجال سيطرة تنشيط ‎TLR‏ مو ‎«UUCG «UCG «TTTYpR «TTYpR TYpR (TTTCG 106 TCG‏ ‎«TTT 106‏ أو ‎TTTT‏ في تجسيد آخرء يكون مجال سيطرة تنشيط ‎TLR‏ في المناطق ‎٠‏ المحتوية تكملة '5. في تجسيد ‎DAT‏ يكون مجال السيطرة لتنشيط ‎TLR‏ مباشرة بالنسبة للمنقطة المحتوية تكملة '5. في تجسيد ‎HAT‏ يكون طول المناطق المحتوية تكملة '3 على الأقل ‎٠١‏ ‎nucleotides‏ في تجسيد آخر أيضاء يكون طول المناطق المحتوية التكملة '5 على الأقل ‎٠١‏ ‎nucleotides‏ في تجسيد؛ تتضمن المنطقة المحتوية تكملة '3 ‎CpG dinucleotide‏ غير 40 . في تجسيد ‎HAT‏ تتضمن المنطقة المحتوية تكملة '3 ¥ من ‎CpG dinucleotides‏ ‎VO‏ غير ‎methylated‏ في تجسيد آخر أيضا تتضمن المنطقة المحتوية تكملة 5 وم ‎dinucleotide‏ غير ‎‘methylated‏ في تجسيد آخرء؛ تتضمن المنطقة المحتوية تكملة '5 ‎١‏ من ‎CpG dinucleotides‏ غير ‎-methylated‏ في تجسيد آخر تتضمن المناطق المحتوية تكملة مثيل ‎nucleotide‏ واحد على الأقل. في تجسيد آخر؛ تشكل المناطق المحتوية تكملة بناء مزدوج داخل الجزيئات. في تجسيد يتضمن البناء المزدوج داخل الجزيئات زوج قاعدة غير ‎Watson Crick ٠٠٠‏ واحد على الأقل ‎٠‏ في تجسيد آخر يكون زوج القاعدة الغير ‎Watson Crick‏ هو ‎«G-A «G-T‏ 0-6؛ أو ‎.C-A‏ في تجسيد تشكل المناطق المحتوية تكملة بناءات مزدوجة بين الجزيئات. في تجسيد آخر يتضمن واحد على الأقل من البناءات المضاعفة بين الجزيئات زوج قاعدة غير ‎Watson Crick‏ واحد على الأقل ‎٠‏ في تجسيد أخر يكون زوج القاعدة غير ‎Watson‏ ‎Crick‏ هو ‎«G- A «G-T‏ 6-6 أو ‎.C-A‏ في تجسيد آخر أيضا تحتوي المناطق المحتوية تكملة ‎YO‏ عدم تطابق. في تجسيد آخر أيضا تحتوي المناطق المحتوية تكملة اثنين من أماكن عدم تطابق. في تجسيد آخر تحتوي منطقة محتوية تكملة على ‎nucleotide‏ متخلل. في تجسيد
آخر ‎٠‏ تحتوي المناطق المحتوية تكملة على اثنين من ‎nucleotides‏ متخللة.
في تجسيد تكون للمناطق '5 و3 المحتوية تكملة قيمة ثبات مزدوج على الأقل ‎sve‏ ‏تجسيد آخر يكون للمناطق 5 و3 المحتوية تكملة قيمة ثبات مزدوج على الأقل ‎oT‏ ‏تجسيد آخر يكون للمناطق 5 و3 المحتوية تكملة قيمة ثبات مزدوج على الأقل ‎Yo‏ ‏تجسيد آخر يكون للمناطق '5 و3 المحتوية تكملة قيمة ثبات مزدوج على الأقل 560. في © تجسيد آخر يكون للمناطق '5 و3 المحتوية تكملة قيمة ثبات مزدوج على الأقل 40. في تجسيد آخر يكون للمناطق 5 و3 المحتوية تكملة قيمة ثبات مزدوج على الأقل ‎.5٠0‏ في تجسيد آخر يكون للمناطق 5 و3 المحتوية تكملة قيمة ثبات مزدوج على الأقل 00 تجسيد آخر يكون للمناطق 5و المحتوية تكملة قيمة ثبات مزدوج على الأقل 60. في تجسيد آخر يكون للمناطق '5 و3 المحتوية ‎ALS‏ قيمة ثبات مزدوج على الأقل ‎Ao‏ ‎٠١‏ في تجسيد آخر تتصل المنطقتان التي تحتويان تكملة مباشرة. في تجسيد آخر تتصل المنطقتان ‎palindromic‏ من خلال رابطة 3 3. في تجسيد ‎HAT‏ أيضا تتراكب المنطقتان المحتويتان تكملة 56 واحد. في تجسيد آخر تتراكب المنطقتان المحتويتان تكملة باثنين من 01101600068. في تجسيد آخر لا تتراكب المنطقتان المحتويتان تكملة. في تجسيد آخر تتصل المنطقتان المحتويتان تكملة بمباعد. في تجسيد آخر يكون المباعد ‎nucleic acid‏ طوله ‎١ ٠‏ ع100هعاعنه. في تجسيد آخر يكون المباعد ‎acid‏ 56 طوله ‎6-١‏ . في تجسيد آخر يكون المباعد غير ع00616000. في تجسيد آخر يكون المباعد غير ‎nucleotide‏ هو مباعد- . في تجسيد آخر أيضا يكون المباعد غير ‎nucleotide‏ عبارة عن وصلة. في تجسيد يكون ل ‎P gsi) oligonucleotide‏ الصيغة '3 ‎XNSPT‏ 5؛ حيث ‎X‏ هو مجال سيطرة تنشيط ‎N «TLR‏ هو ‎palindrome‏ غير متقنئة ‎P‏ هو ‎cpalindrome‏ 8 هو ‎cael‏ و7 ‎Ye‏ هو الذيل '3 من صفر ‎nucleotides ٠٠١-‏ في الطول ‎٠‏ في تجسيد أخر ذهو ‎TCG‏ ‎«TTCG‏ أو ‎TTTCG‏ في تجسيد آخر يكون طول 1 من #-0 ‎nucleotides‏ في تجسيد آخر يكون طول ‎T‏ من ه-.٠‏ 8. في تجسيد آخر ‎S‏ هو ‎nucleic acid‏ طوله ‎-١‏ ‎nucleotides ©‏ في تجسيد آخر ‎S‏ هو ‎nucleic acid‏ طوله ‎١‏ 000160006. في تجسيد آخر 58 هو مباعد غير ‎nucleotide‏ في تجسيد آخر يكون المباعد غير ‎nucleotide‏ هو المباعد - ‎Yo‏ (آ. في تجسيد ‎yal‏ يكون المباعد غير ‎nucleotide‏ هو وصلة. في تجسيد آخر فإن ‎oligonucleotide‏ ليس ‎alias oligonucleotide‏ للإحساس أو ‎ribozyme‏ في تجسيد آخر يكون ‎N‏ غنيا مع ‎A‏ و1. في تجسيد آخر يتضمن 37 ؛ على الأقل من 15. في تجسيد آخر
أ يكون ‎P‏ هو 00110010106 متقنة. في تجسيد آخر يكون © غنيا مع -. في تجسيد آخر يكون ]هو 006060060000006؛ حيث يكون .70 هو 1 أو لا شيء. في تجسيد آخر فإن ‎oligonucleotide‏ يتضمن رابطة ‎phosphorothioate‏ واحدة على الأقل ‎٠‏ في تجسيد آخر تكون كل الروابط بين ‎nucleotide‏ في ‎phosphorothioate Jailg oligonucleotide‏ في تجسيد ‎Hale‏ يتضمن ‎oligonucleotide‏ رابطة تشبه ‎phosphodiester‏ واحدة على الأقل ‎٠‏ في تجسيد آخر تكون الرابطة شبيهة ‎phosphodiester‏ رابطة ‎phosphodiester‏ في تجسيد آخرء تتحد مجموعة محبة للدهن مع ‎oligonucleotide‏ في أحد التجسيدات؛ تكون المجموعة المحبة للدهن هي ‎.cholesterol‏ ‏في تجسيد؛ تكون ‎CpG oligonucleotides‏ "النوع ‎'P‏ من الاختراع لها ترتيب ‎nucleic acid‏ ‎١‏ التالي = ”3 ‎TCGTCGACGATCGGCGCGCGCCG‏ :5 (تعريف الترتيب رقم ‎AA‏ 7( . في الترتيبات المذكورة؛ فقد تكون كل الروابط عبارة عن روابط ‎-phosphorothioate‏ في تجسيد آخرء قد تكون ‎١‏ أو أكثر من الروابط هي ‎ephosphodiester‏ يفضل بين *» 5 ‎“GP‏ ‏من المحفز ‎CpG‏ لتكوين ‎CpG oligonucleotide‏ شبه لين. في أي من هذه الترتيبات ؛» فقد يتم استبدال ‎ethyl-uridine‏ أو ‎halogen‏ مكان 1 5؛ إن أمثلة على استبدالات ‎halogen‏ تتضمن ‎ve‏ لكن بدون تحديد استبدالات ‎bromo-uridine‏ أى ‎.iodo-uridine‏ ‏إن مثال غير مقيد على ‎P-g gil) oligonucleotides‏ يتضمن: ‎TC _G*T*C_G*A*C_G*A*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3’‏ 5 حيث يشير * إلى رابطة ‎phosphorothioate‏ ويشير _ إلى رابطة ‎.phosphodiester‏ ‏في تجسيدء فإن كل رابطة بين ‎nucleotide‏ في ‎CpG oligonucleotides‏ المعلنة هنا هي ‎٠‏ روابط ‎oligonucleotides) phosphodiester‏ 'لينة" حسب الوصف في طلب ‎PCT‏ ‎.(W02007/026190‏ 8 تجسيد آخرء ‎prasad‏ كل ‎oligonucleotides‏ 0 من الاختراع مقاومة للتحلل ‎Sic)‏ ثابتة). يشير ‎oligonucleotide’‏ ثابت" إلى ‎oligonucleotide‏ مقاوم نسبيا للتحلل في الجسم (مثلاء بواسطة ‎exo-nuclease‏ أو ‎-(endo-nuclease‏ يمكن ‎nucleic Jas‏ 0 ثابتا بتعديلات هيكل أساسي ‎٠‏ إن ‎ll oligonucleotides‏ بها روابط ‎phosphorothioate‏ ‎YO‏ توفر نشاط أقصى وتحمي ‎oligonucleotide‏ 4( التحلل بواسطة ‎endo- 5 exo-nuclease‏ ‎nucleases‏ داخل الخلايا.
بل إن ‎oligonucleotides‏ 3,8 للمناعة لها هيكل أساسي هجين؛ وبها اتحادات من روابط ‎phosphorothioate s phosphodiester‏ لأغراض | لاختراع الحالي؛ يشير هيكل أساسي هجين إلى هيكل أساسي ثابت جزئيا »+ حيث تكون رابطة واحدة على الأقل بين ‎nucleotide‏ هي ‎phosphodiester‏ أو تشبه ‎«phosphodiester‏ وحيث تكون رابطة أخرى واحدة على الأقل بين ‎nucleotide ©‏ هي رابطة ثابتة بين ‎enucleotide‏ بحيث تكون الرابطة ‎phosphodiester‏ أو شبيهة ‎phosphodiester‏ الواحدة على الأقل والرابطة الثابتة الواحدة على الأقل مختلفتين. عندما تقع بصورة مفضلة وصلة 7 مد في المحفز ‎CpG‏ فإن تلك الجزيئات تسمى "شبه لينة ‎"(semi-soft)‏ حسب الوصف في ‎PCT lh‏ 1702007/026190. تتضمن ‎oligonucleotides‏ معدلة أخرى اتحادات من روابط ‎«phosphodiester‏ ‎«methylphosphorothioate «methylphosphonate «phosphorothioate ٠‏ ‎«phosphorodithioate‏ و/أو ‎.p-ethoxy‏ ‏لأن روابط ‎boranophosphonate‏ ثبت أنها ثابتة مقارنة بروابط ‎«phosphodiester‏ ‏ولأغراض الطبيعة الهجينة للهيكل ‎١‏ لأساسي ؛ فإن روابط ‎boranophosphonate‏ يمكن تصنيفها إما كشبيهة ‎phosphodiester‏ أو كثابتة؛ اعتمادا على السياق ‎٠‏ على سبيل المثال؛ فإن هيكل ‎١٠‏ أساسي هجين طبقا للاختراع الحالي يمكن؛ في بعض التجسيدات؛ أن يتضمن رابطة واحدة على الأقل ‎phosphodiester) phosphodiester‏ أو شبيهة ‎(phosphodiester‏ ورابطة واحدة على الأقل ‎boranophosphonate‏ (ثابتة). في تجسيدات ‎(gyal‏ يتضمن هيكل أساسي هجين طبقا للاختراع الحالي روابط ‎phosphodiester) boranophosphonate‏ أو تشبه ‎phosphorothioate 5 (phosphodiester |‏ (ثابتة). إن 'رابطة ثابتة بين ‎"nucleotide‏ سوف تعني ‎٠‏ رابطة بين ‎nucleotide‏ مقاومة نسبيا للتحلل في الجسم (مثلاء خلال ‎endo- s exo-nuclease‏ ‎«(nuclease‏ مقارنة برابطة ‎phosphodiester‏ بين ‎nucleotide‏ تتضمن روابط ثابتة مفضلة بين ‎jee «nucleotide‏ تحديب_د ¢ ‎«phosphorodithioate «phosphorothioate‏ ‎.methylphosphorothioate s «methylphosphonate‏ تتضمن روابط أخرى ثابتة بين ‎nucleotide‏ بدون تحديد ‎«dephospho «alkyl «peptide ٠»‏ وأخرى حسب الوصف أعلاه. ‎Yo‏ يمكن تكوين هياكل أساسية معدلة ‎Jie‏ 8 باستخدام تقنيات أوتوماتية باستعمال كيمياء يما ‎phosphoramidate‏ أو ‎H-phosphonate‏ يمكن تكوين ‎aryl-‏ ‎calkyl-phosphonates phosphonates‏ مثلا حسب الوصف في براءة الاختراع الأمريكية رقم
TA
‏المشحون‎ oxygen 3a ‏لأجل‎ alkylation ‏(تجرى فيها‎ alkylphosphoiriesters s ¢ 117 ‏حسب الوصف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 47 0777© وبراءة الاختراع الأوروبية رقم‎ ‏بتكوين طور صلب أوتوماتي باستخدام عوامل كاشفة متوافرة تجاريا. إن طرق‎ ) 04 ‏أخرى قد تم وصفها.‎ DNA ‏إجراء تعديلات واستبدالات هيكل أساسي‎
Uhlmann E et al. (1990) Chem Rev 90:544; Goodchild J (1990) Bioconjugate Chem ° 1:165. ‏على سبيل المثال فإن براءات‎ ٠ ‏هجينة معروفة أيضا‎ oligonucleotides ‏إن طرق تحضير‎ ‏ورفاقه وصفت تلك التقنيات.‎ Uhlmann ‏الاختراع الصادرة من‎
PCT ‏معدل هيكل أساسي مختلط حسب الوصف في طلب‎ ODN ‏يمكن تكوين‎ .W02007/026190 ٠ ‏الاختراع تعديلات أخرى. تتضمن هذه مماثلات‎ oligonucleotides ‏يمكن أيضا أن تتضمن‎ phosphonate ‏(فيها يستبدل‎ aryl-phosphates 5 alkyl-phosphates Jie ¢jonic ‏غير‎ DNA phosphodiester «(aryl Jalkyl ‏المشحون بواسطة مجموعة‎ 0 nucleic ‏المشحون. إن‎ oxygen ‏لأجل جزء‎ alkylation ‏تجرى‎ leds calkylphosphotriesters s ‏عند واحدة‎ chexaethyleneglycol ‏أو‎ tetraethyleneglycol Jie «diol ‏التي تحتوي على‎ 261:09 ٠ nuclease ‏من أو كل من النهايتين أظهرت أيضا أنها مقاومة جوهريا لتحلل بواسطة‎ ‏عبر طول‎ nucleotide ‏(أي؛ عدد متخلفات‎ CpG oligonucleotide ‏إن مقاس‎ ‏لتسهيل‎ oligonucleotide Jay ‏يساهم أيضا في النشاط المثهر‎ (oligonucleotide ‏من الاختراع له طول أدنى‎ CpG oligonucleotide ‏يفضل أن يكون‎ (LDA ‏الامتصاص في‎ nucleotides 1 ‏التي لها أي مقاس أكبر من‎ oligonucleotides ‏إن‎ -nucleotide ‏متخلفات‎ ١ 0 ٠ ‏(أيضا بطول كيلو قاعدة كثير) قادرة على حث استجابة مناعية عند وجود محفزات مثيرة‎ ‏الأكبر تتحلل داخل الخلايا. في تجسيدات خاصة.‎ oligonucleotides ‏للمناعة كافية؛ لأن‎ ٠١ ‏يفضل من + إلى‎ nucleotide ٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏من‎ CpG oligonucleotides ‏يكون طول‎ ‏من الاختراع ليست‎ oligonucleotides nucleic acids ‏فإن‎ dala ‏في تجسيدات‎ nucleotide ‏أو تواقل إظهار.‎ plasmids ~~ Ye ‏المعلن هنا استبدالات أو تعديلات مثلا في‎ CpG oligonucleotide ‏في تجسيد؛ يشمل‎ ‏من 1702007/026190؟.‎ VEY ‏إلى‎ ١4 ‏القواعد و/أو السكريات حسب الوصف في الفقرة‎
في تجسيد؛ يكون ‎CpG oligonucleotide‏ من الاختراع الحالي معدلا كيميائيا. إن أمثلة التعديلات الكيميائية معروفة للشخص الماهر وموصوفة؛ مثلا في: ‎Uhlmann E. et al. (1990), Chem.
Rev. 90:543, 5. Agrawal, Ed., Humana Press,‏ ‎Totowa, USA 1993; Crooke, S.T. et al. (1996) Annu.
Rev.
Pharmacol.
Toxicol.‏ ‎and Hunziker J. et al., (1995), Mod.
Synth.
Methods 7:331-417. °‏ ;36:107-129 قد يكون في ‎oligonucleotide‏ من الاختراع واحد أو أكثر من التعديلات» حيث يقع كل تعديل عند قنطرة بين ‎phosphodiester nucleoside‏ خاصة و/أو عند وحدة ‎B-D-ribose‏ خاصة و/أو عند مكان قاعدة ‎nucleoside‏ طبيعي خاص مقارنة مع ‎oligonucleotide‏ له نفس الترتيب يتكون من ‎DNA‏ أو ‎RNA‏ طبيعي. ‎Ye‏ في بعض تجسيدات الاختراع؛ قد تخلط ببساطة ‎nucleic acids‏ المحتوية-6م0 مع مواد حاملة مولدة للمناعة طبقا لطرق معروفة للمهرة في الفن (انظر» مثلا 17003/024480). في تجسيد خاص للاختراع الحالي؛ يشمل أي من اللقاحات المعلنة هنا من ‎٠١‏ ميكروجرام إلى ‎٠١‏ مجم ‎«CpG oligonucleotide‏ يفضل من ‎١١‏ مجم إلى ‎CpG ae Vo‏ ‎coligonucleotide‏ يفضل من ‎١,7‏ مجم إلى © مجم ‎«CpG oligonucleotide‏ يفضل من ‎٠,7‏ ‎١‏ مجم إلى ؟ مجم ‎«CpG oligonucleotide‏ يفضل أيضا من ‎٠,4‏ إلى ١“١مجم ‎CpG‏ ‎coligonucleotide‏ يفضل أيضا من ‎١.5‏ إلى ‎١,#‏ مجم ‎oligonucleotide‏ 000. في تجسيد ‎(Janda‏ يشمل أي من اللقاحات المعلنة هنا تقرييا 0,+ إلى ‎١‏ مجم ‎.CpG oligonucleotide‏ إن مواد مساعدة مفضلة للاستخدام في الاختراع الحالي هي ‎«alum‏ 0521؛ ‎«CpG ODN‏ ‎alum‏ في اتحاد مع ‎Iscomatrix «CpG ODN‏ و ‎Tscomatrix‏ في اتحاد مع ‎.CpG ODN‏ ‎Ye‏ تركيبات دوائية من الاختراع يوفر الاختراع ‎Lad‏ تركيبات دوائية تشمل ‎alge 1708169 peptide‏ مضاد من الاختراع أو تركيبة منه مولدة للمناعة؛ في مستحضر بمصاحبة واحدة أو أكثر من مادة (مواد) مسوغة مقبولة دوائيا ومتحد اختياريا مع ‎١‏ أو أكثر من مواد مساعدة (حسب وصف المادة المساعدة أعلاه). يستخدم المصطلح 'مادة مسوغة ‎(excipient)‏ هنا لوصف أي مقوم بخلاف المقوم ‎Ye‏ النشط» أي» أن ‎peptide‏ 208169 المولد لمضاد من الاختراع يقترن في النهاية مع مادة حاملة مولد للمناعة ويتحد اختياريا مع ‎١‏ أو أكثر من المواد المساعدة. يعتمد اختيار المادة (المواد) المسوغة بدرجة كبيرة على عوامل مثل طريقة الإعطاء الخاصة؛ تأثير المادة المسوغة على
Yo ‏قابلية الذوبان والثبات؛ وطبيعة شكل الجرعة. كما هو مستخدم هناء تتضمن 'مادة مسوغة‎ ‏أي واحد من المذيبات؛ أوساط‎ "(pharmaceutically acceptable excipient) ‏مقبولة دوائًا‎ ‏التشتيت» أغلفة؛ عوامل مضادة للبكتريا ومضادة للفطريات؛ عوامل تأخير الامتصاص‎ ‏ومتواترة» إلخ وتكون متوائمة فسيولوجيًا. إن بعض أمثلة المواد المسوغة المقبولة دوائيًا هي‎ «glycerol «dextrese «phosphate ‏ماءء؛ محلول ملح؛ محلول ملح ثابت الأس الهيدروجيني‎ © ‏يفضل أن تتضمن عوامل متواترة؛‎ ae ‏إلخ؛ وكذلك اتحادات من ذلك. في حالات‎ cethanol ‏في التركيبة. إن‎ sodium chloride ‏أو‎ «sorbitol «mannitol ‏مثل‎ polyalcohols ‏سكريات؛‎ ‏من مواد مساعدة مثل‎ Lia ‏أمثلة إضافية من مواد مقبولة دوائيًا هي عوامل ترطيب أو كميات‎ ‏عوامل ترطيب أو استحلاب؛ مواد حافظة أو مثبتات أس هيدروجيني؛ حيث تعزز عمر الرف‎ ‏أو كفاءة المقوم النشط.‎ ٠ ‏سوف يتضح بسهولة للماهر في الفن تركيبات دوائية من الاختراع الحالي وطرق‎ ‏لتحضيرها. يتم تقديم تلك التركيبات وطرق لتحضيرها مثلاً في‎
Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
GMP ‏يفضل تصنيع تركيبات دوائية تحت شروط‎ ١ ‏قد تحضر تركيبة دوائية للاختراع؛ وتعباًء وتباع بالجملة؛ كجرعة وحدة فردية؛ أو كمجموعة‎ ‏هي كمية منفصلة من التركيبة‎ Bang ‏من جرعات وحدة فردية. كما هو مستخدم هناء إن "جرعة‎ ‏تساوي‎ Jail ‏إن كمية المقوم‎ asl) ‏من المقوم‎ Bre ‏الدوائية المشتملة على كمية محددة‎ ‏عمومًا جرعة المقوم النشط التي قد تعطى إلى مريض أو جزء ملائم من تلك الجرعة مثلاً‎ ‏نصف أو ثلث تلك الجرعة.‎ Ye ‏أو 065 المقبولة في الفن استخدامًا مناسبًا من‎ «peptides ‏تستخدم أية طريقة لإعطاء‎ ‏أو قصنعاه«م للاختراع.‎ peptides ‏أجل‎ ‏تكون التركيبات الدوائية من الاختراع مناسبة نموذجيًا للإعطاء عن غير الطريق المعوي.‎ "(parentral administration ‏كما هو مستخدم هناء إن 'الإعطاء عن غير الطريق المعوي‎ ‏لتركيبة دوائية يتضمن أي طريقة إعطاء تتميز باختراق فيزيائي لنسيج كائن وإعطاء التركيبة‎ YO ‏الدوائية خلال الخرق في النسيج؛ لهذا يحدث عمومًا الإعطاء المباشر في مجرى تيار الدم؛ في‎ ‏يتضمن الإعطاء عن غير الطريق المعوي؛ بدون تحديد؛‎ died ‏عضلة؛ أو في عضو داخلي.‎
إلا إعطاء تركيبة دوائية بحقن تركيبة؛ بتطبيق تركيبة خلال شق جراحي؛ بتطبيق تركيبة خلال جرح غير ناتج عن جراحة مخترق للنسيج؛ إلخ. بصفة خاصة؛ يمكن تصدر الإعطاء عن غير الطريق المعوي متضمنة؛ بدون تحديد؛ تشريب أو حقن تحت الجلد؛ في البريتون؛ في العضل؛ في القص؛ في الوريد؛ في الشريان ؛ في الغمد؛ء في البطين؛ في الإحليل؛ في القحف؛ في © السائل الشوكي المخي ؛ وتقنيات تشريب مديلز للكلية. تتضمن تجسيدات مفضلة طرق في الوريدء تحت الجلد؛ في الأدمة وفي العضل ؛ وتتمثل تجسيدات مفضلة أكثر أيضنًا إعطاء في العضل وتحت الجلد. يشتمل نموذجيًا مستحضر التركيبة الدوائية المناسبة للإعطاء عن غير الطريق المعوي على عمومًا المقوم النشط المتحد مع مادة حاملة مقبولة دوائيًاء مثلاً ماء معقم أو محلول ملح ‎٠‏ متواتر معقم. قد تحضر هذه المستحضرات؛ وتعباً وتباع في شكل مناسب لإعطاء مضغة أو للإعطاء المستمر . قد تحضر المستحضرات القابلة للحقن؛ ‎Lady‏ أو تباع في شكل جرعة وحدة؛ مثلاً في أمبولات أو في حاويات متعددة الجرعة محتوية على مادة حافظة. إن مستحضرات الإعطاء عن غير الطريق المعوي تتضمن؛ بدون تحديد؛ معلقات؛ محاليل؛ مستحلبات في أوساط زيتية أو ‎(pales ile‏ إلخ. قد تشتمل إضافيًا تلك المستحضرات على ‎٠‏ واحد أو أكثر من المقومات الإضافية؛ بدون تحديد؛ عوامل تعليق؛ تثبيت أو تشتيت. في أحد تجسيدات مستحضر للإعطاء غير الطريق المعوي؛ يتوفر المقوم النشط في شكل جاف (أي؛ مسحوق أو حبيبات) لإعادة التشكيل مع وسط ناقل مناسب (مثلاً ماء معقم خال من ‎(pyrogen‏ قبل الإعطاء عن غير الطريق المعوي للتركيبة المعاد تشكيلها. تتضمن ‎Und‏ ‏المستحضرات عن غير الطريق المعوي محاليل مائية تحتوي على مواد مسوغة مثل الأملاح؛ ‎carbohydrates ٠‏ وعوامل مثبتة ‎ood‏ الهيدروجيني (يفضل حتى أس هيدروجيني من © إلى 3)؛ لكن بالنسبة لبعض التطبيقات؛ فقد تصاغ بشكل أنسب كمحلول معقم غير مائي أو كشكل مجفف يستخدم متحدًا مع وسط ناقل مناسب مثل الماء المعقم الخالي من 080+(م. إن أشكال الإعطاء التمثيلية عن غير الطريق المعوي تتضمن محاليل أو معلقات في محاليل مائية معقمة؛ ‎Sia‏ محاليل ‎dextrose‏ أو ‎propylene glycol‏ مائية. يمكن بصورة مناسبة تثبيت ‎Ye‏ الأس الهيدروجيني لأشكال الجرعة هذه؛ حسب الرغبة. تتضمن مستحضرات أخرى مفيدة قابلة للإعطاء عن غير الطريق المعوي تلك المستحضرات التي تشمل المقوم النشط في شكل متبلور دقيق؛ جسيمات دقيقة؛ أو في مستحضر جسم دهني. قد تصاغ مستحضرات الإعطاء عن vY ‏غير الطريق المعوي لأن تكون ذات إطلاق لحظي و/أو معدل. إن مستحضرات الإطلاق‎ ‏المعدل تتضمن إطلاق متأخر ؛ ممتد؛ نبضي؛ متحكم فيه؛ مستهدف ومبرمج.‎ ‏على سبيل المثال؛ في أحد الجوانب ؛ يمكن تحضير محاليل معقمة قابلة للحقن بإدخال‎ ‏يفضل المقترن مع مادة حاملة مناعية؛ اختياريًا في اتحاد مع مادة‎ (PCSK peptide ‏مضاد‎ ‏مساعدة واحدة أو أكثرء بالكمية المطلوبة في مذيب ملائم مع مقوم أو اتحاد من المقومات‎ © ‏المذكورة أعلادء؛ حسب الرغبة؛ يليه التعقيم بالترشيح. على وجه العموم؛ تحضر المشتتات‎ ‏بإدخال المركب النشط في وسط ناقل معقم يحتوي على وسط تشتيت قاعدي والمقومات الأخرى‎ ‏في حالة المساحيق المعقمة لتحضير المحاليل المعقمة القابلة‎ ٠ ‏المطلوبة من تلك المذكورة أعلاه‎ ‏للحقن ؛» تتمثل الطرق المفضلة للتحضير في التجفيف بالشفط والتجفيف بالتجميد الذي ينتج‎ ‏مسحوفًا من المقوم النشط بالإضافة إلى أي مقوم مرغوب إضافي من محلول مرشح بالتعقيم‎ ٠ ‏باستخدام غلاف مثل‎ lia ‏من ذلك. يمكن الحفاظ على الميوعة الملائمة لمحلول؛‎ Bre ‏بالحفاظ على مقاس الجسيم المطلوب في حالة التشتيت وباستخدام منشطات سطح.‎ decithin ‏يمكن الحصول على امتصاص ممتد لتركيبات معدة للحقن بادخال عامل يؤخر الامتصاص‎ ‏في التركيبة.‎ gelatin s monostearate ‏مثلاً أملاح‎ ‏إن تركيبة دوائية تمثيلية غير محددة للاختراع عبارة عن مستحضر يعمل كمحلول مائي‎ - ‏مجم/‎ ١.١ ‏معقم له أس هيدروجيني يتراوح من حوالي © إلى حوالي 1,0 ومشتمل على حوالي‎ ‏مللي جزيئي جرامي‎ ١ ‏الاختراع؛ من حوالي‎ peptide ‏مجم/ ملليلتر من‎ Yo ‏ملليلتر إلى حوالي‎ ..١٠ ‏من حوالي‎ chistidine ‏هيدروجيني‎ Of ‏جزيئي جرامي من مثبت‎ lle ٠٠١ ‏إلى حوالي‎ ‏مللي جزيئي‎ ٠ ‏من حوالي‎ «polysorbate 80 ‏مجم/ ملليلتر من‎ ٠ ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ ‏مللي جزيئي‎ ١0٠ ‏ومن حوالي‎ ctrehalose ‏جرامي إلى حوالي 4060 مللي جزيئي جرامي من‎ ٠٠ ‏مصسندمونل:‎ EDTA dihydrate ‏مللي جزيئي جرامي من‎ ١ ‏جرامي إلى حوالي‎ ‏يمكن إعطاء 85م الاختراع 208129 المولدة للمضاد في الأنف أو بالاستتشاق؛‎ ‏نموذجيًا في شكل مسحوق جاف (إما بمفردهاء كخليط» أو كجسيم مكون مخلوط مثلاً مخلوط‎ ‏مع مادة مسوغة مناسبة مقبولة دوائيًا) من بخاخة مسحوق جاف» كرذاذ عقار سائل من حاوية‎ ‏مكيفة الضغط؛ مضخة؛ مرشة؛ مرذة (يفضل مرذة تستخدم الديناميكا الكهربية لإنتاج ضباب‎ YO ‏مع أو بدون استخدام مادة دافعة مناسبة؛ أو قطرات أنفية.‎ AY ‏دقيق)؛ أو جهاز‎ vy ‏على‎ Loses ‏تحتوي الحاوية مكيفة الضغط» مضخة؛ مرشة؛ مرذة؛ أو جهاز )33 يحتوي‎ ‏عامل مناسب لتشتيت؛ إذابة؛‎ Mie ‏محلول أو معلق من الجسم المضاد للاختراع المشتمل على‎ ‏أو من إطلاق المادة النشطة؛ مادة (مواد) دافعة كمذيب.‎ ‏قبل استخدامه في مسحوق أو مستحضر معلق؛ يمكرن منتج العقار عمومًا إلى حجم‎ ‏مناسب ليتم توصيله بالاستتشاق (نموذجيًا أقل من © ميكرون). قد يتم تحقيق هذا بأية طريقة‎ © ‏الطحن النفاث الحلزوني» طحن نفاث بقاع مائع؛ معالجة بمائع فائق الحرج‎ Jie ‏سحق ملائمة؛‎ ‏لتشكيل جسيمات نانونية؛ مجانسة عالية الضغط أو التجفيف بالرش.‎ ‏قد تصاغ كبسولات» نفطات وخراطيش مستخدمة في بخاخة أو أداة دفع الهواء لتحتوي‎ ‏على خليط مسحوق من مركب الاختراع؛ قاعدة مسحوق مناسب ومادة محسنة للأداء.‎ ‏إن مستحضر محلول مناسب يستخدم في مرذة تستخدم ديناميكا كهربية لإنتاج ضباب دقيق‎ ٠١ ‏من الاختراع لكل مرة استخدام وقد يختلف‎ PCSKY peptide ‏يحتوي على جرعة مناسبة من‎ ‏ميكرولتر.‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏حجم الاستخدام من مثلاً‎ saccharin ‏أو مواد تحلية؛ مثل‎ levomenthol ‏و‎ methanol Jie ‏قد تضاف نكهات مناسبة؛‎ ‏إلى تلك المستحضرات الخاصة بالاختراع المعدة للإعطاء بالاستتشاق/‎ saccharin sodium ‏أو‎ ‏في الأنف.‎ ٠ ‏قد تصاغ مستحضرات الإعطاء بالاستتشاق/ في الأنف حتى تكون لحظية و/أو معدلة‎ ‏ممتد؛ نبضي؛ متحكم فيه؛‎ «Alia ‏الإطلاق. تتضمن مستحضرات الإطلاق المعدل إطلاق‎ ‏مستهدف ومبرمج.‎ ‏الجرعة بواسطة صمام يوصل‎ Bang ‏رشاش هواء وبخاخة مسحوق جاف؛ تحدد‎ la ‏في‎ ‏من‎ (puff) ‏للاختراع نموذجيًا لإعطاء جرعة مقاسة أو 'نفخة‎ Gide ‏كمية مقاسة. ترتب الوحدات‎ ٠ ‏الجسم المضاد للاختراع. تعطى نموذجيًا الجرعة اليومية الإجمالية في جرعة مفردة أو عادة في‎ ‏جرعات مقسمة خلال اليوم.‎ ‏مولد للمضاد من أجل‎ PCSK9 peptide ‏تركيبة دوائية مشتملة على‎ Wa ‏قد تصاغ‎ ‏الإعطاء المعوي. قد يشتمل الإعطاء المعوي على البلع؛ حتى يدخل المركب في المجرى‎ ‏المعدي المعوي؛ و/أو الإعطاء الوجنيء اللسان؛ أو تحت اللسان حيث بذلك يدخل المركب‎ Yo ‏تيار الدم مباشرة من الفم.‎
ل إن المستحضرات المناسبة للإعطاء المعوي تتضمن أنظمة صلبة؛ شبه صلبة وسائلة كأقرارص؛ كبسولات رخوة أو صلبة محتوية على دقائق متعددة أو نانونية؛ سوائل؛ أو مساحيق؛ أقراص معينة الشكل (متضمنة المملوءة بسائل)؛ علكات؛ هلامات؛ أشكال جرعة سريعة التشتت؛ أغشية؛ أقراص بيضاوية؛ رذاذات؛ ورقعات وجنية/ تلتصق بالمخاط.
‎o‏ إن المستحضرات السائلة تتضمن معلقات؛ محاليل؛ أشربة وإكسيرات. قد تستخدم هذه المستحضرات كمواد مالثة لكبسولات رخوة أو صلبة (مصنعة مثلاً من ‎gelatin‏ أو ‎(hydroxypropylmethyleellulose‏ وتشتمل نموذجيًا على مادة حاملة مثل الماء؛ ‎cethanol‏ ‎«methylcellulose «propylene glycol <polyethylene glycol‏ أو زيت مناسب» وواحد أو أكثر من عوامل استحلاب و/أو عوامل تعليق. قد تحضر ‎Wadd‏ المستحضرات السائلة بإعادة
‎٠‏ تشكيل مادة صلبة؛ مثلاً من كيس مسحوق. يمكن استخدام تركيبات الاختراع لمعالجة؛ تخفيف حدة أو منع أعراض أو اضطرابات متعلقة ب 005129 في كائن معرض أو يعاني من ذلك الاضطراب أو العرض بإثارة استجابة مناعية في الكائن المذكور بالعلاج المناعي. يمكن أن يشتمل العلاج المناعي على تحصين مبدئي يليه جرعة؛ جرعتين؛ ثلاث جرعات معززة إضافية. ‎Yo‏ إن "كمية مؤثرة ‎"(immunologically effective amount) Lelia‏ من خلال ‎PCSK9‏ ‎se peptide‏ للمضاد خاص بالاختراع؛ أو تركيبة من ذلك؛ هي كمية يتم توصيلها إلى كائن ثديي؛ إما في جرعة فردية أو كجزء من عدة جرعات؛ وتكون مؤثرةٍ لحث استجابة مناعية 69 في الكائن المذكور. تختلف هذه الكمية بناء على الحالة الصحية والجسدية للفرد المراد معالجته؛ المجموعة التصنيفية التي ينتمي إليها الفرد المراد معالجته؛ قدرة الجهاز ‎٠‏ المناعي للفرد على تكوين أجسام ‎alias‏ صوغ اللقاح» وعوامل أخرى ذات صلة. من المتوقع أن الكمية تدخل ضمن نطاق واسع ‎Guns‏ يمكن تحديدها خلال التجارب الروتينية. إن "جرعة مؤثرة دوائًا ‎"(pharmaceutically effective dose)‏ أو ‎deja"‏ مؤثرة علاجيًا ‎"(therapeutically effective dose)‏ هي تلك الجرعة المطلوبة لمعالجة أو منع؛ أو تخفيف حدة عرض أو اضطراب متعلق ب 208169 واحد أو أكثر في كائن. تعتمد الجرعة المؤثرةٍ دوائيًا ‎YO‏ ضمن عوامل أخرى على المركب المعين المعطى شدة الأعراض؛ قابلية تعرض المريض للآثار الجانبية؛ نوع المرض؛ التركيبة المستخدمة؛ طريقة الإعطاء؛ نوع الكائن الثديي المراد معالجته؛ السمات الفيزيائية للكائن الشديي المعين الخاضع للمعالجة مثلاً الحالة الصحية
Yo ‏والجسدية؛ الدواء الذي يؤخذ تزامنيًا مع هذا العلاج؛ قدرة الجهاز المناعي للفرد على تكوين‎ ‏أجسام مضادة؛ درجة الوقاية المطلوبة؛ وعوامل أخرى يدركها الماهرون في فن الأدوية.‎ ‏في كل جرعة بأنها الكمية التي تحث استجابة واقية‎ peptide ‏لأغراض وقائية؛ تنتقى كمية‎ ‏للمناعة دون آثار جانبية ضارة ملحوظة في اللقاحات التقليدية. بعد إعطاء اللقاح المبدئي؛ قد‎ ‏يتلقى الأشخاص جرعة إلى عدة جرعات معززة محصنة مباعد بينها بفترات مناسبة.‎ © ‏يفهم أن مستوى الجرعة المعين لأي مريض خاص يعتمد على تشكيلة من العوامل متضمنة‎ ‏نشاط المركب المعين المستخدم؛ لسنه؛ وزن جسمه؛ حالته الصحية العامة؛ نوعه؛ نظامه‎ ‏الغذائي؛ زمن إعطاء المركب؛ طريقة إعطائه؛ ومعدل إخراجه؛ اتحاد العقار وشدة المريض‎ ‏الخاص الخاضع للعلاج.‎ ‏المولدة للمضاد أو التركيبة الدوائية‎ 008169 peptides ‏يمكن إعطاء‎ (JE) ‏على سبيل‎ Ve ؛,١ ‏مثلاً من حوالي‎ came © ‏ميكروجرام إلى حوالي‎ ١,١ ‏للاختراع إلى كائن بجرعة حوالي‎ ‏ميكروجرام» من‎ ٠١ ‏ميكروجرام إلى حوالي © ميكروجرام؛ من حوالي © ميكروجرام إلى حوالي‎ or ‏ميكروجرام إلى حوالي‎ YO ‏ميكروجرام إلى حوالي © ميكروجرام»؛ من حوالي‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‎Yoo ‏ميكروجرام ؛ من حوالي‎ Yoo ‏ميكروجرام من حوالي > ميكروجرام إلى حوالي‎ ١ ‏مجم؛ من حوالي‎ ١ ‏ميكروجرام ؛ من 000 ميكروجرام إلى حوالي‎ 5٠٠ ‏ميكروجرام إلى حوالي‎ ٠ ٠ ‏مجم إلى حوالي ؟ مجم مع جرعات معززة اختيارية معطاة عند مثلاً أسبوع؛ أسبوعين؛‎ ‏أسابيع؛ ؛ أسابيع؛ شهرين» ؟ شهور؛ 7 شهور و/أو سنة لاحقة.‎ ‏للمضاد أو التركيبة‎ alse 708169 peptide ‏في بعض التجسيدات؛ تعطى جرعة مفردة من‎ ‏مولد‎ PCSKO peptide ‏للاختراع. في تجسيدات أخرى» تعطى جرعات متعددة من‎ Gala ‏الدوائية‎ ‏للمضاد أو تركيبة دوائية طبقًا للاختراع. يختلف تكرار الإعطاء بناء على أية تشكيلة من‎ Ye ‏العوامل»؛ مثلاً شدة الأعراض » درجة الوقاية المناعية المطلوبة؛ سواء استخدامت التركيبة‎ 008109 ‏في بعض التجسيدات؛ يعطى‎ «Jbl ‏لأغررض وقائية أو علاجية؛ إلخ. على سبيل‎ ‏مرتين شهريًاء ؟ مرات‎ leds ‏للمضاد أو تركيبة دوائية طبقًا للاختراع مرة واحدة‎ alse peptide ‏مرتين أسبوعيًا («:ظ» ؟ مرات‎ o(qw) ‏واحدة أسبوعيًا‎ Be ‏شهريًا » مرة كل اسبوعين (608)؛‎ «(qod) ‏مرات أسبوعيًا؛ مرة كل يومين‎ ٠ ‏؛ مرات أسبوعيًاء © مرات أسبوعيًا‎ oftiw) ‏أسبوعيًا‎ ¥0 ‏عند استخدام تركيبة الاختراع‎ (tid) ‏أو ؟ مرات يوميًا‎ «(qid) ‏يومبًا (90)» مرتين يوميًا‎ ‏لأغراض وقائية؛ تعطى عمومًا هذه التركيبة كجرعات أساسية ومعززة. من المتوقع أن الجرعات‎ v1 ‏المعززة يفصل بينها بفترات مناسبة؛ أو يفضل إعطاؤها سنويًا أو عند أوقات تكون فيها‎ ‏مستويات الجسم المضاد في الدورة الدموية أدنى من المستوى المطلوب. قد تتكون الجرعات‎ ‏مولد للمضاد في غياب جزيء المادة الحاملة المناعية الأصلية.‎ 005169 peptide ‏المعززة من‎
A ‏قد يشتمل تركيب الجرعة المعززة المذكورة على مادة حاملة مناعية بديلة أو قد لا يتواجد به‎ ‏_مادة حاملة. قد تصاغ تلك التركيبات المعززة إما مع أو بدون مادة مساعدة.‎ © ‏للاختراع؛ مثلاً الفترة‎ ul ‏مولد للمضاد‎ 708129 peptide ‏يمكن أن تعتمد فترة إعطاء‎ ‏مولد للمضاد؛ بناء على أية تشكيلة من العوامل؛‎ 705169 peptide ‏الزمنية التي يعطى خلالها‎ ‏للمضاد‎ alge PCSKO peptide ‏إلخ. على سبيل المثال» يمكن إعطاء‎ compl ‏مثلاًء استجابة‎ ‏خلال فترة زمنية تتراوح من حوالي يوم واحد إلى حوالي أسبوع واحد؛ من حوالي أسبوعين إلى‎ 4 ‏من حوالي شهرين إلى حوالي‎ coped ‏حوالي ؛ أسابيع؛ من حوالي شهر واحد إلى حوالي‎ ٠ ‏شهور‎ A ‏شهورء من حوالي +7 شهور إلى حوالي‎ ١ ‏شهور ؛ من حوالي ؛ شهور إلى حوالي‎ ‏شهور إلى حوالي سنة واحدة من حوالي سنة واحدة إلى حوالي سنتين؛ أو من‎ A ‏من حوالي‎ ‏حوالي سنتين إلى حوالي ؛ سنوات؛ أو أكثر.‎ ‏حيث تشتمل‎ Jal ‏تصور تشكيلة من طرق المعالجة من خلال الشرح‎ Lad ‏يمكن‎ ‏طبقًا للاختراع. تتضمن طرق معالجة الكائن‎ alias ‏الطرق على إعطاء 6 008169 مولد‎ ٠ ‏طرق حث استجابة مناعية في فرد تجاه 005169 الذاتي؛ وطرق منع؛ تخفيف حدة أو معالجة‎ ‏عرض أو اضطراب متعلق ب 005169 في فرد.‎ ‏في أحد الجوانب » يوفر الاختراع الحالي طريقة لمعالجة؛ منع أو تخفيف حدة عرض أو‎ 20579 ‏اضطراب متعلق ب 005159 في كائن؛ وتشتمل على إعطاء كمية مؤثرة علاجيًا من‎ ‏إلى الكائن المذكور.‎ edie ‏مضاد من الاختراع؛ أو تركيبة مناعية أو دوائية‎ Ase peptide "٠ ‏في جاتب آخر ؛» يوفر الاختراع الحالي طريقة لحث استجابة مناعية ضد 705169 ذاتي في‎ ‏للمضاد‎ alge 708129 peptide ‏من‎ Lelie ‏كائن؛ وتشتمل على إعطاء كمية مؤثرة علاجيًا أو‎ ‏من الاختراع؛ أو تركيبة مناعية أو دوائية منه؛ إلى الكائن المذكور.‎ ‏متعلق ب 708169 أو مرض يسببه 708129 في» مثلاً: مرض ينتفع من تثبيط‎ Gaye ‏يتمثل‎ ‎LDL ‏أو تثبيط التفاعل البيني بين 70819 مع مستقبل‎ PCSK9 ‏نشاط‎ Ye ‏إلى طريق تخفيف حدة‎ (treatment) ‏و"علاج‎ (treating) dalled (treat) ‏يشير 'يعالج‎ ‏أو القضاء على اضطراب بيولوجي و/أو واحد على الأقل من أعراضه المصاحبة. كما هو‎
لال مستخدم هنا » يشير "'تخفيف حدة (211601816)" مرض» اضطراب أو حالة إلى تقليل شدة و/أو تكرار حدوث أعراض المرض؛ الاضطراب أو الحالة. إضافة لهذاء تتضمن الإشارةٍ هنا إلى 'العلاج (#دعصساد»ن)" كل من العلاج الشافي؛ الملطف والوقائي ‎٠‏ يفضل أن يكون هذا ‎Al‏ ْ هو أدمي؛ وقد يكون ذكرًا أو أنثى؛ غير محدد العمر. ° يتعلق جوانب أخرى للاختراع ب ‎alge 7208129 peptide‏ المضاد طبقًا للاختراع أو من تركيبة مناعية أو تركيبة دوائية منه؛ للاستخدام كدواء؛ يفضل في معالجة؛ تخفيف حدة أو الوقاية من أمراض متعلقة ب ‎PCSKO‏ ‏في جانب آخر ‎Load‏ ؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام ‎alge PCSKO peptide‏ مضاد طبقًا للاختراع أو من تركيبة مناعية أو تركيبة دوائية منه؛ في تصنيع دواء؛ يفضل لمعالجة ‎٠‏ اضطراب متعلق ب ‎PCSK9‏ ‏بصفة خاصة؛ يتعلق الاختراع ب ‎alge 2058169 peptide‏ مضاد للاختراع؛ أو تركيبة مناعية أو دوائية منه؛ للاستخدام كدواء يفضل في معالجة؛ تخفيف حدة أو الوقاية من أمراض مصاحبة لارتفاع مستوى ‎.cholesterol‏ ‏في جانب آخر ‎Load‏ ؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام ‎peptide‏ 708109 مولد مضاد طبقًا ‎٠‏ للاختراع أو من تركيبة مناعية أو تركيبة دوائية منه؛ في تصنيع دواء؛ يفضل لخفض مستوى ‎LDL cholesterol‏ في دم كائن بحاجة لذلك. في بعض جوانب استخدام أو طرق الاختراع؛ ينتقى الاضطراب المذكور المتعلق ب 9 من المجموعة المكونة من ارتفاع ‎«cholesterol‏ حالة مصاحبة لارتفاع ‎LDL‏ ‎cholesterol‏ مثلاً اضطراب الدهن (مثل ارتفاع مستوى الدهن في الدم» النوع ‎oT‏ النوع ‎I‏ ‎٠‏ النوع ‎<I‏ النوع ‎SIV‏ النوع ل ارتفاع مستوى ‎triglyceride‏ الثانوي ؛» ارتفاع مستوى ‎cholesterol‏ الدم» ارتفاع مستوى ‎cholesterol‏ الدم العائلي؛ داء الأورام الصفر المنتشرة؛ نقص ‎«(cholesterol acetyltransferase‏ حالات تصلب الشرايين (مثلاً التصلب العصيدي)» مرض الشريان التاجي؛ ومرض قلبي وعائي. في جانب آخر أيضًا ؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام ‎peptide‏ 708109 مولد مضاد ‎{Ga‏ ‎YO‏ للاختراع أو من تركيبة مناعية أو تركيبة دوائية منه؛ في تصنيع دواء؛ يفضل دواء لمعالجة أو تخفيف ‎Bas‏ أمراض تنتفع من زيادة تنظيم مستقبل ‎LDL‏ أو تثبيط التفاعل البيني بين ‎PCSK‏ ‏ومستقبل ‎LDL‏
YA
‏مولد مضاد طبقًا‎ PCSKO peptide ‏يوفر الاختراع الحالي استخدام‎ (ad ‏في جانب آخر‎ ‏للاختراع أو من تركيبة مناعية أو تركيبة دوائية منه؛ في تصنيع دواء لمعالجة مرض‎ .Alzheimer ‏في جوانب أخرى تخص استخدامات وطرق الاختراع؛ يكون الكائن المذكور هو كائن تديي؛‎ ‏يفضل كائن آدمي.‎ © ‏استخدامات وطرق الاختراع؛ يعاني الكائن المذكور من‎ pads ‏في جوانب أخرى أيضًا‎ ‏الاضطراب المتعلق ب 008169 المذكور. بصورة بديلة؛ يكون الكائن المذكور معرضًا أو يعاني‎ ‏بسبب وجود عامل خطورة واحد أو أكثر‎ Sia ‏من الاضطراب المتعلق ب 205129 المذكور»‎ ‏(مثلاً ارتفاع الضغط؛ تدخين السجائرء؛ مرض السكرء السمنة؛ أو ارتفاع مستوى‎ ‏في الدم).‎ homocysteine ٠ ‏المولد للمضاد الخاص بالاختراع أو تركيبة مناعية أو تركيبة‎ 2051649 peptide ‏يكون‎ ‏إلى تحقيق نتائج‎ cholesterol ‏دوائية منه مفيدًا لأشخاص لا يتحملون العلاج بعامل يخفض‎ (statin ‏أشخاص يعانون من انخفاض 11-6 غير كاف عند العلاج ب‎ Sie) ‏غير كافية‎ ‏المولد للمضاد الخاص بالاختراع الموصوف هنا إلى كائن‎ 205129 peptide ‏يمكن إعطاء‎ .LDL-cholesterol ‏بارتفاع‎ lias 1° ‏آدميًا له إجمالي مستويات‎ cholesterol ‏يفضل أن يكون الكائن المصاب بارتفاع‎
Clad) ‏مجم/ ديسيلتر أو أكثر. يفضل أن يكون الكائن‎ ٠٠١ plasma ‏في‎ cholesterol ‏مجم/ ديسيلتر أو أكثر.‎ ٠٠١ LDL-cholesterol ‏له مستويات‎ Gaal cholesterol ‏بارتفاع‎ ‎LDL-cholesterol ‏ومستويات‎ plasma ‏في‎ cholesterol ‏تقاس المستويات الإجمالية من‎ ‏باستخدام طرق قياسية لعينات دم ناتجة بعد فترة صيام ملائمة. إن بروتوكولات قياس‎ ٠ ‏معروفة جيدًا‎ LDL-cholesterol ‏ومستويات‎ plasma ‏في‎ cholesterol ‏المستويات الإجمالية من‎ ‏للماهرين في الفن.‎ ‏المولد للمضاد أو تركيبة مناعية أو تركيبة‎ 208169 peptide ‏في أحد التجسيدات؛ يعطى‎ ‏يمكن إعطاؤهما تعاقبيًا بأي ترتيب أو تزامنيًا. في بعض‎ «pal ‏دوائية منه مع عامل‎ ‏مولد مضاد أو تركيبة مناعية أو تركيبة دوائية منه إلى‎ PCSK peptide ‏التجسيدات؛ يعطى‎ Yeo ‏تتضمن عوامل‎ . (cholesterol ‏كائن تعاطى أيضنًا علاج بعامل ثان (مثلاً عامل ثاني لخفض‎ niacin ‏قطع عظم نخرة بسبب حمض الصفراء؛‎ cstating ‏تتضمن‎ cholesterol ‏خفض‎
Ya
مشتقات ‎alpha comego-dicarboxylic acids ¢ 4 (aes‏ طويلة السلسلة. إن ‎statins‏ تثبط تكون ‎cholesterol‏ بإعاقة ‎(HMGCoA‏ وهو إنزيم أساسي في التخليق الحيوي لأجل ‎cholesterol‏ تكمن ‎i Bd‏ على ‎statins‏ في ‎catorvastatin «pravastatin lovastatin‏ ‎simvastatin «fluvastatin «cerivastatin‏ إن قطع العظم التخرة بسبب حمض الصفراء © تعوق إعادة تدوير أحماض الصفراء من الأمعاء إلى الكبد. إن أمثلة لهذه العوامل هي ‎.colestipol hydrochloride 5 cholestyramine‏ وأمثتلة على مشتقات الحمض الليفي هي ‎.gemfibrozil 5 clofibrate‏ توصف ‎alpha comego-dicarboxylic acids‏ طويلة السلسلة في مثلا 39:17-30 ‎WO 98/30530 ¢Bisgaier et al., 1998, J.
Lipid Res.‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 44 ‎¢WO 99/001 16 ¢£TAIY‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 44 ‎£OVOIT‏ براءة ‎٠‏ الاختراع الأمريكية رقم 47 99/9774؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 4 4 4197 ؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎(TAY EE‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 41849744 ؛ وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 0074 797)؛ ‎ethers‏ (انظر مثلاً براءة الاختراع الأمريكية رقم 197118495 ؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 44 7075©؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 03697949 15). يمكن أيضًا استخدام ‎phosphates‏ من ‎dolichol‏ (براءة الاختراع الأمريكية رقم 4117897)؛ ‎٠‏ ومشتقات ‎azolidinedione‏ (براءة الاختراع الأمريكية رقم 47497700) لخفض مستويات ‎cholesterol‏ قد يكون نظام علاج اتحادي نظامًا ‎(Gali)‏ أو قد يحقق نتائج تعاونية ‎Sie)‏ ‏انخفاض في مستوى ‎cholesterol‏ أكثر من المتوقع أن يفعله استخدام عاملين متحدين). في بعض التجسيدات؛ إن علاج اتحادي مع ‎PCSKY peptide‏ مولد ‎alias‏ أو تركيبة مناعية أو تركيبة دوائية ‎statins Ate‏ يحقق نتائج تعاونية (مثلاً انخفاض تعاوني في مستوى ‎(cholesterol ٠‏ في بعض الكائنات؛ قد يسمح هذا بتقليل جرعة ‎statin‏ للوصول إلى مستويات
‎cholesterol‏ المطلوبة.
‏الأمثلة
‏يتم تقديم الأمثلة التالية لتزويد الماهرين في الفن بشرح ووصف كاملين عن كيفية صنع واستخدام الاختراع الحالي؛ ولا يقصد بها تحديد نطاق الاختراع من وجهة نظر المخترعون ولا ‎Yo‏ تعني أن التجارب المقدمة أدناه هي فقط تجارب تم إجراؤها. لقد بذلت جهود لضمان دقة الأرقام المستخدمة (مثل الكميات؛ درجة الحرارة» إلخ) لكن لا يجب الأخذ في الحسبان بعض الانحرافات والأخطاء التجريبية. ما لم يذكر خلاف هذاء تعد الأجزاء أجزاء بالوزن؛ الوزن
Aa ‏الجزيئي هو وزن متوسط الوزن الجزيئي» وتقاس درجة الحرارة بالدرجة المثوية؛ ويكون الضغط‎ bp ie ‏هو ضغط جوي أو ضغط قريب من الضغط الجوي. قد تستخدم اختصارات قياسية‎ ‏ثانية (ثواني)؛‎ ses ‏بيكولتر (لترات)؛ 8 أو‎ ipl ‏زوج (أزواج) قاعدة؛ داءا: كيلوقاعدة (قواعد)؛‎ ¢nucleotide(s) :nt tamino acid(s) ‘aa * ‏دقيقة (دقائق) 4 أو تط: ساعة (ساعات)‎ min ‏في البريتون؛ ©.: تحت الجلد؛ إلخ.‎ ip. ‏العضل؛‎ dim. © ‏للسطح‎ PCSK90-EGF-A ‏مولدة للمضاد عند مجال سيطرة‎ 208169 peptides ‏مثال 1: انتقاء‎
LDL ‏البيني لمستقبل‎ ‏لقد جرى حل ونشر بناء 005169 آدمي مرتبط مع مجال سيطرة 8017-8 من مستقبل‎ ‏تستخدم هذه المعلومات عن البناء‎ .(Kwon et al, PNAS 105, 1820-1825, 2008) LDL
PDB: 2P4E ¢ ‏مع معلومات من بناء 008129 حر‎ (PDB: 3BPS) ٠ (Cunningham et al, Nature Structural & Molecular Biology, 14, 413-419, 2007)
PCSKO- ‏لتجهيز 5م التالية التي تقابل مناطق هامة للتفاعل البيني الذي يخص مستقبل‎ .)١ ‏(انظر شكل‎ LDL (V4 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ ASSDCSTCEV :Peptide 1 (VF ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ GTRFHRQASK :Peptide 2 Vo (1+3 ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ IQSDHREIEGRY : 3 (Yor ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ SGRDAGVAKGA :Peptide 4 (VAL ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ SIPWNLERITP :Peptide 5 ‏في بناء 005159 تجهز الترتيبات الخاصة (تعريف الترتيب رقم:‎ peptide 1-4 Jud ‏عندما‎ ‏للسماح بالاقتران من‎ Lys ‏أو‎ Cys-Gly «Cys ‏مع وصلات مضافة‎ (Yor) +a 1 ‏الكل‎ ٠ ‏لتوفير شكل محاكي بنائي لبناء الحلقة الطبيعية‎ VIP ‏خلال كلا الطرفين مع المادة الحاملة‎ ‏إضافة لهذاء تجهز أيضًا نسخ تم تدويرها من‎ .)١ ‏في جدول‎ VR 94 ‏إلى‎ 1411 ) ‏للاقتران مع‎ Cys ‏الذي يوفر متخلف‎ )١ ‏إلى 9 في جدول‎ VR_9.6) peptides 24 ‏لأغراض الاقتران بحيث يكون‎ Lys-Gly-Gly ‏مع وصلة طرفيةي‎ peptide 1 ‏يحضر‎ .5 peptide ‏مثلما يفعلان في بناء 705169 الأصلي. يمثل‎ disulphide ‏حرين لرابطة‎ Cys ‏متخلفا‎ © ‏الطرف-11 من الشكل المعالج الناضج من 20519 الآدمي وهو مقترن من خلال متخلف‎ 5
AN
‏في‎ VR 9.5) Ab ‏مضاف عند الطرف-0 للسماح للنهاية-؟1 بأن تكون حرة لإدراك‎ cysteine ‏؟ 5 متولدة للتقييم كمواد مرشحة للقاح.‎ )١ ‏يصف الجدول التالي (جدول‎ .)١ ‏جدول‎ ‎peptide ‏ترتيبات‎ :١ ‏جدول‎ ‎Er 00 ‏قوم الها‎ nl ‏اللا‎ ‏اا ااا‎ coemumonske| ‏مقعلا‎ ‎ve ‏#سوسمسوسوو‎ vel
Tol somone, vel ol ‏مسمس‎ wes)
Ton ascesmonemmmo| vias)
To ‏فقتس مهي‎ vio]
To ‏مسو‎ ves)
Tvl ‏مسومو مسي‎ vis) ‏مختبرة لأغراض الاتحاد والخط التحتي المزدوج‎ cysteine ‏يشير الخط التحتي إلى متخلفات‎
KGG ‏أو‎ GC ‏إلى وصلة‎ © ‏للتقييم كمواد مرشحة للقاح‎ Peptide-VLP ‏مثال 2: تحضير اتحادات‎ ‏تجرى‎ .CLEAR amide resin ‏تصنع 8 باستخدام بروتوكول 0 قياسي على‎ ‏محمي-10000 منشط مع‎ amino acid ‏باستخدام زيادة © مرات من‎ amino acid ‏تفاعلات اقتران‎ :11371[ ‏مكافئ من‎ ١ (2-(1H-Benzotriazole- 1-yD)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate) ٠١ ‏تتم إزالة‎ . (N-methylmorpholine) NMM 5 (hydroxybenzotriazole) HOBt ‏في وجود‎ resin-Jasi yall peptide ‏ينفصل عندئذ‎ .DMF [piperidine ZX + ‏مع‎ Fmoc ‏حماية المجموعة‎
Reagent D ‏وتزال مجموعات حماية السلسلة الجاتبية في نفس الوقت مع‎ .amidated ‏رنيايق‎ ya ‏مع نهاية11‎ peptide ‏يحضر‎ ٠. ‏4م(‎ :DODT/H20/TFA) ‏وتدرج‎ BEH 130 C18 ‏باستخدام عمود‎ HPLC ‏الخام حتى التجانس بواسطة‎ peptide ‏ينقى‎ 1° 31a ‏النقي باستخدام‎ peptide ‏يجفف تحت تفريغ‎ TFA 76.١ ‏ماء/علتطندماهم2 في وجود‎ ‏ويعطي بيانات كافية.‎ (LC-MS) ‏تجفيف بالتبريد. يحلل 56 باستخدام قياس طيف كتلة‎
AY
8121 ‏بكتيري في سلالة‎ E.Coli ‏المستخدم في هذه الدراسة بواسطة تخمر‎ QB VLP ‏ينتج‎ ‏كيلو دالتون:‎ ٠ monomer protein ‏يشفر‎ pET28 plasmid ‏تتضمن‎ (DE3)
MAKLETVTLGNIGKDGKQTLVLNPRGVNPTNGVASLSQAGAVPALEKRVT
VSVSQP SRNRKNYKVQVKIQNPTACTANGSCDPSVTRQAYADVTE SFTQYS
TDEERAFVRTELAALLASPLLIDAIDQLNPAY (Genbank ID: M99039). © ‏ويستمر طوال الليل في حساء استثنائي‎ IPTG ‏مع‎ +A ‏يحث التخمر عند 00600 بمقدار‎ ‏إن 1» الذي يتجمع ذاتيا في الخلية العائلة؛ ينقى‎ kanamycin ‏مع‎ (TB) (terrific broth) ‏عندثذ من كرية خلية التخمر باستخدام الطريقة الموصوفة في طلب براءة الاختراع‎ ‏مع الاختلافات التالية: بعد تمزق الخلية؛ تعالج المادة المتجانسة النقية مع‎ 8 ‏عند تشبع .25 وتسترجع كرية الخلية بالطرد المركزي. عندئذ؛ يعاد‎ ammonium sulphate Ye ‏وتجرى ديلزة مقابل مثبت أس هيدروجيني‎ HEPES ‏إذابة الكرية في مثبت أس هيدروجيني‎ ‏قبل الانتقال إلى خطوة العمود الأولى في الطريقة المنشورة. بعد خطوات عمود‎ 85 ‏إضافية‎ anion ‏تتقى المادة بخطوة عمود استبدال‎ chydroxylapatite ‏وعمود‎ ion ‏استبدال‎ ‏النهائية؛ التي تحلل بتحليل كروماتوجرافي مستثنى‎ VLP ‏وترشح معقمة لتكوين المادة السائبة‎ ‏نتائج مقبولة.‎ ae electron ‏وفحص مجهري بواسطة‎ SDS-PAGE ¢ ‏للمقاس‎ ٠ ‏اتحادات 8 بواسطة متخلفات عصنعادي:‎
N-gamma-maleimido-butyryloxy- ‏باستخدام العامل الكاشف الرابط إما‎ QB VLP ‏ينشط‎ ‎succinimidyl-6-[B-maleimidopropionamido] ‏أو‎ (GMBS) succinimide ester ‏لإجراء لاستخدام كل من العاملين الكاشفين متشابه: يذاب عامل‎ ١ ‏إن‎ ٠ ‏الأطول‎ hexanoate ٠١ > ‏عند زيادة جزيئية جرامية‎ VIP ‏ويضاف إلى محلول‎ DMSO ‏كاشف صلب في‎ Ye ‏أضعاف. يستمر تفاعل التتشيط لمدة > 90 دقيقة ويزال الملح عندئذ من المحلول باستخدام‎
EDTA ‏مع‎ (DPBS) Dulbeccos Phosphate Buffered Saline ‏في‎ NAP-25 ‏عمود إزالة ملح‎ ‏معدل بإضافة‎ (DPBS) Dulbeccos Phosphate Buffered Saline ‏مللي جزيثي جرامي أو‎ © ‏بسيطة باستخدام‎ Aa) protein ‏جم/ لتر). عند الضرورة؛ يركز محلول‎ VE.) ‏صلب‎ NaCl ‏كيلو دالتون قبل تفاعل الاتحاد التالي.‎ ٠١ ‏مواد تركيز دقيقة دوامية‎ YO ‏مع‎ VE ‏أسه الهيدروجيني‎ DPBS ‏في قاسم تام من‎ peptides ‏قبل تفاعل الاتحاد ؛ تذاب‎ ‏مجم/‎ ٠١ ‏مللي جزيئي جرامي كمادة إضافة. إن تركيز 56 في محلول هو‎ © EDTA
AY
TCEP ‏للذوبان إلى قاسم تام من عامل اختزال ساكن مع‎ Joa) peptide ‏ملليلتر. يضاف‎ ‏مللي جزيئي جرامي.‎ © EDTA ‏يحتوي على‎ DPBS ‏الذي تم غسله في‎ (Pierce Chemical) ‏لمدة ساعة تقريبا؛ وبعد ذلك‎ TCEP ‏مع الخلط في وجود هلام‎ peptides ‏يحضن قاسم تام من‎ ‏مركزي دقيقة ويتم التخلص من الكرية الصلبة. تضاف‎ pda ‏الوقت يدوم القاسم التام في أداة‎ ‏النشط المحضر مسبقا. إن‎ VIP ‏مباشرة إلى‎ peptide ‏المادة الطافية المختزلة التي تحتوي على‎ © ‏النشط.‎ QB VIP ‏صلب مباشرة إلى عينة‎ peptide ‏بديلا لهذا الإجراء على أية حال هو إضافة‎ .peptide-VLP ‏تعمل كل من الطريقتين بدرجة جيدة متساوية لتوليد اتحادات‎ ‏دقيقة على الأقل مع خلط هادئ‎ "٠ ‏المختزلة لمدة‎ peptides s VLPs ‏يستمر التفاعل بين‎ ‏باستخدام‎ (DPBS) Dulbeccos PBS ‏في‎ Ae ‏جدا. عند نهاية زمن التفاعل يزال الملح من كل‎ ‏المتحدة مزالة‎ peptides ‏تحلل‎ .(GE Healthcare) NAP-25 ‏أو‎ NAP-10 ‏أعمدة مزالة الملح‎ ٠ :Bradford ‏باستخدام اختبار‎ protein ‏الملح من أجل محتوى‎ (Coomassie Brilliant Blue, Pierce Chemical Co)
SDS- ‏بالإضافة إلى‎ 016: Chemical Co) (bicinchoninic acid) BCA protein ‏أو اختبار‎
YY ‏وتحليل كروماتوجرافي مستثنى للمقاس. ترشح منتجات الاتحاد معقمة مع مرشح‎ 08 ‏من توخي الحذر أثناء تخزين هذه‎ a ‏ميكرومتر وتخزن عند 7-/"مئوية حتى الاستخدام.‎ ٠ ‏العينات لمنع تجمدها أو تعرضها لدرجات حرارة حدية.‎ :BAANS ‏باستخدام‎ CRM197 ‏مع‎ 705159 peptide ‏يجرى اتحاد‎ (Bromoacetic acid N-hydroxysuccinimide ester, Sigma B8271). ‏جزيئي جرامي بأس‎ ٠١,١ sodium carbonate ‏في‎ BAANS ‏ينشط أولا 7 بتفاعل مع‎ ‏في حجرة باردة لمدة 0 دقيقة. يمرر خليط‎ ٠٠١ ‏مع نسبة جزيئية جرامية‎ AT ‏هيدروجيني‎ ٠ ‏عند‎ PCSK9 peptide ‏التفاعل خلال عمود إزالة ملح 7658؛ ويجمع الدفق المتخلل. يحضن‎ ‏عند‎ (Thermo Scientific) ‏ساكن‎ TCEP ‏مجم/ ملليلتر مع حجم مساوي من هلام اختزال‎ ٠ ‏ميكرومتر. يخلط‎ ٠١,7 ‏ساعة؛ ويجمع بعد الطرد المركزي خلال مرشح‎ add ‏درجة حرارة الغرفة‎ ‏المعالج في الحجرة الباردة طوال الليل؛ ويلي ذلك ديلزة‎ peptide ‏النشط مع‎ CRM197 ‏عندئذ‎ ‎٠,77 ‏ويعقم خلال مرشح‎ GS ‏يسترجع الاتحاد؛‎ PBS ‏مكثفة مع مثبت أس هيدروجيني‎ YO .(Thermo Scientific) Coomassie ‏باستخدام اختبار أزرق‎ protein ‏ميكرومتر. يتحدد تركيز‎ amines ‏بواسطة‎ peptides ‏اتحاد‎
At peptide ‏بصفة خاصة‎ amine ‏بواسطة متخلفات‎ QB ‏مع‎ peptides ‏من أجل اتحاد‎ ‏صلب عند زيادة‎ succinic anhydride ‏يشتق 08 أوليا بإضافة‎ ٠ ‏يتبع الإجراء التالي‎ «VR 9.1 succinic anhydride ‏يذاب‎ .VLP monomer ‏أضعاف بالنسبة إلى‎ ٠١ > ‏جزيئية جرامية‎ ‏دقيقة على الأقل. بعد هذا الوقت؛ يزال الملح من العينة‎ Vo ‏ويستمر تفاعل الاشتقاق لمدة‎
Dulbeccos Phosphate Buffered Saline ‏عندئذ باستخدام عمود إزالة ملح 1147-25 في‎ © ‏مللي جزيئي جرامي. عندئذ» تضاف العوامل الكاشفة التالية بالترتيب‎ © EDTA ‏مع‎ (DPBS) peptide :VLP monomer ‏أضعاف بالنسبة إلى‎ ٠١ > ‏المذكور عند زيادة جزيئية جرامية‎ 1-ethyl-3-(3- hyo als N-hydroxysulfosuccinimide «cal — 1a ‏عقب إضافة العوامل الكاشفة بالترتيب المذكور‎ .dimethylaminopropyl)carbodiimide ‏دقيقة على الأقل؛ وبعد‎ Vo ‏أعلاه؛ تحضن العينة عند درجة حرارة الغرفة ويستمر التفاعل لمدة‎ ٠ ‏في‎ NAP-25 ‏باستخدام أعمدة إزالة ملح‎ VLP-peptide ‏ذلك الوقت يزال الملح من اتحاد‎ .(DPBS) Dulbeccos Phosphate Buffered Saline ‏وتراقب الزيادة في‎ «SDS-PAGE ‏باستخدام‎ VLP-peptide ‏تقاس درجة الاتحاد لعينات‎ .VLP protein monomer ‏إلى‎ peptide ‏تتطابق مع إضافة‎ Ally ‏لكل العينات‎ niall ‏الوزن‎ ‏(باستخدام‎ HPLC ‏إضافياء تختبر العينات في اختبار تحليل كروماتوجرافي مستثنى للمقاس‎ ٠ ‏مجمع عند المقارنة بعينات‎ VIP ‏واتضح أنها تحتوي‎ (Tosoh PWXL5000 HPLC ‏عمود‎ ‏ملخصة في جدول ؟.‎ VLP-peptide ‏غير متحدة. إن سمات اتحاد‎ VLP
VLP-Peptide ‏جدول ¥: اتحادات‎ ‏الإنتاجية 7 استبدال تقريبي (ميكروجرام‎ | peptide ‏كمية‎ ١ ‏نشط‎ VLP Peptide
VLP ‏مجم من‎ [peptide VLP ‏مضاف مضافة من‎ (monomer Jalal
كسا حسم ‎٠ re‏ ميكروجرام ‎J a‏ .= : ] 8 ميكروجرام — تدا ‎ET‏ ‎VR 9.7‏ " 2 ‎oe eet‏ |0 75 ميكروجام 0 ‎VYO - ;‏ ميكروح 9.8 > 7 ميكروجرام = = ‎ze 9.9‏ ‎deere | ne eet |‏ ‎١١ ١ - or :‏ ميكروح ‎Y 3 ّ‏ مجم مجم = ميكروجرام = ا 9.11 2 = ‎VY O = =‏ ميكروجرام 9.12 = ‎ER‏ ‎z= R 9.13‏ ‎te 62-4‏ ‎Lo Sue 8 2‏ 0.14 = ض ‎[mr ;‏ اسه ‎re‏ ‎R 9.15‏ 2 : ا مجم ‎VE‏ ميكروجرام الل ال ‎Ce‏ 5 ١٠مد‏ 4[ ايج ‎mo mE Pai‏
‎A 5 5‏ ميكروج
‎pei? VR 9.18‏ ض ض
‎BE PTE ‏مح‎
‎Pa R 9.19 3 =
‎|e) | 7‏ هلمجم ل« جع ب : ‎Ceaser | AO ose [oe]‏
‎= 9.21
‎Co] | | :‏ : ع ٍ ب 1 ميكروجرام
‎z : - R 9.22
‏2 6 ميكروجرام ‎a VR 9.23‏ : 2 = : ‎ee er oo‏ ‎١ ٠ ِ ' ْ:‏ . 7/15 ب ; ‎Tee‏ اا © تم = 2 1 مجم 110 | ‎eset Sse‏ ‎ee) | ١ 183927 |‏ ض 2 ‎Cn FRET‏ : ب ‎٠ “ar [=r Le]‏ ميكرو ‎eases‏ ‏= > = ١٠مه‏ ض 2
‎gif R_9.29‏ ض ‎٠ VR‏ مجم - ‎ne‏ ‏7 2 £8 مجم | م 0 ميكروجرام
‎= ‏ض‎ tt | مجها١‎ | ys ‏اكيم‎ ‎: mi ~ R 9.31 mi IF VR 9.32 ‏مجم‎ ٠١ | VRO33
A a | fe | er | ‏.امم‎ [PO] sen | 180 eer [eve [OF ‏وحسابات قياس الكثافة‎ SDS-PAGE ‏حسب التحديد بواسطة‎ *
PCSKO peptide ‏مثال 3: التولد المناعي لأجل‎
Qbeta VLP ‏تهدف هذه الدراسة إلى تقييم كيفية تحديد مدى فعالية 5 المتحدة مع‎ ‏يمكن أن يكون مرتبطا مع‎ Ab ‏في حث لاستجابة‎ (Def 2 ‏(حسب التفصيل في المثال‎ ‏وفأري. تحقن فأرات 60 (>-+ أسابيع) في العضل (يحقن حجم 0ه‎ «al 00869 ©
VLP- ‏مع اتحادات‎ £Y 5 ؟١ ‏ميكرولتر في كل عضلة ظنبوبية أمامية) في الأيام صفر؛‎
TCGTCGTTTTTCGGTGCTTTT ‏من الصيغة‎ CpG ‏مع‎ Alum ‏مصاغة في‎ peptide ‏المقارن (غير-008169) باتباع‎ peptidege ‏مقترن‎ VLP ‏تحصن مجموعة فأرات مقارنة مع‎ 3 ‏نفس البروتوكول وتترك مجموعة مقارنة ثانية بدون تحصين. يتم التشريح عند اليوم £9 عند‎ ‏ميكرولتر من الدم من فئران مقتولة برفق بثقب قلبي مع مضاد‎ ٠00400 ‏التشريح يجمع‎ Ye ‏للتجلط. يعالج الدم بالطرد المركزي لفصل البلازماء ويخزن مجمدا حتى الاختبار.‎ ‏مخلق آدمي كامل الطول باستخدام‎ PCSK9 protein ‏تقاس استجابات طم 180 لأجل‎ ‏تقيس اللون . تحضر تخفيفات متسلسلة من عينات أمصال وتختبر في‎ ELISA ‏طريقة‎ ‏الاختبار.‎ ‎(Corning ‏عين‎ YAE ‏آدمي 1: تغطى أطباق اختبار كبيرة الربط من‎ PCSK9 ELISA ‏طريقة‎ © = PCSK9 protein ‏ميكرولتر/ العين من مخزون‎ Yo ‏مع‎ International Cat#3700)
VE ‏جزيئي جرامي مع أس هيدروجيني‎ ١01 PBS ‏ميكروجرام/ ملليلتر مع‎ ١ ‏مخفف حتى‎ ‏مع‎ PBS ‏وتحضن على هزاز عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. بعد الغسيل مرتين مع‎ ‏جزيئي‎ 0.0 PBS ‏ميكرولتر/ العين‎ ٠ ‏تخمد الأطباق باستخدام‎ VE ‏أس هيدروجيني‎ ‏تحضن عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة قبل الغسيل النهائي ؟ مرات مع‎ BSA ‏جرامي/71‎ ٠ ‏في اليوم التالي؛‎ Tween 20 70.0 9/7/,4 ‏جزيئي جرامي مع أس هيدروجيني‎ vor) PBS sala) Yor) ‏نقاط لكل عينة بالبدء عند تخفيف‎ A ‏لوغاريتم من‎ /١ ‏يحضر تخفيف متسلسل‎ ‏ميكرولتر/ العين من التخفيف المتسلسل في مقدارين‎ Yo ‏ينقل‎ (BSA ZY [PBS ‏تخفيف‎ ‎sad ‏متساويين في طبق مغطى مع 705169 آدمي ثم يحضن مع الرج عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏ساعة ونصف. بعد الغسيل ؟ مرات مع 0.0108 جزيثي جرامي مع أس هيدروجيني‎ YO
AY mu ‏(مضاد‎ AS IgG ‏تحديد‎ Ab ‏ميكرولتر/ العين من‎ YO ‏ا 20 . يضاف‎
PBS ‏عند تخفيف 1000101 مع‎ (Catt 90-130 Bethyl Laboratories ‏من أرنب»‎ IgG-Fe ‏ويحضن عندئذ مع الرج عند درجة‎ BSA /1/7,4 ‏جزيئي جرامي مع أس هيدروجيني‎ 6 ‏جزيئي جرامي مع أس‎ 0.01 PBS ‏حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد الغسيل © مرات مع‎
Bio-Rad ‏ميكرولتر/ العين من مجموعة‎ YO ‏يضاف‎ Tween 20 7... 5/7, ‏هيدروجيني‎ © (Bio-Rad Cat#172 -1019) ‏حار‎ Jad peroxidase ‏اتحاد مضاد- أرنب من ماعز مع‎ ‏مع‎ Tween 20 70.09/1,4 ‏جزيئي جرامي مع أس هيدروجيني‎ ١.01 PBS ‏مع‎ 001 4 ‏أس هيدروجيني ؛ «/ا» يحضن عندئذ بالرج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. بعد الغسيل‎ ‏ثم مرة‎ Tween 20 70.06 /7,4 ‏جزيئي جرامي مع أس هيدروجيني‎ 0.01 PBS ‏مرات مع‎ ‏ميكرولتر/‎ YO ‏جزيئي جرامي مع أس هيدروجيني ,ا فقط» يضاف‎ +o) PBS ‏واحدة مع‎ ٠ ‏وتحضن الأطباق عند‎ (Bio-Rad 087172 -1 064) Mouse Typer HRP Substrate ‏العين من‎ ‏وتتم‎ 77 oxalic acid ‏ميكرولتر/ العين من‎ Yo ‏يضاف‎ AREY ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏نانومتر.‎ £40 Abs ‏عند‎ Xie ‏قراءة الامتصاص‎
Thermo Immunolon ‏بها 17 عين‎ ELISA ‏فأري 1: تغطى أطباق‎ PCSK9 ELISA ‏طريقة‎ ‏طوال‎ PBS ‏ميكروجرام/ ملليلتر في‎ ١ ‏ميكرولتر من 708109 فأري مخلق‎ ٠٠١ ‏مع‎ 4HBX Vo (Sigma BSA 7+,0/PBS ‏ملليلتر‎ ٠00 ‏بعد الغسيل؛ تخمد الأطباق مع‎ Aggie t ‏الليل عند‎
Tween-20 001/038 ‏ميكرولتر‎ Veo ‏لمدة ساعة واحدة؛ تغسل ؛ مرات مع‎ A7030) (BSA 7+,0[PBS ‏ميكرولتر من تخفيفات متسلسلة من عينات بلازما (في‎ ٠٠١ ‏ويضاف‎ ‏بعد الحضانة مع رج هادئ لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تغسل الأطباق ؟ مرات مع‎ ‏ميكرولتر من‎ ٠٠١ ‏ويضاف إلى كل عين‎ Tween-20 0.01/38 ‏ميكرولتر من‎ Yee Ye ‏حار؛‎ Jab peroxidase) HRP ‏فأري من ماعز متحد مع‎ IgG ‏من مضاد‎ Orv v2) ‏تخفيف‎ ‏تحضن الأطباق عند درجة حرارة الغرفة مع الرج برفق لمدة £0 دقيقة وعندئذ‎ (Pierce 0 ٠٠١ ‏يضاف عندئذ‎ .Tween20 0.01/38 ‏ميكرولتر من‎ ٠٠١ ‏تغسل ¥ مرات مع‎ ‏يتوقف تفاعل قياس اللون بعد ؛ دقائق‎ ) 8 T-4444) TMB ‏ميكرولتر من مادة خاضعة‎ ‏؟ عياري وتتم قراءة الامتصاص عند £04 نانومتر.‎ sulphuric acid ‏بإضافة‎ Ye
AA
‏الامتصاص).‎ Jolie ‏تحليل البيانات: ترسم منحنيات المعايرة لكل عينة اختبار (تخفيف العينة‎ ‏ض يؤخذ عندئذ عيار العينة (الذي يتحول بعد ذلك إلى عيار تبادلي) كتخفيف المصل الذي يحقق‎ . ٠,68 ‏أو‎ ١ ‏قيم كثافة بصرية عند التوقف (.0.0) مقدارها‎ ‏البلازما/ المصل‎ cholesterol ‏قياس مستوى‎ ‏في عينات البلازما والمصل باستخدام مجموعة اختبار‎ cholesterol ‏تقاس مستويات‎ ° ‏باتباع إرشادات الصانع. تضاف تخفيفات‎ (Cath 439-17501) WAKO Cholesterol 8 ‏قياسية أو بلازما/ مصل اختبار (حجم ؛ ميكرولتر) إلى عيون طبق به‎ cholesterol ‏عينات‎ ‏محضر. يحضن الطبق لمدة‎ cholesterol ‏ميكرولتر من عامل كاشف‎ ١9576 ‏عين ويضاف‎ 7 ٠١ ‏نانومتر خلال‎ Tee ‏دقائق عند ١؟"مئوية وتتم قراءة امتصاص اللون الظاهر عند‎ © ‏دقيقة.‎ ٠
LDL ‏قياس التفاعل بين 70819 ومجال السيطرة خارج الخلية لمستقبل‎ ‏(اختبار‎ TR-FRET ‏بواسطة بلازما فأر مع اختبار‎ PCSK9 5 LDLR ‏تتحدد إعاقة ارتباط‎
LDLR ‏انتقال طاقة رنين استشعاع متلاشي مع الوقت) باستخدام مجال سيطرة خارج الخلية‎ ‏وصنعاه«م 0051629 نوع بري كامل الطول. يعلم‎ (LDLR-ECD) fluoro ‏مع حامل‎ ales (GE healthcare, europium ‏مع‎ (R&D system, cat#2148-LD/CF) LDLR-ECD Ye ‏يصبح‎ (Vi: LDLR:Eu ‏نسبة جزيئية جرامية‎ die) ‏طبقا لإرشاد الصناع‎ Cat#PA99148) ‏عند نسبة جزيئية جرامية‎ (Pierce, cat#21237) Biotin-XX-SSE ‏مع‎ biotinylated PCSK9 ‏نانوجزيئي جرامي؛‎ © LDLR-Eut3 ‏مع‎ TR-FRET ‏يجرى اختبار‎ .A PCSK9:Biotin 5٠ Alexa Fluor 647 ‏متحد مع‎ streptavidin ‏تانوجزيثي جرامي و‎ ٠١ PCSK9-biotin ‏ميكرولتر مثبت أس‎ ٠١ ‏في‎ )82647. Invitrogen, cath 821374( ‏جرامي‎ Anas ٠ ‏مللي‎ ٠٠١ NaCl «V ‏مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني‎ ٠١ Hepes) ‏هيدروجيني للاختبار‎ ‏في أطباق‎ (BSA ‏مللي جزيئي جرامي و 70.05 (وزن/ حجم‎ ١.١ CaCl ‏جزيئي جرامي؛‎ ‏تحضن أوليا تخفيف متسلسل من بلازما فأر‎ (Corning, Cath 3676) (pe 7/84 ‏سوداء بها‎ ‏دقيقة في حجرة رطبة؛ ويلي ذلك خلط مع‎ 7٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ PCSK9-biotin ‏مع‎ ‏دقيقة إضافية عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠١ ‏و 54647-(1ل5000121. بعد حضانة لمدة‎ LDLR | Yo ‏باستخدام‎ Perkin Elmer Victor2 ‏في جو رطب في الظلام؛ تتم قراءة الأطباق على قارئ طبق‎
Ad ‏ميكروثانية. تسجل البيانات كنسبة للإشارات عند‎ 50٠0 ‏زمن تأخير 00 ميكروثانية ومنفذ‎ .٠٠٠١*)يمارج ‏نانوجزيئي‎ ١١ ‏نانومتر/‎ 1 °) ‏المستخدمة كمولدات للمناعة قادرة على‎ peptides ‏النتائج: كما هو مبين في الشكل ¥ فإن كل‎ ‏الآدمي كامل الطول السليم؛ والتي يبحث بعضها‎ 705129 protein ‏لأجل‎ Ab ‏حث استجابات‎ 005169 ‏استجابات أكبر من الآخرين. في كل الحالات فإن هذه الاستجابات عابرة النشاط مع‎ © ‏يؤدي‎ peptide VR_9.5 ‏يبين شكل ؛ أن التحصين بواسطة‎ LY ‏الفأري كما هو مبين في الشكل‎
VR 9.5 ‏البلازما ويبين الشكلان © و1 أن‎ cholesterol ‏إلى تقليل في مستويات‎ Lad
LDL ‏ومستقبلات‎ PCSK9 ‏مصل يمكن أن تثبط التفاعل بين‎ Ab ‏يحثان استجابات‎ VR 9.6. (FRET) ‏باستخدام اختبار انتقال طاقة رنين استشعاع‎ ‏مستقبل موجودة‎ EGF-A ‏مثال 4: تصميم مم مطابقة لمناطق مميزة من مجال سيطرة‎ Ye :PDB: 3BPS ‏في‎ ‏متعدد مجال السيطرة تتكون مجالات السيطرة خارج الخلية‎ protein ‏هو‎ LDL ‏إن مستقبل‎
EGF- ‏؟ تكرارات تشبه 15061 (واحد منها‎ oN- Arh ‏منه من مجال سيطرة ربط مركب ترابطي‎ :"0 ‏سيطرة سكر متصل مع‎ Jad ‏مجال سيطرة دافع-0‎ (A (Kwon et al, PNAS 105, 1820-1825, 2008). Vo ‏يوضح بالتفصيل بناء 00519 في مركب مع شكل قابل للذوبان من‎ PDB ‏ملف‎ 3GCX ‏إن‎ ‏لذلك افترضنا وجود تفاعلات إضافية غير ظاهرة‎ (LDL ‏مجال سيطرة 2017-8 فقط لمستقبل‎ ‏لا يمكن الاستدلال عليها من تحليل مباشر للجزيئات الممثلة في‎ LDL ‏بين 00879 ومستقبل‎ ‏وبصفة خاصة فقد‎ V ‏إن أمثلة على هذه المناطق موصوفة بالتفصيل في شكل‎ .3GCX:PDB ‏تحدد ¥ من الترتيبات في 208169 يمكنهما التأثير كأسطح بينية إضافية مفترضة للمستقبل‎ Yo .)+ ‏انظر شكل‎ - INEAWFPEDQRVL 5 NAQDQPVTLGTL) ‏(تعريف الترتيب رقم: 77؟) (فأري)‎ SIPWNLERIIP (YYVY ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ NAQDQPVTLGTL (YY ‏(تعريف الترتيب رقم:‎ INEAWFPEDQRVL ‏(تعريف الترتيب رقم: +"( (فأري)‎ INMAWFPEDQQVL Yo ‏باستخدام ترتيبات 708169 فأري مثل الموجودة في قواعد البيانات العامة يتم أيضا تحديد‎ amino acid ‏افترضنا أيضا أن جزء ترتيب‎ L(V ‏المماثلات الفأرية (كما يظهر في جدول‎
‏(الموصوف في المثال 1) قد يتفاعل أيضا مع أجزاء من‎ peptide 176-9.5 ‏الموجود في‎ ‏إن هذا المفهوم تم جسه بتكرير الترتيب‎ (A ‏(شكل‎ 3BPSIPDB ‏غير مرئية في‎ LDL ‏مستقبل‎ ‏واتجاه الاتحاد. لقد حددنا أيضا 6ع مقابل للمثيل‎ amino acid ‏بتعديل وصلة‎ 115 ‏من الطريقة‎ peptide ‏إن السلسلة الناتجة من ترتيبات‎ (peptide VR 9.10) VR 9.5 ‏الفأري‎ ‏للسماح بالاتحاد الكيميائي وقد تم تقييمها‎ amino acids ‏الموصوفة أعلاه تم تعديلها بإضافة‎ © ‏مفصلة في جدول ؟).‎ peptides) ‏كمواد مرشحة كلقاح‎ peptide ‏جدول ؟: ترتيبات‎ a [a | ‏شخ‎
Tv | ob sewwmee | eon vi | ‏سيوس | له‎ | ven ‏مضافة لأغراض الاتحاد.‎ amino acids ‏تدل المتخلفات التي تحتها خط على‎ ‏مثال‎ ‏كما‎ 08 VLP ‏للمقارنة) مع‎ VR 5 ‏(وأيضًا‎ VR_9.16 ‏مع‎ Peptides 17189.10 ‏تتحد‎ Ye 70519 ‏وصف في مثال 2 وتستخدم لتحصين الفئران وتقييم استجابات الجسم المضاد تجاه‎ ‏غير متحد مستخدم كمولد مضاد مقارن . كما هو مبين في‎ VIP ‏كما وصف في مثال 3؛ مع‎ ‏تثير الأجسام المضادة التي يمكنها إدراك 708169 فأري كامل‎ peptides ‏شكل 4 و١٠ إن كل‎
ELISA ‏الطول سليم في اختبار‎ 6 Jia ٠١ peptide ‏بالتحصين بواسطة‎ cholesterol ‏على أساس ملاحظتتا حول حث خفض‎ ‏من الشكل المعدل الناضج من 008169 الآدمي (تعريف الترتيب‎ N ‏يمثل الطرف‎ ¢VR 5 ‏غير الناضج‎ PCSK9 ‏رقم: 84١)؛ نفترض أنه عندما يبقى مجال سيطرة أولي منشق من‎
ملازمًا ل ‎PCSK protein‏ الناضج؛ تعتبر ‎af‏ مناطق مجال السيطرة الأولي هذا (تعريف الترتيب رقم: ‎(v Ya‏ أهداف مختارة للجسم المضاد من أجل خفض مستويات ‎.cholesterol‏ ‎MGTVSSRRSWWPLPLLLLLLLLLGPAGARAQEDEDGDYEELVLALRSEEDG‏ ‎LAEAPEHGTTATFHRCAKDPWRLPGTYVVVLKEETHLSQSERTARRLQAQA‏ ‎ARRGYLTKILHVFHGLLPGFLVKMSGDLLELALKLPHVDYIEEDSSVFAQ °‏ (تعريف الترتيب رقم: ‎(YY‏ ‏توجد أمثلة خاصة غير حصرية على ‎peptides‏ الهامة ضمن ترتيب طرفي © من منطقة مجال السيطرة الأولي والترتيبات مكشوفة السطح والحلقات؛ متضمنة مناطق محتوية على طفرات جينية معروفة ‎Jie‏ فقد وظيفة واكتساب وظيفة في الآدميين: ‎VDYIBEDSSVFAQ ٠‏ (تعريف الترتيب رقم: ‎١8‏ 2) ‎RCAKDPWRLPGT‏ (تعريف الترتيب رقم: 204) ‎AQAARRGYLTKIL‏ (تعريف الترتيب رقم: + ‎(FV‏ ‎GDYEELVLALRSEEDG‏ (تعريف الترتيب رقم: ‎)31٠١‏ ‎FLVKMSGDLLELALKLP‏ (تعريف الترتيب رقم: ‎(¥VY‏ ‎Vo‏ تخلق ‎peptides‏ والأجزاء المبتورة أعلاه بواسطة وصلات مضافة طرفيًا 17 أو © (مثل 6 أو ©60) أو كجزيئات تم تدويرها أو تقييدها بنائيًا بطريقة أخرى وتقترن مع ‎QB‏ ‏95 الموصوفة في مثال 2 وتستخدم لتحصين الفئران واختبار استجابات الجسم المضاد تجاه 9 كما وصف في مثال 3. مثال 7 ‎Ye‏ تتحد 9.5 ‎peptides VR‏ و9.10 مع ‎QB VLP‏ أو مع 0824197 كما وصف في مثال 2 وتستخدم لتحصين الفئران ‎BALB/c)‏ أو 6م باستخدام ‎alum «TiterMax Gold‏ أو ‎alum-CpG‏ كمادة مساعدة يتحد ‎peptide‏ المشتق من التهاب الكبد الوبائي 3 ( ‎amino acids‏ ‎((IPQSLDSWWTSL) 28-39‏ مع ‎VLP‏ 98 أو مع 084197 ويستخدم كمولد مناعي مقارن. ‎Yo‏ تكون طريقة ‎ELISA‏ المستخدمة مختلفة قليلاً عن الموصوفة في مثال 3: تجرى طريقة ‎ELISA‏ كما يلي من أجل ‎ELISA‏ 205129 الآدمي والفأري (طريقة 2): تغطى أطباق اختبار ‎Alle‏ الريط بها ‎FAL‏ عين )781061 ‎(Greiner bio-one‏ مع ‎YO‏ ميكرولتر/ عين من مخزون ‎protein‏ 005169 آدمي أو فأري مخفف إلى ‎١‏ ميكروجرام/ ملليلتر بواسطة ‎PBS XV‏ أس هيدروجيني ‎٠,4‏ وتحضن عند ؛*مئوية ‎dish‏ الليل. في اليوم ‎(Jo‏ تثبط الأطباق باستخدام ay ‏يحضن على رجاج عند‎ BSA Tween-20 7... [PBS XV ‏ميكرولتر/ عين من‎ © ‏نقاط من‎ ٠١ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يحضر تخفيف متسلسل نصف لوغاريتمي‎ ((Tween-20 7.06 [PBS X ‏كل عينة بدءًا من تخفيف 50:1 أو 000:1 (مادة تخفيف‎ ‏ميكرولتر/ عين من كل تخفيف متسلسل في نسخ مزدوجة إلى طبق مغطى ب‎ Yo ‏تنقل‎ ‏الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد الغسل‎ a ‏آدمي أو فأري ثم تحضن بالرج عند درجة‎ 008159 © ‏ميكرولتر/‎ Yo ‏1660-20؛ تضاف‎ 70.06 /١/,4 ‏أس هيدروجيني‎ PBS * ١ ‏ثلاث مرات مع‎
HRP «(y) ‏الإجمالي للكشف (مضاد 180 فأري من ماغز‎ IgG ‏عين من الجسم المضاد‎ / 8 (7 , ينيجورديه ‏أس‎ PBS » ١ ‏مع‎ ١ ‏بتخفيف‎ (Invitrogen M30107 ‏ثم تحضن بالرج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد الغسل © مرات مع‎ Tween-20
Bio- ‏ميكرولتر/ عين من‎ YO ‏تضاف‎ 10-20 7.٠6 ١7,4 ‏أس هيدروجيني‎ PBS “ ١ 0٠ ‏وتحضن | لأطباق‎ (Bio-Rad Cat#172 -1 067) Rad TMB Peroxidase EIA Substrate Kit ‏عياري ثم تجرى قراءة‎ ١ sulfuric acid ‏ميكرولتر/ عين من‎ VY,0 ‏دقيقة. يضاف‎ VO ‏لمدة‎ ‏نانومتر.‎ £04 Abs ‏الامتصاص عند‎ ‏أو 0814197 قادرة على حث‎ QB VLP ‏و9.10 المتحدة مع‎ Peptides VR 9.5 ‏النتائج: تكون‎ ١١ ‏الآدمي السليم كامل الطول (انظر شكل‎ 208169 protein ‏استجابات الجسم المضاد تجاه‎ Ve ‏و9.10 المتحدة مع مواد‎ peptide VR_9.5 ‏وجدول ؛ أيضًا أن‎ ١4و‎ VY ‏يبين شكل‎ .)١١و‎ ‏في‎ cholesterol ‏حاملة مختلفة وفي وجود مواد مساعدة مختلفة يؤدي إلى انخفاض مستويات‎ ‏المصل.‎
© 2 4 ‎o Mm od‏ 0 = 2 د 2 اب نَ م كك = 7 1 ‎wn | © ٠ Qn‏ | ه اص ‎ol wv‏ . 3 ‎3١‏ ب = اه |3 = اه ا % انم ‎ST ile Bo a‏ — كع | ‎Oo‏ 3 كع ‎ll of‏ كع ‎١‏ كم | 3 3 2 > ا بم ]> ابم ‎A 2S Sel‏ 3 4 > > 34 2 4 4 4 ا 44 1 ْ ْ % 3 1 3 4 © | اح 2 ‎a,‏ ‎AN << AN‏ : ‎i‏ — — 4 . جع ‎lalalala|2|2|E]‏ | 4 2 لم | لم لم الم لان : 3 > | > نا | نآ | نا ا ‎sll‏ ‎i 3‏ 7 8
ال وات 0 وات 3 بع | بم ‎a.‏ بو ‎al‏ 2 ‎O10‏ م | ب | بن اانا نا اانا ب < < < اع === ‎tlt‏ 3 8 8 = — ب 8 8 5 ‎g‏ ‎Z| 2‏ 3 |8 ا 3 3 3ا3 9 >> | < ب ا ب | بم | > | <| << 0 > ‎B - - -‏ 005" 2 > اك ‎lolol =e‏ 8 3 ‎Ze‏ لو ‎١‏ . نم | نه ‎S11 ol‏ 7 _— ‎<l%‏ > | < ا ا7ا| + ‎AEE EI‏ 4 1 = ‎Ss q‏ ‎g‏ ‏4 د > ا ‎oO 2 32 > mm <g>‏ ‎w > o 3 | >‏ > > > 3 »> 2 © | بم بع يه ١م‏ ايم اه | | ‎a‏ ~ م الما مادماك ام ‎Eg,‏ ‎ol TT Te 7 o | 7‏ 8 ‎wn . . . ~ . . .‏ ب بم ‎ay‏ بم بم بم 1 ‎A 7 A A 7 A‏ 2 7 ما 9 .ا 3 ‎wn . . - . . -‏
= = ‎wv wn‏ ‎BB ©‏ 3 3 1 ’ 2 2 ‘ انحنو ‎o Q‏ ‎EERIE EE‏ & 3 م ج22 ‎Sle‏ ‏ب > 3 = 5 3 ‎Qo‏ ‏2 ‎g‏ > دك ب الى ا ا دراج ب 2 20 4 = |= : 252122 رو 00 ا< ا < 5" 3 3 5 ‎O gy 7‏ ‎Sy‏ 5 )12022 0 3 3 )3 5 5 ‎Zz‏ اخ ا <| ‎wo‏ ‏2 5 :2 ] <| بجا جا <| < ر ‎Ye ٠‏ ‎A‏ ‎T‏ ‏ب 1 < > 60 0 60 لوا تج | لا مي ا اح ‎|r| 0 i‏ و ا دا و 1 3 ل > 13 م ‎7١‏ | بم | سا جح ا ذاو : ]| مي ا ‎Sr‏ ‏5 3 د 3 4 ايم 2 ابم | ‎Ala‏ ‏3 قا ما حا يماما + 3 حي أ 0 اي أ 3 % . ; . 2 2 ِ* 3 3 0 بم ‎١‏ بم بم | بم 3 4 ام دام ب 0 0 0 اي ‎HEE]‏
مثال 8 تختار 5 إضافية (تعريف الترتيب ‎iad‏ كت ‎(EY) (EY.‏ ىف أي ‎CEO‏ ‎(YA (EYYV (EY‏ ملك تلك ماه راده) من كل من مجال السيطرة الأولي والمنطقة الطرفية © من مجال السيطرة الحفزي من 205169 لكشف السطح وملازمة طفرات اكتساب وظيفة أو فقد وظيفة المحددة في الآدميين ‎٠‏ تعدل السلسلة الناتجة لترتيبات ‎peptide‏ من الأسلوب الموصوف أعلاه بواسطة إضافة ‎amino acids‏ للسماح بالاتحاد الكيميائي ويتم تقييمها كلقاحات مختارة (جدول © 9.23-9.35 ‎(peptides‏ ‏جدول 10 ترتيبات ‎peptide‏ ‎ov | [swe] veo)‏ ‎we sree] von‏ ‎[wea] 0 000666 vor]‏ ‎To | ahd] 200666 vio]‏ ‎ov | ames] 0000006 wean]‏ ‎vow‏ ل
تشير المتخلفات التي تحتها خط إلى ‎amino acid‏ مضافة لأغراض الاتحاد. مثال 9
تتحد ‎peptides VR_9.17‏ مع 789.35 (وأيضًا ‎(VR_9.5‏ مع ‎QB VLP‏ كما وصف في مثال 2 وتستخدم لتحصين الفئران من أجل تقييم استجابات الجسم المضاد تجاه 70819 كما وصف في مثال 3. يتحد ‎peptide‏ المشتق من فيروس التهاب الكبد الوبائي ‎amino acids ) B‏ ‎(IPQSLDSWWTSL) 28-39‏ مع ‎QB VLP‏ ويستخدم كمولد مناعي مقارن. تستخدم طريقة 2 من أجل ‎.EILISA‏ ‏النتائج: كما هو مبين في شكل ‎V0‏ و16؛ تكون معظم ‎peptides‏ المتحدة مع ‎Qb VLP‏ قادرة على حث استجابات الجسم المضاد تجاه 705129 سليم كامل الطول. لم يتم الكشف عن استجابة جسم مضاد من أجل 9.31 ‎peptides‏ و9.32. في حالات ‎«peptides 9.23) Ama‏ 4 9.27 9.28 9.29 9.30؛ 9.33؛ و9.34) تكون استجابات الجسم المضاد من أنواع معينة. يؤدي التحصين مع 5 ‎«peptides‏ 9.18 و9.29 أيضًا في خفض ‎cholesterol‏ في المصل» ‎Lain‏ يؤدي التحصين مع 9.17 ‎«peptides‏ 9.19» 9.30» 9.31» و9.32 إلى حدوث ‎See‏ لخفض ‎cholesterol‏ (جدول 6؛ شكل ‎AVY‏
‎Mm‏ ‏2 3 3 8 بك له 1 8 )قا 3 ‎DS ©‏ الى الج 3 3 بم بم اعم ابم ا بم اعم اعم ابم ابم | ‎E 3 RE‏ ‎>i ill”‏ 3 4 3 2 : 3 3 5% 0 3 7 ‎ia‏ و" يه ‎١‏ يم ‎١‏ يم ‎١‏ يم ‎١‏ يم | يم ‎١‏ يم ‎١‏ يم ‎١‏ يم ‎١‏ يم أ يم 4 _ لم | لم الم الم | ل الا ل نت ات نالا 5 3 ]>== <ا<ا< : 2 3 7 50“ 3 ٌِ 0 0 0000© 0 )9 35 35 5د 2 & ابه اه اه ايه اه اه ابه ‎Rl‏ اله 2 تت نا نا ا نا 0 ا 0ن 0ن ا 0 ‎oll‏ ‏+ | + | + | +ا| + + ]+++ + | + 3 5383333353 ٍ ‎dlc |< |< |< | >‏ | <| <| ا 4 - ‎Qo - a | 3-‏ > اله | > |> 3 > دا ‎Q > wo‏ — 0 ” 0 < > — > | > >> | << ا > ا اح |> | ‎>i‏ |> 4 4 2 4 © ب 2 ‎i 4‏ ‎ao‏ |2 | < | واي = ا ب اذا ‎QO Qs‏ »> | »> | — | سلا شر | الي | سو | لير | ~ 2 بم ‎١‏ يم ‎١‏ يم ‎١‏ بم ‎١‏ يم ‎١‏ يم ‎١‏ بم ‎١‏ ب | بم ‎١|‏ بم ابه = /أ | لا | لاا لا ا لأا لاا لاا ما لا ام ا 72 ب 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 اح - ~- ~ ~ - ~ - ~- ~- ~- - 8 ‎wn . . . . . . . . . . -‏ بم ‎١‏ بم ‎١‏ يم ‎١‏ بم ‎١‏ يم ‎١‏ بم ‎١‏ بم ‎١‏ بم ابم ابه = /ا | لا | لا | لاا لا | لاا ا | ا | لا الا 2 ‎Q 0 0 0 0 0 0 0 0 0‏ = جا اج ا .د ا. اء ا. ‎SS‏ 38 . َم . . . . . . . . 72
= = ‎wn wn‏ - 8 8 3 3 اين أي ‎wn A —a‏ ا ىه | كه ا ١ه‏ | جح ا وصادك ماي واي واي واه و5 ‎al 9 9 9 9 4 9‏ ىج اك لك كله 3 4 ماب ابم ابم ابم ابم اعم ا ‎old | od‏ ¥ < > | حا حرا حا حا جح اج ‎SIS‏ ‏<> ‎Oo‏ ‎Zz 2‏ < — 7 3 ‎J 2 1‏ 5 9 = = يه ‎١‏ يم ‎١‏ يم ‎١‏ يم ‎١‏ يم ‎١‏ يم ‎١‏ يم ‎١‏ يم ‎١‏ بم ا بم 4 مات | ل | ل اند الا ادال 4 | ”|| حا حا د << <ا<ا57< ‎b 3H‏ ‎Nd‏ ‎pA‏ ‎olololololo|lo|lo|v|w )‏ 4 8 ابه ابه ابه ‎al Al‏ ابه & ‎Al‏ 2 20 ‎oO 2‏ نآ | ا نا نا 0 0 0 0 ا 0ن = 5 | + | + + ا + ]++ ]++ ‎Ilr‏ ‏© = 8 331851838338333 ب ‎DD ||| |< |< |<<] RA =‏ | به ‎cs‏ ‎A‏ ?7 ‎٠‏ 0ت بم ‎wo | | al o 1 T‏ > | > | » ‎TIE |T STE T|F =‏ 9 . 1 و > 13 ‎YTD =‏ ا اح ا ا ا ‎w=‏ ‏2 سر »> سر — و — 3 3 > 33 3 3 د بع ‎١‏ يم ‎١‏ بم ‎١‏ يم | يم | بم ‎١‏ بم انه ‎١‏ بم ابم و ا لاا لا لاا لاا لاا لاا 7اا7ا 7 ‎alaejololajlol ola ql] 4‏ ‎QL‏ = 3 1 ‎a‏ بم | بم | يم ‎١‏ بم ‎١‏ بم ‎١‏ بم ا بم انه | بم ابم ,2 4 /ا ا لا | لا | ‎Vv‏ ا لا ا لاا لا ا ا | | ل" . 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 . . . - . . . . . م
قائمة الترتيب
Yoo
YoF
8 م
حا
Yd
١١
CAKDPWRLPGTYVVVLKEETHLSQSERTARRLQ
AQAARRGYLTKILHVFHGLLPGFLVKMSGDLLE
LALKLPHVDYIEEDSSVFAQ
VAY
NMAWF 7/١ : ‏تعريف الترتيب رقم‎
MAWFPEDQQVL PYY ‏تعريف الترتيب رقم:‎
MAWEPEDQQV PVA ‏تعريف الترتيب رقم:‎
MAWFPEDQQ 374 ‏تعريف الترتيب رقم:‎
MAWFPEDQ YA ‏تعريف الترتيب رقم:‎
MAWFPED YAY ‏تعريف الترتيب رقم:‎
MAWFPE YAY ‏تعريف الترتيب رقم:‎
MAWEP FAY ‏تعريف الترتيب رقم:‎
AWFPEDQQVL PAE ‏تعريف الترتيب رقم:‎
AWFPEDQQV YAS ‏تعريف الترتيب رقم:‎
AWFPEDQQ FAT ‏تعريف الترتيب رقم:‎
WFPEDQQVL YAY ‏تعريف الترتيب رقم:‎
WFPEDQQV FAA ‏تعريف الترتيب رقم:‎
WFPEDQQ YAR ‏تعريف الترتيب رقم:‎
FPEDQQVL 390 ‏تعريف الترتيب رقم:‎
FPEDQQV ‏تعريف الترتيب رقم: 41 ؟‎
FPEDQQ FAY ‏تعريف الترتيب رقم:‎
PEDQQVL YAY ‏تعريف الترتيب رقم:‎
PEDQQV AE ‏تعريف الترتيب رقم:‎
PEDQQ Ydo ‏تعريف الترتيب رقم:‎
EDQQVL ‏تعريف الترتيب رقم: 45 ؟‎
EDQQV ‏تعريف الترتيب رقم : ف‎
DQQVL YAA ‏تعريف الترتيب رقم:‎
MGTVSSRRSWWPLPLLLLLLLLLGPAGARAQED F349 ‏تعريف الترتيب رقم:‎
EDGDYEELVLALRSEEDGLAEAPEHGTTATFHR ‏يب رم‎ a
CAKDPWRLPGTYVVVLKEETHLSQSERTARRLQ
AQAARRGYLTKILHVFHGLLPGFLVKMSGDLLE
LALKLPHVDYIEEDSSVFAQSIPWNLERITPPRYR
ADEYQPPDGGSLVEVYLLDTSIQSDHREIEGRVM
VTDFENVPEEDGTRFHRQASKCDSHGTHLAGVV
SGRDAGVAKGASMRSLRVLNCQGKGTVSGTLIG
ARE
LEFIRKSQLVQPVGPLVVLLPLAGGYSRVLNAAC
QRLARAGVVLVTAAGNFRDDACLYSPASAPEVI
TVGATNAQDQPVTLGTLGTNFGRCVDLFAPGED
IIGASSDCSTCFVSQSGTSQAAAHVAGIAAMMLS
AEPELTLAELRQRLIHFSAKDVINEAWFPEDQRV
LTPNLVAALPPSTHGAGWQLFCRTVWSAHSGPT
RMATAVARCAPDEELLSCSSFSRSGKRRGERME
AQGGKLVCRAHNAFGGEGVYAIARCCLLPQAN
CSVHTAPPAEASMGTRVHCHQQGHVLTGCSSH
WEVEDLGTHKPPVLRPRGQPNQCVGHREASIHA
SCCHAPGLECKVKEHGIPAPQEQVTVACEEGWT
LTGCSALPGTSHVLGAYAVDNTCVVRSRDVSTT
GSTSEGAVTAVAICCRSRHLAQASQELQ
MGTHCSAWLRWPLLPLLPPLLLLLLLLCPTGAG Suu ‏تعريف الترتيب رقم‎
AQDEDGDYEELMLALPSQEDGLADEAAHVATA tT
TFRRCSKEAWRLPGTYIVVLMEETQRLQIEQTAH
RLQTRAARRGYVIKVLHIFYDLFPGFLVKMSSDL
LGLALKLPHVEYIEEDSFVFAQSIPWNLERIIPAW
HQTEEDRSPDGSSQVEVYLLDTSIQGAHREIEGR
VTITDFNSVPEEDGTRFHRQASKCDSHGTHLAG
VVSGRDAGVAKGTSLHSLRVLNCQGKGTVSGT
LIGLEFIRKSQLIQPSGPLVVLLPLAGGYSRILNAA
CRHLARTGVVLVAAAGNFRDDACLYSPASAPEV
ITVGATNAQDQPVTLGTLGTNFGRCVDLFAPGK
DIIGASSDCSTCFMSQSGTSQAAAHVAGIVARML
SREPTLTLAELRQRLIHFSTKDVINMAWFPEDQQ
VLTPNLVATLPPSTHETGGQLLCRTVWSAHSGPT
RTATATARCAPEEELLSCSSFSRSGRRRGDWIEAI
GGQQVCKALNAFGGEGVYAVARCCLVPRANCS
IHNTPAARAGLETHVHCHQKDHVLTGCSFHWE
VEDLSVRRQPALRSRRQPGQCVGHQAASVYASC
CHAPGLECKIKEHGISGPSEQVTVACEAGWTLTG
CNVLPGASLTLGAYSVDNLCVARVHDTARADR
TSGEATVAAAICCRSRPSAKASWVQ
ل
افلا
لا
YY
‏قوائم الترتيب‎ >110< ‏فايزر فاكسينز ال ال سي‎ >120< PCSK9 ‏لقاح‎ ‎>130< 0338962 >160< 7 >170< PatentIn version 3 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 1
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser 1 5 10 <210> 2 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 2
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val 1 5 10 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 3
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe 1 5 10 <210> 4
<211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 4
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys 1 5 10 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 5
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 6
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser 1 5 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 7
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys 1 5 <210> 8 <211> 6 <212> PRT
‘Yo <213> Artificial <220> <223> <400> 8
Ile Gly Ala Ser Ser Asp 1 5 <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 9
Ile Gly Ala Ser Ser 1 5 <210> 10 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 10
Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser 1 5 10 <210> 11 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 11
Gly Rla Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val 1 5 10 <210> 12 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial
١7١ <220> <223> <400> 12
Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe 1 5 10 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 13
Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys 1 5 <210> 14 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 14
Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 15
Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220>
<400> 16
Gly Ala Ser Ser Asp Cys 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 7
Gly Ala Ser Ser Asp 1 5 <210> 18 <21i> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 18
Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser 1 5 10 <210> 19 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 19
Ala Ser Ser Bsp Cys Ser Thr Cys Phe Val 1 5 10 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 20
Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe 1 5 <210> 21 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 21
Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys 1 5 <210> 22 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 22
Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr 1 5 <210> 23 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 23
Ala Ser Ser Asp Cys Ser 1 5 <210> 24 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 24
Ala Ser Ser Asp Cys
١” 1 5 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 25
Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser 1 5 10 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 26
Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val 1 5 <210> 27 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 7
Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe 1 5 <210> 28 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 28
Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys 1 5
١١٠ >210< 9 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 29
Ser Ser Asp Cys Ser Thr 1 5 <210> 30 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 30
Ser Ser Asp Cys Ser 1 5 <210> 31 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 31
Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser 1 5 <210> 32 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 32
Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val 1 5 ’ <210> 33
١7١ <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 33
Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe 1 5 <210> 34 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 34
Ser Asp Cys Ser Thr Cys 1 5 <210> 35 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 35
Ser Asp Cys Ser Thr 1 5 <210> 36 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 36
Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser 1 5 <210> 37 <211> 7 <212> PRT
<213> Artificial <220> <223> <400> 37
Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val 1 5 <210> 38 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 38
Asp Cys Ser Thr Cys Phe 1 5 <210> 39 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 39
Asp Cys Ser Thr Cys 1 5 <210> 40 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 40
Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser 1 5 <210> 41 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> <400> 41
Cys Ser Thr Cys Phe Val 1 5 <210> 42 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 42
Cys Ser Thr Cys Phe 1 5 <210> 43 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 43
Ser Thr Cys Phe Val Ser 1 5 : <210> 44 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 44
Ser Thr Cys Phe Val 1 5 <210> 45 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220>
<400> 5
Thr Cys Phe Val Ser 1 5 <210> 46 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 6
Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser 1 5 10 15 <210> 7 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 7
Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gin Ala Ser Lys Cys Asp 1 5 10 <210> 48 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 48
Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys 1 5 10 <210> 49 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 49
١٠
Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys 1 5 10 <210> 50 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 50
Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser 1 5 10 <210> 51 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 51
Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala 1 5 10 <210> 52 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> . <223> <400> 52
Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln 1 5 <210> 53 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 53
Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser
1 5 10 >210< 4 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 4
Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp 1 5 10 <210> 55 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 55
Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys 1 5 10 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 56
Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys 1 5 10 <210> 57 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 57
Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser 1 5 10 <210> 58 >211< 9 <212> PRT
برد ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 58 >400< ‎Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala‏ 1 59 >210< 8 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 59 >400< ‎Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln‏ 5 1 60 >210< 13 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 60 >400< ‎Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser‏ 5 1 1 >210< 12 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 61 >400< ‎Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp‏ 10 5 1 62 >210< 11 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213<
YYA
<220> <223> <400> 62
Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys 1 5 10 <210> 63 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 63
Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys 1 5 10 <210> 64 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 64
Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser 1 5 <210> 65 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 65
Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220>
<400> 66
Gly Thr Arg Phe His Arg Gln 1 5 <210> 7 <21i1> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 67
Thr Arg Phe His Arg Gin Ala Ser Lys Cys Asp Ser 1 5 10 <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 68
Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp 1 5 10 <210> 69 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 69
Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys 1 5 10 <210> 70 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 70
م ‎Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys‏ 1 71 >210< 8 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 1 >400< ‎Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser‏ 5 1 72 >210< 7 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 72 >400< ‎Thr Arg Phe His Arg Gln Ala‏ 5 1 73 >210< 6 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 73 >400< ‎Thr Arg Phe His Arg Gln‏ 5 1 74 >210< 11 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 74 >400< ‎Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser‏
٠١ 1 5 10 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 5
Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp 1 5 10 <210> 76 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 6
Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys 1 5 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 77
Arg Phe His Arg Gin Ala Ser Lys 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 78
Arg Phe His Arg Gln Ala Ser 1 5
VEY
<210> 79 <211> © <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 79
Arg Phe His Arg Gln Ala 1 5 <210> 80 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 80
Arg Phe His Arg Gln 1 5 <210> 81 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 81
Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser 1 5 10 <210> 82 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 82
Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp 1 5 <210> 83 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial
١ <220> <223> <400> 83
Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys 1 5 <210> 84 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 84
Phe His Arg Gln Ala Ser Lys 1 5 <210> 85 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 85
Phe His Arg Gln Ala Ser 1 5 <210> 86 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 86
Phe His Arg Gln Ala 1 5 <210> 87 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220>
Vee <400> 87
His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser 1 5 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 88
His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp 1 5 <210> 89 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 89
His Arg Gln Ala Ser Lys Cys 1 5 <210> 90 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 90
His Arg Gln Ala Ser Lys 1 5 <210> 91 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 91
Veo
His Arg Gln Ala Ser 1 5 <210> 92 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 92
Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 3
Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp 1 5 <210> 94 >211< 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 94
Arg Gln Ala Ser Lys Cys 1 5 <210> 95 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 95
Arg Gln Ala Ser Lys 1 5 yen <210> 096 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 96
Gln Ala Ser Lys Cys Asp Ser 1 5 <210> 97 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 97
Gln Ala Ser Lys Cys Asp 1 5 <210> 98 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 98
Gln Ala Ser Lys Cys 1 5 <210> 99 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 99
Ala Ser Lys Cys Asp Ser 1 5 <210> 100
Yev <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 100
Ala Ser Lys Cys Asp 1 5 <210> 101 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 101
Ser Lys Cys Asp Ser 1 5 <210> 102 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 102
Ser Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met 1 5 10 <210> 103 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 103
Ser Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val 1 5 10 <210> 104 <211> 12 <212> PRT
YEA
<213> Artificial <220> <223> <400> 104
Ser Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg 1 5 10 <210> 105 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 105
Ser Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly 1 5 10 <210> 106 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 106
Ser Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu 1 5 10 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 107
Ser Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile 1 5 <210> 108 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> <400> 108
Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met 1 5 10 <210> 9 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 109
Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val 1 5 10 <210> 110 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 110
Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg 1 5 10 <210> 111 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 111
Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly 1 5 10 <210> 112 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220>
YOu <400> 112
Tle Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu 1 5 <210> 113 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 113
Tle Gln Ser Asp His Arg Glu Ile 1 5 <210> 114 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 114
Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met 1 5 10 <210> 115 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 115
Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val 1 5 10 <210> 116 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 6
Yo)
Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg 1 5 10 <210> 117 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 117
Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly 1 5 <210> 118 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> : <223> <400> 118
Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu 1 5 <210> 119 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 119
Gln Ser Asp His Arg Glu Ile 1 5 <210> 120 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 120
Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met
١٠١ 1 5 10 <210> 1 >211< 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 121
Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val 1 5 10 <210> 122 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 122
Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 123
Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly 1 5 <210> 124 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 124
Ser Asp His Arg Glu Ile Glu 1 5
ّ yoy <210> 125 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 125
Ser Asp His Arg Glu Ile 1 5 <210> 126 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 126
Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met 1 5 10 <210> 127 <211i> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 127
Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val 1 5 <210> 128 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 128
Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg 1 5 <210> 129 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial ot <220> <223> <400> 129
Asp His Arg Glu Ile Glu Gly 1 5 <210> 130 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 130
Asp His Arg Glu Ile Glu 1 5 <210> 131 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 131
Asp His Arg Glu Ile 1 5 <210> 132 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 132
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met 1 5 <210> 133 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220>
Yoo <400> 133
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val 1 5 . <210> 134 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 134
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg 1 5 <210> 135 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 135
His Arg Glu Ile Glu Gly 1 5 <210> 136 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 136
His Arg Glu Ile Glu 1 5 <210> 137 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial : <220> <223> <400> 137
Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met
١١١ 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 138
Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val 1 5 <210> 9 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 139
Arg Glu Ile Glu Gly Arg 1 5 <210> 0 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 140
Arg Glu Ile Glu Gly 1 5 <210> 141 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 141
Glu Ile Glu Gly Arg Val Met 1 5
Yov <210> 142 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 142
Glu Ile Glu Gly Arg Val 1 5 <210> 143 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 143
Glu Ile Glu Gly Arg : 1 5 <210> 144 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 144
Ile Glu Gly Arg Val Met 1 5 <210> 145 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 145
Ile Glu Gly Arg Val 1 5 <210> 146
٠١ >211< 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 146
Glu Gly Arg Val Met 1 5 <210> 147 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 147
Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala Ser 1 5 10 <210> 148 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 148
Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala 1 5 10 <210> 149 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 149
Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly 1 5 10 <210> 150 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220>
١4 <400> 150
Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys 1 5 10 <210> 151 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 151
Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala 1 5 <210> 152 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 152
Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala Ser 1 5 10 <210> 153 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 153
Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala 1 5 10 <210> 154 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 154
٠١٠
Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly 1 5 10 <210> 155 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 155
Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 156
Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala 1 5 <210> 157 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 157
Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala Ser 1 5 10 <210> 158 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 158
Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala 1 5 10 <210> 159
٠١١ <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 159
Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly 1 5 <210> 160 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 160
Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys 1 5 <210> 161 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 23
Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala 1 5 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 162
Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala Ser 1 5 10 <210> 163 <211> 9 <212> PRT yy <213> Artificial <220> <223> <400> 163
Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 164
Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly 1 5 <210> 165 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 165
Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 166
Arg Asp Ala Gly Val Ala 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial
١ <223> <400> 167
Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala Ser 1 5 <210> 168 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 168
Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala 1 5 <210> 169 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 169
Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly 1 5 <210> 170 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 170
Asp Bla Gly Val Ala Lys 1 5 <210> 171 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 171
Asp Ala Gly Val Ala 1 5 <210> 172 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 172
Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala Ser 1 5 <210> 173 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 173
Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala 1 5 <210> 174 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 174
Ala Gly Val Ala Lys Gly 1 5 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> } <223> <400> 175
Ala Gly Val Ala Lys 1 5
Yio <210> 176 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 176
Gly Val Ala Lys Gly Ala Ser 1 5 <210> 177 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 177
Gly Val Ala Lys Gly Ala 1 5 <210> 178 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 178
Gly Val Ala Lys Gly 1 5 <210> 179 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 179
Val Ala Lys Gly Ala Ser 1 5
يخي <210> 0 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 180
Val Ala Lys Gly Ala 1 5 <210> 181 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 181
Ala Lys Gly Ala Ser 1 5 <210> 182 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 182
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro Pro Arg 1 5 10 <210> 183 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 183
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro Pro 1 5 10 <210> 184 <211> 11
ايا <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 184
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro 1 5 10 <210> 185 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 185
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr 1 5 10 <210> 186 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 186
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile 1 : 5 <210> 187 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 187
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg 1 5 <210> 188 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial
لمحا <220> <223> <400> 188
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu 1 5 <210> 9 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 189
Ser Ile Pro Trp Asn Leu 1 5 <210> 190 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 190
Ser Ile Pro Trp Asn 1 5 <210> 191 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 191
Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro Pro Arg 1 5 10 <210> 192 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220>
١8 <400> 192
Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro Pro 1 5 10 <210> 193 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial : <220> <223> <400> 193
Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro 1 5 10 <210> 194 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 194
Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr 1 5 <210> 195 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 195
Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile 1 5 <210> 196 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 6
Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
YY
1 5 <210> 197 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 197
Ile Pro Trp Asn Leu Glu 1 5 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 8
Ile Pro Trp Asn Leu 1 5 <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 199
Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro Pro Arg 1 5 10 <210> 200 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 200 i
Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro Pro 1 5 10
افد <210> 201 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 201
Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro 1 5 <210> 202 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> . <223> <400> 202
Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr 1 5 <210> 203 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 203
Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile 1 5 <210> 204 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 204
Pro Trp Asn Leu Glu Arg 1 5 <210> 205
YY
<211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 205
Pro Trp Asn Leu Glu 1 5 <210> 206 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 206
Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro Pro Arg 1 5 10 ’ <210> 207 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 207
Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro Pro 1 5 <210> 208 <211i> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 208
Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro 1 5 <210> 209 <211> 7 <212> PRT
١ <213> Artificial <220> <223> <400> 209
Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr 1 5 <210> 210 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 210
Trp Asn Leu Glu Arg Ile 1 5 <210> 211 <211> 5 <212> PRT ’ <213> Artificial <220> <223> <400> 211
Trp Asn Leu Glu Arg 1 5 <210> 212 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 212
Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro Pro Arg 1 5 <210> 213 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial
يا >223< 213 >400< ‎Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro Pro‏ 1 . 214 >210< 7 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 214 >400< ‎Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro‏ 5 1 215 >210< 6 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 215 >400< ‎Asn Leu Glu Arg Ile Thr‏ 5 1 6 >210< 5 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 216 >400< ‎Asn Leu Glu Arg Ile‏ 5 1 217 >210< ‎<21i1> 8‏ ‎PRT‏ >212< ‎Artificial :‏ >213< >220<
دا 7 >400< ‎Leu Glu Arg Ile Thr Pro Pro Arg‏ 1 218 >210< 7 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 218 >400< ‎Leu Glu Arg Ile Thr Pro Pro‏ 5 1 219 >210< 6 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 219 >400< ‎Leu Glu Arg Ile Thr Pro‏ 5 1 , 220 >210< 5 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 220 >400< ‎Leu Glu Arg Ile Thr‏ 5 1 221 >210< ‎<211i> 7‏ ‎PRT‏ >212< ‎Artificial ١‏ >213< >220< >223< 221 >400<
Glu Arg Ile Thr Pro Pro Arg 1 5 <210> 222 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 222
Glu Arg Ile Thr Pro Pro 1 5 <210> 223 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 223
Glu Arg Ile Thr Pro 1 5 <210> 224 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 224
Arg Ile Thr Pro Pro Arg 1 5 <210> 225 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 225
Arg Ile Thr Pro Pro 1 5
ارخا 226 >210< >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 226 >400< ‎Ile Thr Pro Pro Arg‏ 5 1 227 >210< 12 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 227 >400< ‎Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu‏ 5 1 8 >210< 11 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 228 >400< ‎Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr‏ 10 5 1 229 >210< 10 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 9 >400< ‎Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly‏ 10 5 1
‘YA <210> 230 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 230
Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu 1 5 <210> 231 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 231
Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr 1 5 <210> 232 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> . <223> <400> 232
Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 233
Asn Ala Gln Asp Gln Pro 1 5 <210> 4 <211> 5 va <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 4
Asn Ala Gln Asp Gln 1 5 <210> 235 <211> 1 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 235
Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu 1 5 10 <210> 236 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 6
Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr 1 5 10 <210> 7 <211> 9 <212> PRT ١ <213> Artificial <220> <223> <400> 237
Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly 1 5 <210> 238 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial
YA. <220> <223> <400> 238
Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu 1 5 <210> 239 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 239
Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr 1 5 <210> 240 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 240
Ala Gln Asp Gln Pro Val 1 5 <210> 241 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial : <220> <223> <400> 241
Ala Gln Asp Gln Pro 1 5 <210> 242 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial
YAN
<223> . <400> 242
Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu 1 5 10 <210> 243 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 243
Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr 1 5 <210> 244 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 244
Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly 1 5 <210> 245 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 245
Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220>
YAY
<400> 246
Gln Asp Gln Pro Val Thr 1 5 <210> 247 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 247
Gln Asp Gln Pro Val 1 5 <210> 2438 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial . <220> <223> <400> 248 : Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu 1 5 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 9
Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr 1 5 <210> 250 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 250
Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly
YAY
1 5 <210> 251 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 251
Asp Gln Pro Val Thr Leu 1 5 <210> 252 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 252
Asp Gln Pro Val Thr 1 5 <210> 253 <211> 8 <212> PRT . <213> Artificial <220> <223> <400> 253
Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu 1 5 <210> 254 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 254
Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr 1 5 <210> 255
YAS
<211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 255 .
Gln Pro Val Thr Leu Gly 1 5 <210> 256 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 256
Gln Pro Val Thr Leu 1 5 <210> 257 ’ <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 257
Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu 1 5 <210> 258 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 258
Pro Val Thr Leu Gly Thr 1 5 <210> 259 <211> 5 <212> PRT
YAo <213> Artificial <220> <223> <400> 259
Pro Val Thr Leu Gly 1 5 <210> 260 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 260
Val Thr Leu Gly Thr Leu 1 5 <210> 261 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial } <220> <223> <400> 261
Val Thr Leu Gly Thr 1 5 <210> 262 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 262
Thr Leu Gly Thr Leu 1 5 <210> 263 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial
YAR
<223> <400> 263
Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val Leu 1 5 10 <210> 264 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 264
Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val 1 5 ‏ا‎ 10 >210< 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 265
Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg 1 5 10 <210> 266 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 266
Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln 1 5 10 <210> 267 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 267
YAY
Tle Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp 1 5 <210> 268 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 268
Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu 1 5 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 269
Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro 1 5 <210> 270 <211i> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> . <400> 270
Tle Asn Glu Ala Trp Phe 1 5 <210> 271 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 271
Ile Asn Glu Ala Trp
YAA
1 5 <210> 272 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 272
Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val Leu 1 5 10 <210> 273 <211i> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 273
Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val 1 5 10 <210> 274 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 274
Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg 1 5 10 <210> 275 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 275 :
Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln 1 5
YAS
<210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 276
Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp 1 5 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 277
Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu 1 5 <210> 8 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 8
Asn Glu Ala Trp Phe Pro 1 5 <210> 279 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 9
Asn Glu Ala Trp Phe 1 5 <210> 280
Ya. <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 280
Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val Leu 1 5 10 <210> 281 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 281
Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val 1 5 10 <210> 282 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> : <400> 282
Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg 1 5 <210> 283 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 283
Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln 1 5 <210> 284 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> <400> 284
Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp 1 5 <210> 285 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 285
Glu Ala Trp Phe Pro Glu 1 5 <210> 286 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 286
Glu Ala Trp Phe Pro 1 5 <210> 287 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 287
Bla Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val Leu 1 5 10 <210> 288 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial
7 ْ >223< <400> 8
Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val 1 5 <210> 289 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 289
Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg 1 5 <210> 290 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 290
Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln 1 5 <210> 291 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 291
Ala Trp Phe Pro Glu Asp 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220>
١ <400> 2
Ala Trp Phe Pro Glu 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 293
Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val Leu 1 5 <210> 294 <211i> 8 <212> PRT . <213> Artificial <220> <223> <400> 294
Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val 1 5 <210> 295 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 295
Trp Phe Pro Glu Asp Gln Arg 1 5 <210> 296 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 296
Trp Phe Pro Glu Asp Gln
١" 1 5 <210> 297 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 297
Trp Phe Pro Glu Asp 1 5 <210> 298 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 298
Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val Leu 1 5 <210> 299 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 299
Phe Pro Glu Asp Gln Arg Val 1 5 <210> 300 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 300
Phe Pro Glu Asp Gln Arg 1 5 <210> 301
١٠ >211< 5 >212< PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 301
Phe Pro Glu Asp Gln 1 5 <210> 302 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 302 :
Pro Glu Asp Gln Arg Val Leu 1 5 <210> 303 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 303
Pro Glu Asp Gln Arg Val 1 5 <210> 304 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 304
Pro Glu Asp Gln Arg 1 5 <210> 305 <211> 6 <212> PRT
<213> Artificial <220> <223> <400> 305
Glu Asp Gln Arg Val Leu 1 5 <210> 306 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 306
Glu Asp Gln Arg Val 1 5 <210> 307 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 307
Asp Gln Arg Val Leu 1 5 <210> 308 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 308 : Val Asp Tyr Ile Glu Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln 1 5 10 <210> 309 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial
14v <220> <223> <400> 9
Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 10 <210> 310 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 310
Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu 1 5 10 <210> 311 >211< 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 311
Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu Glu Asp Gly 1 5 10 15 <210> 312 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 312
Phe Leu Val Lys Met Ser Gly Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu 1 5 10 15
Pro <210> 313 <211> 13 <212> PRT
محا ‎Artificial‏ <213> >220< >223< ‘ 313 >400< ‎Lys Gly Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val‏ 10 5 1 314 >210< 13 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 314 >400< ‎Cys Gly Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys‏ 10 5 1 315 >210< 15 >211< ‎PRT .‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< >400< ‎Cys Gly Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Cys‏ 15 10 5 1 6 >210< 3 <211> ‎PRT‏ <212> ‎Artificial‏ <213> <220> >223< 316 >400< ‎Cys Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala Cys‏ 5 1 317 >210< 12 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213<
<220> <223> <400> 317
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Thr Pro Cys 1 5 10 <210> 318 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 318
Ala Ser Lys Cys Gly Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln 1 5 10 <210> 319 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 319
Ala Gly Cys Gly Thr Arg Phe His Arg Gln 1 5 10 <210> 320 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 320
Gly Arg Val Cys Ile Gln Ser Asp His Arg Glu Tle Glu 1 5 10 <210> 321 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220>
7 «٠ <400> 1
Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala Gly Cys Ser Gly Arg Asp 1 5 10 <210> 322 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 322
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro Cys 1 5 10 <210> 323 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 323
Cys Gly Gly Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro 1 5 10 <210> 324 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 324
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro Gly Gly Cys 1 5 10 <210> 325 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 325
AER
Cys Gly Gly Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu 1 5 10 15 <210> 326 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 326
Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly Gly Cys 1 5 10 15 <210> 327 <211> 6 <212> PRT ١ >213< Artificial >22 0< <223> <400> 327
Cys Gly Gly Ile Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val Leu 1 5 10 15 <210> 8 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 328
Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val Leu Gly Gly Cys 1 5 10 15 <210> 329 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 329
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
١ 1 5 10 15 leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val 65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg 85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu 100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly 115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu 130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln 145 150 <210> 330 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 330
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala Trp 1 5 10 <210> 331 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial
١ <220> <223> <400> 331
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala 1 5 10 <210> 332 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 332
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro 1 5 10 <210> 333 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 333
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Tle Ile 1 5 10 <210> 334 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 334
Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala Trp 1 5 10 <210> 5 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220>
٠١ <400> 5
Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala Trp 1 5 10 <210> 336 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 336
Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro 1 5 10 <210> 337 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> : <223> <400> 337
Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile 1 5 <210> 338 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 338
Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala Trp 1 5 10 <210> 339 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 339
Y «0
Pro Trp Asn Leu Glu Arg Tle Ile Pro Ala 1 5 10 <210> 340 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 0
Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro 1 5 <210> 341 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> . <400> 341
Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile 1 5 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 342
Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala Trp 1 5 10 <210> 343 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 343
Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala 1 5
١ <210> 4 >211< 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 344
Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro 1 5 <210> 345 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 345
Trp Asn Leu Glu Arg Ile Ile 1 5 <210> 346 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 86
Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala Trp 1 5 <210> 347 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 347
Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala 1 5 <210> 348
أ 7 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 348 >400< ‎Asn Leu Glu Arg Ile Ile Pro‏ 1 349 >210< 6 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 9 >400< ‎Asn Leu Glu Arg Ile Ile‏ 5 1 0 >210< 8 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 350 >400< ‎Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala Trp‏ 5 1 351 >210< 7 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 351 >400< ‎Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala‏ 5 1 2 >210< 6 >211< ‎PRT‏ <212>
أ ‎Artificial‏ <213> <220> >223< 352 >400< ‎Leu Glu Arg Ile Ile Pro‏ 1 353 >210< 5 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 353 >400< ‎Leu Glu Arg Ile Ile‏ 5 1 354 >210< 7 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 354 >400< ‎Glu Arg Ile Ile Pro Ala Trp‏ 5 1 355 >210< 6 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 355 >400< ‎Glu Arg Ile Ile Pro Ala ’‏ 5 1 356 >210< 5 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial‏ >213<
Y.9 <220> <223> <400> 356
Glu Arg Ile Ile Pro 1 5 <210> 357 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 357
Arg Ile Ile Pro Ala Trp 1 5 <210> 358 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 358
Arg Ile Ile Pro Ala 1 5 <210> 359 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial ) <220> <223> <400> 359
Ile Ile Pro Ala Trp 1 5 <210> 360 . <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220>
YY. <400> 360
Ile Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val Leu 1 5 10 <210> 361 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 361
Ile Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val 1 5 10 <210> 362 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 362
Ile Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln 1 5 10 <210> 363 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 363 :
Ile Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln 1 5 10 <210> 364 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 364
١١
Ile Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 365
Tle Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu 1 5 <210> 366 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 366
Ile Asn Met Ala Trp Phe Pro 1 5 <210> 7 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 367
Ile Asn Met Ala Trp Phe 1 5 <210> 368 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 368
Ile Asn Met Ala Trp
"١ 1 5 <210> 9 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 369
Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val Leu 1 5 10 <210> 0 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 370
Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val 1 5 10 <210> 371 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 371
Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln 1 5 10 <210> 372 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 372
Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln 1 5
"١١ <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 373
Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp 1 5 <210> 374 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 374
Asn Met Ala Trp Phe Pro Glu 1 5 <210> 375 <21l1> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 375
Asn Met Ala Trp Phe Pro 1 5 <210> 376 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 6
Asn Met Ala Trp Phe 1 5 <210> 7
"١ <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 377
Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val Leu 1 5 10 <210> 378 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 378
Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val 1 5 10 <210> 379 <211> 89 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 379
Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln 1 5 <210> 380 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 380
Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln 1 5 <210> 381 <211> 7 <212> PRT .
١١ >213< Artificial >220< >223< <400> 381
Met Ala Trp Phe Pro Glu Asp 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 382
Met Ala Trp Phe Pro Glu 1 5 <210> 383 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 383
Met Ala Trp Phe Pro 1 5 <210> 384 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 384
Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val Leu 1 5 10 <210> 385 <211> 9 <212> PRT 2 <213> Artificial
<220> <223> <400> 385
Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val 1 5 <210> 386 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 386
Ala Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln 1 5 <210> 387 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 387
Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val Leu 1 5 <210> 388 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 388
Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val 1 5 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220>
فالا <400> 9
Trp Phe Pro Glu Asp Gln Gln 1 5 <210> 390 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 390
Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val Leu 1 5 <210> 391 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 391
Phe Pro Glu Asp Gln Gln Val 1 5 <210> 392 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 392
Phe Pro Glu Asp Gln Gln 1 5 <210> 393 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 393
غلا
Pro Glu Asp Gln Gln Val Leu 1 5 <210> 394 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 394
Pro Glu Asp Gln Gln Val 1 5 <210> 395 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 395
Pro Glu Asp Gln Gln 1 5 <210> 396 >211< 6 >212< PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 396
Glu Asp Gln Gln Val Leu 1 5 <210> 397 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 397
Glu Asp Gln Gln Val
1 5 <210> 8 >211< 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 398
Asp Gln Gln Val Leu 1 5 <210> 399 <211> 692 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 399
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu 1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu ‏ا‎ ‎Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val 65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg 85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu 100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly 115 120 125
ف ‎Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu‏ ] 140 135 130 ‎Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg‏ 160 155 150 145 ‎Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly‏ 175 170 165 ‎Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp‏ 190 185 180 ‎His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val‏ 205 200 195 ‎Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp‏ 220 215 210 ‎Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly‏ 240 235 230 225 ‎Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln‏ 721 255 250 245 ‎Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg‏ 270 265 260 ‎Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro‏ 285 280 275 ‎Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu‏ 300 295 290 ‎Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp‏ 320 315 310 305 ‎Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val‏ 335 330 325 ‎Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly‏ 350 345 340 ‎Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile‏ 365 360 355
١١
Tle Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly 370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu 385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile 405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp 420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr 435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His 450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp 465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg 485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His 500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu 515 520 525
Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala 530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr 545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro 565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg 580 585 590
Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys
YYy 595 600 605
Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Thr Val 610 615 620
Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly 625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val 645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val 660 665 670
Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser 675 680 685
Gln Glu Leu Gln 690 <210> 400 <211> 694 <212> PRT <213> Artificial <220> ٠ <223> <400> 400
Met Gly Thr His Cys Ser Ala Trp Leu Arg Trp Pro Leu Leu Pro Leu 1 5 10 15
Leu Pro Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Cys Pro Thr Gly Ala
Gly Ala Gln Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Met Leu Ala Leu
Pro Ser Gln Glu Asp Gly Leu Ala Asp Glu Ala Ala His Val Ala Thr 60
Ala Thr Phe Arg Arg Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly. Thr 65 70 75 80
Tyr Ile Val Val Leu Met Glu Glu Thr Gln Arg Leu Gln Ile Glu Gln yyy 85 90 95
Thr Ala His Arg Leu Gln Thr Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile 100 105 110
Lys Val Leu His Ile Phe Tyr Asp Leu Phe Pro Gly Phe Leu Val Lys 115 120 125
Met Ser Ser Asp Leu Leu Gly Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Glu 130 135 140
Tyr Ile Glu Glu Asp Ser Phe Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn 145 150 ‏ا‎ 155 160
Leu Glu Arg Ile Ile Pro Ala Trp His Gln Thr Glu Glu Asp Arg Ser 165 170 175
Pro Asp Gly Ser Ser Gln Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile 180 185 190
Gln Gly Ala His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Thr Ile Thr Asp Phe 195 200 205
Asn Ser Val Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser 210 215 220
Lys Cys Asp Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg 225 230 235 240
Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Thr Ser Leu His Ser Leu Arg Val Leu 245 250 255
Asn Cys Gln Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu 260 265 270
Phe Ile Arg Lys Ser Gln Leu Ile Gln Pro Ser Gly Pro Leu Val Val 275 280 285
Leu Leu Pro Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Ile Leu Asn Ala Ala Cys 290 295 300
Arg His Leu Ala Arg Thr Gly Val Val Leu Val Ala Ala Ala Gly Asn 305 310 315 320
YY¢
Phe Arg Asp Bsp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu 1 325 330 335
Ile Thr Val Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly 340 345 350
Thr Leu Gly Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly 355 360 365
Lys Asp Ile Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Met Ser 370 375 380
Gln Ser Gly Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Val Ala 385 390 395 400
Arg Met Leu Ser Arg Glu Pro Thr Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln 405 410 415
Arg Leu Ile His Phe Ser Thr Lys Asp Val Ile Asn Met Ala Trp Phe 420 425 430
Pro Glu Asp Gln Gln Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Thr Leu Pro 435 440 445
Pro Ser Thr His Glu Thr Gly Gly Gln Leu Leu Cys Arg Thr Val Trp 450 455 460
Ser Ala His Ser Gly Pro Thr Arg Thr Ala Thr Ala Thr Ala Arg Cys 465 470 475 480
Ala Pro Glu Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly 485 490 495
Arg Arg Arg Gly Asp Trp Ile Glu Ala Ile Gly Gly Gin Gln Val Cys 500 505 510
Lys Ala Leu Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Val Ala Arg 515 520 525
Cys Cys Leu Val Pro Arg Ala Asn Cys Ser Ile His Asn Thr Pro Ala 530 535 540
Ala Arg Ala Gly Leu Glu Thr His Val His Cys His Gln Lys Asp His
١ 550 555 560
Val Leu Thr Gly Cys Ser Phe His Trp Glu Val Glu Asp Leu Ser Val 565 570 575
Arg Arg Gln Pro Ala Leu Arg Ser Arg Arg Gln Pro Gly Gln Cys Val 580 585 590
Gly His Gln Ala Ala Ser Val Tyr Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly 595 600 605
Leu Glu Cys Lys Ile Lys Glu His Gly Ile Ser Gly Pro Ser Glu Gln 610 615 620
Val Thr Val Ala Cys Glu Ala Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Asn Val 625 630 635 640
Leu Pro Gly Ala Ser Leu Thr Leu Gly Ala Tyr Ser Val Asp Asn Leu 645 650 655
Cys Val Ala Arg Val His Asp Thr Ala Arg Ala Asp Arg Thr Ser Gly 660 665 670
Glu Ala Thr Val Ala Ala Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg Pro Ser Ala 675 680 685
Lys Ala Ser Trp Val Gln 690 <210> 401 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 401
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Ile Gly Gly Cys 1 5 10 <210> 402 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> <400> 402
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg Gly Gly Cys 1 5 10 <210> 403 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 403
Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Gly Gly Cys 1 5 10 <210> 404 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 404
Cys Gly Gly Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Ala 1 5 10 <210> 405 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 405
Cys Gly Gly Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Thr 1 5 10 <210> 406 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial <220> yyy <400> 406
Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Gly Cys 1 5 10 <210> 407 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 407
Cys Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser Gln Glu Leu Gln 1 5 10 <210> 408 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 408
Cys Arg Ser Arg Pro Ser Ala Lys Ala Ser Trp Val Gln 1 5 10 <210> 409 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 409
Cys Gly Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg 1 5 10 <210> 410 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 410
YYA
Cys Gly Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Met Leu Ala Leu Pro 1 5 10 <210> 411 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 411
Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu Glu Asp Gly Gly Cys 1 5 10 <210> 412 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 412
Leu Met Leu Ala Leu Pro Ser Gln Glu Asp Gly Gly Cys 1 5 10 <210> 413 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 413
Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Gly Cys 1 5 10 <210> 414 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 414
Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly Gly Cys
1 5 10 <210> 5 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial : <220> <223> <400> 415
Cys Gly Gly Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys 1 5 10 <210> 416 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 416
Cys Gly Gly Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys 1 5 10 <210> 417 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 417
Phe Leu Val Lys Met Ser Gly Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu 1 5 10 15 . Pro Gly Gly Cys . <210> 418 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 418
رف
Phe Leu Val Lys Met Ser Ser Asp Leu Leu Gly Leu Ala Leu Lys Leu 1 5 10 15
Pro Gly Gly Cys <210> 419 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 419
Cys Gly Gly Glu Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln 1 5 10 <210> 420 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 420
Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser Gln Glu Leu Gln 1 5 10 <210> 421 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 421
Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg 1 5 10 <210> 422 <211> 1 <212> PRT <213> Artificial <220>
YY) <400> 422
Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu Glu Asp Gly 1 5 10 <210> 423 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 423
Glu Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln 1 5 <210> 424 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 424
Ser Gly Arg Asp Ala Gly Val Ala Lys Gly Thr 1 5 10 <210> 425 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 425
Arg Ser Arg Pro Ser Ala Lys Ala Ser Trp Val Gln 1 5 10 <210> 426 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 426
Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Met Leu Ala Leu Pro 1 5 10 <210> 427 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 427
Leu Met Leu Ala Leu Pro Ser Gln Glu Asp 1 5 - 10 <210> 428 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 428
Phe Leu Val Lys Met Ser Ser Asp Leu Leu Gly Leu Ala Leu Lys Leu 1 5 10 15
Pro <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 429
Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 10 <210> 430 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220>
<400> 0
Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro 1 5 10 <210> 431 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 431
Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu 1 5 <210> 432 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 432
Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg 1 5 <210> 433 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 3
Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp 1 5 <210> 434 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 434
Arg Cys Ala Lys Asp Pro 1 5 <210> 435 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 435
Arg Cys Ala Lys Asp 1 5 <210> 436 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 436
Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> : <400> 437
Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 10 <210> 438 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 438
Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro
١١ 1 5 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> 0٠٠ <223> <400> 439
Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu 1 5 <210> 440 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 440
Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg 1 5 <210> 441 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 441
Cys Ala Lys Asp Pro Trp 1 5 . <210> 442 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 442
Cys Ala Lys Asp Pro 1 5
<210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 443
Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 10 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> : <400> 444
Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 <210> 445 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 445
Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro 1 5 <210> 446 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 446
Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu ٠ 1 5 <210> 447 yy <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 447
Ala Lys Asp Pro Trp Arg 1 5 <210> 8 ١ <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 448
Ala Lys Asp Pro Trp 1 5 <210> 449 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 449
Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 <210> 450 ١ <211> 8 . <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 450
Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 <210> 451 <211> 7 <212> PRT
YYA
<213> Artificial <220> <223> <400> 451
Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro 1 5 <210> 452 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 452
Lys Asp Pro Trp Arg Leu 1 5 <210> 453 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 453
Lys Asp Pro Trp Arg 1 5 <210> 454 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 454
Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 : <210> 455 <211> 7 : <212> PRT <213> Artificial
<220> <223> <400> 455
Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 <210> 456 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 456
Asp Pro Trp Arg Leu Pro 1 5 <210> 457 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 457
Asp Pro Trp Arg Leu 1 5 <210> 458 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 458
Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 <210> 459 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220>
٠ <400> 9
Pro Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 <210> 0 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 460
Pro Trp Arg Leu Pro 1 5 <210> 461 <211> 6 ١ <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 461
Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 462
Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 <210> 463 © >211< 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 463 vey
Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 <210> 4 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 4
Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile 1 5 10 <210> 465 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 465
Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys 1 5 10 <210> 466 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 466
Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr 1 5 10 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 467
Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu
1 5 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 8
Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr 1 5 <210> 469 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 469
Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly 1 5 <210> 470 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 470
Ala Gln Ala Ala Arg Arg 1 5 <210> 471 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 471
Ala Gln Ala Ala Arg 1 5
وا <210> 2 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 472
Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Tle Leu 1 5 10 . <210> 473 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 473
Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile 1 5 10 <210> 474 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 474
Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys 1 5 10 <210> 475 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 475
Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr 1 5 <210> 6
:>211< 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 6
Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu 1 5 <210> 477 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 477
Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr 1 5 <210> 478 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 478
Gln Ala Ala Arg Arg Gly 1 5 <210> 479 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 479
Gln Ala Ala Arg Arg 1 5 <210> 480 <211> 11 <212> PRT
Yé¢o <213> Artificial <220> <223> <400> 480
Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu 1 5 10 <210> 481 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 481
Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile 1 5 10 <210> 482 <211> 9 . <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 482
Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys 1 5 <210> 483 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 483
Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr 1 5 <210> 484 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial yer <220> <223> <400> 484
Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu 1 5 <210> 485 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 485
Ala Ala Arg Arg Gly Tyr 1 5 <210> 486 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 486
Ala Ala Arg Arg Gly 1 5 <210> 487 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 487
Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu 1 5 10 <210> 488 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220>
Yev <400> 488
Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile 1 5 <210> 489 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 489
Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys 1 5 <210> 490 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 490
Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr 1 5 <210> 491 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 491
Ala Arg Arg Gly Tyr Leu 1 5 <210> 492 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 492
YEA
Ala Arg Arg Gly Tyr 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT . <213> Artificial <220> <223> <400> 3
Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 494
Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile 1 5 <210> 495 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 495
Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys 1 5 <210> 496 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 6
Arg Arg Gly Tyr Leu Thr
1 5 <210> 497 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 497
Arg Arg Gly Tyr Leu 1 5 <210> 498 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 498
Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu 1 5 <210> 499 : <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 499
Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile 1 5 <210> 500 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 500
Arg Gly Tyr Leu Thr Lys 1 5
7 Ow <210> 501 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 501
Arg Gly Tyr Leu Thr 1 5 <210> 502 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 502
Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 503
Gly Tyr Leu Thr Lys Ile 1 5 <210> 504 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 504
Gly Tyr Leu Thr Lys 1 5 <210> 505
١١ <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 505
Tyr Leu Thr Lys Ile Leu 1 5 <210> 506 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 506
Tyr Leu Thr Lys Ile 1 5 <210> 7 <211> 5 : <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 507
Leu Thr Lys Ile Leu 1 5 <210> 8 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 508
Arg Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 10 <210> 509 <211> 11 <212> PRT
YoY <213> Artificial <220> <223> <400> 509
Arg Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 10 <210> 510 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 510
Arg Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro 1 5 10 <210> 511 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 1
Arg Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu 1 5 <210> 512 : <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 512
Arg Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg 1 5 <210> 513 <211> 7 <212> PRT . <213> Artificial yoy <220> <223> <400> 513
Arg Cys Ser Lys Glu Ala Trp 1 5 <210> 514 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 514
Arg Cys Ser Lys Glu Ala 1 5 <210> 515 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 5
Arg Cys Ser Lys Glu 1 5 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 6
Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220>
Yo¢ <400> 7
Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 10 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 518
Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro 1 5 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 9
Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu 1 5 <210> 520 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 520
Cys Ser Lys Glu Ala Trp Arg 1 5 <210> 521 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 521
Yoo
Cys Ser Lys Glu Ala Trp 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 522
Cys Ser Lys Glu Ala 1 5 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 3 :
Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 10 >210< 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 4
Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 525
Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro
You 1 5 <210> 526 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 526
Ser Lys Glu Ala Trp Arg Leu 1 5 <210> 527 <21i> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 527
Ser Lys Glu Ala Trp Arg 1 5 <210> 528 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 528
Ser Lys Glu Ala Trp 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 529
Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly Thr : 1 5
Yov <210> 530 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 530
Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 531
Lys Glu Ala Trp Arg Leu Pro 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial : <220> <223> <400> 532
Lys Glu Ala Trp Arg Leu 1 5 <210> 533 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 533
Lys Glu Ala Trp Arg 1 5 <210> 4
YoA <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 534
Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 535
Glu Ala Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 <210> 6 <211> © <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 536
Glu Ala Trp Arg Leu Pro 1 5 <210> 537 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 537
Glu Ala Trp Arg Leu 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT
١4 <213> Artificial <220> <223> <400> 538
Ala Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 <210> 9 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 539
Ala Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 <210> 0 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 540
Ala Trp Arg Leu Pro 1 5 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 541
Trp Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
Yl. <220> <223> <400> 2
Trp Arg Leu Pro Gly 1 5 <210> 543 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 543
Arg Leu Pro Gly Thr 1 5 <210> 544 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 544
Thr Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val Leu 1 5 10 <210> 5 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 545
Thr Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val 1 5 10 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220>
<400> 6
Thr Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 547
Thr Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile 1 5 10 <210> 8 <211> 9 <212> PRT - <213> Artificial <220> <223> <400> 548
Thr Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val 1 5 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 549
Thr Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr 1 5 <210> 550 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 550
Thr Arg Ala Ala Arg Arg Gly 1 5 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 1
Thr Arg Ala Ala Arg Arg 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> - <223> <400> 552
Thr Arg Ala Ala Arg 1 5 <210> 553 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> ٠ <223> <400> 553
Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val Leu 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 554
Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val yay 1 5 10 <210> 555 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 555
Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys 1 5 10 <210> 556 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> 7 <400> 556
Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile 1 5 <210> 557 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 557
Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val 1 5 <210> 558 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 8
Arg Ala Ala Arg Arg Gly Tyr 1 5
<210> 9 >211< 6 <212> PRT <213> Artificial <220> . <223> <400> 559
Arg Ala Ala Arg Arg Gly 1 5 <210> 560 <211> 5 : <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 560
Arg Ala Ala Arg Arg 1 5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 1
Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val Leu 1 5 10 <210> 562 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 562
Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val 1 5 10 <210> 563
Yio <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 3
Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 564
Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile 1 5 <210> 5 . <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 565
Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Val 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 566
Ala Ala Arg Arg Gly Tyr 1 5 <210> 567 <211> 5 <212> PRT
<213> Artificial <220> <223> <400> 7
Ala Ala Arg Arg Gly 1 5 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> . <223> <400> 568
Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val Leu 1 5 10 <210> 569 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 569
Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val : 1 5 <210> 570 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 570
Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys 1 5 <210> 571 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial
و <220> <223> <400> 1
Ala Arg Arg Gly Tyr Val Ile 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 2
Ala Arg Arg Gly Tyr Val 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 573
Ala Arg Arg Gly Tyr : 1 5 <210> 574 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 4
Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val Leu 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 575
Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 6
Arg Arg Gly Tyr Val Ile Lys 1 5 <210> 7 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 577
Arg Arg Gly Tyr Val Ile 1 5 <210> 578 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 8
Arg Arg Gly Tyr Val 1 5 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 579
Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val Leu : 1 5
<210> 0 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 580
Arg Gly Tyr Val Ile Lys Val 1 5 <210> 581 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 581
Arg Gly Tyr Val Ile Lys 1 5 <210> 582 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 582
Arg Gly Tyr Val Ile 1 5 <210> 583 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 583
Gly Tyr Val Ile Lys Val Leu 1 5
YV. <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 584
Gly Tyr Val Ile Lys Val 1 5 <210> 585 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 585
Gly Tyr Val Ile Lys 1 5 <210> 586 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 6
Tyr Val Ile Lys Val Leu 1 5 <210> 587 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> <400> 587
Tyr Val Ile Lys Val 1 5 <210> 8 <211> 5
أ ‎PRT‏ >212< ‎Artificial }‏ >213< >220< >223< 588 >400< ‎Val Ile Lys Val Leu‏ 1 589 >210< 21 >211< ‎DNA‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 9 >400< ‎tcgtegtttt teggtgettt t‏ 21 590 >210< 21 >211< ‎DNA‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 590 >400< ‎tcgtegtttt tceggtegttt t 21‏ 591 >210< 24 >211< ‎DNA‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 1 >400< ‎tcgtegtttt gtegttttgt cgtt 24‏ 2 >210< 24 >211< ‎DNA‏ >212< ‎Artificial‏ >213< >220< >223< 2 >400<
١ tcgtegttte gtegttttgt cgtt 24 <210> 593 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> <400> 593 tcgtegtttt gtegtttttt tcga 24 <210> 594 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> <400> 594 tcgegtegtt cggegegege cg 22 <210> 595 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> <400> 595 tcgtegacgt teggegegeg ccg 23 <210> 596 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> <400> 6 tcggacgtte ggegegegee ‏و‎ 21 <210> 7 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial <220>
: wy : ‏ض‎ : <400> 597 tcggacgttc ggcgcgecyg 19 <210> 598 : <211> 20 ) <212> DNA <213> Artificial <220> . <223> <400> 598 ‏ب‎ :
: tcgegtegtt cggegegecy 20 <210> 599 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> <400> 599 tcgacgttcg gcgecgcgecg 20 <210> 600 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> <400> 600 tcgacgttcg gcgcecgeceg 18 <210> 601 <211>. 18 <212> DNA : <213> Artificial 1 <220> <223> ١ <400> 601 tcgegtegtt cggegecg 18 <210> 602 <211> 2 <212> DNA <213> Artificial
<220> <223> <400> 602 tcgegacgtt cggegegege cg 22 <210> 603 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> <400> 603 tegtegtttt cggecgegege cg 22 <210> 604 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> ١ <223> <400> 4 tcgtegtttt cggcggecge cg 22 <210> 605 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> : <400> 605 tcgtegtttt acggegecgt geeg 24 <210> 606 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> <400> 606 tcgtegtttt cggegegege ‏اوه‎ 23 <210> 607 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220>
دا 7 >400< ‎tegtcecgacga 099009-09-09 ceg 23‏

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مولد للمناعة ‎immunogen‏ يشمل ‎peptide‏ 708129 مولد لمضاد واحد على ‎JY)‏ ‏" متصل مع مادة حاملة مولدة للمناعة ‎immunogen carrier‏ « حيث يتكون ‎peptide‏ 170519 ‎YF‏ مولد لمضاد من ترتيب ‎amion acid‏ منتقى من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام تلنللحتكاتء ال اءوا.م-اء. ‎١‏ ”؟- مولد للمناعة ‎immunogen‏ طبقا لعنصر الحماية )¢ حيث تنتقى المادة الحاملة المولدة " للمناعة ‎immunogen carrier‏ المذكورة من ‎CRM197 «Diphtheria Toxoid‏ أو ‎VLP‏ منتقى من ‎PPV (PP7 «Qbeta «HBsAg HBcAg‏ أى ‎Norwalk Virus VLP‏ ‎١‏ ؟- مولد للمناعة ‎immunogen‏ طبقا لعنصر الحماية ١؛‏ حيث تنتقى المادة الحاملة المولدة ‎ ¥‏ للمناعة ‎immunogen carrier‏ المذكورة من ‎.Qbeta VLP sf CRM197‏ ‎١‏ ¢— مولد للمناعة ‎ll immunogen‏ لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؛ حيث ينتقى ‎peptide‏ 2081629 المولد لمضاد من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: ‎AY‏ ‎(YALE YAY YF‏ داك ‎AAs VAT AAA YAY OAT‏ ‎١‏ 0— مولد للمناعة ‎immunogen‏ طبقًا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؛ حيث ينتقى ‎peptide‏ 208729 المولد لمضاد من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 184؛ عدا ‎AAT‏ ااغكت ‎AAA‏ ‎١‏ “- مولد للمناعة ‎immunogen‏ طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ؛ حيث ينتقى ‎peptide‏ 205129 المولد لمضاد من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: ‎٠ 31١‏ ‎ET gf Y fe) Y‏ ‎١‏ #- مولد للمناعة ‎immunogen‏ طبقا لعنصر الحماية 0« حيث ينتقى ‎PCSK9 peptide‏ ‎Y‏ المولد لمضاد من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: 184 و88١.‏ ‎alga -+ ١‏ للمناعة ‎immunogen‏ طبقا لعنصر الحماية 1« حيث ينتقى ‎PCSK9 peptide‏ ‎XY‏ المولد لمضاد من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام :١١و67‏ ‎alga -4 ١‏ للمناعة ‎immunogen‏ طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث يشمل ¥ إضافيا المولد للمناعة ‎immunogen carrier‏ المذكور:
    Yvyvy G ‏0م وأو‎ «GC ‏ولها الصيغة‎ PSCKY peptide ‏وصلة عند الطرف © من‎ ١ Y ‏ى فى‎ oF Yo) (hia ‏حيث « عدد صحيح يتم اختياره من المجموعة المتكونة من‎ KE ‏كوءل‎ hey ‏م‎ ‎KG, ‏أو‎ 8 0, «CG, ‏ولها الصيغة‎ 750129 peptide ‏من‎ N ‏عند الطرف‎ dag ¥ 1 Teo of oF oY ‏ء‎ hia ‏حيث « هو عدد صحيح يتم اختياره من المجموعة المتكونة من‎ Y ‏وءاء أو‎ 4 AY A G ‏ولها الصيغة م » 0ق 6 أو‎ 2058129 peptide ‏وصلة عند الطرف © من‎ ¥ q ‏فى‎ of ‏كلى» حيث « عدد صحيح يتم اختياره من المجموعة المتكونة من صفش تأت‎ ٠ CSG, «CG, ‏ولها الصيغة‎ 008129 peptide ‏من‎ N ‏ووصلة عند الطرف‎ ٠١و‎ 4 AY) 1 ‏ف‎ of (FY 6) iia ‏حيث « هو عدد صحيح من المجموعة المتكونة من‎ KG, ‏أو‎ ١" : ١و4‎ Ay ٠ ‏طبقا لعنصر الحماية 9؛ حيث يشمل إضافيا المولد‎ immunogen ‏المولد للمناعة‎ -٠١ ١ ‏المذكور:‎ immunogen ‏للمناعة‎ * Go 6 80 «GC ‏ولها الصيغة‎ 280169 peptide ‏وصلة عند الطرف © من‎ ١ 1 ‏أو 7ء‎ ١ ‏حيث « عدد صحيح يتم اختياره من المجموعة المتكونة من صفرء‎ KE KG, 3 08 6 ‏ولها الصيغة و6 و و‎ 280169 peptide ‏وصلة عند الطرف 11 من‎ " ° SY ‏أو‎ ١ ‏عدد صحيح يتم اختياره من المجموعة المتكونة من صفرء‎ gan ‏حيث‎ ١ © ‏أو‎ 06 80 «GC ‏ولها الصيغة‎ 28019 peptide ‏عند الطرف © من‎ diay ¥ ‏وعند الطرف‎ oF ‏أو‎ ١ ‏حيث « عدد صحيح يتم اختياره من المجموعة المتكونة من صفرء؛‎ KA ‏حيث © هو عدد صحيح من‎ K 6 , ‏أو‎ CS Gy ‏ولها الصيغة . 6 ©؛‎ 280159 peptide ‏ل من‎ 4 ‏أو ؟.‎ ١ ‏المجموعة المتكونة من صفرء‎ ٠ ‏لعنصر الحماية 9؛ حيث يشمل إضافيا المولد‎ Lida immunogen ‏المولد للمناعة‎ -١١ ١ .PCSK peptide ‏عند الطرف-© من‎ cysteine ‏المذكور على‎ immunogen ‏للمناعة‎ ¥ ‏لعنصر الحماية 9؛ حيث يشمل إضافيا المولد‎ Lida immunogen ‏المولد للمناعة‎ -١؟‎ ١ ‏عند الطرف-11 من‎ cysteine ‏أو‎ CG ‏المذكور على مجموعة‎ immunogen ‏للمناعة‎ " .PCSK peptide V
    YVA ‏طبقا لعنصر الحماية 9؛ حيث يشمل إضافيا المولد‎ immunogen ‏المولد للمناعة‎ -١؟‎ ١ .PCSK peptide ‏المذكور على 066 عند الطرف-11 من‎ immunogen ‏لمناعة‎ ¥ ‏حيث‎ cA ‏إلى‎ ١ ‏لأي واحد من عناصر الحماية‎ lak immunogen ‏المولد للمناعة‎ -١ 4 ١ PCSK ‏المولد لمضاد المذكور على 600 عند الطرف-© من‎ 205129 peptide ‏يشمل إضافيا‎ " .peptide ٠ ‏طبقا لعنصر الحماية 9؛ حيث يتم تدوير‎ immunogen ‏المولد للمناعة‎ -١# ١ ‏المولد للمضاد المذكور.‎ 2051729 peptide ¥ ‏طبقا لعنصر الحماية 9؛ حيث يتم تدوير‎ immunogen ‏المولد للمناعة‎ -١١ ١ .CG ‏أو‎ GC ‏جزء‎ «cysteine ‏المولد للمضاد المذكور ويشتمل على‎ PCSKO peptide ‏طبقا لعنصر الحماية 9؛ حيث يشتمل المولد للمناعة‎ immunogen ‏المولد للمناعة‎ -١7 ١ .PCSK9 peptide ‏عند الطرف-17 من‎ KGG ‏أو‎ KG ‏«ععمص«صصة _المذكور إضافيا على‎ ‏إلى ؛ حيث يكون‎ ١ ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ immunogen ‏للمناعة‎ alge - ٠8# ١ . ‏المولد للمضاد مقيدا مناعيا‎ 205129 peptide PCSK9 peptide ‏حيث ينتقى‎ VA ‏طبقا لعنصر الحماية‎ immunogen ‏مولد للمناعة‎ -١9 ١ EF 4607 ‏المولد لمضاد من المجموعة المتكونة من تعريفات الترتيب أرقام: ف فى‎ " ‏حيث‎ oF ‏إلى‎ ١ ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ immunogen ‏.؟- المولد للمناعة‎ ١ ‏المذكورء عند الإعطاء لكائن؛ تكون لديه القدرة على‎ immunogen ‏يكون المولد للمناعة‎ * Neo JX ‏في دم الكائن المذكور بمقدار على الأقل‎ LDL-cholesterol ‏تقليل مستوى‎ ¥ ‏أو .م‎ 7٠ ل٠١‎ 8 ‏طبقا لعنتصر الحماية ١7؛ حيث يكون المولد للمناعة‎ immunogen ‏المولد للمناعة‎ -؟١‎ ١ ‏تكون لديه القدرة على تقليل مستوى‎ (AL ‏المذكورء عند الإعطاء‎ immunogen Y JN ‏في دم الكائن المذكور بمقدار على الأقل‎ LDL-cholesterol ~~ immunogen ‏تشتمل على اثنين على الأقل من مولد للمناعة‎ composition ‏7؟- تركيبة‎ ١ .7 ‏إلى‎ ١ ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية‎ " ‏للمناعة‎ alse ‏تشتمل على‎ immunogenic composition ‏؟؟- تركيبة مولدة للمناعة‎ ١ ‏من عنصر الحماية )¢ ومادة مساعدة واحدة على الأقل.‎ immunogen VY
    ‎١‏ 4 ؟- تركيبة مولدة للمناعة ‎immunogenic composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث ¥ تنتقى المادة المساعدة المذكورة من الشب» ‎JIscomatrix 5 0521 «CpG ODN‏ ‎١‏ ©؟- تركيبة مولدة للمناعة ‎immunogenic composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث ¥ تنتقى المادة المساعدة المذكورة من 0821؛ الشب في اتحاد مع ‎CpG ODN‏ أر ‎Iscomatrix‏ ‏7 في ‎alas‏ مع ‎CpG ODN‏ ‎١‏ “7”- تركيبة مولدة للمناعة ‎immunogenic composition‏ طبقا لعنصر الحماية ‎(YY‏ حيث “ تنتقى المادة المساعدة المذكورة من الشب 5 ‎.CpG ODN‏ ‎-”١7 ١‏ تركيبة مولدة للمناعة ‎immunogenic composition‏ طبقا لعنصر الحماية 4 7؛ حيث ‎Y‏ ينتقى ‎CpG ODN‏ من ‎TCGTCGTTTTTCGGTGCTTTT 3°, 1‏ 5 ؛ أو ‎TCGTCGTTTTTCGGTCGTTTT 3°, °‏ 5 ‎١1‏ أو
    ل .3° ‎TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT‏ 5 ‎١‏ 7/7 - تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على: ‎١ Y‏ المولد للمناعة ‎immunogenic‏ من عنصر الحماية ‎oY‏ أو تركيبة المولد للمناعة ‎immunogenic composition ¥‏ طبقا لعنصر الحماية ‎«YY‏ و 7 مادة مسوغة مقبولة دوائيا. ‎nucleic acid -74 ١‏ يشفر المولد للمناعة ‎immunogen‏ من أي واحد من عناصر الحماية ‎١‏ ‏إلى “.
    ‎JY. ١‏ تعبير ‎expression vector‏ يشتمل على ‎(nucleic acid‏ عنصر الحماية 9 ‎-©١ ١‏ خلية عائل ‎host cell‏ تشتمل على ناقل تعبير ‎expression vector‏ من عنصر " الحماية ‎.٠١‏
SA110310687A 2009-09-03 2010-09-01 لقاح pcsk9 SA110310687B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23954109P 2009-09-03 2009-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA110310687B1 true SA110310687B1 (ar) 2014-10-16

Family

ID=43413463

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA114350179A SA114350179B1 (ar) 2009-09-03 2010-09-01 لقاح إنزيم بروبروتين كونفرتيز سبتليسن-كيكسين نوع 9
SA114350178A SA114350178B1 (ar) 2009-09-03 2010-09-01 لقاح إنزيم بروبروتين كونفرتيز سبتليسن-كيكسين نوع 9
SA110310687A SA110310687B1 (ar) 2009-09-03 2010-09-01 لقاح pcsk9

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA114350179A SA114350179B1 (ar) 2009-09-03 2010-09-01 لقاح إنزيم بروبروتين كونفرتيز سبتليسن-كيكسين نوع 9
SA114350178A SA114350178B1 (ar) 2009-09-03 2010-09-01 لقاح إنزيم بروبروتين كونفرتيز سبتليسن-كيكسين نوع 9

Country Status (30)

Country Link
US (4) US8889144B2 (ar)
EP (3) EP3358008A1 (ar)
JP (5) JP2013503623A (ar)
KR (3) KR101660578B1 (ar)
CN (3) CN104587462B (ar)
AR (2) AR078247A1 (ar)
AU (1) AU2010290931B2 (ar)
BR (1) BR112012004807A2 (ar)
CA (2) CA2771770A1 (ar)
CO (1) CO6501190A2 (ar)
DK (1) DK2473605T3 (ar)
ES (1) ES2670576T3 (ar)
HK (3) HK1174056A1 (ar)
HU (1) HUE037416T2 (ar)
IL (2) IL218229A (ar)
MX (1) MX2012002639A (ar)
MY (1) MY163512A (ar)
NO (1) NO2473605T3 (ar)
NZ (3) NZ710626A (ar)
PE (3) PE20121544A1 (ar)
PH (2) PH12016500004A1 (ar)
PL (1) PL2473605T3 (ar)
PT (1) PT2473605T (ar)
RU (2) RU2538162C2 (ar)
SA (3) SA114350179B1 (ar)
SG (3) SG178447A1 (ar)
SI (1) SI2473605T1 (ar)
TR (1) TR201808222T4 (ar)
TW (1) TWI400085B (ar)
WO (1) WO2011027257A2 (ar)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0917321A2 (pt) * 2008-08-29 2015-11-17 Oral Health Australia Pty Ltd prevenção, tratamento e diagnóstico de infecção por p. gingivalis
WO2010067262A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Pfizer Inc. Immunostimulatory oligonucleotides
US8552165B2 (en) * 2008-12-09 2013-10-08 Heather Davis Immunostimulatory oligonucleotides
GB201005005D0 (en) * 2010-03-25 2010-05-12 Angeletti P Ist Richerche Bio New vaccine
WO2012131504A1 (en) * 2011-03-02 2012-10-04 Pfizer Inc. Pcsk9 vaccine
EP2532359A1 (en) 2011-06-10 2012-12-12 Affiris AG CETP fragments
DK2570135T3 (en) * 2011-09-13 2016-02-15 Affiris Ag PCSK9-Vaccine
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
EP2703483A1 (en) 2012-08-29 2014-03-05 Affiris AG PCSK9 peptide vaccine
CA2888321A1 (en) * 2012-10-17 2014-04-24 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
US10058630B2 (en) * 2012-10-22 2018-08-28 Concievalve, Llc Methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a stented heart valve or bioprosthesis
US20150274784A1 (en) * 2012-11-07 2015-10-01 Vacplanta Limted Production of an Immunogen Using a Plant Virus
US10117923B2 (en) 2012-11-07 2018-11-06 Vacplanta Limited Production of an immunogen using a plant virus
TWI641382B (zh) * 2013-01-31 2018-11-21 韓美藥品股份有限公司 於包含因子ｖｉｉ之組成物中使病毒失活之方法
CN104043120B (zh) 2013-03-13 2017-05-31 南京赛威信生物医药有限公司 乙型肝炎疫苗
WO2015123291A1 (en) * 2014-02-11 2015-08-20 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pcsk9 vaccine and methods of using the same
MX2016010838A (es) * 2014-02-28 2016-11-17 Affiris Ag Vacunas de proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9).
CN104558199B (zh) * 2014-09-05 2018-07-06 成都康弘生物科技有限公司 一种治疗高胆固醇血症的融合蛋白制备及其用途
PL3325015T3 (pl) * 2015-07-20 2021-10-25 Zoetis Services Llc Liposomowe kompozycje adiuwantowe
SG11201803209QA (en) 2015-10-19 2018-05-30 Cadila Healthcare Ltd New adjuvant and vaccine composition containing the same
BR112018008697A2 (pt) * 2015-11-03 2018-10-30 Affiris Ag método e kit para vacinação contra um auto-antígeno, uso de um kit, e, vacina para uso em vacinação.
CN108883166B (zh) * 2016-03-25 2023-06-02 国立大学法人大阪大学 以成为疾病主要原因的生物体内蛋白质为靶标的结合疫苗
WO2017220701A1 (en) * 2016-06-24 2017-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions and methods for treating cardiovascular disease
CN106822881A (zh) * 2016-12-09 2017-06-13 四川大学 一种针对pcsk9的抗高血脂蛋白疫苗
KR102401796B1 (ko) * 2017-04-13 2022-05-25 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 신규의 펩타이드 기재 pcsk9 백신
CN107488215A (zh) * 2017-07-19 2017-12-19 邱志华 人前蛋白转化酶枯草溶菌素9免疫原性肽段及其载体疫苗
US20220380425A1 (en) * 2019-07-04 2022-12-01 Cadila Healthcare Limited Angptl3 based vaccine for the treatment of liver disease
JP2023515908A (ja) 2020-03-01 2023-04-14 ヴァルネヴァ・オーストリア・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ＣｐＧアジュバント化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスワクチン
WO2022147373A1 (en) * 2020-12-31 2022-07-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-guided pcsk9-mimicking immunogens lacking 9-residue sequence overlap with human proteins
WO2023161526A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Tridem Bioscience Gmbh & Co Kg A CONJUGATE CONSISTING OF OR COMPRISING AT LEAST A ß-GLUCAN OR A MANNAN

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3930024A (en) 1969-09-02 1975-12-30 Parke Davis & Co Pharmaceutical compositions and methods
US3773946A (en) 1969-09-02 1973-11-20 Parke Davis & Co Triglyceride-lowering compositions and methods
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
WO1980000727A1 (en) 1978-09-29 1980-04-17 Secretary Energy Brit Improvements in and relating to electrical power transmission in fluid wells
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
AU548727B2 (en) 1981-03-12 1986-01-02 Gruppo Lepetit S.P.A. Beta-lactam acetic acid derivatives
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
EP0092574B1 (en) 1981-10-23 1992-04-29 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and methods of making same
IL64542A0 (en) 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS60136512A (ja) 1983-12-26 1985-07-20 Eisai Co Ltd 脂質代謝改善剤
DE3423166A1 (de) 1984-06-22 1986-01-02 Epis S.A., Zug Alpha-, omega-dicarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4722840A (en) 1984-09-12 1988-02-02 Chiron Corporation Hybrid particle immunogens
US4709017A (en) 1985-06-07 1987-11-24 President And Fellows Of Harvard College Modified toxic vaccines
US5374426A (en) 1986-09-03 1994-12-20 University Of Saskatchewan Rotavirus nucleocapsid protein VP6 in vaccine compositions
US4950740A (en) 1987-03-17 1990-08-21 Cetus Corporation Recombinant diphtheria vaccines
GB8815795D0 (en) 1988-07-02 1988-08-10 Bkl Extrusions Ltd Glazing bead
NZ230747A (en) 1988-09-30 1992-05-26 Bror Morein Immunomodulating matrix comprising a complex of at least one lipid and at least one saponin; certain glycosylated triterpenoid saponins derived from quillaja saponaria molina
DE3841091A1 (de) 1988-12-07 1990-06-13 Behringwerke Ag Synthetische antigene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA2006700A1 (en) 1989-01-17 1990-07-17 Antonello Pessi Synthetic peptides and their use as universal carriers for the preparation of immunogenic conjugates suitable for the development of synthetic vaccines
HU212924B (en) 1989-05-25 1996-12-30 Chiron Corp Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
EP0482068A1 (en) 1989-07-14 1992-04-29 American Cyanamid Company Cytokine and hormone carriers for conjugate vaccines
NZ235315A (en) 1989-09-19 1991-09-25 Wellcome Found Chimaeric hepadnavirus core antigen proteins and their construction
IT1237764B (it) 1989-11-10 1993-06-17 Eniricerche Spa Peptidi sintetici utili come carriers universali per la preparazione di coniugati immunogenici e loro impiego per lo sviluppo di vaccini sintetici.
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
JP2999579B2 (ja) 1990-07-18 2000-01-17 武田薬品工業株式会社 Ｄｎａおよびその用途
DE69113564T2 (de) 1990-08-13 1996-05-30 American Cyanamid Co Faser-Hemagglutinin von Bordetella pertussis als Träger für konjugierten Impfstoff.
AU9052091A (en) 1990-12-20 1992-07-22 Smithkline Beecham Biologicals (Sa) Vaccines based on hepatitis b surface antigen
DE4202394A1 (de) 1991-04-04 1992-10-08 Teves Gmbh Alfred Schwimmsattel-teilbelagscheibenbremse mit einem bremsengehaeuse aus leichtmetall
IT1262896B (it) 1992-03-06 1996-07-22 Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini.
JP3506431B2 (ja) 1992-05-06 2004-03-15 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ジフテリア毒素受容体結合領域
JP3755890B2 (ja) 1992-06-25 2006-03-15 スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルス（ソシエテ・アノニム） アジュバント含有ワクチン組成物
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
CN1087176C (zh) 1993-03-23 2002-07-10 史密斯克莱·比奇曼生物公司 含有3－o脱酰基单磷酰脂a的疫苗制剂
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US5917017A (en) 1994-06-08 1999-06-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain
US6455673B1 (en) 1994-06-08 2002-09-24 President And Fellows Of Harvard College Multi-mutant diphtheria toxin vaccines
ES2267100T5 (es) 1994-07-15 2011-04-08 The University Of Iowa Research Foundation Oligonucleótidos inmunomoduladores.
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
AUPM873294A0 (en) 1994-10-12 1994-11-03 Csl Limited Saponin preparations and use thereof in iscoms
US5648387A (en) 1995-03-24 1997-07-15 Warner-Lambert Company Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases
CN1185811A (zh) 1995-03-31 1998-06-24 H·沃尔夫 依赖于逆转录病毒样颗粒的抗原呈递系统
GB9513261D0 (en) 1995-06-29 1995-09-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
GB9621091D0 (en) 1996-10-09 1996-11-27 Fondation Pour Le Perfectionem Attenuated microorganisms strains and their uses
JP4111403B2 (ja) 1996-10-11 2008-07-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア 免疫刺激ポリヌクレオチド／免疫調節分子複合体
IL119971A (en) 1997-01-07 2003-02-12 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids
AUPO517897A0 (en) 1997-02-19 1997-04-11 Csl Limited Chelating immunostimulating complexes
CA2281838A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated cpg dinucleotide in the treatment of lps-associated disorders
WO1998040100A1 (en) 1997-03-10 1998-09-17 Ottawa Civic Loeb Research Institute USE OF NUCLEIC ACIDS CONTAINING UNMETHYLATED CpG DINUCLEOTIDE AS AN ADJUVANT
US6339068B1 (en) 1997-05-20 2002-01-15 University Of Iowa Research Foundation Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols
WO1998055495A2 (en) 1997-06-06 1998-12-10 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof
GB9712347D0 (en) 1997-06-14 1997-08-13 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
GB9713156D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Microbiological Res Authority Vaccines
IL121165A0 (en) 1997-06-26 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof
ES2298316T3 (es) 1997-09-05 2008-05-16 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Emulsiones de aceite en agua que contienen saponinas.
AU767144B2 (en) 1998-02-12 2003-10-30 Apovia, Inc. Strategically modified hepatitis B core proteins and their derivatives
US6303114B1 (en) 1998-03-05 2001-10-16 The Medical College Of Ohio IL-12 enhancement of immune responses to T-independent antigens
CA2323929C (en) 1998-04-03 2004-03-09 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines
PL354714A1 (en) 1998-04-09 2004-02-09 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Adjuvant compositions
TWI227241B (en) * 1998-06-20 2005-02-01 United Biomedical Inc IgE-CH3 domain antigen peptide, peptide conjugate containing the same, and pharmaceutical composition for treating allergies containing the peptide conjugate
GB9817052D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
EP1114024B1 (de) 1998-09-18 2002-11-27 Pentapharm A.G. Urokinase-inhibitoren
AU5728099A (en) 1998-09-28 2000-05-01 Hans Balle Aps Lift, preferably for seats on wheelchairs
US6203837B1 (en) 1998-10-06 2001-03-20 Xcafe' Llc Coffee system
EP2266604A3 (en) 1998-10-16 2011-05-11 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Adjuvant systems and vaccines
JP4486257B2 (ja) 1998-10-21 2010-06-23 アメリカ合衆国 自己抗体の誘導のためのウイルス様粒子
CA2349505A1 (en) 1998-11-05 2000-05-11 Powderject Vaccines, Inc. Nucleic acid constructs for genetic immunization
BR9915771A (pt) 1998-11-30 2001-12-26 Cytos Biotechnology Ag Apresentação molecular ordenada de antìgenos,processo de preparação e utilização
EP2050464B1 (en) 1998-12-21 2019-08-07 Medimmune, Inc. Streptococcus pneumoniae proteins and immunogenic fragments for vaccines
EA007409B1 (ru) 1998-12-23 2006-10-27 Шайе Биокем Инк. Антигенные полипептиды стрептококков, способы их получения и применения
AUPP807399A0 (en) 1999-01-08 1999-02-04 Csl Limited Improved immunogenic lhrh composition and methods relating thereto
JP5084984B2 (ja) 1999-02-17 2012-11-28 シーエスエル、リミテッド 免疫原複合体およびそれに関する方法
CA2365296A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Pierre Michel Desmons Vaccine
MXPA01009893A (es) 1999-04-01 2003-07-28 Esperion Therapeutics Inc Compuestos con eter, composiciones y usos de estos.
WO2000061761A2 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Techlab, Inc. Recombinant clostridium toxin a protein carrier for polysaccharide conjugate vaccines
GB9908533D0 (en) * 1999-04-14 1999-06-09 Novartis Ag Organic compounds
KR100922031B1 (ko) 1999-04-19 2009-10-19 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신
NO309798B1 (no) * 1999-04-30 2001-04-02 Targovax As Peptidblanding, samt farmasoytisk sammensetning og kreftvaksine som innbefatter peptidblandingen
BR0014285A (pt) 1999-09-24 2002-05-21 Smithkline Beecham Biolog Adjuvantes compreendendo um éster ou éter de alquila de polioxietileno e pelo menos um tensoativo não-iÈnico
EP1221971A2 (en) 1999-09-24 2002-07-17 SmithKline Beecham Biologics SA Use of the combination of polyoxyethylene sorbitan ester and octoxynol as adjuvant and its use in vaccines
CA2386019C (en) 1999-09-27 2011-06-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon
GB0007432D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Microbiological Res Authority Proteins for use as carriers in conjugate vaccines
BR0109919A (pt) 2000-04-07 2003-03-11 Univ Leeds Innovations Ltd Proteìna, partìcula, molécula de ácido nucleico, célula hospedeira, processo para produzir uma proteìna, composição farmacêutica, uso de uma proteìna, e, método de vacinação profilática ou terapêutica de um indivìduo
WO2001085208A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Cytos Biotechnology Ag Molecular antigen arrays and vaccines
EP1303612A2 (en) 2000-06-20 2003-04-23 Shire Biochem Inc. Streptococcus antigens
AU2001266163B2 (en) 2000-06-22 2006-07-13 Celltech Pharmaceticals Limited Modification of hepatitis b core antigen
EP1304947A1 (en) 2000-07-15 2003-05-02 Lighthouse Display International Limited Shelf edge display fittings
GB0121171D0 (en) * 2001-08-31 2001-10-24 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
AUPQ912000A0 (en) 2000-07-31 2000-08-24 Crown In The Right Of The Queensland Department Of Health, The Improved virus like particles
US20030138769A1 (en) 2000-08-16 2003-07-24 Birkett Ashley J. Immunogenic HBc chimer particles having enhanced stability
US7320793B2 (en) * 2001-01-19 2008-01-22 Cytos Biotechnology Ag Molecular antigen array
AU2002309706A1 (en) 2001-05-11 2002-11-25 Aventis Pasteur, Inc. Novel meningitis conjugate vaccine
US20030091593A1 (en) 2001-09-14 2003-05-15 Cytos Biotechnology Ag In vivo activation of antigen presenting cells for enhancement of immune responses induced by virus like particles
EP1450856B1 (en) * 2001-09-14 2009-11-11 Cytos Biotechnology AG Packaging of immunostimulatory cpg into virus-like particles: method of preparation and use
AU2002362696B2 (en) 2001-10-05 2008-05-29 Cytos Biotechnology Ag Angiotensin peptide-carrier conjugates and uses thereof
WO2003054007A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Shire Biochem Inc. Streptococcus antigens
AU2003213168A1 (en) 2002-02-21 2003-12-19 Apovia, Inc. IMMUNOGENIC HBc CHIMER PARTICLES STABILIZED WITH AN N-TERMINAL CYSTEINE
GB0209878D0 (en) 2002-04-30 2002-06-05 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2489410C (en) 2002-07-17 2015-01-13 Cytos Biotechnology Ag Molecular antigen arrays
GB0219524D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Queen Mary & Westfield College Therapeutic uses of monoclonal antibodies to the angiotensin-II type-1 receptor
AU2003300841B2 (en) 2002-12-10 2008-03-20 Lorantis Ltd. Stabilized immunogenic HBc chimer particles
ES2295836T3 (es) 2003-03-13 2008-04-16 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Procedimiento de purificacion de citolisina bacteriana.
EP1471152A1 (en) 2003-04-25 2004-10-27 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Mutations in the human PCSK9 gene associated to hypercholesterolemia
KR100958505B1 (ko) 2004-07-18 2010-05-17 씨에스엘 리미티드 면역자극 복합체 및 향상된 인터페론-감마 반응을 유도하기위한 올리고뉴클레오티드 제제
US20070129320A9 (en) 2004-07-18 2007-06-07 Coley Pharmaceutical Group, Ltd. Methods and compositions for inducing innate immune responses
GB0421083D0 (en) 2004-09-22 2004-10-27 Glaxosmithkline Biolog Sa Purification process
EP1736538A1 (en) 2005-06-21 2006-12-27 Cytos Biotechnology AG Process for the preparative purification of virus-like-particles (VLPs)
PT2405002E (pt) 2006-02-15 2015-01-05 Adiutide Pharmaceuticals Gmbh Composições e métodos para formulações de oligonucleotídeos
WO2007128121A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-15 Adaerata, Limited Partnership Chimeric pcsk9 proteins, cells comprising same, and assays using same
US7572618B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
US20080166785A1 (en) 2006-08-16 2008-07-10 Monica Sala-Schaeffer Polynucleotides allowing the expression and secretion of recombinant HBsAg virus-like particles containing a foreign peptide, their production and use
WO2008118386A2 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Merck & Co., Inc. Method for detecting autoprocessed, secreted pcsk9
CN101679527A (zh) * 2007-04-13 2010-03-24 诺瓦提斯公司 用于调节前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(pcsk9)的分子和方法
DK2167121T3 (en) 2007-06-26 2015-11-23 Glaxosmithkline Biolog Sa A vaccine comprising Streptococcus pneumoniae kapselpolysaccharidkonjugater
JOP20080381B1 (ar) * 2007-08-23 2023-03-28 Amgen Inc بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9)
WO2009055783A2 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Schering Corporation Anti-pcsk9 and methods for treating lipid and cholesterol disorders
EP2231179A2 (en) * 2007-12-20 2010-09-29 Cytos Biotechnology AG Ngf conjugates and uses thereof
AR070315A1 (es) * 2008-02-07 2010-03-31 Merck & Co Inc Anticuerpos 1b20 antagonistas de pcsk9
AR070316A1 (es) 2008-02-07 2010-03-31 Merck & Co Inc Antagonistas de pcsk9 (proproteina subtilisina-kexina tipo 9)
TWI516501B (zh) * 2008-09-12 2016-01-11 禮納特神經系統科學公司 Ｐｃｓｋ９拮抗劑類
AT507604A1 (de) 2008-11-19 2010-06-15 Affiris Forschungs & Entwicklungs Gmbh Behandlung von atherosklerose
US9501570B2 (en) 2014-07-14 2016-11-22 Verizon Patent And Licensing Inc. Dynamic routing system
US9719791B2 (en) 2014-12-10 2017-08-01 Mapquest, Inc. Computerized systems and methods for providing travel information and/or content to users
US10114918B2 (en) 2016-01-27 2018-10-30 Arm Limited Physical placement control for an integrated circuit based on state bounds file
EP3474711B1 (en) 2016-06-23 2021-07-28 Ripples Ltd. Method and apparatus for printing on a drink

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017039748A (ja) 2017-02-23
PH12016500004A1 (en) 2016-12-05
KR101512053B1 (ko) 2015-04-28
JP2013503623A (ja) 2013-02-04
NO2473605T3 (ar) 2018-09-08
CN104587462A (zh) 2015-05-06
US8889144B2 (en) 2014-11-18
HK1208346A1 (en) 2016-03-04
US20180318407A1 (en) 2018-11-08
JP5859150B2 (ja) 2016-02-10
EP2473605A2 (en) 2012-07-11
AU2010290931B2 (en) 2014-02-06
IL218229A (en) 2017-10-31
BR112012004807A2 (pt) 2017-04-11
KR20120089451A (ko) 2012-08-10
TWI400085B (zh) 2013-07-01
HK1209619A1 (en) 2016-04-08
CN102612558A (zh) 2012-07-25
HUE037416T2 (hu) 2018-08-28
IL254600A0 (en) 2017-11-30
IL218229A0 (en) 2012-04-30
AR078247A1 (es) 2011-10-26
HK1174056A1 (en) 2013-05-31
KR20140004263A (ko) 2014-01-10
JP2015131814A (ja) 2015-07-23
PL2473605T3 (pl) 2018-08-31
TW201113035A (en) 2011-04-16
ES2670576T3 (es) 2018-05-31
NZ620441A (en) 2015-08-28
EP2473605B1 (en) 2018-04-11
SA114350178B1 (ar) 2017-03-05
KR101660577B1 (ko) 2016-09-27
SG10201401515YA (en) 2014-08-28
SA114350179B1 (ar) 2016-03-01
CN104548089B (zh) 2017-09-26
CN104587462B (zh) 2017-09-26
EP3358008A1 (en) 2018-08-08
PT2473605T (pt) 2018-05-28
NZ710626A (en) 2017-03-31
US20170100467A1 (en) 2017-04-13
MX2012002639A (es) 2012-03-14
DK2473605T3 (en) 2018-05-28
PE20161551A1 (es) 2017-01-18
US20110052621A1 (en) 2011-03-03
RU2014143531A (ru) 2016-05-20
WO2011027257A2 (en) 2011-03-10
WO2011027257A3 (en) 2011-06-30
EP2865752A1 (en) 2015-04-29
CN102612558B (zh) 2015-02-11
AR107020A2 (es) 2018-03-14
RU2538162C2 (ru) 2015-01-10
CA2846746A1 (en) 2011-03-10
JP2018039821A (ja) 2018-03-15
TR201808222T4 (tr) 2018-07-23
JP2016106089A (ja) 2016-06-16
KR20140007500A (ko) 2014-01-17
SG10201401516XA (en) 2014-10-30
AU2010290931A1 (en) 2012-03-29
US20150098957A1 (en) 2015-04-09
CO6501190A2 (es) 2012-08-15
CA2771770A1 (en) 2011-03-10
CN104548089A (zh) 2015-04-29
PE20121544A1 (es) 2012-12-02
MY163512A (en) 2017-09-15
RU2014143531A3 (ar) 2018-06-22
NZ599059A (en) 2014-05-30
SI2473605T1 (en) 2018-06-29
RU2012107657A (ru) 2013-10-10
SG178447A1 (en) 2012-03-29
KR101660578B1 (ko) 2016-09-27
US9987341B2 (en) 2018-06-05
US9481875B2 (en) 2016-11-01
PE20161560A1 (es) 2017-01-11
PH12016500040A1 (en) 2016-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA110310687B1 (ar) لقاح pcsk9
JP5964280B2 (ja) ＩｇＥＣＨ３ペプチドワクチン
US11696941B2 (en) Compositions comprising a PCSK9 peptide conjugated to a qbeta carrier and methods of using the same
AU2013273674B2 (en) PCSK9 vaccine