JP2023515908A - ＣｐＧアジュバント化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスワクチン - Google Patents

Abstract

ＣｐＧアジュバント化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン及び前記ワクチンの組成物及び前記ワクチンを生成し、それを必要とする対象に投与する方法が、本明細書に記載される。【選択図】なし

Description

発明の分野
本開示は、ＣｐＧアジュバント化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン、並びに前記ワクチンを生成し、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２免疫応答を生じさせるために該ワクチンを対象に投与するための組成物及び方法に関する。

発明の背景
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（以下、該「ウイルス」）は、２０１９年１１月頃に中国で最初に検出された。それ以来、該ウイルスは世界的なパンデミックを引き起こした。天然源はコウモリであり、該ウイルスはコロナウイルス科、ベータコロナウイルス属（ｂｅｔａＣｏＶ）に属する。該ウイルスは、２５種の非構造タンパク質と４種の構造タンパク質：スパイク（Ｓ）、エンベロープ（Ｅ）、膜（Ｍ）及びヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質）を含む９,８６０個のアミノ酸のポリタンパク質をコードする２９,９０３ｂｐで構成されたｓｓＲＮＡゲノム（武漢－Ｈｕ－１：Ｇｅｎｂａｎｋ参照配列：ＮＣ＿０４５５１２．２）を有する。該ウイルス粒子は、６０～１４０ｎｍの様々な直径を有する。それは包まれており、ＵＶ、熱、及び脂質溶媒に感受性がある。コウモリＳＡＲＳ様－ＣｏＶＺＸＣ２１と８９％のヌクレオチド配列同一性を有し、ヒトＳＡＲＳ－ＣｏＶと８２％のヌクレオチド配列同一性を有する（Ｃｈａｎら ２０２０）。該ウイルスが詰まった小さな飛沫を感染した人が空気中に咳き込むと、このウイルスが広がることは証拠が示唆する。それらが着地した表面、次いで、目、鼻、又は口に触れると、これらは吸い込まれるか、又は感染を引き起こす可能性がある。加えて、他の運び屋が存在する可能性があり、ウイルスは輸血によって、胎盤を通して、及び性的伝達を介して伝達され得る。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染は、典型的には、発熱及び咳などの軽度の症状のみをもたらすか、又は無症候性である場合がある。反対に、致命的であり得る。主な症状は、通常、高熱、咳及び呼吸困難である。現在、該ウイルスに対する特定の治療法又はワクチンはなく、唯一の予防法はソーシャルディスタンスを伴う。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、重大な公衆衛生上の脅威となっている。インペリアルカレッジＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる疾患）対応チームは、最終的には医療制度の崩壊及び英国だけで数十万人の死亡につながる得る該ウイルスの拡散を阻止するか又は遅らせるのに利用可能な全ての可能な方法を評価した報告書を２０２０年３月１６日に発表した。その報告書は、人口全体のソーシャルディスタンスだけが管理可能なレベルまで作用を軽減する見込みを有し、ワクチンが利用可能になるまで、これらの措置に従う必要があると主張した。この勧告は、ほとんどの集団検疫を達成するのに少なくとも１８ヶ月かかることを意味する。この報告書は、高齢者人口を犠牲にすることなく、このパンデミックを止める唯一の選択肢が大量生産可能なワクチンであると結論付けた。この劇的な状況を考慮すると、できるだけ早いＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する有効なワクチンの入手が絶対的急務である。また、状況をさらに悪化させる様々なエスケープ変異体が出現しており（例えば、ＵＫ＿Ｂ．１．１．７；南アフリカ＿Ｂ．１．３５１；カルフォルニア＿Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９及びブラジル＿Ｐ．１変異体，図２も参照されたい）、この不幸な発生にも対処が必要である。

したがって、本発明は、不活化全ウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを提供する。ベクターワクチン、全ビリオン不活化ワクチン、及び組換えタンパク質ワクチンを含む複数のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンが開発中である。ｍＲＮＡ又はＤＮＡワクチン又はベクター化ワクチンの候補は、アジュバントなしでＴ細胞応答を惹起するが、アジュバントは、サブユニット及び不活化ワクチンにとってそれらの免疫原性を増加させるのに重要であり得る。さらに、急速な開発における大きな課題は、慎重なワクチン設計とタイムリーな徹底的評価の両方によって安全性の問題を回避することである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンに関しては、潜在的な免疫媒介性疾患の増強に関連して安全性の懸念が提起されている。アラムアジュバント化全ウイルス不活化ワクチン候補を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１ワクチン候補を用いた複数の研究において、生存ウイルスを負荷した後に、ワクチン接種動物において疾患が増強する証拠がある。マウスにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１によって誘導される免疫病理は、ワクチン抗原に対する優勢なＴｈ２型応答の結果と考えられた（Ｔｓｅｎｇ Ｃ－Ｔら ２０１２ ＳＡＲＳコロナウイルスワクチンでの免疫化は、ＳＡＲＳウイルスの負荷に際し肺の免疫病理をもたらす（Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＳＡＲＳ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｖａｃｃｉｎｅｓ Ｌｅａｄｓ ｔｏ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｎ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＳＡＲＳ Ｖｉｒｕｓ） ＰｌｏｓＯｎｅ ７（４）：ｅ３５４２１）。これは、ワクチン又はＴｈ１に対する免疫応答を促進することが知られている他のワクチン製剤に他のアジュバント（例えば、ＣｐＧ）を含めた後には観察されなかった。不活化ワクチンアプローチが企図されている限り、標準的な条件下での典型的な不活化剤（例えば、ホルムアルデヒド）の使用は、特に、有効なワクチン候補の開発を妨げる天然エピトープの破壊などの欠点を有する可能性がある。本発明は、これらの問題に対処し、そのため、従来技術の欠点を克服する安全で効果的な全ウイルス不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの生成を目的とする。

そのため、一態様では、本発明は、シチジンホスホグアノシン（ＣｐＧ）及びアラムアジュバンテーションと組み合わせた不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを提供する。上述のように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンのための適切なアジュバント又は複数のアジュバントの選択は、決定的に重要であり得る。アラムの使用が必ずしもヒトにおけるＴｈ２傾斜につながるとは限らないかもしれないが、ＣｐＧの添加は、可能性のあるワクチン関連疾患増強の安全性の懸念を緩和すると考えられる。世界的なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの緊急の必要性に照らして、ＣｐＧの添加はさらに、別の重要な考慮事項である、対象における血清変換を達成するのに必要な抗原用量の顕著な低下（すなわち、「用量節約」）を可能にし得る。最後に、アジュバントの添加は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の罹患率若しくは死亡率に特に敏感又は脆弱な対象、すなわち免疫不全、妊娠中又は高齢の対象において、堅牢な免疫応答を生じさせるのに役立ち得る。このようなワクチン組成物を以下でより詳細に説明する。

好ましい態様において、該ワクチンがヒト対象において天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子に対する中和抗体を産生することができるように、該ワクチン中の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の表面は天然の立体構造を提示する。特に、本発明は、ヒト細胞での複製及び感染は不可能であるが、ウイルス表面タンパク質の免疫原性エピトープを保持するため、ワクチン接種対象において防御免疫を生じさせるのに適する、最適に不活化されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を提供することを目的とする。不活化プロセス（例えば、ベータ－プロピオラクトンの使用）及び適切なアジュバントの選択を含むワクチンの生成における他の工程を最適化することによって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の天然の表面立体構造を保存し、ワクチン誘発性免疫病理又は疾患増強のリスクを低減する新規ワクチン組成物を取得することができる。そのため、一態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン組成物は、ベータ－プロピオラクトン不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含み、該ワクチンは、ヒト対象において天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子に対する中和抗体を産生することができ、好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の天然表面立体構造が該ワクチン中で保存されている。

さらなる特定の態様では、本発明は、ヒト細胞での複製及び感染が不可能であるが、ウイルス表面タンパク質の免疫原性エピトープを保持するため、ワクチン接種対象において保護免疫を生じさせるのに適する、最適に不活化された（例えば、ベータ－プロピオラクトン不活化された）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の最適な組み合わせを提供することを目的とする。不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子をアラム及びＣｐＧアジュバンテーションと最適に組み合わせることにより、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子に対する中和抗体を産生し、かつ／又は前記ワクチン接種されたヒト対象の５０％超、好ましくは６０％超、７０％超、８０％超、９０％超を部分的又は完全に保護することができるヒト対象における他の免疫学的応答を生じさせることができる改善されたワクチン組成物を取得することができる。

本発明の制限の各々は、本発明の様々な実施形態を包含することができる。したがって、任意の１つの要素又は要素の組み合わせを含む本発明の制限の各々を本発明の各態様に含めることができることが予想される。この発明は、その適用において以下の説明に記載されるか又は図面に例示される成分の構成及び配置の詳細に限定されるものではない。本発明は、他の実施形態を可能にし、様々な方法で実施又は実行できる。

添付の図面は、縮尺どおりに描かれることを意図しない。数字は例示にすぎず、本開示の使用可能性に必要とされない。わかりやすくするために、全ての成分が全ての図面にラベル付けされているわけではない。

図１．本発明の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの生成プロセス。工程には、Ｖｅｒｏ宿主細胞の細胞集積、Ｖｅｒｏ細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染、ウイルス収集、ＤＮＡ削減、一次不活化、精製、任意の二次不活化及びアジュバントとの製剤化が含まれる。該ウイルスは、水酸化アルミニウムの有無にかかわらず製剤化され得る。ＣｐＧアジュバントは、ウイルス（及び任意にアラム）と同じバイアルに含まれるか、又は投与前にウイルスと混合されてよい。 図２．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２パンデミックの過程で、最近の新規変異体又はＵＫＢ １．１．７、ブラジルＰ１、カリフォルニアＢ．１．４２７／Ｂ．１．４２９及び南アフリカＢ．１．３５１系統などの系統を含む、世界中の分離株からのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノム配列が報告されている。完全なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノム配列の受託番号及び起源は、利用可能な場合、対応するｏｒｆ１ａｂポリタンパク質及びＳタンパク質の受託番号とともに、表形式で提供される（－又はエントリなし＝利用不可）。 図３．本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの洗練工程として用いられるショ糖勾配遠心分離のための好ましい設定。 図４．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンに応答する全ＩｇＧ。コーティング抗原：Ｓ１（Ａ）、スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（Ｂ）及び核タンパク質（Ｃ）。エンドポイント力価：カットオフとして用いられるブランクの３倍の吸光度（破線）。 図５．アラム単独及びアラム／ＣｐＧ １０１８でアジュバント化されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンに応答したＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａの力価。Ｓ１タンパク質に特異的な抗体価をＥＬＩＳＡにより決定した。濃度を、ｍＡｂサブクラス標準曲線との比較によって決定した。 図６．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンに応答した中和力価。試験したマウス血清をd３５に採取した。アラム／ＣｐＧ １０１８の存在下での中和応答は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性の回復期ドナーからの血漿の範囲にあることが観察された（ＮＩＢＳＣ ２０／１６２；３人のドナーからプールされた血清）。 図７．生成プロセスは、高密度で無傷のスパイクタンパク質を提供する。実施例１に従って生成されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２不活化原薬の電子顕微鏡写真を示す。ＡＵあたり約１～１．５ １０^７ウイルス粒子。 図８．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＪＥＶ原薬のサイズ排除クロマトグラフィー及びＳＤＳ－ＰＡＧＥプロファイルの比較。ＳＤＳ－ＰＡＧＥ（銀染色、還元）によると高純度（＞９５％）及びＳＥ－ＨＰＬＣによるとモノマーウイルス（＞９５％）。異なるウイルス粒径による保持時間の差（ＪＥＶ（ＩＸＩＡＲＯ）約５０ｎｍ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ 約１００ｎｍ）。 図９．ＮＨＰ負荷研究の研究設計。各８匹の動物の３グループ；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの２用量群（１０ＡＵ＆４０ＡＵ、０．５ｍｇ／用量のＡｌ^３＋及び投与直前に添加される１用量あたり１ｍｇのＣｐＧ １０１８と製剤化された）並びにプラセボ群（ＤＰＢＳ）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２負荷株は、ＢｅｔａＣｏＶ／Ｆｒａｎｃｅ／ＩＤＦ／０３７２／２０２０（Ｍａｉｓｏｎｍａｓｓｅら，非ヒト霊長類におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対するヒドロキシクロロキンの使用（Ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｕｓｅ ａｇａｉｎｓｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ），２０２０，Ｎａｔｕｒｅ ５８５：５８４－５８７）である。試験の方法及びタイミング：ｄ－２８、ｄ０、ｄ７、ｄ１４、ｄ２１、ｄ２８、ｄ３５、ｄ４７、ｄ４９、ｄ５０、ｄ５１、ｄ５４、ｄ６２に血液検査。ｄ－２８、ｄ０、ｄ１４、ｄ２１、ｄ２８、ｄ３５、ｄ４７、ｄ５４、ｄ６２にＡｂ応答（ＥＬＩＳＡ、ＩＦＡ）。ｄ－２８、ｄ０、ｄ１４、ｄ３５、ｄ５４、ｄ６２にＴ細胞応答（ＩＣＳ、ＥＬＩＳＰＯＴ）。ｄ４７、ｄ４９、ｄ５０、ｄ５１、ｄ５４、ｄ６２にサイトカイン応答（ＬＵＭＩＮＥＸ）。スワブ（ウイルス量（ｑＲＴ－ＰＣＲ－ゲノム＋サブゲノム）：ｄ３５、ｄ４９、ｄ５０、ｄ５１、ｄ５４、ｄ５７、ｄ６２に鼻腔＆気管スワブ；ベースライン及びｄ２、ｄ７、ｄ１５に直腸スワブ。ＢＡＬウイルス量（ｑＲＴ－ＰＣＲ－ゲノム＋サブゲノム）：ｄ５０。安楽死：肺摘出、ウイルス量（ｑＲＴ－ＰＣＲ－ゲノム＋サブゲノム）：ｄ５４、ｄ６２。ＣＴスキャン：ｄ３５、ｄ５０、ｄ５７。 図１０．第１／２相臨床試験：盲検化無作為化用量漸増試験。研究集団：１８～５５歳の１５０人の健康なボランティア（用量群あたり５０人の対象）。投与量：２回のワクチン接種（Ｄ１、Ｄ２２；Ｄ０、Ｄ２１とも称される）、低（約３ＡＵ）、中（約１０ＡＵ）及び高（約４０ＡＵ）用量。免疫化経路：筋肉内注射。 図１１．初期ライセンスのための非劣性中枢第３相免疫原性試験のための研究設計。本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンと有効性が確立されている認可済みＣＯＶＩＤ－１９ワクチンとの間の非劣性中和抗体価を実証することによって決定されたワクチンの有効性。 図１２．最終的なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２製造プロセスの概要－完全に工業化された生成プロセス。 図１３：３３個の中和ｍＡｂ、又はそれぞれのクラスター１３、４、１０、２、１、３のフットプリント内の残基の数。中和ｍＡｂのフットプリント内の残基及び／又はＢ．１．１．７、Ｂ．１．３５１又はＰ．１の変異位置（「ｘ」とマークされた）を定義する系統である残基がまとめられている。例えば、Ｓタンパク質中のアミノ酸位置であるＫ４１７及びＥ４８４変異は、南アフリカ及びブラジルの系統にのみ見出される。 図１４：実施例１によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２候補の２つの試料のＳＤＳ－ＰＡＧＥ、銀染色（ｉＣＥＬＬＩＳ ５００バイオリアクター、硫酸プロタミン沈殿、ＢＰＬ不活化）。これらのバンドは、３つの主要なウイルスタンパク質（スパイクタンパク質、膜タンパク質、核タンパク質）及び宿主系からのバックグラウンドタンパク質に明らかに起因している可能性がある。 図１５：ＰＨＥ由来の株ＵＫ ＭＩＧ４５７（Ｂ．１．１．７系統）及び株ＳＡ＿Ｐ２（Ｂ．１．３５１系統）のスパイクタンパク質内のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異。 図１６：カニクイザルにおけるワクチン候補の免疫原性。Ａ）プレートを、Ｔ４三量体化ドメインを有するスパイクタンパク質のエクトドメインでコーティングした。Ｂ）プレートをスパイク糖タンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）でコーティングした。Ｃ）プレートを核タンパク質でコーティングした。 図１７：ＳＮＴによって決定された中和力価。破線は検出限界（ＬＯＤ、ＳＮＴ_５０＝５））を表す。５未満のＳＮＴ_５０力価を有する試料は２．５に補完した。 図１８：ＲＴ－ｑＰＣＲにより決定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ＲＮＡのゲノムコピー。Ａ）鼻咽頭スワブ。Ｂ）気管スワブ。破線は検出限界（ＬＯＤ＝４７６ＲＮＡコピー／ｍＬ）及び定量限界（ＬＯＱ＝４７６０ＲＮＡコピー／ｍＬ）を表す。ＲＮＡコピー／ｍＬが４７６未満の試料は２３８に補完した。 図１９：ＲＴ－ｑＰＣＲにより決定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ＲＮＡのサブゲノムコピー。Ａ）鼻咽頭スワブ。Ｂ）気管スワブ。破線は検出限界（ＬＯＤ＝７４９ＲＮＡコピー／ｍＬ）及び定量限界（ＬＯＱ＝７４９０ＲＮＡコピー／ｍＬ）を表す。７４９未満のＲＮＡコピー／ｍＬを有する試料は３７５に補完した。 図２０：ＲＴ－ｑＰＣＲによる気管支肺胞洗浄の分析。Ａ）ゲノムＲＮＡ、４７６（ＬＯＤ）未満のＲＮＡコピー／ｍＬを有する試料は２３８に補完した。Ｂ）サブゲノムＲＮＡ、７４９（ＬＯＤ）未満のＲＮＡコピー／ｍＬを有する試料は３７５に補完した。破線は、それぞれのアッセイにおける検出限界（ＬＯＤ）及び定量限界（ＬＯＱ）を表す。 図２１：各治療群の雄及び雌ラットのＧＭＴのグラフでの提示。研究の過程で、プラセボは四角の印（雄：塗りつぶされた印、雌：塗りつぶされていない印）であり、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは円形の印（雄：塗りつぶされた印、雌：塗りつぶされていない印）である。エラーバーは９５％信頼区間（ＣＩ）を示す。ＧＭＴ＜５０は２５に補完した。 図２２：各治療群のＧＭＴのグラフでの提示、雄及び雌ラットのデータを合わせた。プラセボは四角の印であり、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは円形の印である。エラーバーは９５％信頼区間（ＣＩ）を示す。ＧＭＴ＜５０は２５に補完した。 図２３：プロトコル分析セットごとの用量群による経時的なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和抗体（ＭＮＡ５０）のプロット（Ｎ＝１５０）。１日目：低（Ｎ＝５１）、中（Ｎ＝４９）、及び高（Ｎ＝５０）。８日目：低（Ｎ＝５１）、中（Ｎ＝４９）、及び高（Ｎ＝５０）。２２日目：低（Ｎ＝５０）、中（Ｎ＝４８）、及び高（Ｎ＝４８）。３６日目：低（Ｎ＝５１）、中（Ｎ＝４８）、及び高（Ｎ＝５０）。グラフはＧＭＴ及び９５％ＣＩを示す。スキャッタードットは、中和抗体価の実際の分布である。 図２４：プロトコル分析セットごとの用量群による３６日目のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和抗体価（ＮＤ５０）の逆累積分布関数（Ｎ＝１５０）。低用量（Ｎ＝５１）、中用量（Ｎ＝４８）及び高用量（Ｎ＝５０）。 図２５：中和力価はＳタンパク質特異的ＩｇＧと相関する。プロトコル分析セットごとの中和抗体価ＮＤ５０（ＭＮＡ）とＩｇＧ抗体価（ＥＬＩＳＡ）の間の散布図（Ｎ＝１５０）。散布図は、ＥＬＩＳＡ（ＥＬＵ／ｍＬ）とＭＮＡ（ＮＤ５０）の結果の相関関係を示す。ＥＬＩＳＡ（ＥＬＵ／ｍＬ）とＭＮＡ（ＮＤ５０）の間のピアソン相関係数（ｒ）及び相関係数の有意性を試験するためのＰ値もプロットに示されている。赤い点線はＥＬＩＳＡ（５０．３ＥＬＵ／ｍＬ）及びＭＮＡ（ＮＤ５０＝５８）の検出限界を示す。 図２６：プロトコル分析セットごとの用量群による経時的なＳタンパク質特異的ＩｇＧ抗体価（ＥＬＩＳＡ）のプロット（Ｎ＝１５０）。１日目：低（Ｎ＝５１）、中（Ｎ＝４９）、及び高（Ｎ＝５０）。８日目：低（Ｎ＝５１）、中（Ｎ＝４９）、及び高（Ｎ＝５０）。２２日目：低（Ｎ＝５１）、中（Ｎ＝４９）、及び高（Ｎ＝５０）。３６日目：低（Ｎ＝５１）、中（Ｎ＝４９）、及び高（Ｎ＝５０）。グラフはＧＭＴ及び９５％ＣＩを示す。スキャッタードットは、ＩｇＧ抗体価の実際の分布である。 図２７：パネル１４スパイクタンパク質についての用量群及び評価日数による２×１０^５ＰＢＭＣあたりのＩＦＮガンマスポット形成単位のプロット、完全配列（Ｎ＝１５０）。用量群比較（ｐ値）：１日目（ｐ＝０．３２１）及び３６日目（p＜０．００１）。１日目：低（Ｎ＝４６）、中（Ｎ＝４３）、及び高（Ｎ＝４４）。３６日目：低（Ｎ＝４４）、中（Ｎ＝４４）、及び高（Ｎ＝４５）。箱ひげ図は、中央値、下四分位数及び上四分位を示す。各バー内の水平線は中央値で、プラス記号（＋）は各グループの平均値を表す。スキャッタードットは、各群内２．５×１０^５ＰＢＭＣあたりのＳＦＵの実際の分布である。 図２８：膜タンパク質の用量群及び評価日数による２×１０^５ＰＢＭＣあたりのＩＦＮガンマスポット形成単位のプロット（Ｎ＝１５０）。用量群比較（ｐ値）：１日目（ｐ＝０．７０４）、３６日目（ｐ＝０．０１４）。１日目：低（Ｎ＝４６）、中（Ｎ＝４３）、及び高（Ｎ＝４４）。３６日目：低（Ｎ＝４４）、中（Ｎ＝４４）、及び高（Ｎ＝４５）。箱ひげ図は、中央値、下四分位数及び上四分位を示す。各バー内の水平線は中央値で、プラス（＋）記号は各グループの平均値を表す。スキャッタードットは、各群内の２．５×１０^５ＰＢＭＣあたりのＳＦＵの実際の分布である。 図２９：ヌクレオカプシドの用量群及び評価日数による２×１０^５ＰＢＭＣあたりのＩＦＮガンマスポット形成単位のプロット（Ｎ＝１５０）。用量群比較（ｐ値）：１日目（ｐ＝０．３７８）、３６日目（ｐ＝０．００８）。１日目：低（Ｎ＝４６）、中（Ｎ＝４３）、及び高（Ｎ＝４４）。３６日目：低（Ｎ＝４４）、中（Ｎ＝４４）、及び高（Ｎ＝４５）。箱ひげ図は、中央値、下四分位数及び上四分位を示す。各バー内の水平線は中央値で、プラス（＋）記号は各グループの平均値を表す。スキャッタードットは、各群内の２．５×１０^５ＰＢＭＣあたりのＳＦＵの実際の分布である。

発明の詳細な説明
本発明の実施形態はＣｐＧアジュバントと組み合わせた不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン又は免疫原性組成物を対象とする。典型的には、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、全てを含んだ不活化粒子であり、すなわち不活化ウイルス粒子が、不活化された天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子全体に由来する。本明細書で使用する「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを指し、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子」は、典型的には、全てを含んだＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス粒子、すなわちビリオンを指す。

一実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、Ｔｈ１応答指向性アジュバントＣｐＧ、好ましくはＣｐＧ １０１８と組み合わされる。本明細書で使用する「ＣｐＧ」は、例えば、ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）アゴニストとして作用することができるシトシンホスホグアノシン（ＣｐＧ）モチーフ含有オリゴデオキシヌクレオチド（又はＣｐＧ－ＯＤＮ）を指す。ＣｐＧモチーフは、例えば、ＴＬＲ９に結合できる非メチル化シチジンホスホグアノシンジヌクレオチド配列を指す。ＣｐＧなどのＴｈ１応答指向性アジュバントは、免疫対象において主にＴヘルパー１型（すなわちＴｈ１）免疫応答（Ｔｈ２型応答ではなく）、すなわち「Ｔｈ１に偏った応答」の誘導を促進する。一般的に使用されるワクチンのＴｈ１又はＴｈ２指向特性は、当技術分野において公知である。驚くべきことに、Ｔｈ１応答を促進するアジュバント、例えばＣｐＧ １０１８を使用すると、ワクチンの免疫原性、ひいては抗ウイルス応答が改善され、免疫病理（おそらくウイルス構成成分に対する過敏症により主にＴｈ２型応答から生じる可能性がある）などの不利な作用のリスクが低減できることが見出されている。一実施形態では、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンはまた、ヒトにおいてＴｈ２傾斜の既知の傾向を有するＴｈ２刺激アジュバントアラムを含む。中和抗体は、その産生が抗ウイルス免疫にとって重要であり、例えば、アラムなどのＴｈ２刺激アジュバントによって強く刺激される。また抗ウイルス免疫にとって重要なのは、アラムによって弱く刺激されるだけの細胞性免疫応答である。アラムとＣｐＧなどのＴｈ１誘導アジュバントを一緒に送達すると、強力な抗ウイルス応答を提供することができる。要するに、ワクチン製剤にＣｐＧとアラムを一緒に使用すると、体液成分と細胞成分の両方を含む、抗原に対するよりバランスの取れた免疫応答を提供することができ、主にＴｈ２応答と共にアラム単独よりも有害でない影響を有する可能性がある。

一実施形態では、本発明のワクチンに含まれるＣｐＧアジュバントは、クラスＡ、クラスＢ又はクラスＣのＣｐＧ（表Ａ－１を参照されたい）、好ましくはクラスＢのＣｐＧである。クラスＢのＣｐＧ分子は、ＣｐＧ １０１８、ＣｐＧ １０２６及びＣｐＧ ７９０９を含む（それぞれ配列番号４、７及び８；表Ａ－２）。最も好ましいのは、ＣｐＧ １０１８である。

表Ａ－１．ＣｐＧのクラスＡ、Ｂ及びＣの比較の特徴（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＪＤ， ２０１７，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｂ．Ｆｏｘ（編），ワクチンアジュバント：方法及びプロトコル（Ｖａｃｃｉｎｅ Ａｄｊｕｖａｎｔｓ： Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）, Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ,１４９４巻, ＤＯＩ １０．１００７／９７８－１－４９３９－６４４５－１＿２）。

表Ａ－２．クラスＢ ＣｐＧ

ＣｐＧ １０１８は、アラム上に吸着されるため、Ｔｈ１応答とＴｈ２応答の両方を誘導する組み合わせアジュバントとして使用され得る（例えば、Ｔｉａｎら Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，Ｖｏｌ．８，（Ｎｏ．２８），ｐｐ：４５９５１－４５９６４に記載されている）。そのため、一実施形態では、本発明のＣｐＧアジュバントワクチン組成物は、アルミニウム（Ａｌ^３＋）、好ましくは、アルミニウム塩の形態、例えば、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウム、好ましくは水酸化アルミニウムをさらに含む。好ましいアルミニウム塩は、Ｃｕ含量が低下した、例えば、ワクチン組成物の重量に基づいて１．２５ｐｐｂより低い水酸化アルミニウムであり、ＷＯ２０１３／０８３７２６又はＳｃｈｌｅｇｌら，Ｖａｃｃｉｎｅ ３３（２０１５）５９８９－５９９６に詳細に記載されているアジュバントである。好ましい実施形態では、該ワクチン組成物は、ＣｐＧとＡｌ^３＋の両方を含む、すなわち、アジュバントは、ＣｐＧとＡｌ^３＋、好ましくはＣｐＧ １０１８（配列番号４）と水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）_３）の形態で提供されるＡｌ^３＋の組み合わせ又は混合物である。Ａｌ^３＋の存在は、ＣｐＧの必要用量を低下させる、すなわち、「用量節約」効果を有し得る。一実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、Ａｌ^３＋と製剤化され、対象のワクチン接種の直前に別のＣｐＧ含有溶液と組み合わされる；すなわち、「ベッドサイド混合」。好ましい実施形態では、２つのアジュバントは、両方とも、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの製剤中に含まれる；すなわち「単一バイアル製剤」。

一実施形態では、ワクチン組成物中のＡｌ^３＋：ＣｐＧ重量／重量（ｗ／ｗ）比、好ましくは、Ａｌ（ＯＨ）_３：ＣｐＧ １０１８（ｗ／ｗ）比の形態で提供されるＡｌ^３＋は、ヒトにおいて約１：１０、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約１０：１、好ましくは約１：３～３：１、より好ましくは約１：２～１：１、最も好ましくは約１：２、さらにより好ましくは１：２である。これに関して、マウス及びヒトにおけるＣｐＧの効果は、部分的には、ＣｐＧ－ＤＮＡ配列に対して異なる応答を有する異なるＴＬＲ９受容体、並びにマウス及びヒトにおけるＴＬＲ９発現の特有の細胞分布パターンのために、非常に異なることが知られている（Ｃｈｕａｎｇ ＴＳら ２００２ トール様受容体９はＣｐＧ－ＤＮＡシグナル伝達を媒介する（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ９ ｍｅｄｉａｔｅｓ ＣｐＧ－ＤＮＡ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ） Ｊ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．（７１）５３８－５４４）。したがって、任意の所与の抗原に対して最適な応答を与えるアラム：ＣｐＧ比は、ヒト及びマウスにおいておそらく実質的に異なる可能性が高い。本明細書で言及されるように、アラム成分の重量は、使用されるアルミニウム塩の種類に関係なく、溶液中のＡｌ^３＋の重量を指す。例えば、０．５ｍｇのＡｌ^３＋は、１．５ｍｇアラムに相当する。一実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン組成物中に存在するアラム（Ａｌ）^３＋の量は、約０．１～２ｍｇ／ｍＬ、約０．２～１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５～１．３ｍｇ／ｍＬ、特に約０．８～１．２ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ、すなわち０．５ｍｇ／用量である。好ましい実施形態では、比較的多量のアラム（現在認可されているアラムアジュバントワクチンと比較して）は、抗原の完全な結合、並びに製剤中の全ＣｐＧの少なくとも一部の結合を確実にするために使用される。これに関して、アラム：ＣｐＧの比率は、該ワクチン組成物中の「遊離」脱離ＣｐＧ、すなわちアラム及び／又は抗原に結合していないＣｐＧの量に影響を及ぼす。好ましい実施形態では、該ワクチン組成物中の遊離（非結合）ＣｐＧの量は、例えば、重量で（該ワクチン組成物中のＣｐＧの総重量に基づき）１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、９５％超、好ましくは約７０％～９５％、最も好ましくは約８０％～９０％である。特に、アラム：ＣｐＧ比は、ＣｐＧ含量の大部分を「遊離」（脱離）ＣｐＧに促進するべきである。すなわち、ＣｐＧは、デポに留まるようにワクチンの成分に結合していない。好ましい実施形態では、結合ＣｐＧに対する遊離ＣｐＧの量は、例えば、重量（すなわち、該ワクチン組成物中のＣｐＧの総重量に基づく重量による遊離ＣｐＧの量）で、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、好ましくは７０～９０％超、特に約８０～９０％である。一実施形態では、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン組成物中のＣｐＧの量は、約０．２５～６ｍｇ／ｍＬ、約０．５～３ｍｇ／ｍＬ、約１～３ｍｇ／ｍＬ、特に約１．５～２．５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは約２ｍｇ／ｍＬ、すなわち、１ｍｇ／用量である。特に好ましい実施形態では、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン組成物は、用量あたり１ｍｇ／ｍＬのＡｌ^３＋と２ｍｇ／ｍＬのＣｐＧ １０１８；すなわち、０．５ｍｇのＡｌ^３＋と１ｍｇ／ｍＬのＣｐＧ １０１８でアジュバント化される。

ＣｐＧに対するアラムの比率に加えて、異なる緩衝系が、該ワクチン組成物中のＡｌ^３＋及び／又は抗原へのＣｐＧの吸着に影響を与える可能性がある。例えば、該ワクチン組成物中のトリス緩衝系の使用は、遊離ＣｐＧの低下（すなわち脱離の低下）をもたらしたが、リン酸緩衝系はＣｐＧのより良好な脱離を可能にした。特定の例では、１ｍｇ／ｍＬのＡｌ^３＋（水酸化アルミニウム）及び２ｍｇ／ｍＬのＣｐＧ １０１８（１：２ｗ／ｗ比）を含有するリン酸緩衝製剤は、約１０～２０％のみの結合ＣｐＧ、すなわち約８０～９０％の遊離ＣｐＧを有していた。リン酸緩衝液で製剤化した場合、Ａｌ^３＋の１ｍｇあたり約０．３ｍｇのＣｐＧが吸着する（データ示さず）。

典型的には、アジュバントは、ワクチン製品の製造中に不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子と組み合わされ、すなわち、製造されたワクチン製品はアジュバントを含み、この形態で販売／流通される。代替実施形態では、アジュバントは、使用時点、例えば、ワクチンの臨床投与の直前（ワクチンの成分の「ベッドサイド混合」と呼ばれることがある）に、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子と組み合わされてよい。そのため、本発明は、本明細書に記載の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含むワクチン製品とアジュバントの両方、及びそれらの個々の成分を含むキット（例えば、ベッドサイド混合に適する）、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を予防又は治療する際のワクチンの個々の成分の併用を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、それらの表面構造を実質的に改変することなく不活化される。換言すれば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の天然の表面立体構造は不活化ウイルス粒子に保持される。驚くべきことに、例えば、ベータ－プロピオラクトンを使用して不活化プロセスを最適化することによって、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の感染性は、抗原性及び／又は免疫原性に悪影響を及ぼすことなく、実質的に無効に、すなわち完全に消失され得ることが見出された。そのため、本発明は、一態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する中和抗体及び／又は保護免疫を生じさせる不活化ウイルスワクチン（例えば、ベータ－プロピオラクトン不活化ウイルスワクチン）を提供する。

一実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、ウイルスＲＮＡを優先的に標的とする方法によって不活化される。このことは、例えば、不活化工程がウイルスタンパク質よりもウイルスＲＮＡをより多く修飾することを意味する。そのため、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、複製欠損ウイルスＲＮＡを含み得る、すなわち、ウイルスＲＮＡは、不活化粒子が複製不能になるように不活化工程において修飾される。ウイルスＲＮＡを優先的に標的とする不活化法を利用することにより、本発明は、都合の良いことに、ウイルス表面タンパク質における免疫原性エピトープの保存を可能にする。

好ましくは、不活化方法は、ウイルスＲＮＡに対してウイルス（表面）タンパク質を残し、例えば、ウイルス表面タンパク質（例えば、スパイク（Ｓ）タンパク質）は、ウイルスＲＮＡと比較して、不活化工程から生じるより少ない又はよりまれな修飾を含み得る。例えば、ウイルスＲＮＡ中の修飾ヌクレオチド残基の割合と比較して、より低い割合のウイルス表面タンパク質（例えば、Ｓタンパク質）中のアミノ酸残基が不活化工程によって修飾され得る。いくつかの実施形態では、ウイルス表面タンパク質（例えば、Ｓタンパク質）における修飾アミノ酸残基の割合は、ウイルスＲＮＡ中の修飾ヌクレオチド残基の割合よりも少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％又は９０％低くてもよい。「修飾」又は「修飾残基」とは、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子中に存在しない非天然残基、例えば、不活化工程から生じるそのような残基の化学的（共有結合）修飾を指すことを意味する。

一実施形態では、ウイルスＲＮＡは、アルキル化及び／又はアシル化によって不活化され、すなわちＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２不活化粒子における修飾は、アルキル化及び／又はアシル化ヌクレオチド残基を含む。いくつかの実施形態では、修飾は、プリン（特にグアニン）残基を優先的に標的とし、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２不活化粒子は、１以上の修飾（例えば、アルキル化又はアシル化）グアニン残基を含む。場合によって、不活化工程は、例えば、ウイルスＲＮＡ中のグアニン残基を介して、ウイルスタンパク質によるウイルスＲＮＡの架橋をもたらし得る。不活化工程はまた、ウイルスＲＮＡにニック又は鎖切断を導入し、例えば、ウイルスゲノムの断片化をもたらし得る。

適切なアルキル化剤及び／又はアシル化剤は、当技術分野において公知である。一実施形態では、不活化剤はベータ－プロピオラクトンを含み、すなわち、該ワクチンは、ベータ－プロピオラクトン不活化ウイルス粒子を含む。いずれにせよ、特定の実施形態では、ベータ－プロピオラクトン（本明細書では「ＢＰＬ」とも称する）処理は、実質的に不活性なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子をもたらすが、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中に存在する中和エピトープに対して高い抗原性及び免疫原性を保持するので、本発明によると特に好ましい。特に、驚くべきことに、ベータ－プロピオラクトンを使用して、最小限のタンパク質修飾数でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を不活化できることが見出された。例えば、以下の実施例７及び１０で実証するように、ベータ－プロピオラクトンを用いるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の不活化は、ベータ－プロピオラクトンによるインフルエンザ粒子の不活化と比較して、ウイルスタンパク質の修飾数がはるかに少ない。そのため、ベータ－プロピオラクトン不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子において、ウイルス粒子の天然の表面立体構造が保存され得る。

本発明の好ましい実施形態では、該ウイルスＲＮＡは、最適化された様式で不活化される、すなわち、特にＳタンパク質の異なるアミノ酸において多数の修飾が起こるように十分に不活化されて、もはや感染性はないが、「過剰に」は不活化されない。さらにより好ましい実施形態では、ＢＰＬ不活化は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを十分に不活化する（しかし過剰に不活化しない）だけでなく、製造プロセスにおいて共濃縮及び共培養される可能性のあるウイルスも十分に不活化する（例えば、実験部分参照）。共培養及び共富化することができる不活化が特に困難なウイルスはＰＰＶ（ブタパルボウイルス）である－実験部分を参照されたい。不活化工程におけるベータ－プロピオラクトンの濃度は、ウイルス中の表面タンパク質の立体構造を維持しながら、ウイルス複製の完全な阻害を確実にするために最適化され得る。例えば、不活化工程におけるベータ－プロピオラクトンの濃度は、例えば、０．０１～１重量％、好ましくは０．０１～０．１重量％、より好ましくは約０．０３重量％であり得る。ＢＰＬの好ましい量は５００ｐｐｍであると見出されており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスだけでなく、他の関係するウイルス／不純物も不活化され、Ｓタンパク質のほとんどのアミノ酸を保存する（すなわち修飾しない）（すなわち、少数のアミノ酸のみが低確率で修飾されることが示された）。

いくつかの実施形態では、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、少なくとも５時間、少なくとも１０時間、少なくとも２４時間又は少なくとも４日間、例えば、５～２４時間、又はそれ以上、例えば、４８時間ベータ－プロピオラクトンと接触され得る。不活化工程は、約０℃～約２５℃、好ましくは約４℃又は約２２℃、又は例えば、１８～２４℃で行われ得る。一実施形態では、不活化工程（例えば、ベータ－プロピオラクトンを用いる）は、２℃～８℃で２４時間行われる。不活化工程は、任意に、好ましくは、当技術分野において公知であるように、不活化剤の加水分解工程が続いてもよい（例えば、約３７℃±２℃で、ベータ－プロピオラクトンについては、合計２．５時間±０．５時間行われ得る）。典型的には、不活化工程におけるより長いインキュベーション時間及び／又はより高い温度は、ウイルス不活化を増強し得るが、ウイルス粒子の望ましくない表面修飾のリスクの増加をもたらし、免疫原性の低下につながる可能性がある。したがって、不活化工程は、例えば、完全に不活化されたウイルス粒子を生成するのに必要な最短時間行われ得る。加水分解の終了後、一実施形態では、不活化ウイルス溶液を直ちに５±３℃に冷却し、大容量プラークアッセイ及び連続継代アッセイによって不活化が確認されるまでそこで保存した。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子のベータ－プロピオラクトン不活化は、システイン、メチオニン及び／又はヒスチジン残基を優先的に修飾し得る。そのため、いくつかの実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、１以上のベータ－プロピオラクトンで修飾されたシステイン、メチオニン及び／又はヒスチジン残基を含む。しかし、本発明の実施形態では、ベータ－プロピオラクトン不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、比較的少数のタンパク質修飾を示す。そのため、例えば、ワクチン中の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、２００、１００、５０、３０、２０、１５、１０、９、８、７又は６個未満のベータ－プロピオラクトン修飾アミノ酸残基を含み得る。好ましくは、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子のスパイク（Ｓ）タンパク質は、１００、５０、３０、２０、１５、１０、９、８、７又は６個未満のベータ－プロピオラクトン修飾アミノ酸残基を含む。より好ましくは不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子又はそのスパイクタンパク質は、２０以下、１５以下、１０以下、又は５以下のベータ－プロピオラクトン修飾アミノ酸残基を含む。最も好ましくは、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子又はそのスパイクタンパク質は、１～１００個、２～７０個、３～５０個、４～３０個、５～２５個、５～２０個、１０～２０個又は約１５個のベータ－プロピオラクトン修飾アミノ酸残基を含む。

別の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドの２０％、１５％、１０％、５％又は４％未満がベータ－プロピオラクトン修飾されている。例えば、粒子中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドの０．１～１０％、１～８％、２～７％又は約３％、４％、５％又は６％がベータ－プロピオラクトン修飾され得る。ワクチン中の残基及び／又はポリペプチドのベータ－プロピオラクトン修飾は、質量分析によって、例えば、タンデム質量分析を用いる液体クロマトグラフィー（ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ）を用いて、例えば、実施例７又は実施例１０に記載の方法を用いて検出され得る。このような方法では、ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ分析のためにタンパク質をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドに断片化するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は消化され得る。消化工程は、任意の適切な酵素又は酵素の組み合わせによって、例えば、トリプシン、キモトリプシン及び／又はＰＮＧａｓｅ Ｆ（ペプチド：Ｎ－グリコシダーゼＦ）、又は例えば、酸加水分解によって行われ得る。好ましくは酵素消化又は酸加水分解後のＬＣ－ＭＳ－ＭＳによって検出されるＢＰＬ改変ポリペプチドの割合は、（ａ）トリプシン消化、１～５％、２～４％又は約３％；（ｂ）トリプシン＋ＰＮＧａｓｅ Ｆ消化、１～５％、２～４％又は約３％；（ｃ）キモトリプシン、１～１０％、３～８％又は約６％；（d）酸加水分解、１～６％、２～５％又は約４％である。この文脈において、「ベータ－プロピオラクトン修飾」ポリペプチドは、ポリペプチドが少なくとも１つのベータ－プロピオラクトン修飾、例えば、少なくとも１つのベータ－プロピオラクトン修飾残基を含むことを意味する。

いくつかの実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子のスパイク（Ｓ）タンパク質は、以下の残基：例えば、配列番号３の中の４９、１４６、１６６、１７７、２０７、２４５、３７９、４３２、５１９、６２５、１０２９、１０３２、１０５８、１０８３、１０８８、１１０１、１１５９及び／又は１２７１、又は配列番号１９、２１、２３、２５又は２７の中の対応する位置のうちの１以上においてベータ－プロピオラクトン修飾を含む。好ましくは、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、以下の残基：例えば、配列番号３の中のＨ４９、Ｈ１４６、Ｃ１６６、Ｍ１７７、Ｈ２０７、Ｈ２４５、Ｃ４３２、Ｈ５１９、Ｈ６２５、Ｍ１０２９、Ｈ１０５８、Ｈ１０８３、Ｈ１０８８、Ｈ１１０１、Ｈ１１５９及び／若しくはＨ１２７１又は配列番号１９、２１、２３、２５若しくは２７の中の対応する位置のうちの１以上においてベータ－プロピオラクトン修飾を含む。別の実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、以下の残基：例えば、配列番号３の中のＨ２０７、Ｈ２４５、Ｃ３７９、Ｍ１０２９及び／若しくはＣ１０３２、又は配列番号１９、２１、２３、２５若しくは２７の中の対応する位置のうちの１以上においてベータ－プロピオラクトン修飾を含む。「対応する位置」とは、例えば、ＮＣＢＩ Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）などのプログラムを用いて配列番号１９、２１、２３、２５又は２７を配列番号３と整列させた場合に、配列番号３の中の位置Ｈ２０７、Ｈ２４５、Ｃ３７９、Ｍ１０２９及び／若しくはＣ１０３２と整列する配列番号１９、２１、２３、２５又は２７の中の位置を意味する。

例えば、いくつかの実施形態では、配列番号３の中のＨ２０７、Ｈ２４５、Ｃ３７９、Ｍ１０２９及びＣ１０３２に対応する配列番号１９、２１、２３、２５又は２７の中の位置を以下に示す：

いくつかの実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の膜（Ｍ）糖タンパク質は、以下の残基：例えば、配列番号２９の中の１２５、１５４、１５５、１５９及び／若しくは２１０；好ましくは、Ｈ１５４、Ｈ１５５、Ｃ１５９及び／又はＨ２１０のうちの１以上においてベータ－プロピオラクトン修飾を含む。

いくつかの実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子のヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質は、例えば、配列番号２８の中のＭ２３４においてベータ－プロピオラクトン修飾を含む。

いくつかの実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子における以下の残基：（ｉ）スパイク（Ｓ）タンパク質の中、例えば、配列番号３の中、又は配列番号１９、２１、２３、２５若しくは２７の中の対応する位置：残基４９、１４６、１６６、１７７、２０７、２４５、３７９、４３２、５１９、６２５、１０２９、１０３２、１０５８、１０８３、１０８８、１１０１、１１５９及び／若しくは１２７１；好ましくはＨ４９、Ｈ１４６、Ｃ１６６、Ｍ１７７、Ｈ２０７、Ｈ２４５、Ｃ４３２、Ｈ５１９、Ｈ６２５、Ｍ１０２９、Ｈ１０５８、Ｈ１０８３、Ｈ１０８８、Ｈ１１０１、Ｈ１１５９及び／若しくはＨ１２７１；あるいはＨ２０７、Ｈ２４５、Ｃ３７９、Ｍ１０２９及び／若しくはＣ１０３２；（ｉｉ）膜（Ｍ）糖タンパク質の中、例えば、配列番号２９中：残基１２５、１５４、１５５、１５９及び／若しくは２１０；好ましくはＨ１５４、Ｈ１５５、Ｃ１５９及び／若しくはＨ２１０；並びに／又は（ｉｉｉ）例えば、配列番号２８の中のヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質のＭ２３４のうちの１以上の３０％、２０％、１０％、５％、３％又は１％未満がベータ－プロピオラクトン修飾されている。好ましい実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子中の少なくとも２、３、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は上記の残基の各々のうちの３０％、２０％、１０％、５％、３％又は１％未満がベータ－プロピオラクトン修飾されている。この段落において、修飾残基の％は、部位占有率、例えば、下記の実施例７又は１０に記載のタンパク質存在量に対して正規化された同じ修飾部位についての非修飾ペプチドに対する修飾ペプチドの比率を指すことを意図する。

別の好ましい実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子における以下の位置におけるベータ－プロピオラクトン修飾残基の割合（すなわち部位占有率）は、（ｉ）スパイク（Ｓ）タンパク質（例えば、配列番号３、又は配列番号１９、２１、２３、２５若しくは２７における対応する位置）の中で：
（ａ）Ｈ２０７：３０％未満、好ましくは０．０１～２５％；及び／又は
（ｂ）Ｈ２４５：１０％未満、好ましくは０．１～５％；及び／又は
（ｃ）Ｃ３７９：５％未満、１％未満若しくは０．１％未満；及び／又は
（d）Ｍ１０２９：５％未満、１％未満若しくは０．１％未満；及び／又は
（e）Ｃ１０３２：５％未満、１％未満若しくは０．１％未満；及び／又は
（ｉｉ）膜（Ｍ）糖タンパク質（例えば、配列番号２９のもの）の中で：
（ｆ）Ｈ１５４：５％未満、１％未満若しくは０．１％未満；及び／又は
（ｇ）Ｈ１５５：１０％未満、好ましくは０．１～５％；及び／又は
（ｈ）Ｃ１５９：５％未満、１％未満若しくは０．１％未満；及び／又は
（ｉ）Ｈ２１０：２０％未満、好ましくは０．１～１０％；及び／又は
（ｉｉｉ）ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質（例えば、配列番号２８のもの）の中で：
（ｊ）Ｍ２３４：９０％未満、１０％未満若しくは０．１％未満
である。

別の好ましい実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子のスパイク（Ｓ）タンパク質における以下の各位置（例えば、配列番号３、又は配列番号１９、２１、２３、２５若しくは２７の中の対応する位置）におけるベータ－プロピオラクトン修飾残基の割合（すなわち部位占有率）は：
（ａ）残基Ｈ４９、Ｈ１４６、Ｃ１６６、Ｈ２０７、Ｈ５１９、Ｍ１０２９、Ｈ１０８３、Ｈ１０８８、Ｈ１１０１、Ｈ１１５９及び／又はＨ１２７１：２０％未満、好ましくは０．０１～１０％、より好ましくは０．１～５％；及び／又は
（ｂ）残基Ｍ１７７、Ｃ４３２、Ｈ６２５：３０％未満、好ましくは０．１～２０％、より好ましくは１～１０％；及び／又は
（ｃ）残基Ｈ２４５、Ｈ１０５８：３０％未満、好ましくは０．１～２０％、より好ましくは５～１５％
である。

いくつかの実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子（又はそのスパイク（Ｓ）タンパク質）におけるベータ－プロピオラクトン修飾アミノ酸残基の割合は、ベータ－プロピオラクトン不活化インフルエンザ粒子（又はそのヘマグルチニン（ＨＡ）若しくはノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質）、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子と同様の条件下で不活化されたインフルエンザ粒子における修飾残基の割合よりも少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％又は９０％低くあり得る。

代替実施形態では、ウイルスＲＮＡは、紫外線（ＵＶ）光による処理によって不活化され得る。ＵＶ処理は、ウイルス粒子中のＲＮＡ（ポリペプチドと比較して）を優先的に標的とするために使用することができ、例えば、修飾ヌクレオチド及び／又は断片化をもたらす。いくつかの実施形態では、ＵＶ処理を、ウイルスの不活化を改善するためにベータ－プロピオラクトン処理と組み合わせることができ、例えば、ベータ－プロピオラクトン処理工程の後にＵＶ処理工程を行うか、若しくはその逆を行うか、又はＵＶ処理工程を、ベータ－プロピオラクトン処理工程と同時に行うことができる。

他の実施形態では、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、ホルムアルデヒドを用いて不活化され得る。しかし、ホルムアルデヒド不活化は、典型的には、ウイルス表面タンパク質中の免疫原性エピトープを保存しながらウイルスＲＮＡを優先的に標的化するのにあまり適していないため、本発明においてはあまり好ましくない。

したがって、好ましい実施形態では、表面抗原の完全性、特にＳタンパク質の完全性を維持するために、不活化工程（複数可）は（特にホルムアルデヒドを使用する場合だけでなく、例えば、ベータ－プロピオラクトンなどの他の不活化剤を使用する場合に）、穏やかな条件下で行われる。

一実施形態では、このような穏やかな不活化方法は、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む液体組成物を化学的ウイルス不活化剤（例えば、上記に列挙した化学的不活化剤のいずれか又はそれらの組み合わせ、例えば、ホルムアルデヒド又は好ましくはベータ－プロピオラクトン）と容器中で接触させ、乱流ではなく層流の条件下で化学的ウイルス不活化剤とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む液体組成物を混合し、ウイルス粒子を不活化するのに十分な時間、化学的ウイルス不活化剤及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む液体組成物をインキュベートする工程を含む。穏やかな不活化工程は、可撓性バイオリアクターバッグ内で任意に行われる。穏やかな不活化工程は、好ましくは、不活化の期間中に５回以下の容器の反転を含む。好ましくは、化学的ウイルス不活化剤と天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む組成物の混合は、インキュベーションの期間中、１０ｒｐｍ以下で１０分以内の間、容器を揺動、回転、軌道振とう、又は振動に供することを含む。

適切な穏やかな（ｍｉｌｄ）又は穏やかな（ｇｅｎｔｌｅ）不活化方法は、以下の実施例で説明する。このような方法のさらなる詳細は、ＷＯ ２０２１／０４８２２１にも記載されており、その内容はその全体が本明細書に組み込まれる。

典型的には、不活化工程は、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子による哺乳動物（例えば、ヒト）細胞の感染性を実質的に排除する。例えば、哺乳動物細胞の感染性は、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子と比較して少なくとも９９％、９９．９９％又は９９．９９９９％低下し得るか、又は不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子によるヒト細胞の感染性は検出不能であり得る。残留感染性及び有効なウイルス力価の決定のために標準的なアッセイ、例えば、プラークアッセイ、ＴＣＩＤ_５０（５０％組織培養感染用量）の決定が使用され得る。例えば、哺乳動物細胞は、ＭＤＣＫ、ＣＯＳ又はＶｅｒｏ細胞であり得る。

本発明の好ましい実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の天然の表面立体構造は、不活化ウイルス粒子中に保存される。これは、不活化粒子がヒト対象に投与された場合に、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子に対する中和抗体を産生することができるように、例えば、１以上の、ほとんど又は全ての免疫原性（中和）エピトープが不活化ウイルス粒子中に保持されることを意味する。「天然表面立体構造」は、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子、すなわち不活化されていないＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子（ビリオン）に見られる表面立体構造を指すことを意味する。対象において中和抗体を産生する際のワクチン又は不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の特性は、例えば、プラーク減少中和試験（ＰＲＮＴアッセイ）を用いて、例えば、当技術分野で公知の免疫対象からの血清試料を用いて決定され得る。

好ましい実施形態では、本発明は、（ｉ）スパイク（Ｓ）タンパク質；（ｉｉ）ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質；（ｉｉｉ）膜（Ｍ）糖タンパク質；及び／又は（ｉｖ）エンベロープ（Ｅ）タンパク質の天然の立体構造は、不活化ウイルス粒子中に保存されることを含む。好ましくは、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、天然の立体構造スパイク（Ｓ）タンパク質を含む。そのため、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子中のＳ（及び／又はＮ及び／又はＭ及び／又はＥ）タンパク質は、好ましくは、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子中に存在する１以上又は全ての（インタクトな）免疫原性（中和）エピトープを含む。好ましくは、不活化ウイルス粒子中のＳ（及び／又はＮ及び／又はＭ及び／又はＥ）タンパク質は、不活化工程によって修飾されないか、又は実質的に修飾されない。

ウイルス粒子の表面立体構造の保存は、標準的な技術を用いて評価することができる。例えば、Ｘ線結晶構造解析、ＭＳ分析（修飾によるアミノ酸質量のシフト）及びクライオ電子顕微鏡などの方法を用いて、ウイルス表面は可視化され得る。ウイルス粒子の表面に存在するタンパク質の二次構造及び三次構造はまた、円二色性（ＣＤ）分光法（例えば、遠（１９０～２５０ｎｍ）ＵＶ又は近（２５０～３００ｎｍ）ＵＶ範囲）などの方法によって分析され得る。さらに、天然表面立体構造の保存は、天然のウイルス表面上、例えば、Ｓタンパク質中に存在するエピトープに対する抗体を用いることにより確認することができる。そのため、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体と、不活化ウイルス粒子と天然ウイルス粒子の両方との反応を用いて、ワクチン中の潜在的中和エピトープの保持を実証することができる。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ビリオン及び特にスパイク（Ｓ）タンパク質の表面立体構造は知られており、いくつかの最近の研究で公表されている。例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２受容体結合ドメインの結晶構造を説明しているＳｈａｎｇ，Ｊ．ら（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による受容体認識の構造的基礎（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２） Ｎａｔｕｒｅ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５８６－０２０－２１７９－ｙ（２０２０））を参照されたい。加えて、Ｗａｌｌｓら（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質の構造、機能、及び抗原性（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ），Ｃｅｌｌ １８０，１－１２（２０２０），ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０２０．０２．０５８）はクライオＥＭを用いたＳタンパク質表面立体構造の詳細な説明を提供し、保存されたＳタンパク質エピトープを標的とする交差中和抗体を説明している。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２表面エピトープ（Ｓタンパク質中に含まれる）に対するモノクローナル抗体は、文献（例えば、上述の）に記載されており、市販の供給元から利用可能であり、かつ／又は実験動物の免疫化などの標準的な技術を用いて生成することができる。例えば、２０２０年９月９日現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する少なくとも１６９種類の抗体が、ＭｙＢｉｏＳｏｕｒｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ(カタログ番号ＭＢＳ８５７４７４７，ｗｗｗ．ＭｙＢｉｏＳｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ参照)から入手可能であった。同じ日に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する少なくとも２８種類の抗体が、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＵＳ Ｉｎｃ．，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ（例えば、カタログ番号４０１５０－Ｄ００６，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｉｎｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ．ｃｏｍ／参照)から入手可能であった。さらなる適切な抗体は、Ｏｕら（ウイルス侵入及びＳＡＲＳ－ＣｏＶとの免疫交差反応性に関するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイク糖タンパク質の特性評価（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｉｋｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｏｎ ｖｉｒｕｓ ｅｎｔｒｙ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｍｕｎｅ ｃｒｏｓｓ－ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｗｉｔｈ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ），Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ （２０２０） １１：１６２０；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１４６７－０２０－１５５６２－９）に記載されている。本発明の実施形態では、当業者は、不活化粒子へのそのような抗体の結合を介してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（又は、例えば、そのＳタンパク質）の天然の表面立体構造の保存を検出することができる。換言すれば、不活化粒子は、表面エピトープに向けられた１以上の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体、好ましくは抗Ｓタンパク質抗体、例えば、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ビリオンにおける中和エピトープに対して産生された抗体に特異的に結合する。

該ワクチン組成物中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の任意の公知の株、又はその変異体に由来し得る。例えば、該ウイルスは、図２に定義されるような株であるか、又はその中で定義されるヌクレオチド若しくはアミノ酸配列、又はそれと少なくとも例えば９５％の配列同一性を有する変異体配列を含んでもよい。例えば、一実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、配列番号１、９、１２又は１５によって定義されるＤＮＡ配列に対応するＲＮＡ配列を含む。好ましい実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、配列番号９によって定義されるＤＮＡ配列に対応するＲＮＡ配列を含む；すなわち、イタリア－ＩＮＭＩ１ ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２ウイルス。このＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２分離株は、イタリア、ローマの国立感染症研究所「Ｌａｚｚａｒｏ Ｓｐａｌｌａｎｚａｎｉ」ＩＲＣＣＳで同定され、特徴付けられた最初のものであった（Ｃａｐｏｂｉａｎｃｈｉ ＭＲら イタリアにおけるＣＯＶＩＤ－１９の最初の症例からのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の分子特性評価（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｃａｓｅ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９ ｉｎ Ｉｔａｌｙ） ２０２０ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｎｆｅｃｔ. ２０２０ Ｊｕｌ； ２６（７）： ９５４－９５６； ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｃｍｉ．２０２０.０３．０２５）。「対応する」は、定義されたＤＮＡ配列がウイルスＲＮＡ配列と同等である、すなわち、ウイルスＲＮＡをコードするＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ配列、又はウイルスＲＮＡに相補的な配列であることが理解されよう。本明細書に記載のように、不活化プロセスは、ウイルスＲＮＡの修飾（例えば、アルキル化又はアシル化）及び／又は断片化をもたらし得、そのため、不活化ウイルス粒子は、本明細書で定義されるインタクトなＲＮＡ配列を含まないが、むしろそのような配列を含む天然ウイルス粒子に由来することが理解されよう。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子はまた、公知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２武漢－Ｈｕ－１系統の、又は参照系統とも呼ばれる変異体、例えば、配列番号１及び／又はＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０４５５１２．２と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含むことができる。好ましくは、変異体配列は、感染性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子、例えば、毒性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスをパックすることができるＲＮＡ配列を含む天然の（非不活化）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子をコードする。

さらに公知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子はまた、既知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２南アフリカ系統Ｂ．１．３５１の変異体、例えば、配列番号１８及び／又はＮＣＢＩ参照配列ＭＷ５９８４０８と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含んでもよい。好ましくは、変異体配列は、感染性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子、例えば、毒性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスをパックすることができるＲＮＡ配列を含む天然の（非不活化）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子をコードする。既知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２南アフリカ系統Ｂ．１．３５１の変異体のさらなる例が図２に与えられる。

さらに公知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子はまた、既知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ブラジル系統Ｐ．１の変異体、例えば、配列番号２０及び／又はＮＣＢＩ参照配列ＭＷ５２０９２３と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含んでもよい。好ましくは、変異体配列は、感染性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子、例えば、毒性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスをパックすることができるＲＮＡ配列を含む天然の（非不活化）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子をコードする。既知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ブラジル系統Ｐ．１の変異体のさらなる例が図２に与えられる。

さらに公知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子はまた、既知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＵＫ系統Ｂ．１．１．７の変異体、例えば、配列番号２２及び／又はＮＣＢＩ参照配列ＭＷ４２２２５６と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含んでもよい。好ましくは、変異体配列は、感染性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子、例えば、毒性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスをパックすることができるＲＮＡ配列を含む天然の（非不活化）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子をコードする。既知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＵＫ系統Ｂ．１．１．７の変異体のさらなる例が図２に与えられる。

さらに公知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子はまた、既知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２カリフォルニア系統Ｂ．１．４２７及びＢ．１．４２９の変異体、例えば、配列番号２４及び／又は配列番号２６と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列を含み得る。好ましくは、変異体配列は、感染性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子、例えば、毒性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスをパックすることができるＲＮＡ配列を含む天然の（非不活化）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子をコードする。既知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２カリフォルニア系統の変異体のさらなる例は、Ｇｅｎｅｂａｎｋで見出すことができる。

同様に、好ましい実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、（ｉ）配列番号３に定義されるアミノ酸配列、又は（ｉｉ）配列番号３と少なくとも９５％、少なくとも９７％若しくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなる武漢系統のＳタンパク質を含む。

さらに好ましい実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、（ｉ）配列番号１９に定義されるアミノ酸配列、又は（ｉｉ）配列番号１９と少なくとも９５％、少なくとも９７％若しくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる南アフリカＢ１．３５１系統のＳタンパク質を含む。

さらに好ましい実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、（ｉ）配列番号２１に定義されるアミノ酸配列、又は（ｉｉ）配列番号２１と少なくとも９５％、少なくとも９７％若しくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるブラジルＰ．１系統のＳタンパク質を含む。

さらに好ましい実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、（ｉ）配列番号２３に定義されるアミノ酸配列、又は（ｉｉ）配列番号２３と少なくとも９５％、少なくとも９７％若しくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるＵＫ Ｂ．１．１．７系統のＳタンパク質を含む。

さらに好ましい実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、（ｉ）配列番号２５に定義されるアミノ酸配列、又は（ｉｉ）配列番号２５と少なくとも９５％、少なくとも９７％若しくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるカリフォルニアＢ．１．４２７系統のＳタンパク質を含む。

さらに好ましい実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、（ｉ）配列番号２７に定義されるアミノ酸配列、又は（ｉｉ）配列番号２７と少なくとも９５％、少なくとも９７％若しくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるカリフォルニアＢ．１．４２９系統のＳタンパク質を含む。

いくつかの実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、ワクチン中の他の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子（他の＝他の配列）と組み合わされる。

いくつかの実施形態では、該ワクチン中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の組み合わせは、ｉ）例えば、配列番号１、９、１２、１５などの参照武漢＿１系統；ｉｉ）例えば、配列番号１８などの南アフリカＢ．１．５３１系統；例えば、配列番号２０などのブラジルＰ．１系統；例えば、配列番号２２などのＵＫ Ｂ．１．１．７系統及び例えば、配列番号２４などのカリフォルニアＢ．１．４２７又は例えば、配列番号２６などのＢ．１．４２９系統からなる群から選択される少なくとも２つのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含むか、又はそれらからなる。好ましい実施形態は、ｉ）例えば、配列番号９などの武漢＿１系統；及びｉｉ）例えば、配列番号１８などの南アフリカＢ．１．５３１系統を含む組み合わせである。

さらなる実施形態では、該ワクチン中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の組み合わせは、ｉ）例えば、配列番号１、９、１２、１５などの参照武漢＿１系統；ｉｉ）例えば、配列番号１８などの南アフリカＢ．１．５３１系統；例えば、配列番号２０などのブラジルＰ．１系統；例えば、配列番号２２などのＵＫ Ｂ．１．１．７系統及び例えば、配列番号２４などのカリフォルニアＢ．１．４２７又は例えば、配列番号２６などのＢ．１．４２９系統からなる群から選択される少なくとも３、例えば、３種のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含むか、又はそれからなる。このような三価ワクチンの好ましい実施形態は、ｉ）例えば、配列番号９などの武漢＿１系統；及びｉｉ）例えば、配列番号１８などの南アフリカＢ．１．５３１系統；及びｉｉｉ）例えば、配列番号２２などのＵＫ Ｂ．１．１．７系統を含む組合せである。このような三価ワクチンの別の好ましい実施形態は、ｉ）例えば、配列番号９などの武漢＿１系統；及びｉｉ）例えば、配列番号１８などの南アフリカＢ．１．５３１系統；及びｉｉｉ）例えば、配列番号２０などのブラジルＰ．１系統を含む組合せである。

アミノ酸配列及び／又は核酸配列間の類似性は、配列間の同一の一致の割合の観点で表され、特に配列同一性と呼ばれる。配列同一性は、同一性の割合の観点から測定される。割合が高いほど、２つの配列はより類似している。ポリヌクレオチド若しくはポリペプチドのホモログ、オルソログ、又は変異体は、標準的な方法を用いてアラインメントされた場合、比較的高い程度の配列同一性を保有する。

比較のための配列のアラインメントの方法は、当技術分野において周知である。様々なプログラム及びアライメントアルゴリズムが、Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２，１９８１；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ＆ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３，１９７０；Ｐｅａｒｓｏｎ ＆ Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４，１９８８；Ｈｉｇｇｉｎｓ ＆ Ｓｈａｒｐ，Ｇｅｎｅ，７３：２３７－４４，１９８８；Ｈｉｇｇｉｎｓ ＆ Ｓｈａｒｐ，ＣＡＢＩＯＳ ５：１５１－３，１９８９；Ｃｏｒｐｅｔら，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１６：１０８８１－９０，１９８８；Ｈｕａｎｇら Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｐｐｌｓ． Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ８，１５５－６５，１９９２；及びＰｅａｒｓｏｎら，Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２４：３０７－３１，１９９４に記載されている。Ａｌｔｓｃｈｕｌら Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０，１９９０は、配列アラインメント法及び相同性計算の詳細な考察を提示する。

一旦アラインメントされると、一致の数は、同一のヌクレオチド又はアミノ酸残基が両方の配列中に存在する位置の数をカウントすることによって決定される。パーセント配列同一性は、一致の数を、同定された配列に記載の配列の長さ、又は分節された長さ（同定された配列に記載の配列からの１００個の連続するヌクレオチド又はアミノ酸残基など）で割り、続いて、得られた値に１００を掛けることによって決定される。好ましくは、パーセント配列同一性は、配列の全長にわたって決定される。例えば、１５５４個のアミノ酸を有する試験配列とアラインメントした場合、１１６６個の一致を有するペプチド配列は、試験配列と７５．０％同一である（１１６６÷１５５４×１００＝７５．０）。パーセント配列同一性の値は、小数点第２位が四捨五入される。例えば、７５．１１、７５．１２、７５．１３、及び７５．１４は、７５．１に切り捨てられるが、７５．１５、７５．１６、７５．１７、７５．１８、及び７５．１９は、７５．２に切り上げられる。長さの値は常に整数である。

ＮＣＢＩ Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ （ＢＬＡＳＴ）（Ａｌｔｓｃｈｕｌら,Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３，１９９０）は、配列解析プログラムのＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＸ、ＴＢＬＡＳＴＮ及びＴＢＬＡＳＴＸに関連して使用するための、米国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）を含むいくつかの情報源から及びインターネット上で利用できる。このプログラムを用いて配列同一性を決定する方法の説明は、インターネット上のＮＣＢＩウェブサイトで利用可能である。ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２，１９７７にも記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、米国立バイオテクノロジー情報センター（ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）を通じて公開されている。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列の場合）は、デフォルトとして、１１のワード長（Ｗ）、５０のアラインメント（Ｂ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝４、及び両方の鎖の比較を使用する。ＢＬＡＳＴＰプログラム（アミノ酸配列の場合）は、デフォルトとして、３のワード長（Ｗ）、及び１０の期待値（Ｅ）、及びＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックスを使用する（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ＆ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５，１９８９参照）。

ポリヌクレオチド又はポリペプチドのホモログ及び変異体は、典型的には、参照配列の少なくとも５０、１００、１５０、２５０、５００、１０００、２０００、５０００又は１０,０００ヌクレオチド若しくはアミノ酸残基にわたって参照配列の全長にわたって、又は目的の参照アミノ酸配列との全長アラインメントにわたって計数された少なくとも約７５％、例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を保有することによって特徴付けられる。参照配列とさらに高い類似性を有するポリヌクレオチド又はタンパク質は、この方法によって評価した場合、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性などの増加したパーセンテージ同一性を示す。アミノ酸又は核酸配列の配列比較のために、典型的には、１つの配列が参照配列として作用し、これと試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列と参照配列をコンピュータに入力し、必要に応じてサブ配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。デフォルトのプログラムパラメータを使用する。

有用なアルゴリズムの一例は、Ｆｅｎｇ ＆ Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ，Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３５：３５１－３６０，１９８７のプログレッシブアライメント法の単純化を使用するＰＩＬＥＵＰである。使用される方法は、Ｈｉｇｇｉｎｓ ＆ Ｓｈａｒｐ，ＣＡＢＩＯＳ ５：１５１－１５３，１９８９によって記載される方法と同様である。ＰＩＬＥＵＰを用いて、参照配列を他の試験配列と比較し、以下のパラメータ：デフォルトギャップ重み（３．００）、デフォルトギャップ長の重み（０．１０）、及び重み付けされたエンドギャップを用いて、パーセント配列同一性の関係を決定する。ＰＩＬＥＵＰは、ＧＣＧ配列解析ソフトウェアパッケージ、例えば、バージョン７．０（Ｄｅｖｅｒｅａｕｘら，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：３８７－３９５，１９８４）から入手できる。

本明細書で使用する「少なくとも８０％の同一性」への言及は、特定の参照配列、例えば、参照配列の少なくとも５０、１００、１５０、２５０、５００、１０００、５０００若しくは１０,０００ヌクレオチド若しくはアミノ酸残基又は配列の全長と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又はさらに１００％の同一性を指す。本明細書で使用する場合「少なくとも９０％の同一性」への言及は、特定の参照配列、例えば、参照配列の少なくとも５０、１００、１５０、２５０、５００、１０００、５０００若しくは１０,０００ヌクレオチド若しくはアミノ酸残基又は配列の全長と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又はさらに１００％の同一性を指す。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、上述のように天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を不活化する工程を含む方法により生成され得る。一般に、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、標準的な培養方法、例えば、哺乳動物細胞におけるインビトロ生成によって、好ましくはＶｅｒｏ細胞を用いて取得され得る。例えば、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、例えば、Ｖｅｒｏ細胞におけるジカウイルス及びチクングニアウイルスの生成方法を説明するＷＯ ２０１７／１０９２２５及び／又はＷＯ ２０１９／０５７７９３（その内容はその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の方法に類似した方法を用いて生成され得る。これらの文献に記載の継代、収集、沈殿、透析、濾過及び精製などの工程は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を生成するための本プロセスにも同様に適用可能である。

例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、精製した不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を得るために、（ｉ）ショ糖密度勾配遠心分離、（ｉｉ）リガンド活性化コアを含むカラム及び孔を含む不活性シェルに充填された固相マトリックス、ここで、孔の分子量カットオフは、ウイルス粒子がリガンド活性化コアに入るのを排除し、孔の分子量カットオフより小さい分子がリガンド活性化コアに入り、該ウイルス粒子を収集することができ、かつ／又は（ｉｉｉ）バッチ若しくはサイズ排除クロマトグラフィーなどの１以上のサイズ排除方法によって不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を精製する工程を含み得る。好ましくは、得られたウイルス粒子の精製調製物において、（ｉ）残留宿主細胞ＤＮＡの濃度は１００ｎｇ／ｍＬ未満であり；（ｉｉ）残存宿主細胞タンパク質の濃度は１μｇ／ｍＬ未満であり：かつ（ｉｉｉ）感染性ウイルス粒子の残留凝集物の濃度は１μｇ／ｍＬ未満である。

いくつかの実施形態では、本方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む収集した培養液を沈殿させ、それによって上清中で天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を生成する工程を含み得る。沈殿工程は、培養液を硫酸プロタミン又はベンゾナーゼと接触させることを含んでよい。このような工程を用いることにより、宿主細胞に由来する夾雑ＤＮＡと未熟で特に非感染性のウイルス粒子の両方を調製物から分離することができる。さらに、硫酸プロタミンは、例えば、ショ糖密度遠心分離又はリガンド活性化コアを含むカラム及び孔を含む不活性シェルに充填された固相マトリックスを用いて、ウイルス画分から非常に効率的に分離することができ、孔は、ウイルス粒子がリガンド活性化コアに入るのを排除する分子量カットオフを含み、かつ孔の分子量カットオフよりも小さい分子（例えば、硫酸プロタミン）はリガンド活性化コアに入り、高収率で安全なワクチン生成が可能になる。

そのため、得られたウイルス調製物又はワクチンの残留宿主細胞ＤＮＡは、１μｇ／ｍＬ未満、特に９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００又は２００ｎｇ／ｍＬ未満、好ましくは１５０又は１００ｎｇ／ｍＬ未満であり得る。好ましい実施形態では、ウイルス調製物又はワクチンの残留宿主細胞ＤＮＡは、４０ｐｇ／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態では、ウイルス調製物又はワクチンの残留宿主細胞タンパク質は、１０μｇ／ｍＬ未満、特に９、８、７、６、５、４、３又は２μｇ／ｍＬ未満、好ましくは１μｇ／ｍＬ未満である。好ましい実施形態では、ウイルス調製物又はワクチンの残留宿主細胞タンパク質は、１５０ｎｇ／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態では、ウイルス調製物又はワクチンの残留非感染性ウイルス粒子は、１０μｇ／ｍＬ未満、特に９、８、７、６、５、４、３又は２μｇ／ｍＬ未満、好ましくは１μｇ／ｍＬ未満である。好ましい実施形態では、ウイルス調製物又はワクチンの残留非感染性ウイルス粒子の含量は、１００ｎｇ／ｍＬ未満である。

いくつかの実施形態では、該ワクチン及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、典型的には微量の残留プロタミン（例えば、硫酸プロタミン）を含み得る。いくつかの実施形態では、ウイルス調製物又はワクチン中の残留プロタミン（例えば、硫酸プロタミン）は、２μｇ／ｍＬ未満若しくは１μｇ／ｍＬ未満、特に９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００又は２００ｎｇ／ｍＬ未満、好ましくは１００ｎｇ／ｍＬ未満、より好ましくはＨＰＬＣの検出限界以下、特に最終原薬中の検出限界以下である。いくつかの実施形態では、ＰＳ含量は、ＨＰＬＣ又はサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって試験される。例えば、ＨＰＬＣは、日常的な放出アッセイとしてＪＥＶショ糖勾配プール試料におけるＰＳ測定について検証され、非常に感度が高い（すなわち、定量限界（ＬＯＱ）３μｇ／ｍＬ；検出限界（ＬＯＤ）１μｇ／ｍＬ）。本発明では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２原薬中のＰＳ含量はＬＯＤ未満であった。一実施形態では、ＰＳ含量のＨＰＬＣ評価は、３０％アセトニトリル、０,１％トリフルオロ酢酸を溶媒として使用し、２５℃で０．６ｍＬ／分の流速及び２１４ｎｍで検出するＳｕｐｅｒｄｅｘペプチド１０／３００ＧＬカラム（ＧＥ：１７－５１７６－０１）上で実施することができる。精製されたウイルス調製物中の残留プロタミンのより高感度な測定方法は、質量分析（ＭＳ）である。いくつかの実施形態では、ジカウイルス調製物中の残留ＰＳレベルは、ＭＳ又は他のそのような高感度法、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって試験される。本方法では、残留ＰＳ、並びにＰＳの断片及び／又は分解生成物は、例えば、典型的な試料ロードあたり１０^６、１０^７又は１０^８分子ほどの低いレベルなどの微量で検出することができる。いくつかの実施形態では、ＰＳレベルは、薬物製品において試験される。いくつかの実施形態では、ＰＳレベルは、原薬において試験される。

好ましくは、薬物製品又は原薬（例えば、ワクチン組成物）中の不活化剤（例えば、ベータ－プロピオラクトン）の量は非常に低く、例えば、（重量で）１００ｐｐｍ未満、１０ｐｐｍ未満、又は１ｐｐｍ未満である。

上記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、対象、好ましくは哺乳動物対象、より好ましくはヒト対象に投与することができる。典型的には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を予防するため及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連疾患（ＣＯＶＩＤ－１９）を予防するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある対象に投与される。対象は、好ましくは、（ｉ）高齢対象（例えば、６５歳、７０歳又は８０歳を超える）、（ｉｉ）妊娠中の対象（ｉｉｉ）免疫不全対象又は（ｉｖ）子供（例えば、１８歳未満、１６歳、１４歳、１２歳、１０歳、８歳、６歳、４歳、２歳以下）である。本明細書に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、都合の良いことに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の罹患率又は死亡率に対して特に感受性又は脆弱な対象、すなわち免疫不全、妊娠中又は高齢の対象において堅牢な免疫応答を生じさせることができる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、単回用量又は２以上の用量、例えば、約７、１４、２１又は２８日隔で区切られて対象に投与され得る。

好ましい実施形態では、ヒト対象への投与時に、該ワクチンは、ワクチン媒介性疾患増強（潜在的に抗体依存性増強を介する）を誘導しない。ワクチン媒介性疾患増強は、対象が後に天然ウイルスに感染した場合に疾患重症度の増加をもたらすワクチンによって特徴付けられる。本明細書に記載の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、ヒト対象におけるワクチン媒介性疾患増強を促進せず、したがって集団ワクチン接種目的に安全に使用することができることが本発明の利点である。特に、本明細書に記載のワクチンは、高品質の免疫原性エピトープを保持し、したがって、高い中和抗体価をもたらし、対象への投与時にワクチン媒介性疾患増強のリスクを減少させる。ワクチン媒介性疾患増強発症のリスクは、非ヒト霊長類において評価され得る。この点に関するガイダンスは、ＣＥＰＩ／ＢＣの３月１２～１３日、２０２０会議のコンセンサス要約報告書－ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンによる疾患増強のリスクの評価（Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｐ－Ｈ．ら ２０２０，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｖａｃｃｉｎｅ．２０２０．０５．０６４）で与えられている。

別の好ましい実施形態では、ヒト対象への投与では、該ワクチンは免疫病理学をもたらさない。マウスにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１ワクチン誘発免疫病理は、ワクチン抗原に対する優性Ｔｈ２型応答の結果と考えられた（Ｔｓｅｎｇら，２０１２、前掲）。本発明の実施形態では、Ｔｈ１型応答は、例えば、Ｔｈ１指向性アジュバントＣｐＧの使用によって増強又は好まれる。免疫病理学発症のリスクは、例えば、Ｔｓｅｎｇ Ｃ．Ｔ．ら（２０１２） ＰＬｏＳ ＯＮＥ ７（４）：ｅ３５４２１に記載の動物モデルにおいて評価され得る。

本明細書に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン又は組成物のいずれかが、治療有効量又は治療有効量の用量で対象に投与され得る。本明細書で使用する場合、ワクチンの「治療有効量」は、感染の予防、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する免疫応答若しくは増強された免疫応答、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２疾患と関連付けられる症状の予防若しくは軽減を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載のものなどの、対象において所望の応答若しくは転帰をもたらす任意の量である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン又は組成物の治療有効量又は予防有効量（投与量）は、抗原特異的抗体（例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体）を産生するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、治療又は予防有効量は、対象を少なくとも７０％の確率で血清変換するのに十分である。いくつかの実施形態では、治療又は予防有効量は、対象を少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも９９％の確率で血清変換するのに十分である。対象が血清変換したかどうかは、対象から血清試料を取得し、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体を検出するためのアッセイを行うなど、当技術分野で公知の任意の方法によって評価することができる。いくつかの実施形態では、対象からの血清試料が、閾値又は所定のベースラインを上回る量の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体を含む場合、対象は血清変換される。対象は、一般に、対象からの血清試料中に存在する抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体（すなわち、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＩｇＧ抗体）が、同じ対象から以前に採取された血清試料と比較して少なくとも４倍の増加がある場合、血清変換されたとみなされる。

一実施形態では、本発明の該ワクチン組成物における不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの用量は、約０．０１～２５ｍＡＵ（ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって評価されるミリ吸収単位×分）、好ましくは約０．０５～１０ｍＡＵ、より好ましくは約０．１～５ｍＡＵ、最も好ましくは約０．２５～２．５ｍＡＵである。一実施形態では、該用量は、（μ）ＢＣＡアッセイによって測定される約０．０５～５０μｇの総タンパク質、約０．１～２５μｇ、約０．２５～１２．５μｇ、好ましくは約０．５～５μｇの総タンパク質である。より好ましくは、該ワクチン組成物中の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの用量は、少なくとも２．５μｇの総タンパク質、少なくとも３．５μｇの総タンパク質又は少なくとも２．５μｇの総タンパク質であり、例えば、該ワクチン組成物は、２．５μｇ～２５μｇ、３．５μｇ～１０μｇ又は４μｇ～６μｇの総タンパク質／用量、好ましくは約５μｇの総タンパク質／用量を含む。いくつかの実施形態では、投与量は、例えば、ＥＬＩＳＡによって評価されるように、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２製剤中のＳタンパク質の総量によって決定される。抗原の質量は、等価用量あたりのＳＥ－ＨＰＬＣピーク面積（ミリ吸収単位×分；ｍＡＵとして記録される）を評価することによっても推定され得、約２μｇ／ｍＬの総表面タンパク質及び約１μｇ／ｍＬのＳタンパク質と推定される。一実施形態では、用量は、ＥＬＩＳＡによって測定される約０．０２５～２５μｇのＳタンパク質、約０．０５～１２．５μｇ、約０．１２５～６．２５μｇ、好ましくは約０．２５～２．５μｇのＳタンパク質である。

好ましい実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン中の抗原の量は、ＥＬＩＳＡによって決定される。一実施形態では、ＥＬＩＳＡは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質又はタンパク質の一部、例えば、ヌクレオカプシド（Ｎ）、膜（Ｍ）又はスパイク（Ｓ）タンパク質を測定する；すなわち、ＥＬＩＳＡは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質又はタンパク質の一部に特異的なコーティング抗体を利用する。好ましい実施形態では、コーティング抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質Ｓ１サブユニット、例えば、配列番号３、１９、２１、２３、２５若しくは２７のＳタンパク質配列の残基１４～６８５（又は１４～６８３）、又は受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）、例えば、配列番号３、１９、２１、２３、２５又は２７のＳタンパク質配列の残基３３１～５２８（又は３１９～５４１）に特異的である（図１３参照）。一実施形態では、ＥＬＩＳＡ読み出し情報は、検出されたタンパク質の単位測定値あたりの質量、例えば、μｇ／ｍＬのＳタンパク質である。好ましい実施形態では、使用される標準物質はスパイクタンパク質三量体であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＥＬＩＳＡの結果は、標準タンパク質のＡＣＥ－２結合能に対応する「抗原単位」（ＡＵ）として報告される、（製造業者によって決定される）。

一実施形態では、対象に投与されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原の量は、約１～１００ＡＵ／用量、好ましくは約２～７５ＡＵ／用量、好ましくは約３～６０ＡＵ／用量、より好ましくは約３～５５ＡＵ／用量、さらに好ましくは約３～５３ＡＵ／用量である。さらにより好ましい実施形態では、対象に投与されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原の量は、１用量あたり３ＡＵ、１０ＡＵ又は４０ＡＵであり、最も好ましいのは１用量あたり４０ＡＵである。さらに好ましい実施形態では、対象に投与されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原の量は、少なくとも１０ＡＵ／用量、少なくとも２０ＡＵ／用量、少なくとも２５ＡＵ／用量又は少なくとも３０ＡＵ／用量、例えば、約１０～６０ＡＵ／用量、２０～５０ＡＵ／用量、２５～４５ＡＵ／用量又は３０～４０ＡＵ／用量、例えば、約３５ＡＵ／用量である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原の量（例えば、ＡＵ／用量）は、例えば、実施例１に記載されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＥＬＩＳＡアッセイによって評価され得る。ＡＵあたり約１～１．５×１０^７ウイルス粒子あると推定され、上述のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原の量は、それに応じて解釈され得る。そのため、いくつかの実施形態では、対象に投与されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原の量は、約１．５×１０^７～１．５×１０^９ウイルス粒子／用量、又は約４．５×１０^７～９．０×１０^８ウイルス粒子／用量、例えば、少なくとも１．５×１０^８ウイルス粒子／用量又は少なくとも３．０×１０^８ウイルス粒子／用量、約１．５×１０^８～７．５×１０^８ウイルス粒子／用量又は約４．５×１０^８～６．０×１０^８ウイルス粒子／用量である。

いくつかの実施形態では、対象の血清変換は、プラーク減少中和試験（ＰＲＮＴ）を行うことによって評価される。簡単に説明すると、ＰＲＮＴは、対照血清／抗体と比較してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２プラークの数を５０％低下させるのに必要な血清力価（ＰＲＮＴ_５０）を決定するために使用される。ＰＲＮＴ_５０は、Ｖｅｒｏ細胞の単層又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染させることができる他の細胞型／株を用いて行ってよい。対象からの血清を希釈し、非不活化の生きたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２とインキュベートする。血清／ウイルス混合物をＶｅｒｏ細胞に適用し、一定期間インキュベートしてよい。Ｖｅｒｏ細胞単層上に形成されたプラークを計数し、血清又は対照抗体の非存在下でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって形成されたプラークの数と比較する。ガイドラインとして、ＰＲＮＴ_５０中の血清の１：１０希釈の中和抗体の閾値は、ＪＥＶの場合の保護の証拠として一般に受け入れられている（Ｈｏｍｂａｃｈら Ｖａｃｃｉｎｅ （２００５） ２３：５２０５－５２１１）。

いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、投与のために、医薬組成物などの組成物に製剤化され得る。本明細書で使用する用語「医薬組成物」は、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などの少なくとも１つの活性成分と１以上の不活性成分の混合又は組み合わせから生じる生成物を意味し、これには、１以上の医薬として許容される賦形剤が含まれ得る。好ましい医薬として許容される賦形剤は、特に組換えＨＳＡ（ｒＨＳＡ）などのヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である。一実施形態では、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、約１０～５０μｇのＨＳＡ／用量、好ましくは約２０～４０μｇのＨＳＡ／用量、より好ましくは約２５～３５μｇのＨＳＡ／用量を含有する。

ワクチンを含む本発明の医薬組成物は、当技術分野において周知かつ日常的に実施されている方法に従って調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：薬学の科学と実践（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．第２０版 ２０００；及びワクチンの成分－米国疾病管理予防センターからのファクトシートを参照されたい。例えば、ワクチンがその働きを改善するのを助けるための上記のアジュバント及びエンハンサー、ワクチンが変化しない状態でいるのを助けるための防腐剤及び安定剤（例えば、アルブミン、フェノール、グリシン））。本明細書で使用する用語「ワクチン」は、免疫原性組成物、例えば、抗原に対する（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原に対する）（ヒト）対象において免疫応答を誘導することができる組成物を指す。例えば、該ワクチン又は組成物は、例えば、本明細書に記載のアッセイ（例えば、マイクロ中和アッセイ）にて決定されるように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する中和抗体を産生し得る。いくつかの実施形態では、該ワクチン又は組成物は、例えば、本明細書に記載のＳタンパク質ＩｇＧ ＥＬＩＳＡアッセイにて検出されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳ（スパイク）タンパク質に対する抗体（例えば、ＩｇＧ）を産生することができる。いくつかの実施形態では、該ワクチン又は組成物は、例えば、本明細書に記載のＥＬＩＳＰＯＴアッセイ（例えば、ＩＦＮ－γ産生に基づく）によって検出されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質又はペプチドに対するＴ細胞応答、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質、膜（Ｍ）タンパク質及び／又はヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質又はそれらに由来するペプチドに対するＴ細胞応答を生じさせることができる。好ましくは、該ワクチン又は免疫原性組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する中和抗体及びＴ細胞応答を生じさせる。典型的には、ワクチン又は免疫原性組成物は、抗原によって引き起こされる疾患に対する保護効果、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（例えば、症候性及び／若しくは無症候性感染）並びに／又はＣＯＶＩＤ－１９）疾患に対する保護効果を誘導することができる。

医薬組成物は、好ましくは、ＧＭＰ条件下で製造される。典型的には、治療又は予防有効用量の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン調製物が、本発明の医薬組成物に採用される。不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、当業者に公知の従来の方法によって医薬として許容される剤形に製剤化される。投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば、予防的応答）を提供するように調整される。

本発明の医薬組成物における活性成分の投与量は、対象に対して毒性を及ぼすことなく、特定の対象、組成物、及び投与様式について所望の医薬応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために変更することができる。選択される投与量レベルは、採用される本発明の特定の組成物の活性、採用されている特定の化合物の投与経路、投与時間、排泄速度、治療期間、他の薬物、採用される特定の組成物と組み合わせて使用される化合物及び／又は物質、治療される対象の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態及び以前の病歴などを含む様々な薬物動態学的要因に依存する。

医師、獣医師又は他の訓練を受けた施術者は、医薬組成物中に採用される不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの投与を、所望の治療又は予防効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果（例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス抗体の産生）が達成されるまで徐々に投与量を増加させることができる。一般に、本明細書に記載の人々のグループの予防的処置のための本発明の組成物の有効用量は、投与手段、標的部位、患者の生理学的状態、患者がヒトであるか動物であるか、投与される他の薬物、及び所望の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の力価を含む多くの異なる要因に応じて変化する。投与量は、安全性と有効性を最適化するために滴定する必要がある。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの用量の皮下又は筋肉内投与を２回、０日目に１回、及び約７日目に１回伴う。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの用量の皮下投与を２回、０日目に１回、及び約１４日目に１回伴う。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの用量の皮下投与を２回、０日目に１回、及び約２１日目に１回伴う。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの用量の皮下投与を２回、０日目に１回、及び約２８日目に１回伴う。いくつかの実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、対象に１回投与される。好ましい実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、対象に２回以上、好ましくは２回投与される。好ましい実施形態では、該ワクチンは、０日目及び２１日目に投与される。別の好ましい実施形態では、該ワクチンは、０日目及び２８日目に投与される。

さらなる実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の（プライム）用量が投与され、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の（ブースト）用量が、最初の投与後少なくとも２８日、少なくとも６０日、少なくとも７０日、少なくとも８０日又は９０日目に投与される。そのため、いくつかの実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の投与は、第１の投与後３０～１２０日又は１～４ヶ月（好ましくは約３ヶ月）目に投与される。

他の実施形態では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、ブースター用量としてのみ投与され、例えば、（異なる）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の（プライム）用量が投与され、次いで、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の（ブースト）用量が、例えば、最初の投与後少なくとも７、１４、２８、６０又は９０日に投与される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの最初の（プライム）用量は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに対する対象における免疫応答及び／又は保護効果を刺激する任意の他のワクチン又は免疫原性組成物を含み得る。例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量は、組換えウイルスベクター、又は１以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質及び／若しくはその断片をコードするｍＲＮＡ配列、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質を含み得る。あるいは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量は、例えば、１以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質及び／又はその断片、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質又はその断片を含むサブユニットワクチンを含み得る。

また、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の重症度を予防又は軽減するための、対象への予防的投与において使用するためのキットも本開示の範囲内である。このようなキットは、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンなどの不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含有する組成物を含む１以上の容器を含むことができる。いくつかの実施形態では、該キットは、第２のワクチン、例えば、第１の用量とは異なる技術を適用する第２の種類のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンなどの第２の組成物を含む１以上の追加の成分をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、第２のワクチンは、アルボウイルスに対するワクチンである。いくつかの実施形態では、第２のワクチンは、日本脳炎ウイルスワクチン、ジカウイルスワクチン、デング熱ウイルスワクチン及び／又はチクングニアウイルスワクチンである。

いくつかの実施形態では、該キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って使用するための指示書を含む。含まれる指示書には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防、発症の遅延、又は重症度の軽減のための不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを含有する組成物の投与の説明が含まれ得る。該キットはさらに、その対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露のリスクがあるか、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に罹患しているかを識別することに基づいて、投与に適する対象を選択する説明を含み得る。さらに他の実施形態では、指示書は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に罹患するリスクのある対象に、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを含有する組成物を投与することの説明を含む。

不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを含有する組成物の使用に関する指示書には、一般に、意図される治療のための投与量、投与スケジュール、及び投与経路に関する情報が含まれる。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、マルチ用量パッケージ）又はサブ単位用量であり得る。本発明のキットに提供される指示書は、典型的には、ラベル又は添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）に書かれた指示書であるが、機械可読指示書も許容される。

本開示のキットは、適切な包装の中にある。適切な包装には、バイアル、ボトル、瓶、軟包装などが含まれるが、これらに限定されない。シリンジ又は注入装置などの特定の装置と組み合わせて使用するためのパッケージも企図される。容器は、滅菌アクセスポートを有してよく、例えば、容器は、皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってよい。該組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に記載の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

この発明は、以下の説明に記載の又は図面に例示する構成成分の構成及び配置の詳細への適用に限定されるものではない。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施又は実行できる。また、本明細書で使用される語句及び用語は、説明を目的とするものであり、限定的と見なされるべきではない。本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又は「有する」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う」、及びそれらの変形の使用は、その後に列挙される項目及びそれらの等価物並びに追加の項目を包含することを意図する。

特に本明細書で定義されない限り、本開示に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、特に文脈によって要求がない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。本開示の方法及び技術は、一般に、当技術分野で周知の従来の方法に従って行われる。一般に、本明細書に記載の生化学、酵素学、分子細胞生物学、微生物学、ウイルス学、細胞又は組織培養、遺伝学並びにタンパク質及び核酸化学の技術に関連して使用される命名法は、当技術分野において周知かつ一般的に使用されるものである。本開示の方法及び技術は、一般に、当技術分野において周知の従来の方法に従い、特に示さない限り、本明細書全体にわたって引用及び議論される様々な一般的でより具体的な参考文献に記載されるように行われる。

本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これは決してさらなる限定として解釈されるべきではない。本出願全体を通して引用される全ての参考文献（論文の参考文献、発行済み特許、公開特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）の全内容は、特に本明細書上記で参照される教示のために、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。しかし、任意の参考文献の引用は、その参考文献が先行技術であることを認めることを意図するものではない。

実施例
実施例１．原薬生成
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の生成のために、ＪＥＶプロセスプラットフォーム（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら，Ｖａｃｃｉｎｅ １９（２００１）４５５７－４５６５；米国特許第６，３０９，６５０号Ｂ１）を基礎として用い、ＷＯ２０１７／１０９２２３Ａ１（その全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているジカウイルス精製に適合させるようなプロセスの改善も考慮に入れた。簡単に説明すると、非感染性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子凝集物、ＨＣＰ及び他のＬＭＷ不純物を、プロタミン硫酸沈殿又はベンゾナーゼ処理によって除去し、得られた調製物をショ糖勾配遠心分離によって任意にさらに精製する。生成プロセスの概要については図１を参照されたい。

イタリア、ローマの国立感染症研究所「Ｌａｚｚａｒｏ Ｓｐａｌｌａｎｚａｎｉ」ＩＲＣＣＳ（受託番号：ＭＴ０６６１５６）で同定され、特徴付けられたイタリアからの第１のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２分離株、配列番号９によって提供されるＤＮＡ配列に対応するそのＲＮＡ配列を、本明細書に開示される全ての実施例において使用した。他の新型コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２分離株も、以下の供給元から取得することができる：
１．ＥＶＡｇ（ヨーロッパウイルスアーカイブ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｖｉｒｕｓ Ａｒｃｈｉｖｅ））、例えば、以下の株のうちの１つ：
ＢｅｔａＣｏＶ／Ｆｒａｎｃｅ／ＩＤＦ０３７２／２０２０（Ｒｅｆ－ＳＫＵ：０１４Ｖ－０３８９０，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｕｒｏｐｅａｎ－ｖｉｒｕｓ－ａｒｃｈｉｖｅ．ｃｏｍ／ｖｉｒｕｓ／ｈｕｍａｎ－２０１９－ｎｃｏｖ－０）；２０１９－ｎＣｏＶ／Ｉｔａｌｙ－ＩＮＭＩ１，（Ｒｅｆ－ＳＫＵ：００８Ｖ－０３８９３，配列番号９；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｕｒｏｐｅａｎ－ｖｉｒｕｓ－ａｒｃｈｉｖｅ．ｃｏｍ／ｖｉｒｕｓ／ｈｕｍａｎ－２０１９－ｎｃｏｖ－ｓｔｒａｉｎ－２０１９－ｎｃｏｖｉｔａｌｙ－ｉｎｍｉ１）；ＢｅｔａＣｏＶ／Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ／０１，（Ｒｅｆ－ＳＫＵ：０１０Ｖ－０３９０３，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｕｒｏｐｅａｎ－ｖｉｒｕｓ－ａｒｃｈｉｖｅ．ｃｏｍ／ｖｉｒｕｓ／ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２－ｓｔｒａｉｎ－ｎｌ２０２０）
２．ＢＥＩ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（生体防御と新興感染症の研究リソース（Ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ））：例えば、分離株ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０，ＮＩＡＩＤ，ＮＩＨ：ＳＡＲＳ関連コロナウイルス２，ＮＲ－５２２８１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＭＮ９８５３２５）
３．ＰＨＥ（イギリス公衆衛生局（Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｎｇｌａｎｄ））：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｏｖ．ｕｋ／ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ／ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ／ｃｏｎｔａｃｔｓ－ｐｕｂｌｉｃ－ｈｅａｌｔｈ－ｅｎｇｌａｎｄ－ｒｅｇｉｏｎｓ－ｌｏｃａｌ－ｃｅｎｔｒｅｓ－ａｎｄ－ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ：例えば、ＵＫ Ｂ．１．１．７の分離株（ＵＫ＿ＭＩＧ４５７：ＥＶＡｇ Ｒｅｆ－ＳＫＵ：００４Ｖ－０４０３２；配列番号２２)又は南アフリカＢ．１．５３１（ＳＡ＿Ｐ２：ＥＶＡｇ Ｒｅｆ－ＳＫＵ：００４Ｖ－０４０７１；配列番号１８)系統

細胞蓄積及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染
本明細書に記載の方法において使用するＶｅｒｏ細胞は、カタログ番号８８０２０４０１の下で健康保護庁の一般細胞コレクションから取得したＶＥＲＯ（ＷＨＯ）細胞株であり、それからマスター細胞バンクを作製した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（使用した株２０１９－ｎＣｏＶ／Ｉｔａｌｙ－ＩＮＭＩ１）の研究用ウイルスシードバンク（ｒＶＳＢ）を、Ｖｅｒｏ細胞上での２回のプラーク精製の後に調製し、ゲノム配列を配列決定によってチェックした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の生成のために、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むイーグルの最小必須培地（ＥＭＥＭ）中でＶｅｒｏ細胞を増殖させ、細胞あたり０．０１プラーク形成単位（ｐｆｕ）の感染多重度（ｍｏｉ）で単層にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を感染させた。あるいは、ｍｏｉは、細胞あたり０．００１～１、好ましくは０．００５～０．２、好ましくは０．０１プラーク形成単位（ｐｆｕ）であってよい。ウイルスを吸着させた後、培養物をＰＢＳで２～４回洗浄し、無血清Ｏｐｔｉ－Ｐｒｏを与えて、ウイルス力価が所望のレベルに達するまで５％ ＣＯ_２、３５℃でインキュベートした。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２収集
３日目に培養液を収集し、収集物を標準遠心分離機で遠心分離した。粗収集物を０．２ｍｇ／ｍＬの硫酸プロタミンで処理し、濾過（０．８／０．４μｍ）した後、室温で１５～３０分間インキュベートした。硫酸プロタミンによる沈殿によって、濃縮物質中の宿主細胞ＤＮＡ及びタンパク質の減少、並びに非感染性ウイルス凝集物の減少が達成された。清澄化した収集物をＴＦＦ限外濾過によって濃縮し、細胞培養液成分を除去し、バッチ容量を減らした。あるいは、透析濾過したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２物質をベンゾナーゼで処理してもよい。

任意の一次不活化
ウイルスのＢＳＬ２での処理を安全にするために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを、Ｖｅｒｏ細胞からウイルス含有細胞培養液を取り除いた直後に、ベータ－プロピオラクトンで処理することによって不活化した。不活化は、精製プロセスのどの段階でも可能であるが、例えば、遠心分離後、硫酸プロタミン又はベンゾナーゼによる処理の前、最中若しくは後、又はショ糖勾配遠心分離の前後などである。不活化は、ホルムアルデヒド（ホルマリン）などの化学的不活化剤；酵素；ベータ－プロピオラクトン；エタノールトリフルオロ酢酸；アセトニトリル；漂白剤；尿素；塩酸グアニジン；トリ－ｎ－ブチルホスフェート；エチレンイミン又はその誘導体；有機溶媒、任意に、Ｔｗｅｅｎ、Ｔｒｉｔｏｎ、デオキシコール酸ナトリウム、若しくはスルホベタイン；又はそれらの組み合わせの使用によって行ってもよい。不活化は、ウイルス表面タンパク質及びその免疫原性エピトープを比較的控えめにしながら、ウイルスＲＮＡを優先的に標的とするベータ－プロピオラクトンを用いて行われることが特に好ましい。不活化はまた、ｐＨ変化（非常に高い又は非常に低いｐＨ）によって、熱処理によって、又はガンマ線照射若しくはＵＶ照射、特にＵＶ－Ｃ照射などの照射によっても達成され得る。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは、例えば、ベータ－プロピオラクトン処理及びＵＶ－Ｃ照射などの２つの別々の不活化工程によって任意に不活化されてもよい。

高耐性モデルウイルスＰＰＶの不活化のためのＢＰＬ開始濃度の評価
ＰＰＶウイルス不活化動態の評価のための予備的研究を、発明者らが提案したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＢＰＬ不活化手順を最初に支持するために実施した。ブタパルボウイルス（ＰＰＶ）を、物理化学的不活化に対する高耐性のために、水溶液中でのＢＰＬの不活化能を評価するためのモデルウイルスとして選択した。３００ｐｐｍ（１／３３３３）、５００ｐｐｍ（１／２０００）及び７００ｐｐｍ（１／１４２９）のＢＰＬの３つの開始濃度を評価した。ウイルス溶液をこれらの濃度で、ＢＰＬでスパイクし、５±２℃で２４時間インキュベートした。０．５、２、６、２４時間の時点及びＢＰＬ加水分解工程後に、動態試料を採取し、残っている感染性について分析した。その結果を表Ａに示す。

不活化有効性に対する初期ＢＰＬ濃度の明確な効果は、５±２℃での２４時間のインキュベーション後（加水分解前）に３．３～５．９ ｌｏｇ１０の減少で観察された。以下の加水分解工程は力価を平均加算で１．７ ｌｏｇ１０さらに低下させたが、ホールド対照力価は手順全体を通して一定に保たれていた。これは、耐性の高いウイルス混入の場合、加水分解工程が追加の不活化工程として機能する可能性があることを示した。

全体的な減少係数が４．８４（３００ｐｐｍ）、７．４３（５００ｐｐｍ）、及び検出限界（７００ｐｐｍ）以下であり、適用したＢＰＬ処理が、３００ｐｐｍ超の濃度で、パルボウイルス科の不活化に有効であると考えられた。

したがって、発明者らは、さらなる研究において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス不活化のために５００ｐｐｍを選択することにした。

ＢＰＬによるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの不活化
ＢＰＬによるモデルウイルスの不活化に関する既存のデータ（ＰＰＶ不活化に関する上記の節を参照されたい）に基づいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス収集物質の不活化のために５００ｐｐｍ（１／２０００）のＢＰＬ濃度を選択した。溶液中のＢＰＬの安定性は温度に大きく依存するため、５±３℃のインキュベーション温度と２４時間のインキュベーション時間を選択して、不活化全体にわたって十分なＢＰＬが存在することを確実にした。濃縮収集物にＢＰＬを添加及び混合した後、不活化溶液を新鮮な容器に移し、そこで不活化を制御された条件下で起こす。この移動は、初期混合中に潜在的なデッドスポットにあるウイルス粒子がＢＰＬと接触していない可能性を排除する。

ＢＰＬの加水分解中に不活化ウイルス溶液のｐＨを安定化させるために、硫酸プロタミン（ＰＳ）処理し、５±３℃に予め冷却した濃縮収集物に２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．４を補充する。

不活化後の残りのＢＰＬを減らすために、溶液を３７±２℃に設定した温度制御インキュベーター内で合計２．５時間±０．５時間、３２℃超の温度に加温する。現在のプロセス容量約１Ｌに対する加水分解工程の総時間は、３２℃超に加温し、インキュベーションすることを含めて５時間１５分から６時間１５分であった。

加水分解終了後、不活化ウイルス溶液（ＩＶＳ）を温度制御した冷蔵庫ですぐに５±３℃まで冷却し、現在合計１８日を要する大容量プラークアッセイ及び連続継代アッセイによって不活化が確認されるまで、そこで保存した。

不活化プロセス全体にわたるウイルス粒子の収集を、サイズ排除クロマトグラフィーによって監視した。

１５ｍＬから１０００ｍＬまでのラボスケールでの初期研究では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の非常に速い不活化動態が示され、ＢＰＬ添加後２時間以内に、最大８ ｌｏｇ１０ｐｆｕ／ｍＬのウイルス力価が検出可能なレベル以下に低下した。これらの結果は、約１Ｌの最終不活化量でのＧＭＰ生成の実行について確認された。

モデルウイルスの不活化データと合わせると、適用したＢＰＬ処理は、効率的であると考えることができ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２濃縮収集物質の不活化に対する有意な安全マージンを含む。

さらに好ましい実施形態では、表面抗原の完全性、特にＳタンパク質の完全性を維持するために、不活化工程（複数可）は特に穏やかである。一実施形態では、穏やかな不活化方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む液体組成物を化学的ウイルス不活化剤（例えば、上記に列挙した化学的不活化剤のいずれか又はそれらの組み合わせ、好ましくはベータ－プロピオラクトン）と容器中で接触させ、乱流ではなく層流の条件下で、化学的ウイルス不活化剤とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む液体組成物とを混合し、ウイルスを不活化するのに十分な時間、化学的ウイルス不活化剤及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む液体組成物をインキュベートする工程を含む。穏やかな不活化工程は、可撓性バイオリアクターバッグ中で任意に実施される。穏やかな不活化工程は、好ましくは、不活化の期間中に５回以下の容器の反転を含む。好ましくは、化学的ウイルス不活化剤とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む組成物との混合は、インキュベーションの期間中、容器を１０ｒｐｍ以下で１０分以下の間、ロッキング、回転、軌道振とう、又は振動に供することを含む。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の精製
任意に、該物質を、Ｃａｐｔｏ（商標）Ｃｏｒｅ７００（ＣＣ７００）又はＣＣ４００クロマトグラフィー媒体によるバッチ吸着（本明細書ではバッチクロマトグラフィーとしても知られる）によって、約１％のＣＣ７００又はＣＣ４００の最終濃度で直ちにさらに処理した。マグネチックスターラーを用いて、一定の攪拌下で、物質を４℃で１５分間インキュベートした。インキュベーション後、使用する場合は、ＣＣ７００又はＣＣ４００固体物質を重力により１０分間沈降させ、ＣａｐｔｏＣｏｒｅ粒子によるフィルターの閉塞を避けるために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２物質を溶液の上部から除去する。次いで、残りのＣａｐｔｏＣｏｒｅ粒子及びＤＮＡ沈殿物を、０．２μｍのミニＫｌｅｅｎｐａｋ ＥＫＶフィルターカプセル（Ｐａｌｌ）を用いた濾過によって溶液から除去した。濾過済みを、両成分のストック溶液を用いて、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５及び１０％ショ糖（ｗ／ｗ）の最終濃度に調整した。これにより、必要に応じて濃縮収集物を＜－６５℃未満で凍結することが可能になった。

得られた濾液を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２物質の最終濃縮及び洗練のために、ショ糖密度勾配遠心分離（本明細書ではバッチ遠心分離としても知られる）によってさらに処理した。濃縮した硫酸プロタミン（ＰＳ）又はベンゾナーゼ処理（好ましくはＰＳ処理）した取集物を、異なる密度の３層のショ糖からなる溶液の上部にロードする。１００ｍＬボトルスケールでの遠心分離のための個々の層の体積を表１に示す。
表１：ショ糖密度遠心分離の体積

最も低いショ糖密度（１０％ショ糖（ｗ／ｗ））を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２物質から始めて、続いて他のショ糖溶液を昇順で、ボトルの底部に溶液をポンピングすることによって、個々のショ糖層を層別化することによってショ糖勾配ボトルを調製する。記載の設定を図３に示す。調製したＳＧボトルを、４℃に予冷却したローターに移し、ブレーキ／減速なしで、４℃で最大約１１,０００ＲＣＦで少なくとも２０時間遠心分離する。

遠心分離後、ショ糖勾配の連続２ｍＬ画分の収集を、ペリスタルティックポンプで下から上へ行った。画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥ／銀染色によって直ちに試験し、十分に高い純度を有するウイルス含有画分を同定した。そのため、同定した画分をプールし、さらに処理した。精製したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を、＜－６５℃で保存するか、直ちに製剤化した。

アジュバントとのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の製剤化
ＣｐＧ、任意にアラムをＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２組成物に添加し、かつ／又はベッドサイド混合のために別のバイアル中で調製した。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＥＬＩＳＡアッセイ
本明細書に記載の調製物における不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原含量（すなわち、主要抗原タンパク質としてのＳ１の含量）をＥＬＩＳＡによって決定（定量）した。本明細書で用いるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＥＬＩＳＡは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試料を添加するマイクロタイタープレート上に固定化したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク抗体（ＡＭ００１４１４；コーティング抗体）を用いる４層免疫酵素アッセイである。コーティング抗体への抗原の結合時に、プレートをさらに一次抗体（すなわち、ＡｂＦｌｅｘ（登録商標）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク抗体（ｒＡｂ）（ＡＭ００２４１４））で処理した。これに続いて、酵素結合コンジュゲート抗体である二次抗体（すなわち、ヤギ抗マウスＩｇＧ ＨＲＰコンジュゲート）を添加した。プレートを、中性洗剤溶液（ＰＢＳ－Ｔ）を用いて様々な工程で洗浄し、結合していないタンパク質又は抗体を除去した。プレートを、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質の添加によって発色させた。加水分解したＴＭＢは、試料中の抗原含量の濃度に正比例する安定した着色コンジュゲートを形成する。自動プレートリーダーで作成した標準曲線を基準として用いて、λ４５０ｎｍ（λ６３０ｎｍ基準）での分光光度検出により抗原定量を行った。標準物質を、２０抗原単位（ＡＵ）／ｍＬの薄めていないスパイク三量体作業溶液から初めて、さらに以下の標準濃度：２０ＡＵ／ｍＬ、１０ＡＵ／ｍＬ、５ＡＵ／ｍＬ、２．５ＡＵ／ｍＬ、１．２５ＡＵ／ｍＬ、０．６２５ＡＵ／ｍＬ、０．３１２５ＡＵ／ｍＬ及び０．１２６３ＡＵ／ｍＬのために１：２に段階希釈して調製した。各希釈液をプレートごとに二重に試験した。供給元（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によると、スパイク三量体標準物質の「抗原ユニット」は、組換えヒトＡＣＥ－２ Ｈｉｓタグを用いた機能的ＥＬＩＳＡにおけるその結合能に対応する。

参照標準及び抗体：
コーティング抗体：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク抗体（ＡＭ００１４１４）
スパイク三量体（Ｓ１＋Ｓ２）、Ｈｉｓタグ（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）（例えば、ＢＰＳロット番号２００８２６；カタログ番号１００７２８）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＱＣ（例えば、ＲＳＱＣ２４０９２０ＡＧＲ）
一次検出抗体ＡｂＦｌｅｘ（登録商標）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク抗体（ｒＡｂ）（ＡＭ００２４１４）
二次検出抗体ヤギ抗マウスＩｇＧ ＨＲＰコンジュゲート
コーティング緩衝液：炭酸塩緩衝液
ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液：ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０（ＰＢＳ－Ｔ）
試料希釈緩衝液：ＰＢＳ－Ｔ＋１％ＢＳＡ

生成プロセスによって、高密度で無傷のスパイクタンパク質を得た（図７参照）。ＡＵあたり約１～１．５×１０^７ウイルス粒子と推定された。ベータ－プロピオラクトンによる不活化プロセスによって、Ｓタンパク質の迅速な不活化動態及び検出不可能な化学修飾が提供された。主要パラメータ及び関連するプロセス関連不純物は、市販のＩＸＩＡＲＯ（登録商標）生成プロセスと類似していた（表１ｂ参照）。本発明によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２原薬は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによると、高純度（＞９５％）（銀染色、還元）であり、凝集物を含まなかった（ＳＥ－ＨＰＬＣによるとモノマーウイルス（＞９５％）（図８参照）。

ベータ－プロピオラクトン不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２後のＳタンパク質の修飾を特徴付けることを目的としたさらなる確認的研究を、Ｓタンパク質のトリプシン消化物の質量分析によって行う。重要なエピトープにおけるアミノ酸の改変は最小限である。いくつかの既知の（交差）中和抗体（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のＳタンパク質及びｈＡＣＥ２界面及びエピトープ内の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）の最初のアラインメントは、これらのエピトープ内に変換率が潜在的に高いアミノ酸を示さず、変換率が潜在的により低いアミノ酸がごくわずかあった。

表１ｂ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２原薬とＩＸＩＡＲＯ（登録商標）原薬の主要パラメータ及び関連するプロセス関連不純物の比較

実施例２．不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの免疫原性及び保護能並びにＣｐＧのアジュバント化／用量節約効果のインビトロ及びインビボ評価
免疫原性
免疫の前に、１０匹のＢａｌｂ／ｃマウスの実験群から採血し、免疫前血清を調製する。アラム又はアラムとＣｐＧ １０１８と共に製剤化した用量滴定の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をマウスに皮下投与する（表２参照）。免疫後２つの異なる間隔で（下記参照）、血液を採取し、免疫血清を調製し、最終採血時に脾臓を摘出した。全ての動物実験は、オーストリアの法律（ＢＧＢ１ Ｎｒ．５０１／１９８９）に従って行い、「Ｍａｇｉｓｔｒａｔｓａｂｔｅｉｌｕｎｇ ５８」によって承認された。血清を、ＥＬＩＳＡによって総ＩｇＧ及びサブクラス（ＩｇＧ１／ＩｇＧ２ａ）について評価し、ＰＲＮＴによって中和抗体を評価した。Ｔｈ１／Ｔｈ２応答をＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔ及び細胞内サイトカイン染色（ＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋）によってさらに評価した。
－スケジュール１：免疫化０日目／７日目、中間採血１４日目、最終採血及び脾臓摘出２８日目
－スケジュール２：免疫化０日目／２１日目、中間採血１４日目／２８日目、最終採血及び脾臓摘出３５日目

表２．投与実験の計画、１０匹のマウス／群：３つの投与量群、０．１～１ｍＡＵの範囲のより高い投与量を用いる実験（Ａ）の第１のセット、０．０５～０．５ｍＡＵの範囲のより低い投与量を用いる実験（Ｂ）の第２のセット（総ウイルスタンパク質／ｍＡＵを約２μｇ／ｍｌと推定した）。

プラーク減少中和試験（ＰＲＮＴ）
１２ウェル組織培養プレートの各ウェルにＶｅｒｏ細胞を播種し、５％ＣＯ_２、３５℃で３日間インキュベートした。各処理群からの熱不活化血清のプールからの段階希釈を試験する。各血清調製物を、約５０～８０ｐｆｕのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と５％ＣＯ_２、３５℃で１時間インキュベートした。細胞培養液をＶｅｒｏ細胞から吸引し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／血清混合物を各ウェルに添加した。プレートを穏やかに揺らし、次いで、５％ＣＯ_２、３５℃で２時間インキュベートした。各ウェルに、ＥＭＥＭ及び栄養素を含む２％メチルセルロース溶液１ｍＬを添加し、プレートをさらに５％ＣＯ_２、３５℃で４日間インキュベートした。次いで、細胞をクリスタルバイオレット／５％ホルムアルデヒドで１時間染色し、脱イオン水で３回洗浄した。プレートを風乾し、各ウェル内のプラーク数を手動計数した。あるいは、例えば、ＴＣＩＤ_５０などの他の方法を適用してもよい。

表３．スケジュール及び寿命延長実験の計画。免疫スケジュールは表２と同様であるが、２回目の免疫後２、６、１０、１４、１８及び２２週目に中間採血；２回目の免疫後２６週目に最終採血

保護能力
ヒト化ＡＣＥ２タンパク質を発現するＳＡＲＳ感受性トランスジェニックマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）（Ｔｓｅｎｇ，Ｃ．－Ｔ．Ｋ．ら，ヒトアンジオテンシン変換酵素２ウイルス受容体のマウストランスジェニックの重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染症（Ｓｅｖｅｒｅ Ａｃｕｔｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ ２ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（２００７）Ｊ ｏｆ Ｖｉｒｏｌ ８１：１１６２－１１７３）又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のために開発したＮＨＰモデルを用いて、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の保護能力を評価する。動物群に、陰性対照としてアジュバント又はＰＢＳの有無にかかわらず、異なる投与量の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を皮下（ｓ．ｃ．）免疫する。最後の投与後３週目に、動物をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２で負荷し、疾患の進行及び生存について監視する。加えて、ＰＲＮＴアッセイにおけるワクチン接種によって誘導された中和抗体価を決定するために、血清試料を採取する。

表３Ａ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＥＬＩＳＡで決定した投与量を用いた投与実験４７４３の計画

実験４７４３プロトコル
雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（１０匹のマウス／群）に、表３Ａに概説されている用量及びアジュバントを０日目及び２１日目に２回ｓ．ｃ．免疫した（１００μＬ）。実験からの読み出し情報は、総ＩｇＧ及びサブクラス（ＩｇＧ１／ＩｇＧ２ａ）並びにウイルス中和（ＰＲＮＴ）であった。実験４７４３で用いたワクチン製剤：１７μｇのＡｌ^３＋（アラム）／用量及び１０μｇ／用量ＣｐＧ １０１８と共にＰＢＳに製剤化した研究用ウイルスシードバンク（ｒＶＳＢ）から生成した精製済み不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質に対する抗体応答
異なる用量及びアジュバント製剤に対するマウスにおける免疫応答を、総ＩｇＧ ＥＬＩＳＡで評価した（図４）。スパイク糖タンパク質のＳ１部分（図４Ａ）若しくは受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）（図４Ｂ）又は核タンパク質（図４Ｃ）のいずれかでプレートをコーティングした。２８日目と３５日目に採取した血清を分析した。プレートを２μｇ／ｍＬの抗原（Ｓ１、ＲＢＤ及びＮタンパク質）でコーティングし、マウス血清を開始希釈１：５０の４倍希釈液で試験した。検出のために、二次モノクローナル抗体（ＨＲＰコンジュゲートヤギ抗マウスＩｇＧ）を使用し、ＡＢＴＳで発色させ、吸光度４０５ｎｍで読み取った。各工程の間に、ウェルをＰＢＳ－Ｔで洗浄した。エンドポイント力価を、ブランクの３倍に設定したカットオフで決定した。

ＩｇＧサブクラスの免疫応答
プレートをスパイク糖タンパク質のＳ１部分（図４Ａ）でコーティングし、３５日目に採取した血清を分析した。ＨＲＰとコンジュゲートさせたサブクラス特異的二次抗体（ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ）を検出に使用した。異なるＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ）の量を決定するための標準曲線（４－パラメータ回帰）として、異なるサブクラスを有するモノクローナル抗体を使用した（ＩｇＧ１ ｍＡｂクローン４３及びＩｇＧ２ａ ｍＡｂクローンＣＲ３０２２）。結合したＨＲＰコンジュゲート二次ｍＡｂをＡＢＴＳで発色させ、吸光度４０５ｎｍで読み取った。各工程の間に、ウェルをＰＢＳ－Ｔで洗浄した。ＩｇＧサブクラスの相対濃度を図５Ａに、ＩｇＧ２ａ／ＩｇＧ１の比を図５Ｂに示す。

実験４７４３からの観察結果
アラム及びＣｐＧ １０１８と共に製剤化した不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体をマウスにおいて誘導し、Ｓ１タンパク質、受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）及びヌクレオカプシドタンパク質（Ｎ）に対する抗体を測定するＥＬＩＳＡによって検出した（図４Ａ～Ｃ）。免疫原性の増加が、２８日目と３５日目の採血の間に観察された。免疫原性の有意な増加、すなわち用量節約効果が、ＣｐＧ １０１８の存在下でＳ１及びＲＢＤについて見られた。最低用量（０．３ＡＵ）を投与した群では、核タンパク質、Ｓ１及びＲＢＤ ＥＬＩＳＡ力価について、プラセボを有意に上回らないより小さい増加が見られた。

アラムアジュバント不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２へのＣｐＧ １０１８の添加は、Ｓ１ ＥＬＩＳＡによるＩｇＧサブクラスの定量化によって実証されるように、Ｔｈ２（ＩｇＧ１）と比較してＴｈ１（ＩｇＧ２ａ）への実質的な免疫応答シフトを促進した。測定したＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ１の量並びに処置群におけるＩｇＧ２ａ：ＩｇＧ１の比を、それぞれ図５Ａ及び図５Ｂに示す。ＣｐＧ １０１８の存在下でのＴｈ１（ＩｇＧ２ａ）に対する免疫応答の有意なシフトが観察された。ＣｐＧ １０１８の存在下では、ＩｇＧ１よりもＩｇＧ２ａのより強い誘導が観察された。アラムのみの群では、ＩｇＧ２ａよりも強いＩｇＧ１の誘導が観察される。

最後に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の最高用量で免疫した群におけるアラム／ＣｐＧの存在下での中和応答は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性の回復期ドナーからの血漿の範囲であった（ＮＩＢＳＣ ２０／１６２；３匹のプールしたドナー）（図６参照）。

さらなる免疫実験を、研究とＧＭＰ物質との架け橋として、低用量（３、１．２及び０．３ＡＵ）のＧＭＰ物質を用いてマウスにおいて実施し、ヒト用量（５４０、１０及び３ＡＵ）でのマウスにおけるＧＭＰ物質の分析を行う。

さらに、免疫化した非ヒト霊長類（ＮＨＰ）において負荷試験を実施し（図９参照）、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン候補をワクチン接種したヒト対象からの血清を用いてハムスターにおいて受動移入試験を行う（表１ｃ参照）。
表１ｃ．ハムスターにおける本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン候補の受動移入試験

実施例３．疾患の抗体依存性増強（ＡＤＥ）及び免疫病理についてのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの試験
メカニズムはほとんど理解されていないが、以前のコロナウイルス感染又はワクチン接種に応答して産生される抗体は、１）免疫病理及び／又は２）その後のコロナウイルス感染中の疾患の抗体依存性増強のリスクを高める可能性がある。したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体の刺激は仮説上のリスクを提示する。この点に関して、現在のワクチンの安全性を確保するためにいくつかのアプローチがとられている。

インビトロ抗体依存性増強アッセイ
不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種マウスからの免疫血清を、インビトロで疾患増強の特徴について評価する。このようなアッセイは、例えば、Ｗａｎｇ，Ｓ．－Ｆ．ら ２０１４（抗体依存性ＳＡＲＳコロナウイルス感染はスパイクタンパク質に対する抗体によって媒介される（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＳＡＲＳ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｓｐｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（２０１４） ＢＢＲＣ ４５１：２０８－２１４）によって記載されている。簡単に説明すると、感受性細胞型又は細胞株を免疫血清と共にインキュベートし、続いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染させる。細胞を、細胞変性効果及び炎症マーカーの生成について評価する。

免疫病理のマウスモデル
Ｔｓｅｎｇ Ｃ．Ｔ．ら（ＳＡＲＳコロナウイルスでの免疫は、ＳＡＲＳウイルスでの負荷における肺の免疫病理をもたらす（Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＳＡＲＳ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｖａｃｃｉｎｅｓ Ｌｅａｄｓ ｔｏ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｎ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＳＡＲＳ Ｖｉｒｕｓ）（２０１２） ＰＬｏＳ ＯＮＥ ７（４）：ｅ３５４２１）によって記述されているように、負荷時にワクチンに増強される免疫病理のリスクをＢａｌｂ／ｃマウスモデルで評価する。簡単に説明すると、マウスを、本明細書に記載のように製剤化した不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２で、２週間隔で２回免疫し、続いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２で負荷する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価及び肺の免疫細胞浸潤を試験する。

ＡＤＥの非ヒト霊長類モデル
Ｌｕｏ Ｆ，ら（不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶワクチン接種アカゲザルにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染の抗体依存性増強の評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｒｈｅｓｕｓ Ｍａｃａｑｕｅｓ Ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ Ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ｖａｃｃｉｎｅ）（２０１８） Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ ３３：２０１－２０４）によって説明されているように、非ヒト霊長類におけるＡＤＥ発症のリスクを評価する。簡単に説明すると、ＮＨＰを不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２で免疫し、続いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２負荷及び症状及び疾患病理の評価を行う。

実施例４．第１相臨床研究
第１相試験のための不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の製剤化
第１相試験の目的は、免疫原性とともにワクチンの安全性を評価し、健康なヒト対象における最適用量及びアジュバントを決定することである。そのため、第１相臨床試験では、高、中、及び低の３つの抗原用量を試験し、各用量間の距離が約３倍で、高用量と低用量の間が約１０倍の差をカバーするスパンを有するように選択する（例えば、０．５、２及び５μｇ／用量又は３、１０及び４０ＡＵ／用量）。約１５０（１５３）人の健康なボランティアで、１８～５５歳の用量群あたり５０人の対象を登録した（図１０参照）。部分的にＣｐＧの任意の有望な用量節約効果を示す用量範囲を選択する。文献で以前に報告されたように、ＣｐＧの存在下では、必要な抗原の２～３倍の減少が期待され得る。抗原を含まない場合及び１ｍｇのＣｐＧと０．５ｍｇのアラム（Ａｌ^３＋）を含める場合で、３つの投与量を試験する。現在、１回目のワクチン接種が完了し、２回目のワクチン接種が継続中である。センチネル対象（Ｎ＝１５）からの初期安全性データが利用可能になった後に最初のミーティングと共に２回のＤＳＭＢミーティングを実施し、安全性の懸念は特定されず、そのため、盲検無作為化試験段階を開始した。最初のワクチン接種（Ｎ＝１５３）の完了時の暫定的な安全性レビューについての２回目のＤＳＭＢで、安全性の懸念は特定されなかった。第３相の用量決定の基礎としての最初のデータ読み出し情報（３６日目の安全性及び免疫原性）は、２０２１年４月までに予想される（実施例５参照）。

本明細書で精製したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ＳＥ－ＨＰＬＣ及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＥＬＩＳＡによって評価した場合、９０％超の高純度を有する（図８）。さらに、予備的研究から、ウイルスの継代中の遺伝的不均一性の発生率が低く、特定の個々の変異が目立たないことが示された（データ示さず）。

用量範囲に達するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスをＪＥＶと比較し、等しい用量あたりのＳＥ－ＨＰＬＣピーク面積（ミリ吸収単位×分として記録；ｍＡＵ）、１用量あたりの不活化ウイルス粒子の総量及び用量あたり等しい総ウイルス表面を具体的に評価した（表４参照）。この評価は、Ｓ（スパイク；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）とＥ（エンベロープ；ＪＥＶ）タンパク質の間の類似の表面抗原密度の仮定に基づいていた。総タンパク質をμＢＣＡアッセイにより決定した（表４）。アッセイは様々であったが、１ｍＬあたり１ｍＡＵから約２μｇの総タンパク質の一致が観察された。実施例１に概説する最適化したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＥＬＩＳＡを用いた別の決定も実施した。

表４．低、中及び高ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２投与量群における第１相臨床試験についてのＪＥＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２定量パラメータの比較と総タンパク質の近似。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス粒子（直径約９２ｎｍ）はフラビウイルス粒子（約４０ｎｍ）よりもはるかに大きく、粒子あたり約５倍大きいウイルス表面積に対応するため、同等に高い抗原含量が期待される。さらに、ＪＥＶ（ＩＸＩＡＲＯ）、ＴＢＥ（Ｅｎｃｅｐｕｒ）及びＨｅｐＡ（ＶＡＱＴＡ）を含む他の不活化ウイルスワクチン調製物は、低μｇ～ｎｇタンパク質範囲の抗原用量を報告した。これらのウイルスは全てホルマリンで不活化されているため、本発明のＢＰＬ不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは、より良好に保存された表面抗原タンパク質、すなわち、より高品質の抗原を有し、より低い総タンパク質用量を必要とする。

クリニックに入るために、さらなる抗原決定アッセイ（実施例１に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＥＬＩＳＡアッセイ）を開発し、第１相試験に入るためのワクチン製剤の用量をこのアッセイを用いて決定した。第１相処置群を表５に記載する。

第１相試験のためのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの製剤化（０．５ｍＬ／用量）：
－抗原（不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）標的用量（１用量＝０．５ｍＬ）：
低：約３ＡＵ／０．５ｍＬ^＊
中：約１０ＡＵ／０．５ｍＬ）^＊
高：約４０ＡＵ／０．５ｍＬ^＊
＊実施例１に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＥＬＩＳＡアッセイにより決定した用量
－水酸化アルミニウム（Ａｌ ^３＋ ）：０．５ｍｇ／用量（１ｍｇ／ｍＬ）
－ＣｐＧ １０１８：１ｍｇ／用量（２ｍｇ／ｍＬ）
－組換えヒト血清アルブミン（ｒＨＳＡ）：約２５μｇ／用量（約５０μｇ／ｍＬ）
－緩衝液：リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）

場合によって、ワクチン接種対象に、感染用量の生きたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（アジア及び／又はヨーロッパの系統）を負荷する。

表５．不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１相試験の治療群（上記の低、中及び高用量）。２回の用量が投与される（０日目及び２１日目）。

実施例５．第３相臨床試験
堅牢な臨床パラメータとして中和抗体が明らかになりつつある：
・中和抗体がＣＯＶＩＤ－１９に対する保護と関連付けられることを示唆する新たな臨床的証拠
・中等度から重度のＣＯＶＩＤ－１９疾患からの保護は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する中和抗体レベルの出現と一致することが示されている（ファイザー／ビオンテックのｍＲＮＡワクチンによるフィールド有効性研究）
・モノクローナル抗体（Ｂａｍｌａｎｉｖｉｍａｂ）は、米国立衛生研究所の国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）が行った第３相試験で、対象が症候性ＣＯＶＩＤ－１９を発症するのを８０％予防することが示された。
・ハムスター又は非ヒト霊長類におけるモノクローナル抗体投与は、これらの動物モデルにおいてＣＯＶＩＤ－１９によって誘発される疾患から保護することが示されている。
・回復期のアカゲザル（ｒｈｅｓｕｓ ｍａｃａｑｕｅｓ）（アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ））から精製したＩｇＧの養子移入は、用量依存的にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による負荷から未処置のレシピエントマカクを保護することが示されている。

第３相非劣性研究の計画（図１１）
・本発明の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの免疫原性^＊＊＊を[決定されるアクティブコンパレータ、例えば、ＡＺＤ１２２２又はＢＮＴ１６２ｂ２]と比較するための無作為化、観察者盲検、対照、非劣性研究
・投与量：１ヶ月以内に２回のｉ．ｍ．ワクチン接種；第１／２相に基づいて選択される用量レベル
・研究集団：１８歳以上の４０００^＊人の健康なボランティア、３：１に無作為化し、本発明の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを接種するか、又は[アクティブコンパレータ]と比較し、最初の免許証のための安全性データベースを確立する
・スクリーニング時にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の血清陰性の試験結果を有する約６００人の参加者^＊＊の免疫原性サブセット；本発明の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン又は[アクティブコンパレータ]に１：１分配
・主要エンドポイント：
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的中和抗体のＧＭＴ又は血清変換率によって決定される２用量免疫スケジュールの完了後４週目の免疫応答の非劣性
^＊本発明の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを接種した３０００人の対象の試料サイズは、この研究において９４％の確率で少なくとも１つのまれな事象（発生率１／１０００）の検出を可能にする。
^＊＊第１／２相免疫原性結果が利用可能になった時点で確認される試料サイズ
^＊＊＊図１２を参照されたい。第１相の臨床研究物質に匹敵する相臨床試験物質（実施例１参照）

実施例６．中和アッセイによるワクチン接種生物の血清試験
ワクチン接種したマウス、ハムスター、非ヒト霊長類又はヒトの血清は、例えば、「Ｓｚｕｒｇｏｔ，Ｉ．，Ｈａｎｋｅ，Ｌ．，Ｓｈｅｗａｒｄ，Ｄ．Ｊ．ら ＤＮＡ起動ＲＮＡレプリコンワクチンはマウスにおいて強力な抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２免疫応答を誘導する（ＤＮＡ－ｌａｕｎｃｈｅｄ ＲＮＡ ｒｅｐｌｉｃｏｎ ｖａｃｃｉｎｅｓ ｉｎｄｕｃｅ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ）． Ｓｃｉ Ｒｅｐ １１， ３１２５ （２０２１） ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９８－０２１－８２４９８－５」に記載されているような中和アッセイで試験することができる。

試験の読み出し情報は、ワクチン接種対象の血清が新しい変種をどれだけうまく中和できるかの指示を与えるため、ワクチンの設計の指針となる。

実施例７．不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のタンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳＭＳ）による液体クロマトグラフィー
方法：
ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動を用いてＢＰＬ不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の２つの試料を分離し、銀染色によりバンドを可視化した。バンドを切断し、トリプシンによるゲル内消化に供し、得られたペプチドを高分解能精密質量分析計と連結したナノ液体クロマトグラフィーで分析した。ＭａｘＱｕａｎｔソフトウェアパッケージ並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びクロロチェバスサバエウス（Ｃｈｌｏｒｏｃｅｂｕｓ ｓａｂａｅｕｓ）のＵｎｉＰｒｏｔ参照データベースを用いて、生スペクトルからペプチドを同定した。修飾を考慮するために、データをβ－プロピオラクトン修飾について特異的に再検索し、得られた結果を第２の独立した検索アルゴリズム（Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｒ ｓｕｉｔｅのＳｅｑｕｅｓｔ）で確認した。さらに、ＦｒａｇＰｉｐｅパッケージでデータを検索して、ＭＳ検出可能なさらなる未知の修飾を考慮した。

結果：
タンパク質同定：
バンドは、３つの主要なウイルスタンパク質（スパイクタンパク質、膜タンパク質、核タンパク質）及び宿主系からのバックグラウンドタンパク質に明らかに起因している可能性がある（図１０参照）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＯＲＦ９ｂ及びレプリカーゼポリタンパク質の痕跡も検出できたが、これらのタンパク質は、サイズが原因でおそらくゲル上で十分に分解されなかった。ゲル上の分離パターンは、宿主タンパク質バンド（バンド２．３）、わずかに異なるＳタンパク質パターン（バンド２．１０～２．１３）、及び試料の１つにおける血清アルブミンの予想される強いバンド（試料２）を除いて、両方の試料について非常に類似していた。さらに、ヒト由来の多数の典型的な実験室混入物質（例えば、ケラチン）が両方の試料のバックグラウンドで検出された。スパイクタンパク質（全長からＳ１、Ｓ２、及びＳ２'まで）のプロセシングは、適用した方法では解決が困難であるが、両方の試料においてバンド９～１３のパターンによって表される可能性が最も高い。

修飾分析：
Ｕｉｔｔｅｎｂｏｇａａｒｄらによる刊行物（ベータ－プロピオラクトンと核酸塩基類似体、ヌクレオシド、及びペプチドとの反応（Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ベータ－Ｐｒｏｐｉｏｌａｃｔｏｎｅ ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｏｌｄｉｎｇ、第２８６巻、第４２号、Ｐ３６１９８－３６２１４、２０１１年１０月２１日）に基づいて、システイン、メチオニン、及びヒスチジンに対するβ－プロピオラクトン（ＢＰＬ）修飾を見出すことが期待された。Ｕｉｔｔｅｎｂｏｇａａｒｄらは、ベータ－プロピオラクトンによる修飾を受けるアミノ酸を、修飾の種類、例えば、アシル化、アルキル化とともに研究した。彼らは、ＢＰＬが実際のｐＨに応じて最大９つの異なるアミノ酸（Ｃ、Ｈ、Ｍ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｋ、Ｅ、Ｓ）と反応できることを示した。彼らの研究で、システイン（＞９５％）、ヒスチジン（１５～２５％）及びメチオニン（３６％）残基について、関連するｐＨ範囲７～９内でより高い変換が観察された。アスパラギン酸、グルタミン酸及びチロシンの変換率は、約３～１５％の範囲ではるかに低かった。シスチン残基中のジスルフィド基は反応しないことが示された。

ＢＰＬ不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子において、ＢＰＬ修飾が検出できた（主に＋７２Ｄａの形態で）が、少量であった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質の２８９４（試料１）及び３０８６（試料２）の同定されたスペクトルのうち、それぞれ７３及び１１０個のみがＢＰＬ修飾を保有し、２．５～３．６５％翻訳される（表６参照）。これは、ＦｒａｇＰｉｐｅを用いたオープン修飾検索によっても確認され、スペクトルの同様に低い割合を、ＢＰＬ修飾に一致する質量差に起因すると考えた。

表６．同定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ペプチドスペクトルの数

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質について報告された全てのＢＰＬ修飾ペプチドのスペクトルを手動で検査し、そのうち６～８部位がそれぞれ試料１及び２について確認された（表６参照）。これらの検証した部位の全てについても、非修飾ペプチドが同定され、ＢＰＬによる修飾が１００％に達しないことが示唆された。発明者らは、特定の部位における修飾の程度（いわゆる部位占有率）を、各バンドのタンパク質存在量に対して正規化した同一修飾部位についての修飾ペプチドと非修飾ペプチドの比率として推定した。次いで、部位修飾の程度の保守的尺度として、各部位の最大占有率を選択した。表７に示すように、占有率は、同定した部位について一般的にかなり低く、同定したスペクトルの総数と一致した。唯一の例外である核タンパク質のＭ２３４は、この特定のペプチドの推定を他の部位と比較して、おそらく精度と信頼性を低くさせる問題のある特徴をその特定のペプチド配列が有するため、慎重に解釈されなければならない。

表７．同定されたＢＰＬ修飾部位及びそれらの占有率

予想される修飾とは別に、ＦｒａｇＰｉｐｅ検索は、スペクトルの約１０％で生じる２つの他の修飾（アセトアルデヒドとアセチル化の可能性が最も高い）を明らかにした。これらの修飾は、夾雑タンパク質でも生じるので、ゲル染色及び試料調製中に導入される可能性が最も高いアーティファクトを表す。

概要：
上記の結果に基づき、これらの試料中の主成分がＳＡＲＳ－ＣｏＶ２タンパク質に相当すると結論付けられる。ＢＰＬ修飾は検出可能であったが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２プロテオームレベル全体（すなわち、同定した全てのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質）に対して低い、すなわち約３％であるように思われた。Ｓタンパク質の５つのアミノ酸のみが修飾されていることが見出され、これも分析したＳタンパク質のごく少数についてのみ検出された（例えば、Ｈ２０７アミノ酸におけるスパイクタンパク質について約１６％、すなわちＨ２０７に修飾を有する確率は約１６％であった）。２つの試料は、いくつかのバックグラウンドタンパク質に関して及びそれらの修飾の程度においてごくわずかに異なり、試料１はＢＰＬ修飾のレベルがわずかにより低いことを示す。スパイクタンパク質のアミノ酸の約３０～４０％しか試験できなかったことに留意されたい。

結論：
このデータは、本発明の穏やかな不活化手法がＳタンパク質内の修飾を最小限に抑えるために、Ｓタンパク質の天然表面の大部分が保存されているという見解を支持する。対照的に、インフルエンザ試料のＢＰＬ不活化による修飾の決定はより頻繁であり、すなわち、１つの試料のインフルエンザワクチン（ＮＩＢＲＧ－１２１ｘｐ）についてＨＡ上の８３部位及びＮＡ上の４３部位並びに別の試料（ＮＹＭＣ－Ｘ１８１Ａ）についてＨＡ上の９９部位及びＮＡ上の３９部位が修飾されており、ＨＡ及びＮＡは２つの主要な膜糖タンパク質であり、すなわちインフルエンザの一次免疫原である（Ｓｈｅ Ｙｉ－Ｍｉｎら，ベータ－プロピオラクトンによるウイルス不活化時のインフルエンザタンパク質の表面修飾（Ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｕｐｏｎ ｖｉｒｕｓ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｂｅｔａ－ｐｒｏｐｉｏｌａｃｔｏｎｅ）；Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２０１３，１３，３５３７－３５４７，ＤＯＩ １０．１００２／ｐｍｉｃ．２０１３０００９６）。そのため、インフルエンザウイルスのＢＰＬ不活化は、膜融合に影響を及ぼすものを含む多数のタンパク質修飾をもたらし得る。

実施例８．非ヒト霊長類における免疫原性、中和抗体応答及び保護効果
この研究では、非ヒト霊長類（カニクイザル）を、上記のように中用量又は高用量の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンのいずれかで免疫した（例えば、実施例４参照）。次いで、免疫原性、中和抗体応答及び保護効果を決定した（例えば、実施例２及び６参照）。

カニクイザルにおける総ＩｇＧ免疫応答
２用量（中及び高）に対するカニクイザルにおける免疫応答を、総ＩｇＧ ＥＬＩＳＡで評価した。プレートを、スパイク糖タンパク質のＴ４三量体化ドメイン（Ａ）若しくは受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）（Ｂ）又は核タンパク質（Ｃ）を有するスパイクタンパク質の可溶性エクトドメインのいずれかでコーティングした。ベースライン（－１日目）及び０、１４、２１、２８、３５及び４７／４９日目に採取した血清を分析した。抗体単位（ＡＵ）は、ＡＵ／ｍＬの既知のＩｇＧ濃度でそれぞれの標準曲線に相対発光を当てはめることによって決定した。

結果を図１６に示す。不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、カニクイザルにおいて免疫原性が高く、２回目の免疫化の１週間後には免疫応答のプラトーに既に達していた。高用量と中用量の間で免疫応答に有意差はなかった。

カニクイザルにおける中和抗体応答
不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２-ワクチンによる免疫後のマカク免疫血清中の機能的抗体の存在を血清中和試験で評価した。血清（０、１４、２１、２８、３５及び４７／４９日目）の段階希釈液をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株スロバキア／ＳＫ－ＢＭＣ５／２０２０）とインキュベートし、スパイク糖タンパク質特異的抗体がウイルスに結合することによって、標的細胞表面のＡＣＥ２受容体へのウイルス付着を遮断し、細胞内への侵入を阻止した。５０％エンドポイント力価（ＳＮＴ_５０）は、Ｓｐｅａｒｍａｎ－Ｋａｒｂｅｒ法で決定した。

結果を図１７に示す。総ＩｇＧ力価については、２回目の免疫の１週間後（２８日目）に中用量と高用量の両方でプラトーに達した。２８と３５日目の高用量と中用量の間には差があるようにみえるが、この差は統計的に有意ではない。

カニクイザルのマカクにおけるウイルスコロニー形成
２回目の免疫の４週間後、マカクの鼻腔内（鼻孔あたり０．２５ｍＬ）及び気管内（４．５ｍＬ）に１×１０^５ＰＦＵのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株 ＢｅｔａＣｏＶ／Ｆｒａｎｃｅ／ＩＤＦ／０３７２／２０２０ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を負荷した。鼻咽頭及び気管スワブを、負荷前（３５日目）及び感染後１、２、３、４、７、１１及び１５日目に採取した。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を、感染後３日目に採取した。スワブ及びＢＡＬを、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在についてＲＴ－ｑＰＣＲ（ゲノム及びサブゲノム）で分析した。

結果を図１８～図２０に示す。不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンで免疫したカニクイザルは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２での鼻腔内及び気管内負荷の組み合わせから保護された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノムＲＮＡは、感染後２日目に免疫マカクの上咽頭及び気管スワブでは非常に低いレベルで一過的に検出され得るが、ＢＡＬにおいてはまったく検出されなかった。サブゲノムＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡは、鼻咽頭及び気管スワブにおいてもＢＡＬにおいても全く検出できなかった。サブゲノムＲＮＡは、宿主内で複製されたウイルスの尺度である。不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの高用量と中用量の間には、観察される保護のレベルに関して差は検出できなかった。

実施例９．ラットにおける不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの免疫原性
この研究は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９の予防のための予防用の精製済み不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンに関する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、Ｖｅｒｏ細胞上で増殖し、β－プロピオラクトンによって不活化する。この実施例では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの潜在的な全身毒性及び局所忍容性を評価するために、雌及び雄ラットにおいて反復投与及び局所耐性毒性研究を実施した。

５３抗原単位（ＡＵ）／０．５ｍＬのヒト用量を、アルミニウム塩（アルヒドロゲル）及びＣｐＧ １０１８と共に製剤化した。ラットに筋肉内注射（２部位×０．２ｍＬ、４２ＡＵ）を２９日間にわたって２週間間隔で３回与えた。血液を、８日目、１５日目及び２２日目並びに５１日目に頸部（又は他の適切な）静脈から静脈穿刺によって採取した。

研究の回復期に割り当てられた動物からの血清試料を分析して、ワクチンの免疫原性を評価し、経時的に免疫応答を監視した。

材料と方法
備品
バイオスタック付きＭｕｌｔｉｐｌａｔｅ ｗａｓｈｅｒ ＢｉｏＴｅｋ ＥＬｘ４０５ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＷ
データの取得及び評価のためのマイクロプレートソフトウェアＧｅｎ５（バージョン３．１０．０６）を用いるマルチプレートリーダーＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ２
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン８．４．３）をデータのプロットと視覚化に使用した。

材料と試薬
Ｎｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐ（登録商標）平底９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号４３９４５４）
マイクロプレート、９６ウェル、ＰＳ、Ｆ底、透明（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、カタログ番号６５５１６１）
ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）１×（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１４１９０－０９４）
ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）１０×（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１４２００－０６７）
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）画分Ｖ（ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号０１４００．１００）
Ｔｗｅｅｎ ２０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ７９４９－５００ｍｌ）
ヤギ抗ラットＩｇＧ－ＨＲＰ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号３０３０－０５）
ＡＢＴＳ[２,２'アジノビス（３－エチルベンゾチアゾリン－６－スルホン酸）]（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ａ３２１９－１００ｍｌ）
ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７１７２９）
スパイクＳ１タンパク質、７８ｋＤａ（Ａｖｉｖａ、カタログ番号ＯＰＡＮ０６６６５－１００ＵＧ）

生体物質
ラット血清試料を、回復研究の２群から研究８、１５、２２及び５１日目に採取し（表８）、試験施設で凍結し、ドライアイスで出荷し、分析まで－８０℃で保存した。
表８：実験計画、回復群

方法
ＥＬＩＳＡ
ワクチン特異的血清抗体応答を、以下に記載のＥＬＩＳＡプロトコルを用いて決定した。

ＥＬＩＳＡプレート（Ｍａｘｉｓｏｒｐ，Ｎｕｎｃ）をＰＢＳ中の１００ｎｇのスパイクＳ１タンパク質でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。プレートを５％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０、ＰＢＳで、ＲＴで１～２時間ブロッキングした。プレートをＰＢＳ／０．１Ｔ（０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０を含むＰＢＳ）で洗浄した。個々のラット血清（プレートあたり５つ）をブロッキング緩衝液（５倍希釈）で希釈し、９６ウェルプレートに添加し、ＲＴで１時間インキュベートすることによって重複して試験した。次いで、プレートをＰＢＳ／０．１Ｔで洗浄した。二次抗体（ヤギ抗ラットＩｇＧ－ＨＲＰ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）をブロッキング緩衝液で１：４,０００希釈し、９６ウェルプレートに添加し、ＲＴで１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ／０．１Ｔで洗浄し、ＡＢＴＳ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を基質として添加した。３０分間のインキュベーション後、１％ＳＤＳを添加して反応を停止し、４０５ｎｍにおける吸光度を読み取った。半最大力価（最高希釈と最低希釈の平均吸光度に相当する希釈の逆数）を決定した。

試料の運命
分析の完了及び結果の受け入れ後、残りの試料を廃棄した。

結果
異なる時点で２つの研究群から得られた血清試料をＥＬＩＳＡによって分析した。各群の雄及び雌ラットについての幾何平均力価、時点を以下の表９に示す。
表９：雄ラットと雌ラットに分けた各群の幾何平均半最大力価

プラセボ群のラットの血清（０．９％塩化ナトリウム）は、ＥＬＩＳＡによって分析した場合、いずれの時点でも反応性を示さなかった（半最大力価＜５０）（上記の表９参照）。

不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを接種した群のラットは、最初の免疫後に弱い応答を示したが、測定可能な半最大力価を下回った（データ示さず）。２回目の免疫化の１週間後（２２日目）に免疫応答のプラトーに達した（上記の表９、図２１及び図２２参照）。研究１５日目及び２２日目に雌ラットにおいてわずかにより高い免疫応答が観察された（上記の表９、図２１参照）。しかし、この差は統計的に有意ではなかった。

考察
この研究では、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、全てのラットにおいて高い免疫原性であることが示された。しかし、１回の免疫後に低い免疫応答が観察された。その後の免疫化は、抗スパイクＳ１タンパク質抗体価の継続的な増加をもたらした。２回目の免疫後にプラトーに達し、少なくともラットでは２回投与計画で高い抗体価に達するのに十分である可能性が示唆された。３回目の免疫では抗体価はそれ以上上昇しなかった。これらの動物で正常な用量動態が見られた。

結論
この報告に記載されている分析から、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンがラットにおいて高度に免疫原性であり、ラットにおいて堅牢な抗体価を誘導することが示された。

実施例１０．不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のタンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳＭＳ）分析によるさらなる液体クロマトグラフィー
方法：
実施例７に記載のＢＰＬ不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子のさらなるＬＣ－ＭＳＭＳ分析を、タンパク質のより大きな被覆率を得るために実施した。ＢＰＬ不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２試料の５つのアリコートをＳＤＳ－ＰＡＧＥ上で分離し、バンドを可視化するための銀染色又は処理のためのクーマシー染色のいずれかによって可視化した。スパイクタンパク質に対応するクーマシー染色バンドを（以前の分析に基づく）、トリプシン若しくはキモトリプシンによるゲル内消化又は酸加水分解に供した。トリプシン消化を２回行い、１回は事前にＰＮＧａｓｅ Ｆ（ペプチド：Ｎ－グリコシダーゼＦ）消化を行い、もう一回は行わずに、グリコシル化によってマスクしたペプチドを同定した。

消化ペプチドを、基本的に実施例７に記載のＬＣ－ＭＳＭＳによって分析した。特に、得られたペプチドを、高分解能の正確な質量分析計と連結したナノ液体クロマトグラフィーで分析した。ペプチドを、ＭａｘＱｕａｎｔソフトウェアパッケージ並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びクロロセバスサバエウスのＵｎｉＰｒｏｔ参照データベースを、一般的な実験室混入物質のデータベースと組み合わせて使用して、生スペクトルから同定した。修飾を説明するために、β－プロピオラクトン（ＢＰＬ）修飾について特異的にデータも検索し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の全てのＢＰＬ修飾ペプチドのスペクトルを手動で検証した。修飾の程度は、同定したＢＰＬ修飾スペクトルの割合として、かつ各ペプチド／部位の修飾ペプチドと非修飾ペプチドの比率から部位占有率を別々に計算することによって部位レベルで全体的に推定した。

結果：
４つの消化法（すなわち（ｉ）トリプシン（ｉｉ）トリプシン＋ＰＮＧａｓｅ Ｆ（ｉｉｉ）キモトリプシン及び（ｉｖ）酸加水分解）の組み合わせを用いた特定のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質の総被覆率は以下の通りであった：
スパイク（Ｓ）タンパク質－９１．５％
膜（Ｍ）タンパク質－６０．３６％
核タンパク質（Ｎ）－７４．７０％

各消化法に基づく不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子中のＢＰＬ修飾ペプチドの数を、以下の表１０に示す。
表１０：分析した全てのバンドにわたって同定したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ペプチドスペクトルの数

実施例７に示すように、ＢＰＬ修飾ペプチドの割合は消化方法に関係なく低く、例えば、平均して７％未満、２～７％又は約２～５％であることが確認される。

上記の４つの消化方法の組み合わせを用いて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質中のアミノ酸残基のより大きな被覆率を達成することができた。したがって、以下の表１１に示すスパイク（Ｓ）及び膜（Ｍ）タンパク質における位置にＢＰＬ修飾が検出された。上記の実施例７に記載の各部位における平均占有率％を、表１１にも示す。
表１１．Ｓタンパク質で同定したＢＰＬ修飾部位とその占有率

表１１のデータから、スパイク（Ｓ）タンパク質では約１６残基まで、膜（Ｍ）タンパク質では最大４残基が修飾され得ることがわかる。各部位での占有率は低く、例えば、２０％未満、典型的には１０％未満である。したがって、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子は、低い程度のＢＰＬ修飾を示す。

実施例１１．健常者におけるＣＯＶＩＤ－１９に対する不活化アジュバント化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスワクチン候補の安全性、忍容性及び免疫原性を評価するための第Ｉ／ＩＩ相無作為化用量発見研究
上記の実施例４に示した方法に基づく第Ｉ／ＩＩ相臨床研究を行った。そのため、生成物組成は、基本的には上記の実施例１及び４に記載の通りである。以下の表１２に記載の３つの用量レベル（低、中及び高）を研究した。用量レベル（ＡＵ／用量の）は、実施例１に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＥＬＩＳＡアッセイによって決定され得る。全ての用量レベルについて、アジュバントは０．５ｍｇ／用量の水酸化アルミニウム及び１ｍｇ／用量のＣｐＧ １０１８を含んでいた。
表１２．生成物組成－０．５ｍＬ／用量

研究設計
本研究は、３つの用量群での無作為化、用量漸増、多施設研究である。２用量を各対象に、２１日間隔（１日目及び２２日目）で投与した。研究集団は、１８～５５歳の約１５０人の健康なボランティアであった。本研究は２パートで実施される。パートＡ（１日目～３６日目の経過観察をカバーする）とパートＢ（３７日目～２０８日目の経過観察をカバーする）。本研究は、英国のバーミンガム、ブリストル、ニューカッスル、サウサンプトンの４つの施設で行われた。免疫経路は筋肉内（ｉ．ｍ．）であった。

目的
主要目的：
この研究の主な目的は、１８～５５歳の健康な成人における２回投与（１日目及び２２日目）スケジュールの完了後１４日までの不活化アジュバント化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン候補の安全性、忍容性及び免疫原性を評価することである。
副次的な目的：
１８～５５歳の健康な成人における不活化アジュバント化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン候補の最適用量レベルを決定すること。
１８～５５歳の健康な成人における最後のワクチン接種後６ヶ月までの不活化アジュバント化ＳＡＲＳＣｏＶ－２ワクチン候補の忍容性、安全性及び免疫原性を評価すること。

表１３．研究のエンドポイント

結果－安全性と忍容性
主要評価項目：
各ワクチン接種後７日以内の要請有害事象（ＡＥ）（局所及び全身反応）の頻度及び重症度。要請注射部位反応には、注射部位の痛み、かゆみ、圧痛、発赤及び腫脹／硬結が含まれる。要請全身反応には、発熱／体温、疲労、頭痛、吐き気／嘔吐、筋肉痛が含まれる。

全体として、参加者の８１．７％がワクチン接種後７日以内に少なくとも１つの要請反応を報告した。
参加者の＞４７．７％（最初のワクチン接種後）及び５１．３％（２回目のワクチン接種後）が要請注射部位反応を経験した。
参加者の＞５２．３％（最初のワクチン接種後）及び５２．０％（２回目のワクチン接種後）が要請全身反応を経験した。
＋用量群全体の全ての要請ＡＥは、重度（グレード３）の要請有害事象（１人の対象：重度の頭痛及び疲労；１人の対象：重度の疲労）を経験した２人の参加者によって報告された３つの事象を除いて、軽度又は中等度と評価された。両方の参加者は高用量群にいた。
＋要請ＡＥの大部分は、ワクチン接種後７日以内に解決した。

要請局所ＡＥ：
＋全ての用量レベルで、ワクチン接種者の６６．７％が少なくとも１つの要請注射部位反応（統計的有意差なし；ｐ値全体０．６３１）を報告し、低用量で６８．６％、中用量で６０．８％、及び高用量群で７０．６％であった。
＋いずれかのワクチン接種後の最も一般的な注射部位反応は、用量群全体で５８．２％に影響を及ぼす圧痛、用量群全体で４１．８％の注射部位疼痛であった。

要請全身ＡＥ：
＋全ての用量レベルにわたって、ワクチン接種者の６９．３％が少なくとも１つの要請全身反応を報告した（群間で統計的有意差なし；ｐ値全体０．５０７）；要請症状を有するワクチン接種者の割合は、低用量と高用量の両方で７２．５％、中用量群で６２．７％であった。
＋全体として、ワクチン接種後に最も頻繁に報告された要請全身有害事象には、頭痛（４６．４％）、疲労（３９．２％）及び筋肉痛（３２．７％）が含まれていた。

自発的なＡＥ：
＋全体として、参加者の３９．２％が少なくとも１つの自発的な有害事象を報告した。用量群間で統計的に有意な差は観察されなかった。
＋全ての自発的な有害事象は軽度及び中等度であった。
＋ＣＯＶＩＤ－１９の２症例が３６日目までにＰＣＲによって確認された。１つの軽度の症例は、最初のワクチン接種の１６日後に中用量群の参加者で生じた。２回目のワクチン接種の４日後に低用量群の参加者において、中等度のＣＯＶＩＤ－１９症例がＰＣＲによって確認された。
＋３６日目までに治療関連と考えられる自発的な有害事象の割合は１７．６％（２７／１５３）であり、低用量群では２３．５％、中用量群では１３．７％、及び高用量群では１５．７％であった。
＋特に関心のある有害事象が１つ報告されている（事象用語：凍瘡）。この事象は軽度であり、研究ワクチン接種とは無関係であると研究者によって評価された。
＋ＡＥＳＩは、プロトコルに従って重篤な有害事象として報告されている（医学的に重要な状態）；他の重篤な有害事象は報告されていない。

結論－安全性と忍容性
＋ワクチン候補は、試験した全ての用量群にわたって一般的に安全で忍容性が十分で、独立したデータ安全監視委員会によって安全性の懸念は特定されなかった。
＋用量群間に統計的に有意な差はなく、反応原性の点で最初のワクチン接種と２回目のワクチン接種の間に差はなかった。
＋有害事象（ＡＥ）の大部分は軽度又は中等度であり、重度の要請ＡＥ（頭痛及び疲労）を報告した対象は２人のみであった。
＋全ての要請ＡＥはすぐに解決した。
＋３６日目までの自発的な有害事象の１７．６％のみがワクチンに関連していると考えられ、重度の自発的なＡＥは報告されなかった。
＋深刻な関連ＡＥはなかった。

結果－免疫原性
ＭＮＡ５０により測定される中和抗体
中和抗体をマイクロ中和アッセイ（ＭＮＡ５０）により測定した。Ｖｅｒｏ／Ｅ６細胞を、マイクロタイタープレートに１００μｌ／ウェル中２．５×１０^５細胞／ｍＬで播種し、３７℃で一晩インキュベートした。対象からの血清試料は、５６℃で３０分間熱失活させた。ウイルス及び血清試料を含む中和プレートを３７℃で１～１．５時間調製する。次いで、中和したウイルスをマイクロタイタープレート中のＶｅｒｏ／Ｅ６細胞に移し、３７℃で１～１．５時間インキュベートする。細胞を２×ＭＥＭ中２％のＣＭＣにオーバーレイし、３７℃で２２～２６時間インキュベートする。細胞を室温で８時間超、１０％ホルマリンで固定する。次いで、プラークをＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤスパイク抗体で可視化し、二次抗体及びＨＲＰポリマーによって検出する。Ｐｆｕ／ウェルを計数し、ＮＤ_５０の計算に使用する。

＋２２日目（ＧＭＴ４６．５；９５％ＣＩ：３８．７９、５５．６６））と３６日目（ＧＭＴ ５３０．４；９５％ＣＩ：４２１．４９、６６７．５２）の両方で、高用量群における中和抗体について最も高い幾何平均力価（ＧＭＴ）で明確な用量依存応答が観察された－図２３を参照されたい。
＋３６日目に、高用量群のＧＭＴは、他の各用量群よりも統計的に有意に高かった。低用量群のＧＭＴは１６１．１（９５％ＣＩ：１２１．３５、２１３．８２）であり、中用量群では２２２．３（９５％ＣＩ：１７１．８４、２８７．６７）であった。
＋ＧＭＴ－３６日目の中和抗体の倍数増加は、低用量群で５．５５（９５％ＣＩ：４．１８、７．３７）、中用量で７．２２（９５％ＣＩ：５．６４、９．２５）、及び高用量群で１７．６８（９５％ＣＩ：１４．０４、２２．２６）であった。
＋２回目の研究ワクチン接種前の２２日目に、中和抗体の血清変換（ベースラインから４倍以上の増加と定義される）を有する参加者数は１０．０％（５／５０参加者）であった。
＋３６日目に、高用量群の参加者の９０．０％（９５％ＣＩ：０．７８,０．９７）が血清変換され、低用量群（５１．０％；９５％ＣＩ：０．３７,０．６５）及び中用量群（７３．５％；９５％ＣＩ：０．５９,０．８５）と比較して統計的に有意に高かった－図２４を参照されたい。

ＩｇＧ ＥＬＩＳＡにより測定されるＳタンパク質結合抗体
Ｓタンパク質結合抗体を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクＩｇＧ ＥＬＩＳＡにより検出した。ＥＬＩＳＡプレートをスパイクタンパク質（武漢）でコーティングする。血清試料中の抗Ｓタンパク質抗体は、固定化したスパイクタンパク質抗原に結合し、二次（ペルオキシダーゼコンジュゲート）抗ヒトＩｇＧ抗体によって検出する。結果を１ｍＬ当たりのＥＬＩＳＡラボ単位（ＥＬＵ／ｍＬ）として提示する。既存のＳ抗体価が高いものについてスクリーニングした市販のヒト血清を対照として用いる。
＋Ｓタンパク質ＩｇＧ抗体価は中和力価と相関していた（ｒ＝０．７９、ｐ＜０．００１）－図２５を参照されたい。
＋中和力価と同様に、２２日目（ＧＭＴ ３０．０（９５％ＣＩ：２６．９２、３３．４８））と３６日目（ＧＭＴ ２１４７．９（９５％ＣＩ：１７０５．９８、２７０４．２２））の両方で、高用量群における中和抗体について最も高いＧＭＴで明確な用量依存応答が観察された－図２６を参照されたい。
＋３６日目に、高用量群のＧＭＴは、他の各用量群よりも統計的に有意に高かった。低用量群のＧＭＴは３２５．１（９５％ＣＩ：２４５．４５、４３０．４６）であり、中用量群では６９１．６（９５％ＣＩ：４９４．９１、９６６,５２）であった。
＋３６日目のＳタンパク質結合抗体のＧＭＦＲは、低用量群で１２．６９（９５％ＣＩ：９．５４、１６．８８）、中用量群で２６．１６（９５％ＣＩ：１８．７３、３６．５３）、及び高用量群で８５．９１（９５％ＣＩ：６８．２４、１０８．１７）であった。
＋３６日目に、高用量群の参加者の１００％（９５％ＣＩ：０．９３,１．００）が血清変換され、中用量群で８９．３％（９５％ＣＩ：０．７８,０．９７）及び低用量群で８４．３％（９５％ＣＩ：０．７１,０．９３）（高用量と比較してｐ＝０．０５３）であった（高用量と比較してｐ＝０．０１７）。

細胞応答：
探索的エンドポイントは、Ｓタンパク質、膜タンパク質及びヌクレオカプシドタンパク質に対するＩＦＮγ ＥＬＩＳｐｏｔ分析によってＴ細胞応答を評価した。分離したＰＢＭＣ（新鮮）を、Ｓ、Ｍ及びＮタンパク質からのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ペプチドで刺激する。Ｔ細胞によるインターフェロンγ生成は、抗ＩＦＮγ抗体によって検出され、標識二次抗体で可視化する。そのため、活性化Ｔ細胞によってインターフェロンガンマが放出された場所にスポットが生成する。ゼロ対照とフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）対照を用いる。６のスポット反応性カットオフを使用した、すなわち、２．１０×１０^５ＰＢＭＣあたり６以上のスポット数を正規化した（ゼロ対照数を差し引いた）場合に、個々の刺激パネル（ペプチドプール）に対して試料は反応性があるとみなす。

高用量群の３６日目に、研究参加者の７６％（３４／４５）は、全長Ｓタンパク質にまたがるペプチドプールに対して反応し（図２７参照）、Ｍタンパク質に対して３６％（１６／４５）（図２８参照）、Ｎタンパク質に対して４９％（２２／４５）（図２９参照）が反応した。

結論－免疫原性
＋ワクチン候補は免疫原性が高く、全ての研究参加者の９０％超が、試験した全ての用量群にわたってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルススパイクタンパク質に対する有意なレベルの抗体を産生した。
＋Ｓタンパク質結合性ＩｇＧ抗体の血清変換率（ＳＣＲ）は、中用量で８９．８％及び高用量群で１００％であった。
＋２回の投与スケジュールの完了後２週目に、ベースラインからの幾何平均倍数上昇（ＧＭＦＲ）は、中用量群で２６及び高用量群で８６であった。
＋注目すべきは、ＩｇＧ抗体応答が中和力価（ＭＮＡ５０）と非常に相関していたことである（ｒ＝０．７９、ｐ＜０．００１）。
＋ワクチン候補は、低用量群及び中用量群と比較して、高用量群においてＩｇＧと中和抗体の両方について統計的に有意に高い幾何平均力価（ＧＭＴ）を有する用量依存応答を誘導した。
＋高用量群では、２用量スケジュールの完了後２週目に測定した中和抗体の抗体価のＧＭＴは、回復期血清のパネルのレベル以上であった（ＧＭＴ ５３０．４（９５％ＣＩ：４２１．４９、６６７．５２））。
＋ワクチン対回復期血清のＧＭＴ比が１以上であると、ワクチンの有効性は他のワクチンの８０％超と報告されている^＊）。
＊）Ｅａｒｌｅら ＭｅｄＲｘｉｖ，Ｍａｒｃｈ ２０２１，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２１．０３．１７．２０２００２４６）；Ｋｈｏｕｒｙら ＭｅｄＲｘｉｖ， Ｍａｒｃｈ ２０２１，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２１．０３．０９．２１２５２６４１
＋ワクチン候補は、研究参加者のそれぞれ７５．６％、３５．６％及び４８．９％で検出されるＳタンパク質、Ｍ及びＮタンパク質に対する抗原特異的ＩＦＮ－γ生成Ｔ細胞を有する参加者間で広範なＴ細胞応答を誘導した。

本発明のさらなる態様
さらなる態様では、本発明は、以下のものを提供する：
Ａ１．最適に（例えば、Ｓタンパク質の天然表面が保存されている）不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンであって、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを投与される対象を少なくとも７０％の確率で血清変換することができるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ２．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを投与される対象を少なくとも８０％、８５％、９０％、又は９５％の確率で血清変換することができる、態様Ａ１に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ３．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、
・配列番号１（Ｇｅｎｂａｎｋ ＮＣ＿０４５５１２．２参照）、又は配列番号１と少なくとも８５％同一であり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体核酸配列；又は
・配列番号９（ＮＣＢＩ ＭＴ０６６１５６参照）、又は配列番号１と少なくとも８５％同一であり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体核酸配列；又は
・配列番号１８（ＮＣＢＩ ＭＷ５９８４０８参照）、又は配列番号１８と少なくとも８５％同一であり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体核酸配列；又は
・配列番号２０（ＮＣＢＩ ＭＷ５２０９２３参照）、又は配列番号２０と少なくとも８５％同一であり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体核酸配列；又は
・配列番号２２（ＮＣＢＩ ＭＷ４２２２５６参照）、又は配列番号２２と少なくとも８５％同一であり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体核酸配列；又は
・配列番号２２（ＮＣＢＩ ＭＷ４２２２５６参照）、又は配列番号２４と少なくとも８５％同一であり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体核酸配列；又は
・配列番号２２（ＮＣＢＩ ＭＷ４２２２５６参照）、又は配列番号２６と少なくとも８５％同一であり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体核酸配列
の核酸配列のいずれか１つによって提供されるＤＮＡ配列に対応するＲＮＡゲノムを有する、態様Ａ１又はＡ２に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ４．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、アミノ酸配列
・配列番号３、又は配列番号３と少なくとも９５％同一であり、毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体アミノ酸配列：又は
・配列番号１１、又は配列番号１１と少なくとも９５％同一あり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体アミノ酸配列；又は
・配列番号１９、又は配列番号１９と少なくとも９５％同一あり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体アミノ酸配列；又は
・配列番号２１、又は配列番号２１と少なくとも９５％同一あり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体アミノ酸配列；又は
・配列番号２３、又は配列番号２３と少なくとも９５％同一あり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体アミノ酸配列；又は
・配列番号２５、又は配列番号２５と少なくとも９５％同一あり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体アミノ酸配列；又は
・配列番号２７、又は配列番号２７と少なくとも９５％同一あり、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる変異体アミノ酸配列
によって定義されるＳタンパク質を有する、態様Ａ１～Ａ３のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ５．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、配列番号２、１０、１３又は１６のいずれか１つ、好ましくは配列番号１０によって提供されるアミノ酸配列、又は配列番号２、１０、１３又は１６のいずれか１つ、好ましくは配列番号１０と少なくとも９５％同一である変異体アミノ酸配列から選択されるポリタンパク質を有し、かつ毒性のあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる、態様Ａ１～Ａ４のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ６．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が化学的不活化、熱不活化、ｐＨ不活化、ＵＶ不活化又は放射線不活化により不活化される、態様Ａ１～Ａ５のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ７．化学的不活化が、プラークアッセイによって測定されるか、又はプラークアッセイと１日によって測定された場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を完全に不活化するのに必要とするよりも長い間、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を化学的不活化剤と接触させることを含む、態様Ａ６に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ８．化学的不活化が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子をホルムアルデヒド及び／又はベータ－プロピオラクトン、好ましくはベータ－プロピオラクトンと接触させることを含む、態様Ａ７に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ９．ホルムアルデヒド及び／又はベータ－プロピオラクトン不活化が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子をホルムアルデヒド及び／又はベータ－プロピオラクトンと２～１０日間接触させることを含む、態様Ａ８に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ１０．化学的活性化が約４℃又は約２２℃で行われる、態様Ａ６～Ａ９のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ１１．アジュバントをさらに含む、態様Ａ１～Ａ１０のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ１２．アジュバントが、ＣｐＧ、好ましくはＣｐＧ １０１８であり、任意にアルミニウム塩アジュバントも含む、態様Ａ１１のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ１３．アルミニウム塩アジュバントが水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウム塩である、態様Ａ１２に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ１４．水酸化アルミニウムが１．２５ｐｐｂ未満のＣｕを含む、態様Ａ１３に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ１５．アラム：ＣｐＧ（ｗ／ｗ）比が、約１：１０、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約１０：１、好ましくは約１：３～３：１、より好ましくは約１：２～１：１、最も好ましくは約１：２である、態様Ａ１２～Ａ１４のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ１６．該ワクチン組成物中の遊離（非結合）ＣｐＧの量が、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、９５％超、好ましくは約７０％～９５％、最も好ましくは約８０％～９０％である、態様Ａ１２～Ａ１４のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ１７．該ワクチン組成物が少なくとも１種の緩衝液、好ましくはリン酸緩衝液を含む、Ａ１～Ａ１６のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ１８．該ワクチンが、ペプチド及びデオキシイノシン含有免疫刺激性オリゴデオキシ核酸分子（Ｉ－ＯＤＮ）を含むアジュバントを含むか、又はさらに含む、Ａ１１～Ａ１３のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ１９．該ペプチドが配列ＫＬＫＬ_５ＫＬＫ（配列番号５）を含み、Ｉ－ＯＤＮがオリゴ－ｄ（ＩＣ）_１３（配列番号６）を含む、態様Ａ１８に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ａ２０．１種以上の医薬として許容される賦形剤をさらに含む、Ａ１～Ａ１９のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ｂ１．態様Ａ１～Ａ１５のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを含むキット。
Ｂ２．第２のワクチンをさらに含む、態様Ｂ１に記載のキット。
Ｂ３．第２のワクチンが、別のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスワクチン（例えば、ｍＲＮＡ又はアデノウイルスベクター化などの別の技術の）、インフルエンザウイルスワクチン又はチクングニアウイルスワクチンである、態様Ｂ２に記載のキット。
Ｃ１．Ａ１～Ａ１５のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの予防有効量又は治療有効量の第１の用量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
Ｃ２．予防有効量又は治療有効量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量を投与することをさらに含む、態様Ｃ１に記載の方法。
Ｃ３．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約７日後に投与される、態様Ｃ１又はＣ２に記載の方法。
Ｃ４．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約１４日後に投与される、態様Ｃ１又はＣ２に記載の方法。
Ｃ５．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約２１日後に投与される、態様Ｃ１又はＣ２に記載の方法。
Ｃ６．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約２８日後に投与される、態様Ｃ１又はＣ２に記載の方法。
Ｃ７．投与が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和抗体の産生をもたらす、態様Ｃ１～Ｃ６のいずれか一項に記載の方法。
Ｃ８．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの予防有効量又は治療有効量が、ＳＥ－ＨＰＬＣによって評価した場合、約０．０１～２５ｍＡＵ（ミリ吸収単位×分）、好ましくは約０．０５～１０ｍＡＵ、より好ましくは約０．１～５ｍＡＵ、最も好ましくは約０．２５～２．５ｍＡＵと定義される、態様Ｃ１～Ｃ７のいずれか一項に記載の方法。
Ｃ９．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの予防有効量又は治療有効量が、（μ）ＢＣＡによって測定した場合、約０．０５～５０μｇの総タンパク質、約０．１～２５μｇ、約０．２５～１２．５μｇ、好ましくは約０．５～５μｇの総タンパク質と定義される、態様Ｃ１～Ｃ７のいずれか一項に記載の方法。
Ｃ１０．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの予防有効量又は治療有効量が、ＥＬＩＳＡによって測定した場合、約０．０２５～２５μｇのＳタンパク質、約０．０５～１２．５μｇ、約０．１２５～６．２５μｇ、好ましくは約０．２５～２．５μｇのＳタンパク質と定義される、Ｃ１～Ｃ７のいずれか一項に記載の方法
Ｄ１．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの生成方法であって、
（ｉ）Ｖｅｒｏ細胞にてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を継代することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む培養液を生成する工程；
（ｉｉ）（ｉ）の培養液を収集する工程；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）の収集した培養液を沈殿させることにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２上清を生成する工程；及び
（ｉｖ）（ｉｉｉ）のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２上清中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を最適に不活化することにより、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を生成する工程
を含む方法。
Ｄ２．工程（ｉｉｉ）の前に（ｉｉ）の培養液を濃縮する工程をさらに含む、態様Ｄ１に記載の方法。
Ｄ３．（ｉｉｉ）の沈殿が（ｉｉ）の培養液と硫酸プロタミン又はベンゾナーゼを接触させる工程を含む、態様Ｄ１又はＤ２に記載の方法。
Ｄ４．（ｉｖ）の不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を透析することにより、透析したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を生成する工程（ｖ）をさらに含む、態様Ｄ１～Ｄ３のいずれか一項に記載の方法。
Ｄ５．（ｖ）の透析したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を濾過する工程（ｖｉ）をさらに含む、態様Ｄ４に記載の方法。
Ｄ６．不活化が、化学的不活化、熱不活化、ｐＨ不活化、又はＵＶ不活化によるものである、態様Ｄ１～Ｄ５のいずれか一項に記載の方法。
Ｄ７．化学的不活化が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を化学的不活化剤と少なくとも４日間接触させる工程を含む、態様Ｄ６に記載の方法。
Ｄ８．化学的不活化剤がホルムアルデヒドを含む、態様Ｄ６又はＤ７に記載の方法。
Ｄ９．化学的活性化が、約４℃又は約２２℃で行われる、態様Ｄ６～Ｄ８のいずれか一項に記載の方法。
Ｄ１０．ホルムアルデヒドを中和する工程をさらに含む、態様Ｄ８又はＤ９に記載の方法。
Ｄ１１．中和がメタ重亜硫酸ナトリウムを用いて行われる、態様Ｄ１０に記載の方法。
Ｄ１２．化学的不活化が、好ましくは３００～７００ｐｐｍ、より好ましくは５００ｐｐｍの濃度でＢＰＬを用いて行われ、２℃～８℃で、約１～４８ｈ、好ましくは２０～２８ｈ、最も好ましい２４時間±２時間（また±１時間又は±０．５時間など）不活化される、態様Ｄ１～Ｄ１１のいずれか一項に記載の方法。
Ｄ１３．化学的不活化に続いて、加水分解工程を３５℃～３９℃、好ましくは約３７℃で２．５時間±０．５時間行う、態様Ｄ１２に記載の方法。
Ｅ１．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の治療及び予防のための態様Ａ１～Ａ１５のいずれか一項に記載の最適に不活化されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの使用。
Ｅ２．不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンが、それを必要とする対象に治療有効量の第１の用量で投与される、態様Ｅ１に記載の使用。
Ｅ３．不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンが、対象に治療有効量の第２の用量で投与される、態様Ｅ２に記載の使用。
Ｅ４．不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約７日後に投与される、態様Ｅ３に記載の使用。
Ｅ５．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約１４日後に投与される、態様Ｅ３に記載の使用。
Ｅ６．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約２１日後に投与される、態様Ｅ３に記載の使用。
Ｅ７．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約２８日後に投与される、態様Ｅ３に記載の使用。
Ｅ８．投与が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和抗体の産生をもたらす、態様Ｅ１～Ｅ６のいずれか一項に記載の使用。
Ｆ１．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の治療及び予防に使用するための医薬組成物であって、態様Ａ１～Ａ１５のいずれか一項に記載の最適に不活化されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを含む医薬組成物。
Ｆ２．不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンが、それを必要とする対象に治療有効量の第１の用量で投与される、態様Ｆ１に記載の医薬組成物。
Ｆ３．不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンが、対象に治療有効量の第２の用量で投与される、態様Ｆ２に記載の使用。
Ｆ４．不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約７日後に投与される、態様Ｆ３に記載の使用。
Ｆ５．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約１４日後に投与される、態様Ｆ３に記載の使用。
Ｆ６．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約２１日後に投与される、態様Ｆ３に記載の使用。
Ｆ７．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約２８日後に投与される、態様Ｆ３に記載の使用。
Ｆ８．投与が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和抗体の産生をもたらす、態様Ｆ１～Ｆ６のいずれか一項に記載の使用。
Ｇ１．有効量の抗原を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンであって、前記有効量が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを投与される対象を少なくとも７０％の確率で血清変換することができるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ｇ２．前記有効量が、該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを投与される対象を少なくとも８０％、８５％、９０％、又は９５％の確率で血清変換することができる、態様Ｇ１に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ｇ３．前記有効量が、約１～１００ＡＵ／用量、好ましくは約２～７５ＡＵ／用量、好ましくは約３～６０ＡＵ／用量、より好ましくは約３～５５ＡＵ／用量、さらに好ましくは約３～５３ＡＵ／用量である、態様Ｇ１又はＧ２に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ｇ４．前記有効量が、ＥＬＩＳＡによって決定され、抗原単位（ＡＵ）が、標準物質として使用されるスパイクタンパク質のＡＣＥ－２結合能に対応する、態様Ｇ３に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
Ｈ１．重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に対する免疫応答を刺激するための免疫原性組成物であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原及びｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）アゴニストを含み、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原が不活化した全ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２であり、ＴＬＲ９アゴニストが非メチル化シチジンホスホグアノシン（ＣｐＧ）モチーフを含む１０～３５ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドであり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原及び該オリゴヌクレオチドが、哺乳動物対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原に対する免疫応答を刺激するのに有効な量で存在する免疫原性組成物中に存在する免疫原性組成物。
Ｈ２．該オリゴヌクレオチドが配列５'－ＡＡＣＧＴＴＣＧＡＧ－３'（配列番号３０）を含む、態様Ｈ１に記載の組成物。
Ｈ３．該オリゴヌクレオチドが５'－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡ ＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴ ＧＡ－３'（配列番号４）の配列を含む、態様Ｈ１に記載の組成物。
Ｈ４．該オリゴヌクレオチドが修飾ヌクレオシドを含み、任意に、修飾ヌクレオシドが２'－デオキシ－７－デアザグアノシン、２'－デオキシ－６－チオグアノシン、アラビノグアノシン、２'－デオキシ－２'置換アラビノグアノシン、及び２’－Ｏ－置換－アラビノグアノシンからなる群から選択される、態様Ｈ１～３のいずれか一項に記載の組成物。
Ｈ５．該オリゴヌクレオチドが、配列５'－ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１－３'（配列番号３１）を含み、Ｇ_１が２'－デオキシ－７－デアザグアノシンであり、任意に、該オリゴヌクレオチドが配列５'－ＴＣＧ１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１－Ｘ－Ｇ_１ＣＴＴＧ_１ＣＡＡＧ_１ＣＴ－５'（配列番号３２）を含み、かつＧ_１が２'－デオキシ－７－デアザグアノシンあり、かつＸがグリセロール（５'－配列番号３１－３'－Ｘ－３'－配列番号３１－５'）を含む、態様Ｈ４に記載の組成物。
Ｈ６．該オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含むか、又は全てのヌクレオチド結合がホスホロチオエート結合である、Ｈ１～５のいずれか一項に記載の組成物。
Ｈ７．該オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴデオキシヌクレオチドである、態様Ｈ１～６のいずれか一項に記載の組成物。
Ｈ８．０．５ｍｌ用量の該免疫原性組成物が約７５０～約３０００μｇのオリゴヌクレオチドを含むか、又は該免疫原性組成物が、約７５０μｇ、約１０００μｇ、約１５００μｇ、又は約３０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、態様Ｈ１～７のいずれか一項に記載の組成物。
Ｈ９．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原が哺乳動物細胞においてインビトロで増殖する、態様Ｈ１～８のいずれか一項に記載の組成物。
Ｈ１０．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がホルマリン及び紫外光の一方又は両方による処理によって不活化される、態様Ｈ１～９のいずれか一項に記載の組成物。
Ｈ１１．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がベータ－プロピオラクトンによる処理により不活化される、態様Ｈ１～９のいずれか一項に記載の組成物。
Ｈ１２．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、少なくとも２つの異なるウイルス株、又は２つの異なるウイルスクレード若しくは系統からの組み合わせを含む、態様Ｈ１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
Ｈ１３．０．５ｍｌ用量の該免疫原性組成物が、約０．０２５～約２５μｇのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質、又は約０．２５～約２５μｇのＳタンパク質を含む、態様Ｈ１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
Ｈ１４．アルミニウム塩アジュバントをさらに含む、態様Ｈ１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
Ｈ１５．アルミニウム塩アジュバントが、非晶質アルミニウムヒドロキシホスフェイト硫酸塩、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、及び硫酸アルミニウムカリウムからなる群のうちの１以上を含む、態様Ｈ１４に記載の組成物。
Ｈ１６．アルミニウム塩アジュバントが水酸化アルミニウムを含む、態様Ｈ１４に記載の組成物。
Ｈ１７．０．５ｍｌ用量の該免疫原性組成物が、約０．０５～約０．５０ｍｇのＡｌ^３＋、又は約０．０７５～約０．１７５ｍｇのＡｌ^３＋、又は約０．２５～約０．５０ｍｇのＡｌ^３＋、又は約０．３７５ｍｇのＡｌ^３＋を含む、Ｈ１４～１６のいずれか一項に記載の組成物。
Ｈ１８．該哺乳動物対象がヒト対象である、Ｈ１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
Ｈ１９．ｉ）態様Ｈ１～１８のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、及び
ｉｉ）哺乳動物対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原に対する免疫応答を刺激する組成物の投与のための指示書
を含むキット。
Ｈ２０．ｉｉｉ）該免疫原性組成物の筋肉内注射用のシリンジ及び針をさらに含む、態様Ｈ１９に記載のキット。
Ｈ２１．哺乳動物対象における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に対する免疫応答を刺激するための方法であって、該哺乳動物対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原に対する免疫応答を刺激するように態様Ｈ１～１８のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を哺乳動物対象に投与する工程を含む方法。
Ｈ２２．該哺乳動物対象がヒト対象あり、かつ／又は該免疫原性組成物が筋肉内注射によって投与される、態様Ｈ２１に記載の方法。
Ｈ２３．該方法が有効量の該免疫原性組成物を該対象に投与する工程を含む、該哺乳動物対象における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に対する免疫応答を刺激するための態様Ｈ１～１８のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の使用。
Ｈ２４．該方法が有効量の該免疫原性組成物を該対象に投与する工程を含む、該哺乳動物対象を重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の感染から保護するための態様Ｈ１～１８のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の使用。
Ｈ２５．該方法が有効量の該免疫原性組成物を該対象に投与する工程を含む、該哺乳動物対象がＣＯＶＩＤ－１９疾患に罹患するのを予防するための態様Ｈ１～１８のいずれか一項に記載の免疫原性組成物の使用。
Ｈ２６．該哺乳動物対象がヒト対象あり、かつ／又は該免疫原性組成物が筋肉内注射によって投与される、態様Ｈ２３～２５のいずれか一項に記載の使用。

いくつかの特定の実施形態では、以下の態様（Ｘでラベルされた）のうちの１以上を除外する、本明細書に記載の（例えば、上記の態様Ａ～Ｈのうちの１以上、又は添付の特許請求の範囲の中のような）本発明の態様が提供される：
Ｘ１．重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に対する免疫応答を刺激するための免疫原性組成物であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原及びｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）アゴニストを含み、ＴＬＲ９アゴニストが非メチル化シチジンホスホグアノシン（ＣｐＧ）モチーフを含む１０～３５ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドあり、かつＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原及び該オリゴヌクレオチドが、哺乳動物対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原に対する免疫応答を刺激するのに有効な量で免疫原性組成物中に存在する免疫原性組成物。
Ｘ２．該オリゴヌクレオチドが配列５'－ＡＡＣＧＴＴＣＧＡＧ－３'（配列番号３０）を含む、態様Ｘ１に記載の組成物。
Ｘ３．該オリゴヌクレオチドが５'－ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴＧＡ－３'（配列番号４）の配列を含む、態様Ｘ１に記載の組成物。
Ｘ４．該オリゴヌクレオチドが修飾ヌクレオシドを含み、任意に、修飾ヌクレオシドが２'－デオキシ－７－デアザグアノシン、２'－デオキシ－６－チオグアノシン、アラビノグアノシン、２'－デオキシ－２'置換アラビノグアノシン、及び２’－Ｏ－置換－アラビノグアノシンからなる群から選択される、態様Ｘ１に記載の組成物。
Ｘ５．該オリゴヌクレオチドが配列５'－ＴＣＧ_１ＡＡＣＧ_１ＴＴＣＧ_１－Ｘ－Ｇ_１ＣＴＴＧ_１ＣＡＡＧ_１ＣＴ－５'（配列番号３２）を含み、かつＧ_１が２'－デオキシ－７－デアザグアノシンあり、かつＸがグリセロール（５'－配列番号３１－３'－Ｘ－３'－配列番号３１－５'）である、態様Ｘ４に記載の組成物。
Ｘ６．該オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホロチオエート結合を含み、任意に、全てのヌクレオチド結合がホスホロチオエート結合である、Ｘ１～５のいずれか一項に記載の組成物。
Ｘ７．該オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴデオキシヌクレオチドである、態様Ｘ１～６のいずれか一項に記載の組成物。
Ｘ８．０．５ｍｌ用量の免疫原性組成物が約７５０～約３０００μｇのオリゴヌクレオチドを含み、任意に、該免疫原性組成物が、約７５０μｇ、約１５００μｇ、又は約３０００μｇのオリゴヌクレオチドを含む、態様Ｘ１～７のいずれか一項に記載の組成物。
Ｘ９．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原が不活化全ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、態様Ｘ１～８のいずれか一項に記載の組成物。
Ｘ１０．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がホルマリン及び紫外光の一方又は両方による処理によって不活化される、態様Ｘ９に記載の組成物。
Ｘ１１．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を含む、態様Ｘ１～８のいずれか一項に記載の組成物。
Ｘ１２．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原が、全長Ｓタンパク質のシグナルペプチド、膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを欠く切断された組換えＳタンパク質を含む、態様Ｘ１１に記載の組成物。
Ｘ１３．該ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２膜（Ｍ）タンパク質、ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質、及びエンベロープ（Ｅ）タンパク質のうちの１以上をさらに含む、態様Ｘ１１又はＸ１２に記載の組成物。
Ｘ１４．アルミニウム塩アジュバントをさらに含む、態様Ｘ１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
Ｘ１５．アルミニウム塩アジュバントが、非晶質アルミニウムヒドロキシホスフェイト硫酸塩、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、及び硫酸アルミニウムカリウムからなる群のうちの１以上を含む、態様Ｘ１４に記載の組成物。
Ｘ１６．アルミニウム塩アジュバントが水酸化アルミニウムを含む、態様Ｘ１４に記載の組成物。
Ｘ１７．０．５ｍｌ用量の免疫原性組成物が、約０．２５～約０．５０ｍｇのＡｌ^３＋を含む、Ｘ１４～１６のいずれか一項に記載の組成物。
Ｘ１８．該哺乳動物対象がヒト対象である、Ｘ１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
Ｘ１９．ｉ）態様Ｘ１～１８のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、及び
ｉｉ）哺乳動物対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原に対する免疫応答を刺激する組成物の投与のための指示書
を含むキット。
Ｘ２０．ｉｉｉ）免疫原性組成物の筋肉内注射用のシリンジ及び針をさらに含む、態様Ｘ１９に記載のキット。
Ｘ２１．哺乳動物対象における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に対する免疫応答を刺激するための方法であって、該哺乳動物対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗原に対する免疫応答を刺激するように態様Ｘ１～１８のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を該哺乳動物対象に投与する工程を含む方法。
Ｘ２２．該免疫原性組成物が筋肉内注射によって投与される、態様Ｘ２１に記載の方法。

本願は、ＵＳ６２／９８３，７３７（２０２０年３月１日）、ＥＰ２０１６８３２４．０（２０２０年４月６日）、ＥＰ２０２０２１２４．２（２０２０年１０月１５日）、ＥＰ２０２１１９３６．８（２０２０年１２月４日）、ＥＰ２１１５４６４５．２（２０２１年２月１日）、ＰＣＴ／ＵＳ２１／２０３１３（２０２１年３月１日）及びＥＰ２１１６０９３３．４（２０２１年３月５日）の優先権を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。上記明細書で言及した全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の記載される実施形態の様々な変更及び変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱する工程なく当業者には明らかであろう。本発明を具体的な好ましい実施形態に関連して説明してきたが、特許請求の範囲に記載の発明は、そのような具体的な実施形態に過度に限定されるべきではないことは理解されるべきである。実際、当業者に自明である本発明を実施するための記載の形態の様々な変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。

配列
配列番号１
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）分離株の武漢－Ｈｕ－１、完全ゲノム（Ｇｅｎｂａｎｋ：ＭＮ９０８９４７；Ｗｕ，Ｆ．ら 中国におけるヒト呼吸器疾患と関連付けられる新型コロナウイルス（Ａ ｎｅｗ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｃｈｉｎａ）（２０２０） Ｎａｔｕｒｅ ５７９：２６５－２６９）
attaaaggtttataccttcccaggtaacaaaccaaccaactttcgatctcttgtagatctgttctctaaacgaactttaaaatctgtgtggctgtcactcggctgcatgcttagtgcactcacgcagtataattaataactaattactgtcgttgacaggacacgagtaactcgtctatcttctgcaggctgcttacggtttcgtccgtgttgcagccgatcatcagcacatctaggtttcgtccgggtgtgaccgaaaggtaagatggagagccttgtccctggtttcaacgagaaaacacacgtccaactcagtttgcctgttttacaggttcgcgacgtgctcgtacgtggctttggagactccgtggaggaggtcttatcagaggcacgtcaacatcttaaagatggcacttgtggcttagtagaagttgaaaaaggcgttttgcctcaacttgaacagccctatgtgttcatcaaacgttcggatgctcgaactgcacctcatggtcatgttatggttgagctggtagcagaactcgaaggcattcagtacggtcgtagtggtgagacacttggtgtccttgtccctcatgtgggcgaaataccagtggcttaccgcaaggttcttcttcgtaagaacggtaataaaggagctggtggccatagttacggcgccgatctaaagtcatttgacttaggcgacgagcttggcactgatccttatgaagattttcaagaaaactggaacactaaacatagcagtggtgttacccgtgaactcatgcgtgagcttaacggaggggcatacactcgctatgtcgataacaacttctgtggccctgatggctaccctcttgagtgcattaaagaccttctagcacgtgctggtaaagcttcatgcactttgtccgaacaactggactttattgacactaagaggggtgtatactgctgccgtgaacatgagcatgaaattgcttggtacacggaacgttctgaaaagagctatgaattgcagacaccttttgaaattaaattggcaaagaaatttgacaccttcaatggggaatgtccaaattttgtatttcccttaaattccataatcaagactattcaaccaagggttgaaaagaaaaagcttgatggctttatgggtagaattcgatctgtctatccagttgcgtcaccaaatgaatgcaaccaaatgtgcctttcaactctcatgaagtgtgatcattgtggtgaaacttcatggcagacgggcgattttgttaaagccacttgcgaattttgtggcactgagaatttgactaaagaaggtgccactacttgtggttacttaccccaaaatgctgttgttaaaatttattgtccagcatgtcacaattcagaagtaggacctgagcatagtcttgccgaataccataatgaatctggcttgaaaaccattcttcgtaagggtggtcgcactattgcctttggaggctgtgtgttctcttatgttggttgccataacaagtgtgcctattgggttccacgtgctagcgctaacataggttgtaaccatacaggtgttgttggagaaggttccgaaggtcttaatgacaaccttcttgaaatactccaaaaagagaaagtcaacatcaatattgttggtgactttaaacttaatgaagagatcgccattattttggcatctttttctgcttccacaagtgcttttgtggaaactgtgaaaggtttggattataaagcattcaaacaaattgttgaatcctgtggtaattttaaagttacaaaaggaaaagctaaaaaaggtgcctggaatattggtgaacagaaatcaatactgagtcctctttatgcatttgcatcagaggctgctcgtgttgtacgatcaattttctcccgcactcttgaaactgctcaaaattctgtgcgtgttttacagaaggccgctataacaatactagatggaatttcacagtattcactgagactcattgatgctatgatgttcacatctgatttggctactaacaatctagttgtaatggcctacattacaggtggtgttgttcagttgacttcgcagtggctaactaacatctttggcactgtttatgaaaaactcaaacccgtccttgattggcttgaagagaagtttaaggaaggtgtagagtttcttagagacggttgggaaattgttaaatttatctcaacctgtgcttgtgaaattgtcggtggacaaattgtcacctgtgcaaaggaaattaaggagagtgttcagacattctttaagcttgtaaataaatttttggctttgtgtgctgactctatcattattggtggagctaaacttaaagccttgaatttaggtgaaacatttgtcacgcactcaaagggattgtacagaaagtgtgttaaatccagagaagaaactggcctactcatgcctctaaaagccccaaaagaaattatcttcttagagggagaaacacttcccacagaagtgttaacagaggaagttgtcttgaaaactggtgatttacaaccattagaacaacctactagtgaagctgttgaagctccattggttggtacaccagtttgtattaacgggcttatgttgctcgaaatcaaagacacagaaaagtactgtgcccttgcacctaatatgatggtaacaaacaataccttcacactcaaaggcggtgcaccaacaaaggttacttttggtgatgacactgtgatagaagtgcaaggttacaagagtgtgaatatcacttttgaacttgatgaaaggattgataaagtacttaatgagaagtgctctgcctatacagttgaactcggtacagaagtaaatgagttcgcctgtgttgtggcagatgctgtcataaaaactttgcaaccagtatctgaattacttacaccactgggcattgatttagatgagtggagtatggctacatactacttatttgatgagtctggtgagtttaaattggcttcacatatgtattgttctttctaccctccagatgaggatgaagaagaaggtgattgtgaagaagaagagtttgagccatcaactcaatatgagtatggtactgaagatgattaccaaggtaaacctttggaatttggtgccacttctgctgctcttcaacctgaagaagagcaagaagaagattggttagatgatgatagtcaacaaactgttggtcaacaagacggcagtgaggacaatcagacaactactattcaaacaattgttgaggttcaacctcaattagagatggaacttacaccagttgttcagactattgaagtgaatagttttagtggttatttaaaacttactgacaatgtatacattaaaaatgcagacattgtggaagaagctaaaaaggtaaaaccaacagtggttgttaatgcagccaatgtttaccttaaacatggaggaggtgttgcaggagccttaaataaggctactaacaatgccatgcaagttgaatctgatgattacatagctactaatggaccacttaaagtgggtggtagttgtgttttaagcggacacaatcttgctaaacactgtcttcatgttgtcggcccaaatgttaacaaaggtgaagacattcaacttcttaagagtgcttatgaaaattttaatcagcacgaagttctacttgcaccattattatcagctggtatttttggtgctgaccctatacattctttaagagtttgtgtagatactgttcgcacaaatgtctacttagctgtctttgataaaaatctctatgacaaacttgtttcaagctttttggaaatgaagagtgaaaagcaagttgaacaaaagatcgctgagattcctaaagaggaagttaagccatttataactgaaagtaaaccttcagttgaacagagaaaacaagatgataagaaaatcaaagcttgtgttgaagaagttacaacaactctggaagaaactaagttcctcacagaaaacttgttactttatattgacattaatggcaatcttcatccagattctgccactcttgttagtgacattgacatcactttcttaaagaaagatgctccatatatagtgggtgatgttgttcaagagggtgttttaactgctgtggttatacctactaaaaaggctggtggcactactgaaatgctagcgaaagctttgagaaaagtgccaacagacaattatataaccacttacccgggtcagggtttaaatggttacactgtagaggaggcaaagacagtgcttaaaaagtgtaaaagtgccttttacattctaccatctattatctctaatgagaagcaagaaattcttggaactgtttcttggaatttgcgagaaatgcttgcacatgcagaagaaacacgcaaattaatgcctgtctgtgtggaaactaaagccatagtttcaactatacagcgtaaatataagggtattaaaatacaagagggtgtggttgattatggtgctagattttacttttacaccagtaaaacaactgtagcgtcacttatcaacacacttaacgatctaaatgaaactcttgttacaatgccacttggctatgtaacacatggcttaaatttggaagaagctgctcggtatatgagatctctcaaagtgccagctacagtttctgtttcttcacctgatgctgttacagcgtataatggttatcttacttcttcttctaaaacacctgaagaacattttattgaaaccatctcacttgctggttcctataaagattggtcctattctggacaatctacacaactaggtatagaatttcttaagagaggtgataaaagtgtatattacactagtaatcctaccacattccacctagatggtgaagttatcacctttgacaatcttaagacacttctttctttgagagaagtgaggactattaaggtgtttacaacagtagacaacattaacc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配列番号２
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２の分離株武漢－Ｈｕ－１のｏｒｆ１ａｂポリタンパク質（Ｇｅｎｂａｎｋ：ＱＨＤ４３４１５）
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VENPHLMGWDYPKCDRAMPNMLRIMASLVLARKHTTCCSLSHRFYRLANECAQVLSEMVMCGGSLYVKPGGTSSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALLSTDGNKIADKYVRNLQHRLYECLYRNRDVDTDFVNEFYAYLRKHFSMMILSDDAVVCFNSTYASQGLVASIKNFKSVLYYQNNVFMSEAKCWTETDLTKGPHEFCSQHTMLVKQGDDYVYLPYPDPSRILGAGCFVDDIVKTDGTLMIERFVSLAIDAYPLTKHPNQEYADVFHLYLQYIRKLHDELTGHMLDMYSVMLTNDNTSRYWEPEFYEAMYTPHTVLQAVGACVLCNSQTSLRCGACIRRPFLCCKCCYDHVISTSHKLVLSVNPYVCNAPGCDVTDVTQLYLGGMSYYCKSHKPPISFPLCANGQVFGLYKNTCVGSDNVTDFNAIATCDWTNAGDYILANTCTERLKLFAAETLKATEETFKLSYGIATVREVLSDRELHLSWEVGKPRPPLNRNYVFTGYRVTKNSKVQIGEYTFEKGDYGDAVVYRGTTTYKLNVGDYFVLTSHTVMPLSAPTLVPQEHYVRITGLYPTLNISDEFSSNVANYQKVGMQKYSTLQGPPGTGKSHFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAVDALCEKALKYLPIDKCSRIIPARARVECFDKFKVNSTLEQYVFCTVNALPETTADIVVFDEISMATNYDLSVVNARLRAKHYVYIGDPAQLPAPRTLLTKGTLEPEYFNSVCRLMKTIGPDMFLGTCRRCPAEIVDTVSALVYDNKLKAHKDKSAQCFKMFYKGVITHDVSSAINRPQIGVVREFLTRNPAWRKAVFISPYNSQNAVASKILGLPTQTVDSSQGSEYDYVIFTQTTETAHSCNVNRFNVAITRAKVGILCIMSDRDLYDKLQFTSLEIPRRNVATLQAENVTGLFKDCSKVITGLHPTQAPTHLSVDTKFKTEGLCVDIPGIPKDMTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMFITREEAIRHVRAWIGFDVEGCHATREAVGTNLPLQLGFSTGVNLVAVPTGYVDTPNNTDFSRVSAKPPPGDQFKHLIPLMYKGLPWNVVRIKIVQMLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFELTSMKYFVKIGPERTCCLCDRRATCFSTASDTYACWHHSIGFDYVYNPFMIDVQQWGFTGNLQSNHDLYCQVHGNAHVASCDAIMTRCLAVHECFVKRVDWTIEYPIIGDELKINAACRKVQHMVVKAALLADKFPVLHDIGNPKAIKCVPQADVEWKFYDAQPCSDKAYKIEELFYSYATHSDKFTDGVCLFWNCNVDRYPANSIVCRFDTRVLSNLNLPGCDGGSLYVNKHAFHTPAFDKSAFVNLKQLPFFYYSDSPCESHGKQVVSDIDYVPLKSATCITRCNLGGAVCRHHANEYRLYLDAYNMMISAGFSLWVYKQFDTYNLWNTFTRLQSLENVAFNVVNKGHFDGQQGEVPVSIINNTVYTKVDGVDVELFENKTTLPVNVAFELWAKRNIKPVPEVKILNNLGVDIAANTVIWDYKRDAPAHISTIGVCSMTDIAKKPTETICAPLTVFFDGRVDGQVDLFRNARNGVLITEGSVKGLQPSVGPKQASLNGVTLIGEAVKTQFNYYKKVDGVVQQLPETYFTQSRNLQEFKPRSQMEIDFLELAMDEFIERYKLEGYAFEHIVYGDFSHSQLGGLHLLIGLAKRFKESPFELEDFIPMDSTVKNYFITDAQTGSSKCVCSVIDLLLDDFVEIIKSQDLSVVSKVVKVTIDYTEISFMLWCKDGHVETFYPKLQSSQAWQPGVAMPNLYKMQRMLLEKCDLQNYGDSATLPKGIMMNVAKYTQLCQYLNTLTLAVPYNMRVIHFGAGSDKGVAPGTAVLRQWLPTGTLLVDSDLNDFVSDADSTLIGDCATVHTANKWDLIISDMYDPKTKNVTKENDSKEGFFTYICGFIQQKLALGGSVAIKITEHSWNADLYKLMGHFAWWTAFVTNVNASSSEAFLIGCNYLGKPREQIDGYVMHANYIFWRNTNPIQLSSYSLFDMSKFPLKLRGTAVMSLKEGQINDMILSLLSKGRLIIRENNRVVISSDVLVNN

配列番号３
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２表面糖タンパク質（Ｇｅｎｂａｎｋ：ＱＨＤ４３４１６）
mfvflvllplvssqcvnlttrtqlppaytnsftrgvyypdkvfrssvlhstqdlflpffsnvtwfhaihvsgtngtkrfdnpvlpfndgvyfasteksniirgwifgttldsktqsllivnnatnvvikvcefqfcndpflgvyyhknnkswmesefrvyssannctfeyvsqpflmdlegkqgnfknlrefvfknidgyfkiyskhtpinlvrdlpqgfsaleplvdlpiginitrfqtllalhrsyltpgdsssgwtagaaayyvgylqprtfllkynengtitdavdcaldplsetkctlksftvekgiyqtsnfrvqptesivrfpnitnlcpfgevfnatrfasvyawnrkrisncvadysvlynsasfstfkcygvsptklndlcftnvyadsfvirgdevrqiapgqtgkiadynyklpddftgcviawnsnnldskvggnynylyrlfrksnlkpferdisteiyqagstpcngvegfncyfplqsygfqptngvgyqpyrvvvlsfellhapatvcgpkkstnlvknkcvnfnfngltgtgvltesnkkflpfqqfgrdiadttdavrdpqtleilditpcsfggvsvitpgtntsnqvavlyqdvnctevpvaihadqltptwrvystgsnvfqtragcligaehvnnsyecdipigagicasyqtqtnsprrarsvasqsiiaytmslgaensvaysnnsiaiptnftisvtteilpvsmtktsvdctmyicgdstecsnlllqygsfctqlnraltgiaveqdkntqevfaqvkqiyktppikdfggfnfsqilpdpskpskrsfiedllfnkvtladagfikqygdclgdiaardlicaqkfngltvlpplltdemiaqytsallagtitsgwtfgagaalqipfamqmayrfngigvtqnvlyenqklianqfnsaigkiqdslsstasalgklqdvvnqnaqalntlvkqlssnfgaissvlndilsrldkveaevqidrlitgrlqslqtyvtqqliraaeirasanlaatkmsecvlgqskrvdfcgkgyhlmsfpqsaphgvvflhvtyvpaqeknfttapaichdgkahfpregvfvsngthwfvtqrnfyepqiittdntfvsgncdvvigivnntvydplqpeldsfkeeldkyfknhtspdvdlgdisginasvvniqkeidrlnevaknlneslidlqelgkyeqyikwpwyiwlgfiagliaivmvtimlccmtsccsclkgccscgscckfdeddsepvlkgvklhyt

配列番号４
CpG 1018
TGACTGTGAACGTTCGAGATGA

配列番号５
KLKペプチド
KLKLLLLLKLK

配列番号６
オリゴ-d(IC)₁₃ (ODN1a)
ICICICICICICICICICICICICIC

配列番号７
CpG 1826
TCCATGACGTTCCTGACGTT

配列番号８
CpG 7909
TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT

配列番号９
>hCoV-19/Italy/INMI1-isl/2020|EPI_ISL_410545|2020-01-29 (受託番号MT066156)
ATTAAAGGTTTATACCTTCCCAGGTAACAAACCAACCAACTTTCGATCTCTTGTAGATCTGTTCTCTAAACGAACTTTAAAATCTGTGTGGCTGTCACTCGGCTGCATGCTTAGTGCACTCACGCAGTATAATTAATAACTAATTACTGTCGTTGACAGGACACGAGTAACTCGTCTATCTTCTGCAGGCTGCTTACGGTTTCGTCCGTGTTGCAGCCGATCATCAGCACATCTAGGTTTCGTCCGGGTGTGACCGAAAGGTAAGATGGAGAGCCTTGTCCCTGGTTTCAACGAGAAAACACACGTCCAACTCAGTTTGCCTGTTTTACAGGTTCGCGACGTGCTCGTACGTGGCTTTGGAGACTCCGTGGAGGAGGTCTTATCAGAGGCACGTCAACATCTTAAAGATGGCACTTGTGGCTTAGTAGAAGTTGAAAAAGGCGTTTTGCCTCAACTTGAACAGCCCTATGTGTTCATCAAACGTTCGGATGCTCGAACTGCACCTCATGGTCATGTTATGGTTGAGCTGGTAGCAGAACTCGAAGGCATTCAGTACGGTCGTAGTGGTGAGACACTTGGTGTCCTTGTCCCTCATGTGGGCGAAATACCAGTGGCTTACCGCAAGGTTCTTCTTCGTAAGAACGGTAATAAAGGAGCTGGTGGCCATAGTTACGGCGCCGATCTAAAGTCATTTGACTTAGGCGACGAGCTTGGCACTGATCCTTATGAAGATTTTCAAGAAAACTGGAACACTAAACATAGCAGTGGTGTTACCCGTGAACTCATGCGTGAGCTTAACGGAGGGGCATACACTCGCTATGTCGATAACAACTTCTGTGGCCCTGATGGCTACCCTCTTGAGTGCATTAAAGACCTTCTAGCACGTGCTGGTAAAGCTTCATGCACTTTGTCCGAACAACTGGACTTTATTGACACTAAGAGGGGTGTATACTGCTGCCGTGAACATGAGCATGAAATTGCTTGGTACACGGAACGTTCTGAAAAGAGCTATGAATTGCAGACACCTTTTGAAATTAAATTGGCAAAGAAATTTGACACCTTCAATGGGGAATGTCCAAATTTTGTATTTCCCTTAAATTCCATAATCAAGACTATTCAACCAAGGGTTGAAAAGAAAAAGCTTGATGGCTTTATGGGTAGAATTCGATCTGTCTATCCAGTTGCGTCACCAAATGAATGCAACCAAATGTGCCTTTCAACTCTCATGAAGTGTGATCATTGTGGTGAAACTTCATGGCAGACGGGCGATTTTGTTAAAGCCACTTGCGAATTTTGTGGCACTGAGAATTTGACTAAAGAAGGTGCCACTACTTGTGGTTACTTACCCCAAAATGCTGTTGTTAAAATTTATTGTCCAGCATGTCACAATTCAGAAGTAGGACCTGAGCATAGTCTTGCCGAATACCATAATGAATCTGGCTTGAAAACCATTCTTCGTAAGGGTGGTCGCACTATTGCCTTTGGAGGCTGTGTGTTCTCTTATGTTGGTTGCCATAACAAGTGTGCCTATTGGGTTCCACGTGCTAGCGCTAACATAGGTTGTAACCATACAGGTGTTGTTGGAGAAGGTTCCGAAGGTCTTAATGACAACCTTCTTGAAATACTCCAAAAAGAGAAAGTCAACATCAATATTGTTGGTGACTTTAAACTTAATGAAGAGATCGCCATTATTTTGGCATCTTTTTCTGCTTCCACAAGTGCTTTTGTGGAAACTGTGAAAGGTTTGGATTATAAAGCATTCAAACAAATTGTTGAATCCTGTGGTAATTTTAAAGTTACAAAAGGAAAAGCTAAAAAAGGTGCCTGGAATATTGGTGAACAGAAATCAATACTGAGTCCTCTTTATGCATTTGCATCAGAGGCTGCTCGTGTTGTACGATCAATTTTCTCCCGCACTCTTGAAACTGCTCAAAATTCTGTGCGTGTTTTACAGAAGGCCGCTATAACAATACTAGATGGAATTTCACAGTATTCACTGAGACTCATTGATGCTATGATGTTCACATCTGATTTGGCTACTAACAATCTAGTTGTAATGGCCTACATTACAGGTGGTGTTGTTCAGTTGACTTCGCAGTGGCTAACTAACATCTTTGGCACTGTTTATGAAAAACTCAAACCCGTCCTTGATTGGCTTGAAGAGAAGTTTAAGGAAGGTGTAGAGTTTCTTAGAGACGGTTGGGAAATTGTTAAATTTATCTCAACCTGTGCTTGTGAAATTGTCGGTGGACAAATTGTCACCTGTGCTAAGGAAATTAAGGAGAGTGTTCAGACATTCTTTAAGCTTGTAAATAAATTTTTGGCTTTGTGTGCTGACTCTATCATTATTGGTGGAGCTAAACTTAAAGCCTTGAATTTAGGTGAAACATTTGTCACGCACTCAAAGGGATTGTACAGAAAGTGTGTTAAATCCAGAGAAGAAACTGGCCTACTCATGCCTCTAAAAGCCCCAAAAGAAATTATCTTCTTAGAGGGAGAAACACTTCCCACAGAAGTGTTAACAGAGGAAGTTGTCTTGAAAACTGGTGATTTACAACCATTAGAACAACCTACTAGTGAAGCTGTTGAAGCTCCATTGGTTGGTACACCAGTTTGTATTAACGGGCTTATGTTGCTCGAAATCAAAGACACAGAAAAGTACTGTGCCCTTGCACCTAATATGATGGTAACAAACAATACCTTCACACTCAAAGGCGGTGCACCAACAAAGGTTACTTTTGGTGATGACACTGTGATAGAAGTGCAAGGTTACAAGAGTGTGAATATCACTTTTGAACTTGATGAAAGGATTGATAAAGTACTTAATGAGAAGTGCTCTGCCTATACAGTTGAACTCGGTACAGAAGTAAATGAGTTCGCCTGTGTTGTGGCAGATGCTGTCATAAAAACTTTGCAACCAGTATCTGAATTACTTACACCACTGGGCATTGATTTAGATGAGTGGAGTATGGCTACATACTACTTATTTGATGAGTCTGGTGAGTTTAAATTGGCTTCACATATGTATTGTTCTTTCTACCCTCCAGATGAGGATGAAGAAGAAGGTGATTGTGAAGAAGAAGAGTTTGAGCCATCAACTCAATATGAGTATGGTACTGAAGATGATTACCAAGGTAAACCTTTGGAATTTGGTGCCACTTCTGCTGCTCTTCAACCTGAAGAAGAGCAAGAAGAAGATTGGTTAGATGATGATAGTCAACAAACTGTTGGTCAACAAGACGGCAGTGAGGACAATCAGACAACTACTATTCAAACAATTGTTGAGGTTCAACCTCAATTAGAGATGGAACTTACACCAGTTGTTCAGACTATTGAAGTGAATAGTTTTAGTGGTTATTTAAAACTTACTGACAATGTATACATTAAAAATGCAGACATTGTGGAAGAAGCTAAAAAGGTAAAACCAACAGTGGTTGTTAATGCAGCCAATGTTTACCTTAAACATGGAGGAGGTGTTGCAGGAGCCTTAAATAAGGCTACTAACAATGCCATGCAAGTTGAATCTGATGATTACATAGCTACTAATGGACCACTTAAAGTGGGTGGTAGTTGTGTTTTAAGCGGACACAATCTTGCTAAACACTGTCTTCATGTTGTCGGCCCAAATGTTAACAAAGGTGAAGACATTCAACTTCTTAAGAGTGCTTATGAAAATTTTAATCAGCACGAAGTTCTACTTGCACCATTATTATCAGCTGGTATTTTTGGTGCTGACCCTATACATTCTTTAAGAGTTTGTGTAGATACTGTTCGCACAAATGTCTACTTAGCTGTCTTTGATAAAAATCTCTATGACAAACTTGTTTCAAGCTTTTTGGAAATGAAGAGTGAAAAGCAAGTTGAACAAAAGATCGCTGAGATTCCTAAAGAGGAAGTTAAGCCATTTATAACTGAAAGTAAACCTTCAGTTGAACAGAGAAAACAAGATGATAAGAAAATCAAAGCTTGTGTTGAAGAAGTTACAACAACTCTGGAAGAAACTAAGTTCCTCACAGAAAACTTGTTACTTTATATTGACATTAATGGCAATCTTCATCCAGATTCTGCCACTCTTGTTAGTGACATTGACATCACTTTCTTAAAGAAAGATGCTCCATATATAGTGGGTGATGTTGTTCAAGAGGGTGTTTTAACTGCTGTGGTTATACCTACTAAAAAGGCTGGTGGCACTACTGAAATGCTAGCGAAAGCTTTGAGAAAAGTGCCAACAGACAATTATATAACCACTTACCCGGGTCAGGGTTTAAATGGTTACACTGTAGAGGAGGCAAAGACAGTGCTTAAAAAGTGTAAAAGTGCCTTTTACATTCTACCATCTATTATCTCTAATGAGAAGCAAGAAATTCTTGGAACTGTTTCTTGGAATTTGCGAGAAATGCTTGCACATGCAGAAGAAACACGCAAATTAATGCCTGTCTGTGTGGAAACTAAAGCCATAGTTTCAACTATACAGCGTAAATATAAGGGTATTAAAATACAAGAGGGTGTGGTTGATTATGGTGCTAGATTTTACTTTTACACCAGTAAAACAACTGTAGCGTCACTTATCAACACACTTAACGATCTAAATGAAACTCTTGTTACAATGCCACTTGGCTATGTAACACATGGCTTAAATTTGGAAGAAGCTGCTCGGTATATGAGATCTCTCAAAGTGCCAGCTACAGTTTCTGTTTCTTCACCTGATGCTGTTACAGCGTATAATGGTTATCTTACTTCTTCTTCTAAAACACCTGAAGAACATTTTATTGAAACCATCTCACTTGCTGGTTCCTATAAAGATTGGTCCTATTCTGGACAATCTACACAACTAGGTATAGAATTTCTTAAGAGAGGTGATAAAAGTGTATATTACACTAGTAATCCTACCACATTCCACCTAGATGGTGAAGTTATCACCTTTGACAATCTTAAGACACTTCTTTCTTTGAGAGAAGTGAGGACTATTAAGGTGTTTACAACAGTAGACAACATTAACCTCCACACGCAAGTTGTGGACATGTCAATGACATATGGACAACAGTTTGGTCCAACTTATTTGGATGGAGCTGATGTTACTAAAATAAAACCTCATAATTCACATGAAGGTAAAACATTTTATGTTTTACCTAATGATGACACTCTACGTGTTGAGGCTTTTGAGTACTACCACACAACTGATCCTAGTTTTCTGGGTAGGTACATGTCAGCATTAAATCACACTAAAAAGTGGAAATACCCACAAGTTAATGGTTTAACTTCTATTAAATGGGCAGATAACAACTGTTATCTTGCCACTGCATTGTTAACACTCCAACAAATAGAGTTGAAGTTTAATCCACCTGCTCTACAAGATGCTTATTACAGAGCAAGGGCTGGTGAAGCTGCTAACTTTTGTGCACTTATCTTAGCCTACTGTAATAAGACAGTAGGTGAGTTAGGTGATGTTAGAGAAACAATGAGTTACTTGTTTCAACATGCCAATTTAGATTCTTGCAAAAGAGTCTTGAACGTGGTGTGTAAAACTTGTGGACAACAGCAGACAACCCTTAAGGGTGTAGAAGCTGTTATGTACATGGGCACACTTTCTTATGAACAATTTAAGAAAGGTGTTCAGATACCTTGTACGTGTGGTAAACAAGCTACAAAATATCTAGTACAACAGGAGTCACCTTTTGTTATGATGTCAGCACCACCTGCTCAGTATGAACTTAAGCATGGTACATTTACTTGTGCTAGTGAGTACACTGGTAATTACCAGTGTGGTCACTATAAACATATAACTTCTAAAGAAACTTTGTATTGCATAGACGGTGCTTTACTTACAAAGTCCTCAGAATACAAAGGTCCTATTACGGATGTTTTCTACAAAGAAAACAGTTACACAACAACCATAAAACCAGTTACTTATAAATTGGATGGTGTTGTTTGTACAGAAATTGACCCTAAGTTGGACAATTATTATAAGAAAGACAATTCTTATTTCACAGAGCAACCAATTGATCTTGTACCAAACCAACCATATCCAAACGCAAGCTTCGATAATTTTAAGTTTGTATGTGATAATATCAAATTTGCTGATGATTTAAACCAGTTAACTGGTTATAAGAAACCTGCTTCAAGAGAGCTTAAAGTTACATTTTTCCCTGACTTAAATGGTGATGTGGTGGCTATTGATTATAAACACTACACACCCTCTTTTAAGAAAGGAGCTAAATTGTTACATAAACCTATTGTTTGGCATGTTAACAATGCAACTAATAAAGCCACGTATAAACCAAATACCTGGTGTATACGTTGTCTTTGGAGCACAAAACCAGTTGAAACATCAAATTCGTTTGATGTACTGAAGTCAGAGGACGCGCAGGGAATGGATAATCTTGCCTGCGAAGATCTAAAACCAGTCTCTGAAGAAGTAGTGGAAAATCCTACCATACAGAAAGACGTTCTTGAGTGTAATGTGAAAACTACCGAAGTTGTAGGAGACATTATACTTAAACCAGCAAATAATAGTTTAAAAATTACAGAAGAGGTTGGCCACACAGATCTAATGGCTGCTTATGTAGACAATTCTAGTCTTACTATTAAGAAACCTAATGAATTATCTAGAGTATTAGGTTTGAAAACCCTTGCTACTCATGGTTTAGCTGCTGTTAATAGTGTCCCTTGGGATACTATAGCTAATTATGCTAAGCCTTTTCTTAACAAAGTTGTTAGTACAACTACTAACATAGTTACACGGTGTTTAAACCGTGTTTGTACTAATTATATGCCTTATTTCTTTACTTTATTGCTACAATTGTGTACTTTTACTAGAAGTACAAATTCTAGAATTAAAGCATCTATGCCGACTACTATAGCAAAGAATACTGTTAAGAGTGTCGGTAAATTTTGTCTAGAGGCTTCATTTAATTATTTGAAGTCACCTAATTTTTCTAAACTGATAAATATTATAATTTGGTTTTTACTATTAAGTGTTTGCCTAGGTTCTTTAATCTACTCAACCGCTGCTTTAGGTGTTTTAATGTCTAATTTAGGCATGCCTTCTTACTGTACTGGTTACAGAGAAGGCTATTTGAACTCTACTAATGTCACTATTGCAACCTACTGTACTGGTTCTATACCTTGTAGTGTTTGTCTTAGTGGTTTAGATTCTTTAGACACCTATCCTTCTTTAGAAACTATACAAATTACCATTTCATCTTTTAAATGGGATTTAACTGCTTTTGGCTTAGTTGCAGAGTGGTTTTTGGCATATATTCTTTTCACTAGGTTTTTCTATGTACTTGGATTGGCTGCAATCATGCAATTGTTTTTCAGCTATTTTGCAGTACATTTTATTAGTAATTCTTGGCTTATGTGGTTAATAATTAATCTTGTACAAATGGCCCCGATTTCAGCTATGGTTAGAATGTACATCTTCTTTGCATCATTTTATTATGTATGGAAAAGTTATGTGCATGTTGTAGACGGTTGTAATTCATCAACTTGTATGATGTGTTACAAACGTAATAGAGCAACAAGAGTCGAATGTACAACTATTGTTAATGGTGTTAGAAGGTCCTTTTATGTCTATGCTAATGGAGGTAAAGGCTTTTGCAAACTACACAATTGGAATTGTGTTAATTGTGATACATTCTGTGCTGGTAGTACATTTATTAGTGATGAAGTTGCGAGAGACTTGTCACTACAGTTTAAAAGACCAATAAATCCTACTGACCAGTCTTCTTACATCGTTGATAGTGTTACAGTGAAGAATGGTTCCATCCATCTTTACTTTGATAAAGCTGGTCAAAAGACTTATGAAAGACATTCTCTCTCTCATTTTGTTAACTTAGACAACCTGAGAGCTAATAACACTAAAGGTTCATTGCCTATTAATGTTATAGTTTTTGATGGTAAATCAAAATGTGAAGAATCATCTGCAAAATCAGCGTCTGTTTACTACAGTCAGCTTATGTGTCAACCTATACTGTTACTAGATCAGGCATTAGTGTCTGATGTTGGTGATAGTGCGGAAGTTGCAGTTAAAATGTTTGATGCTTACGTTAATACGTTTTCATCAACTTTTAACGTACCAATGGAAAAACTCAAAACACTAGTTGCAACTGCAGAAGCTGAACTTGCAAAGAATGTGTCCTTAGACAATGTCTTATCTACTTTTATTTCAGCAGCTCGGCAAGGGTTTGTTGATTCAGATGTAGAAACTAAAGATGTTGTTGAATGTCTTAAATTGTCACATCAATCTGACATAGAAGTTACTGGCGATAGTTGTAATAACTATATGCTCACCTATAACAAAGTTGAAAACATGACACCCCGTGACCTTGGTGCTTGTATTGACTGTAGTGCGCGTCATATTAATGCGCAGGTAGCAAAAAGTCACAACATTGCTTTGATATGGAACGTTAAAGATTTCATGTCATTGTCTGAACAACTACGAAAACAAATACGTAGTGCTGCTAAAAAGAATAACTTACCTTTTAAGTTGACATGTGCAACTACTAGACAAGTTGTTAATGTTGTAACAACAAAGATAGCACTTAAGGGTGGTAAAATTGTTAATAATTGGTTGAAGCAGTTAATTAAAGTTACACTTGTGTTCCTTTTTGTTGCTGCTATTTTCTATTTAATAACACCTGTTCATGTCATGTCTAAACATACTGACTTTTCAAGTGAAATCATAGGATACAAGGCTATTGATGGTGGTGTCACTCGTGACATAGCATCTACAGATACTTGTTTTGCTAACAAACATGCTGATTTTGACACATGGTTTAGCCAGCGTGGTGGTAGTTATACTAATGACAAAGCTTGCCCATTGATTGCTGCAGTCATAACAAGAGAAGTGGGTTTTGTCGTGCCTGGTTTGCCTGGCACGATATTACGCACAACTAATGGTGACTTTTTGCATTTCTTACCTAGAGTTTTTAGTGCAGTTGGTAACATCTGTTACACACCATCAAAACTTATAGAGTACACTGACTTTGCAACATCAGCTTGTGTTTTGGCTGCTGAATGTACAATTTTTAAAGATGCTTCTGGTAAGCCAGTACCATATTGTTATGATACCAATGTACTAGAAGGTTCTGTTGCTTATGAAAGTTTACGCCCTGACACACGTTATGTGCTCATGGATGGCTCTATTATTCAATTTCCTAACACCTACCTTGAAGGTTCTGTTAGAGTGGTAACAACTTTTGATTCTGAGTACTGTAGGCACGGCACTTGTGAAAGATCAGAAGCTGGTGTTTGTGTATCTACTAGTGGTAGATGGGTACTTAACAATGATTATTACAGATCTTTACCAGGAGTTTTCTGTGGTGTAGATGCTGTAAATTTACTTACTAATATGTTTACACCACTAATTCAACCTATTGGTGCTTTGGACATATCAGCATCTATAGTAGCTGGTGGTATTGTAGCTATCGTAGTAACATGCCTTGCCTACTATTTTATGAGGTTTAGAAGAGCTTTTGGTGAATACAGTCATGTAGTTGCCTTTAATACTTTACTATTCCTTATGTCATTCACTGTACTCTGTTTAACACCAGTTTACTCATTCTTACCTGGTGTTTATTCTGTTATTTACTTGTACTTGACATTTTATCTTACTAATGATGTTTCTTTTTTAGCACATATTCAGTGGATGGTTATGTTCACACCTTTAGTACCTTTCTGGATAACAATTGCTTATATCATTTGTATTTCCACAAAGCATTTCTATTGGTTCTTTAGTAATTACCTAAAGAGACGTGTAGTCTTTAATGGTGTTTCCTTTAGTACTTTTGAAGAAGCTGCGCTGTGCACCTTTTTGTTAAATAAAGAAATGTATCTAAAGTTGCGTAGTGATGTGCTATTACCTCTTACGCAATATAATAGATACTTAGCTCTTTATAATAAGTACAAGTATTTTAGTGGAGCAATGGATACAACTAGCTACAGAGAAGCTGCTTGTTGTCATCTCGCAAAGGCTCTCAATGACTTCAGTAACTCAGGTTCTGATGTTCTTTACCAACCACCACAAACCTCTATCACCTCAGCTGTTTTGCAGAGTGGTTTTAGAAAAATGGCATTCCCATCTGGTAAAGTTGAGGGTTGTATGGTACAAGTAACTTGTGGTACAACTACACTTAACGGTCTTTGGCTTGATGACGTAGTTTACTGTCCAAGACATGTGATCTGCACCTCTGAAGACATGCTTAACCCTAATTATGAAGATTTACTCATTCGTAAGTCTA
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配列番号１０
>重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２の分離株hCoV-19/Italy/INMI1-isl/2020ｏｒｆ１ａｂポリタンパク質(Ｇｅｎｂａｎｋ 受託番号QIA98553)
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VENPHLMGWDYPKCDRAMPNMLRIMASLVLARKHTTCCSLSHRFYRLANECAQVLSEMVMCGGSLYVKPGGTSSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALLSTDGNKIADKYVRNLQHRLYECLYRNRDVDTDFVNEFYAYLRKHFSMMILSDDAVVCFNSTYASQGLVASIKNFKSVLYYQNNVFMSEAKCWTETDLTKGPHEFCSQHTMLVKQGDDYVYLPYPDPSRILGAGCFVDDIVKTDGTLMIERFVSLAIDAYPLTKHPNQEYADVFHLYLQYIRKLHDELTGHMLDMYSVMLTNDNTSRYWEPEFYEAMYTPHTVLQAVGACVLCNSQTSLRCGACIRRPFLCCKCCYDHVISTSHKLVLSVNPYVCNAPGCDVTDVTQLYLGGMSYYCKSHKPPISFPLCANGQVFGLYKNTCVGSDNVTDFNAIATCDWTNAGDYILANTCTERLKLFAAETLKATEETFKLSYGIATVREVLSDRELHLSWEVGKPRPPLNRNYVFTGYRVTKNSKVQIGEYTFEKGDYGDAVVYRGTTTYKLNVGDYFVLTSHTVMPLSAPTLVPQEHYVRITGLYPTLNISDEFSSNVANYQKVGMQKYSTLQGPPGTGKSHFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAVDALCEKALKYLPIDKCSRIIPARARVECFDKFKVNSTLEQYVFCTVNALPETTADIVVFDEISMATNYDLSVVNARLRAKHYVYIGDPAQLPAPRTLLTKGTLEPEYFNSVCRLMKTIGPDMFLGTCRRCPAEIVDTVSALVYDNKLKAHKDKSAQCFKMFYKGVITHDVSSAINRPQIGVVREFLTRNPAWRKAVFISPYNSQNAVASKILGLPTQTVDSSQGSEYDYVIFTQTTETAHSCNVNRFNVAITRAKVGILCIMSDRDLYDKLQFTSLEIPRRNVATLQAENVTGLFKDCSKVITGLHPTQAPTHLSVDTKFKTEGLCVDIPGIPKDMTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMFITREEAIRHVRAWIGFDVEGCHATREAVGTNLPLQLGFSTGVNLVAVPTGYVDTPNNTDFSRVSAKPPPGDQFKHLIPLMYKGLPWNVVRIKIVQMLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFELTSMKYFVKIGPERTCCLCDRRATCFSTASDTYACWHHSIGFDYVYNPFMIDVQQWGFTGNLQSNHDLYCQVHGNAHVASCDAIMTRCLAVHECFVKRVDWTIEYPIIGDELKINAACRKVQHMVVKAALLADKFPVLHDIGNPKAIKCVPQADVEWKFYDAQPCSDKAYKIEELFYSYATHSDKFTDGVCLFWNCNVDRYPANSIVCRFDTRVLSNLNLPGCDGGSLYVNKHAFHTPAFDKSAFVNLKQLPFFYYSDSPCESHGKQVVSDIDYVPLKSATCITRCNLGGAVCRHHANEYRLYLDAYNMMISAGFSLWVYKQFDTYNLWNTFTRLQSLENVAFNVVNKGHFDGQQGEVPVSIINNTVYTKVDGVDVELFENKTTLPVNVAFELWAKRNIKPVPEVKILNNLGVDIAANTVIWDYKRDAPAHISTIGVCSMTDIAKKPTETICAPLTVFFDGRVDGQVDLFRNARNGVLITEGSVKGLQPSVGPKQASLNGVTLIGEAVKTQFNYYKKVDGVVQQLPETYFTQSRNLQEFKPRSQMEIDFLELAMDEFIERYKLEGYAFEHIVYGDFSHSQLGGLHLLIGLAKRFKESPFELEDFIPMDSTVKNYFITDAQTGSSKCVCSVIDLLLDDFVEIIKSQDLSVVSKVVKVTIDYTEISFMLWCKDGHVETFYPKLQSSQAWQPGVAMPNLYKMQRMLLEKCDLQNYGDSATLPKGIMMNVAKYTQLCQYLNTLTLAVPYNMRVIHFGAGSDKGVAPGTAVLRQWLPTGTLLVDSDLNDFVSDADSTLIGDCATVHTANKWDLIISDMYDPKTKNVTKENDSKEGFFTYICGFIQQKLALGGSVAIKITEHSWNADLYKLMGHFAWWTAFVTNVNASSSEAFLIGCNYLGKPREQIDGYVMHANYIFWRNTNPIQLSSYSLFDMSKFPLKLRGTAVMSLKE

配列番号１１
>Protein＼S_2019-nCoV/Italy-INMI1 (Sprotein_hCoV19ItalyINMI1isl2020)(Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号QIA98554)
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT

配列番号１２
>hCoV-19/France/IDF0372-isl/2020|EPI_ISL_410720|2020-01-23
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CATTCAAGGAGGAGTTAGATAAATATTTTAAGAATCATACATCACCAGATGTTGATTTAGGTGACATCTCTGGCATTAATGCTTCAGTTGTAAACATTCAAAAAGAAATTGACCGCCTCAATGAGGTTGCCAAGAATTTAAATGAATCTCTCATCGATCTCCAAGAACTTGGAAAGTATGAGCAGTATATAAAATGGCCATGGTACATTTGGCTAGGTTTTATAGCTGGCTTGATTGCCATAGTAATGGTGACAATTATGCTTTGCTGTATGACCAGTTGCTGTAGTTGTCTCAAGGGCTGTTGTTCTTGTGGATCCTGCTGCAAATTTGATGAAGACGACTCTGAGCCAGTGCTCAAAGGAGTCAAATTACATTACACATAAACGAACTTATGGATTTGTTTATGAGAATCTTCACAATTGGAACTGTAACTTTGAAGCAAGGTGAAATCAAGGATGCTACTCCTTCAGATTTTGTTCGCGCTACTGCAACGATACCGATACAAGCCTCACTCCCTTTCGGATGGCTTATTGTTGGCGTTGCACTTCTTGCTGTTTTTCAGAGCGCTTCCAAAATCATAACCCTCAAAAAGAGATGGCAACTAGCACTCTCCAAGGGTGTTCACTTTGTTTGCAACTTGCTGTTGTTGTTTGTAACAGTTTACTCACACCTTTTGCTCGTTGCTGCTGGCCTTGAAGCCCCTTTTCTCTATCTTTATGCTTTAGTCTACTTCTTGCAGAGTATAAACTTTGTAAGAATAATAATGAGGCTTTGGCTTTGCTGGAAATGCCGTTCCAAAAACCCATTACTTTATGATGCCAACTATTTTCTTTGCTGGCATACTAATTGTTACGACTATTGTATACCTTACAATAGTGTAACTTCTTCAATTGTCATTACTTCAGGTGATGGCACAACAAGTCCTATTTCTGAACATGACTACCAGATTGGTGGTTATACTGAAAAATGGGAATCTGGAGTAAAAGACTGTGTTGTATTACACAGTTACTTCACTTCAGACTATTACCAGCTGTACTCAACTCAATTGAGTACAGACACTGGTGTTGAACATGTTACCTTCTTCATCTACAATAAAATTGTTGATGAGCCTGAAGAACATGTCCAAATTCACACAATCGACGTTTCATCCGGAGTTGTTAATCCAGTAATGGAACCAATTTATGATGAACCGACGACGACTACTAGCGTGCCTTTGTAAGCACAAGCTGATGAGTACGAACTTATGTACTCATTCGTTTCGGAAGAGACAGGTACGTTAATAGTTAATAGCGTACTTCTTTTTCTTGCTTTCGTGGTATTCTTGCTAGTTACACTAGCCATCCTTACTGCGCTTCGATTGTGTGCGTACTGCTGCAATATTGTTAACGTGAGTCTTGTAAAACCTTCTTTTTACGTTTACTCTCGTGTTAAAAATCTGAATTCTTCTAGAGTTCCTGATCTTCTGGTCTAAACGAACTAAATATTATATTAGTTTTTCTGTTTGGAACTTTAATTTTAGCCATGGCAGATTCCAACGGTACTATTACCGTTGAAGAGCTTAAAAAGCTCCTTGAACAATGGAACCTAGTAATAGGTTTCCTATTCCTTACATGGATTTGTCTTCTACAATTTGCCTATGCCAACAGGAATAGGTTTTTGTATATAATTAAGTTAATTTTCCTCTGGCTGTTATGGCCAGTAACTTTAGCTTGTTTTGTGCTTGCTGCTGTTTACAGAATAAATTGGATCACCGGTGGAATTGCTATCGCAATGGCTTGTCTTGTAGGCTTGATGTGGCTCAGCTACTTCATTGCTTCTTTCAGACTGTTTGCGCGTACGCGTTCCATGTGGTCATTCAATCCAGAAACTAACATTCTTCTCAACGTGCCACTCCATGGCACTATTCTGACCAGACCGCTTCTAGAAAGTGAACTCGTAATCGGAGCTGTGATCCTTCGTGGACATCTTCGTATTGCTGGACACCATCTAGGACGCTGTGACATCAAGGACCTGCCTAAAGAAATCACTGTTGCTACATCACGAACGCTTTCTTATTACAAATTGGGAGCTTCGCAGCGTGTAGCAGGTGACTCAGGTTTTGCTGCATACAGTCGCTACAGGATTGGCAACTATAAATTAAACACAGACCATTCCAGTAGCAGTGACAATATTGCTTTGCTTGTACAGTAAGTGACAACAGATGTTTCATCTCGTTGACTTTCAGGTTACTATAGCAGAGATATTACTAATTATTATGAGGACTTTTAAAGTTTCCATTTGGAATCTTGATTACATCATAAACCTCATAATTAAAAATTTATCTAAGTCACTAACTGAGAATAAATATTCTCAATTAGATGAAGAGCAACCAATGGAGATTGATTAAACGAACATGAAAATTATTCTTTTCTTGGCACTGATAACACTCGCTACTTGTGAGCTTTATCACTACCAAGAGTGTGTTAGAGGTACAACAGTACTTTTAAAAGAACCTTGCTCTTCTGGAACATACGAGGGCAATTCACCATTTCATCCTCTAGCTGATAACAAATTTGCACTGACTTGCTTTAGCACTCAATTTGCTTTTGCTTGTCCTGACGGCGTAAAACACGTCTATCAGTTACGTGCCAGATCAGTTTCACCTAAACTGTTCATCAGACAAGAGGAAGTTCAAGAACTTTACTCTCCAATTTTTCTTATTGTTGCGGCAATAGTGTTTATAACACTTTGCTTCACACTCAAAAGAAAGACAGAATGATTGAACTTTCATTAATTGACTTCTATTTGTGCTTTTTAGCCTTTCTGCTATTCCTTGTTTTAATTATGCTTATTATCTTTTGGTTCTCACTTGAACTGCAAGATCATAATGAAACTTGTCACGCCTAAACGAACATGAAATTTCTTGTTTTCTTAGGAATCATCACAACTGTAGCTGCATTTCACCAAGAATGTAGTTTACAGTCATGTACTCAACATCAACCATATGTAGTTGATGACCCGTGTCCTATTCACTTCTATTCTAAATGGTATATTAGAGTAGGAGCTAGAAAATCAGCACCTTTAATTGAATTGTGCGTGGATGAGGCTGGTTCTAAATCACCCATTCAGTACATCGATATCGGTAATTATACAGTTTCCTGTTTACCTTTTACAATTAATTGCCAGGAACCTAAATTGGGTAGTCTTGTAGTGCGTTGTTCGTTCTATGAAGACTTTTTAGAGTATCATGACGTTCGTGTTGTTTTAGATTTCATCTAAACGAACAAACTAAAATGTCTGATAATGGACCCCAAAATCAGCGAAATGCACCCCGCATTACGTTTGGTGGACCCTCAGATTCAACTGGCAGTAACCAGAATGGAGAACGCAGTGGGGCGCGATCAAAACAACGTCGGCCCCAAGGTTTACCCAATAATACTGCGTCTTGGTTCACCGCTCTCACTCAACATGGCAAGGAAGACCTTAAATTCCCTCGAGGACAAGGCGTTCCAATTAACACCAATAGCAGTCCAGATGACCAAATTGGCTACTACCGAAGAGCTACCAGACGAATTCGTGGTGGTGACGGTAAAATGAAAGATCTCAGTCCAAGATGGTATTTCTACTACCTAGGAACTGGGCCAGAAGCTGGACTTCCCTATGGTGCTAACAAAGACGGCATCATATGGGTTGCAACTGAGGGAGCCTTGAATACACCAAAAGATCACATTGGCACCCGCAATCCTGCTAACAATGCTGCAATCGTGCTACAACTTCCTCAAGGAACAACATTGCCAAAAGGCTTCTACGCAGAAGGGAGCAGAGGCGGCAGTCAAGCCTCTTCTCGTTCCTCATCACGTAGTCGCAACAGTTCAAGAAATTCAACTCCAGGCAGCAGTAGGGGAACTTCTCCTGCTAGAATGGCTGGCAATGGCGGTGATGCTGCTCTTGCTTTGCTGCTGCTTGACAGATTGAACCAGCTTGAGAGCAAAATGTCTGGTAAAGGCCAACAACAACAAGGCCAAACTGTCACTAAGAAATCTGCTGCTGAGGCTTCTAAGAAGCCTCGGCAAAAACGTACTGCCACTAAAGCATACAATGTAACACAAGCTTTCGGCAGACGTGGTCCAGAACAAACCCAAGGAAATTTTGGGGACCAGGAACTAATCAGACAAGGAACTGATTACAAACATTGGCCGCAAATTGCACAATTTGCCCCCAGCGCTTCAGCGTTCTTCGGAATGTCGCGCATTGGCATGGAAGTCACACCTTCGGGAACGTGGTTGACCTACACAGGTGCCATCAAATTGGATGACAAAGATCCAAATTTCAAAGATCAAGTCATTTTGCTGAATAAGCATATTGACGCATACAAAACATTCCCACCAACAGAGCCTAAAAAGGACAAAAAGAAGAAGGCTGATGAAACTCAAGCCTTACCGCAGAGACAGAAGAAACAGCAAACTGTGACTCTTCTTCCTGCTGCAGATTTGGATGATTTCTCCAAACAATTGCAACAATCCATGAGCAGTGCTGACTCAACTCAGGCCTAAACTCATGCAGACCACACAAGGCAGATGGGCTATATAAACGTTTTCGCTTTTCCGTTTACGATATATAGTCTACTCTTGTGCAGAATGAATTCTCGTAACTACATAGCACAAGTAGATGTAGTTAACTTTAATCTCACATAGCAATCTTTAATCAGTGTGTAACATTAGGGAGGACTTGAAAGAGCCACCACATTTTCACCGAGGCCACGCGGAGTACGATCGAGTGTACAGTGAACAATGCTAGGGAGAGCTGCCTATATGGAAGAGCCCTAATGTGTAAAATTAATTTTAGTAGTGCTATCCCCATGTGATTTTAATAGCTTCTTAGGAGAATGACAAAA

配列番号１３
>重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２の分離株hCoV-19/France/IDF0372-isl/2020のｏｒｆ１ａｂポリタンパク質
MESLVPGFNEKTHVQLSLPVLQVRDVLVRGFGDSVEEVLSEARQHLKDGTCGLVEVEKGVLPQLEQPYVFIKRSDARTAPHGHVMVELVAELEGIQYGRSGETLGVLVPHVGEIPVAYRKVLLRKNGNKGAGGHSYGADLKSFDLGDELGTDPYEDFQENWNTKHSSGVTRELMRELNGGAYTRYVDNNFCGPDGYPLECIKDLLARAGKASCTLSEQLDFIDTKRGVYCCREHEHEIAWYTERSEKSYELQTPFEIKLAKKFDTFNGECPNFVFPLNSIIKTIQPRVEKKKLDGFMGRIRSVYPVASPNECNQMCLSTLMKCDHCGETSWQTGDFVKATCEFCGTENLTKEGATTCGYLPQNAVVKIYCPACHNSEVGPEHSLAEYHNESGLKTILRKGGRTIAFGGCVFSYVGCHNKCAYWVPRASANIGCNHTGVVGEGSEGLNDNLLEILQKEKVNINIVGDFKLNEEIAIILASFSASTSAFVETVKGLDYKAFKQIVESCGNFKVTKGKAKKGAWNIGEQKSILSPLYAFASEAARVVRSIFSRTLETAQNSVRVLQKAAITILDGISQYSLRLIDAMMFTSDLATNNLVVMAYITGGVVQLTSQWLTNIFGTVYEKLKPVLDWLEEKFKEGVEFLRDGWEIVKFISTCACEIVGGQIVTCAKEIKESVQTFFKLVNKFLALCADSIIIGGAKLKALNLGETFVTHSKGLYRKCVKSREETGLLMPLKAPKEIIFLEGETLPTEVLTEEVVLKTGDLQPLEQPTSEAVEAPLVGTPVCINGLMLLEIKDTEKYCALAPNMMVTNNTFTLKGGAPTKVTFGDDTVIEVQGYKSVNITFELDERIDKVLNEKCSAYTVELGTEVNEFACVVADAVIKTLQPVSELLTPLGIDLDEWSMATYYLFDESGEFKLASHMYCSFYPPDEDEEEGDCEEEEFEPSTQYEYGTEDDYQGKPLEFGATSAALQPEEEQEEDWLDDDSQQTVGQQDGSEDNQTTTIQTIVEVQPQLEMELTPVVQTIEVNSFSGYLKLTDNVYIKNADIVEEAKKVKPTVVVNAANVYLKHGGGVAGALNKATNNAMQVESDDYIATNGPLKVGGSCVLSGHNLAKHCLHVVGPNVNKGEDIQLLKSAYENFNQHEVLLAPLLSAGIFGADPIHSLRVCVDTVRTNVYLAVFDKNLYDKLVSSFLEMKSEKQVEQKIAEIPKEEVKPFITESKPSVEQRKQDDKKIKACVEEVTTTLEETKFLTENLLLYIDINGNLHPDSATLVSDIDITFLKKDAPYIVGDVVQEGVLTAVVIPTKKAGGTTEMLAKALRKVPTDNYITTYPGQGLNGYTVEEAKTVLKKCKSAFYILPSIISNEKQEILGTVSWNLREMLAHAEETRKLMPVCVETKAIVSTIQRKYKGIKIQEGVVDYGARFYFYTSKTTVASLINTLNDLNETLVTMPLGYVTHGLNLEEAARYMRSLKVPATVSVSSPDAVTAYNGYLTSSSKTPEEHFIETISLAGSYKDWSYSGQSTQLGIEFLKRGDKSVYYTSNPTTFHLDGEVITFDNLKTLLSLREVRTIKVFTTVDNINLHTQVVDMSMTYGQQFGPTYLDGADVTKIKPHNSHEGKTFYVLPNDDTLRVEAFEYYHTTDPSFLGRYMSALNHTKKWKYPQVNGLTSIKWADNNCYLATALLTLQQIELKFNPPALQDAYYRARAGEAANFCALILAYCNKTVGELGDVRETMSYLFQHANLDSCKRVLNVVCKTCGQQQTTLKGVEAVMYMGTLSYEQFKKGVQIPCTCGKQATKYLVQQESPFVMMSAPPAQYELKHGTFTCASEYTGNYQCGHYKHITSKETLYCIDGALLTKSSEYKGPITDVFYKENSYTTTIKPVTYKLDGVVCTEIDPKLDNYYKKDNSYFTEQPIDLVPNQPYPNASFDNFKFVCDNIKFADDLNQLTGYKKPASRELKVTFFPDLNGDVVAIDYKHYTPSFKKGAKLLHKPIVWHVNNATNKATYKPNTWCIRCLWSTKPVETSNSFDVLKSEDAQGMDNLACEDLKPVSEEVVENPTIQKDVLECNVKTTEVVGDIILKPANNSLKITEEVGHTDLMAAYVDNSSLTIKKPNELSRVLGLKTLATHGLAAVNSVPWDTIANYAKPFLNKVVSTTTNIVTRCLNRVCTNYMPYFFTLLLQLCTFTRSTNSRIKASMPTTIAKNTVKSVGKFCLEASFNYLKSPNFSKLINIIIWFLLLSVCLGSLIYSTAALGVLMSNLGMPSYCTGYREGYLNSTNVTIATYCTGSIPCSVCLSGLDSLDTYPSLETIQITISSFKWDLTAFGLVAEWFLAYILFTRFFYVLGLAAIMQLFFSYFAVHFISNSWLMWLIINLVQMAPISAMVRMYIFFASFYYVWKSYVHVVDGCNSSTCMMCYKRNRATRVECTTIVNGVRRSFYVYANGGKGFCKLHNWNCVNCDTFCAGSTFISDEVARDLSLQFKRPINPTDQSSYIVDSVTVKNGSIHLYFDKAGQKTYERHSLSHFVNLDNLRANNTKGSLPINVIVFDGKSKCEESSAKSASVYYSQLMCQPILLLDQALVSDVGDSAEVAVKMFDAYVNTFSSTFNVPMEKLKTLVATAEAELAKNVSLDNVLSTFISAARQGFVDSDVETKDVVECLKLSHQSDIEVTGDSCNNYMLTYNKVENMTPRDLGACIDCSARHINAQVAKSHNIALIWNVKDFMSLSEQLRKQIRSAAKKNNLPFKLTCATTRQVVNVVTTKIALKGGKIVNNWLKQLIKVTLVFLFVAAIFYLITPVHVMSKHTDFSSEIIGYKAIDGGVTRDIASTDTCFANKHADFDTWFSQRGGSYTNDKACPLIAAVITREVGFVVPGLPGTILRTTNGDFLHFLPRVFSAVGNICYTPSKLIEYTDFATSACVLAAECTIFKDASGKPVPYCYDTNVLEGSVAYESLRPDTRYVLMDGSIIQFPNTYLEGSVRVVTTFDSEYCRHGTCERSEAGVCVSTSGRWVLNNDYYRSLPGVFCGVDAVNLLTNMFTPLIQPIGALDISASIVAGGIVAIVVTCLAYYFMRFRRAFGEYSHVVAFNTLLFLMSFTVLCLTPVYSFLPGVYSVIYLYLTFYLTNDVSFLAHIQWMVMFTPLVPFWITIAYIICISTKHFYWFFSNYLKRRVVFNGVSFSTFEEAALCTFLLNKEMYLKLRSDVLLPLTQYNRYLALYNKYKYFSGAMDTTSYREAACCHLAKALNDFSNSGSDVLYQPPQTSITSAVLQSGFRKMAFPSGKVEGCMVQVTCGTTTLNGLWLDDVVYCPRHVICTSEDMLNPNYEDLLIRKSNHNFLVQAGNVQLRVIGHSMQNCVLKLKVDTANPKTPKYKFVRIQPGQTFSVLACYNGSPSGVYQCAMRPNFTIKGSFLNGSCGSVGFNIDYDCVSFCYMHHMELPTGVHAGTDLEGNFYGPFVDRQTAQAAGTDTTITVNVLAWLYAAVINGDRWFLNRFTTTLNDFNLVAMKYNYEPLTQDHVDILGPLSAQTGIAVLDMCASLKELLQNGMNGRTILGSALLEDEFTPFDVVRQCSGVTFQSAVKRTIKGTHHWLLLTILTSLLVLVQSTQWSLFFFLYENAFLPFAMGIIAMSAFAMMFVKHKHAFLCLFLLPSLATVAYFNMVYMPASWVMRIMTWLDMVDTSLSGFKLKDCVMYASAVVLLILMTARTVYDDGARRVWTLMNVLTLVYKVYYGNALDQAISMWALIISVTSNYSGVVTTVMFLARGIVFMCVEYCPIFFITGNTLQCIMLVYCFLGYFCTCYFGLFCLLNRYFRLTLGVYDYLVSTQEFRYMNSQGLLPPKNSIDAFKLNIKLLGVGGKPCIKVATVQSKMSDVKCTSVVLLSVLQQLRVESSSKLWAQCVQLHNDILLAKDTTEAFEKMVSLLSVLLSMQGAVDINKLCEEMLDNRATLQAIASEFSSLPSYAAFATAQEAYEQAVANGDSEVVLKKLKKSLNVAKSEFDRDAAMQRKLEKMADQAMTQMYKQARSEDKRAKVTSAMQTMLFTMLRKLDNDALNNIINNARDGCVPLNIIPLTTAAKLMVVIPDYNTYKNTCDGTTFTYASALWEIQQVVDADSKIVQLSEISMDNSPNLAWPLIVTALRANSAVKLQNNELSPVALRQMSCAAGTTQTACTDDNALAYYNTTKGGRFVLALLSDLQDLKWARFPKSDGTGTIYTELEPPCRFVTDTPKGPKVKYLYFIKGLNNLNRGMVLGSLAATVRLQAGNATEVPANSTVLSFCAFAVDAAKAYKDYLASGGQPITNCVKMLCTHTGTGQAITVTPEANMDQESFGGASCCLYCRCHIDHPNPKGFCDLKGKYVQIPTTCANDPVGFTLKNTVCTVCGMWKGYGCSCDQLREPMLQSADAQSFLNGFAV

配列番号１４
>Protein＼S_ヒト＼2019-nCoV (Sprotein_hCoV19FranceIDF0372isl2020)
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSFLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT

配列番号１５
>hCoV-19/Austria/CeMM0360/2020|EPI_ISL_438123|2020-04-05
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配列番号１６
>重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２の分離株hCoV-19/Austria/CeMM0360/2020のｏｒｆ１ａｂポリタンパク質
MESLVPGFNEKTHVQLSLPVLQVRDVLVRGFGDSVEEVLSEARQHLKDGTCGLVEVEKGVLPQLEQPYVFIKRSDARTAPHGHVMVELVAELEGIQYGRSGETLGVLVPHVGEIPVAYRKVLLRKNGNKGAGGHSYGADLKSFDLGDELGTDPYEDFQENWNTKHSSGVTRELMRELNGGAYTRYVDNNFCGPDGYPLECIKDLLARAGKASCTLSEQLDFIDTKRGVYCCREHEHEIAWYTERSEKSYELQTPFEIKLAKKFDTFNGECPNFVFPLNSIIKTIQPRVEKKKLDGFMGRIRSVYPVASPNECNQMCLSTLMKCDHCGETSWQTGDFVKATCEFCGTENLTKEGATTCGYLPQNAVVKIYCPACHNSEVGPEHSLAEYHNESGLKTILRKGGRTIAFGGCVFSYVGCHNKCAYWVPRASANIGCNHTGVVGEGSEGLNDNLLEILQKEKVNINIVGDFKLNEEIAIILASFSASTSAFVETVKGLDYKAFKQIVESCGNFKVTKGKAKKGAWNIGEQKSILSPLYAFASEAARVVRSIFSRTLETAQNSVRVLQKAAITILDGISQYSLRLIDAMMFTSDLATNNLVVMAYITGGVVQLTSQWLTNIFGTVYEKLKPVLDWLEEKFKEGVEFLRDGWEIVKFISTCACEIVGGQIVTCAKEIKESVQTFFKLVNKFLALCADSIIIGGAKLKALNLGETFVTHSKGLYRKCVKSREETGLLMPLKAPKEIIFLEGETLPTEVLTEEVVLKTGDLQPLEQPTSEAVEAPLVGTPVCINGLMLLEIKDTEKYCALAPNMMVTNNTFTLKGGAPTKVTFGDDTVIEVQGYKSVNITFELDERIDKVLNEKCSAYTVELGTEVNEFACVVADAVIKTLQPVSELLTPLGIDLDEWSMATYYLFDESGEFKLASHMYCSFYPPDEDEEEGDCEEEEFEPSTQYEYGTEDDYQGKPLEFGATSAALQPEEEQEEDWLDDDSQQTVGQQDGSEDNQTTTIQTIVEVQPQLEMELTPVVQTIEVNSFSGYLKLTDNVYIKNADIVEEAKKVKPTVVVNAANVYLKHGGGVAGALNKATNNAMQVESDDYIATNGPLKVGGSCVLSGHNLAKHCLHVVGPNVNKGEDIQLLKSAYENFNQHEVLLAPLLSAGIFGADPIHSLRVCVDTVRTNVYLAVFDKNLYDKLVSSFLEMKSEKQVEQKIAEIPKEEVKPFITESKPSVEQRKQDDKKIKACVEEVTTTLEETKFLTENLLLYIDINGNLHPDSATLVSDIDITFLKKDAPYIVGDVVQEGVLTAVVIPTKKAGGTTEMLAKALRKVPTDNYITTYPGQGLNGYTVEEAKTVLKKCKSAFYILPSIISNEKQEILGTVSWNLREMLAHAEETRKLMPVCVETKAIVSTIQRKYKGIKIQEGVVDYGARFYFYTSKTTVASLINTLNDLNETLVTMPLGYVTHGLNLEEAARYMRSLKVPATVSVSSPDAVTAYNGYLTSSSKTPEEHFIETISLAGSYKDWSYSGQSTQLGIEFLKRGDKSVYYTSNPTTFHLDGEVITFDNLKTLLSLREVRTIKVFTTVDNINLHTQVVDMSMTYGQQFGPTYLDGADVTKIKPHNSHEGKTFYVLPNDDTLRVEAFEYYHTTDPSFLGRYMSALNHTKKWKYPQVNGLTSIKWADNNCYLATALLTLQQIELKFNPPALQDAYYRARAGEAANFCALILAYCNKTVGELGDVRETMSYLFQHANLDSCKRVLNVVCKTCGQQQTTLKGVEAVMYMGTLSYEQFKKGVQIPCTCGKQATKYLVQQESPFVMMSAPPAQYELKHGTFTCASEYTGNYQCGHYKHITSKETLYCIDGALLTKSSEYKGPITDVFYKENSYTTTIKPVTYKLDGVVCTEIDPKLDNYYKKDNSYFTEQPIDLVPNQPYPNASFDNFKFVCDNIKFADDLNQLTGYKKPASRELKVTFFPDLNGDVVAIDYKHYTPSFKKGAKLLHKPIVWHVNNATNKATYKPNTWCIRCLWSTKPVETSNSFDVLKSEDAQGMDNLACEDLKPVSEEVVENPTIQKDVLECNVKTTEVVGDIILKPANNSLKITEEVGHTDLMAAYVDNSSLTIKKPNELSRVLGLKTLATHGLAAVNSVPWDTIANYAKPFLNKVVSTTTNIVTRCLNRVCTNYMPYFFTLLLQLCTFTRSTNSRIKASMPTTIAKNTVKSVGKFCLEASFNYLKSPNFSKLINIIIWFLLLSVCLGSLIYSTAALGVLMSNLGMPSYCTGYREGYLNSTNVTIATYCTGSIPCSVCLSGLDSLDTYPSLETIQITISSFKWDLTAFGLVAEWFLAYILFTRFFYVLGLAAIMQLFFSYFAVHFISNSWLMWLIINLVQMAPISAMVRMYIFFASFYYVWKSYVHVVDGCNSSTCMMCYKRNRATRVECTTIVNGVRRSFYVYANGGKGFCKLHNWNCVNCDTFCAGSTFISDEVARDLSLQFKRPINPTDQSSYIVDSVTVKNGSIHLYFDKAGQKTYERHSLSHFVNLDNLRANNTKGSLPINVIVFDGKSKCEESSAKSASVYYSQLMCQPILLLDQALVSDVGDSAEVAVKMFDAYVNTFSSTFNVPMEKLKTLVATAEAELAKNVSLDNVLSTFISAARQGFVDSDVETKDVVECLKLSHQSDIEVTGDSCNNYMLTYNKVENMTPRDLGACIDCSARHINAQVAKSHNIALIWNVKDFMSLSEQLRKQIRSAAKKNNLPFKLTCATTRQVVNVVTTKIALKGGKIVNNWLKQLIKVTLVFLFVAAIFYLITPVHVMSKHTDFSSEIIGYKAIDGGVTRDIASTDTCFANKHADFDTWFSQRGGSYTNDKACPLIAAVITREVGFVVPGLPGTILRTTNGDFLHFLPRVFSAVGNICYTPSKLIEYTDFATSACVLAAECTIFKDASGKPVPYCYDTNVLEGSVAYESLRPDTRYVLMDGSIIQFPNTYLEGSVRVVTTFDSEYCRHGTCERSEAGVCVSTSGRWVLNNDYYRSLPGVFCGVDAVNLLTNMFTPLIQPIGALDISASIVAGGIVAIVVTCLAYYFMRFRRAFGEYSHVVAFNTLLFLMSFTVLCLTPVYSFLPGVYSVIYLYLTFYLTNDVSFLAHIQWMVMFTPLVPFWITIAYIICISTKHFYWFFSNYLKRRVVFNGVSFSTFEEAALCTFLLNKEMYLKLRSDVLLPLTQYNRYLALYNKYKYFSGAMDTTSYREAACCHLAKALNDFSNSGSDVLYQPPQTSITSAVLQSGFRKMAFPSGKVEGCMVQVTCGTTTLNGLWLDDVVYCPRHVICTSEDMLNPNYEDLLIRKSNHNFLVQAGNVQLRVIGHSMQNCVLKLKVDTANPKTPKYKFVRIQPGQTFSVLACYNGSPSGVYQCAMRPNFTIKGSFLNGSCGSVGFNIDYDCVSFCYMHHMELPTGVHAGTDLEGNFYGPFVDRQTAQAAGTDTTITVNVLAWLYAAVINGDRWFLNRFTTTLNDFNLVAMKYNYEPLTQDHVDILGPLSAQTGIAVLDMCASLKELLQNGMNGRTILGSALLEDEFTPFDVVRQCSGVTFQSAVKRTIKGTHHWLLLTILTSLLVLVQSTQWSLFFFLYENAFLPFAMGIIAMSAFAMMFVKHKHAFLCLFLLPSLATVAYFNMVYMPASWVMRIMTWLDMVDTSLSGFKLKDCVMYASAVVLLILMTARTVYDDGARRVWTLMNVLTLVYKVYYGNALDQAISMWALIISVTSNYSGVVTTVMFLARGIVFMCVEYCPIFFITGNTLQCIMLVYCFLGYFCTCYFGLFCLLNRYFRLTLGVYDYLVSTQEFRYMNSQGLLPPKNSIDAFKLNIKLLGVGGKPCIKVATVQSKMSDVKCTSVVLLSVLQQLRVESSSKLWAQCVQLHNDILLAKDTTEAFEKMVSLLSVLLSMQGAVDINKLCEEMLDNRATLQAIASEFSSLPSYAAFATAQEAYEQAVANGDSEVVLKKLKKSLNVAKSEFDRDAAMQRKLEKMADQAMTQMYKQARSEDKRAKVTSAMQTMLFTMLRKLDNDALNNIINNARDGCVPLNIIPLTTAAKLMVVIPDYNTYKNTCDGTTFTYASALWEIQQVVDADSKIVQLSEISMDNSPNLAWPLIVTALRANSAVKLQNNELSPVALRQMSCAAGTTQTACTDDNALAYYNTTKGGRFVLALLSDLQDLKWARFPKSDGTGTIYTELEPPCRFVTDTPKGPKVKYLYFIKGLNNLNRGMVLGSLAATVRLQAGNATEVPANSTVLSFCAFAVDAAKAYKDYLASGGQPITNCVKMLCTHTGTGQAITVTPEANMDQESFGGASCCLYCRCHIDHPNPKGFCDLKGKYVQIPTTCANDPVGFTLKNTVCTVCGMWKGYGCSCDQLREPMLQSADAQSFLNGFAV

配列番号１７
>SARS-CoV-2_S_MedUniWien (Sprotein_hCoV19AustriaCeMM03602020)
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRXQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSXNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRVSANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT

配列番号１８
>重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２の分離株SARS-CoV-2/ヒト/England/ex-SA/2021, EVAg Ref-SKU:004V-04071 (SA_P2) 完全ゲノム、南アフリカB.1.351系統
ATTAAAGGTTTATACCTTCCCAGGTAACAAACCAACCAACTTTCGATCTCTTGTAGATCTGTTCTCTAAACGAACTTTAAAATCTGTGTGGCTGTCACTCGGCTGCATGCTTAGTGCACTCACGCAGTATAATTAATAACTAATTACTGTCGTTGACAGGACACGAGTAACTCTTCTATCTTCTGCAGGCTGCTTACGGTTTCGTCCGTGTTGCAGCCGATCATCAGCACATCTAGGTTTTGTCCGGGTGTGACCGAAAGGTAAGATGGAGAGCCTTGTCCCTGGTTTCAACGAGAAAACACACGTCCAACTCAGTTTGCCTGTTTTACAGGTTCGCGACGTGCTCGTACGTGGCTTTGGAGACTCCGTGGAGGAGGTCTTATCAGAGGCACGTCAACATCTTAAAGATGGCACTTGTGGCTTAGTAGAAGTTGAAAAAGGCGTTTTGCCTCAACTTGAACAGCCCTATGTGTTCATCAAACGTTCGGATGCTCGAACTGCACCTCATGGTCATGTTATGGTTGAGCTGGTAGCAGAACTCGAAGGCATTCAGTACGGTCGTAGTGGTGAGACACTTGGTGTCCTTGTCCCTCATGTGGGCGAAATACCAGTGGCTTACCGCAAGGTTCTTCTTCGTAAGAACGGTAATAAAGGAGCTGGTGGCCATAGTTACGGCGCCGATCTAAAGTCATTTGACTTAGGCGACGAGCTTGGCACTGATCCTTATGAAGATTTTCAAGAAAACTGGAACACTAAACATAGCAGTGGTGTTACCCGTGAACTCATGCGTGAGCTTAACGGAGGGGCATACACTCGCTATGTCGATAACAACTTCTGTGGCCCTGATGGCTACCCTCTTGAGTGCATTAAAGACCTTCTAGCACGTGCTGGTAAAGCTTCATGCACTTTGTCCGAACAACTGGACTTTATTGACACTAAGAGGGGTGTATACTGCTGCCGTGAACATGAGCATGAAATTGCTTGGTACACGGAACGTTCTGAAAAGAGCTATGAATTGCAGACACCTTTTGAAATTAAATTGGCAAAGAAATTTGACATCTTCAATGGGGAATGTCCAAATTTTGTATTTCCCTTAAATTCCATAATCAAGACTATTCAACCAAGGGTTGAAAAGAAAAAGCTTGATGGCTTTATGGGTAGAATTCGATCTGTCTATCCAGTTGCGTCACCAAATGAATGCAACCAAATGTGCCTTTCAACTCTCATGAAGTGTGATCATTGTGGTGAAACTTCATGGCAGACGGGCGATTTTGTTAAAGCCACTTGCGAATTTTGTGGCACTGAGAATTTGACTAAAGAAGGTGCCACTACTTGTGGTTACTTACCCCAAAATGCTGTTGTTAAAATTTATTGTCCAGCATGTCACAATTCAGAAGTAGGACCTGAGCATAGTCTTGCCGAATACCATAATGAATCTGGCTTGAAAACCATTCTTCGTAAGGGTGGTCGCACTATTGCCTTTGGAGGCTGTGTGTTCTCTTATGTTGGTTGCCATAACAAGTGTGCCTATTGGGTTCCACGTGCTAGCGCTAACATAGGTTGTAACCATACAGGTGTTGTTGGAGAAGGTTCCGAAGGTCTTAATGACAACCTTCTTGAAATACTCCAAAAAGAGAAAGTCAACATCAATATTGTTGGTGACTTTAAACTTAATGAAGAGATCGCCATTATTTTGGCATCTTTTTCTGCTTCCACAAGTGCTTTTGTGGAAACTGTGAAAGGTTTGGATTATAAAGCATTCAAACAAATTGTTGAATCCTGTGGTAATTTTAAAGTTACAAAAGGAAAAGCTAAAAAAGGTGCCTGGAATATTGGTGAACAGAAATCAATACTGAGTCCTCTTTATGCATTTGCATCAGAGGCTGCTCGTGTTGTACGATCAATTTTCTCCCGCACTCTTGAAACTGCTCAAAATTCTGTGCGTGTTTTACAGAAGGCCGCTATAACAATACTAGATGGAATTTCACAGTATTCACTGAGACTCATTGATGCTATGATGTTCACATCTGATTTGGCTACTAACAATCTAGTTGTAATGGCCTACATTACAGGTGGTGTTGTTCAGTTGACTTCGCAGTGGCTAACTAACATCTTTGGCACTGTTTATGAAAAACTCAAACCCGTCCTTGATTGGCTTGAAGAGAAGTTTAAGGAAGGTGTAGAGTTTCTTAGAGACGGTTGGGAAATTGTTAAATTTATCTCAACCTGTGCTTGTGAAATTGTCGGTGGACAAATTGTCACCTGTGCAAAGGAAATTAAGGAGAGTGTTCAGACATTCTTTAAGCTTGTAAATAAATTTTTGGCTTTGTGTGCTGACTCTATCATTATTGGTGGAGCTAAACTTAAAGCCTTGAATTTAGGTGAAACATTTGTCACGCACTCAAAGGGATTGTACAGAAAGTGTGTTAAATCCAGAGAAGAAACTGGCCTACTCATGCCTCTAAAAGCCCCAAAAGAAATTATCTTCTTAGAGGGAGAAACACTTCCCACAGAAGTGTTAACAGAGGAAGTTGTCTTGAAAACTGGTGATTTACAACCATTAGAACAACCTACTAGTGAAGCTGTTGAAGCTCCATTGGTTGGTACACCAGTTTGTATTAACGGGCTTATGTTGCTCGAAATCAAAGACACAGAAAAGTACTGTGCCCTTGCACCTAATATGATGGTAACTAACAATACCTTCACACTCAAAGGCGGTGCACCAACAAAGGTTACTTTTGGTGATGACACTGTGATAGAAGTGCAAGGTTACAAGAGTGTGAATATCACTTTTGAACTTGATGAAAGGATTGATAAAGTACTTAATGAGAAGTGCTCTGCCTATACAGTTGAACTCGGTACAGAAGTAAATGAGTTCGCCTGTGTTGTGGCAGATGCTGTCATAAAAACTTTGCAACCAGTATCTGAATTACTTACACCACTGGGCATTGATTTAGATGAGTGGAGTATGGCTACATACTACTTATTTGATGAGTCTGGTGAGTTTAAATTGGCTTCACATATGTATTGTTCTTTTTACCCTCCAGATGAGGATGAAGAAGAAGGTGATTGTGAAGAAGAAGAGTTTGAGCCATCAACTCAATATGAGTATGGTACTGAAGATGATTACCAAGGTAAACCTTTGGAATTTGGTGCCACTTCTGCTGCTCTTCAACCTGAAGAAGAGCAAGAAGAAGATTGGTTAGATGATGATAGTCAACAAACTGTTGGTCAACAAGACGGCAGTGAGGACAATCAGACAACTACTATTCAAACAATTGTTGAGGTTCAACCTCAATTAGAGATGGAACTTACACCAGTTGTTCAGACTATTGAAGTGAATAGTTTTAGTGGTTATTTAAAACTTACTGACAATGTATACATTAAAAATGCAGACATTGTGGAAGAAGCTAAAAAGGTAAAACCAACAGTGGTTGTTAATGCAGCCAATGTTTACCTTAAACATGGAGGAGGTGTTGCAGGAGCCTTAAATAAGGCTACTAACAATGCCATGCAAGTTGAATCTGATGATTACATAGCTACTAATGGACCACTTAAAGTGGGTGGTAGTTGTGTTTTAAGCGGACACAATCTTGCTAAACACTGTCTTCATGTTGTCGGCCCAAATGTTAACAAAGGTGAAGACATTCAACTTCTTAAGAGTGCTTATGAAAATTTTAATCAGCACGAAGTTCTACTTGCACCATTATTATCAGCTGGTATTTTTGGTGCTGACCCTATACATTCTTTAAGAGTTTGTGTAGATACTGTTCGCACAAATGTCTACTTAGCTGTCTTTGATAAAAATCTCTATGACAAACTTGTTTCAAGCTTTTTGGAAATGAAGAGTGAAAAGCAAGTTGAACAAAAGATCGCTGAGATTCCTAAAGAGGAAGTTAAGCCATTTATAACTGAAAGTAAACCTTCAGTTGAACAGAGAAAACAAGATGATAAGAAAATCAAAGCTTGTGTTGAAGAAGTTACAACAACTCTGGAAGAAACTAAGTTCCTCACAGAAAACTTGTTACTTTATATTGACATTAATGGCAATCTTCATCCAGATTCTGCCACTCTTGTTAGTGACATTGACATCACTTTCTTAAAGAAAGATGCTCCATATATAGTGGGTGATGTTGTTCAAGAGGGTGTTTTAACTGCTGTGGTTATACCTACTAAAAAGGCTGGTGGCACTACTGAAATGTTAGCGAAAGCTTTGAGAAAAGTGCCAACAGACAATTATATAACCACTTACCCGGGTCAGGGTTTAAATGGTTACACTGTAGAGGAGGCAAAGACAGTGCTTAAAAAGTGTAAAAGTGCCTTTTACATTCTACCATCTATTATCTCTAATGAGAAGCAAGAAATTCTTGGAACTGTTTCTTGGAATTTGCGAGAAATGCTTGCACATGCAGAAGAAACACGCAAATTAATGCCTGTCTGTGTGGAAACTAAAGCCATAGTTTCAACTATACAGCGTAAATATAAGGGTATTAAAATACAAGAGGGTGTGGTTGATTATGGTGCTAGATTTTACTTTTACACCAGTAAAACAACTGTAGCGTCACTTATCAACACACTTAACGATCTAAATGAAACTCTTGTTACAATGCCACTTGGCTATGTAACACATGGCTTAAATTTGGAAGAAGCTGCTCGGTATATGAGATCTCTCAAAGTGCCAGCTACAGTTTCTGTTTCTTCACCTGATGCTGTTACAGCGTATAATGGTTATCTTACTTCTTCTTCTAAAACACCTGAAGAACATTTTATTGAAACCATCTCACTTGCTGGTTCCTATAAAGATTGGTCCTATTCTGGACAATCTACACAACTAGGTATAGAATTTCTTAAGAGAGGTGATAAAAGTGTATATTACACTAGTAATCCTACCACATTCCACCTAGATGGTGAAGTTATCACCTTTGACAATCTTAAGACACTTCTTTCTTTGAGAGAAGTGAGGACTATTAAGGTGTTTACAACAGTAGACAACATTAACC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ATGGAACCATTACAGATGCTGTAGACTGTGCACTTGACCCTCTCTCAGAAACAAAGTGTACGTTGAAATCCTTCACTGTAGAAAAAGGAATCTATCAAACTTCTAACTTTAGAGTCCAACCAACAGAATCTATTGTTAGATTTCCTAATATTACAAACTTGTGCCCTTTTGGTGAAGTTTTTAACGCCACCAGATTTGCATCTGTTTATGCTTGGAACAGGAAGAGAATCAGCAACTGTGTTGCTGATTATTCTGTCCTATATAATTCCGCATCATTTTCCACTTTTAAGTGTTATGGAGTGTCTCCTACTAAATTAAATGATCTCTGCTTTACTAATGTCTATGCAGATTCATTTGTAATTAGAGGTGATGAAGTCAGACAAATCGCTCCAGGGCAAACTGGAAATATTGCTGATTATAATTATAAATTACCAGATGATTTTACAGGCTGCGTTATAGCTTGGAATTCTAACAATCTTGATTCTAAGGTTGGTGGTAATTATAATTACCTGTATAGATTGTTTAGGAAGTCTAATCTCAAACCTTTTGAGAGAGATATTTCAACTGAAATCTATCAGGCCGGTAGCACACCTTGTAATGGTGTTAAAGGTTTTAATTGTTACTTTCCTTTACAATCATATGGTTTCCAACCCACTTATGGTGTTGGTTACCAACCATACAGAGTAGTAGTACTTTCTTTTGAACTTCTACATGCACCAGCAACTGTTTGTGGACCTAAAAAGTCTACTAATTTGGTTAAAAACAAATGTGTCAATTTCAACTTCAATGGTTTAACAGGCACAGGTGTTCTTACTGAGTCTAACAAAAAGTTTCTGCCTTTCCAACAATTTGGCAGAGACATTGCTGACACTACTGATGCTGTCCGTGATCCACAGACACTTGAGATTCTTGACATTACACCATGTTCTTTTGGTGGTGTCAGTGTTATAACACCAGGAACAAATACTTCTAACCAGGTTGCTGTTCTTTATCAGGGTGTTAACTGCACAGAAGTCCCTGTTGCTATTCATGCAGATCAACTTACTCCTACTTGGCGTGTTTATTCTACAGGTTCTAATGTTTTTCAAACACGTGCAGGCTGTTTAATAGGGGCTGAACATGTCAACAACTCATATGAGTGTGACATACCCATTGGTGCAGGTATATGCGCTAGTTATCAGACTCAGACTAATTCTCCTCGGCGGGCACGTAGTGTAGCTAGTCAATCCATCATTGCCTACACTATGTCACTTGGTGTAGAAAATTCAGTTGCTTACTCTAATAACTCTATTGCCATACCCACAAATTTTACTATTAGTGTTACCACAGAAATTCTACCAGTGTCTATGACCAAGACATCAGTAGATTGTACAATGTACATTTGTGGTGATTCAACTGAATGCAGCAATCTTTTGTTGCAATATGGCAGTTTTTGTACACAATTAAACCGTGCTTTAACTGGAATAGCTGTTGAACAAGACAAAAACACCCAAGAAGTTTTTGCACAAGTCAAACAAATTTACAAAACACCACCAATTAAAGATTTTGGTGGTTTTAATTTTTCACAAATATTACCAGATCCATCAAAACCAAGCAAGAGGTCATTTATTGAAGATCTACTTTTCAACAAAGTGACACTTGCAGATGCTGGCTTCATCAAACAATATGGTGATTGCCTTGGTGATATTGCTGCTAGAGACCTCATTTGTGCACAAAAGTTTAACGGCCTTACTGTTTTGCCACCTTTGCTCACAGATGAAATGATTGCTCAATACACTTCTGCACTGTTAGCGGGTACAATCACTTCTGGTTGGACCTTTGGTGCAGGTGCTGCATTACAAATACCATTTGCTATGCAAATGGCTTATAGGTTTAATGGTATTGGAGTTACACAGAATGTTCTCTATGAGAACCAAAAATTGATTGCCAACCAATTTAATAGTGCTATTGGCAAAATTCAAGACTCACTTTCTTCCACAGCAAGTGCACTTGGAAAACTTCAAGATGTGGTCAACCAAAATGCACAAGCTTTAAACACGCTTGTTAAACAACTTAGCTCCAATTTTGGTGCAATTTCAAGTGTTTTAAATGATATCCTTTCACGTCTTGACAAAGTTGAGGCTGAAGTGCAAATTGATAGGTTGATCACAGGCAGACTTCAAAGTTTGCAGACATATGTGACTCAACAATTAATTAGAGCTGCAGAAATCAGAGCTTCTGCTAATCTTGCTGCTACTAAAATGTCAGAGTGTGTACTTGGACAATCAAAAAGAGTTGATTTTTGTGGAAAGGGCTATCATCTTATGTCCTTCCCTCAGTCAGCACCTCATGGTGTAGTCTTCTTGCATGTGACTTATGTCCCTGCACAAGAAAAGAACTTCACAACTGCTCCTGCCATTTGTCATGATGGAAAAGCACACTTTCCTCGTGAAGGTGTCTTTGTTTCAAATGGCACACACTGGTTTGTAACACAAAGGAATTTTTATGAACCACAAATCATTACTACAGACAACACATTTGTGTCTGGTAACTGTGATGTTGTAATAGGAATTGTCAACAACACAGTTTATGATCCTTTGCAACCTGAATTAGACTCATTCAAGGAGGAGTTAGATAAATATTTTAAGAATCATACATCACCAGATGTTGATTTAGGTGACATCTCTGGCATTAATGCTTCAGTTGTAAACATTCAAAAAGAAATTGACCGCCTCAATGAGGTTGCCAAGAATTTAAATGAATCTCTCATCGATCTCCAAGAACTTGGAAAGTATGAGCAGTATATAAAATGGCCATGGTACATTTGGCTAGGTTTTATAGCTGGCTTGATTGCCATAGTAATGGTGACAATTATGCTTTGCTGTATGACCAGTTGCTGTAGTTGTCTCAAGGGCTGTTGTTCTTGTGGATCCTGCTGCAAATTTGATGAAGACGACTCTGAGCCAGTGCTCAAAGGAGTCAAATTACATTACACATAAACGAACTTATGGATTTGTTTATGAGAATCTTCACAATTGGAACTGTAACTTTGAAGCAAGGTGAAATCAAGGATGCTACTCCTTCAGATTTTGTTCGCGCTACTGCAACGATACCGATACAAGCCTCACTCCCTTTCGGATGGCTTATTGTTGGCGTTGCACTTCTTGCTGTTTTTCATAGCGCTTCCAAAATCATAACCCTCAAAAAGAGATGGCAACTAGCACTCTCCAAGGGTGTTCACTTTGTTTGCAACTTGCTGTTGTTGTTTGTAACAGTTTACTCACACCTTTTGCTCGTTGCTGCTGGCCTTGAAGCCCCTTTTCTCTATCTTTATGCTTTAGTCTACTTCTTGCAGAGTATAAACTTTGTAAGAATAATAATGAGGCTTTGGCTTTGCTGGAAATGCCGTTCCAAAAACCCATTACTTTATGATGCCAACTATTTTCTTTGCTGGCATACTAATTGTTACGACTATTGTATACCTTACAATAGTGTAACTTCTTCAATTGTCATTACTTTAGGTGATGGCACAACAAGTCCTATTTCTGAACATGACTACCAGATTGGTGGTTATACTGAAAAATGGGAATCTGGAGTAAAAGACTGTGTTGTATTACACAGTTACTTCACTTCAGACTATTACCAGCTGTACTCAACTCAATTGAGTACAGACACTGGTGTTGAACATGTTACCTTCTTCATCTACAATAAAATTGTTGATGAGCCTGAAGAACATGTCCAAATTCACACAATCGACGGTTCATCCGGAGTTGTTAATCCAGTAATGGAACCAATTTATGATGAACCGACGACGACTACTAGCGTGCCTTTGTAAGCACAAGCTGATGAGTACGAACTTATGTACTCATTC
GTTTCGGAAGAGACAGGTACGTTAATAGTTAATAGCGTACTTCTTTTTCTTGCTTTCGTGGTATTCTTGCTAGTTACACTAGCCATCCTTACTGCGCTTCGATTGTGTGCGTACTGCTGCAATATTGTTAACGTGAGTCTTGTAAAACCTTCTTTTTACGTTTACTCTCGTGTTAAAAATCTGAATTCTTCTAGAGTTCTTGATCTTCTGGTCTAAACGAACTAAATATTATATTAGTTTTTCTGTTTGGAACTTTAATTTTAGCCATGGCAGATTCCAACGGTACTATTACCGTTGAAGAGCTTAAAAAGCTCCTTGAACAATGGAACCTAGTAATAGGTTTCCTATTCCTTACATGGATTTGTCTTCTACAATTTGCCTATGCCAACAGGAATAGGTTTTTGTATATAATTAAGTTAATTTTCCTCTGGCTGTTATGGCCAGTAACTTTAGCTTGTTTTGTGCTTGCTGCTGTTTACAGAATAAATTGGATCACCGGTGGAATTGCTATCGCAATGGCTTGTCTTGTAGGCTTGATGTGGCTCAGCTACTTCATTGCTTCTTTCAGACTGTTTGCGCGTACGCGTTCCATGTGGTCATTCAATCCAGAAACTAACATTCTTCTCAACGTGCCACTCCATGGCACTATTCTGACCAGACCGCTTCTAGAAAGTGAACTCGTAATCGGAGCTGTGATCCTTCGTGGACATCTTCGTATTGCTGGACACCATCTAGGACGCTGTGACATCAAGGACCTGCCTAAAGAAATCACTGTTGCTACATCACGAACGCTTTCTTATTACAAATTGGGAGCTTCGCAGCGTGTAGCAGGTGACTCAGGTTTTGCTGCATACAGTCGCTACAGGATTGGCAACTATAAATTAAACACAGACCATTCCAGTAGCAGTGACAATATTGCTTTGCTTGTACAGTAAGCGACAACAGATGTTTCATCTCGTTGACTTTCAGGTTACTATAGCAGAGATATTACTAATTATTATGAGGACTTTTAAAGTTTCCATTTGGAATCTTGATTACATCATAAACCTCATAATTAAAAATTTATCTAAGTCACTAACTGAGAATAAATATTCTCAATTAGATGAAGAGCAACCAATGGAGATTGATTAAACGAACATGAAAATTATTCTTTTCTTGGCACTGATAACACTCGCTACTTGTGAGCTTTATCACTACCAAGAGTGTGTTAGAGGTACAACAGTACTTTTAAAAGAACCTTGCTCTTCTGGAACATACGAGGGCAATTCACCATTTCATCCTCTAGCTGATAACAAATTTGCACTGACTTGCTTTAGCACTCAATTTGCTTTTGCTTGTCCTGACGGCGTAAAACACGTCTATCAGTTACGTGCCAGATCAGTTTCACCTAAACTGTTCATCAGACAAGAGGAAGTTCAAGAACTTTACTCTCCAATTTTTCTTATTGTTGCGGCAATAGTGTTTATAACACTTTGCTTCACACTCAAAAGAAAGACAGAATGATTGAACTTTCATTAATTGACTTCTATTTGTGCTTTTTAGCCTTTCTGCTATTCCTTGTTTTAATTATGCTTATTATCTTTTGGTTCTCACTTGAACTGCAAGATCATAATGAAACTTGTCACGCCTAAACGAACATGAAATTTCTTGTTTTCTTAGGAATCATCACAACTGTAGCTGCATTTCACCAAGAATGTAGTTTACAGTCATGTACTCAACATCAACCATATGTAGTTGATGACCCGTGTCCTATTCACTTCTATTCTAAATGGTATATTAGAGTAGGAGCTAGAAAATCAGCACCTTTAATTGAATTGTGCGTGGATGAGGCTGGTTCTAAATCACCCATTCAGTACATCGATATCGGTAATTATACAGTTTCCTGTTTACCTTTTACAATTAATTGCCAGGAACCTAAATTGGGTAGTCTTGTAGTGCGTTGTTCGTTCTATGAAGACTTTTTAGAGTATCATGACGTTCGTGTTGTTTTAGATTTTATCTAAACGAACAAACTAAAATGTCTGATAATGGACCCCAAAATCAGCGAAATGCACCCCGCATTACGTTTGGTGGACCCTCAGATTCAACTGGCAGTAACCAGAATGGAGAACGCAGTGGGGCGCGATCAAAACAACGTCGGCCCCAAGGTTTACCCAATAATACTGCGTCTTGGTTCACCGCTCTCACTCAACATGGCAAGGAAGACCTTAAATTCCCTCGAGGACAAGGCGTTCCAATTAACACCAATAGCAGTCCAGATGACCAAATTGGCTACTACCGAAGAGCTACCAGACGAATTCGTGGTGGTGACGGTAAAATGAAAGATCTCAGTCCAAGATGGTATTTCTACTACCTAGGAACTGGGCCAGAAGCTGGACTT
CCCTATGGTGCTAACAAAGACGGCATCATATGGGTTGCAACTGAGGGAGCCTTGAATACACCAAAAGATCACATTGGCACCCGCAATCCTGCTAACAATGCTGCAATCGTGCTACAACTTCCTCAAGGAACAACATTGCCAAAAGGCTTCTACGCAGAAGGGAGCAGAGGCGGCAGTCAAGCCTCTTCTCGTTCCTCATCACGTAGTCGCAACAGTTCAAGAAATTCAACTCCAGGCAGCAGTAGGGGAATTTCTCCTGCTAGAATGGCTGGCAATGGCGGTGATGCTGCTCTTGCTTTGCTGCTGCTTGACAGATTGAACCAGCTTGAGAGCAAAATGTCTGGTAAAGGCCAACAACAACAAGGCCAAACTGTCACTAAGAAATCTGCTGCTGAGGCTTCTAAGAAGCCTCGGCAAAAACGTACTGCCACTAAAGCATACAATGTAACACAAGCTTTCGGCAGACGTGGTCCAGAACAAACCCAAGGAAATTTTGGGGACCAGGAACTAATCAGACAAGGAACTGATTACAAACATTGGCCGCAAATTGCACAATTTGCCCCCAGCGCTTCAGCGTTCTTCGGAATGTCGCGCATTGGCATGGAAGTCACACCTTCGGGAACGTGGTTGACCTACACAGGTGCCATCAAATTGGATGACAAAGATCCAAATTTCAAAGATCAAGTCATTTTGCTGAATAAGCATATTGACGCATACAAAACATTCCCACCAACAGAGCCTAAAAAGGACAAAAAGAAGAAGGCTGATGAAACTCAAGCCTTACCGCAGAGACAGAAGAAACAGCAAACTGTGACTCTTCTTCCTGCTGCAGATTTGGATGATTTCTCCAAACAATTGCAACAATCCATGAGCAGTGCTGACTCAACTCAGGCCTAAACTCATGCAGACCACACAAGGCAGATGGGCTATATAAACGTTTTCGCTTTTCCGTTTACGATATATAGTCTACTCTTGTGCAGAATGAATTCTCGTAACTACATAGCACAAGTAGATGTAGTTAACTTTAATCTCACATAGCAATCTTTAATC
AGTGTGTAACATTAGGGAGGACTTGAAAGAGCCACCACATTTTCACCGAGGCCACGCGGAGTACGATCGAGTGTACAGTGAACAATGCTAGGGAGAGCTGCCTATATGGAAGAGCCCTAATGTGTAAAATTAATTTTAGTAGTGCTATCCCCATGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

配列番号１９
>SA_P2_gp02表面糖タンパク質,受託SA_P2_t0.9_q20のゲノムから
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFANPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRGLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQXXXLHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGNIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVKGFNCYFPLQSYGFQPTYGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGVENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT

配列番号２０
>MW520923.1 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２分離株SARS-CoV-2/ヒト/USA/MN-MDH-2399/2021,完全ゲノム,例えば、ブラジルＰ１系統.
CAACTTTCGATCTCTTGTAGATCTGTTCTCTAAACGAACTTTAAAATCTGTGTGGCTGTCACTCGGCTGCATGCTTAGTG
CACTCACGCAGTATAATTAATAACTAATTACTGTCGTTGACAGGACACGAGTAACTCGTCTATCTTCTGCAGGCTGCTTA
CGGTTTCGTCCGTGTTGCAGCCGATCATCAGCACATCTAGGTTTTGTCCGGGTGTGACCGAAAGGTAAGATGGAGAGCCT
TGTCCCTGGTTTCAACGAGAAAACACACGTCCAACTCAGTTTGCCTGTTTTACAGGTTCGCGACGTGCTCGTACGTGGCT
TTGGAGACTCCGTGGAGGAGGTCTTATCAGAGGCACGTCAACATCTTAAAGATGGCACTTGTGGCTTAGTAGAAGTTGAA
AAAGGCGTTTTGCCTCAACTTGAACAGCCCTATGTGTTCATCAAACGTTCGGATGCTCGAACTGCACCTCATGGTCATGT
TATGGTTGAGCTGGTAGCAGAACTCGAAGGCATTCAGTACGGTCGTAGTGGTGAGACACTTGGTGTCCTTGTCCCTCATG
TGGGCGAAATACCAGTGGCTTACCGCAAGGTTCTTCTTCGTAAGAACGGTAATAAAGGAGCTGGTGGCCATAGTTACGGC
GCCGATCTAAAGTCATTTGACTTAGGCGACGAGCTTGGCACTGATCCTTATGAAGACTTTCAAGAAAACTGGAACACTAA
ACATAGCAGTGGTGTTACCCGTGAACTCATGCGTGAGCTTAACGGAGGGGCATACACTCGCTATGTCGATAACAACTTCT
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CAACTGGACTTTATTGACACTAAGAGGGGTGTATACTGCTGCCGTGAACATGAGCATGAAATTGCTTGGTACACGGAACG
TTCTGAAAAGAGCTATGAATTGCAGACACCTTTTGAAATTAAATTGGCAAAGAAATTTGACACCTTCAATGGGGAATGTC
CAAATTTTGTATTTCCCTTAAATTCCATAATCAAGACTATTCAACCAAGGGTTGAAAAGAAAAAGCTTGATGGCTTTATG
GGTAGAATTCGATCTGTCTATCCAGTTGCGTCACCAAATGAATGCAACCAAATGTGCCTTTCAACTCTCATGAAGTGTGA
TCATTGTGGTGAAACTTCATGGCAGACGGGCGATTTTGTTAAAGCCACTTGCGAATTTTGTGGCACTGAGAATTTGACTA
AAGAAGGTGCCACTACTTGTGGTTACTTACCCCAAAATGCTGTTGTTAAAATTTATTGTCCAGCATGTCACAATTCAGAA
GTAGGACCTGAGCATAGTCTTGCCGAATACCATAATGAATCTGGCTTGAAAACCATTCTTCGTAAGGGTGGTCGCACTAT
TGCCTTTGGAGGCTGTGTGTTCTCTTATGTTGGTTGCCATAACAAGTGTGCCTATTGGGTTCCACGTGCTAGCGCTAACA
TAGGTTGTAACCATACAGGTGTTGTTGGAGAAGGTTCCGAAGGTCTTAATGACAACCTTCTTGAAATACTCCAAAAAGAG
AAAGTCAACATCAATATTGTTGGTGACTTTAAACTTAATGAAGAGATCGCCATTATTTTGGCATCTTTTTCTGCTTCCAC
AAGTGCTTTTGTGGAAACTGTGAAAGGTTTGGATTATAAAGCATTCAAACAAATTGTTGAATCCTGTGGTAATTTTAAAG
TTACAAAAGGAAAAGCTAAAAAAGGTGCCTGGAATATTGGTGAACAGAAATCAATACTGAGTCCTCTTTATGCATTTGCA
TCAGAGGCTGCTCGTGTTGTACGATCAATTTTCTCCCGCACTCTTGAAACTGCTCAAAATTCTGTGCGTGTTTTACAGAA
GGCCGCTATAACAATACTAGATGGAATTTCACAGTATTCACTGAGACTCATTGATGCTATGATGTTCACATCTGATTTGG
CTACTAACAATCTAGTTGTAATGGCCTACATTACAGGTGGTGTTGTTCAGTTGACTTCGCAGTGGCTAACTAACATCTTT
GGCACTGTTTATGAAAAACTCAAACCCGTCCTTGATTGGCTTGAAGAGAAGTTTAAGGAAGGTGTAGAGTTTCTTAGAGA
CGGTTGGGAAATTGTTAAATTTATCTCAACCTGTGCTTGTGAAATTGTCGGTGGACAAATTGTCACCTGTGCAAAGGAAA
TTAAGGAGAGTGTTCAGACATTCTTTAAGCTTGTAAATAAATTTTTGGCTTTGTGTGCTGACTCTATCATTATTGGTGGA
GCTAAACTTAAAGCCTTGAATTTAGGTGAAACATTTGTCACGCACTCAAAGGGATTGTACAGAAAGTGTGTTAAATCCAG
AGAAGAAACTGGCCTACTCATGCCTCTAAAAGCCCCAAAAGAAATTATCTTCTTAGAGGGAGAAACACTTCCCACAGAAG
TGTTAACAGAGGAAGTTGTCTTGAAAACTGGTGATTTACAACCATTAGAACAACCTACTAGTGAAGCTGTTGAAGCTCCA
TTGGTTGGTACACCAGTTTGTATTAACGGGCTTATGTTGCTCGAAATCAAAGACACAGAAAAGTACTGTGCCCTTGCACC
TAATATGATGGTAACAAACAATACCTTCACACTCAAAGGCGGTGCACCAACAAAGGTTACTTTTGGTGATGATACTGTGA
TAGAAGTGCAAGGTTACAAGAGTGTGAATATCACTTTTGAACTTGATGAAAGGATTGATAAAGTACTTAATGAGAAGTGC
TCTGCCTATACAGTTGAACTCGGTACAGAAGTAAATGAGTTCGCCTGTGTTGTGGCAGATGCTGTCATAAAAACTTTGCA
ACCAGTATCTGAATTACTTACACCACTGGGCATTGATTTAGATGAGTGGAGTATGGCTACATACTACTTATTTGATGAGT
CTGGTGAGTTTAAATTGGCTTCACATATGTATTGTTCTTTTTACCCTCCAGATGAGGATGAAGAAGAAGGTGATTGTGAA
GAAGAAGAGTTTGAGCCATCAACTCAATATGAGTATGGTACTGAAGATGATTACCAAGGTAAACCTTTGGAATTTGGTGC
CACTTCTGCTGCTCTTCAACCTGAAGAAGAGCAAGAAGAAGATTGGTTAGATGATGATAGTCAACAAACTGTTGGTCAAC
AAGACGGCAGTGAGGACAATCAGACAACTACTATTCAAACAATTGTTGAGGTTCAACCTCAATTAGAGATGGAACTTACA
CCAGTTGTTCAGACTATTGAAGTGAATAGTTTTAGTGGTTATTTAAAACTTACTGACAATGTATACATTAAAAATGCAGA
CATTGTGGAAGAAGCTAAAAAGGTAAAACCAACAGTGGTTGTTAATGCAGCCAATGTTTACCTTAAACATGGAGGAGGTG
TTGCAGGAGCCTTAAATAAGGCTACTAACAATGCCATGCAAGTTGAATCTGATGATTACATAGCTACTAATGGACCACTT
AAAGTGGGTGGTAGTTGTGTTTTAAGCGGACACAATCTTGCTAAACACTGTCTTCATGTTGTCGGCCCAAATGTTAACAA
AGGTGAAGACATTCAACTTCTTAAGAGTGCTTATGAAAATTTTAATCAGCACGAAGTTCTACTTGCACCATTATTATCAG
CTGGTATTTTTGGTGCTGACCCTATACATTCTTTAAGAGTTTGTGTAGATACTGTTCGCACAAATGTCTACTTAGCTGTC
TTTGATAAAAATCTCTATGACAAACTTGTTTTAAGCTTTTTGGAAATGAAGAGTGAAAAGCAAGTTGAACAAAAGATCGC
TGAGATTCCTAAAGAGGAAGTTAAGCCATTTATAACTGAAAGTAAACCTTCAGTTGAACAGAGAAAACAAGATGATAAGA
AAATCAAAGCTTGTGTTGAAGAAGTTACAACAACTCTGGAAGAAACTAAGTTCCTCACAGAAAACTTGTTACTTTATATT
GACATTAATGGCAATCTTCATCCAGATTCTGCCACTCTTGTTAGTGACATTGACATCACTTTCTTAAAGAAAGATGCTCC
ATATATAGTGGGTGATGTTGTTCAAGAGGGTGTTTTAACTGCTGTGGTTATACCTACTAAAAAGGCTGGTGGCACTACTG
AAATGCTAGCGAAAGCTTTGAGAAAAGTGCCAACAGACAATTATATAACCACTTACCCGGGTCAGGGTTTAAATGGTTAC
ACTGTAGAGGAGGCAAAGACAGTGCTTAAAAAGTGTAAAAGTGCCTTTTACATTCTACCATCTATTATCTCTAATGAGAA
GCAAGAAATTCTTGGAACTGTTTCTTGGAATTTGCGAGAAATGCTTGCACATGCAGAAGAAACACGCAAATTAATGCCTG
TCTGTGTGGAAACTAAAGCCATAGTTTCAACTATACAGCGTAAATATAAGGGTATTAAAATACAAGAGGGTGTGGTTGAT
TATGGTGCTAGATTTTACTTTTACACCAGTAAAACAACTGTAGCGTCACTTATCAACACACTTAACGATCTAAATGAAAC
TCTTGTTACAATGCCACTTGGCTATGTAACACATGGCTTAAATTTGGAAGAAGCTGCTCGGTATATGAGATCTCTCAAAG
TGCCAGCTACAGTTTCTGTTTCTTCACCTGATGCTGTTACAGCGTATAATGGTTATCTTACTTCTTCTTCTAAAACACCT
GAAGAACATTTTATTGAAACCATCTCACTTGCTGGTTCCTATAAAGATTGGTCCTATTCTGGACAATCTACACAACTAGG
TATAGAATTTCTTAAGAGAGGTGATAAAAGTGTATATTACACTAGTAATCCTACCACATTCCACCTAGATGGTGAAGTTA
TCACCTTTGACAATCTTAAGACACTTCTTTCTTTGAGAGAAGTGAGGACTATTAAGGTGTTTACAACAGTAGACAACATT
AACCTCCACACGCAAGTTGTGGACATGTCAATGACATATGGACAACAGTTTGGTCCAACTTATTTGGATGGAGCTGATGT
TACTAAAATAAAACCTCATAATTCACATGAAGGTAAAACATTTTATGTTTTACCTAATGATGACACTCTACGTGTTGAGG
CTTTTGAGTACTACCACACAACTGATCCTAGTTTTCTGGGTAGGTACATGTCAGCATTAAATCACACTAAAAAGTGGAAA
TACCCACAAGTTAATGGTTTAACTTCTATTAAATGGGCAGATAACAACTGTTATCTTGCCACTGCATTGTTAACACTCCA
ACAAATAGAGTTGAAGTTTAATCCACCTGCTCTACAAGATGCTTATTACAGAGCAAGGGCTGGTGAAGCTGCTAACTTTT
GTGCACTTATCTTAGCCTACTGTAATAAGACAGTAGGTGAGTTAGGTGATGTTAGAGAAACAATGAGTTACTTGTTTCAA
CATGCCAATTTAGATTCTTGCAAAAGAGTCTTGAACGTGGTGTGTAAAACTTGTGGACAACAGCAGACAACCCTTAAGGG
TGTAGAAGCTGTTATGTACATGGGCACACTTTCTTATGAACAATTTAAGAAAGGTGTTCAGATACCTTGTACGTGTGGTA
AACAAGCTACACAATATCTAGTACAACAGGAGTCACCTTTTGTTATGATGTCAGCACCACCTGCTCAGTATGAACTTAAG
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CCTAATGTGTAAAATTAATTTTAGTAGTGCTAACCCCATGTGATTTTAATAGCTTCTTA

配列番号２１
>QQX12069.1 表面糖タンパク質,受託MW520923のゲノムから
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配列番号２２
> 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２分離株SARS-CoV-2/ヒト/England/MIG457/2020, EVAg Ref-SKU:004V-04032, 完全ゲノム. UK B 1.1.7系統
ATTAAAGGTTTATACCTTCCCAGGTAACAAACCAACCAACTTTCGATCTCTTGTAGATCTGTTCTCTAAACGAACTTTAAAATCTGTGTGGCTGTCACTCGGCTGCATGCTTAGTGCACTCACGCAGTATAATTAATAACTAATTACTGTCGTTGACAGGACACGAGTAACTCGTCTATCTTCTGCAGGCTGCTTACGGTTTCGTCCGTGTTGCAGCCGATCATCAGCACATCTAGGTTTTGTCCGGGTGTGACCGAAAGGTAAGATGGAGAGCCTTGTCCCTGGTTTCAACGAGAAAACACACGTCCAACTCAGTTTGCCTGTTTTACAGGTTCGCGACGTGCTCGTACGTGGCTTTGGAGACTCCGTGGAGGAGGTCTTATCAGAGGCACGTCAACATCTTAAAGATGGCACTTGTGGCTTAGTAGAAGTTGAAAAAGGCGTTTTGCCTCAACTTGAACAGCCCTATGTGTTCATCAAACGTTCGGATGCTCGAACTGCACCTCATGGTCATGTTATGGTTGAGCTGGTAGCAGAACTCGAAGGCATTCAGTACGGTCGTAGTGGTGAGACACTTGGTGTCCTTGTCCCTCATGTGGGCGAAATACCAGTGGCTTACCGCAAGGTTCTTCTTCGTAAGAACGGTAATAAAGGAGCTGGTGGCCATAGTTACGGCGCCGATCTAAAGTCATTTGACTTAGGCGACGAGCTTGGCACTGATCCTTATGAAGATTTTCAAGAAAACTGGAACACTAAACATAGCAGTGGTGTTACCCGTGAACTCATGCGTGAGCTTAACGGAGGGGCATACACTCGCTATGTCGATAACAACTTCTGTGGCCCTGATGGCTACCCTCTTGAGTGCATTAAAGACCTTCTAGCACGTGCTGGTAAAGCTTCATGCACTTTGTCTGAACAACTGGACTTTATTGACACTAAGAGGGGTGTATACTGCTGCCGTGAACATGAGCATGAAATTGCTTGGTACACGGAACGTTCTGAAAAGAGCTATGAATTGCAGACACCTTTTGAAATTAAATTGGCAAAGAAATTTGACACCTTCAATGGGGAATGTCCAAATTTTGTATTTCCCTTAAATTCCATAATCAAGACTATTCAACCAAGGGTTGAAAAGAAAAAGCTTGATGGCTTTATGGGTAGAATTCGATCTGTCTATCCAGTTGCGTCACCAAATGAATGCAACCAAATGTGCCTTTCAACTCTCATGAAGTGTGATCATTGTGGTGAAACTTCATGGCAGACGGGCGATTTTGTTAAAGCCACTTGCGAATTTTGTGGCACTGAGAATTTGACTAAAGAAGGTGCCACTACTTGTGGTTACTTACCCCAAAATGCTGTTGTTAAAATTTATTGTCCAGCATGTCACAATTCAGAAGTAGGACCTGAGCATAGTCTTGCCGAATACCATAATGAATCTGGCTTGAAAACCATTCTTCGTAAGGGTGGTCGCACTATTGCCTTTGGAGGCTGTGTGTTCTCTTATGTTGGTTGCCATAACAAGTGTGCCTATTGGGTTCCACGTGCTAGCGCTAACATAGGTTGTAACCATACAGGTGTTGTTGGAGAAGGTTCCGAAGGTCTTAATGACAACCTTCTTGAAATACTCCAAAAAGAGAAAGTCAACATCAATATTGTTGGTGACTTTAAACTTAATGAAGAGATCGCCATTATTTTGGCATCTTTTTCTGCTTCCACAAGTGCTTTTGTGGAAACTGTGAAAGGTTTGGATTATAAAGCATTCAAACAAATTGTTGAATCCTGTGGTAATTTTAAAGTTACAAAAGGAAAAGCTAAAAAAGGTGCCTGGAATATTGGTGAACAGAAATCAATACTGAGTCCTCTTTATGCATTTGCATCAGAGGCTGCTCGTGTTGTACGATCAATTTTCTCCCGCACTCTTGAAACTGCTCAAAATTCTGTGCGTGTTTTACAGAAGGCCGCTATAACAATACTAGATGGAATTTCACAGTATTCACTGAGACTCATTGATGCTATGATGTTCACATCTGATTTGGCTACTAACAATCTAGTTGTAATGGCCTACATTACAGGTGGTGTTGTTCAGTTGACTTCGCAGTGGCTAACTAACATCTTTGGCACTGTTTATGAAAAACTCAAACCCGTCCTTGATTGGCTTGAAGAGAAGTTTAAGGAAGGTGTAGAGTTTCTTAGAGACGGTTGGGAAATTGTTAAATTTATCTCAACCTGTGCTTGTGAAATTGTCGGTGGACAAATTGTCACCTGTGCAAAGGAAATTAAGGAGAGTGTTCAGACATTCTTTAAGCTTGTAAATAAATTTTTGGCTTTGTGTGCTGACTCTATCATTATTGGTGGAGCTAAACTTAAAGCCTTGAATTTAGGTGAAACATTTGTCACGCACTCAAAGGGATTGTACAGAAAGTGTGTTAAATCCAGAGAAGAAACTGGCCTACTCATGCCTCTAAAAGCCCCAAAAGAAATTATCTTCTTAGAGGGAGAAACACTTCCCACAGAAGTGTTAACAGAGGAAGTTGTCTTGAAAACTGGTGATTTACAACCATTAGAACAACCTACTAGTGAAGCTGTTGAAGCTCCATTGGTTGGTACACCAGTTTGTATTAACGGGCTTATGTTGCTCGAAATCAAAGACACAGAAAAGTACTGTGCCCTTGCACCTAATATGATGGTAACAAACAATACCTTCACACTCAAAGGCGGTGCACCAACAAAGGTTACTTTTGGTGATGACACTGTGATAGAAGTGCAAGGTTACAAGAGTGTGAATATCACTTTTGAACTTGATGAAAGGATTGATAAAGTACTTAATGAGAAGTGCTCTGCCTATACAGTTGAACTCGGTACAGAAGTAAATGAGTTCGCCTGTGTTGTGGCAGATGCTGTCATAAAAACTTTGCAACCAGTATCTGAATTACTTACACCACTGGGCATTGATTTAGATGAGTGGAGTATGGCTACATACTACTTATTTGATGAGTCTGGTGAGTTTAAATTGGCTTCACATATGTATTGTTCTTTTTACCCTCCAGATGAGGATGAAGAAGAAGGTGATTGTGAAGAAGAAGAGTTTGAGCCATCAACTCAATATGAGTATGGTACTGAAGATGATTACCAAGGTAAACCTTTGGAATTTGGTGCCACTTCTGCTGCTCTTCAACCTGAAGAAGAGCAAGAAGAAGATTGGTTAGATGATGATAGTCAACAAACTGTTGGTCAACAAGACGGCAGTGAGGACAATCAGACAACTATTATTCAAACAATTGTTGAGGTTCAACCTCAATTAGAGATGGAACTTACACCAGTTGTTCAGACTATTGAAGTGAATAGTTTTAGTGGTTATTTAAAACTTACTGACAATGTATACATTAAAAATGCAGACATTGTGGAAGAAGCTAAAAAGGTAAAACCAACAGTGGTTGTTAATGCAGCCAATGTTTACCTTAAACATGGAGGAGGTGTTGCAGGAGCCTTAAATAAGGCTACTAACAATGCCATGCAAGTTGAATCTGATGATTACATAGCTACTAATGGACCACTTAAAGTGGGTGGTAGTTGTGTTTTAAGCGGACACAATCTTGCTAAACACTGTCTTCATGTTGTCGGCCCAAATGTTAACAAAGGTGAAGACATTCAACTTCTTAAGAGTGCTTATGAAAATTTTAATCAGCACGAAGTTCTACTTGCACCATTATTATCAGCTGGTATTTTTGGTGCTGACCCTATACATTCTTTAAGAGTTTGTGTAGATACTGTTCGCACAAATGTCTACTTAGCTGTCTTTGATAAAAATCTCTATGACAAACTTGTTTCAAGCTTTTTGGAAATGAAGAGTGAAAAGCAAGTTGAACAAAAGATCGCTGAGATTCCTAAAGAGGAAGTTAAGCCATTTATAACTGAAAGTAAACCTTCAGTTGAACAGAGAAAACAAGATGATAAGAAAATCAAAGCTTGTGTTGAAGAAGTTACAACAACTCTGGAAGAAACTAAGTTCCTCACAGAAAACTTGTTACTTTATATTGACATTAATGGCAATCTTCATCCAGATTCTGCCACTCTTGTTAGTGACATTGACATCACTTTCTTAAAGAAAGATGCTCCATATATAGTGGGTGATGTTGTTCAAGAGGGTGTTTTAACTGCTGTGGTTATACCTACTAAAAAGGCTGGTGGCACTACTGAAATGCTAGCGAAAGCTTTGAGAAAAGTGCCAACAGACAATTATATAACCACTTACCCGGGTCAGGGTTTAAATGGTTACACTGTAGAGGAGGCAAAGACAGTGCTTAAAAAGTGTAAAAGTGCCTTTTACATTCTACCATCTATTATCTCTAATGAGAAGCAAGAAATTCTTGGAACTGTTTCTTGGAATTTGCGAGAAATGCTTGCACATGCAGAAGAAACACGCAAATTAATGCCTGTCTGTGTGGAAACTAAAGCCATAGTTTCAACTATACAGCGTAAATATAAGGGTATTAAAATACAAGAGGGTGTGGTTGATTATGGTGCTAGATTTTACTTTTACACCAGTAAAACAACTGTAGCGTCACTTATCAACACACTTAACGATCTAAATGAAACTCTTGTTACAATGCCACTTGGCTATGTAACACATGGCTTAAATTTGGAAGAAGCTGCTCGGTATATGAGATCTCTCAAAGTGCCAGCTACAGTTTCTGTTTCTTCACCTGATGCTGTTACAGCGTATAATGGTTATCTTACTTCTTCTTCTAAAACACCTGAAGAACATTTTATTGAAACCATCTCACTTGCTGGTTCCTATAAAGATTGGTCCTATTCTGGACAATCTACACAACTAGGTATAGAATTTCTTAAGAGAGGTGATAAAAGTGTATATTACACTAGTAATCCTACCACATTCCACCTAGATGGTGAAGTTATCACCTTTGACAATCTTAAGACACTTCTTTCTTTGAGAGAAGTGAGGACTATTAAGGTGTTTACAACAGTAGACAACATTAATC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AATCCAGAAACTAACATTCTTCTCAACGTGCCACTCCATGGCACTATTCTGACCAGACCGCTTCTAGAAAGTGAACTCGTAATCGGAGCTGTGATCCTTCGTGGACATCTTCGTATTGCTGGACACCATCTAGGACGCTGTGACATCAAGGACCTGCCTAAAGAAATCACTGTTGCTACATCACGAACGCTTTCTTATTACAAATTGGGAGCTTCGCAGCGTGTAGCAGGTGACTCAGGTTTTGCTGCAT
ACAGTCGCTACAGGATTGGCAACTATAAATTAAACACAGACCATTCCAGTAGCAGTGACAATATTGCTTTGCTTGTACAGTAAGTGACAACAGATGTTTCATCTCGTTGACTTTCAGGTTACTATAGCAGAGATATTACTAATTATTATGAGGACTTTTAAAGTTTCCATTTGGAATCTTGATTACATCATAAACCTCATAATTAAAAATTTATCTAAGTCACTAACTGAGAATAAATATTCTCAATTAGATGAAGAGCAACCAATGGAGATTGATTAAACGAACATGAAAATTATTCTTTTCTTGGCACTGATAACACTCGCTACTTGTGAGCTTTATCACTACCAAGAGTGTGTTAGAGGTACAACAGTACTTTTAAAAGAACCTTGCTCTTCTGGAACATACGAGGGCAATTCACCATTTCATCCTCTAGCTGATAACAAATTTGCACTGACTTGCTTTAGCACTCAATTTGCTTTTGCTTGTCCTGACGGCGTAAAACACGTCTATCAGTTACGTGCCAGATCAGTTTCACCTAAACTGTTCATCAGACAAGAGGAAGTTCAAGAACTTTACTCTCCAATTTTTCTTATTGTTGCGGCAATAGTGTTTATAACACTTTGCTTCACACTCAAAAGAAAGACAGAATGATTGAACTTTCATTAATTGACTTCTATTTGTGCTTTTTAGCCTTTCTGCTATTCCTTGTTTTAATTATGCTTATTATCTTTTGGTTCTCACTTGAACTGCAAGATCATAATGAAACTTGTCACGCCTAAACGAACATGAAATTTCTTGTTTTCTTAGGAATCATCACAACTGTAGCTGCATTTCACCAAGAATGTAGTTTACAGTCATGTACTTAACATCAACCATATGTAGTTGATGACCCGTGTCCTATTCACTTCTATTCTAAATGGTATATTAGAGTAGGAGCTATAAAATCAGCACCTTTAATTGAATTGTGCGTGGATGAGGCTGGTTCTAAATCACCCATTCAGTGCATCGATATCGGTAATTATACAGTTTCCTGTTTACCTTTTACAATTAATTGCCAGGAACCTAAATTGGGTAGTCTTGTAGTGCGTTGTTCGTTCTATGAAGACTTTTTAGAGTATCATGACGTTCGTGTTGTTTTAGATTTCATCTAAACGAACAAACTAAATGTCTCTAAATGGACCCCAAAATCAGCGAAATGCACCCCGCATTACGTTTGGTGGACCCTCAGATTCAACTGGCAGTAACCAGAATGGAGAACGCAGTGGGGCGCGATCAAAACAACGTCGGCCCCAAGGTTTACCCAATAATACTGCGTCTTGGTTCACCGCTCTCACTCAACATGGCAAGGAAGACCTTAAATTCCCTCGAGGACAAGGCGTTCCAATTAACACCAATAGCAGTCCAGATGACCAAATTGGCTACTACCGAAGAGCTACCAGACGAATTCGTGGTGGTGACGGTAAAATGAAAGATCTCAGTCCAAGATGGTATTTCTACTACCTAGGAACTGGGCCAGAAGCTGGACTTCCCTATGGTGCTAACAAAGACGGCATCATATGGGTTGCAACTGAGGGAGCCTTGAATACACCAAAAGATCACATTGGCACCCGCAATCCTGCTAACAATGCTGCAATCGTGCTACAACTTCCTCAAGGAACAACATTGCCAAAAGGCTTCTACGCAGAAGGGAGCAGAGGCGGCAGTCAAGCCTCTTCTCGTTCCTCATCACGTAGTCGCAACAGTTCAAGAAATTCAACTCCAGGCAGCAGTAAACGAACTTCTCCTGCTAGAATGGCTGGCAATGGCGGTGATGCTGCTCTTGCTTTGCTGCTGCTTGACAGATTGAACCAGCTTGAGAGCAAAATGTTTGGTAAAGGCCAACAACAACAAGGCCAAACTGTCACTAAGAAATCTGCTGCTGAGGCTTCTAAGAAGCCTCGGCAAAAACGTACTGCCACTA
AAGCATACAATGTAACACAAGCTTTCGGCAGACGTGGTCCAGAACAAACCCAAGGAAATTTTGGGGACCAGGAACTAATCAGACAAGGAACTGATTACAAACATTGGCCGCAAATTGCACAATTTGCCCCCAGCGCTTCAGCGTTCTTCGGAATGTCGCGCATTGGCATGGAAGTCACACCTTCGGGAACGTGGTTGACCTACACAGGTGCCATCAAATTGGATGACAAAGATCCAAATTTCAAAGATCAAGTCATTTTGCTGAATAAGCATATTGACGCATACAAAACATTCCCACCAACAGAGCCTAAAAAGGACAAAAAGAAGAAGGCTGATGAAACTCAAGCCTTACCGCAGAGACAGAAGAAACAGCAAACTGTGACTCTTCTTCCTGCTGCAGATTTGGATGATTTCTCCAAACAATTGCAACAATCCATGAGCAGTGCTGACTCAACTCAGGCCTAAACTCATGCAGACCACACAAGGCAGATGGGCTATATAAACGTTTTCGCTTTTCCGTTTACGATATATAGTCTACTCTTGTGCAGAATGAATTCTCGTAACTACATAGCACAAGTAGATGTAGTTAACTTTAATCTCACATAGCAATCTTTAATCAGTGTGTAACATTAGGGAGGACTTGAAAGAGCCACCACATTTTCACCGAGGCCACGCGGAGTACGATCGAGTGTACAGTGAACAATGCTAGGGAGAGCTGCCTATATGGAAGAGCCCTAATGTGTAAAATTAATTTTAGTAGTGCTATCCCCATGTGATTTTAATAGCTTCTTAGGAGAATGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN


配列番号２３
> MIG457_gp02 QQH18545.1表面糖タンパク質,UK_MIG457ゲノム受託MW422256から
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAISGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTYGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIDDTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSHRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPINFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILARLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTHNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT

配列番号２４
>MW493681.1 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２分離株SARS-CoV-2/ヒト/USA/NMDOH-2021013232/2021, 完全ゲノム[重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２(SARS-CoV-2)], カルフォルニアB.1.427系統
AAGGTTTATACCTTCCCAGGTAACAAACCAACCAACTTTCGATCTCTTGTAGATCTGTTCTCTAAACGAACTTTAAAATCTGTGTGGCTGTCACTCGGCTGCATGCTTAGTGCACTCACGCAGTATAATTAATAACTAATTACTGTCGTTGACAGGACACGAGTAACTCGTCTATCTTCTGCAGGCTGCTTACGGTTTCGTCCGTGTTGCAGCCGATCATCAGCACATCTAGGTTTTGTCCGGGTGTGACCGAAAGGTAAGATGGAGAGCCTTGTCCCTGGTTTCAACGAGAAAACACACGTCCAACTCAGTTTGCCTGTTTTACAGGTTCGCGACGTGCTCGTACGTGGCTTTGGAGACTCCGTGGAGGAGGTCTTATCAGAGGCACGTCAACATCTTAAAGATGGCACTTGTGGCTTAGTAGAAGTTGAAAAAGGCGTTTTGCCTCAACTTGAACAGCCCTATGTGTTCATCAAACGTTCGGATGCTCGAACTGCACCTCATGGTCATGTTATGGTTGAGCTGGTAGCAGAACTCGAAGGCATTCAGTACGGTCGTAGTGGTGAGACACTTGGTGTCCTTGTCCCTCATGTGGGCGAAATACCAGTGGCTTACCGCAAGGTTCTTCTTCGTAAGAACGGTAATAAAGGAGCTGGTGGCCATAGTTACGGCGCCGATCTAAAGTCATTTGACTTAGGCGACGAGCTTGGCACTGATCCTTATGAAGATTTTCAAGAAAACTGGAACACTAAACATAGCAGTGGTGTTACCCGTGAACTCATGCGTGAGCTTAACGGAGGGGCATACACTCGCTATGTCGATAACAACTTCTGTGGCCCTGATGGCTACCCTCTTGAGTGCATTAAAGACCTTCTAGCACGTGCTGGTAAAGCTTCATGCACTTTGTCCGAACAACTGGACTTTATTGACACTAAGAGGGGTGTATACTGCTGCCGTGAACATGAGCATGAAATTGCTTGGTACACGGAACGTTCTGAAAAGAGCTATGAATTGCAGACACCTTTTGAAATTAAATTGGCAAAGAAATTT
GACATCTTCAATGGGGAATGTCCAAATTTTGTATTTCCCTTAAATTCCATAATCAAGACTATTCAACCAAGGGTTGAAAAGAAAAAGCTTGATGGCTTTATGGGTAGAATTCGATCTGTCTATCCAGTTGCGTCACCAAATGAATGCAACCAAATGTGCCTTTCAACTCTCATGAAGTGTGATCATTGTGGTGAAACTTCATGGCAGACGGGCGATTTTGTTAAAGCCACTTGCGAATTTTGTGGCACTGAGAATTTGACTAAAGAAGGTGCCACTACTTGTGGTTACTTACCCCAAAATGCTGTTGTTAAAATTTATTGTCCAGCATGTCACAATTCAGAAGTAGGACCTGAGCATAGTCTTGCCGAATACCATAATGAATCTGGCTTGAAAACCATTCTTCGTAAGGGTGGTCGCACTATTGCCTTTGGAGGCTGTGTGTTCTCTTATGTTGGTTGCCATAACAAGTGTGCCTATTGGGTTCCACGTG
CTAGCGCTAACATAGGTTGTAACCATACAGGTGTTGTTGGAGAAGGTTCCGAAGGTCTTAATGACAACCTTCTTGAAATACTCCAAAAAGAGAAAGTCAACATCAATATTGTTGGTGACTTTAAACTTAATGAAGAGATCGCCATTATTTTGGCATCTTTTTCTGCTTCCACAAGTGCTTTTGTGGAAACTGTGAAAGGTTTGGATTATAAAGCATTCAAACAAATTGTTGAATCCTGTGGTAATTTTAAAGTTACAAAAGGAAAAGCTAAAAAAGGTGCCTGGAATATTGGTGAACAGAAATCAATACTGAGTCCTCTTTATGCATTTGCATCAGAGGCTGCTCGTGTTGTACGATCAATTTTCTCCCGCACTCTTGAAACTGCTCAAAATTCTGTGCGTGTTTTACAGAAGGCCGCTATAACAATACTAGATGGAATTTCACAGTATTCACTGAGACTCATTGATGCTATGATGTTCACATCTGATTT
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配列番号２５
>QQV21856.1:Ｓ表面タンパク質
MFVFLVLLPLVSIQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSCMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYRYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT

配列番号ｗ２６
>MW306426.1 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２分離株SARS-CoV-2/ヒト/USA/CA-CZB-12872/2020, 完全ゲノム[重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２ (SARS-CoV-2)]. カルフォルニアB.1.429系統
ACTTTCGATCTCTTGTAGATCTGTTCTCTAAACGAACTTTAAAATCTGTGTGGCTGTCACTCGGCTGCATGCTTAGTGCACTCACGCAGTATAATTAATAACTAATTACTGTCGTTGACAGGACACGAGTAACTCGTCTATCTTCTGCAGGCTGCTTACGGTTTCGTCCGTGTTGCAGCCGATCATCAGCACATCTAGGTTTTGTCCGGGTGTGACCGAAAGGTAAGATGGAGAGCCTTGTCCCTGGTTTCAACGAGAAAACACACGTCCAACTCAGTTTGCCTGTTTTACAGGTTCGCGACGTGCTCGTACGTGGCTTTGGAGACTCCGTGGAGGAGGTCTTATCAGAGGCACGTCAACATCTTAAAGATGGCACTTGTGGCTTAGTAGAAGTTGAAAAAGGCGTTTTGCCTCAACTTGAACAGCCCTATGTGTTCATCAAACGTTCGGATGCTCGAACTGCACCTCATGGTCATGTTATGGTTGAGCTGGTAGCAGAACTCGAAGGCATTCAGTACGGTCGTAGTGGTGAGACACTTGGTGTCCTTGTCCCTCATGTGGGCGAAATACCAGTGGCTTACCGCAAGGTTCTTCTTCGTAAGAACGGTAATAAAGGAGCTGGTGGCCATAGTTACGGCGCCGATCTAAAGTCATTTGACTTAGGCGACGAGCTTGGCACTGATCCTTATGAAGATTTTCAAGAAAACTGGAACACTAAACATAGCAGTGGTGTTACCCGTGAACTCATGCGTGAGCTTAACGGAGGGGCATACACTCGCTATGTCGATAACAACTTCTGTGGCCCTGATGGCTACCCTCTTGAGTGCATTAAAGACCTTCTAGCACGTGCTGGTAAAGCTTCATGCACTTTGTCCGAACAACTGGACTTTATTGACACTAAGAGGGGTGTATACTGCTGCCGTGAACATGAGCATGAAATTGCTTGGTACACGGAACGTTCTGAAAAGAGCTATGAATTGCAGACACCTTTTGAAATTAAATTGGCAAAGAAATTTGACATCTTCAATGGGGAATGTCCAAATTTTGTATTTCCCTTAAATTCCATAATCAAGACTATTCAACCAAGGGTTGAAAAGAAAAAGCTTGATGGCTTTATGGGTAGAATTCGATCTGTCTATCCAGTTGCGTCACCAAATGAATGCAACCAAATGTGCCTTTCAACTCTCATGAAGTGTGATCATTGTGGTGAAACTTCATGGCAGACGGGCGATTTTGTTAAAGCCACTTGCGAATTTTGTGGCACTGAGAATTTGACTAAAGAAGGTGCCACTACTTGTGGTTACTTACCCCAAAATGCTGTTGTTAAAATTTATTGTCCAGCATGTCACAATTCAGAAGTAGGACCTGAGCATAGTCTTGCCGAATACCATAATGAATCTGGCTTGAAAACCATTCTTCGTAAGGGTGGTCGCACTATTGCCTTTGGAGGCTGTGTGTTCTCTTATGTTGGTTGCCATAACAAGTGTGCCTATTGGGTTCCACGTGCTAGCGCTAACATAGGTTGTAACCATACAGGTGTTGTTGGAGAAGGTTCCGAAGGTCTTAATGACAACCTTCTTGAAATACTCCAAAAAGAGAAAGTCAACATCAATATTGTTGGTGACTTTAAACTTAATGAAGAGATCGCCATTATTTTGGCATCTTTTTCTGCTTCCACAAGTGCTTTTGTGGAAACTGTGAAAGGTTTGGATTATAAAGCATTCAAACAAATTGTTGAATCCTGTGGTAATTTTAAAGTTACAAAAGGAAAAGCTAAAAAAGGTGCCTGGAATATTGGTGAACAGAAATCAATACTGAGTCCTCTTTATGCATTTGCATCAGAGGCTGCTCGTGTTGTACGATCAATTTTCTCCCGCACTCTTGAAACTGCTCAAAATTCTGTGCGTGTTTTACAGAAGGCCGCTATAACAATACTAGATGGAATTTCACAGTATTCACTGAGACTCATTGATGCTATGATGTTCACATCTGATTTGGCTACTAACAATCTAGTTGTAATGGCCTACATTACAGGTGGTGTTGTTCAGTTGACTTCGCAGTGGCTAACTAACATCTTTGGCACTGTTTATGAAAAACTCAAACCCGTCCTTGATTGGCTTGAAGAGAAGTTTAAGGAAGGTGTAGAGTTTCTTAGAGACGGTTGGGAAATTGTTAAATTTATCTCAACCTGTGCTTGTGAAATTGTCGGTGGACAAATTGTCACCTGTGCAAAGGAAATTAAGGAGAGTGTTCAGACATTCTTTAAGCTTGTAAATAAATTTTTGGCTTTGTGTGCTGACTCTATCATTATTGGTGGAGCTAAACTTAAAGCCTTGAATTTAGGTGAAACATTTGTTACGCACTCAAAGGGATTGTACAGAAAGTGTGTTAAATCCAGAGAAGAAACTGGCCTACTCATGCCTCTAAAAGCCCCAAAAGAAATTATCTTCTTAGAGGGAGAAACACTTCCCACAGAAGTGTTAACAGAGGAAGTTGTCTTGAAAACTGGTGATTTACAACCATTAGAACAACCTACTAGTGAAGCTGTTGAAGCTCCACTGGTTGGTACACCAGTTTGTATTAACGGGCTTATGTTGCTCGAAATCAAAGACACAGAAAAGTACTGTGCCCTTGCACCTAATATGATGGTAACAAACAATACCTTCACACTCAAAGGCGGTGCACCAACAAAGGTTACTTTTGGTGATGACACTGTGATAGAAGTGCAAGGTTACAAGAGTGTGAATATCACTTTTGAACTTGATGAAAGGATTGATAAAGTACTTAATGAGAAGTGCTCTGCCTATACAGTTGAACTCGGTACAGAAGTAAATGAGTTCGCCTGTGTTGTGGCAGATGCTGTCATAAAAACTTTGCAACCAGTATCTGAATTACTTACACCACTGGGCATTGATTTAGATGAGTGGAGTATGGCTACATACTACTTATTTGATGAGTCTGGTGAGTTTAAATTGGCTTCACATATGTATTGTTCTTTTTACCCTCCAGA
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GTTATAGCTTGGAATTCTAACAATCTTGATTCTAAGGTTGGTGGTAATTATAATTACCGGTATAGATTGTTTAGGAAGTCTAATCTCAAACCTTTTGAGAGAGATATTTCAACTGAAATCTATCAGGCCGGTAGCACACCTTGTAATGGTGTTGAAGGTTTTAATTGTTACTTTCCTTTACAATCATATGGTTTCCAACCCACTAATGGTGTTGGTTACCAACCATACAGAGTAGTAGTACTTTCTTTTGAACTTCTACATGCACCAGCAACTGTTTGTGGACCTAAAAAGTCTACTAATTTGGTTAAAAACAAATGTGTCAATTTCAACTTCAATGGTTTAACAGGCACAGGTGTTCTTACTGAGTCTAACAAAAAGTTTCTGCCTTTCCAACAATTTGGCAGAGACATTGCTGACACTACTGATGCTGTCCGTGATCCACAGACACTTGAGATTCTTGACATTACACCATGTTCTTTTGGTGGTGTCAGTGTTATAACACCAGGAACAAATACTTCTAACCAGGTTGCTGTTCTTTATCAGGGTGTTAACTGCACAGAAGTCCCTGTTGCTATTCATGCAGATCAACTTACTCCTACTTGGCGTGTTTATTCTACAGGTTCTAATGTTTTTCAAACACGTGCAGGCTGTTTAATAGGGGCTGAACATGTCAACAACTCATATGAGTGTGACATACCCATTGGTGCAGGTATATGCGCTAGTTATCAGACTCAGACTAATTCTCCTCGGCGGGCACGTAGTGTAGCTAGTCAATCCATCATTGCCTACACTATGTCACTTGGTGCAGAAAATTCAGTTGCTTACTCTAATAACTCTATTGCCATACCCACAAATTTTACTATTAGTGTTACCACAGAAATTCTACCAGTGTCTATGACCAAGACATCAGTAGATTGTACAATGTACATTTGTGGTGATTCAACTGAATGCAGCAATCTTTTGTTGCAATATGGCAGTTTTTGTACACAATTAAACCGTGCTTTAACTGGAATAGCTGTTGAACAAGACAAAAACACCCAAGAAGTTTTTGCACAAGTCAAACAAATTTACAAAACACCACCAATTAAAGATTTTGGTGGTTTTAATTTTTCACAAATATTACCAGATCCATCAAAACCAAGCAAGAGGTCATTTATTGAAGATCTACTTTTCAACAAAGTGACACTTGCAGATGCTGGCTTCATCAAACAATATGGTGATTGCCTTGGTGATATTGCTGCTAGAGACCTCATTTGTGCACAAAAGTTTAACGGCCTTACTGTTTTGCCACCTTTGCTCACAGATGAAATGATTGCTCAATACACTTCTGCACTGTTAGCGGGTACAATCACTTCTGGTTGGACCTTTGGTGCAGGTGCTGCATTACAAATACCATTTGCTATGCAAATGGCTTATAGGTTTAATGGTATTGGAGTTACACAGAATGTTCTCTATGAGAACCAAAAATTGATTGCCAACCAATTTAATAGCGCTATTGGCAAAATTCAAGACTCACTTTCTTCCACAGCAAGTGCACTTGGAAAACTTCAAGATGTGGTCAACCAAAATGCACAAGCTTTAAACACGCTTGTTAAACAACTTAGCTCCAATTTTGGTGCAATTTCAAGTGTTTTAAATGATATCCTTTCACGTCTTGACAAAGTTGAGGCTGAAGTGCAAATTGATAGGTTGATCACAGGCAGACTTCAAAGTTTGCAGACATATGTGACTCAACAATTAATTAGAGCTGCAGAAATCAGAGCTTCTGCTAATCTTGCTGCTACTAAAATGTCAGAGTGTGTACTTGGACAATCAAAAAGAGTTGATTTTTGTGGAAAGGGCTATCATCTTATGTCCTTCCCTCAGTCAGCACCTCATGGTGTAGTCTTCTTGCATGTGACTTATGTCCCTGCACAAGAAAAGAACTTCACAACTGCTCCTGCCATTTGTCATGATGGAAAAGCACACTTTCCTCGTGAAGGTGTCTTTGTTTCAAATGGCACACACTGGTTTGTAACACAAAGGAATTTTTATGAACCACAAATCATTACTACAGACAACACATTTGTGTCTGGTAACTGTGATGTTGTAATAGGAATTGTCAACAACACAGTTTATGATCCTTTGCAACCTGAATTAGACTCATTCAAGGAGGAGTTAGATAAATATTTTAAGAATCATACATCACCAGATGTTGATTTAGGTGACATCTCTGGCATTAATGCTTCAGTTGTAAACATTCAAAAAGAAATTGACCGCCTCAATGAGGTTGCCAAGAATTTAAATGAATCTCTCATCGATCTCCAAGAACTTGGAAAGTATGAGCAGTATATAAAATGGCCATGGTACATTTGGCTAGGTTTTATAGCTGGCTTGATTGCCATAGTAATGGTGACAATTATGCTTTGCTGTATGACCAGTTGCTGTAGTTGTCTCAAGGGCTGTTGTTCTTGTGGATCCTGCTGCAAATTTGATGAAGACGACTCTGAGCCAGTGCTCAAAGGAGTCAAATTACATTACACATAAACGAACTTATGGATTTGTTTATGAGAATCTTCACAATTGGAACTGTAACTTTGAAGCAAGGTGAAATCAAGGATGCTACTCCTTCAGATTTTGTTCGCGCTACTGCAACGATACCGATACAAGCCTCACTCCCTTTCGGATGGCTTATTGTTGGCGTTGCACTTCTTGCTGTTTTTCATAGCGCTTCCAAAATCATAACCCTCAAAAAGAGATGGCAACTAGCACTCTCCAAGGGTGTTCACTTTGTTTGCAACTTGCTGTTGTTGTTTGTAACAGTTTACTCACACCTTTTGCTCGTTGCTGTTGGCCTTGAAGCCCCTTTTCTCTATCTTTATGCTTTAGTC
TACTTCTTGCAGAGTATAAACTTTGTAAGAATAATAATGAGGCTTTGGCTTTGCTGGAAATGCCGTTCCAAAAACCCATTACTTTATGATGCCAACTATTTTCTTTGCTGGCATACTAATTGTTACGACTATTGTATACCTTACAATAGTGTAACTTCTTCAATTGTCATTACTTCAGGTGATGGCACAACAAGTCCTATTTCTGAACATGACTACCAGATTGGTGGTTATACTGAAAAATGGGAATCTGGAGTAAAAGACTGTGTTGTATTACACAGTTACTTCACTTCAGACTATTACCAGCTGTACTCAACTCAATTGAGTACAGACACTGGTGTTGAACATGTTACCTTCTTCATCTACAATAAAATTGTTGATGAGCCTGAAGAACATGTCCAAATTCACACAATCGACGGTTCATCCGGAGTTGTTAATCCAGTAATGGAACCAATTTATGATGAACCGACGACGACTACTAGCGTGCCTTTGTAAGCACAAGCTGATGAGTACGAACTTATGTACTCATTCGTTTCGGAAGAGACAGGTACGTTAATAGTTAATAGCGTACTTCTTTTTCTTGCTTTCGTGGTATTCTTGCTAGTTACACTAGCCATCCTTACTGCGCTTCGATTGTGTGCGTACTGCTGCAATATTGTTAACGTGAGTCTTGTAAAACCTTCTTTTTACGTTTACTCTCGTGTTAAAAATCTGAATTCTTCTAGAGTTCCTGATCTTCTGGTCTAAACGAACTAAATATTATATTAGTTTTTCTGTTTGGAACTTTAATTTTAGCCATGGCAGATTCCAACGGTACTATTACCGTTGAAGAGCTTAAAAAGCTCCTTGAACAATGGAACCTAGTAATAGGTTTCCTATTCCTTACATGGATTTGTCTTCTACAATTTGCCTATGCCAACAGGAATAGGTTTTTGTATATAATTAAGTTAATTTTTCTCTGGCTGTTATGGCCAGTAACTTTAGCTTGTTTTGTGCTTGCTGCTGTTTACAGAATAAATTGGATCACCGGTGGAATTGCTATCGCAATGGCTTGTCTTGTAGGCTTGATGTGGCTCAGCTACTTCATTGCTTCTTTCAGACTGTTTGCGCGTACGCGTTCCATGTGGTCATTCAATCCAGAAACTAACATTCTTCTCAACGTGCCACTCCATGGCACTATTCTGACCAGACCGCTTCTAGAAAGTGAACTCGTAATCGGAGCTGTGATCCTTCGTGGACATCTTCGTATTGCTGGACACCATCTAGGACGCTGTGACATCAAGGACCTGCCTAAAGAAATCACTGTTGCTACATCACGAACGCTTTCTTATTACAAATTGGGAGCTTCGCAGCGTGTAGCAGGTGACTCAGGTTTTGCTGCATACAGTCGCTACAGGATTGGCAACTATAAATTAAACACAGACCATTCCAGTAGCAGTGACAATATTGCTTTGCTTGTACAGTAAGTGACAACAGATGTTTCATCTCGTTGACTTTCAGGTTACTATAGCAGAGATATTACTAATTATTATGAGGACTTTTAAAGTTTCCATTTGGAATCTTGATTACATCATAAACCTCATAATTAAAAATTTATCTAAGTCACTAACTGAGAATAAATATTCTCAATTAGATGAAGAGCAACCAATGGAGATTGATTAAACGAACATGAAAATTATTCTTTTCTTGGCACTGATAACACTCGCTACTTGTGAGCTTTATCACTACCAAGAGTGTGTTAGAGGTACAACAGTACTTTTAAAAGAACCTTGCTCTTCTGGAACATACGAGGGCAATTCACCATTTCATCCTCTAGCTGATAACAAATTTGCACTGACTTGCTTTAGCACTCAATTTGCTTTTGCTTGTCCTGACGGCGTAAAACACGTCTATCAGTTACGTGCCAGATCAGTTTCACCTAAACTGTTCATCAGACAAGAGGAAGTTCAAGAACTTTACTCTCCAATTTTTCTTATTGTTGCGGCAATAGTGTTTATAACACTTTGCTTCACACTCAAAAGAAAGACAGAATGATTGAACTTTCATTAATTGACTTCTATTTGTGCTTTTTAGCCTTTCTGCTATTCCTTGTTTTAATTATGCTTATTATCTTTTGGTTCTCACTTGAACTGCAAGATCATAATGAAACTTGTCACGCCTAAACTAACATGAAATTTCTTGTTTTCTTAGGAATCATCACAACTGTAGCTGCATTTCACCAAGAATGTAGTTTACAGTCATGTACTCAACATCAACCATATGTAGTTGATGACCCGTGTCCTATTCACTTCTATTCTAAATGGTATATTAGAGTAGGAGCTAGAAAATCAGCACCTTTAATTGAATTGTGCGTGGATGAGGCTGGTTCTAAATCACCCATTCAGTACATCGATATCGGTAATTATACAGTTTCCTGTTTACCTTTTACAATTAATTGCCAGGAACCTAAATTGGGTAGTCTTGTAGTGCGTTGTTCGTTCTATGAAGACTTTTTAGAGTATCATGACGTTCGTGTTGTTTTAGATTTCATCTAAACGAACAAACTATAATGTCTGATAATGGACCCCAAAATCAGCGAAATGCACCCCGCATTACGTTTGGTGGACCCTCAGATTCAACTGGCAGTAACCAGAATGGAGAACGCAGTGGGGCGCGATCAAAACAACGTCGGCCCCAAGGTTTACCCAATAATACTGCGTCTTGGTTCACCGCTCTCACTCAACATGGCAAGGAAGACCTTAAATTCCCTCGAGGACAAGGCGTTCCAATTAACACCAATAGCAGTCCAGATGACCAAATTGGCTACTACCGAAGAGCTACCAGACGAATTCGTGGTGGTGACGGTAAAATGAAAGATCTCAGTCCAAGATGGT
ATTTCTACTACCTAGGAACTGGGCCAGAAGCTGGACTTCCCTATGGTGCTAACAAAGACGGCATCATATGGGTTGCAACTGAGGGAGCCTTGAATACACCAAAAGATCACATTGGCACCCGCAATCCTGCTAACAATGCTGCAATCGTGCTACAACTTCCTCAAGGAACAACATTGCCAAAAGGCTTCTACGCAGAAGGGAGCAGAGGCGGCAGTCAAGCCTCTTCTCGTTCCTCATCACGTAGTCGCAACAGTTCAAGAAATTCAACTCCAGGCAGCAGTAGGGGAATTTCTCCTGCTAGAATGGCTGGCAATGGCGGTGATGCTGCTCTTGCTTTGCTGCTGCTTGACAGATTGAACCAGCTTGAGAGCAAAATGTCTGGTAAAGGCCAACAACAACAAGGCCAAACTGTCACTAAGAAATCTGCTGCTGAGGCTTCTAAGAAGCCTCGGCAAAAACGTACTGCCACTAAAGCATACAATGTAACACAAGCTTTCGGCAGACGTGGTCCAGAACAAACCCAAGGAAATTTTGGGGACCAGGAACTAATCAGACAAGGAACTGATTACAAACATTGGCCGCAAATTGCACAATTTGCCCCCAGCGCTTCAGCGTTCTTCGGAATGTCGCGCATTGGCATGGAAGTCACACCTTCGGGAACGTGGTTGACCTACACAGGTGCCATCAAATTGGATGACAAAGATCCAAATTTCAAAGATCAAGTCATTTTGCTGAATAAGCATATTGACGCATACAAAACATTTCCACCAACAGAGCCTAAAAAGGACAAAAAGAAGAAGGCTGATGAAACTCAAGCCTTACCGCAGAGACAGAAGAAACAGCAAACTGTGACTCTTCTTCCTGCTGCAGATTTGGATGATTTCTCCAAACAATTGCAACAATCCATGAGCAGTGCTGACTCAACTCAGGCCTAAACTCATGCAGACCACACAAGGCAGATGGGCTATATAAACGTTTTCGCTTTTCCGTTTACGATATATAGTCTACTCTTGTGCAGAATGAATTCTCGTAACTACATAGCACAAGTAGATGTAGTTAACTTTAATCTCACATAGCAATCTTTAATCAGTGTGTAACATTAGGGAGGACTTGAAAGAGCCACCACATTTTCACCGAGGCCACGCGGAGTACGATCGAGTGTACAGTGAACAATGCTAGGGAGAGCTGCCTATATGGAAGAGCCCTAATGTGTAAAATTAATTTTAGTAGTGCTATCCCCATGTGATTTTAATAGC

配列番号２７
> QPJ72086.1. Ｓタンパク質の表面糖タンパク質
MFVFLVLLPLVSIQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSCMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYRYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT

配列番号２８
>ヌクレオカプシドリン酸化タンパク質[重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２] (受託番号QIA98561)
msdngpqnqrnapritfggpsdstgsnqngersgarskqrrpqglpnntaswftaltqhgkedlkfprgqgvpintnsspddqigyyrratrrirggdgkmkdlsprwyfyylgtgpeaglpygankdgiiwvategalntpkdhigtrnpannaaivlqlpqgttlpkgfyaegsrggsqassrsssrsrnssrnstpgssrgtsparmagnggdaalalllldrlnqleskmsgkgqqqqgqtvtkksaaeaskkprqkrtatkaynvtqafgrrgpeqtqgnfgdqelirqgtdykhwpqiaqfapsasaffgmsrigmevtpsgtwltytgaiklddkdpnfkdqvillnkhidayktfpptepkkdkkkkadetqalpqrqkkqqtvtllpaadlddfskqlqqsmssadstqa

配列番号２９
>膜糖タンパク質[重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２] (受託番号QIA98557)
madsngtitveelkklleqwnlvigflfltwicllqfayanrnrflyiikliflwllwpvtlacfvlaavyrinwitggiaiamaclvglmwlsyfiasfrlfartrsmwsfnpetnillnvplhgtiltrplleselvigavilrghlriaghhlgrcdikdlpkeitvatsrtlsyyklgasqrvagd sgfaaysryrignyklntdhssssdniallvq

配列番号３０
>TLR9アゴニストオリゴ
AACGTTCGAG

配列番号３１
>２’－デオキシ－７－デアザグアノシンで改変されたオリゴ
TCG₁AACG₁TTCG₁
式中、Ｇ_１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシンである。

配列番号３２
>２’－デオキシ－７－デアザグアノシン及びグリセロールで改変されたオリゴ
TCG₁AACG₁TTCG₁XG₁CTTG₁CAAG₁CT
式中、Ｇ_１は、２’－デオキシ－７－デアザグアノシンであり、Ｘはグリセロールである。

Claims (71)

1. ｉ）不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子；ｉｉ）ＣｐＧ含有オリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ－ＯＤＮ）；及びｉｉｉ）アラムアジュバントを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
2. 前記ＣｐＧ－ＯＤＮが配列番号４によって定義されるＣｐＧ １０１８であり、前記アラムアジュバントが水酸化アルミニウムである、請求項１に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
3. 前記ワクチン組成物中のアラム（Ａｌ^３＋）：ＣｐＧ（ｗ／ｗ）比が、約１：１０、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約１０：１、好ましくは約１：３～３：１、より好ましくは約１：２～１：１である、請求項１～２のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
4. 前記ワクチン組成物中のアラム：ＣｐＧ（ｗ／ｗ）比が約１：２である、請求項１～３のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
5. 前記ワクチンのアラム含量が、約０．１～２ｍｇ／ｍＬ、約０．２～１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５～１．３ｍｇ／ｍＬ、特に約０．８～１．２ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ、すなわち、０．５ｍｇ／用量であり、前記ワクチンが０．５ｍＬの量で送達される、請求項１～４のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
6. 前記ワクチンのＣｐＧ含量が、約０．２５～６ｍｇ／ｍＬ、約０．５～３ｍｇ／ｍＬ、約１～３ｍｇ／ｍＬ、特に約１．５～２．５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは約２ｍｇ／ｍＬ、すなわち、１ｍｇ／用量であり、前記ワクチンが０．５ｍＬの量で送達される、請求項１～５のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
7. 前記ワクチン中の１用量あたりの不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの量が、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって評価した場合、約０．０１～２５ｍＡＵ（ミリ吸収単位×分）、好ましくは約０．０５～１０ｍＡＵ、より好ましくは約０．１～５ｍＡＵ、最も好ましくは約０．２５～２．５ｍＡＵであり、前記ワクチンが０．５ｍＬの量で送達される、請求項１～６のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
8. 前記ワクチン組成物中の遊離（非結合）ＣｐＧの量が、前記ワクチン組成物中のＣｐＧの総量に基づいて１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、９５％超、好ましくは約７０％～９５％、最も好ましくは約８０％～９０％（ｗ／ｗ）である、請求項１～７のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
9. 前記ワクチン組成物が少なくとも１つの緩衝液、好ましくはリン酸緩衝液を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
10. 水酸化アルミニウムを含む前記ワクチンが１．２５ｐｐｂ未満のＣｕを含む、請求項２～９のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
11. 前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子中のウイルスＲＮＡが複製欠損である、請求項１～１０のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
12. 前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子中のウイルスＲＮＡが、（ｉ）アルキル化及び／若しくはアシル化され、（ｉｉ）１以上の修飾プリン（好ましくはグアニン）残基若しくは鎖切断を含み、かつ／又は（ｉｉｉ）１以上のウイルスタンパク質で架橋されている、請求項１～１１のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
13. 前記ウイルス粒子が、好ましくは３００～７００ｐｐｍ、より好ましくは５００ｐｐｍの濃度で、約１～４８時間、好ましくは２０～２８時間、最も好ましい２４時間不活化されたベータ－プロピオラクトン不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子である、請求項１～１２のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
14. 前記ウイルス粒子が、紫外線（ＵＶ）不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子である、請求項１～１３のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
15. 前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子中の表面タンパク質が、前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子中のウイルスＲＮＡと比較して減少した修飾を含み、好ましくは、表面タンパク質が、前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子中のウイルスＲＮＡと比較して減少した割合の修飾残基を含み、前記修飾が、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子に関するものであり、好ましくは、前記修飾が、アルキル化及び／若しくはアシル化されたヌクレオチド又はアミノ酸残基を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
16. 前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、（ｉ）スパイク（Ｓ）タンパク質；（ｉｉ）ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質；（ｉｉｉ）膜（Ｍ）糖タンパク質；及び／又は（ｉｖ）エンベロープ（Ｅ）タンパク質の天然立体構造を含み；好ましくは、前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が天然の立体構造スパイク（Ｓ）タンパク質を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
17. 前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、１以上のベータ－プロピオラクトン修飾システイン、メチオニン及び／又はヒスチジン残基を含む、請求項１～１６のいずれかに記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
18. 不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、２００、１００、５０、３０、２０、１５、１０、９、８、７又は６未満のベータ－プロピオラクトン修飾アミノ酸残基を含み；好ましくは、前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子のスパイク（Ｓ）タンパク質が、１００、５０、３０、２０、１５、１０、９、８、７又は６未満のベータ－プロピオラクトン修飾アミノ酸残基を含み；より好ましくは、前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子又はそのスパイクタンパク質が２０個以下のベータ－プロピオラクトン修飾アミノ酸残基を含み；最も好ましくは前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子又はそのスパイクタンパク質が、１～１００個、２～５０個、３～３０個、１０～２０個又は約１５個のベータ－プロピオラクトン修飾アミノ酸残基を含む、請求項１～１７のいずれかに記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
19. 好ましくは質量分析法によって前記ワクチン中で検出した場合、任意に、トリプシン、キモトリプシン及び／若しくはＰＮＧａｓｅ Ｆによる酵素消化又は酸加水分解後に、前記粒子中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドの２０％、１５％、１０％、５％又は４％未満がベータ－プロピオラクトン修飾され；好ましくは、前記粒子中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリペプチドの０．１～１０％、より好ましくは１～５％、より好ましくは２～８％又は約３～６％が、少なくとも１つのベータ－プロピオラクトン修飾を含む、請求項１～１８のいずれかに記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
20. （ｉ）前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子のスパイク（Ｓ）タンパク質が、以下の残基：例えば、配列番号３の中の４９、１４６、１６６、１７７、２０７、２４５、３７９、４３２、５１９、６２５、１０２９、１０３２、１０５８、１０８３、１０８８、１１０１、１１５９及び／又は１２７１；好ましくはＨ４９、Ｈ１４６、Ｃ１６６、Ｍ１７７、Ｈ２０７、Ｈ２４５、Ｃ４３２、Ｈ５１９、Ｈ６２５、Ｍ１０２９、Ｈ１０５８、Ｈ１０８３、Ｈ１０８８、Ｈ１１０１、Ｈ１１５９及び／又はＨ１２７１；又はＨ２０７、Ｈ２４５、Ｃ３７９、Ｍ１０２９及び／若しくはＣ１０３２；又は配列番号１９、２１、２３、２５又は２７の中の対応する位置のうちの１以上においてベータ－プロピオラクトン修飾を含み；かつ／又は
    （ｉｉ）前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の膜（Ｍ）糖タンパク質が、以下の残基：例えば、配列番号２９の中の１２５、１５４、１５５、１５９及び／若しくは２１０；好ましくは、Ｈ１５４、Ｈ１５５、Ｃ１５９及び／又はＨ２１０のうちの１以上においてベータ－プロピオラクトン修飾を含み；
    （ｉｉｉ）前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子のヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質が、例えば、配列番号２８の中のＭ２３４においてベータ－プロピオラクトン修飾を含む、請求項１～１９のいずれかに記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
21. 前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子中の以下の残基：
    （ｉ）前記スパイク（Ｓ）タンパク質の中の、例えば、配列番号３の中の残基４９、１４６、１６６、１７７、２０７、２４５、３７９、４３２、５１９、６２５、１０２９、１０３２、１０５８、１０８３、１０８８、１１０１、１１５９及び／若しくは１２７１；好ましくはＨ４９、Ｈ１４６、Ｃ１６６、Ｍ１７７、Ｈ２０７、Ｈ２４５、Ｃ４３２、Ｈ５１９、Ｈ６２５、Ｍ１０２９、Ｈ１０５８、Ｈ１０８３、Ｈ１０８８、Ｈ１１０１、Ｈ１１５９及び／若しくはＨ１２７１；又はＨ２０７、Ｈ２４５、Ｃ３７９、Ｍ１０２９及び／若しくはＣ１０３２；又は配列番号１９、２１、２３、２５若しくは２７の中の対応する位置；及び／又は（ｉｉ）膜（Ｍ）糖タンパク質において、例えば、配列番号２９の中の残基１２５、１５４、１５５、１５９及び／若しくは２１０；好ましくは、Ｈ１５４、Ｈ１５５、Ｃ１５９及び／若しくはＨ２１０；並びに／又は（ｉｉｉ）例えば、配列番号２８の中のヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質のＭ２３４、
    のうちの１以上の３０％、２０％、１０％、５％、３％又は１％未満、好ましくはそれらの残基の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は全てがベータ－プロピオラクトン修飾されている、請求項１～２０のいずれかに記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
22. 前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子における以下の各位置におけるベータ－プロピオラクトン修飾残基の割合が、
    （ｉ）前記スパイク（Ｓ）タンパク質（例えば、配列番号３、又は配列番号１９、２１、２３、２５若しくは２７における対応する位置）の中の：
    （ａ）残基Ｈ４９、Ｈ１４６、Ｃ１６６、Ｈ２０７、Ｈ５１９、Ｍ１０２９、Ｈ１０８３、Ｈ１０８８、Ｈ１１０１、Ｈ１１５９及び／又はＨ１２７１：２０％未満、好ましくは０．０１～１０％、より好ましくは０．１～５％；及び／若しくは
    （ｂ）残基Ｍ１７７、Ｃ４３２、Ｈ６２５：３０％未満、好ましくは０．１～２０％、より好ましくは１～１０％；及び／若しくは
    （ｃ）残基Ｈ２４５、Ｈ１０５８：３０％未満、好ましくは０．１～２０％、より好ましくは５～１５％；
    （ｉｉ）前記膜（Ｍ）糖タンパク質（例えば、配列番号２９の）の中の：
    （ｆ）Ｈ１５４：５％未満、１％未満若しくは０．１％未満；及び／若しくは
    （ｇ）Ｈ１５５：１０％未満、好ましくは０．１～５％；及び／若しくは
    （ｈ）Ｃ１５９：５％未満、１％未満若しくは０．１％未満；及び／若しくは
    （ｉ）Ｈ２１０：２０％未満、好ましくは０．１～１０％；並びに／又は
    （ｉｉｉ）前記ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質（例えば、配列番号２８の）の中の：
    （ｊ）Ｍ２３４：９０％未満、１０％未満若しくは０．１％未満
    である、請求項１～２１のいずれかに記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
23. 前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子による哺乳動物細胞の感染性が、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子と比較して少なくとも９９％、９９．９９％又は９９．９９９９％低下しているか、又は前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子による哺乳動物細胞の感染性が検出不可能である、請求項１～２２のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
24. １種以上の医薬として許容される賦形剤をさらに含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
25. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、（ｉ）配列番号９によって定義される；又は（ｉｉ）配列番号９と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有するＤＮＡ配列に対応するＲＮＡ配列（及び／又はその断片、任意に修飾された（好ましくはアルキル化又はアシル化された）ヌクレオチド残基を含む）を含み；好ましくは、前記ＲＮＡ配列を含む天然の（非不活化）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、毒性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる、請求項１～２４のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
26. 前記ワクチンが、（ｉ）配列番号１８によって定義される；又は（ｉｉ）配列番号１８と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有するＤＮＡ配列に対応するＲＮＡ配列（及び／又はその断片、任意に修飾された（好ましくはアルキル化又はアシル化された）ヌクレオチド残基を含む）を含み；好ましくは、前記ＲＮＡ配列を含む天然の（非不活化）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、毒性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる、請求項１～２５のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
27. 前記ワクチンが、（ｉ）配列番号２２によって定義される；又は（ｉｉ）配列番号２２と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有するＤＮＡ配列に対応するＲＮＡ配列（及び／又はその断片、任意に修飾された（好ましくはアルキル化又はアシル化された）ヌクレオチド残基を含む）を含み；好ましくは、前記ＲＮＡ配列を含む天然の（非不活化）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、毒性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる、請求項１～２６のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
28. 前記ＣｐＧ ＯＤＮが、配列番号４によって定義される配列５'ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴＧＡ３'を含むＣｐＧ １０１８である、請求項１～２７のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
29. 前記アラムアジュバントが水酸化アルミニウムを含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
30. 前記ワクチンが、前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶワクチンを投与される対象を少なくとも７０％の確率で血清変換することができる、請求項１～２９のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
31. 前記ワクチンが、前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶワクチンを投与される対象を少なくとも９０％の確率で血清変換することができる、請求項１～３０のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
32. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンが、前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを投与される対象を少なくとも８０％、８５％、９０％、又は９５％の確率で血清変換することができる、請求項３０に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
33. 前記ワクチンがＶｅｒｏ細胞から得られるか又は取得可能である、請求項１～３２のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
34. ヒト対象に投与する際、前記ワクチンが、（ｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連疾患（ＣＯＶＩＤ－１９）の抗体依存性増強（ＡＤＥ）を誘導せず、かつ／又は（ｉｉ）前記対象において免疫病理を誘導しない、請求項１～３３のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
35. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連疾患（ＣＯＶＩＤ－１９）を予防又は治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、請求項１～３４のいずれかに記載の予防有効量又は治療有効量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンを前記対象に投与する工程を含む方法。
36. 予防有効量又は治療有効量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量を投与する工程をさらに含み、好ましくは、前記ワクチンの第２の用量が第１と同じ製剤である、請求項３５に記載の方法。
37. １用量あたりの前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの予防有効量又は治療有効量が、ＥＬＩＳＡによって評価した場合、約１～１００ＡＵ／用量、好ましくは約２～７５ＡＵ／用量、好ましくは約３～６０ＡＵ／用量、より好ましくは約３～５５ＡＵ／用量、より好ましくは約３～５３ＡＵ／用量、さらにより好ましくは約３～４０ＡＵ／用量、より好ましくは約１０～６０ＡＵ／用量、２０～５０ＡＵ／用量、２５～４５ＡＵ／用量又は３０～４０ＡＵ／用量、例えば、３５ＡＵ／用量又は４０ＡＵ／用量と定義される、請求項３５又は３６に記載の方法。
38. １用量あたりの前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの予防有効量又は治療有効量が、例えば、（μ）ＢＣＡによって測定した場合、約０．０５～５０μｇの総タンパク質、約０．１～２５μｇ、約０．２５～１２．５μｇ、好ましくは約０．５～５μｇの総タンパク質、より好ましくは少なくとも２．５μｇの総タンパク質、少なくとも３．５μｇの総タンパク質又は少なくとも２．５μｇの総タンパク質、さらにより好ましくは２．５μｇ～２５μｇ、３．５μｇ～１０μｇ又は４μｇ～６μｇの総タンパク質／用量、最も好ましくは約５μｇの総タンパク質／用量と定義される、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの予防有効量又は治療有効量が、ＥＬＩＳＡによって測定した場合、約０．０２５～２５μｇのＳタンパク質、約０．０５～１２．５μｇ、約０．１２５～６．２５μｇ、好ましくは約０．２５～２．５μｇのＳタンパク質と定義される、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第２の用量が、前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの第１の用量の約７日後、約１４日後、約２１日後又は約２８日後に投与され、好ましくは約２１日後である、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記投与が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和抗体の産生をもたらす、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. （ａ）天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を生成する工程；
    （ｂ）前記天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を不活化して、不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を得る工程；
    （ｃ）ＣｐＧ含有オリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ ＯＤＮ）とアラムアジュバントとを含むワクチン組成物に前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を組み込む工程、
    を含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの生成方法。
43. 前記ＣｐＧ－ＯＤＮがＣｐＧ １０１８であり、アラムアジュバントが水酸化アルミニウムである、請求項４２に記載の方法。
44. 水酸化アルミニウムを含む前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンが１．２５ｐｐｂ未満のＣｕを含有する、請求項４３に記載の方法。
45. 前記ワクチンがヒト対象において天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子に対する中和抗体を産生することができるように、前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子の天然表面立体構造が前記不活化工程において保存される、請求項４２～４４のいずれかに記載の方法。
46. 前記不活化工程が、前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子中のウイルスＲＮＡを優先的に標的とする、請求項４５に記載の方法。
47. 前記不活化工程が、（ｉ）ウイルスＲＮＡをアルキル化及び／又はアシル化する工程、（ｉｉ）プリン（好ましくはグアニン）残基を修飾するか、若しくは鎖切断をウイルスＲＮＡに導入する工程、及び／又は（ｉｉｉ）ウイルスＲＮＡを１以上のウイルスタンパク質で架橋する工程を含む、請求項４２～４０４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記不活化工程が、前記天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子をベータ－プロピオラクトンで処理する工程を含む、請求項４２～４７のいずれかに記載の方法。
49. 前記不活化工程におけるベータ－プロピオラクトンの濃度が、少なくとも５時間、少なくとも１０時間、少なくとも２４時間、２℃～８℃で０．０１～１重量％、好ましくは０．０５～０．５重量％、より好ましくは約０．１重量％、さらにより好ましくは３００～７００ｐｐｍ、最も好ましくは約５００ｐｐｍであり、任意に、３５℃～３９℃、好ましくは約３７℃で、２．５時間±０．５時間の加水分解が続く、請求項４８に記載の方法。
50. 前記天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を、ベータ－プロピオラクトンと少なくとも５時間、少なくとも１０時間、少なくとも２４時間接触させる、請求項４８又は４９に記載の方法。
51. 前記不活化工程が、約０℃～約２５℃、好ましくは約４℃又は約８℃で行われる、請求項４２～５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記不活化工程が、前記天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を紫外線（ＵＶ）光で処理する工程を含む、請求項４２～５１のいずれかに記載の方法。
53. 工程（ａ）が、以下の工程：
    （ｉ）Ｖｅｒｏ細胞にてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を継代することによって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む培養液を生成する工程；
    （ｉｉ）（ｉ）の培養液を収集する工程；
    （ｉｉｉ）（ｉｉ）の収集した培養液を沈殿させることによって、上清中に天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を生成する工程
    のうちの１以上を含む、請求項４２～５２のいずれかに記載の方法。
54. 工程（ｉｉｉ）の前に、工程（ｉｉ）の培養液を濃縮する工程をさらに含む、請求項５３に記載の方法。
55. （ｉｉｉ）の沈殿工程が、工程（ｉｉ）の培養液を硫酸プロタミン及び／又はベンゾナーゼと接触させる工程を含む、請求項５３又は５４に記載の方法。
56. 前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を透析することによって、透析したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を生成する工程をさらに含む、請求項４２～５５のいずれかに記載の方法。
57. 前記透析したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を濾過する工程をさらに含む、請求項５６に記載の方法。
58. 前記不活化工程が、天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む液体組成物と化学的ウイルス不活化剤とを容器内で接触させ、乱流ではなく層流の条件下で前記化学的ウイルス不活化剤とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む前記液体組成物を混合する工程、及び前記ウイルス粒子を不活化するのに十分な時間、前記化学的ウイルス不活化剤とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む前記液体組成物をインキュベートする工程を含む、請求項４２～５７のいずれかに記載の方法。
59. 前記不活化工程が可撓性バイオリアクターバッグ内で行われる、請求項５８に記載の方法。
60. 前記不活化工程が、不活化の期間中に５回以下の容器反転を含む、請求項５８又は５９に記載の方法。
61. 前記化学的ウイルス不活化剤と天然ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を含む前記組成物との混合が、インキュベーションの期間中、１０ｒｐｍ以下で１０分以内の間、容器を揺動、回転、軌道振とう、又は振動に供することを含む、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の方法。
62. （ｉ）バッチクロマトグラフィー及び／又は（ｉｉ）ショ糖密度勾配遠心分離から選択される１以上の方法によって前記不活化ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子を精製する工程をさらに含む、請求項４２～６１のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、（ｉ）配列番号９によって定義されるか；又は（ｉｉ）配列番号９と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有するＤＮＡ配列に対応するＲＮＡ配列を含み；好ましくは、前記ＲＮＡ配列を含む天然の（非不活化）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２粒子が、毒性ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２をパックすることができる、請求項４２～６２のいずれか一項に記載の方法。
64. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスが、（ｉ）配列番号１１によって定義されるアミノ酸配列か、又は（ｉｉ）配列番号１１と少なくとも９５％、少なくとも９７％若しくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなるＳタンパク質を含む、請求項４２～６３のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスが、（ｉ）配列番号１０によって定義されるアミノ酸配列か、若しくは（ｉｉ）配列番号１０と少なくとも９５％、少なくとも９７％若しくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれらからなるポリタンパク質を含む、請求項４２～６４のいずれか一項に記載の方法。
66. 請求項４２～６５のいずれか一項に記載の方法により得られるか又は取得可能なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
67. 対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の治療又は予防のための、請求項１～３４又は６６のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンの使用。
68. 医薬として使用するための、請求項１～３４又は６６のいずれか一項に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。
69. 対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防又は治療に使用するための医薬組成物であって、任意に１以上の医薬として許容される賦形剤と組み合わさった、請求項１～３４又は６６のいずれか一項に記載のワクチンである医薬組成物。
70. 前記対象が（ｉ）高齢の対象、好ましくは６５歳以上、７０歳以上又は８０歳以上の対象；（ｉｉ）免疫不全対象；又は（ｉｉｉ）妊娠中の対象である、請求項１～６９のいずれかに記載のワクチン、方法、使用又は医薬組成物。
71. （ｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連疾患（ＣＯＶＩＤ－１９）の抗体依存性増強（ＡＤＥ）；及び／又は（ｉｉ）対象における免疫病理の誘導を伴わないＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防又は治療に使用するための、請求項１～７０のいずれかに記載のワクチン、方法、使用又は医薬組成物。

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