TW202203967A - 不活化ＳＡＲＳ—ＣｏＶ—２病毒疫苗 - Google Patents

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Abstract

本文描述SARS-CoV-2疫苗及組合物及用以產生及向有需要之個體投與該等疫苗之方法。

Description

不活化SARS-CoV-2病毒疫苗
本發明係關於SARS-CoV-2疫苗及組合物及用於產生該等疫苗及向個體投與該等疫苗以產生抗SARS-CoV-2免疫反應的方法。
SARS-CoV-2（下文為「病毒」）大約2019年11月在中國首次偵測到。此後，病毒引起了全球大流行。天然宿主為蝙蝠且病毒屬於冠狀病毒科家族，β冠狀病毒屬（βCoV）。病毒具有ssRNA基因體，29,903 bp（武漢-Hu-1：Genebank參考序列：NC_045512.2），其編碼9,860個胺基酸、25種非結構蛋白質及4種結構蛋白質：刺突（S）、包膜（E）、膜（M）、核衣殼（N）。該病毒的直徑大小可變，介於60至140 nm之間。其經包裹且對UV、熱及脂質溶劑敏感。其與蝙蝠SARS樣-CoVZXC21具有89%核苷酸一致性且與人類SARS-CoV具有81%核苷酸一致性。證據表明，當感染的人將裝滿病毒之小液滴咳嗽到空氣中時，此病毒會擴散。若有人接觸到其附著之表面，隨後觸摸其眼、鼻或口，則此等可能會被吸入或引起感染。另外，可存在其他載體，且病毒可藉由輸血、胎盤傳播且經由性傳播來傳播。儘管SARS-CoV-2病毒感染之症狀可為輕度的，且通常包括發熱及咳嗽，但其亦可為無症狀的或在其他極端情況下致命。關鍵症狀通常為發熱、咳嗽及呼吸困難。當前不存在對此病毒之特定治療或疫苗，且唯一的預防性方法涉及擴大社交距離。SARS-CoV-2構成了重大的公共衛生威脅。帝國理工學院COVID-19（由SARS-CoV-2引起的疾病）應對小組於2020年3月16日發佈了一份報告，報告中其評估了阻止或延遲病毒傳播之所有可能的方法，最終導致保健系統之崩潰且僅在英國就有數十萬人死亡。其指出，只有全民保持社交距離才有可能將影響降低至可控水平。在獲得疫苗之前，必須堅持此等措施。此建議將意味著對大多數人口隔離至少18個月。他們得出結論，大規模生產的疫苗是阻止此大流行的唯一選擇，而非意圖去犧牲老年群體。鑒於嚴峻形勢，絕對迫切需要儘可能快地針對SARS-CoV-2的有效疫苗。此外，出現了各種逃逸突變體（例如英國_B.1.1.7；南非_B.1.351；巴西_P.1變異體及加利福尼亞變異體B.1.427及B.1.429；亦參見圖2），其使得情況進一步惡化，因此亦需要解決此不幸發展。
因此，本發明提供一種不活化SARS-CoV-2疫苗。儘管全世界的研究組已投入大量精力來研發SARS-CoV-2疫苗，但大部分方法集中於次單位疫苗（例如編碼SARS-CoV-2 S蛋白或其片段）、活性減毒疫苗或編碼病毒蛋白質之重組DNA或RNA疫苗。然而，人們對全病毒、不活化疫苗方法幾乎沒有興趣，且尚未完全開發出成功不活化SARS-CoV-2疫苗。就已設想的不活化疫苗方法來說，在標準條件下使用典型不活化劑（例如甲醛）及佐劑（例如礬）可具有妨礙有效疫苗候選物之開發的缺點。此外，存在以下的風險：此類疫苗候選物可引起SARS-CoV-2疾病之抗體依賴性增強（ADE）及/或Th2型免疫病理，其可能由對SARS-CoV-2組件之過敏反應引起。本發明旨在解決此等問題，且因此旨在產生克服先前技術之缺陷的安全且有效之全病毒、不活化SARS-CoV-2疫苗。
因此，在一個態樣中，本發明提供SARS-CoV-2疫苗，其包含β-丙內酯-不活化SARS-CoV-2粒子；其中該疫苗能夠在人類個體中產生針對天然SARS-CoV-2粒子之中和抗體。較佳該SARS-CoV-2粒子之天然表面構形保存於該疫苗中。
在另一態樣中，本發明提供一種SARS-CoV-2疫苗，其包含不活化SARS-CoV-2粒子；其中該SARS-CoV-2粒子之天然表面構形保存於該疫苗中，使得該疫苗能夠在人類個體中產生針對天然SARS-CoV-2粒子之中和抗體及/或其他免疫反應，其能夠部分或完全地保護大於50%、較佳大於60%、大於70%、大於80%、大於90%的經疫苗接種之人類個體。
特定言之，本發明旨在提供最佳不活化SARS-CoV-2粒子，其不能複製及感染人類細胞，但保留病毒表面蛋白質之免疫原性表位，且因此適用於在經疫苗接種之個體中產生保護性免疫。藉由使不活化過程及產生疫苗中之其他步驟最佳化，包括選擇適當佐劑，可得到一種新穎疫苗組合物，其保持SARS-CoV-2粒子之天然表面構形且降低諸如ADE及免疫病理之負面影響的風險。下文更詳細地描述此類疫苗組合物。
在另一特定實施例中，本發明旨在提供最佳不活化不同SARS-CoV-2粒子之最佳組合，其不能複製及感染人類細胞，但保留病毒表面蛋白質之免疫原性表位，且因此適用於在經疫苗接種之個體中產生保護性免疫。藉由不同及最佳不活化SARS-CoV-2粒子之最佳組合，可得到改進的疫苗組合物，其能夠在人類個體中產生針對天然SARS-CoV-2粒子之中和抗體及/或其他免疫反應，其能夠部分或完全地保護大於50%、較佳大於60%、大於70%、大於80%、大於90%的該等經疫苗接種之人類個體。
本發明之限制中之每一者可涵蓋本發明之各種實施例。因此，預期涉及任何一種元素或元素之組合的本發明之限制中之每一者可包括於本發明之各態樣中。本發明的應用並不限於以下描述內容中闡述或圖式中說明之構造之細節及組件之配置。本發明能夠具有其他實施例且能夠以各種方式實踐或進行。
本發明之實施例係針對包含不活化SARS-CoV-2粒子之SARS-CoV-2疫苗或免疫原性組合物。通常，不活化SARS-CoV-2粒子為全病毒、不活化粒子，亦即不活化病毒粒子衍生自已不活化之全天然SARS-CoV-2粒子。如本文所用，「SARS-CoV-2」係指SARS-CoV-2病毒，且「SARS-CoV-2粒子」通常係指全SARS-CoV-2病毒粒子，即病毒粒子。
在本發明之一些實施例中，SARS-CoV-2粒子經不活化，而實質上不改變其表面結構。換言之，SARS-CoV-2粒子之天然表面構形保留於不活化病毒粒子中。出人意料地發現，藉由最佳化不活化過程，例如使用β-丙內酯，可實質上消除天然SARS-CoV-2粒子之感染性，而不會不利影響其抗原性及/或免疫原性。因此，在一個態樣中，本發明提供一種不活化病毒疫苗（例如β-丙內酯不活化病毒疫苗），其產生針對SARS-CoV-2感染之中和抗體及/或保護性免疫。
在一個實施例中，SARS-CoV-2粒子藉由優先靶向病毒RNA之方法而不活化。由此意指例如不活化步驟比病毒蛋白質更能修飾病毒RNA。因此，不活化SARS-CoV-2粒子可包含複製缺陷型病毒RNA，亦即病毒RNA在不活化步驟中經修飾以使得該等不活化粒子不能複製。藉由利用優先靶向病毒RNA之不活化方法，本發明有利地允許在病毒表面蛋白質中保存免疫原性表位。
較佳地，該不活化方法相對於病毒RNA保留病毒（表面）蛋白質，例如病毒表面蛋白質（例如刺突（S）蛋白）相較於病毒RNA可包含由不活化步驟產生之較少或較多的不頻繁修飾。舉例而言，相比於病毒RNA中之經修飾核苷酸殘基的比例，病毒表面蛋白質（例如，S蛋白）中之胺基酸殘基的較低比例可藉由不活化步驟修飾。在一些實施例中，病毒表面蛋白質（例如S蛋白質）中之經修飾胺基酸殘基的比例可比病毒RNA中經修飾核苷酸殘基之比例低至少5%、10%、20%、30%、50%、70%或90%。「修飾」或「經修飾殘基」意指不存在於天然SARS-CoV-2粒子中之非天然殘基，例如由不活化步驟產生之此類殘基的化學（共價）修飾。
在一個實施例中，病毒RNA藉由烷化及/或醯化不活化，亦即SARS-CoV-2不活化粒子中之修飾包含經烷化及/或醯化之核苷酸殘基。在一些實施例中，修飾優先靶向嘌呤（尤其鳥嘌呤）殘基，例如SARS-CoV-2不活化粒子包含一或多個經修飾（例如烷化或醯化）鳥嘌呤殘基。在一些情況下，不活化步驟可引起病毒RNA與病毒蛋白質交聯，例如經由病毒RNA中之鳥嘌呤殘基。不活化步驟亦可將缺口斷裂或鏈斷裂引入病毒RNA，例如引起病毒基因體之斷裂。
適合之烷化劑及/或醯化劑為此項技術中已知的。在一個實施例中，不活化劑包含β-丙內酯，亦即疫苗包含β-丙內酯-不活化病毒粒子。在任何情況下，在特定實施例中，根據本發明β-丙內酯（本文中亦稱為「BPL」）處理為尤其較佳的，因為其產生基本上無活性但保留針對天然SARS-CoV-2中存在之中和表位之較高抗原性及免疫原性的SARS-CoV-2粒子。特定言之，已出人意料地發現β-丙內酯可用於使SARS-CoV-2粒子不活化，具有最小數目之蛋白質修飾。舉例而言，如以下實例6及7中顯示，使用β-丙內酯使SARS-CoV-2粒子不活化引起的病毒蛋白質之修飾數目與藉由β-丙內酯使流感粒子不活化相比少得多。因此，在β-丙內酯不活化SARS-CoV-2粒子中，病毒粒子之天然表面構形可能保留。
因此，在本發明之一較佳實施例中，病毒RNA以最佳化方式不活化，亦即使其僅充分不活化而不再具有感染性，但並非「過度」活化，使得在不同胺基酸處，特定言之在S蛋白存在下，進行許多修飾。在另一甚至更佳實施例中，BPL不活化不僅使SARS-CoV-2病毒充分不活化（但並非過度不活化），且亦使可能在製造過程中共富集且共培育之病毒充分不活化（參見例如實驗部分）。可共培育且共富集之不活化的特定硬病毒為PPV（豬小病毒），參見實驗部分。
不活化步驟中之β-丙內酯的濃度可經最佳化以確保完全抑制病毒複製，同時保存病毒中之表面蛋白質構形。舉例而言，不活化步驟中之β-丙內酯的濃度可為例如0.01至1重量%，較佳0.01至0.1重量%，更佳約0.03重量%。發現BPL之較佳量為500 ppm，其中SARS-CoV-2病毒以及關於病毒/雜質之其他病毒經不活化，同時保持（亦即不修飾）S蛋白之大部分胺基酸（亦即顯示在較低概率下僅幾個胺基酸被修飾）。
在一些實施例中，天然SARS-CoV-2粒子可與β-丙內酯接觸至少5小時、至少10小時、至少24小時或至少4天，例如5至24小時或更久，例如48小時。不活化步驟可在約0℃至約25℃，較佳約4℃或約22℃，或例如18℃至24℃下進行。在一個實施例中，不活化步驟（例如經β-丙內酯）在2℃至8℃下進行24小時。如此項技術中已知，不活化步驟可視情況且較佳接著進行不活化劑之水解步驟（其可例如，對於β-丙內酯，在約37℃+/-2℃下進行2.5小時+/-0.5小時之總時間。）。通常，不活化步驟中之更長培育時間及/或更高溫度可增強病毒不活化，但亦可導致病毒粒子之非所需表面修飾的風險增加，導致免疫原性降低。因此，可進行不活化步驟持續例如最短時間，以便產生充分不活化病毒粒子。水解完成後，在一個實施例中，不活化病毒溶液立即冷卻至5±3℃且在此下儲存，直至藉由大體積空斑檢定及連續繼代檢定確認不活化。
SARS-CoV-2粒子之β-丙內酯不活化可優先修飾半胱胺酸、甲硫胺酸及/或組胺酸殘基。因此，在一些實施例中，該不活化SARS-CoV-2粒子包含一或多個β-丙內酯修飾的半胱胺酸、甲硫胺酸及/或組胺酸殘基。然而，在本發明之實施例中，β-丙內酯-不活化SARS-CoV-2粒子表現出相對較少的蛋白質修飾。因此，舉例而言，疫苗中之不活化SARS-CoV-2粒子可包含低於200、100、50、30、20、15、10、9、8、7或6個β-丙內酯修飾的胺基酸殘基。較佳地，該不活化SARS-CoV-2粒子之刺突（S）蛋白包含低於100、50、30、20、15、10、9、8、7或6個β-丙內酯修飾的胺基酸殘基。更佳地，該不活化SARS-CoV-2粒子或其刺突蛋白包含20或更少、15或更少、10或更少或5或更少個β-丙內酯修飾的胺基酸殘基。最佳地，該不活化SARS-CoV-2粒子或其刺突蛋白包含1至100、2至70、3至50、4至30、5至25、5至20、10至20或約15個β-丙內酯修飾的胺基酸殘基。
在另一實施例中，低於20%、15%、10%、5%或4%之SARS-CoV-2經β-丙內酯修飾。舉例而言，粒子中之0.1至10%、1至8%、2至7%或約3%、4%、5%或6%之SARS-CoV-2多肽可經β-丙內酯修飾。疫苗中之殘基及/或多肽的β-丙內酯修飾可藉由質譜來偵測，例如使用液相層析與串聯質譜分析（LC-MS-MS），舉例而言，使用如實例6及7中所述之方法。在此類方法中，SARS-CoV-2粒子可經消化以將蛋白質片段化為SARS-CoV-2多肽，用於LC-MS-MS分析。消化步驟可藉由任何適合之酶或酶組合進行，例如藉由胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶及/或PNGase F（肽:N-糖苷酶F），或藉由例如酸水解進行。較佳地，在酶消化或酸水解之後藉由LC-MS-MS偵測的經BPL修飾之多肽的百分比為：（a）胰蛋白酶消化，1至5%、2至4%或約3%；（b）胰蛋白酶+ PNGase F消化，1至5%、2至4%或約3%；（c）胰凝乳蛋白酶，1至10%、3至8%或約6%；（d）酸水解，1至6%、2至5%或約4%。在此上下文中，「β-丙內酯修飾之多肽」意謂多肽包含至少一個β-丙內酯修飾，例如至少一個β-丙內酯修飾的殘基。
在一些實施例中，該不活化SARS-CoV-2粒子之刺突（S）蛋白包含在以下殘基中之一或多者處的β-丙內酯修飾：49、146、166、177、207、245、379、432、519、625、1029、1032、1058、1083、1088、1101、1159及/或1271，例如在SEQ ID NO:3中，或在SEQ ID NO: 19、21、23、25或27中之對應位置。較佳地，該不活化SARS-CoV-2粒子包含在以下殘基中之一或多者處的β-丙內酯修飾：H49、H146、C166、M177、H207、H245、C432、H519、H625、M1029、H1058、H1083、H1088、H1101、H1159及/或H1271，例如在SEQ ID NO:3中，或在SEQ ID NO: 19、21、23、25或27中之對應位置。在另一實施例中，該不活化SARS-CoV-2粒子包含在以下殘基中之一或多者處的β-丙內酯修飾：H207、H245、C379、M1029及/或C1032，例如在SEQ ID NO:3中，或在SEQ ID NO: 19、21、23、25或27中之對應位置。「對應位置」意謂使用程式諸如NCBI鹼基局部比對檢索工具（BLAST）與SEQ ID NO:3中之位置H207、H245、C379、M1029及/或C1032比對之SEQ ID NO: 19、21、23、25或27中之位置；例如當SEQ ID NO: 19、21、23、25或27與SEQ ID NO: 3比對時。
舉例而言，在一些實施例中，對應於SEQ ID NO: 3中之H207、H245、C379、M1029及C1032的SEQ ID NO: 19、21、23、25或27中之位置如下展示：
序列號               
3 H207 H245 C379 M1029 C1032
19 H207 H244 C378 M1028 C1031
21 H207 H245 C379 M1029 C1032
23 H204 H242 C376 M1026 C1029
25 H207 H245 C379 M1029 C1032
27 H207 H245 C379 M1029 C1032
在一些實施例中，該不活化SARS-CoV-2粒子中之膜（M）醣蛋白包含在以下殘基中之一或多者處的β-丙內酯修飾：125、154、155、159及/或210，較佳H154、H155、C159及/或H210，例如在SEQ ID NO: 29中。
在一些實施例中，該不活化SARS-CoV-2粒子中之核衣殼（N）蛋白包含在M234處的β-丙內酯修飾，例如在SEQ ID NO: 28中。
在一些實施例中，不活化SARS-CoV-2粒子中之低於30%、20%、10%、5%、3%或1%以下殘基中之一或多者經β-丙內酯修飾：（i）在該刺突（S）蛋白中，例如在SEQ ID NO:3中，或在SEQ ID NO: 19、21、23、25或27中之對應位置：殘基49、146、166、177、207、245、379、432、519、625、1029、1032、1058、1083、1088、1101、1159及/或1271；較佳H49、H146、C166、M177、H207、H245、C432、H519、H625、M1029、H1058、H1083、H1088、H1101、H1159及/或H1271；或者H207、H245、C379、M1029及/或C1032；（ii）在該膜（M）醣蛋白中，例如在SEQ ID NO: 29中：殘基125、154、155、159及/或210；較佳H154、H155、C159及/或H210；及/或（iii）在該核衣殼（N）蛋白中之M234處，例如在SEQ ID NO: 28中。在較佳實施例中，不活化SARS-CoV-2粒子中之低於30%、20%、10%、5%、3%或1%的以上殘基中之至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或每一者經β-丙內酯修飾。在此段落中，經修飾殘基之%意欲指位點佔有率，例如下文實例6及/或7中所述相對於蛋白質豐度標準化的相同修飾位點之經修飾與未經修飾之肽的比率。
在另一較佳實施例中，在不活化SARS-CoV-2粒子中之以下位置處的β-丙內酯修飾的殘基（亦即位點佔有率）之比例為： （i）在該刺突（S）蛋白中（例如SEQ ID NO: 3，或在SEQ ID NO: 19、21、23、25或27中之對應位置）： （a）H207：低於30%、較佳0.01至25%；及/或 （b）H245：低於10%、較佳0.1至5%；及/或 （c）C379：低於5%、低於1%或低於0.1%；及/或 （d）M1029：低於5%、低於1%或低於0.1%；及/或 （e）C1032：低於5%、低於1%或低於0.1%；及/或 （ii）在該膜（M）醣蛋白中（例如SEQ ID NO: 29）： （f）H154：低於5%、低於1%或低於0.1%；及/或 （g）H155：低於10%、較佳0.1至5%；及/或 （h）C159：低於5%、低於1%或低於0.1%；及/或 （i）H210：低於20%、較佳0.1至10%；及/或 （iii）在該核衣殼（N）蛋白中（例如SEQ ID NO: 28）： （j）M234：低於90%、低於10%或低於0.1%。 在另一較佳實施例中，該不活化SARS-CoV-2粒子之刺突（S）蛋白中的以下位置中之各者處（例如SEQ ID NO: 3，或在SEQ ID NO: 19、21、23、25或27中之對應位置）的β-丙內酯修飾的殘基（亦即位點佔有率）之比例為： （a）殘基H49、H146、C166、H207、H519、M1029、H1083、H1088、H1101、H1159及/或H1271：低於20%、較佳0.01%至10%、更佳0.1%至5%；及/或 （b）殘基M177、C432、H625：低於30%、較佳0.1至20%、更佳1至10%；及/或 （c）殘基H245、H1058：低於30%、較佳0.1至20%、更佳5至15%；
在一些實施例中，不活化SARS-CoV-2粒子（或其刺突（S）蛋白）中之β-丙內酯修飾的胺基酸殘基之比例可比β-丙內酯-不活化流感粒子（或其紅血球凝集素（HA）或神經胺糖酸酶（NA）蛋白質）中之經修飾殘基的比例低至少5%、10%、20%、30%、50%、70%或90%，例如在與SARS-CoV-2粒子類似的條件下已不活化之流感粒子中。
在一替代實施例中，病毒RNA可藉由經紫外線（UV）光處理而不活化。UV處理可用於優先靶向病毒粒子中之RNA（與多肽相比），從而產生例如經修飾核苷酸及/或片段化。在一些實施例中，UV處理可與β-丙內酯處理組合以改進病毒之不活化，例如β-丙內酯處理步驟之後可為UV處理步驟或反之亦然，或UV處理步驟可與β-丙內酯處理步驟同時進行。
在其他實施例中，天然SARS-CoV-2粒子可使用甲醛不活化。然而，甲醛不活化在本發明中典型地為不太較佳的，因為其不適用於優先靶向病毒RNA且保存病毒表面蛋白質中之免疫原性表位。
因此，在較佳實施例中，在溫和條件下進行不活化步驟（尤其當使用甲醛時，以及當使用另一不活化劑（諸如β-丙內酯）時），以便保存表面抗原完整性，尤其S蛋白之完整性。
在一個實施例中，此類輕度不活化方法包含：使包含天然SARS-CoV-2粒子之液體組合物與化學病毒不活化劑（諸如上文所列之化學不活化劑中之任一者或組合，例如甲醛或較佳β-丙內酯）在容器中接觸，在層流但無擾流之條件下使該化學病毒不活化劑及包含SARS-CoV-2粒子之該液體組合物混合，且培育該化學病毒不活化劑及包含SARS-CoV-2粒子之該液體組合物持續足以使該等病毒粒子不活化之時間。輕度不活化步驟視情況在可撓性生物反應器袋中進行。輕度不活化步驟較佳在不活化時段期間包含5次或更少次容器反轉。較佳地，將該化學病毒不活化劑與包含天然SARS-CoV-2粒子之該組合物混合包含在培育時段期間使該容器在不超過10 rpm下搖動、旋轉、回轉式震盪或振盪不超過10分鐘。
適合之輕度或輕緩不活化方法描述於下文實例中。此類方法之其他細節亦描述於WO 2021/048221中，其內容以全文併入本文中。
典型地，不活化步驟實質上消除不活化SARS-CoV-2粒子對哺乳動物（例如人類）細胞之感染性。舉例而言，與天然SARS-CoV-2粒子相比，哺乳動物細胞之感染性可降低至少99%、99.99%或99.9999%，或不活化SARS-CoV-2粒子對人類細胞之感染性可為不可偵測的。標準檢定可用於確定殘餘感染力及有效病毒效價，例如空斑檢定、確定TCID50（50%組織培養物感染性劑量）。舉例而言，哺乳動物細胞可為MDCK、COS或Vero細胞。
在本發明之較佳實施例中，SARS-CoV-2粒子之天然表面構形保存於不活化病毒粒子中。此意味例如一或多個或所有免疫原性（中和）表位保留於該等不活化病毒粒子中，使得該等不活化粒子能夠在投與人類個體時產生針對天然SARS-CoV-2粒子之中和抗體。「天然表面構形」意謂係指天然SARS-CoV-2粒子，亦即尚未經不活化之SARS-CoV-2粒子（病毒粒子）中發現的表面構形。疫苗或不活化SARS-CoV-2粒子在個體中產生中和抗體之特性可使用例如空斑減少中和測試（PRNT檢定），例如使用來自如此項技術中已知之個體的血清樣品確定。
在較佳實施例中，本發明包含以下之天然構形：（i）刺突（S）蛋白；（ii）核衣殼（N）蛋白；（iii）膜（M）醣蛋白；及/或（iv）包膜（E）蛋白保存於不活化病毒粒子中。不活化SARS-CoV-2粒子較佳包含天然構形刺突（S）蛋白。因此，不活化SARS-CoV-2粒子中之S（及/或N及/或M及/或E）蛋白較佳包含天然SARS-CoV-2粒子中存在之一或多個或所有（完整）免疫原性（中和）表位。不活化病毒粒子中之S（及/或N及/或M及/或E）蛋白較佳不經不活化步驟修飾或實質上不經不活化步驟修飾。
病毒粒子之表面構形的保存可使用標準技術評定。舉例而言，可使用諸如X射線結晶、MS分析（藉由修飾改變胺基酸質量）及低溫電子顯微法等方法觀測病毒表面。存在於病毒粒子表面上之蛋白質的二級及三級結構亦可藉由諸如圓二色性（CD）光譜法之方法分析（例如在遠（190至250 nm）UV或近（250至300 nm）UV範圍內）。此外，天然表面構形之保存可藉由使用針對天然病毒表面上，例如S蛋白中存在之表位的抗體來證實。不活化病毒粒子與天然病毒粒子之間的抗SARS-CoV-2抗體之交叉反應可因此用於證實疫苗中潛在中和表位之保持性。
SARS-CoV-2病毒粒子且特定言之刺突（S）蛋白之表面構形為已知的，且已在近期研究中公佈。參見例如Shang, J.等人（藉由SARS-CoV-2識別受體之結構基礎《自然（Nature）》https://doi.org/10.1038/s41586-020-2179-y (2020)），其描述SARS-CoV-2受體結合域之晶體結構。另外，Walls等人（SARS-CoV-2刺突醣蛋白之結構、功能及抗原性，《細胞學》180, 1-12 (2020), https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.058）提供使用冷凍電鏡對S蛋白表面構形之詳細描述，且描述靶向保守S蛋白表位之交叉中和抗體。使用來自受感染及恢復期患者之血清的抗體進一步闡明了重要S蛋白表位（Zhang B等人，獲得來自COVID-19患者SARS-CoV-2之刺突蛋白上的表位2020《細胞研究》30:702-704）。近期研究亦集中於SARS-CoV-2核衣殼（N）蛋白之結構，該蛋白在使用恢復期血清之研究中已確認為一種重要抗原（Zeng W等人，SARS-CoV-2核衣殼蛋白之生物化學表徵2020 BBRC 527(3): 618-623）。關於潛在重要SARS-CoV-2表位之其他指導可自COVIEdb資料庫獲得，其為來自冠狀病毒表位定位研究之資訊的彙編（http://biopharm.zju.edu.cn/coviedb/；Wu J COVIEdb：冠狀病毒之潛在免疫表位之資料庫2020《藥理學前沿（Front. Pharmacol.）》11:572249; 數字對象唯一標識符：10.3389/fphar.2020.572249）。
針對SARS-CoV-2表面表位之單株抗體（包括S蛋白）描述於文獻中（例如，如上文所提及），可獲自商業來源及/或可使用標準技術產生，諸如實驗動物之免疫接種。例如，截至2020年9月9日，至少169種針對SARS-CoV-2之不同抗體可獲自MyBioSource公司, 加利福尼亞州聖地亞哥（San Diego, CA）（例如目錄號MBS8574747，參見www.MyBioSource.com）。在相同日期，至少28種針對SARS-CoV-2之不同抗體可獲自義翹神州科技有限公司（Sino Biological US Inc.）, 賓夕法尼亞州韋恩（Wayne, PA）（例如目錄號40150-D006，參見https://www.sinobiological.com/）。其他適合之抗體描述於Ou等人（SARS-CoV-2之刺突醣蛋白關於病毒進入時之特徵及其與SARS-CoV之免疫交叉反應性，《自然通訊（Nature Communications）》 (2020) 11:1620; https://doi.org/10.1038/s41467-020-15562-9）。在本發明之實施例中，熟習此項技術者可經由此類抗體與不活化粒子之交叉反應來偵測SARS-CoV-2（或例如其S或N蛋白）之天然表面構形的保存。換言之，不活化粒子特異性結合至針對表面表位之一或多個抗SARS-CoV-2抗體，較佳抗S蛋白抗體，例如結合至針對天然SARS-CoV-2病毒粒子中之中和表位產生的抗體。
疫苗組合物中之SARS-CoV-2粒子可衍生自SARS-CoV-2之任何已知菌株或其變異體。舉例而言，病毒可為如圖2中所定義之病毒株，或可包含如其中所定義之核苷酸或胺基酸序列，或與其具有至少例如95%序列一致性的變異序列。舉例而言，在一個實施例中，SARS-CoV-2粒子包含與（i）如SEQ ID NO: 1中所定義之DNA序列（其亦定義於NCBI參考序列NC_045512.2中）對應的RNA序列。提及「對應於」，應理解，所定義之DNA序列為病毒RNA序列之等效序列，亦即為編碼病毒RNA之DNA或cDNA序列或與病毒RNA互補之序列。如本文所述，不活化過程可引起病毒RNA之修飾（例如烷化或醯化）及/或片段化，且因此應瞭解，不活化病毒粒子可不包含如本文所定義之完整RNA序列，而是衍生自包含此類序列之天然病毒粒子。
SARS-CoV-2粒子亦可包含已知SARS-CoV-2武漢-Hu-1譜系之變異體或亦稱為參考譜系，例如與SEQ ID NO: 1及/或NCBI參考序列NC_045512.2具有至少85%、至少90%、至少95%或至少99%序列一致性的序列。較佳地，變異體序列編碼感染性SARS-CoV-2粒子，例如包含能夠封裝毒力SARS-CoV-2病毒之RNA序列的天然（未經不活化）SARS-CoV-2粒子。
其他已知SARS-CoV-2粒子亦可包含已知SARS-CoV-2南非譜系B.1.351之變異體，例如與SEQ ID NO: 18及/或NCBI參考序列MW598408具有至少85%、至少90%、至少95%或至少99%序列一致性的序列。較佳地，變異體序列編碼感染性SARS-CoV-2粒子，例如包含能夠封裝毒力SARS-CoV-2病毒之RNA序列的天然（未經不活化）SARS-CoV-2粒子。已知SARS-CoV-2南非譜系B.1.351之變異體的其他實例提供於圖2中。
其他已知SARS-CoV-2粒子亦可包含已知SARS-CoV-2巴西譜系P.1之變異體，例如與SEQ ID NO: 20及/或NCBI參考序列MW520923具有至少85%、至少90%、至少95%或至少99%序列一致性的序列。較佳地，變異體序列編碼感染性SARS-CoV-2粒子，例如包含能夠封裝毒力SARS-CoV-2病毒之RNA序列的天然（未經不活化）SARS-CoV-2粒子。已知SARS-CoV-2巴西譜系P.1之變異體的其他實例提供於圖2中。
其他已知SARS-CoV-2粒子亦可包含已知SARS-CoV-2英國譜系B.1.1.7之變異體，例如與SEQ ID NO: 22及/或NCBI參考序列MW422256具有至少85%、至少90%、至少95%或至少99%序列一致性的序列。較佳地，變異體序列編碼感染性SARS-CoV-2粒子，例如包含能夠封裝毒力SARS-CoV-2病毒之RNA序列的天然（未經不活化）SARS-CoV-2粒子。已知SARS-CoV-2英國譜系B.1.1.7之變異體的其他實例提供於圖2中。
其他已知SARS-CoV-2粒子亦可包含已知SARS-CoV-2加利福尼亞譜系B.1.427及B.1.429之變異體，例如與SEQ ID NO: 24及/或SEQ ID NO: 26具有至少85%、至少90%、至少95%或至少99%序列一致性的序列。較佳地，變異體序列編碼感染性SARS-CoV-2粒子，例如包含能夠封裝毒力SARS-CoV-2病毒之RNA序列的天然（未經不活化）SARS-CoV-2粒子。已知SARS-CoV-2加利福尼亞譜系之變異體的其他實例可見於Genebank中。
類似地，在較佳實施例中SARS-CoV-2粒子包含武漢譜系之S蛋白，其包含以下或由以下組成：（i）如SEQ ID NO: 3中所定義之胺基酸序列，或（ii）與SEQ ID NO: 3具有至少95%、至少97%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在其他較佳實施例中，SARS-CoV-2粒子包含南非B1.351譜系之S蛋白，其包含以下或由以下組成：（i）如SEQ ID NO: 19中所定義之胺基酸序列，或（ii）與SEQ ID NO: 19具有至少95%、至少97%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在其他較佳實施例中，SARS-CoV-2粒子包含巴西P.1譜系之S蛋白，其包含以下或由以下組成：（i）如SEQ ID NO: 21中所定義之胺基酸序列，或（ii）與SEQ ID NO: 21具有至少95%、至少97%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在其他較佳實施例中，SARS-CoV-2粒子包含英國B.1.1.7譜系之S蛋白，其包含以下或由以下組成：（i）如SEQ ID NO: 23中所定義之胺基酸序列，或（ii）與SEQ ID NO: 23具有至少95%、至少97%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在其他較佳實施例中，SARS-CoV-2粒子包含加利福尼亞B.1.427譜系之S蛋白，其包含以下或由以下組成：（i）如SEQ ID NO: 25中所定義之胺基酸序列，或（ii）與SEQ ID NO: 25具有至少95%、至少97%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在其他較佳實施例中，SARS-CoV-2粒子包含加利福尼亞B.1.429譜系之S蛋白，其包含以下或由以下組成：（i）如SEQ ID NO: 27中所定義之胺基酸序列，或（ii）與SEQ ID NO: 27具有至少95%、至少97%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，不活化SARS-CoV-2粒子與疫苗中之其他不活化SARS-CoV-2粒子組合（其他=其他序列）。
在一些實施例中，疫苗中之SARS-CoV-2粒子之組合包含以下或由以下組成：選自由以下組成之群的至少兩種SARS-CoV-2粒子：i）參考武漢_1譜系，諸如SEQ ID NOs 1、9、12、15；ii）南非B.1.531譜系，諸如SEQ ID NO: 18；巴西P.1譜系，諸如SEQ ID NO: 20；英國B.1.1.7譜系，諸如SEQ ID NO: 22及加利福尼亞B.1.427，諸如SEQ ID NO: 24或B.1.429譜系，諸如SEQ ID NO: 26。較佳實施例為包含以下之組合：i）武漢_1譜系，諸如SEQ ID NO: 9；及ii）南非B.1.531譜系，諸如SEQ ID NO: 18。
在另一實施例中，疫苗中之SARS-CoV-2粒子之組合包含以下或由以下組成：選自由以下組成之群的至少三種，例如三種SARS-CoV-2粒子：i）參考武漢_1譜系，諸如SEQ ID NOs 1、9、12、15；ii）南非B.1.531譜系，諸如SEQ ID NO: 18；巴西P.1譜系，諸如SEQ ID NO: 20；英國B.1.1.7譜系，諸如SEQ ID NO: 22及加利福尼亞B.1.427，諸如SEQ ID NO: 24或B.1.429譜系，諸如SEQ ID NO: 26。此類三價疫苗之較佳實施例為包含以下之組合：i）武漢_1譜系，諸如SEQ ID NO: 9；及ii）南非B.1.531譜系，諸如SEQ ID NO: 18；及iii）英國B.1.1.7譜系，諸如SEQ ID NO: 22。此類三價疫苗之另一較佳實施例為包含以下之組合：i）武漢_1譜系，諸如SEQ ID NO: 9；及ii）南非B.1.531譜系，諸如SEQ ID NO: 18；及iii）巴西P.1譜系，諸如SEQ ID NO: 20。
胺基酸序列及/或核酸序列之間的相似性根據序列之間的相似性表示，另外稱為序列一致性。序列一致性可依據一致性百分比進行量測；百分比愈高，兩個序列愈類似。當使用標準方法比對時，聚核苷酸或多肽之同源物、直系同源物或變異體將具有相對較高程度之序列一致性。
用於比較之序列比對方法為此項技術中所熟知。各種程式及比對演算法描述於：Smith & Waterman, 《高級應用數學（Adv. Appl. Math.）》2:482, 1981; Needleman & Wunsch, 《分子生物學（Mol. Biol.）》48:443, 1970; Pearson & Lipman, 《美國國家科學院院刊（Proc. Natl. Acad. Sci. USA）》85:2444, 1988; Higgins & Sharp, 《基因學（Gene）》, 73:237-44, 1988; Higgins & Sharp, CABIOS 5: 151-3, 1989; Corpet等人., 《核酸研究（Nuc.Acids Res.）》 16: 10881-90, 1988; Huang等人.《生物科學領域中之電腦應用》8, 155-65, 1992;及Pearson等人.,《數學分子生物學（Meth. Mol. Bio.）》24:307-31, 1994。Altschul等人, J. 《分子生物學》 215:403-10, 1990呈現了序列比對方法及同源性計算之詳細考慮。
一旦比對，匹配數目藉由對兩個序列中存在一致的核苷酸或胺基酸殘基之位置數目進行計數來確定。序列一致性百分比係藉由將匹配數目除以所鑑別序列中闡述之序列之長度或鉸接長度（諸如來自所鑑別序列中所闡述之序列的100個連續核苷酸或胺基酸殘基），接著將所得值乘以100來確定。較佳地，在序列之全長內確定序列一致性百分比。舉例而言，當與具有1554個胺基酸之測試序列比對時，具有1166個匹配之肽序列與測試序列75.0%一致（1166÷1554*100=75.0）。序列一致性百分比值四捨五入至最接近的十分之一。舉例而言，75.11、75.12、75.13及75.14向下捨入到75.1，而75.15、75.16、75.17、75.18及75.19向上捨入到75.2。長度值將始終為整數。
NCBI鹼基局部比對搜尋工具（BLAST）（Altschul等人,《分子生物學》 215:403, 1990）可購自若干來源，包括國家生物技術資訊中心（NCBI, Bethesda, MD）且在網際網路上，用於與序列分析程式BLASTP、BLASTN、BLASTX、TBLASTN及TBLASTX結合使用。如何使用此程式確定序列一致性之描述可在網際網路上在NCBI網站上獲得。BLAST及BLAST 2.0算法亦描述於Altschul等人, 《核酸研究》 25:3389-3402, 1977。用於進行BLAST分析之軟體可經由國家生物技術資訊中心（ncbi.nlm.nih.gov）公開獲得。BLASTN程式（就核苷酸序列而言）使用如下預設值：字長（W）為11，比對（B）為50，期望值（E）為10，M=5，N=-4及比較兩鏈。BLASTP程式（就胺基酸序列而言）使用如下預設值：字長（W）為3，期望值（E）為10，及BLOSUM62評分矩陣（參見Henikoff & Henikoff, 《美國國家科學院院刊》 89: 10915, 1989）。
聚核苷酸或多肽之同源物及變異體典型地特徵為：在參考序列之至少50、100、150、250、500、1000、2000、5000或10,000個核苷酸或胺基酸殘基上、在參考序列之全長上或在與所關注參考胺基酸序列之全長比對上計數，擁有至少約75%，例如至少約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性。當藉由此方法評定時，與參考序列具有甚至更高相似性之聚核苷酸或蛋白質將展現出逐漸增加之一致性百分比，諸如至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%之序列一致性。對於胺基酸或核酸序列之序列比較，通常一個序列充當參考序列，將其與測試序列進行比較。當使用序列比較演算法時，將測試序列及參考序列輸入電腦中，必要時指定子序列座標，且指定序列演算法程式參數。使用預設程式參數。
適用算法之一個實例為PILEUP。PILEUP使用以下之簡化的漸進式比對方法：Feng & Doolittle, 《分子進化（Mol. Evol.）》35:351-360, 1987。所用方法類似於藉由以下描述之方法：Higgins & Sharp, CABIOS 5:151-153, 1989。使用PILEUP，使用以下參數比較參考序列與其他測試序列以確定序列一致性百分比關係：預設間隙權重（3.00）、預設間隙長度權重（0.10）及加權末端間隙。PILEUP可自GCG序列分析軟體套裝（例如7.0版）得到（Devereaux等人, 《核酸研究（Nuc. Acids Res.）》12:387-395, 1984）。
如本文所用，提及「至少80%一致性」係指與指定參考序列，例如與參考序列之至少50、100、150、250、500、1000、5000或10,000個核苷酸或胺基酸殘基或與序列之全長至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或甚至100%一致。如本文所用，提及「至少90%一致性」係指與指定參考序列，例如與參考序列之至少50、100、150、250、500、1000、5000或10,000個核苷酸或胺基酸殘基或與序列之全長「至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或甚至100%一致」。
在一些實施例中，不活化SARS-CoV-2粒子與疫苗中之佐劑組合。在一些實施例中，佐劑為Th1反應引導性佐劑。由此，意指當向個體投與疫苗時，佐劑有助於誘導該個體之主要T輔助1型（亦即Th1）免疫反應（而非Th2型反應）。常用疫苗之Th1或Th2引導性特性為此項技術中已知的。出人意料地發現，使用促進主要Th1反應之佐劑可改進疫苗之免疫原性且因此改進抗病毒反應，以及降低諸如免疫病理之不利作用的風險（其可由可能歸因於對病毒組件之過敏反應的主要Th2型反應引起）。
在一些實施例中，佐劑包含3-O-去醯基-4'-單磷醯基脂質A（MPL）、皂素QS-21、含CpG寡脫氧核苷酸（CpG ODN）、角鯊烯、DL-α-生育酚、陽離子肽、含脫氧肌苷免疫刺激性寡脫氧核酸分子（I-ODN）及/或咪喹莫特（imiquimod）。舉例而言，適合佐劑之實例可包含：佐劑系統01（AS01），其為包含以下之脂質體製劑：3-O-去醯基-4'-單磷醯基脂質A（MPL）及皂素QS-21；CpG 1018、CpG ODN，其包含序列5' TGACTGTGAACGTTCGAGATGA 3'（SEQ ID NO: 4）；佐劑系統03（AS03），其包含角鯊烯、DL-α-生育酚及聚山梨醇酯80；IC31，其包含肽及I-ODN，該肽包含序列KLKL5 KLK（SEQ ID NO: 5）且該I-ODN包含寡聚-d(IC)13 （SEQ ID NO: 6）；或MF59，包含角鯊烯、Tween 80及Span 85之水包油乳液。
在另一實施例中，該疫苗或佐劑不包含含CpG之寡去氧核苷酸（CpG ODN）。在另一實施例中，該疫苗或佐劑不包含CpG 1018，亦即該疫苗或佐劑不包含序列5' TGACTGTGAACGTTCGAGATGA 3'（SEQ ID NO: 4）。
在一些實施例中，諸如尤其AS01、AS03、MF59、咪喹莫特或CpG之Th1促進佐劑之劑量將憑經驗達成。在一些實施例中，根據先前研究將確定Th1促進佐劑之劑量。
在替代性實施例中，佐劑可包含鋁鹽，例如氧化鋁、氫氧化鋁或磷酸鋁。較佳鋁鹽為Cu含量降低之氫氧化鋁，例如以疫苗組合物之重量計低於1.25 ppb，詳細描述於WO2013/083726或Schlegl等人, 《疫苗學》33 (2015) 5989-5996中之佐劑在一些實施例中，礬佐劑為疫苗組合物中之唯一佐劑。如本文中所提及，礬組件的重量是指溶液中Al3+ 的重量，而不管使用何種類型的鋁鹽。舉例而言，0.5 mg Al3+ 對應於1.5 mg礬。在一個實施例中，SARS-CoV-2疫苗組合物中存在之礬（Al3+ ）的量在約0.1與2 mg/mL之間、在約0.2與1.5 mg/mL之間、在約0.5與1.3 mg/mL之間，尤其在約0.8與1.2 mg/mL之間，最佳為約1 mg/mL，亦即0.5 mg/劑。然而，僅使用鋁佐劑在本發明中通常不太較佳，因為其傾向於引導主要Th2型免疫反應。因此，在疫苗包含鋁鹽之實施例中，疫苗尤其較佳進一步包含Th1引導性佐劑，例如如上所述。
因此，在一個實施例中，佐劑可包含鋁鹽及CpG ODN，例如CpG 1018（SEQ ID NO: 4）。CpG 1018可吸附至礬上，且當用作組合佐劑時，已顯示誘導Th1及Th2反應（Tian等人2017《腫瘤目標（Oncotarget）》8(28)45951-45964）；亦即更「平衡」之免疫反應。特定言之，當與礬組合投與時，CpG已顯示增加免疫反應之總體量值且減少由諸如礬之習知佐劑誘導之Th2偏差（X.P. Ioannou等人，與習知佐劑組合之含CpG寡脫氧核苷酸增強量值且改變對疱疹病毒醣蛋白之免疫反應的偏倚。2002《疫苗學》21:127-137）。CpG與礬組合之劑量範圍可在10 µg至3 mg之間的任何地方。
典型地，在製造疫苗產品期間，佐劑與不活化SARS-CoV-2粒子組合，亦即製造的疫苗產品包含佐劑且以此形式出售/分發。在替代實施例中，佐劑可在使用點時，例如即將臨床投與疫苗之前與不活化SARS-CoV-2粒子組合（有時稱為疫苗之組件的「床邊混合」）。因此，本發明包含兩種疫苗產品，包含不活化SARS-CoV-2粒子及本文所述之佐劑，以及包含其個別組件（例如適合於床邊混合）之套組，及該疫苗之個別組件在預防或治療SARS-CoV-2感染中的組合用途。
SARS-CoV-2疫苗可藉由涉及使天然SARS-CoV-2粒子不活化之步驟的方法產生，如上文所述。一般而言，天然SARS-CoV-2粒子可藉由標準培養方法得到，例如藉由在哺乳動物細胞中活體外產生，較佳使用Vero細胞。舉例而言，天然SARS-CoV-2粒子可使用例如WO 2017/109225及/或WO 2019/057793中所述之方法類似的方法產生，其內容以全文併入本文中，其描述用於在Vero細胞中產生茲卡及基孔肯雅病毒的方法。彼等文件中所述之步驟（諸如繼代、捕獲、沈澱、透析、過濾及純化）同樣適用於產生SARS-CoV-2粒子之本發明方法。
舉例而言，在一些實施例中，該方法可包含藉由諸如以下之一或多種尺寸排阻層析法純化不活化SARS-CoV-2粒子：（i）蔗糖密度梯度離心，（ii）固定相基質，其封裝於包含配位體活化核心及包含孔隙之非活性殼層之管柱中，其中該等孔之分子量截斷阻止該等病毒粒子進入配位體活化核心，且其中小於孔隙之分子量截斷的分子可進入配位體活化核心，且收集該等病毒粒子，及/或（iii）批次或尺寸排阻層析；得到純化的不活化SARS-CoV-2粒子。較佳地，在病毒粒子之所得經純化製劑中，（i）殘餘宿主細胞DNA之濃度低於100 ng/mL；（ii）殘餘宿主細胞蛋白質之濃度低於1 μg/mL；及（iii）感染性病毒粒子之殘餘聚集體之濃度低於1 μg/mL。
在一些實施例中，該方法可包含沈澱包含SARS-CoV-2粒子之收穫的培養基，從而在上清液中產生天然SARS-CoV-2粒子之步驟。沈澱步驟可包含使培養基與硫酸魚精蛋白或全能核酸酶接觸。藉由使用此類步驟，可使源於宿主細胞之污染性DNA以及不成熟及以其他方式無感染性病毒粒子與製劑分離。此外，硫酸魚精蛋白可與病毒部分極有效地分離，例如使用蔗糖密度離心或封裝於包含配位體活化核心及包含孔隙之非活性殼層之管柱中的固定相基質，其中該等孔包含阻止該等病毒粒子進入配位體活化核心之分子量截斷，且其中小於孔隙之分子量截斷的分子（例如硫酸魚精蛋白）可進入配位體活化核心，從而允許以高產率生產更安全的疫苗。
因此，所得病毒製劑或疫苗之殘餘宿主細胞DNA可低於1 µg/mL，尤其低於900、800、700、600、500、400、300或200 ng/mL，較佳低於150或100 ng/mL。在一個較佳實施例中，病毒製劑或疫苗之殘餘宿主細胞DNA低於40 pg/ml。在一些實施例中，病毒製劑或疫苗之殘餘宿主細胞蛋白質低於10 µg/mL，尤其低於9、8、7、6、5、4、3或2 µg/mL，較佳低於1 µg/mL。在一個較佳實施例中，病毒製劑或疫苗之殘餘宿主細胞蛋白質低於150 ng/mL。在一些實施例中，病毒製劑或疫苗之殘餘無感染性病毒粒子低於10 µg/mL，尤其低於9、8、7、6、5、4、3或2 µg/mL，較佳低於1 µg/mL。在一個較佳實施例中，病毒製劑或疫苗之殘餘無感染性病毒粒子之含量低於100 ng/mL。
在一些實施例中，疫苗及/或SARS-CoV-2粒子可包含殘餘魚精蛋白（例如，硫酸魚精蛋白），通常以痕量。在一些實施例中，病毒製備或疫苗中之殘餘魚精蛋白（例如，硫酸魚精蛋白）低於2 µg/mL或1 µg/mL，尤其低於900、800、700、600、500、400、300或200 ng/mL，較佳低於100 ng/mL，更佳低於HPLC之偵測極限，尤其低於最終原料藥之偵測極限。在一些實施例中，藉由HPLC或尺寸排阻層析法（SEC）測試PS含量。舉例而言，HPLC經證實用於JEV蔗糖梯度池樣品中作為常規釋放分析的PS確定且極敏感（亦即定量限值（LOQ）3 µg/mL；偵測極限（LOD）1 µg/mL）。在本發明中，SARS-CoV-2原料藥中之PS含量為＜LOD。在一個實施例中，可在Superdex肽10/300GL管柱（GE：17-5176-01）上進行PS含量之HPLC評估，使用30%乙腈，0,1%三氟乙酸作為溶劑，在25℃下以0.6 ml/min之流動速率，且在214 nm下偵測。用於在純化病毒製劑中量測殘餘魚精蛋白之更靈敏的方法為質譜（MS）。在一些實施例中，茲卡病毒製劑中之殘餘PS含量係藉由MS或其他此類高靈敏度的方法（例如核磁共振（NMR））測試。藉由此方法，可以痕量偵測到殘餘PS以及PS之片段及/或分解產物，諸如低至例如每典型樣品負載106 、107 或108 個分子的含量。在一些實施例中，在藥品中測試PS含量。在一些實施例中，在原料藥中測試PS含量。
較佳地，藥品或原料藥（例如疫苗組合物）中之不活化劑（例如β-丙內酯）之量係極低，例如低於100 ppm、低於10 ppm或低於1 ppm（按重量計）。
SARS-CoV-2疫苗可向個體，較佳哺乳動物個體、更佳人類個體投與。通常，向處於SARS-CoV-2感染風險下之個體投與SARS-CoV-2疫苗，例如以預防SARS-CoV-2感染及/或預防SARS-CoV-2相關疾病（COVID-19）。個體較佳為（i）老年個體（例如，大於65歲、70歲或80歲）、（ii）懷孕個體、（iii）免疫功能不全個體或（iv）兒童（例如小於18歲、16歲、14歲、12歲、10歲、8歲、6歲、4歲、2歲或更年輕者）。本文所述之SARS-CoV-2疫苗有利地能夠在特定言之對SARS-CoV-2-發病或死亡敏感或易受其影響之個體中產生穩固的免疫反應，亦即免疫功能不全、懷孕或老年個體。SARS-CoV-2疫苗可以單個劑量或兩個或更多個劑量向個體投與，例如間隔約7天、14天或28天。
在一個較佳實施例中，在向人類個體投與疫苗時，該疫苗不誘導SARS-CoV-2相關疾病（COVID-19）之抗體依賴性增強（ADE）。ADE為一種病毒特異性抗體（例如，如藉由疫苗接種產生）可促進病毒進入宿主細胞及/或病毒複製的現象。本發明之優勢為本文所述之不活化SARS-CoV-2疫苗在人類個體中表現較低或無ADE，且因此可安全地用於大規模疫苗接種目的。詳言之，本文所述之疫苗保持較高品質免疫原性表位，其因此引起較高中和抗體效價且減輕在投與個體時ADE之風險。ADE發展之風險可在非人類靈長類動物中評估，如實例中所述（亦參見Luo F等人（2018）,《病毒學雜誌》33:201-204）。
在另一較佳實施例中，在向人類個體投與時，疫苗不會引起免疫病理。已知在一些情況下，疫苗（例如SARS-CoV疫苗）可引起例如Th2型免疫病理，例如對動物中之SARS-CoV組件的過敏反應。在本發明之實施例中，Th1型反應為有利的，例如藉由使用Th1引導性佐劑（例如AS01或如本文所述之另一佐劑）。尤其，平衡的Th2/Th1型免疫反應為較佳的，諸如藉由使用Th2刺激性佐劑（例如礬）與Th1刺激性佐劑組合誘導之免疫反應。免疫病理發展之風險可在動物模型中評估，例如Tseng C.T.等人（2012）《公共科學圖書館·綜合》7(4):e35421。在本發明之一較佳實施例中，本發明之疫苗相較於用礬做佐劑之疫苗顯示出Th2/Th1型免疫反應向Th1型免疫反應之轉變。
本文所述之SARS-CoV-2疫苗或組合物中之任一者可以治療有效量或治療有效量之劑量向個體投與。如本文所用，「治療有效量」之疫苗為引起個體之所需反應或結果的任何量，諸如本文所述之彼等，包括但不限於預防SARS-CoV-2之感染、對其之免疫反應或增強的免疫反應，或預防或減輕SARS-CoV-2疾病相關之症狀。更特定言之，本發明之SARS-CoV-2疫苗的治療量可為約0.05與50 µg之間、更佳約0.5與10 µg之間的總病毒蛋白質質量。
在一些實施例中，治療有效量之本文所述之SARS-CoV-2疫苗或組合物為足以產生抗原特異性抗體（例如抗SARS-CoV-2抗體）的量。在一些實施例中，治療有效量足以在至少70%概率下血清轉化個體。在一些實施例中，治療有效量足以在至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或至少99%概率下使個體血清轉化。個體是否已血清轉化可藉由此項技術中已知之任何方法評定，諸如自個體得到血清樣品且進行分析以偵測抗SARS-CoV-2抗體。在一些實施例中，若來自個體之血清樣品含有超過臨限值或預定基線之抗SARS-CoV-2抗體的量，則個體經血清轉化。若來自個體之血清樣品中存在的抗SARS-CoV-2抗體（亦即，抗SARS-CoV-2 S蛋白IgG抗體）相較於此前獲自同一個體之血清樣品增加至少4倍，則通常認為個體經血清轉化。
在一個實施例中，本發明之疫苗組合物中之不活化SARS-CoV-2病毒之劑量在約0.01與25 mAU之間（如藉由SEC-HPLC評定之毫-吸收率單位×分鐘），較佳在約0.05與10 mAU之間，更佳在約0.1與5 mAU之間，最佳在約0.25與2.5 mAU之間。在一個實施例中，如藉由(µ)BCA分析所量測，劑量在約0.05與50 µg總蛋白質之間，在約0.1與25 µg之間、在約0.25與12.5 µg之間，較佳在約0.5與5 µg總蛋白質之間。在一些實施例中，如藉由例如ELISA評定，該劑量藉由不活化SARS-CoV-2調配物中之S蛋白的總量確定。抗原質量亦可藉由評估每個劑量當量之SE-HPLC峰面積來估計（記錄為毫-吸收率單位×分鐘；mAU），其估計為約2 µg/ml總表面蛋白質及約1 µg/mL S蛋白。在一個實施例中，如藉由ELISA所量測，劑量在約0.025與25 µg S蛋白之間，在約0.05與12.5 µg之間、在約0.125與6.25 µg之間，較佳在約0.25與2.5 µg S蛋白之間。
在一較佳實施例中，SARS-CoV-2疫苗中之抗原的量藉由ELISA確定。在一個實施例中，ELISA量測SARS-CoV-2蛋白或蛋白，例如核衣殼（N）、膜（M）或刺突（S）蛋白之一部分；亦即ELISA利用對SARS-CoV-2蛋白或蛋白之一部分具有特異性的包被抗體。在一較佳實施例中，包被抗體對受體結合域（RBD）之SARS-CoV-2刺突蛋白S1次單位具有特異性，例如S蛋白序列SEQ ID NO:3、19、21、23、25或27之殘基331至528（參見圖9）。在一個實施例中，ELISA讀數為偵測到的蛋白質之每單位質量量度，例如µg/mL S蛋白。在一較佳實施例中，所用標準物為刺突蛋白三聚體且SARS-CoV-2 ELISA之結果報導為「抗原單位（AU）」，其與標準蛋白之ACE-2結合能力（由製造商確定）對應。
在一個實施例中，向個體投與之SARS-CoV-2抗原的量在約1至100 AU/劑量之間，較佳在約2至75 AU/劑量之間，較佳在約3 AU/劑量與60 AU/劑量之間，更佳在約3 AU/劑量與55 AU/劑量之間，更佳在約3 AU/劑量與53 AU/劑量之間。在一甚至更佳實施例中，向個體投與之SARS-CoV-2抗原之量為每劑量3 AU、10 AU或40 AU，最佳每劑量40 AU。
在一些實施例中，藉由進行空斑減少中和測試（PRNT）來評定個體之血清轉化。簡言之，PRNT用於確定相比於對照血清/抗體，SARS-CoV-2空斑數目減少50%所需的血清效價（PRNT50）。PRNT50可使用單層Vero細胞或任何其他可經SARS-CoV-2感染之細胞類型/株進行。來自個體之血清經稀釋且與活性未經不活化SARS-CoV-2一起培育。可將血清/病毒混合物施加至Vero細胞且培育一段時間。對Vero細胞單層上形成之空斑計數且與在無血清或對照抗體存在下由SARS-CoV-2形成之空斑數目進行比較。PRNT50中之1:10稀釋血清之中和抗體的臨限值在JEV之情況下通常被認為係保護證據（Hombach等人 《疫苗學》(2005) 23:5205-5211）。
在一些實施例中，SARS-CoV-2粒子可調配用於以組合物形式投與，諸如醫藥組合物。如本文所用，術語「醫藥組合物」意謂由混合或組合至少一種活性成分（諸如不活化SARS-CoV-2）及一或多種非活性成分產生之產物，該等成分可包括一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。較佳醫藥學上可接受之賦形劑為人類血清白蛋白（HSA），尤其重組HSA（rHSA）。在一個實施例中，本發明之SARS-CoV-2疫苗含有約10至50 µg HSA/劑量，較佳約20至40 µg HSA/劑量，更佳約25至35 µg HSA/劑量。
本發明之醫藥組合物（包括疫苗）可根據此項技術中熟知且常規實施之方法製備（參見例如《雷明頓：藥學科學與實踐》, 麥克出版社第20版2000；及來自疾病控制及預防中心之疫苗成分-資料單張，例如有助於疫苗改進其工作之上文所述之佐劑及增強劑、有助於疫苗保持不變之防腐劑及穩定劑（例如白蛋白，諸如人類血清白蛋白（HSA）或重組HSA（rHSA）、苯酚、甘胺酸））。如本文所用，術語「疫苗」係指免疫原性組合物，例如能夠在（人類）個體中誘導免疫反應的組合物。醫藥組合物較佳在GMP條件下製造。典型地，治療有效劑量之不活化SARS-CoV-2疫苗製劑用於本發明之醫藥組合物中。不活化SARS-CoV-2粒子藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。調節劑量方案以提供最佳所需反應（例如預防反應）。
可改變本發明之醫藥組合物中活性成分的劑量，以便使得活性成分的量有效達成針對特定個體、組合物及投與模式之所需治療反應，而不會對個體產生毒性。所選擇之劑量濃度視多種藥物動力學因素而定，包括本發明之特定組合物的活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄速率、治療持續時間、與所用特定組合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料；所治療個體之年齡、性別、體重、病狀、一般健康及先前病史，以及類似因素。
醫師、獸醫或其他經過訓練的從業者可以低於達成所需治療作用需要的水準開始給藥醫藥組合物中所用之不活化SARS-CoV-2疫苗且逐漸增加劑量，直至達成所需作用（例如，產生抗SARS-CoV-2病毒抗體）。一般而言，用於預防性治療本文所述之人群的本發明組合物之有效劑量視許多不同因素變化，其包括投與方式、靶點、患者之生理狀態、患者是否為人類或動物、所投與之其他藥物及所需抗SARS-CoV-2抗體之效價。劑量需要經滴定以使安全性及功效最佳化。在一些實施例中，給藥方案需要皮下或肌肉內投與一定劑量之不活化SARS-CoV-2疫苗兩次，在第0天一次且在約第7天一次。在一些實施例中，給藥方案需要皮下投與一定劑量之不活化SARS-CoV-2疫苗兩次，在第0天一次且在約第14天一次。在一些實施例中，給藥方案需要皮下投與一定劑量之不活化SARS-CoV-2疫苗兩次，在第0天一次且在約第28天一次。在一些實施例中，不活化SARS-CoV-2疫苗係投與個體一次。在一較佳實施例中，SARS-CoV-2疫苗係投與個體超過一次，較佳兩次。在一較佳實施例中，疫苗在第0天及第21天投與。在另一較佳實施例中，疫苗在第0天及第28天投與。
在其他實施例中，投與第一（初打）劑量之不活化SARS-CoV-2疫苗且在該第一劑量之後至少28天、至少60天、至少70天、至少80天或90天投與第二（加打）劑量之不活化SARS-CoV-2疫苗。因此在一些實施例中，不活化SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在第一劑量之後30至120天或1至4個月（較佳約3個月）投與。
在其他實施例中，不活化SARS-CoV-2疫苗僅以加打劑量投與，例如投與第一（初打）劑量之（不同）SARS-CoV-2疫苗且隨後投與第二（加打）劑量之不活化SARS-CoV-2疫苗，例如在第一劑量之後至少7、14、28、60或90天。SARS-CoV-2疫苗之第一（初打）劑量可包含針對SARS-CoV-2病毒的刺激個體之免疫反應及/或保護作用的任何其他疫苗或免疫原性組合物。舉例而言，第一劑量之SARS-CoV-2疫苗可包含編碼一或多種SARS-CoV-2蛋白質及/或其片段，例如SARS-CoV-2刺突（S）蛋白的重組病毒載體或mRNA序列。或者，第一劑量之SARS-CoV-2疫苗可包含次單位疫苗，其例如包含一或多種SARS-CoV-2蛋白質及/或其片段，例如SARS-CoV-2刺突（S）蛋白或其片段。
用於向個體預防性投與，例如以預防SARS-CoV-2感染或降低其嚴重程度的套組亦在本發明之範疇內。此類套組可包括一或多個容器，其包含含有不活化SARS-CoV-2，諸如不活化SARS-CoV-2疫苗之組合物。在一些實施例中，套組可進一步包括一或多種額外組件，其包含第二組合物，諸如第二疫苗，例如施加與第一劑量不同技術的第二類SARS-CoV-2疫苗。在一些實施例中，第二疫苗為蟲媒病毒的疫苗。在一些實施例中，第二疫苗為日本腦炎病毒疫苗、茲卡病毒疫苗、登革熱病毒疫苗及/或屈公病毒疫苗。
在一些實施例中，套組可包含根據本文所述之任何方法的使用說明書。所包括之說明書可包含投與含有不活化SARS-CoV-2疫苗之組合物，以預防、延遲發作或降低SARS-CoV-2感染之嚴重程度的描述。套組可進一步包含基於鑑別個體是否處於暴露於SARS-CoV-2或感染SARS-CoV-2感染之風險下而選擇適合於投與之個體的描述。在其他實施例中，說明書包含向處於暴露於SARS-CoV-2或感染SARS-CoV-2感染風險下之個體投與含有不活化SARS-CoV-2疫苗之組合物的描述。
與使用含有不活化SARS-CoV-2疫苗之組合物相關的說明書大體上包括關於所期望治療之劑量、給藥時程及投與途徑之資訊。容器可為單位劑量、散裝（例如多劑量包裝）或次單位劑量。本發明套組中提供的說明書典型地為標籤或藥品說明書（例如套組中包括之紙片）上之書面說明書，但機器可讀說明書亦為可接受的。
本發明之套組在適合包裝中。適合包裝包括但不限於小瓶、瓶子、廣口瓶、可撓性包裝以及類似物。亦涵蓋與特定裝置，諸如注射器或輸注裝置組合使用的封裝。容器可具有無菌進入孔，例如容器可為具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶。組合物中之至少一種活性劑為本文所述之不活化SARS-CoV-2。
本發明的應用並不限於以下描述內容中闡述或圖式中說明之構造之細節及組件之配置。本發明能夠具有其他實施例且能夠以各種方式實踐或進行。此外，本文所用之措詞及術語出於描述之目的且不應視為限制性。本文中對「包括」、「包含」或「具有」、「含有」、「涉及」及其變體的使用意謂涵蓋在其後所列出之項目及其等效物以及額外項目。
除非本文另外定義，否則結合本發明使用之科學與技術術語將具有一般技術者通常理解的含義。另外，除非上下文另外需要，否則單數術語應包含複數且複數術語應包含單數。本發明的方法及技術一般根據此項技術中熟知的習知方法進行。一般而言，本文所述的結合生物化學、酶學、分子及細胞生物學、微生物學、病毒學、細胞或組織培養、遺傳學及蛋白質與核化學使用的命名法及其技術為此項技術中熟知及常用的彼等。除非另外指明，否則本發明之方法及技術通常根據此項技術中熟知之習知方法且如本說明書通篇所引用及論述之各種一般及更特定文獻中所描述來進行。
藉由以下實例進一步說明本發明，該等實例決不應理解為進一步限制性的。在本申請案全篇引用之所有參考文獻（包括文獻參考、頒予之專利、公開之專利申請案及同在申請中之專利申請案）的全部內容以引用的方式明確地併入本文中，尤其上文提及之教示內容。然而，任何參考文獻之引用不意欲承認該參考文獻為先前技術。
實例實例 1. 原料藥產生 為了產生SARS-CoV-2，將JEV處理平台（Srivastava等人, 《疫苗學》19 (2001) 4557-4565；US 6,309,650B1）用作基礎，亦考慮適於如WO2017/109223A1（其全文併入本文中）中所揭示之茲卡病毒純化之方法的改進。簡言之，無感染性SARS-CoV-2粒子聚集體、宿主細胞蛋白質及其他低分子量雜質藉由硫酸魚精蛋白沈澱或全能核酸酶（benzonase）處理來移除且所得製劑視情況藉由蔗糖梯度離心進一步純化。用於產生方法之輪廓參見圖 1 。
來自意大利之第一SARS-CoV-2分離株，其在國家傳染病研究所「Lazzaro Spallanzani」IRCCS（意大利羅馬）處鑑別及表徵（寄存編號：MT066156），其RNA序列對應於由SEQ ID NO: 9提供之DNA序列，用於本文所揭示之所有實例中。其他新穎冠狀病毒SARS-CoV-2分離株亦可自以下來源得到： 1. -EVAg（歐洲病毒檔案），例如以下菌株中之一者： BetaCoV/法國/IDF0372/2020（Ref-SKU：014V-03890，https://www.european-virus-archive.com/virus/human-2019-ncov-0）；2019-nCoV/意大利-INMI1，（Ref-SKU：008V-03893，SEQ ID NO：9；https://www.european-virus-archive.com/virus/human-2019-ncov-strain-2019-ncovitaly-inmi1 ）；BetaCoV/荷蘭/01，（Ref-SKU：010V-03903，https://www.european-virus-archive.com/virus/sars-cov-2-strain-nl2020） 2. -BEI資源（生物防禦及新興感染研究資源）：例如分離株USA-WA1/2020，NIAID，NIH：SARS相關冠狀病毒2，NR-52281（基因組寄存MN985325）。 3. -PHE（公共健康英國）：https://www.gov.uk/government/collections/contacts-public-health-england-regions-local-centres-and-emergency：例如UK B.1.1.7（英國_MIG457：EVAg Ref-SKU：004V-04032；SEQ ID NO: 22）或南非B.1.531（SA_P2：EVAg Ref-SKU：004V-04071；SEQ ID NO: 18）譜系之分離株
細胞增長及經 SARS-CoV-2 感染 本文所述之方法中使用的Vero細胞為VERO（WHO）細胞株，其自健康保護局在目錄號88020401下收集之一般細胞得到，由此產生主細胞庫。在Vero細胞上製備SARS-CoV-2（菌株使用2019-nCoV/意大利-INMI1）之研究種源組（rMSB）且藉由定序檢查基因體序列。為了產生SARS-CoV-2，使Vero細胞在含有10%胎牛血清（FBS）之伊格爾極限必需培養基（Eagle's minimal essential medium）中生長且單層以0.001至1、較佳0.01個空斑形成單位（pfu）/細胞之感染倍率（moi）經SARS-CoV-2感染。在允許病毒吸附之後，培養物經PBS洗滌2至4次，饋入無血清EMEM且在35℃下與5% CO2 一起培育，直至病毒效價達到所需水準。
SARS-CoV-2 收穫 在第2、3、5及7天收穫培養基且合併收穫物且在標準離心機中離心。過濾所得上清液，接著TFF超濾，以移除細胞培養基組件且減小批次體積。宿主細胞DNA及蛋白質減少以及濃縮物質中之無感染性病毒聚集體之減少藉由用硫酸魚精蛋白沈澱來達成。將硫酸魚精蛋白添加至透濾的SARS-CoV-2物質中，直至約2 mg/mL之最終標稱濃度，同時攪拌，接著在2℃至8℃下培育30分鐘。或者，透濾的SARS-CoV-2物質經全能核酸酶處理。
視情況初次不活化 SARS-CoV-2病毒在自Vero細胞中移除含病毒細胞培養基之後藉由β-丙內酯處理而不活化，以便使該病毒在BSL2上安全地處理。然而，不活化可能在純化過程中之任何階段進行，諸如在離心之後，在用硫酸魚精蛋白或全能核酸酶處理之前、期間或之後，或在蔗糖梯度離心之前或之後。藉由使用化學不活化劑進行不活化，該化學不活化劑諸如甲醛（福馬林）；酶；β-丙內酯；乙醇；三氟乙酸；乙腈；漂白劑；脲；鹽酸胍；磷酸三正丁酯；伸乙基-亞胺或其衍生物；有機溶劑，視情況Tween、Triton、脫氧膽酸鈉或磺基甜菜鹼；或其組合。尤其較佳地，使用β-丙內酯進行不活化，該β-丙內酯優先靶向病毒RNA，同時相對保留病毒表面蛋白質及其免疫原性表位。不活化亦可藉由pH值變化（極高或極低pH值）、藉由熱處理或藉由照射（諸如γ照射或UV照射，尤其UV-C照射）來達成。SARS-CoV-2病毒視情況藉由兩個獨立不活化步驟而不活化，諸如β-丙內酯處理及UV-C照射。
評估用於使高度抗性模型病毒（ PPV ）不活化之 BPL 起始濃度 進行PPV病毒不活化動力學之評估的初步研究，以初步支持吾等提出之SARS-CoV-2 BPL不活化程序。選擇豬小病毒（PPV）作為模型病毒以評估BPL在水溶液中之不活化能力，因為其對物理化學不活化具有較高抗性。評估BPL之三種起始濃度：300 ppm（1/3333）、500 ppm（1/2000）及700 ppm（1/1429）。病毒溶液以此等濃度摻有BPL且在5±2℃下培育24小時。在0.5、2、6、24小時時且在BPL水解步驟後獲得動力學樣品，且針對剩餘感染性進行分析。結果展示於表A中。
表 A ：藉由 BPL 濃度 [ppm] 之 PPV 不活化的病毒效價及減小因數的概述
   300 500 700
無BPL之效價[TCID50/mL] 9.97 10.04 9.98
效價24h培育[TCID50/mL] 6.66 4.98 4.1
水解之後效價[TCID50/mL] 5.1 2.6** ＜LOD.*
水解之後減小因數 4.84 ± 0.39 7.43 ± 0.92 ≥6.89 ± 0.23
*低於偵測極限 **注意：500 ppm BPL之偵測極限低於700 ppm BPL之偵測極限
在5±2℃下培育24小時之後（水解前），觀測到初始BPL濃度對不活化效應之明顯作用，減小3.3與5.9 log10之間。以下水解步驟藉由平均增加1.7 log10進一步減小了效價，同時保持對照效價在整個程序中保持恆定。此指示對於高度抗性病毒污染，水解步驟可充當額外不活化步驟。在4.84（300 ppm）、7.43（500 ppm）之總減小因數且低於偵測極限（700 ppm）下，認為所應用BPL處理對濃度＞300 ppm之細小病毒科不活化為有效的。因此，吾等決定在所有其他研究中選擇500 ppm用於SARS-CoV-2病毒不活化。
藉由 BPL 之 SARS-CoV-2 病毒不活化 基於藉由BPL之病毒不活化模型的現有資料（參見以上關於PPV不活化之部分），選擇500 ppm（1/2000）之BPL濃度以使SARS-CoV-2病毒收穫物質不活化。由於BPL在溶液中之穩定性為高度溫度依賴性的，因此選擇5±3℃之培育溫度及24小時之培育時間以確保整個不活化中存在足夠BPL。在將BPL添加至經濃縮收穫物且混合之後，將不活化溶液轉移至新鮮容器，其中不活化在受控條件下發生。此轉移排除了在初始混合期間病毒粒子在潛在死點（dead-spot）中不與BPL接觸之可能性。
為使在水解BPL期間不活化病毒溶液之pH穩定，將預冷卻至5±3℃之經硫酸魚精蛋白（PS）處理的經濃縮收穫物補充有25 mM HEPES（pH 7.4）。
為在不活化之後減少剩餘BPL，在設定為37±2℃之溫度受控培育箱中使溶液升溫至高於32℃之溫度，持續2.5小時±0.5小時之總時間。約1 L之當前製程體積之水解步驟的總時間在5小時15分鐘與6小時15分鐘之間，包括升溫至高於32℃且在其下培育。
水解完成後，使不活化病毒溶液（IVS）立即在溫度控制冰箱中冷卻至5±3℃且在其下儲存，直至藉由大體積空斑檢定及連續繼代檢定確認不活化，其當前總共需要18天。藉由尺寸排阻層析監測整個不活化過程中病毒粒子之回收。
15 mL至1000 mL之實驗室範圍的初始研究指示SARS-CoV-2之極快不活化動力學，其中在BPL添加之後2小時內病毒效價（高達8 log10 pfu/mL）降低至可偵測水準以下。證實了在約1 L之最終不活化體積下進行GMP生產之此等結果。結合模型病毒之不活化資料，可將應用的BPL處理視為有效的且包括SARS-CoV-2經濃縮收穫物質之不活化的顯著安全性邊際（safety margin）。
在另一較佳實施例中，不活化步驟尤其為輕緩的，以便保留表面抗原完整性，尤其S蛋白之完整性。在一個實施例中，輕緩不活化方法包含：使包含SARS-CoV-2粒子之液體組合物與化學病毒不活化劑（諸如上文所列之化學不活化劑中之任一者或其組合，較佳β-丙內酯）在容器中接觸，在層流但無擾流之條件下使該化學病毒不活化劑及包含SARS-CoV-2粒子之該液體組合物混合，且培育該化學病毒不活化劑及包含SARS-CoV-2粒子之該液體組合物持續足以使該等病毒粒子不活化之時間。輕緩不活化步驟視情況在可撓性生物反應器袋中進行。輕緩不活化步驟較佳在不活化時段期間包含五次或更少次容器反轉。較佳地，將該化學病毒不活化劑與包含SARS-CoV-2粒子之該組合物混合包含在培育時段期間使該容器在不超過10 rpm下搖動、旋轉、回轉式震盪或振盪不超過10分鐘。
SARS-CoV-2 之純化 視情況，該物質立即藉由在約1% CC700或CC400之最終濃度下與Capto™ Core 700或CC400層析介質批次吸附（在本文中亦稱為批次層析）而進一步處理。在4℃下使用磁性攪拌棒將物質在持續攪動下培育15分鐘。在培育之後，若使用，則使CC700或CC400固體物質藉由重力沈降10分鐘且自溶液之頂部移除SARS-CoV-2物質，以避免CaptoCore粒子堵塞過濾器。隨後藉由過濾使用0.2 µm簡約Kleenpak EKV過濾器囊盒（Pall）自溶液移除任何剩餘的CaptoCore粒子及DNA沈澱。使用兩種組件之儲備溶液將經合併過濾之收穫物質調節至25 mM Tris之最終濃度（pH 7.5）及10%蔗糖（w/w）。若需要，此允許在＜65℃下冷凍經濃縮收穫物。
所得濾液藉由蔗糖密度梯度離心（在本文中亦稱為批次離心）進一步處理，得到最終濃度及SARS-CoV-2物質之拋光。將經濃縮硫酸魚精蛋白（PS）或全能核酸酶，較佳PS，處理之收穫物裝載於由三個具有不同密度之蔗糖層組成的溶液之頂部上。100 mL瓶規模中用於離心之個別層的體積展示於表 1a 中。表 1a ：用於蔗糖密度離心之體積
蔗糖溶液（ w/w ） 體積（ mL ）
PS處理之SARS-CoV-2收穫物 （10%蔗糖） 40
15%蔗糖 15
35%蔗糖 15
50%蔗糖 20
總體積 90
蔗糖梯度瓶藉由以下製備：藉由將溶液泵送至瓶之底部中來將個別蔗糖層分層，以具有最低蔗糖密度（10%蔗糖（w/w））之SARS-CoV-2物質開始，接著以遞增順序之其他蔗糖溶液。所述設置展示於圖 3 中。將製備的SG瓶轉移至預先冷卻至4℃之轉子中，且在4℃下在約11,000 RCF最大值下離心至少20小時，而無制動/減速。
離心後，用蠕動泵自底部向上收穫連續2 mL蔗糖梯度部分。立即藉由SDS-PAGE/銀染色測試該等部分，以鑑別具有足夠高純度之含病毒部分。因此，合併經鑑別部分且進一步處理。將經純化SARS-CoV-2儲存在＜-65℃下或立即調配。
用佐劑調配 SARS-CoV-2 SARS-CoV-2粒子係用礬調配。視情況，Th1佐劑亦添加至調配物中或以用於床邊混合之獨立組合物形式提供。
SARS-CoV-2 ELISA 分析 本文所述之製劑中經活化SARS-CoV-2抗原含量（亦即作為主要抗原性蛋白質之S1的含量）藉由ELISA確定（定量）。本文所用之SARS-CoV-2 ELISA為具有固定在添加SARS-CoV-2樣品之微量滴定盤上的SARS-CoV-2刺突抗體（AM001414；包被抗體）之四層免疫酶分析。在抗原與包被抗體結合時，該盤進一步經初級抗體處理（亦即AbFlex®SARS-COV-2刺突抗體（rAb）（AM002414））。接著添加二級抗體，其為酶連接之共軛物抗體（亦即山羊抗小鼠IgG HRP共軛物）。在各種步驟之間使用溫和洗滌劑溶液（PBS-T）洗滌該等盤以移除任何未結合蛋白質或抗體。藉由添加四甲基聯苯胺（TMB）受質使該盤發展。水解TMB形成穩定的有色共軛物，其與樣品中抗原含量之濃度成正比。使用自動化盤讀取器中產生之標準曲線作為參考藉由λ450 nm（λ630 nm參考）下之分光光度法偵測進行抗原定量。標準物以純的20個抗原單元（AU）/mL刺突三聚體工作溶液開始製備，其進一步以1:2連續稀釋得到以下標準濃度：20 AU/mL、10 AU/mL、5 AU/mL、2.5 AU/mL、1.25 AU/mL、0.625 AU/mL、0.3125 AU/mL及0.1263 AU/mL。各稀釋液係每盤一式兩份地測試。根據供應商（R&D系統），刺突三聚體標準物之「抗原單元」對應於其在功能性ELISA中與重組人類ACE-2 His標籤之結合能力。
參考標準物及抗體： 包被抗體：SARS-CoV-2刺突抗體（AM001414） 刺突三聚體（S1+S2），His標籤（SARS-CoV-2），（例如BPS批次號200826；Cat編號100728） SARS-CoV-2 QC（例如RSQC240920AGR） 初級偵測抗體AbFlex® SARS-CoV-2刺突抗體（rAb）（AM002414） 二級偵測抗體山羊抗小鼠IgG HRP共軛物 塗佈緩衝液：碳酸酯緩衝液 ELISA洗滌緩衝液：PBS + 0.05% Tween-20（PBS-T）。 樣品稀釋緩衝液：PBS-T + 1% BSA。
生產過程提供較高密度及完整刺突蛋白（參見圖 6 ）。估計為每AU約1至1.5×107 個病毒粒子。藉由β-丙內酯之不活化過程提供快速不活化動力學及S蛋白之不可偵測化學修飾。關鍵參數及與相關過程相關的雜質類似於商業IXIARO®產生方法（參見表 1b ）。根據SDS-PAGE（銀染色，減小的），根據本發明之SARS-CoV-2原料藥為高度純的（＞95%）且不含根據SE-HPLC之聚集體（單體病毒（＞95%））（參見圖 7 ）。
藉由S蛋白之胰蛋白酶消化物的質譜分析進行旨在表徵β-丙內酯-不活化SARS-CoV-2後之S蛋白之修飾的進一步確認研究。重要表位中胺基酸之修飾為最小的。S蛋白內及hACE2介面之受體結合結構域（RBD）與若干已知（交叉）中和抗體（SARS-CoV及SARS-CoV-2）之表位的初始比對顯示此等表位內無胺基酸具有潛在較高轉化率且僅極少具有潛在較低轉化率。表 1b .SARS-CoV-2原料藥及IXIARO®原料藥之關鍵參數及相關過程相關的雜質之比較。
SARS-CoV-2 IXIARO
收穫時之病毒產率（log10 PFU/mL） ＞ 7.8 ＞ 7.3
殘餘宿主細胞蛋白質（HCP）（ng/mL） ＜150 ＜100
殘餘宿主細胞DNA（hcDNA）（pg/mL） （LOQ 40 pg/mL） ＜ LOQ ＜ LOQ
SEC-MALLS之病毒單體（%） ＞95 ＞95
殘餘硫酸魚精蛋白*（µg/mL） （LOQ 2 µg/mL） ＜ LOQ ＜ LOQ
內毒素（EU/mL） ＜ 0.05 ＜ 0.05
殘餘不活化試劑 ＜ LOQ （LOQ 1 ppm，ß-丙內酯） ＜ LOQ （LOQ 50 ppm，福馬林）
實例 2. 不活化 SARS-CoV-2 病毒組合物之免疫原性及保護能力的活體外及活體內評定 免疫原性 免疫接種之前，對10隻BALB/c小鼠之實驗組抽血且製備免疫前血清。向小鼠皮下投與用礬調配之不活化SARS-CoV-2的劑量滴定（參見表 2 ）。在免疫接種之後的兩個不同時間間隔下（參見下文），收集血液且製備免疫血清，在最終出血時收集脾臟。所有動物實驗均根據奧地利法律（BGB1 Nr. 501/1989）進行且經「Magistratsabteilung 58」批准。藉由ELISA評定血清之總IgG及亞類（IgG1/IgG2a）且藉由PRNT來中和抗體。Th1/Th2反應藉由IFN-γ ELISpot及細胞內細胞介素染色（CD4+ /CD8+ ）進一步評定。 -時程1：第0天/第7天免疫接種，第14天中期出血，第28天最終出血及脾臟收穫 -時程2：第0天/第21天免疫接種，第14天/第28天中期出血，第35天最終出血及脾臟收穫表 2 .給藥實驗之設計，10隻小鼠/組：3個劑量組：0.2-2 µg總蛋白質；實驗數目：3。出於實驗目的，在小鼠免疫接種之前，將Th1佐劑直接添加至SARS-CoV-2/礬調配物中。
佐劑（小鼠 / 組）
不活化 SARS-CoV-2 劑量 無 佐劑 氫氧化鋁（ 50 µg ） Th1 佐劑 （ tbd ） 氫氧化鋁（ 50µg ） +Th1 佐劑（ tbd ）
2 µg 10 10 10 10
0.8 µg 10 10 10 10
0.2 µg 10 10 10 10
安慰劑 10 10 10 10
40 40 40 40 160
空斑減少中和測試（ PRNT ） 將十二孔組織培養盤之各孔接種Vero細胞且在5% CO2 下在35℃下培育三天。測試來自各處理組之熱不活化血清之池的連續稀釋液。各血清製劑與約50-80 pfu之SARS-CoV-2一起在5% CO2 下在35℃下培育1小時。自Vero細胞抽吸細胞培養基且將SARS-CoV-2/血清混合物添加至各孔中。將盤輕緩地搖動且隨後在5% CO2 下在35℃下培育2小時。向各孔中添加1 mL含有EMEM及營養素之2%甲基纖維素溶液，且進一步將盤在5% CO2 下在35℃下培育4天。細胞隨後用結晶紫/5%甲醛染色1小時，且用去離子水洗滌3次。將盤風乾且手動計數各孔中之空斑數目。或者，可應用其他方法，諸如TCID50 。表 3 時程及壽命實驗之設計，10隻小鼠/組；如表 2 之免疫接種時程，但另外；在第二次免疫接種之後2、6、10、14、18及22週中期出血；在第二次免疫接種之後26週最終出血；僅具有較佳劑量；僅皮下途徑；實驗數目：1。出於實驗目的，在小鼠免疫接種之前，將Th1佐劑直接添加至SARS-CoV-2/礬調配物中。
佐劑（小鼠 / 組）
途徑 無佐劑 礬 礬 + Th1 佐劑
疫苗 s.c 20 20 20
安慰劑， s.c. 20 20 20   
Σ 40 40 40 120
保護能力 不活化SARS-CoV-2之保護能力係使用表現人類化ACE2蛋白質之SARS-敏感性轉殖基因小鼠（傑克遜實驗室）（Tseng, C.-T.K.等人, 人類血管收縮素轉化酶2病毒受體之小鼠轉殖基因的嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒感染(2007)《病毒學雜誌（J of Virol ）》81:1162-1173）或針對SARS-CoV-2感染研發之NHP模型評定。在存在或不存在佐劑或PBS作為陰性對照之情況下，用不同劑量之不活化SARS-CoV-2對動物組進行皮下（s.c.）免疫接種。最後一個劑量之後三週，動物用SARS-CoV-2攻擊，且監測疾病進展及存活。另外，獲取血清樣品以便確定在PRNT檢定中藉由疫苗接種誘發之中和抗體效價。表 3A. 使用SARS-CoV-2 ELISA確定劑量設計給藥實驗4743。
物質 SGP rVSB
緩衝液 PBS
AU/小鼠 3.0
1.2
0.3
Al3+ /小鼠 17 µg
免疫接種 D0/D21
出血 D28/D35
實驗 4743 方案 雌性Balb/c小鼠（10隻小鼠/組）在第0天及第21天用如表 3A 中所概述之劑量及佐劑皮下免疫接種兩次（100 µL）。實驗之讀數為總IgG及亞類（IgG1/IgG2a）及病毒中和（PRNT）。用於實驗4743之疫苗調配物：自研究病毒接種組（rVSB）產生之純化的不活化SARS-CoV-2與17 µg Al3+ （礬）/劑量在PBS中調配。
對 SARS-CoV-2 蛋白質之抗體反應 用總IgG ELISA（圖 4 ）評定小鼠之不同劑量及佐劑調配物的免疫反應。該等盤用刺突醣蛋白或核蛋白（圖 4C ）之S1部分（圖 4A ）或受體結合域（RBD）（圖 4B ）塗佈。分析在第28天及第35天獲取的血清。該等盤用2 µg/mL抗原（S1、RBD及N蛋白）塗佈且小鼠血清在1:50之起始稀釋下以4倍稀釋度測試。為了偵測，使用二級單株抗體（HRP共軛型山羊抗小鼠IgG）且用ABTS產生且在吸光度405 nm下讀取。將孔在各步驟之間用PBS-T洗滌。終點效價用設定為3倍空白之截斷確定。
IgG 亞類免疫反應 該等盤用刺突醣蛋白之S1部分（圖4A）塗佈且分析在第35天獲取的血清。與HRP共軛之亞類特異性二級抗體（IgG1及IgG2a）用於偵測。作為用於確定不同IgG亞類（IgG1及IgG2a）之量的標準曲線（4參數回歸），使用具有不同亞類之單株抗體（IgG1 mAb純系43及IgG2a mAb純系CR3022）。結合的HRP共軛型二級mAb係用ABTS產生且在吸光度405 nm下讀取。將孔在各步驟之間用PBS-T洗滌。相對IgG亞類濃度展示於圖 5A 中且IgG2a/IgG1之比率展示於圖 5B 中。
實驗 4743 之觀測結果 藉由量測針對S1蛋白、受體結合域（RBD）及核衣殼蛋白（N）之抗體的ELISA所偵測，用礬調配之不活化SARS-CoV-2在小鼠中誘導針對SARS-CoV-2之抗體（圖 4A-C ）。觀測到在第28天及第35天之出血之間的免疫原性增加。在接受最低劑量之組（0.3 AU）中，發現S1及RBD ELISA效價之較小增加，但未顯著高於安慰劑。
如預期，如藉由S1 ELISA定量IgG亞類所證實，與Th1（IgG2a）反應相比，礬佐劑之不活化SARS-CoV-2促進更趨向於Th2（IgG1）的免疫反應。處理組中所量測之IgG2a及IgG1的總量及IgG2a:IgG1之比率分別展示於圖 5A 及5B 中。免疫反應向Th1（IgG2a）之轉變將同樣藉由將Th1-刺激佐劑添加至SARS-CoV-2疫苗組合物中來預期。
其他免疫接種實驗係在使用作為研究與GMP材料之間的橋之低劑量（3、1.2及0.3 AU）GMP物質之小鼠中進行，以及在用人類劑量（40、10及3 AU）之小鼠中分析GMP物質。
另外，在經免疫接種之非人類靈長類動物（NHP）（參見圖 8 ）中進行攻擊研究且在倉鼠中進行被動轉移研究，其使用來自經本發明之SARS-CoV-2疫苗候選物疫苗接種之人類個體的血清（參見圖 1c ）。表 1c .倉鼠中之本發明之SARS-CoV-2疫苗候選物的被動轉移研究。
研究目標：本發明之SARS-CoV-2疫苗候選物誘導中和抗體，從而在動物模型中提供針對SARS-CoV-2攻擊之保護
研究設計：敍利亞倉鼠接受來自本發明之SARS-CoV-2疫苗候選物之經疫苗接種個體的血清1/2期研究（參見以下實例 4 ）。
隨後用SARS-CoV-2，維多利亞/1/2020鼻內攻擊倉鼠
10天追蹤包括： 每日記錄臨床觀測結果及體重 經由RT-qPCR確定病毒排出/病毒負荷 攻擊之前的循環抗體（中和） 屍檢時獲取組織（肺及上呼吸道）以確定病毒負荷及組織學
實例 3. 測試 SARS-CoV-2 疫苗的疾病之抗體依賴性增強（ ADE ）及免疫病理 儘管該機制尚未充分瞭解，但對先前冠狀病毒感染或疫苗接種起反應而產生之抗體可以增加以下風險：在後續冠狀病毒感染期間1）免疫病理及/或2）疾病之抗體依賴性增強（ADE）。因此，任何抗體對SARS-CoV-2之刺激均呈現出假設風險。就此而言，進行若干方法以確保當前疫苗之安全性。
活體外抗體依賴性增強分析 評定來自不活化SARS-CoV-2-疫苗接種之小鼠之免疫血清的活體外疾病增強之標誌。此類分析由例如藉由以下描述：Wang, S.-F.等人2014（抗體依賴性SARS冠狀病毒感染係由針對刺突蛋白之抗體介導(2014)BBRC 451:208-214）。簡言之，將敏感細胞類型或細胞株與免疫血清一起培育且隨後感染SARS-CoV-2。評定細胞之細胞病變效應及/或發炎性標記物產生。
免疫病理之小鼠模型 在Balb/c小鼠模型中評定疫苗增強型免疫病理對攻擊之風險，其如以下所述：Tseng C.T.等人 （用SARS冠狀病毒疫苗免疫接種在用SARS病毒攻擊時引起肺免疫病理(2012)《公共科學圖書館·綜合》7(4):e35421）。簡言之，小鼠以兩週時間間隔用如本文所述調配之不活化SARS-CoV-2免疫接種兩次，接著用SARS-CoV-2攻擊。測試SARS-CoV-2效價及肺之免疫細胞浸潤。
ADE 之非人類靈長類模型 如以下所述評定非人類靈長類動物中ADE發展之風險：Luo F,等人 （經不活化SARS-CoV疫苗免疫之恆河猴中SARS-CoV感染之抗體依賴性增強的評估(2018)《病毒學雜誌》33:201-204）。簡言之，NHP經不活化SARS-CoV-2免疫接種，接著SARS-CoV-2攻擊且評估症狀及疾病病理學。
實例 4. 臨床 1 期研究 1 期試驗之不活化 SARS-CoV-2 的調配物 1期試驗之目標為分析疫苗之安全性以及免疫原性，及確定最佳劑量及佐劑。因此，在臨床1期中測試三種抗原劑量：高、中及低，其選擇為各劑量之間的距離為約3倍差，且高劑量與低劑量之間的跨度為約10倍差。部分地選擇劑量範圍以指示Th1佐劑之任何潛在劑量節省作用。
本文所純化之SARS-CoV-2病毒具有＞90%之較高純度，如藉由SDS-PAGE、SE-HPLC及/或SARS-CoV-2 ELISA評定（資料未示出）。此外，初步研究表明，在病毒穿過期間遺傳異質性之發生率較低且無特定個別突變顯現（資料未示出）。
本文所純化之SARS-CoV-2病毒具有＞90%之較高純度，如藉由SDS-PAGE、SE-HPLC及/或SARS-CoV-2 ELISA評定（參見例如圖 7 ）。此外，初步研究表明，在病毒穿過期間遺傳異質性之發生率較低且無特定個別突變顯現（資料未示出）。
為了達成某一劑量範圍，將SARS-CoV-2病毒與JEV比較，尤其評定每劑量當量之SE-HPLC峰面積（記錄為毫-吸收率單位×分鐘；mAU），每劑量不活化病毒粒子之總量及每劑量之總病毒表面當量（參見表 4 ）。此評定係基於假設S（刺突；SARS-CoV-2）與E（包膜；JEV）蛋白之間的類似表面抗原密度。總蛋白質由µBCA分析確定（表 4 ）。儘管分析為可變的，但觀測到1 mAU至約2 µg總蛋白質/mL之對應性。亦使用最佳化SARS-CoV-2 S蛋白ELISA進行另一確定，如實例1中所概述。表 4. 在低、中及高SARS-CoV-2劑量組中JEV與SARS-CoV-2定量參數及總蛋白質之比較。
劑量 SE-HPLC 峰面積當量 CoV/JEV 比率總粒子當量 CoV/JEV 比率表面抗原當量 CoV/JEV 以 µg 形式之估計的總 SARS-CoV-2 蛋白 / 劑量（ µBCA 分析）
低 0.25 0.015 0.070 0.5
中 1 0.058 0.288 2
高 2.5 0.145 0.719 5
因為SARS-CoV-2病毒粒子（約92 nm直徑）比黃病毒粒子（約40 nm）大得多，對應於每粒子大於約5倍病毒表面積，預期抗原含量等效地更高。此外，包括JEV（IXIARO）、TBE（Encepur）及HepA（VAQTA）之其他不活化病毒疫苗製劑報導了低µg至ng蛋白範圍內之抗原劑量。由於此等病毒均為福馬林不活化的，因此本發明之BPL-不活化SARS-CoV-2病毒具有更好保存的表面抗原蛋白質，亦即品質更好的抗原，且需要更低的總蛋白質劑量。
為了進入診所，研發另一抗原確定分析（如實例 1 中所述之SARS-CoV-2 ELISA分析），且使用此分析確定用於進入1期試驗之疫苗調配物的劑量。1期處理組闡述於表 5 中。
用於 1 期試驗之 SARS-CoV-2 疫苗調配物（ 0.5 mL/ 劑量）： -抗原（不活化SARS-CoV-2）目標劑量： 低：3 AU/0.5 mL（6 AU/mL）* 中：10 AU/0.5 mL（20 AU/mL） 高：40 AU/0.5 mL（80 AU/mL） *如實例1中所述，藉由SARS-CoV-2 ELISA分析確定劑量 -氫氧化鋁（Al3+ ）：0.5 mg/劑量（1 mg/mL） -Th1佐劑 -重組人類血清白蛋白（rHSA）：約25µg/劑量（約50 µg/mL） -緩衝液：磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）
在一些情況下，用活性SARS-CoV-2病毒（亞洲及/或歐洲譜系）之感染性劑量攻擊經疫苗接種之個體。表 5. 不活化SARS-CoV-2疫苗之1期測試的處理組（低劑量、中劑量及高劑量為表 4 中所提供之彼等劑量）。
組 抗原 氫氧化鋁 Th1 佐劑
1 低 - -
2 中 - -
3 高 - -
7 低 + +
8 中 + +
9 高 + +
實例 5. 使用中和分析測試經疫苗接種之生物體的血清 經疫苗接種小鼠、倉鼠、非人類靈長類動物或人類之血清可在中和分析中測試，諸如以下中所述：「Szurgot, I., Hanke, L., Sheward, D.J.等人DNA發動之RNA複製子疫苗在小鼠中誘導強效抗SARS-CoV-2免疫反應。《影響因子（Sci Rep）》11, 3125 (2021)。https://doi.org/10.1038/s41598-021-82498-5」。
從測試讀出的結果給出經疫苗接種個體之血清可中和新型變異體的程度且因此導引疫苗設計的指示。
實例 6. 不活化 SARS-CoV-2 之液相層析與串聯質譜（ LC-MS-MS ）分析 方法： 使用SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳分離兩個樣品且藉由銀染色觀測條帶。切割條帶且用胰蛋白酶對其進行凝膠內分解，且使用耦合至高解析度精確質譜儀之奈米-液相層析來分析所得肽。使用MaxQuant軟體套裝及SARS-CoV-2及綠猴（Chlorocebus sabaeus）之UniProt參考資料庫自原譜鑑別肽。為了解釋修飾，特定地再搜尋用於β-丙內酯修飾之資料，且用第二獨立的搜尋算法（蛋白質組探險者套件中之Sequest）確認得到的結果。另外，用FragPipe套裝搜尋資料，以解釋其他未知的MS-可偵測修飾。
結果：蛋白質鑑別： 條帶可明顯屬於三種主要病毒蛋白質（刺突蛋白、膜蛋白、核蛋白）以及來自宿主系統之背景蛋白質（參見圖10）。亦可偵測到SARS-CoV-2 ORF9b及複製酶多聚蛋白質之跡線，但此等蛋白質由於其尺寸而可能在凝膠上未良好顯現。凝膠上之分離圖案對於除宿主蛋白質條帶（條帶2.3）之外的兩種樣品極類似，S蛋白圖案（條帶2.10-2.13）略微不同，且樣品中之一者中的血清白蛋白之預期強帶（樣品2）。另外，在兩種樣品之背景下偵測到許多典型的人類來源之實驗室污染物（例如，角蛋白）。刺突蛋白（自全長至S1、S2及S2'）之處理難以藉由所應用之方法解決，但最可能藉由兩個樣品中之帶9至13中之圖案表示。
修飾分析： 基於以下之出版物：Uittenbogaard等人（β-丙內酯與核鹼基類似物、核苷及肽之反應，蛋白質結構與折迭|第286卷，第42號，P36198-36214，2011年10月21日），預期在半胱胺酸、甲硫胺酸及組胺酸上尋找β-丙內酯（BPL）修飾。Uittenbogaard等人研究了藉由β-丙內酯進行修飾之胺基酸，以及修飾之類型，例如醯化、烷化。其顯示BPL可取決於實際pH值與至多9種不同胺基酸（C、H、M、D、E、Y、K、E、S）反應。在研究中，觀測到半胱胺酸（＞95%）、組胺酸（15%至25%）及甲硫胺酸（36%）殘基在相關pH範圍7至9內之更高轉化率。天冬胺酸、麩胺酸及酪胺酸之轉化率低得多，在約3-15%範圍內。顯示胱胺酸殘基中之二硫鍵基團不反應。
在BPL不活化SARS-CoV-2粒子中，可偵測到BPL修飾（主要呈+72 Da形式）但處於較低豐度。在分別針對SARS-CoV-2蛋白質僅73及110之2894（樣品1）及3086（樣品2）鑑別的光譜中，攜帶BPL修飾，其轉化為2.5%至3.6%（參見表6）。此亦藉由使用FragPipe之開放修飾搜尋證實，其將類似低部分之光譜歸因於與BPL-修飾匹配之質量差異。表 6. 所鑑別SARS-CoV-2肽光譜之數目
樣品 總光譜 BPL 光譜 修飾的 %
樣品1 2894 73 2.5%
樣品2 3086 110 3.6%
報導SARS-CoV-2蛋白質之所有BPL修飾的肽之光譜經人工檢驗，其中分別確認樣品1及2之6至8個位點。（參見表 6 ）。對於所有此等證實之位點，亦鑑別未經修飾之肽，表明用BPL修飾從未達到100%。吾人估算特定位點之修飾程度（所謂的位點佔有率）作為相對於各條帶之蛋白質豐度歸一化的相同修飾位點之經修飾與未經修飾之肽的比率。吾人隨後選擇各位點之最大佔有率作為位點修飾程度之保守性量度。如表 7 中所示，所鑑別位點之佔有率通常相當低，與所鑑別光譜之總數目一致。唯一例外（核蛋白之M234）必須小心地解釋，因為特定肽序列具有成問題的特徵，使得與其他位點相比，有可能對此特定肽之評估不太精確及可靠。表 7. 所鑑別之BPL修飾的位點及其佔有率
蛋白質 位點位置 樣品 1 佔有率% 樣品 2 佔有率%
刺突蛋白 H207 ＜0.1% 16%
刺突蛋白 H245 1% 3%
刺突蛋白 C379 ＜0.1% n.d.
刺突蛋白 M1029 ＜0.1% ＜0.1%
刺突蛋白 C1032 ＜0.1% n.d.
膜蛋白 H154 ＜0.1% ＜0.1%
膜蛋白 H155 1% 1%
膜蛋白 C159 n.d. ＜0.1%
膜蛋白 H210 5% 6%
核蛋白 M234 ＜0.1% 88%*
n.q.=未定量；n.d.=未偵測到 *由於遺漏裂解及氧化而為不確定定量
除預期修飾之外，FragPipe搜尋揭示在約10%光譜中出現之兩種其他修飾（最可能乙醛化及乙醯化）。此等修飾最可能表示凝膠染色及樣品製備期間引入之假影，因為其亦出現在污染物蛋白質上。
概述 基於上文所述之結果，得出結論：此等樣品中之主要組件對應於SARS-CoV2蛋白質。BPL修飾為可偵測的，但似乎較低，亦即整個SARS-CoV-2蛋白質體水準（亦即所鑑別之所有SARS-CoV-2蛋白質）為約3%。發現僅S蛋白之5個胺基酸經修飾，且此亦僅少數所分析之S蛋白偵測到（例如，在H207胺基酸下刺突蛋白為約16%，亦即在H207下具有修飾的概率為約16%）。兩個樣品僅在一些背景蛋白質及其修飾程度方面略微不同，其中樣品1展現出稍微較低含量之BPL修飾。請注意，僅刺突蛋白之胺基酸的約30%至40%可測試。
結論： 此資料支持以下觀點：本發明之輕度不活化方法使S蛋白內之修飾減到最少，且因此大部分保存S蛋白之天然表面。
相比而言，藉由流感樣品之BPL不活化確定修飾更頻繁，亦即一個樣品流感疫苗（NIBRG-121xp）之HA上之83個位點及NA上之43個位點且另一樣品（NYMC-X181A）之HA上之99個位點及NA上之39個位點經修飾，其中HA及NA為兩種主要膜醣蛋白，亦即流感之初級免疫原（She Yi-Min等人, 在病毒藉由β-丙內酯不活化後，流感蛋白質之表面修飾; 《蛋白質體學（Proteomics ）》2013,13 , 3537-3547, 數字對象唯一標識符10.1002/pmic.201300096）。因此，流感病毒之BPL不活化可引起許多蛋白質修飾，包括一些影響膜融合。
實例 7. 不活化 SARS-CoV-2 之另一液相層析與串聯質譜（ LC-MSMS ）分析 方法： 進行BPL不活化SARS-CoV-2粒子之另一LC-MSMS分析，如實例6中所述，得到蛋白質之更大覆蓋。在SDS-PAGE上分離BPL不活化SARS-CoV-2樣品之五個等分試樣且條帶藉由用於觀測之銀染色或用於處理之考馬斯染色觀測。對應於刺突蛋白之考馬斯染色條帶（基於先前分析）用胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶進行凝膠內消化或進行酸水解。胰蛋白酶消化係進行兩次，一次使用且一次不使用前述PNGase F（肽:N-糖苷酶F）消化，以鑑別經糖基化遮蔽之肽。
消化的肽基本上如實例6中所述藉由LC-MSMS分析。特定言之，藉由耦接至高解析度精確質譜儀之奈米-液相層析分析所得肽。使用MaxQuant軟體套件及SARS-CoV-2及西非綠猴之UniProt參考資料庫結合常見實驗室污染物之資料庫自原始光譜鑑別肽。為了解釋修飾，亦針對ß-丙內酯（BPL）修飾特定地搜尋資料，且人工驗證SARS-CoV-2刺突蛋白之所有BPL修飾的肽之光譜。將修飾程度整體估計為所鑑別之BPL修飾的光譜之百分比，及局部量係藉由分別自各肽/位點之修飾的肽與未經修飾的肽之比率計算位點佔有率。
結果： 使用四種消化方法之組合（亦即（i）胰蛋白酶（ii）胰蛋白酶+ PNGase F （iii）胰凝乳蛋白酶及（iv）酸水解）的特定SARS-CoV-2蛋白質之總覆蓋如下： 刺突（S）蛋白- 91.5% 膜（M）蛋白- 60.36% 核蛋白（N） - 74.70% 不活化SARS-CoV-2粒子中之BPL修飾的肽之數目（基於各消化方法）展示於下表8中：表 8 ：所有分析條帶中所鑑別之 SARS-CoV-2 肽光譜的數目
樣品 總 BPL 修飾的 BPL 修飾的 %
胰蛋白酶 3148 97 3.1%
胰蛋白酶+ PNGase F 2354 61 2.6%
胰凝乳蛋白酶 2753 174 6.3%
酸水解 939 33 3.5%
總 9194 365 4.0%
如實例6中所示，此證實，不管消化方法，BPL修飾的肽之百分比較低，例如低於7%，2至7%或平均約2-5%。
使用上述四種消化方法之組合，可達成SARS-CoV-2蛋白質中胺基酸殘基之更大覆蓋。因此，在下表9中所示之刺突（S）蛋白及膜（M）蛋白的位置處偵測到BPL修飾。如上文實例6中所述，各位點處之平均佔有率%亦顯示於表9中。表 9. 在S蛋白中所鑑別之BPL修飾的位點及其佔有率
蛋白質 位點位置 佔有率 %
刺突蛋白 H49 1%
刺突蛋白 H146 2%
刺突蛋白 C166 1%
刺突蛋白 M177 6%
刺突蛋白 H207 1%
刺突蛋白 H245 13%
刺突蛋白 C432 8%
刺突蛋白 H519 2%
刺突蛋白 H625 7%
刺突蛋白 M1029 2%
刺突蛋白 H1058 11%
刺突蛋白 H1083 3%
刺突蛋白 H1088 4%
刺突蛋白 H1101 1%
刺突蛋白 H1159 4%
刺突蛋白 H1271 1%
膜蛋白 H125 ＜10%
膜蛋白 H154 ＜10%
膜蛋白 H155 ＜10%
膜蛋白 H210 ＜10%
自表9中之資料可見，刺突（S）蛋白中至多約16個殘基可經修飾，且膜（M）蛋白中至多4個殘基。各位點處之佔有率較低，例如低於20%，通常低於10%。因此，不活化SARS-CoV-2粒子表現出較低程度之BPL-修飾。
本發明之額外態樣 在其他態樣中，本發明提供： A1.一種SARS-CoV-2疫苗，其包含最佳（例如其中保存S蛋白之天然表面）不活化SARS-CoV-2粒子，其中該SARS-CoV-2粒子能夠在至少70%概率下血清轉化投與該SARS-CoV-2疫苗之個體。 A2.如態樣A1之SARS-CoV-2疫苗，其中該SARS-CoV-2粒子能夠在至少80%、85%、90%或95%概率下血清轉化投與該SARS-CoV-2疫苗之該個體。 A3.如態樣A1或A2之疫苗，其中該SARS-CoV-2粒子具有RNA基因體，其對應於由以下之核酸序列中之任一者提供的DNA序列： ● SEQ ID NO: 1（參見Genebank NC_045512.2），或與SEQ ID NO: 1至少85%一致的變異核酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2；或 ● SEQ ID NO: 9（參見NCBI MT066156），或與SEQ ID NO: 1至少85%一致的變異核酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2；或 ● SEQ ID NO: 18（參見NCBI MW598408），或與SEQ ID NO: 18至少85%一致的變異核酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2；或 ● SEQ ID NO: 20（參見NCBI MW520923），或與SEQ ID NO: 20至少85%一致的變異核酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2；或 ● SEQ ID NO: 22（參見NCBI MW422256），或與SEQ ID NO: 22至少85%一致的變異核酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2；或 ● SEQ ID NO: 24（參見NCBI MW493681），或與SEQ ID NO: 24至少85%一致的變異核酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2；或 ● SEQ ID NO: 26（參見NCBI MW306426），或與SEQ ID NO: 26至少85%一致的變異核酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2。 A4.如態樣A1-A3中任一項之疫苗，其中該SARS-CoV-2粒子具有由胺基酸序列所定義之S蛋白 ● SEQ ID NO: 3或與SEQ ID NO: 3至少95%一致的變異胺基酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2；或 ● SEQ ID NO: 11或與SEQ ID NO: 11至少95%一致的變異胺基酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2；或 ● SEQ ID NO: 19或與SEQ ID NO: 19至少95%一致的變異胺基酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2；或 ● SEQ ID NO: 21或與SEQ ID NO: 21至少95%一致的變異胺基酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2；或 ● SEQ ID NO: 23或與SEQ ID NO: 23至少95%一致的變異胺基酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2；或 ● SEQ ID NO: 25或與SEQ ID NO: 25至少95%一致的變異胺基酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2；或 ● SEQ ID NO: 27或與SEQ ID NO: 27至少95%一致的變異胺基酸序列且能夠封裝毒力SARS-CoV-2。 A4.1如態樣A1-A4中任一項之疫苗，其包含第二SARS-CoV-2粒子，其不同於第一SARS-CoV-2粒子且選自由SEQ ID NO: 1、9、18、20、22、24及26組成之群。 A5.如態樣A1-A4及A4.1中任一項之疫苗，其中該SARS-CoV-2藉由化學不活化、熱不活化、pH不活化或UV不活化或輻射不活化而不活化。 A6.如態樣A5之疫苗，其中該化學不活化包含使該等SARS-CoV-2粒子與化學不活化劑接觸持續比完全不活化該SARS-CoV-2所需更長的時間，如藉由空斑檢定所量測或如藉由加一天空斑檢定所量測。 A7.如態樣A6之疫苗，其中該化學不活化包含使該SARS-CoV-2粒子與甲醛及/或β-丙內酯，較佳β-丙內酯接觸。 A8.如態樣A7之疫苗，其中該甲醛及/或β-丙內酯不活化包含使該SARS-CoV-2粒子與甲醛及/或β-丙內酯接觸2至10天。 A9.如態樣A5-A8中任一項之疫苗，其中該化學活化係在約4℃或約22℃下進行。 A10.如態樣A1-A9中任一項之疫苗，其進一步包含佐劑。 A11.如態樣A10之疫苗，其中該佐劑為鋁鹽佐劑，視情況與AS01、AS03、MF59、咪喹莫特及/或CpG 1018組合。 A12.如態樣A11之疫苗，其中該鋁鹽佐劑為氫氧化鋁或磷酸鋁鹽。 A13.如態樣A10-A12中任一項之疫苗，其中該疫苗包含或進一步包含佐劑，該佐劑包含肽及含脫氧肌苷免疫刺激性寡脫氧核酸分子（I-ODN）。 A14.如態樣A13之疫苗，其中該肽包含序列KLKL5KLK （SEQ ID NO: 5）且該I-ODN包含寡聚-d(IC)13 （SEQ ID NO: 6）。 A15.如態樣A1-A14中任一項之疫苗，其進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 B1.一種套組，其包含如態樣A1-A15中任一項之SARS-CoV-2疫苗。 B2.如態樣B1之套組，其進一步包含第二疫苗。 B3.如態樣B2之套組，其中該第二疫苗為另一SARS-CoV-2病毒疫苗（例如另一技術，諸如mRNA或腺病毒載體化）、流感病毒疫苗或屈公病毒疫苗。 C1.一種方法，其包含向有需要之個體投與第一劑量之治療有效量之如態樣A1-A15中任一項之SARS-CoV-2疫苗。 C2.如態樣C1之方法，其進一步包含投與第二劑量之治療有效量之SARS-CoV-2疫苗。 C3.如態樣C1或C2之方法，其中該SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在該SARS-CoV-2疫苗之第一劑量之後約7天投與。 C4.如態樣C1或C2之方法，其中該SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在該SARS-CoV-2疫苗之第一劑量之後約14天投與。 C5.如態樣C1或C2之方法，其中該SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在該SARS-CoV-2疫苗之第一劑量之後約21天投與。 C6.如態樣C1或C2之方法，其中該SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在該SARS-CoV-2疫苗之第一劑量之後約28天投與。 C7.如態樣C1-C5中任一項之方法，其中該投與使得產生SARS-CoV-2中和抗體。 D1.一種產生SARS-CoV-2疫苗之方法，其包含 （i）使SARS-CoV-2在Vero細胞上繼代，藉此產生包含該SARS-CoV-2之培養基； （ii）收穫（i）之該培養基； （iii）沈澱收穫的（ii）之培養基，藉此產生SARS-CoV-2上清液；及 （iv）在（iii）之SARS-CoV-2上清液中最佳使SARS-CoV-2不活化，藉此產生不活化SARS-CoV-2。 D2.如態樣D1之方法，其進一步包含在步驟（iii）之前濃縮（ii）之培養基。 D3.如態樣D1或D2之方法，其中（iii）之沈澱包含使（ii）之培養基與硫酸魚精蛋白或全能核酸酶接觸。 D4.如態樣D1-D3中任一項之方法，其進一步包括（v）透析（iv）之不活化SARS-CoV-2，藉此產生經透析SARS-CoV-2。 D5.如態樣D4之方法，其進一步包含步驟（vi），該步驟包含過濾（v）之經透析SARS-CoV-2。 D6.如態樣D1-D5中任一項之方法，其中該不活化係藉由化學不活化、熱不活化、pH不活化或UV不活化進行。 D7.如態樣D6之方法，其中該化學不活化包含使該SARS-CoV-2粒子與化學不活化劑接觸至少4天。 D8.如態樣D6或D7之方法，其中該化學不活化劑包含甲醛。 D9.如態樣D6-D8中任一項之方法，其中該化學活化係在約4℃或約22℃下進行。 D10.如態樣D8或D9之方法，其進一步包含中和甲醛。 D11.如態樣D10之方法，其中該中和用偏亞硫酸氫鈉進行 D12.如態樣D1-D11中任一項之方法，其中該化學不活化係用BPL進行，其濃度較佳為300至700 ppm，更佳為500 ppm，且在2℃至8℃下不活化約1至48小時、較佳20至28小時、最佳24小時±2小時（諸如亦±1小時或±0.5小時）。 D13.如態樣D12之方法，其中該化學不活化之後為氫化步驟，其在35℃至39℃、較佳約37℃下持續2.5小時±0.5小時。 E1.一種如態樣A1-A15中任一項之最佳不活化SARS-CoV-2疫苗之用途，其用於治療及/或預防SARS-CoV-2感染。 E2.如態樣E1之用途，其中該不活化SARS-CoV-2疫苗以治療有效量之第一劑量向有需要之個體投與。 E3.如態樣E2之用途，其中該不活化SARS-CoV-2疫苗以治療有效量之第二劑量向個體投與。 E4.如態樣E3之用途，其中不活化SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在SARS-CoV-2疫苗之第一劑量之後約7天投與。 E5.如態樣E3之用途，其中不活化SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在SARS-CoV-2疫苗之第一劑量之後約14天投與。 E6.如態樣E3之用途，其中不活化SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在SARS-CoV-2疫苗之第一劑量之後約21天投與。 E7.如態樣E3之用途，其中不活化SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在SARS-CoV-2疫苗之第一劑量之後約28天投與。 E8.如態樣E1-E6中任一項之用途，其中該投與使得產生SARS-CoV-2中和抗體。 F1.一種用於治療及預防SARS-CoV-2感染之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含如態樣A1-A15中任一項之最佳不活化SARS-CoV-2疫苗。 F2.如態樣F1之醫藥組合物，其中該不活化SARS-CoV-2疫苗以治療有效量之第一劑量向有需要之個體投與。 F3.如態樣F2之用途，其中不活化SARS-CoV-2疫苗以治療有效量之第二劑量向個體投與。 F4.如態樣F3之用途，其中不活化SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在SARS-CoV-2疫苗之第一劑量之後約7天投與。 F5.如態樣F3之用途，其中不活化SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在SARS-CoV-2疫苗之第一劑量之後約14天投與。 F6.如態樣F3之用途，其中不活化SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在SARS-CoV-2疫苗之第一劑量之後約21天投與。 F7.如態樣F3之用途，其中不活化SARS-CoV-2疫苗之第二劑量在SARS-CoV-2疫苗之第一劑量之後約28天投與。 F8.如態樣F1-F6中任一項之用途，其中該投與使得產生SARS-CoV-2中和抗體。 G1.一種SARS-CoV-2疫苗，其包含有效量之抗原，其中該有效量能夠在至少70%概率下血清轉化投與該SARS-CoV-2疫苗之個體。 G2.根據態樣G1之SARS-CoV-2疫苗，其中該有效量能夠在至少80%、85%、90%或95%概率下血清轉化投與該SARS-CoV-2疫苗之個體。 G3.根據態樣G1或G2之SARS-CoV-2疫苗，其中該有效量在約1 AU/劑量至100 AU/劑量之間，較佳在約2 AU/劑量至75 AU/劑量之間，較佳在約3 AU/劑量與60 AU/劑量之間，更佳在約3 AU/劑量與55 AU/劑量之間，更佳在約3 AU/劑量與53 AU/劑量之間。 G4.根據態樣G3之SARS-CoV-2疫苗，其中該有效量藉由ELISA確定，其中抗原單位（AU）對應於用作標準物之刺突蛋白的ACE-2結合力。 H1.一種SARS-CoV-2疫苗，其包含不活化SARS-CoV-2粒子；其中該SARS-CoV-2粒子之天然表面構形保存於該疫苗中，使得該疫苗能夠在人類個體中產生針對天然SARS-CoV-2粒子之中和抗體。 H2.根據態樣H1之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子中之病毒RNA為複製缺陷型的。 H3.根據態樣H1或H2之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子中之病毒RNA（i）經烷化及/或醯化（ii）包含一或多個經修飾嘌呤（較佳鳥嘌呤）殘基或鏈斷裂及/或（iii）與一或多種病毒蛋白質交聯。 H4.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子為β-丙內酯-不活化SARS-CoV-2粒子，其濃度較佳為300至700 ppm，更佳為500 ppm，且在2℃至8℃下不活化持續約1至48小時、較佳20至28小時、最佳24小時±2小時（諸如亦±1小時或±0.5小時），接著視情況在35℃至39℃、較佳約37℃下水解2.5小時±0.5小時。 H5.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子為紫外線（UV）-不活化SARS-CoV-2粒子。 H6.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子中之表面蛋白質包含與該不活化SARS-CoV-2粒子中之病毒RNA相比減少之修飾，較佳其中表面蛋白質包含與該不活化SARS-CoV-2粒子中之病毒RNA相比減少比例之經修飾殘基；該等修飾係針對天然SARS-CoV-2粒子，較佳其中該等修飾包含經烷化及/或醯化核苷酸或胺基酸殘基。 H7.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子包含以下之天然構形：（i）刺突（S）蛋白；（ii）核衣殼（N）蛋白；（iii）膜（M）醣蛋白；及/或（iv）包膜（E）蛋白；較佳其中該不活化SARS-CoV-2粒子包含天然構形刺突（S）蛋白。 H8.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子對哺乳動物細胞之感染性與天然SARS-CoV-2粒子相比降低至少99%、99.99%或99.9999%，或其中該不活化SARS-CoV-2粒子對哺乳動物細胞之感染性為不可偵測的。 H9.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如人類血清白蛋白（HSA）。 H10.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其進一步包含佐劑。 H11.根據態樣H10之SARS-CoV-2疫苗，其中該佐劑包含氫氧化鋁或磷酸鋁。 H12.根據態樣H11之SARS-CoV-2疫苗，其中氫氧化鋁或磷酸鋁為該疫苗中之唯一佐劑。 H13.根據態樣H10或11之SARS-CoV-2疫苗，其中該佐劑包含或進一步包含Th1反應引導性佐劑。 H14.根據態樣H13之SARS-CoV-2疫苗，其中該Th1反應引導性佐劑包含3-O-去醯基-4'-單磷醯基脂質A（MPL）、皂素QS-21、含CpG寡脫氧核苷酸（CpG ODN）、角鯊烯、DL-α-生育酚、陽離子肽、含脫氧肌苷免疫刺激性寡脫氧核酸分子（I-ODN）及/或咪喹莫特（imiquimod）。 H15.根據態樣H10之SARS-CoV-2疫苗，其中該佐劑包含： （i）脂質體製劑，其包含3-O-去醯基-4'-單磷醯基脂質A（MPL）及皂素QS-21，較佳佐劑系統01； （ii） CpG ODN，其包含序列5' TGACTGTGAACGTTCGAGATGA 3'（SEQ ID NO:4），較佳CpG 1018； （iii）角鯊烯、DL-α-生育酚及聚山梨醇酯80（較佳佐劑系統03）； （iv）水包油乳液，其包含角鯊烯、Tween 80及Span 85，較佳MF59； （v）序列KLKL5 KLK（SEQ ID NO: 5）之肽及寡聚-d(IC)13 （SEQ ID NO: 6），較佳IC31；或 （vi）鋁鹽及視情況Th1引導性佐劑。 H16.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該疫苗能夠在至少70%概率下血清轉化投與該SARS-CoV-2疫苗之個體。 H17.根據態樣H16之SARS-CoV-2疫苗，其中該SARS-CoV-2疫苗能夠在至少80%、85%、90%或95%概率下血清轉化投與該SARS-CoV-2疫苗之該個體。 H18.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該SARS-CoV-2粒子包含對應於（i）如由SEQ ID NO: 9所定義；或（ii）與SEQ ID NO: 9具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%序列一致性之DNA序列的RNA序列（及/或其片段，視情況包含經修飾（較佳烷化或醯化）核苷酸殘基）；較佳其中包含該RNA序列之天然（未經不活化）SARS-CoV-2粒子能夠封裝毒力SARS-CoV-2。 H19.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該疫苗包含額外SARS-CoV-2粒子，該粒子包含對應於（i）如由SEQ ID NO: 18所定義；或（ii）與SEQ ID NO: 18具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%序列一致性之DNA序列的RNA序列（及/或其片段，視情況包含經修飾（較佳烷化或醯化）核苷酸殘基）；較佳其中包含該RNA序列之天然（未經不活化）SARS-CoV-2粒子能夠封裝毒力SARS-CoV-2。 H20.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該疫苗包含額外SARS-CoV-2粒子，該粒子包含對應於（i）如由SEQ ID NO: 22所定義；或（ii）與SEQ ID NO: 22具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%序列一致性之DNA序列的RNA序列（及/或其片段，視情況包含經修飾（較佳烷化或醯化）核苷酸殘基）；較佳其中包含該RNA序列之天然（未經不活化）SARS-CoV-2粒子能夠封裝毒力SARS-CoV-2。 H21.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該疫苗係獲自或可獲自Vero細胞。 H22.根據前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中在向人類個體投與時，該疫苗在該個體中（i）不誘導SARS-CoV-2相關疾病（COVID-19）之抗體依賴性增強（ADE）；及/或（ii）不誘導免疫病理。 H23.一種預防或治療有需要之人類個體之SARS-CoV-2感染及/或SARS-CoV-2相關疾病（COVID-19）的方法，其包含向該個體投與預防或治療有效量之如前述態樣中任一項之SARS-CoV-2疫苗。 H24.根據態樣H23之方法，其進一步包含投與第二劑量之預防或治療有效量的該SARS-CoV-2疫苗，較佳其中該第二劑量之該疫苗為與第一劑量相同之調配物。 H25.根據態樣H23或H24之方法，其中每劑量的該SARS-CoV-2疫苗之該預防或治療有效量定義為，如由ELISA評定，約1 AU/劑量至100 AU/劑量，較佳在約2 AU/劑量至75 AU/劑量之間，較佳在約3 AU/劑量與60 AU/劑量之間，更佳在約3 AU/劑量與55 AU/劑量之間，更佳在約3 AU/劑量與53 AU/劑量之間，甚至更佳在約3 AU/劑量與40 AU/劑量之間，諸如40 AU/劑量。 H26.根據態樣H23或24之方法，其中該SARS-CoV-2疫苗之每劑量的該預防或治療有效量定義為，如由(µ)BCA量測，約0.05至50 µg總蛋白質、約0.1至25 µg、約0.25至12.5 µg，較佳約0.5至5 µg總蛋白質。 H27.根據態樣H23或H24之方法，其中該SARS-CoV-2疫苗之每劑量的該預防或治療有效量定義為，如由ELISA量測，約0.025至25 µg S蛋白、約0.05至12.5 µg、約0.125至6.25 µg，較佳約0.25至2.5 µg S蛋白。 H28.根據態樣H24之方法，其中該第二劑量之該SARS-CoV-2疫苗在第一劑量之該SARS-CoV-2疫苗之後約7天、約14天、約21天或約28天投與，較佳其中該第二劑量之該疫苗為與第一劑量相同之調配物。 H29.根據態樣H22至H28中任一項之方法，其中該投與使得產生SARS-CoV-2中和抗體。 H30.一種產生SARS-CoV-2疫苗之方法，其包含： （a）產生天然SARS-CoV-2粒子； （b）使該等天然SARS-CoV-2粒子不活化，得到不活化SARS-CoV-2粒子； （c）將該等不活化SARS-CoV-2粒子併入疫苗組合物中； 其中該SARS-CoV-2粒子之天然表面構形保存於不活化步驟中，使得該疫苗能夠在人類個體中產生針對天然SARS-CoV-2粒子之中和抗體。 H31.根據態樣H30之方法，其中該疫苗組合物包含氫氧化鋁。 H32.根據態樣H31之方法，其中包含氫氧化鋁之該SARS-CoV-2疫苗含有低於1.25 ppb Cu。 H33.根據態樣H32之方法，其中該不活化步驟優先靶向該SARS-CoV-2粒子中之病毒RNA。 34.根據態樣H30或H33之方法，其中該不活化步驟包含（i）使病毒RNA烷化及/或醯化，（ii）修飾嘌呤（較佳鳥嘌呤）殘基或將鏈斷裂引入病毒RNA中，及/或（iii）使病毒RNA與一或多種病毒蛋白質交聯。 H35.根據態樣H30、H33或H34中任一項之方法，其中該不活化步驟包含用β-丙內酯處理該等天然SARS-CoV-2粒子。 H36.根據態樣H35之方法，其中該不活化步驟中之β-丙內酯的濃度為0.01至1重量%，較佳0.05至0.5重量%，更佳約0.1重量%。 H37.根據態樣H35或H36之方法，其中使該等天然SARS-CoV-2粒子與β-丙內酯接觸至少5小時、至少10小時、至少24小時或至少4天。 H38.根據態樣H30或H33至H37中任一項之方法，其中該不活化步驟在約0℃至約25℃，較佳約4℃或約22℃下進行。 H39.根據態樣H30或H33至H38中任一項之方法，其中該不活化步驟包含用紫外線（UV）光處理該等天然SARS-CoV-2粒子。 H40.根據態樣H30或H33至H39中任一項之方法，其中步驟（a）包含以下步驟中之一或多者： （i）使SARS-CoV-2在Vero細胞上繼代，藉此產生包含該SARS-CoV-2之培養基； （ii）收穫（i）之該培養基； （iii）沈澱收穫的（ii）之培養基，藉此在上清液中產生天然SARS-CoV-2粒子。 H41.根據態樣H40之方法，其進一步包含在步驟（iii）之前濃縮（ii）之培養基。 H42.根據態樣H40或H41之方法，其中（iii）之該沈澱包含使（ii）之該培養基與硫酸魚精蛋白或全能核酸酶（benzonase）接觸。 H43.根據態樣H30或H33至H42中任一項之方法，其進一步包含對該等不活化SARS-CoV-2粒子進行透析，藉此產生經透析SARS-CoV-2。 H44.根據態樣H43之方法，其進一步包含過濾該經透析SARS-CoV-2。 H45.根據態樣H30或H33至H44中任一項之方法，其中該不活化步驟包含使包含天然SARS-CoV-2粒子之液體組合物與化學病毒不活化劑在容器中接觸，在層流但無擾流之條件下使該化學病毒不活化劑及包含SARS-CoV-2粒子之該液體組合物混合，且培育該化學病毒不活化劑及包含SARS-CoV-2粒子之該液體組合物持續足以使該等病毒粒子不活化之時間。 H46.根據態樣H45之方法，其中該不活化步驟在可撓性生物反應器袋中進行。 H47.根據態樣H45或H46之方法，其中該不活化步驟包含在不活化時段期間五次或更少次容器反轉。 H48.根據態樣H45至H47中任一項之方法，其中將該化學病毒不活化劑與包含天然SARS-CoV-2粒子之該組合物混合包含在培育時段期間使該容器在不超過10 rpm下搖動、旋轉、回轉式震盪或振盪不超過10分鐘。 H49.根據態樣H30或H33至H48中任一項之方法，其進一步包含藉由選自以下之一或多種方法純化該等不活化SARS-CoV-2粒子：（i）批次層析及/或（ii）蔗糖密度梯度離心。 H50.根據態樣H30或H33至H49中任一項之方法，其中步驟（c）包含使該等不活化SARS-CoV-2粒子與佐劑組合。 H51.根據態樣H50之方法，其中該佐劑包含Th1反應引導性佐劑。 H52.根據態樣H50或H51之方法，其中該佐劑包含3-O-去醯基-4'-單磷醯基脂質A（MPL）、皂素QS-21、含CpG寡脫氧核苷酸（CpG ODN）、角鯊烯、DL-α-生育酚及/或咪喹莫特。 H53.一種SARS-CoV-2疫苗，其藉由如態樣H30或H33至H52中任一項之方法獲得或可獲得。 H54.一種如態樣H1至H22或H53中任一項之SARS-CoV-2疫苗的用途，其用於治療或預防個體之SARS-CoV-2感染。 H55.一種醫藥組合物，其用於預防或治療個體之SARS-CoV-2感染，其中該醫藥組合物為如態樣H1至H22或H53中任一項所定義之該不活化SARS-CoV-2疫苗，視情況與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及/或佐劑組合。 H56.如態樣H1至H22或H53中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其用作藥劑。 H57.一種如前述態樣中任一項之疫苗、方法、用途或醫藥組合物，其中該個體為（i）老年個體，較佳超過65歲、超過70歲或超過80歲之個體；（ii）免疫功能不全個體；或（iii）懷孕個體。 H58.一種如前述態樣中任一項之疫苗、方法、用途或醫藥組合物，其用於預防或治療SARS-CoV-2感染，而不在該個體中誘導（i）SARS-CoV-2相關疾病（COVID-19）之抗體依賴性增強（ADE）；及/或（ii）免疫病理。
序列 SEQ ID NO: 1 嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2（SARS-CoV-2）分離株武漢-Hu-1完整基因體（基因組：MN908947; Wu, F.,等人. 在中國之與人類呼吸道疾病相關的新型冠狀病毒(2020)《自然（ Nature ）》 579:265-269） attaaaggtttataccttcccaggtaacaaaccaaccaactttcgatctcttgtagatctgttctctaaacgaactttaaaatctgtgtggctgtcactcggctgcatgcttagtgcactcacgcagtataattaataactaattactgtcgttgacaggacacgagtaactcgtctatcttctgcaggctgcttacggtttcgtccgtgttgcagccgatcatcagcacatctaggtttcgtccgggtgtgaccgaaaggtaagatggagagccttgtccctggtttcaacgagaaaacacacgtccaactcagtttgcctgttttacaggttcgcgacgtgctcgtacgtggctttggagactccgtggaggaggtcttatcagaggcacgtcaacatcttaaagatggcacttgtggcttagtagaagttgaaaaaggcgttttgcctcaacttgaacagccctatgtgttcatcaaacgttcggatgctcgaactgcacctcatggtcatgttatggttgagctggtagcagaactcgaaggcattcagtacggtcgtagtggtgagacacttggtgtccttgtccctcatgtgggcgaaataccagtggcttaccgcaaggttcttcttcgtaagaacggtaataaaggagctggtggccatagttacggcgccgatctaaagtcatttgacttaggcgacgagcttggcactgatccttatgaagattttcaagaaaactggaacactaaacatagcagtggtgttacccgtgaactcatgcgtgagcttaacggaggggcatacactcgctatgtcgataacaacttctgtggccctgatggctaccctcttgagtgcattaaagaccttctagcacgtgctggtaaagcttcatgcactttgtccgaacaactggactttattgacactaagaggggtgtatactgctgccgtgaacatgagcatgaaattgcttggtacacggaacgttctgaaaagagctatgaattgcagacaccttttgaaattaaattggcaaagaaatttgacaccttcaatggggaatgtccaaattttgtatttcccttaaattccataatcaagactattcaaccaagggttgaaaagaaaaagcttgatggctttatgggtagaattcgatctgtctatccagttgcgtcaccaaatgaatgcaaccaaatgtgcctttcaactctcatgaagtgtgatcattgtggtgaaacttcatggcagacgggcgattttgttaaagccacttgcgaattttgtggcactgagaatttgactaaagaaggtgccactacttgtggttacttaccccaaaatgctgttgttaaaatttattgtccagcatgtcacaattcagaagtaggacctgagcatagtcttgccgaataccataatgaatctggcttgaaaaccattcttcgtaagggtggtcgcactattgcctttggaggctgtgtgttctcttatgttggttgccataacaagtgtgcctattgggttccacgtgctagcgctaacataggttgtaaccatacaggtgttgttggagaaggttccgaaggtcttaatgacaaccttcttgaaatactccaaaaagagaaagtcaacatcaatattgttggtgactttaaacttaatgaagagatcgccattattttggcatctttttctgcttccacaagtgcttttgtggaaactgtgaaaggtttggattataaagcattcaaacaaattgttgaatcctgtggtaattttaaagttacaaaaggaaaagctaaaaaaggtgcctggaatattggtgaacagaaatcaatactgagtcctctttatgcatttgcatcagaggctgctcgtgttgtacgatcaattttctcccgcactcttgaaactgctcaaaattctgtgcgtgttttacagaaggccgctataacaatactagatggaatttcacagtattcactgagactcattgatgctatgatgttcacatctgatttggctactaacaatctagttgtaatggcctacattacaggtggtgttgttcagttgacttcgcagtggctaactaacatctttggcactgtttatgaaaaactcaaacccgtccttgattggcttgaagagaagtttaaggaaggtgtagagtttcttagagacggttgggaaattgttaaatttatctcaacctgtgcttgtgaaattgtcggtggacaaattgtcacctgtgcaaaggaaattaaggagagtgttcagacattctttaagcttgtaaataaatttttggctttgtgtgctgactctatcattattggtggagctaaacttaaagccttgaatttaggtgaaacatttgtcacgcactcaaagggattgtacagaaagtgtgttaaatccagagaagaaactggcctactcatgcctctaaaagccccaaaagaaattatcttcttagagggagaaacacttcccacagaagtgttaacagaggaagttgtcttgaaaactggtgatttacaaccattagaacaacctactagtgaagctgttgaagctccattggttggtacaccagtttgtattaacgggcttatgttgctcgaaatcaaagacacagaaaagtactgtgcccttgcacctaatatgatggtaacaaacaataccttcacactcaaaggcggtgcaccaacaaaggttacttttggtgatgacactgtgatagaagtgcaaggttacaagagtgtgaatatcacttttgaacttgatgaaaggattgataaagtacttaatgagaagtgctctgcctatacagttgaactcggtacagaagtaaatgagttcgcctgtgttgtggcagatgctgtcataaaaactttgcaaccagtatctgaattacttacaccactgggcattgatttagatgagtggagtatggctacatactacttatttgatgagtctggtgagtttaaattggcttcacatatgtattgttctttctaccctccagatgaggatgaagaagaaggtgattgtgaagaagaagagtttgagccatcaactcaatatgagtatggtactgaagatgattaccaaggtaaacctttggaatttggtgccacttctgctgctcttcaacctgaagaagagcaagaagaagattggttagatgatgatagtcaacaaactgttggtcaacaagacggcagtgaggacaatcagacaactactattcaaacaattgttgaggttcaacctcaattagagatggaacttacaccagttgttcagactattgaagtgaatagttttagtggttatttaaaacttactgacaatgtatacattaaaaatgcagacattgtggaagaagctaaaaaggtaaaaccaacagtggttgttaatgcagccaatgtttaccttaaacatggaggaggtgttgcaggagccttaaataaggctactaacaatgccatgcaagttgaatctgatgattacatagctactaatggaccacttaaagtgggtggtagttgtgttttaagcggacacaatcttgctaaacactgtcttcatgttgtcggcccaaatgttaacaaaggtgaagacattcaacttcttaagagtgcttatgaaaattttaatcagcacgaagttctacttgcaccattattatcagctggtatttttggtgctgaccctatacattctttaagagtttgtgtagatactgttcgcacaaatgtctacttagctgtctttgataaaaatctctatgacaaacttgtttcaagctttttggaaatgaagagtgaaaagcaagttgaacaaaagatcgctgagattcctaaagaggaagttaagccatttataactgaaagtaaaccttcagttgaacagagaaaacaagatgataagaaaatcaaagcttgtgttgaagaagttacaacaactctggaagaaactaagttcctcacagaaaacttgttactttatattgacattaatggcaatcttcatccagattctgccactcttgttagtgacattgacatcactttcttaaagaaagatgctccatatatagtgggtgatgttgttcaagagggtgttttaactgctgtggttatacctactaaaaaggctggtggcactactgaaatgctagcgaaagctttgagaaaagtgccaacagacaattatataaccacttacccgggtcagggtttaaatggttacactgtagaggaggcaaagacagtgcttaaaaagtgtaaaagtgccttttacattctaccatctattatctctaatgagaagcaagaaattcttggaactgtttcttggaatttgcgagaaatgcttgcacatgcagaagaaacacgcaaattaatgcctgtctgtgtggaaactaaagccatagtttcaactatacagcgtaaatataagggtattaaaatacaagagggtgtggttgattatggtgctagattttacttttacaccagtaaaacaactgtagcgtcacttatcaacacacttaacgatctaaatgaaactcttgttacaatgccacttggctatgtaacacatggcttaaatttggaagaagctgctcggtatatgagatctctcaaagtgccagctacagtttctgtttcttcacctgatgctgttacagcgtataatggttatcttacttcttcttctaaaacacctgaagaacattttattgaaaccatctcacttgctggttcctataaagattggtcctattctggacaatctacacaactaggtatagaatttcttaagagaggtgataaaagtgtatattacactagtaatcctaccacattccacctagatggtgaagttatcacctttgacaatcttaagacacttctttctttgagagaagtgaggactattaaggtgtttacaacagtagacaacattaacc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SEQ ID NO: 2 分離株武漢-Hu-1之嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 orf1ab多聚蛋白質（基因組：QHD43415） MESLVPGFNEKTHVQLSLPVLQVRDVLVRGFGDSVEEVLSEARQHLKDGTCGLVEVEKGVLPQLEQPYVFIKRSDARTAPHGHVMVELVAELEGIQYGRSGETLGVLVPHVGEIPVAYRKVLLRKNGNKGAGGHSYGADLKSFDLGDELGTDPYEDFQENWNTKHSSGVTRELMRELNGGAYTRYVDNNFCGPDGYPLECIKDLLARAGKASCTLSEQLDFIDTKRGVYCCREHEHEIAWYTERSEKSYELQTPFEIKLAKKFDTFNGECPNFVFPLNSIIKTIQPRVEKKKLDGFMGRIRSVYPVASPNECNQMCLSTLMKCDHCGETSWQTGDFVKATCEFCGTENLTKEGATTCGYLPQNAVVKIYCPACHNSEVGPEHSLAEYHNESGLKTILRKGGRTIAFGGCVFSYVGCHNKCAYWVPRASANIGCNHTGVVGEGSEGLNDNLLEILQKEKVNINIVGDFKLNEEIAIILASFSASTSAFVETVKGLDYKAFKQIVESCGNFKVTKGKAKKGAWNIGEQKSILSPLYAFASEAARVVRSIFSRTLETAQNSVRVLQKAAITILDGISQYSLRLIDAMMFTSDLATNNLVVMAYITGGVVQLTSQWLTNIFGTVYEKLKPVLDWLEEKFKEGVEFLRDGWEIVKFISTCACEIVGGQIVTCAKEIKESVQTFFKLVNKFLALCADSIIIGGAKLKALNLGETFVTHSKGLYRKCVKSREETGLLMPLKAPKEIIFLEGETLPTEVLTEEVVLKTGDLQPLEQPTSEAVEAPLVGTPVCINGLMLLEIKDTEKYCALAPNMMVTNNTFTLKGGAPTKVTFGDDTVIEVQGYKSVNITFELDERIDKVLNEKCSAYTVELGTEVNEFACVVADAVIKTLQPVSELLTPLGIDLDEWSMATYYLFDESGEFKLASHMYCSFYPPDEDEEEGDCEEEEFEPSTQYEYGTEDDYQGKPLEFGATSAALQPEEEQEEDWLDDDSQQTVGQQDGSEDNQTTTIQTIVEVQPQLEMELTPVVQTIEVNSFSGYLKLTDNVYIKNADIVEEAKKVKPTVVVNAANVYLKHGGGVAGALNKATNNAMQVESDDYIATNGPLKVGGSCVLSGHNLAKHCLHVVGPNVNKGEDIQLLKSAYENFNQHEVLLAPLLSAGIFGADPIHSLRVCVDTVRTNVYLAVFDKNLYDKLVSSFLEMKSEKQVEQKIAEIPKEEVKPFITESKPSVEQRKQDDKKIKACVEEVTTTLEETKFLTENLLLYIDINGNLHPDSATLVSDIDITFLKKDAPYIVGDVVQEGVLTAVVIPTKKAGGTTEMLAKALRKVPTDNYITTYPGQGLNGYTVEEAKTVLKKCKSAFYILPSIISNEKQEILGTVSWNLREMLAHAEETRKLMPVCVETKAIVSTIQRKYKGIKIQEGVVDYGARFYFYTSKTTVASLINTLNDLNETLVTMPLGYVTHGLNLEEAARYMRSLKVPATVSVSSPDAVTAYNGYLTSSSKTPEEHFIETISLAGSYKDWSYSGQSTQLGIEFLKRGDKSVYYTSNPTTFHLDGEVITFDNLKTLLSLREVRTIKVFTTVDNINLHTQVVDMSMTYGQQFGPTYLDGADVTKIKPHNSHEGKTFYVLPNDDTLRVEAFEYYHTTDPSFLGRYMSALNHTKKWKYPQVNGLTSIKWADNNCYLATALLTLQQIELKFNPPALQDAYYRARAGEAANFCALILAYCNKTVGELGDVRETMSYLFQHANLDSCKRVLNVVCKTCGQQQTTLKGVEAVMYMGTLSYEQFKKGVQIPCTCGKQATKYLVQQESPFVMMSAPPAQYELKHGTFTCASEYTGNYQCGHYKHITSKETLYCIDGALLTKSSEYKGPITDVFYKENSYTTTIKPVTYKLDGVVCTEIDPKLDNYYKKDNSYFTEQPIDLVPNQPYPNASFDNFKFVCDNIKFADDLNQLTGYKKPASRELKVTFFPDLNGDVVAIDYKHYTPSFKKGAKLLHKPIVWHVNNATNKATYKPNTWCIRCLWSTKPVETSNSFDVLKSEDAQGMDNLACEDLKPVSEEVVENPTIQKDVLECNVKTTEVVGDIILKPANNSLKITEEVGHTDLMAAYVDNSSLTIKKPNELSRVLGLKTLATHGLAAVNSVPWDTIANYAKPFLNKVVSTTTNIVTRCLNRVCTNYMPYFFTLLLQLCTFTRSTNSRIKASMPTTIAKNTVKSVGKFCLEASFNYLKSPNFSKLINIIIWFLLLSVCLGSLIYSTAALGVLMSNLGMPSYCTGYREGYLNSTNVTIATYCTGSIPCSVCLSGLDSLDTYPSLETIQITISSFKWDLTAFGLVAEWFLAYILFTRFFYVLGLAAIMQLFFSYFAVHFISNSWLMWLIINLVQMAPISAMVRMYIFFASFYYVWKSYVHVVDGCNSSTCMMCYKRNRATRVECTTIVNGVRRSFYVYANGGKGFCKLHNWNCVNCDTFCAGSTFISDEVARDLSLQFKRPINPTDQSSYIVDSVTVKNGSIHLYFDKAGQKTYERHSLSHFVNLDNLRANNTKGSLPINVIVFDGKSKCEESSAKSASVYYSQLMCQPILLLDQALVSDVGDSAEVAVKMFDAYVNTFSSTFNVPMEKLKTLVATAEAELAKNVSLDNVLSTFISAARQGFVDSDVETKDVVECLKLSHQSDIEVTGDSCNNYMLTYNKVENMTPRDLGACIDCSARHINAQVAKSHNIALIWNVKDFMSLSEQLRKQIRSAAKKNNLPFKLTCATTRQVVNVVTTKIALKGGKIVNNWLKQLIKVTLVFLFVAAIFYLITPVHVMSKHTDFSSEIIGYKAIDGGVTRDIASTDTCFANKHADFDTWFSQRGGSYTNDKACPLIAAVITREVGFVVPGLPGTILRTTNGDFLHFLPRVFSAVGNICYTPSKLIEYTDFATSACVLAAECTIFKDASGKPVPYCYDTNVLEGSVAYESLRPDTRYVLMDGSIIQFPNTYLEGSVRVVTTFDSEYCRHGTCERSEAGVCVSTSGRWVLNNDYYRSLPGVFCGVDAVNLLTNMFTPLIQPIGALDISASIVAGGIVAIVVTCLAYYFMRFRRAFGEYSHVVAFNTLLFLMSFTVLCLTPVYSFLPGVYSVIYLYLTFYLTNDVSFLAHIQWMVMFTPLVPFWITIAYIICISTKHFYWFFSNYLKRRVVFNGVSFSTFEEAALCTFLLNKEMYLKLRSDVLLPLTQYNRYLALYNKYKYFSGAMDTTSYREAACCHLAKALNDFSNSGSDVLYQPPQTSITSAVLQSGFRKMAFPSGKVEGCMVQVTCGTTTLNGLWLDDVVYCPRHVICTSEDMLNPNYEDLLIRKSNHNFLVQAGNVQLRVIGHSMQNCVLKLKVDTANPKTPKYKFVRIQPGQTFSVLACYNGSPSGVYQCAMRPNFTIKGSFLNGSCGSVGFNIDYDCVSFCYMHHMELPTGVHAGTDLEGNFYGPFVDRQTAQAAGTDTTITVNVLAWLYAAVINGDRWFLNRFTTTLNDFNLVAMKYNYEPLTQDHVDILGPLSAQTGIAVLDMCASLKELLQNGMNGRTILGSALLEDEFTPFDVVRQCSGVTFQSAVKRTIKGTHHWLLLTILTSLLVLVQSTQWSLFFFLYENAFLPFAMGIIAMSAFAMMFVKHKHAFLCLFLLPSLATVAYFNMVYMPASWVMRIMTWLDMVDTSLSGFKLKDCVMYASAVVLLILMTARTVYDDGARRVWTLMNVLTLVYKVYYGNALDQAISMWALIISVTSNYSGVVTTVMFLARGIVFMCVEYCPIFFITGNTLQCIMLVYCFLGYFCTCYFGLFCLLNRYFRLTLGVYDYLVSTQEFRYMNSQGLLPPKNSIDAFKLNIKLLGVGGKPCIKVATVQSKMSDVKCTSVVLLSVLQQLRVESSSKLWAQCVQLHNDILLAKDTTEAFEKMVSLLSVLLSMQGAVDINKLCEEMLDNRATLQAIASEFSSLPSYAAFATAQEAYEQAVANGDSEVVLKKLKKSLNVAKSEFDRDAAMQRKLEKMADQAMTQMYKQARSEDKRAKVTSAMQTMLFTMLRKLDNDALNNIINNARDGCVPLNIIPLTTAAKLMVVIPDYNTYKNTCDGTTFTYASALWEIQQVVDADSKIVQLSEISMDNSPNLAWPLIVTALRANSAVKLQNNELSPVALRQMSCAAGTTQTACTDDNALAYYNTTKGGRFVLALLSDLQDLKWARFPKSDGTGTIYTELEPPCRFVTDTPKGPKVKYLYFIKGLNNLNRGMVLGSLAATVRLQAGNATEVPANSTVLSFCAFAVDAAKAYKDYLASGGQPITNCVKMLCTHTGTGQAITVTPEANMDQESFGGASCCLYCRCHIDHPNPKGFCDLKGKYVQIPTTCANDPVGFTLKNTVCTVCGMWKGYGCSCDQLREPMLQSADAQSFLNRVCGVSAARLTPCGTGTSTDVVYRAFDIYNDKVAGFAKFLKTNCCRFQEKDEDDNLIDSYFVVKRHTFSNYQHEETIYNLLKDCPAVAKHDFFKFRIDGDMVPHISRQRLTKYTMADLVYALRHFDEGNCDTLKEILVTYNCCDDDYFNKKDWYDFVENPDILRVYANLGERVRQALLKTVQFCDAMRNAGIVGVLTLDNQDLNGNWYDFGDFIQTTPGSGVPVVDSYYSLLMPILTLTRALTAESHVDTDLTKPYIKWDLLKYDFTEERLKLFDRYFKYWDQTYHPNCVNCLDDRCILHCANFNVLFSTVFPPTSFGPLVRKIFVDGVPFVVSTGYHFRELGVVHNQDVNLHSSRLSFKELLVYAADPAMHAASGNLLLDKRTTCFSVAALTNNVAFQTVKPGNFNKDFYDFAVSKGFFKEGSSVELKHFFFAQDGNAAISDYDYYRYNLPTMCDIRQLLFVVEVVDKYFDCYDGGCINANQVIVNNLDKSAGFPFNKWGKARLYYDSMSYEDQDALFAYTKRNVIPTITQMNLKYAISAKNRARTVAGVSICSTMTNRQFHQKLLKSIAATRGATVVIGTSKFYGGWHNMLKTVYSD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SEQ ID NO: 3 嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2表面醣蛋白（基因組：QHD43416） 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SEQ ID NO: 10 ＞分離株hCoV -19/意大利/INMI1-isl/2020之嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 orf1ab多聚蛋白質（Genebank寄存編號QIA98553） MESLVPGFNEKTHVQLSLPVLQVRDVLVRGFGDSVEEVLSEARQHLKDGTCGLVEVEKGVLPQLEQPYVFIKRSDARTAPHGHVMVELVAELEGIQYGRSGETLGVLVPHVGEIPVAYRKVLLRKNGNKGAGGHSYGADLKSFDLGDELGTDPYEDFQENWNTKHSSGVTRELMRELNGGAYTRYVDNNFCGPDGYPLECIKDLLARAGKASCTLSEQLDFIDTKRGVYCCREHEHEIAWYTERSEKSYELQTPFEIKLAKKFDTFNGECPNFVFPLNSIIKTIQPRVEKKKLDGFMGRIRSVYPVASPNECNQMCLSTLMKCDHCGETSWQTGDFVKATCEFCGTENLTKEGATTCGYLPQNAVVKIYCPACHNSEVGPEHSLAEYHNESGLKTILRKGGRTIAFGGCVFSYVGCHNKCAYWVPRASANIGCNHTGVVGEGSEGLNDNLLEILQKEKVNINIVGDFKLNEEIAIILASFSASTSAFVETVKGLDYKAFKQIVESCGNFKVTKGKAKKGAWNIGEQKSILSPLYAFASEAARVVRSIFSRTLETAQNSVRVLQKAAITILDGISQYSLRLIDAMMFTSDLATNNLVVMAYITGGVVQLTSQWLTNIFGTVYEKLKPVLDWLEEKFKEGVEFLRDGWEIVKFISTCACEIVGGQIVTCAKEIKESVQTFFKLVNKFLALCADSIIIGGAKLKALNLGETFVTHSKGLYRKCVKSREETGLLMPLKAPKEIIFLEGETLPTEVLTEEVVLKTGDLQPLEQPTSEAVEAPLVGTPVCINGLMLLEIKDTEKYCALAPNMMVTNNTFTLKGGAPTKVTFGDDTVIEVQGYKSVNITFELDERIDKVLNEKCSAYTVELGTEVNEFACVVADAVIKTLQPVSELLTPLGIDLDEWSMATYYLFDESGEFKLASHMYCSFYPPDEDEEEGDCEEEEFEPSTQYEYGTEDDYQGKPLEFGATSAALQPEEEQEEDWLDDDSQQTVGQQDGSEDNQTTTIQTIVEVQPQLEMELTPVVQTIEVNSFSGYLKLTDNVYIKNADIVEEAKKVKPTVVVNAANVYLKHGGGVAGALNKATNNAMQVESDDYIATNGPLKVGGSCVLSGHNLAKHCLHVVGPNVNKGEDIQLLKSAYENFNQHEVLLAPLLSAGIFGADPIHSLRVCVDTVRTNVYLAVFDKNLYDKLVSSFLEMKSEKQVEQKIAEIPKEEVKPFITESKPSVEQRKQDDKKIKACVEEVTTTLEETKFLTENLLLYIDINGNLHPDSATLVSDIDITFLKKDAPYIVGDVVQEGVLTAVVIPTKKAGGTTEMLAKALRKVPTDNYITTYPGQGLNGYTVEEAKTVLKKCKSAFYILPSIISNEKQEILGTVSWNLREMLAHAEETRKLMPVCVETKAIVSTIQRKYKGIKIQEGVVDYGARFYFYTSKTTVASLINTLNDLNETLVTMPLGYVTHGLNLEEAARYMRSLKVPATVSVSSPDAVTAYNGYLTSSSKTPEEHFIETISLAGSYKDWSYSGQSTQLGIEFLKRGDKSVYYTSNPTTFHLDGEVITFDNLKTLLSLREVRTIKVFTTVDNINLHTQVVDMSMTYGQQFGPTYLDGADVTKIKPHNSHEGKTFYVLPNDDTLRVEAFEYYHTTDPSFLGRYMSALNHTKKWKYPQVNGLTSIKWADNNCYLATALLTLQQIELKFNPPALQDAYYRARAGEAANFCALILAYCNKTVGELGDVRETMSYLFQHANLDSCKRVLNVVCKTCGQQQTTLKGVEAVMYMGTLSYEQFKKGVQIPCTCGKQATKYLVQQESPFVMMSAPPAQYELKHGTFTCASEYTGNYQCGHYKHITSKETLYCIDGALLTKSSEYKGPITDVFYKENSYTTTIKPVTYKLDGVVCTEIDPKLDNYYKKDNSYFTEQPIDLVPNQPYPNASFDNFKFVCDNIKFADDLNQLTGYKKPASRELKVTFFPDLNGDVVAIDYKHYTPSFKKGAKLLHKPIVWHVNNATNKATYKPNTWCIRCLWSTKPVETSNSFDVLKSEDAQGMDNLACEDLKPVSEEVVENPTIQKDVLECNVKTTEVVGDIILKPANNSLKITEEVGHTDLMAAYVDNSSLTIKKPNELSRVLGLKTLATHGLAAVNSVPWDTIANYAKPFLNKVVSTTTNIVTRCLNRVCTNYMPYFFTLLLQLCTFTRSTNSRIKASMPTTIAKNTVKSVGKFCLEASFNYLKSPNFSKLINIIIWFLLLSVCLGSLIYSTAALGVLMSNLGMPSYCTGYREGYLNSTNVTIATYCTGSIPCSVCLSGLDSLDTYPSLETIQITISSFKWDLTAFGLVAEWFLAYILFTRFFYVLGLAAIMQLFFSYFAVHFISNSWLMWLIINLVQMAPISAMVRMYIFFASFYYVWKSYVHVVDGCNSSTCMMCYKRNRATRVECTTIVNGVRRSFYVYANGGKGFCKLHNWNCVNCDTFCAGSTFISDEVARDLSLQFKRPINPTDQSSYIVDSVTVKNGSIHLYFDKAGQKTYERHSLSHFVNLDNLRANNTKGSLPINVIVFDGKSKCEESSAKSASVYYSQLMCQPILLLDQALVSDVGDSAEVAVKMFDAYVNTFSSTFNVPMEKLKTLVATAEAELAKNVSLDNVLSTFISAARQGFVDSDVETKDVVECLKLSHQSDIEVTGDSCNNYMLTYNKVENMTPRDLGACIDCSARHINAQVAKSHNIALIWNVKDFMSLSEQLRKQIRSAAKKNNLPFKLTCATTRQVVNVVTTKIALKGGKIVNNWLKQLIKVTLVFLFVAAIFYLITPVHVMSKHTDFSSEIIGYKAIDGGVTRDIASTDTCFANKHADFDTWFSQRGGSYTNDKACPLIAAVITREVGFVVPGLPGTILRTTNGDFLHFLPRVFSAVGNICYTPSKLIEYTDFATSACVLAAECTIFKDASGKPVPYCYDTNVLEGSVAYESLRPDTRYVLMDGSIIQFPNTYLEGSVRVVTTFDSEYCRHGTCERSEAGVCVSTSGRWVLNNDYYRSLPGVFCGVDAVNLLTNMFTPLIQPIGALDISASIVAGGIVAIVVTCLAYYFMRFRRAFGEYSHVVAFNTLLFLMSFTVLCLTPVYSFLPGVYSVIYLYLTFYLTNDVSFLAHIQWMVMFTPLVPFWITIAYIICISTKHFYWFFSNYLKRRVVFNGVSFSTFEEAALCTFLLNKEMYLKLRSDVLLPLTQYNRYLALYNKYKYFSGAMDTTSYREAACCHLAKALNDFSNSGSDVLYQPPQTSITSAVLQSGFRKMAFPSGKVEGCMVQVTCGTTTLNGLWLDDVVYCPRHVICTSEDMLNPNYEDLLIRKSNHNFLVQAGNVQLRVIGHSMQNCVLKLKVDTANPKTPKYKFVRIQPGQTFSVLACYNGSPSGVYQCAMRPNFTIKGSFLNGSCGSVGFNIDYDCVSFCYMHHMELPTGVHAGTDLEGNFYGPFVDRQTAQAAGTDTTITVNVLAWLYAAVINGDRWFLNRFTTTLNDFNLVAMKYNYEPLTQDHVDILGPLSAQTGIAVLDMCASLKELLQNGMNGRTILGSALLEDEFTPFDVVRQCSGVTFQSAVKRTIKGTHHWLLLTILTSLLVLVQSTQWSLFFFXYENAFLPFAMGIIAMSAFAMMFVKHKHAFLCLFLLPSLATVAYFNMVYMPASWVMRIMTWLDMVDTSLSGFKLKDCVMYASAVVLLILMTARTVYDDGARRVWTLMNVLTLVYKVYYGNALDQAISMWALIISVTSNYSGVVTTVMFLARGIVFMCVEYCPIFFITGNTLQCIMLVYCFLGYFCTCYFGLFCLLNRYFRLTLGVYDYLVSTQEFRYMNSQGLLPPKNSIDAFKLNIKLLGVGGKPCIKVATVQSKMSDVKCTSVVLLSVLQQLRVESSSKLWAQCVQLHNDILLAKDTTEAFEKMVSLLSVLLSMQGAVDINKLCEEMLDNRATLQAIASEFSSLPSYAAFATAQEAYEQAVANGDSEVVLKKLKKSLNVAKSEFDRDAAMQRKLEKMADQAMTQMYKQARSEDKRAKVTSAMQTMLFTMLRKLDNDALNNIINNARDGCVPLNIIPLTTAAKLMVVIPDYNTYKNTCDGTTFTYASALWEIQQVVDADSKIVQLSEISMDNSPNLAWPLIVTALRANSAVKLQNNELSPVALRQMSCAAGTTQTACTDDNALAYYNTTKGGRFVLALLSDLQDLKWARFPKSDGTGTIYTELEPPCRFVTDTPKGPKVKYLYFIKGLNNLNRGMVLGSLAATVRLQAGNATEVPANSTVLSFCAFAVDAAKAYKDYLASGGQPITNCVKMLCTHTGTGQAITVTPEANMDQESFGGASCCLYCRCHIDHPNPKGFCDLKGKYVQIPTTCANDPVGFTLKNTVCTVCGMWKGYGCSCDQLREPMLQSADAQSFLNRVCGVSAARLTPCGTGTSTDVVYRAFDIYNDKVAGFAKFLKTNCCRFQEKDEDDNLIDSYFVVKRHTFSNYQHEETIYNLLKDCPAVAKHDFFKFRIDGDMVPHISRQRLTKYTMADLVYALRHFDEGNCDTLKEILVTYNCCDDDYFNKKDWYDFVENPDILRVYANLGERVRQALLKTVQFCDAMRNAGIVGVLTLDNQDLNGNWYDFGDFIQTTPGSGVPVVDSYYSLLMPILTLTRALTAESHVDTDLTKPYIKWDLLKYDFTEERLKLFDRYFKYWDQTYHPNCVNCLDDRCILHCANFNVLFSTVFPPTSFGPLVRKIFVDGVPFVVSTGYHFRELGVVHNQDVNLHSSRLSFKELLVYAADPAMHAASGNLLLDKRTTCFSVAALTNNVAFQTVKPGNFNKDFYDFAVSKGFFKEGSSVELKHFFFAQDGNAAISDYDYYRYNLPTMCDIRQLLFVVEVVDKYFDCYDGGCINANQVIVNNLDKSAGFPFNKWGKARLYYDSMSYEDQDALFAYTKRNVIPTITQMNLKYAISAKNRARTVAGVSICSTMTNRQFHQKLLKSIAATRGATVVIGTSKFYGGWHNMLKTVYSD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SEQ ID NO: 11 ＞蛋白質\S_2019-nCoV/意大利-INMI1（S蛋白_hCoV19意大利INMI1isl2020）（Genebank寄存編號QIA98554） 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SEQ ID NO: 12 ＞hCoV-19/法國/IDF0372-isl/2020|EPI_ISL_410720|2020-01-23 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SEQ ID NO: 13 ＞分離株hCoV-19/法國/IDF0372-isl/2020之嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 orf1ab多聚蛋白質 MESLVPGFNEKTHVQLSLPVLQVRDVLVRGFGDSVEEVLSEARQHLKDGTCGLVEVEKGVLPQLEQPYVFIKRSDARTAPHGHVMVELVAELEGIQYGRSGETLGVLVPHVGEIPVAYRKVLLRKNGNKGAGGHSYGADLKSFDLGDELGTDPYEDFQENWNTKHSSGVTRELMRELNGGAYTRYVDNNFCGPDGYPLECIKDLLARAGKASCTLSEQLDFIDTKRGVYCCREHEHEIAWYTERSEKSYELQTPFEIKLAKKFDTFNGECPNFVFPLNSIIKTIQPRVEKKKLDGFMGRIRSVYPVASPNECNQMCLSTLMKCDHCGETSWQTGDFVKATCEFCGTENLTKEGATTCGYLPQNAVVKIYCPACHNSEVGPEHSLAEYHNESGLKTILRKGGRTIAFGGCVFSYVGCHNKCAYWVPRASANIGCNHTGVVGEGSEGLNDNLLEILQKEKVNINIVGDFKLNEEIAIILASFSASTSAFVETVKGLDYKAFKQIVESCGNFKVTKGKAKKGAWNIGEQKSILSPLYAFASEAARVVRSIFSRTLETAQNSVRVLQKAAITILDGISQYSLRLIDAMMFTSDLATNNLVVMAYITGGVVQLTSQWLTNIFGTVYEKLKPVLDWLEEKFKEGVEFLRDGWEIVKFISTCACEIVGGQIVTCAKEIKESVQTFFKLVNKFLALCADSIIIGGAKLKALNLGETFVTHSKGLYRKCVKSREETGLLMPLKAPKEIIFLEGETLPTEVLTEEVVLKTGDLQPLEQPTSEAVEAPLVGTPVCINGLMLLEIKDTEKYCALAPNMMVTNNTFTLKGGAPTKVTFGDDTVIEVQGYKSVNITFELDERIDKVLNEKCSAYTVELGTEVNEFACVVADAVIKTLQPVSELLTPLGIDLDEWSMATYYLFDESGEFKLASHMYCSFYPPDEDEEEGDCEEEEFEPSTQYEYGTEDDYQGKPLEFGATSAALQPEEEQEEDWLDDDSQQTVGQQDGSEDNQTTTIQTIVEVQPQLEMELTPVVQTIEVNSFSGYLKLTDNVYIKNADIVEEAKKVKPTVVVNAANVYLKHGGGVAGALNKATNNAMQVESDDYIATNGPLKVGGSCVLSGHNLAKHCLHVVGPNVNKGEDIQLLKSAYENFNQHEVLLAPLLSAGIFGADPIHSLRVCVDTVRTNVYLAVFDKNLYDKLVSSFLEMKSEKQVEQKIAEIPKEEVKPFITESKPSVEQRKQDDKKIKACVEEVTTTLEETKFLTENLLLYIDINGNLHPDSATLVSDIDITFLKKDAPYIVGDVVQEGVLTAVVIPTKKAGGTTEMLAKALRKVPTDNYITTYPGQGLNGYTVEEAKTVLKKCKSAFYILPSIISNEKQEILGTVSWNLREMLAHAEETRKLMPVCVETKAIVSTIQRKYKGIKIQEGVVDYGARFYFYTSKTTVASLINTLNDLNETLVTMPLGYVTHGLNLEEAARYMRSLKVPATVSVSSPDAVTAYNGYLTSSSKTPEEHFIETISLAGSYKDWSYSGQSTQLGIEFLKRGDKSVYYTSNPTTFHLDGEVITFDNLKTLLSLREVRTIKVFTTVDNINLHTQVVDMSMTYGQQFGPTYLDGADVTKIKPHNSHEGKTFYVLPNDDTLRVEAFEYYHTTDPSFLGRYMSALNHTKKWKYPQVNGLTSIKWADNNCYLATALLTLQQIELKFNPPALQDAYYRARAGEAANFCALILAYCNKTVGELGDVRETMSYLFQHANLDSCKRVLNVVCKTCGQQQTTLKGVEAVMYMGTLSYEQFKKGVQIPCTCGKQATKYLVQQESPFVMMSAPPAQYELKHGTFTCASEYTGNYQCGHYKHITSKETLYCIDGALLTKSSEYKGPITDVFYKENSYTTTIKPVTYKLDGVVCTEIDPKLDNYYKKDNSYFTEQPIDLVPNQPYPNASFDNFKFVCDNIKFADDLNQLTGYKKPASRELKVTFFPDLNGDVVAIDYKHYTPSFKKGAKLLHKPIVWHVNNATNKATYKPNTWCIRCLWSTKPVETSNSFDVLKSEDAQGMDNLACEDLKPVSEEVVENPTIQKDVLECNVKTTEVVGDIILKPANNSLKITEEVGHTDLMAAYVDNSSLTIKKPNELSRVLGLKTLATHGLAAVNSVPWDTIANYAKPFLNKVVSTTTNIVTRCLNRVCTNYMPYFFTLLLQLCTFTRSTNSRIKASMPTTIAKNTVKSVGKFCLEASFNYLKSPNFSKLINIIIWFLLLSVCLGSLIYSTAALGVLMSNLGMPSYCTGYREGYLNSTNVTIATYCTGSIPCSVCLSGLDSLDTYPSLETIQITISSFKWDLTAFGLVAEWFLAYILFTRFFYVLGLAAIMQLFFSYFAVHFISNSWLMWLIINLVQMAPISAMVRMYIFFASFYYVWKSYVHVVDGCNSSTCMMCYKRNRATRVECTTIVNGVRRSFYVYANGGKGFCKLHNWNCVNCDTFCAGSTFISDEVARDLSLQFKRPINPTDQSSYIVDSVTVKNGSIHLYFDKAGQKTYERHSLSHFVNLDNLRANNTKGSLPINVIVFDGKSKCEESSAKSASVYYSQLMCQPILLLDQALVSDVGDSAEVAVKMFDAYVNTFSSTFNVPMEKLKTLVATAEAELAKNVSLDNVLSTFISAARQGFVDSDVETKDVVECLKLSHQSDIEVTGDSCNNYMLTYNKVENMTPRDLGACIDCSARHINAQVAKSHNIALIWNVKDFMSLSEQLRKQIRSAAKKNNLPFKLTCATTRQVVNVVTTKIALKGGKIVNNWLKQLIKVTLVFLFVAAIFYLITPVHVMSKHTDFSSEIIGYKAIDGGVTRDIASTDTCFANKHADFDTWFSQRGGSYTNDKACPLIAAVITREVGFVVPGLPGTILRTTNGDFLHFLPRVFSAVGNICYTPSKLIEYTDFATSACVLAAECTIFKDASGKPVPYCYDTNVLEGSVAYESLRPDTRYVLMDGSIIQFPNTYLEGSVRVVTTFDSEYCRHGTCERSEAGVCVSTSGRWVLNNDYYRSLPGVFCGVDAVNLLTNMFTPLIQPIGALDISASIVAGGIVAIVVTCLAYYFMRFRRAFGEYSHVVAFNTLLFLMSFTVLCLTPVYSFLPGVYSVIYLYLTFYLTNDVSFLAHIQWMVMFTPLVPFWITIAYIICISTKHFYWFFSNYLKRRVVFNGVSFSTFEEAALCTFLLNKEMYLKLRSDVLLPLTQYNRYLALYNKYKYFSGAMDTTSYREAACCHLAKALNDFSNSGSDVLYQPPQTSITSAVLQSGFRKMAFPSGKVEGCMVQVTCGTTTLNGLWLDDVVYCPRHVICTSEDMLNPNYEDLLIRKSNHNFLVQAGNVQLRVIGHSMQNCVLKLKVDTANPKTPKYKFVRIQPGQTFSVLACYNGSPSGVYQCAMRPNFTIKGSFLNGSCGSVGFNIDYDCVSFCYMHHMELPTGVHAGTDLEGNFYGPFVDRQTAQAAGTDTTITVNVLAWLYAAVINGDRWFLNRFTTTLNDFNLVAMKYNYEPLTQDHVDILGPLSAQTGIAVLDMCASLKELLQNGMNGRTILGSALLEDEFTPFDVVRQCSGVTFQSAVKRTIKGTHHWLLLTILTSLLVLVQSTQWSLFFFLYENAFLPFAMGIIAMSAFAMMFVKHKHAFLCLFLLPSLATVAYFNMVYMPASWVMRIMTWLDMVDTSLSGFKLKDCVMYASAVVLLILMTARTVYDDGARRVWTLMNVLTLVYKVYYGNALDQAISMWALIISVTSNYSGVVTTVMFLARGIVFMCVEYCPIFFITGNTLQCIMLVYCFLGYFCTCYFGLFCLLNRYFRLTLGVYDYLVSTQEFRYMNSQGLLPPKNSIDAFKLNIKLLGVGGKPCIKVATVQSKMSDVKCTSVVLLSVLQQLRVESSSKLWAQCVQLHNDILLAKDTTEAFEKMVSLLSVLLSMQGAVDINKLCEEMLDNRATLQAIASEFSSLPSYAAFATAQEAYEQAVANGDSEVVLKKLKKSLNVAKSEFDRDAAMQRKLEKMADQAMTQMYKQARSEDKRAKVTSAMQTMLFTMLRKLDNDALNNIINNARDGCVPLNIIPLTTAAKLMVVIPDYNTYKNTCDGTTFTYASALWEIQQVVDADSKIVQLSEISMDNSPNLAWPLIVTALRANSAVKLQNNELSPVALRQMSCAAGTTQTACTDDNALAYYNTTKGGRFVLALLSDLQDLKWARFPKSDGTGTIYTELEPPCRFVTDTPKGPKVKYLYFIKGLNNLNRGMVLGSLAATVRLQAGNATEVPANSTVLSFCAFAVDAAKAYKDYLASGGQPITNCVKMLCTHTGTGQAITVTPEANMDQESFGGASCCLYCRCHIDHPNPKGFCDLKGKYVQIPTTCANDPVGFTLKNTVCTVCGMWKGYGCSCDQLREPMLQSADAQSFLNGFAV 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MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSFLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQDVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT SEQ ID NO: 15 ＞hCoV-19/奧地利/CeMM0360/2020|EPI_ISL_438123|2020-04-05 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SEQ ID NO: 16 ＞分離株hCoV -19/奧地利/CeMM0360/2020之嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 orf1ab多聚蛋白質 MESLVPGFNEKTHVQLSLPVLQVRDVLVRGFGDSVEEVLSEARQHLKDGTCGLVEVEKGVLPQLEQPYVFIKRSDARTAPHGHVMVELVAELEGIQYGRSGETLGVLVPHVGEIPVAYRKVLLRKNGNKGAGGHSYGADLKSFDLGDELGTDPYEDFQENWNTKHSSGVTRELMRELNGGAYTRYVDNNFCGPDGYPLECIKDLLARAGKASCTLSEQLDFIDTKRGVYCCREHEHEIAWYTERSEKSYELQTPFEIKLAKKFDTFNGECPNFVFPLNSIIKTIQPRVEKKKLDGFMGRIRSVYPVASPNECNQMCLSTLMKCDHCGETSWQTGDFVKATCEFCGTENLTKEGATTCGYLPQNAVVKIYCPACHNSEVGPEHSLAEYHNESGLKTILRKGGRTIAFGGCVFSYVGCHNKCAYWVPRASANIGCNHTGVVGEGSEGLNDNLLEILQKEKVNINIVGDFKLNEEIAIILASFSASTSAFVETVKGLDYKAFKQIVESCGNFKVTKGKAKKGAWNIGEQKSILSPLYAFASEAARVVRSIFSRTLETAQNSVRVLQKAAITILDGISQYSLRLIDAMMFTSDLATNNLVVMAYITGGVVQLTSQWLTNIFGTVYEKLKPVLDWLEEKFKEGVEFLRDGWEIVKFISTCACEIVGGQIVTCAKEIKESVQTFFKLVNKFLALCADSIIIGGAKLKALNLGETFVTHSKGLYRKCVKSREETGLLMPLKAPKEIIFLEGETLPTEVLTEEVVLKTGDLQPLEQPTSEAVEAPLVGTPVCINGLMLLEIKDTEKYCALAPNMMVTNNTFTLKGGAPTKVTFGDDTVIEVQGYKSVNITFELDERIDKVLNEKCSAYTVELGTEVNEFACVVADAVIKTLQPVSELLTPLGIDLDEWSMATYYLFDESGEFKLASHMYCSFYPPDEDEEEGDCEEEEFEPSTQYEYGTEDDYQGKPLEFGATSAALQPEEEQEEDWLDDDSQQTVGQQDGSEDNQTTTIQTIVEVQPQLEMELTPVVQTIEVNSFSGYLKLTDNVYIKNADIVEEAKKVKPTVVVNAANVYLKHGGGVAGALNKATNNAMQVESDDYIATNGPLKVGGSCVLSGHNLAKHCLHVVGPNVNKGEDIQLLKSAYENFNQHEVLLAPLLSAGIFGADPIHSLRVCVDTVRTNVYLAVFDKNLYDKLVSSFLEMKSEKQVEQKIAEIPKEEVKPFITESKPSVEQRKQDDKKIKACVEEVTTTLEETKFLTENLLLYIDINGNLHPDSATLVSDIDITFLKKDAPYIVGDVVQEGVLTAVVIPTKKAGGTTEMLAKALRKVPTDNYITTYPGQGLNGYTVEEAKTVLKKCKSAFYILPSIISNEKQEILGTVSWNLREMLAHAEETRKLMPVCVETKAIVSTIQRKYKGIKIQEGVVDYGARFYFYTSKTTVASLINTLNDLNETLVTMPLGYVTHGLNLEEAARYMRSLKVPATVSVSSPDAVTAYNGYLTSSSKTPEEHFIETISLAGSYKDWSYSGQSTQLGIEFLKRGDKSVYYTSNPTTFHLDGEVITFDNLKTLLSLREVRTIKVFTTVDNINLHTQVVDMSMTYGQQFGPTYLDGADVTKIKPHNSHEGKTFYVLPNDDTLRVEAFEYYHTTDPSFLGRYMSALNHTKKWKYPQVNGLTSIKWADNNCYLATALLTLQQIELKFNPPALQDAYYRARAGEAANFCALILAYCNKTVGELGDVRETMSYLFQHANLDSCKRVLNVVCKTCGQQQTTLKGVEAVMYMGTLSYEQFKKGVQIPCTCGKQATKYLVQQESPFVMMSAPPAQYELKHGTFTCASEYTGNYQCGHYKHITSKETLYCIDGALLTKSSEYKGPITDVFYKENSYTTTIKPVTYKLDGVVCTEIDPKLDNYYKKDNSYFTEQPIDLVPNQPYPNASFDNFKFVCDNIKFADDLNQLTGYKKPASRELKVTFFPDLNGDVVAIDYKHYTPSFKKGAKLLHKPIVWHVNNATNKATYKPNTWCIRCLWSTKPVETSNSFDVLKSEDAQGMDNLACEDLKPVSEEVVENPTIQKDVLECNVKTTEVVGDIILKPANNSLKITEEVGHTDLMAAYVDNSSLTIKKPNELSRVLGLKTLATHGLAAVNSVPWDTIANYAKPFLNKVVSTTTNIVTRCLNRVCTNYMPYFFTLLLQLCTFTRSTNSRIKASMPTTIAKNTVKSVGKFCLEASFNYLKSPNFSKLINIIIWFLLLSVCLGSLIYSTAALGVLMSNLGMPSYCTGYREGYLNSTNVTIATYCTGSIPCSVCLSGLDSLDTYPSLETIQITISSFKWDLTAFGLVAEWFLAYILFTRFFYVLGLAAIMQLFFSYFAVHFISNSWLMWLIINLVQMAPISAMVRMYIFFASFYYVWKSYVHVVDGCNSSTCMMCYKRNRATRVECTTIVNGVRRSFYVYANGGKGFCKLHNWNCVNCDTFCAGSTFISDEVARDLSLQFKRPINPTDQSSYIVDSVTVKNGSIHLYFDKAGQKTYERHSLSHFVNLDNLRANNTKGSLPINVIVFDGKSKCEESSAKSASVYYSQLMCQPILLLDQALVSDVGDSAEVAVKMFDAYVNTFSSTFNVPMEKLKTLVATAEAELAKNVSLDNVLSTFISAARQGFVDSDVETKDVVECLKLSHQSDIEVTGDSCNNYMLTYNKVENMTPRDLGACIDCSARHINAQVAKSHNIALIWNVKDFMSLSEQLRKQIRSAAKKNNLPFKLTCATTRQVVNVVTTKIALKGGKIVNNWLKQLIKVTLVFLFVAAIFYLITPVHVMSKHTDFSSEIIGYKAIDGGVTRDIASTDTCFANKHADFDTWFSQRGGSYTNDKACPLIAAVITREVGFVVPGLPGTILRTTNGDFLHFLPRVFSAVGNICYTPSKLIEYTDFATSACVLAAECTIFKDASGKPVPYCYDTNVLEGSVAYESLRPDTRYVLMDGSIIQFPNTYLEGSVRVVTTFDSEYCRHGTCERSEAGVCVSTSGRWVLNNDYYRSLPGVFCGVDAVNLLTNMFTPLIQPIGALDISASIVAGGIVAIVVTCLAYYFMRFRRAFGEYSHVVAFNTLLFLMSFTVLCLTPVYSFLPGVYSVIYLYLTFYLTNDVSFLAHIQWMVMFTPLVPFWITIAYIICISTKHFYWFFSNYLKRRVVFNGVSFSTFEEAALCTFLLNKEMYLKLRSDVLLPLTQYNRYLALYNKYKYFSGAMDTTSYREAACCHLAKALNDFSNSGSDVLYQPPQTSITSAVLQSGFRKMAFPSGKVEGCMVQVTCGTTTLNGLWLDDVVYCPRHVICTSEDMLNPNYEDLLIRKSNHNFLVQAGNVQLRVIGHSMQNCVLKLKVDTANPKTPKYKFVRIQPGQTFSVLACYNGSPSGVYQCAMRPNFTIKGSFLNGSCGSVGFNIDYDCVSFCYMHHMELPTGVHAGTDLEGNFYGPFVDRQTAQAAGTDTTITVNVLAWLYAAVINGDRWFLNRFTTTLNDFNLVAMKYNYEPLTQDHVDILGPLSAQTGIAVLDMCASLKELLQNGMNGRTILGSALLEDEFTPFDVVRQCSGVTFQSAVKRTIKGTHHWLLLTILTSLLVLVQSTQWSLFFFLYENAFLPFAMGIIAMSAFAMMFVKHKHAFLCLFLLPSLATVAYFNMVYMPASWVMRIMTWLDMVDTSLSGFKLKDCVMYASAVVLLILMTARTVYDDGARRVWTLMNVLTLVYKVYYGNALDQAISMWALIISVTSNYSGVVTTVMFLARGIVFMCVEYCPIFFITGNTLQCIMLVYCFLGYFCTCYFGLFCLLNRYFRLTLGVYDYLVSTQEFRYMNSQGLLPPKNSIDAFKLNIKLLGVGGKPCIKVATVQSKMSDVKCTSVVLLSVLQQLRVESSSKLWAQCVQLHNDILLAKDTTEAFEKMVSLLSVLLSMQGAVDINKLCEEMLDNRATLQAIASEFSSLPSYAAFATAQEAYEQAVANGDSEVVLKKLKKSLNVAKSEFDRDAAMQRKLEKMADQAMTQMYKQARSEDKRAKVTSAMQTMLFTMLRKLDNDALNNIINNARDGCVPLNIIPLTTAAKLMVVIPDYNTYKNTCDGTTFTYASALWEIQQVVDADSKIVQLSEISMDNSPNLAWPLIVTALRANSAVKLQNNELSPVALRQMSCAAGTTQTACTDDNALAYYNTTKGGRFVLALLSDLQDLKWARFPKSDGTGTIYTELEPPCRFVTDTPKGPKVKYLYFIKGLNNLNRGMVLGSLAATVRLQAGNATEVPANSTVLSFCAFAVDAAKAYKDYLASGGQPITNCVKMLCTHTGTGQAITVTPEANMDQESFGGASCCLYCRCHIDHPNPKGFCDLKGKYVQIPTTCANDPVGFTLKNTVCTVCGMWKGYGCSCDQLREPMLQSADAQSFLNGFAV SEQ ID NO: 17 ＞SARS-CoV-2_S_MedUniWien（S蛋白_hCoV19奧地利CeMM03602020） MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRXQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSXNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRVSANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT SEQ ID NO: 18 ＞ 嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2分離株SARS-CoV-2/人類/英國/ex-SA/2021，EVAg Ref-SKU:004V-04071（SA_P2）完整基因體南非B.1.351譜系 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ATGGAACCATTACAGATGCTGTAGACTGTGCACTTGACCCTCTCTCAGAAACAAAGTGTACGTTGAAATCCTTCACTGTAGAAAAAGGAATCTATCAAACTTCTAACTTTAGAGTCCAACCAACAGAATCTATTGTTAGATTTCCTAATATTACAAACTTGTGCCCTTTTGGTGAAGTTTTTAACGCCACCAGATTTGCATCTGTTTATGCTTGGAACAGGAAGAGAATCAGCAACTGTGTTGCTGATTATTCTGTCCTATATAATTCCGCATCATTTTCCACTTTTAAGTGTTATGGAGTGTCTCCTACTAAATTAAATGATCTCTGCTTTACTAATGTCTATGCAGATTCATTTGTAATTAGAGGTGATGAAGTCAGACAAATCGCTCCAGGGCAAACTGGAAATATTGCTGATTATAATTATAAATTACCAGATGATTTTACAGGCTGCGTTATAGCTTGGAATTCTAACAATCTTGATTCTAAGGTTGGTGGTAATTATAATTACCTGTATAGATTGTTTAGGAAGTCTAATCTCAAACCTTTTGAGAGAGATATTTCAACTGAAATCTATCAGGCCGGTAGCACACCTTGTAATGGTGTTAAAGGTTTTAATTGTTACTTTCCTTTACAATCATATGGTTTCCAACCCACTTATGGTGTTGGTTACCAACCATACAGAGTAGTAGTACTTTCTTTTGAACTTCTACATGCACCAGCAACTGTTTGTGGACCTAAAAAGTCTACTAATTTGGTTAAAAACAAATGTGTCAATTTCAACTTCAATGGTTTAACAGGCACAGGTGTTCTTACTGAGTCTAACAAAAAGTTTCTGCCTTTCCAACAATTTGGCAGAGACATTGCTGACACTACTGATGCTGTCCGTGATCCACAGACACTTGAGATTCTTGACATTACACCATGTTCTTTTGGTGGTGTCAGTGTTATAACACCAGGAACAAATACTTCTAACCAGGTTGCTGTTCTTTATCAGGGTGTTAACTGCACAGAAGTCCCTGTTGCTATTCATGCAGATCAACTTACTCCTACTTGGCGTGTTTATTCTACAGGTTCTAATGTTTTTCAAACACGTGCAGGCTGTTTAATAGGGGCTGAACATGTCAACAACTCATATGAGTGTGACATACCCATTGGTGCAGGTATATGCGCTAGTTATCAGACTCAGACTAATTCTCCTCGGCGGGCACGTAGTGTAGCTAGTCAATCCATCATTGCCTACACTATGTCACTTGGTGTAGAAAATTCAGTTGCTTACTCTAATAACTCTATTGCCATACCCACAAATTTTACTATTAGTGTTACCACAGAAATTCTACCAGTGTCTATGACCAAGACATCAGTAGATTGTACAATGTACATTTGTGGTGATTCAACTGAATGCAGCAATCTTTTGTTGCAATATGGCAGTTTTTGTACACAATTAAACCGTGCTTTAACTGGAATAGCTGTTGAACAAGACAAAAACACCCAAGAAGTTTTTGCACAAGTCAAACAAATTTACAAAACACCACCAATTAAAGATTTTGGTGGTTTTAATTTTTCACAAATATTACCAGATCCATCAAAACCAAGCAAGAGGTCATTTATTGAAGATCTACTTTTCAACAAAGTGACACTTGCAGATGCTGGCTTCATCAAACAATATGGTGATTGCCTTGGTGATATTGCTGCTAGAGACCTCATTTGTGCACAAAAGTTTAACGGCCTTACTGTTTTGCCACCTTTGCTCACAGATGAAATGATTGCTCAATACACTTCTGCACTGTTAGCGGGTACAATCACTTCTGGTTGGACCTTTGGTGCAGGTGCTGCATTACAAATACCATTTGCTATGCAAATGGCTTATAGGTTTAATGGTATTGGAGTTACACAGAATGTTCTCTATGAGAACCAAAAATTGATTGCCAACCAATTTAATAGTGCTATTGGCAAAATTCAAGACTCACTTTCTTCCACAGCAAGTGCACTTGGAAAACTTCAAGATGTGGTCAACCAAAATGCACAAGCTTTAAACACGCTTGTTAAACAACTTAGCTCCAATTTTGGTGCAATTTCAAGTGTTTTAAATGATATCCTTTCACGTCTTGACAAAGTTGAGGCTGAAGTGCAAATTGATAGGTTGATCACAGGCAGACTTCAAAGTTTGCAGACATATGTGACTCAACAATTAATTAGAGCTGCAGAAATCAGAGCTTCTGCTAATCTTGCTGCTACTAAAATGTCAGAGTGTGTACTTGGACAATCAAAAAGAGTTGATTTTTGTGGAAAGGGCTATCATCTTATGTCCTTCCCTCAGTCAGCACCTCATGGTGTAGTCTTCTTGCATGTGACTTATGTCCCTGCACAAGAAAAGAACTTCACAACTGCTCCTGCCATTTGTCATGATGGAAAAGCACACTTTCCTCGTGAAGGTGTCTTTGTTTCAAATGGCACACACTGGTTTGTAACACAAAGGAATTTTTATGAACCACAAATCATTACTACAGACAACACATTTGTGTCTGGTAACTGTGATGTTGTAATAGGAATTGTCAACAACACAGTTTATGATCCTTTGCAACCTGAATTAGACTCATTCAAGGAGGAGTTAGATAAATATTTTAAGAATCATACATCACCAGATGTTGATTTAGGTGACATCTCTGGCATTAATGCTTCAGTTGTAAACATTCAAAAAGAAATTGACCGCCTCAATGAGGTTGCCAAGAATTTAAATGAATCTCTCATCGATCTCCAAGAACTTGGAAAGTATGAGCAGTATATAAAATGGCCATGGTACATTTGGCTAGGTTTTATAGCTGGCTTGATTGCCATAGTAATGGTGACAATTATGCTTTGCTGTATGACCAGTTGCTGTAGTTGTCTCAAGGGCTGTTGTTCTTGTGGATCCTGCTGCAAATTTGATGAAGACGACTCTGAGCCAGTGCTCAAAGGAGTCAAATTACATTACACATAAACGAACTTATGGATTTGTTTATGAGAATCTTCACAATTGGAACTGTAACTTTGAAGCAAGGTGAAATCAAGGATGCTACTCCTTCAGATTTTGTTCGCGCTACTGCAACGATACCGATACAAGCCTCACTCCCTTTCGGATGGCTTATTGTTGGCGTTGCACTTCTTGCTGTTTTTCATAGCGCTTCCAAAATCATAACCCTCAAAAAGAGATGGCAACTAGCACTCTCCAAGGGTGTTCACTTTGTTTGCAACTTGCTGTTGTTGTTTGTAACAGTTTACTCACACCTTTTGCTCGTTGCTGCTGGCCTTGAAGCCCCTTTTCTCTATCTTTATGCTTTAGTCTACTTCTTGCAGAGTATAAACTTTGTAAGAATAATAATGAGGCTTTGGCTTTGCTGGAAATGCCGTTCCAAAAACCCATTACTTTATGATGCCAACTATTTTCTTTGCTGGCATACTAATTGTTACGACTATTGTATACCTTACAATAGTGTAACTTCTTCAATTGTCATTACTTTAGGTGATGGCACAACAAGTCCTATTTCTGAACATGACTACCAGATTGGTGGTTATACTGAAAAATGGGAATCTGGAGTAAAAGACTGTGTTGTATTACACAGTTACTTCACTTCAGACTATTACCAGCTGTACTCAACTCAATTGAGTACAGACACTGGTGTTGAACATGTTACCTTCTTCATCTACAATAAAATTGTTGATGAGCCTGAAGAACATGTCCAAATTCACACAATCGACGGTTCATCCGGAGTTGTTAATCCAGTAATGGAACCAATTTATGATGAACCGACGACGACTACTAGCGTGCCTTTGTAAGCACAAGCTGATGAGTACGAACTTATGTACTCATTC GTTTCGGAAGAGACAGGTACGTTAATAGTTAATAGCGTACTTCTTTTTCTTGCTTTCGTGGTATTCTTGCTAGTTACACTAGCCATCCTTACTGCGCTTCGATTGTGTGCGTACTGCTGCAATATTGTTAACGTGAGTCTTGTAAAACCTTCTTTTTACGTTTACTCTCGTGTTAAAAATCTGAATTCTTCTAGAGTTCTTGATCTTCTGGTCTAAACGAACTAAATATTATATTAGTTTTTCTGTTTGGAACTTTAATTTTAGCCATGGCAGATTCCAACGGTACTATTACCGTTGAAGAGCTTAAAAAGCTCCTTGAACAATGGAACCTAGTAATAGGTTTCCTATTCCTTACATGGATTTGTCTTCTACAATTTGCCTATGCCAACAGGAATAGGTTTTTGTATATAATTAAGTTAATTTTCCTCTGGCTGTTATGGCCAGTAACTTTAGCTTGTTTTGTGCTTGCTGCTGTTTACAGAATAAATTGGATCACCGGTGGAATTGCTATCGCAATGGCTTGTCTTGTAGGCTTGATGTGGCTCAGCTACTTCATTGCTTCTTTCAGACTGTTTGCGCGTACGCGTTCCATGTGGTCATTCAATCCAGAAACTAACATTCTTCTCAACGTGCCACTCCATGGCACTATTCTGACCAGACCGCTTCTAGAAAGTGAACTCGTAATCGGAGCTGTGATCCTTCGTGGACATCTTCGTATTGCTGGACACCATCTAGGACGCTGTGACATCAAGGACCTGCCTAAAGAAATCACTGTTGCTACATCACGAACGCTTTCTTATTACAAATTGGGAGCTTCGCAGCGTGTAGCAGGTGACTCAGGTTTTGCTGCATACAGTCGCTACAGGATTGGCAACTATAAATTAAACACAGACCATTCCAGTAGCAGTGACAATATTGCTTTGCTTGTACAGTAAGCGACAACAGATGTTTCATCTCGTTGACTTTCAGGTTACTATAGCAGAGATATTACTAATTATTATGAGGACTTTTAAAGTTTCCATTTGGAATCTTGATTACATCATAAACCTCATAATTAAAAATTTATCTAAGTCACTAACTGAGAATAAATATTCTCAATTAGATGAAGAGCAACCAATGGAGATTGATTAAACGAACATGAAAATTATTCTTTTCTTGGCACTGATAACACTCGCTACTTGTGAGCTTTATCACTACCAAGAGTGTGTTAGAGGTACAACAGTACTTTTAAAAGAACCTTGCTCTTCTGGAACATACGAGGGCAATTCACCATTTCATCCTCTAGCTGATAACAAATTTGCACTGACTTGCTTTAGCACTCAATTTGCTTTTGCTTGTCCTGACGGCGTAAAACACGTCTATCAGTTACGTGCCAGATCAGTTTCACCTAAACTGTTCATCAGACAAGAGGAAGTTCAAGAACTTTACTCTCCAATTTTTCTTATTGTTGCGGCAATAGTGTTTATAACACTTTGCTTCACACTCAAAAGAAAGACAGAATGATTGAACTTTCATTAATTGACTTCTATTTGTGCTTTTTAGCCTTTCTGCTATTCCTTGTTTTAATTATGCTTATTATCTTTTGGTTCTCACTTGAACTGCAAGATCATAATGAAACTTGTCACGCCTAAACGAACATGAAATTTCTTGTTTTCTTAGGAATCATCACAACTGTAGCTGCATTTCACCAAGAATGTAGTTTACAGTCATGTACTCAACATCAACCATATGTAGTTGATGACCCGTGTCCTATTCACTTCTATTCTAAATGGTATATTAGAGTAGGAGCTAGAAAATCAGCACCTTTAATTGAATTGTGCGTGGATGAGGCTGGTTCTAAATCACCCATTCAGTACATCGATATCGGTAATTATACAGTTTCCTGTTTACCTTTTACAATTAATTGCCAGGAACCTAAATTGGGTAGTCTTGTAGTGCGTTGTTCGTTCTATGAAGACTTTTTAGAGTATCATGACGTTCGTGTTGTTTTAGATTTTATCTAAACGAACAAACTAAAATGTCTGATAATGGACCCCAAAATCAGCGAAATGCACCCCGCATTACGTTTGGTGGACCCTCAGATTCAACTGGCAGTAACCAGAATGGAGAACGCAGTGGGGCGCGATCAAAACAACGTCGGCCCCAAGGTTTACCCAATAATACTGCGTCTTGGTTCACCGCTCTCACTCAACATGGCAAGGAAGACCTTAAATTCCCTCGAGGACAAGGCGTTCCAATTAACACCAATAGCAGTCCAGATGACCAAATTGGCTACTACCGAAGAGCTACCAGACGAATTCGTGGTGGTGACGGTAAAATGAAAGATCTCAGTCCAAGATGGTATTTCTACTACCTAGGAACTGGGCCAGAAGCTGGACTT CCCTATGGTGCTAACAAAGACGGCATCATATGGGTTGCAACTGAGGGAGCCTTGAATACACCAAAAGATCACATTGGCACCCGCAATCCTGCTAACAATGCTGCAATCGTGCTACAACTTCCTCAAGGAACAACATTGCCAAAAGGCTTCTACGCAGAAGGGAGCAGAGGCGGCAGTCAAGCCTCTTCTCGTTCCTCATCACGTAGTCGCAACAGTTCAAGAAATTCAACTCCAGGCAGCAGTAGGGGAATTTCTCCTGCTAGAATGGCTGGCAATGGCGGTGATGCTGCTCTTGCTTTGCTGCTGCTTGACAGATTGAACCAGCTTGAGAGCAAAATGTCTGGTAAAGGCCAACAACAACAAGGCCAAACTGTCACTAAGAAATCTGCTGCTGAGGCTTCTAAGAAGCCTCGGCAAAAACGTACTGCCACTAAAGCATACAATGTAACACAAGCTTTCGGCAGACGTGGTCCAGAACAAACCCAAGGAAATTTTGGGGACCAGGAACTAATCAGACAAGGAACTGATTACAAACATTGGCCGCAAATTGCACAATTTGCCCCCAGCGCTTCAGCGTTCTTCGGAATGTCGCGCATTGGCATGGAAGTCACACCTTCGGGAACGTGGTTGACCTACACAGGTGCCATCAAATTGGATGACAAAGATCCAAATTTCAAAGATCAAGTCATTTTGCTGAATAAGCATATTGACGCATACAAAACATTCCCACCAACAGAGCCTAAAAAGGACAAAAAGAAGAAGGCTGATGAAACTCAAGCCTTACCGCAGAGACAGAAGAAACAGCAAACTGTGACTCTTCTTCCTGCTGCAGATTTGGATGATTTCTCCAAACAATTGCAACAATCCATGAGCAGTGCTGACTCAACTCAGGCCTAAACTCATGCAGACCACACAAGGCAGATGGGCTATATAAACGTTTTCGCTTTTCCGTTTACGATATATAGTCTACTCTTGTGCAGAATGAATTCTCGTAACTACATAGCACAAGTAGATGTAGTTAACTTTAATCTCACATAGCAATCTTTAATC AGTGTGTAACATTAGGGAGGACTTGAAAGAGCCACCACATTTTCACCGAGGCCACGCGGAGTACGATCGAGTGTACAGTGAACAATGCTAGGGAGAGCTGCCTATATGGAAGAGCCCTAATGTGTAAAATTAATTTTAGTAGTGCTATCCCCATGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA SEQ ID NO: 19 ＞SA_P2_gp02表面醣蛋白，其來自基因體寄存SA_P2_t0.9_q20 MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFANPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRGLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQXXXLHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGNIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVKGFNCYFPLQSYGFQPTYGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGVENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT SEQ ID NO: 20 ＞MW520923.1嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2分離株SARS-CoV-2/人類/USA/MN-MDH-2399/2021，完整基因體，巴西P1譜系之實例。 CAACTTTCGATCTCTTGTAGATCTGTTCTCTAAACGAACTTTAAAATCTGTGTGGCTGTCACTCGGCTGCATGCTTAGTG CACTCACGCAGTATAATTAATAACTAATTACTGTCGTTGACAGGACACGAGTAACTCGTCTATCTTCTGCAGGCTGCTTA CGGTTTCGTCCGTGTTGCAGCCGATCATCAGCACATCTAGGTTTTGTCCGGGTGTGACCGAAAGGTAAGATGGAGAGCCT TGTCCCTGGTTTCAACGAGAAAACACACGTCCAACTCAGTTTGCCTGTTTTACAGGTTCGCGACGTGCTCGTACGTGGCT TTGGAGACTCCGTGGAGGAGGTCTTATCAGAGGCACGTCAACATCTTAAAGATGGCACTTGTGGCTTAGTAGAAGTTGAA AAAGGCGTTTTGCCTCAACTTGAACAGCCCTATGTGTTCATCAAACGTTCGGATGCTCGAACTGCACCTCATGGTCATGT TATGGTTGAGCTGGTAGCAGAACTCGAAGGCATTCAGTACGGTCGTAGTGGTGAGACACTTGGTGTCCTTGTCCCTCATG TGGGCGAAATACCAGTGGCTTACCGCAAGGTTCTTCTTCGTAAGAACGGTAATAAAGGAGCTGGTGGCCATAGTTACGGC GCCGATCTAAAGTCATTTGACTTAGGCGACGAGCTTGGCACTGATCCTTATGAAGACTTTCAAGAAAACTGGAACACTAA ACATAGCAGTGGTGTTACCCGTGAACTCATGCGTGAGCTTAACGGAGGGGCATACACTCGCTATGTCGATAACAACTTCT GTGGCCCTGATGGCTACCCTCTTGAGTGCATTAAAGACCTTCTAGCACGTGCTGGTAAAGCTTCATGCACTTTGTCCGAA CAACTGGACTTTATTGACACTAAGAGGGGTGTATACTGCTGCCGTGAACATGAGCATGAAATTGCTTGGTACACGGAACG TTCTGAAAAGAGCTATGAATTGCAGACACCTTTTGAAATTAAATTGGCAAAGAAATTTGACACCTTCAATGGGGAATGTC CAAATTTTGTATTTCCCTTAAATTCCATAATCAAGACTATTCAACCAAGGGTTGAAAAGAAAAAGCTTGATGGCTTTATG GGTAGAATTCGATCTGTCTATCCAGTTGCGTCACCAAATGAATGCAACCAAATGTGCCTTTCAACTCTCATGAAGTGTGA TCATTGTGGTGAAACTTCATGGCAGACGGGCGATTTTGTTAAAGCCACTTGCGAATTTTGTGGCACTGAGAATTTGACTA AAGAAGGTGCCACTACTTGTGGTTACTTACCCCAAAATGCTGTTGTTAAAATTTATTGTCCAGCATGTCACAATTCAGAA GTAGGACCTGAGCATAGTCTTGCCGAATACCATAATGAATCTGGCTTGAAAACCATTCTTCGTAAGGGTGGTCGCACTAT TGCCTTTGGAGGCTGTGTGTTCTCTTATGTTGGTTGCCATAACAAGTGTGCCTATTGGGTTCCACGTGCTAGCGCTAACA TAGGTTGTAACCATACAGGTGTTGTTGGAGAAGGTTCCGAAGGTCTTAATGACAACCTTCTTGAAATACTCCAAAAAGAG AAAGTCAACATCAATATTGTTGGTGACTTTAAACTTAATGAAGAGATCGCCATTATTTTGGCATCTTTTTCTGCTTCCAC AAGTGCTTTTGTGGAAACTGTGAAAGGTTTGGATTATAAAGCATTCAAACAAATTGTTGAATCCTGTGGTAATTTTAAAG TTACAAAAGGAAAAGCTAAAAAAGGTGCCTGGAATATTGGTGAACAGAAATCAATACTGAGTCCTCTTTATGCATTTGCA 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GCTATTCCTTGTTTTAATTATGCTTATTATCTTTTGGTTCTCACTTGAACTGCAAGATCATAATGAAACTTGTCACGCCT AAACGAACATGAAATTTCTTGTTTTCTTAGGAATCATCACAACTGTAGCTGCATTTCACCAAGAATGTAGTTTACAGTCA TGTACTCAACATCAACCATATGTAGTTGATGACCCGTGTCCTATTCACTTCTATTCTAAATGGTATATTAGAGTAGGAGC TAGAAAATCAGCACCTTTAATTGAATTGTGCGTGGATGAGGCTGGTTCTAAATCACCCATTCAGTACATCGATATCGGTA ATTATACAGTTTCCTGTTTACCTTTTACAATTAATTGCCAGAAACCTAAATTGGGTAGTCTTGTAGTGCGTTGTTCGTTC TATGAAGACTTTTTAGAGTATCATGACGTTCGTGTTGTTTTAGATTTCATCTAAACGAACAAACAAACTAAAATGTCTGA TAATGGACCCCAAAATCAGCGAAATGCACCCCGCATTACGTTTGGTGGACCCTCAGATTCAACTGGCAGTAACCAGAATG GAGAACGCAGTGGGGCGCGATCAAAACAACGTCGGCCCCAAGGTTTACCCAATAATACTGCGTCTTGGTTCACCGCTCTC ACTCAACATGGCAAGGAAGACCTTAAATTCCCTCGAGGACAAGGCGTTCCAATTAACACCAATAGCAGTCGAGATGACCA AATTGGCTACTACCGAAGAGCTACCAGACGAATTCGTGGTGGTGACGGTAAAATGAAAGATCTCAGTCCAAGATGGTATT TCTACTACCTAGGAACTGGGCCAGAAGCTGGACTTCCCTATGGTGCTAACAAAGACGGCATCATATGGGTTGCAACTGAG GGAGCCTTGAATACACCAAAAGATCACATTGGCACCCGCAATCCTGCTAACAATGCTGCAATCGTGCTACAACTTCCTCA AGGAACAACATTGCCAAAAGGCTTCTACGCAGAAGGGAGCAGAGGCGGCAGTCAAGCCTCTTCTCGTTCCTCATCACGTA GTCGCAACAGTTCAAGAAATTCAACTCCAGGCAGCTCTAAACGAACTTCTCCTGCTAGAATGGCTGGCAATGGCGGTGAT GCTGCTCTTGCTTTGCTGCTGCTTGACAGATTGAACCAGCTTGAGAGCAAAATGTCTGGTAAAGGCCAACAACAACAAGG CCAAACTGTCACTAAGAAATCTGCTGCTGAGGCTTCTAAGAAGCCTCGGCAAAAACGTACTGCCACTAAAGCATACAATG TAACACAAGCTTTCGGCAGACGTGGTCCAGAACAAACCCAAGGAAATTTTGGGGACCAGGAACTAATCAGACAAGGAACT GATTACAAACATTGGCCGCAAATTGCACAATTTGCCCCCAGCGCTTCAGCGTTCTTCGGAATGTCGCGCATTGGCATGGA AGTCACACCTTCGGGAACGTGGTTGACCTACACAGGTGCCATCAAATTGGATGACAAAGATCCAAATTTCAAAGATCAAG TCATTTTGCTGAATAAGCATATTGACGCATACAAAACATTCCCACCAACAGAGCCTAAAAAGGACAAAAAGAAGAAGGCT GATGAAACTCAAGCCTTACCGCAGAGACAGAAGAAACAGCAAACTGTGACTCTTCTTCCTGCTGCAGATTTGGATGATTT CTCCAAACAATTGCAACAATCCATGAGCAGTGCTGACTCAACTCAGGCCTAAACTCATGCAGACCACACAAGGCAGATGG GCTATATAAACGTTTTCGCTTTTCCGTTTACGATATATAGTCTACTCTTGTGCAGAATGAATTCTCGTAACTACATAGCA CAAGTAGATGTAGTTAACTTTAATCTCACATAGCAATCTTTAATCAGTGTGTAACATTAGGGAGGACTTGAAAGAGCCAC CACATTTTCACCGAGGCCACGCGGAGTACGATCGAGTGTACAGTGAACAATGCTAGGGAGAGCTGCCTATATGGAAGAGC CCTAATGTGTAAAATTAATTTTAGTAGTGCTAACCCCATGTGATTTTAATAGCTTCTTA SEQ ID NO: 21 ＞QQX12069.1表面醣蛋白，其來自基因體寄存MW520923 MFVFLVLLPLVSSQCVNFTNRTQLPSAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNYPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLSEFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGTIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVKGFNCYFPLQSYGFQPTYGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEYVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAAIKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASFVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT SEQ ID NO: 22 ＞ 嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2分離株SARS-CoV-2/人類/英國/MIG457/2020，EVAg Ref-SKU:004V-04032，完整基因體英國B 1.1.7譜系 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AATCCAGAAACTAACATTCTTCTCAACGTGCCACTCCATGGCACTATTCTGACCAGACCGCTTCTAGAAAGTGAACTCGTAATCGGAGCTGTGATCCTTCGTGGACATCTTCGTATTGCTGGACACCATCTAGGACGCTGTGACATCAAGGACCTGCCTAAAGAAATCACTGTTGCTACATCACGAACGCTTTCTTATTACAAATTGGGAGCTTCGCAGCGTGTAGCAGGTGACTCAGGTTTTGCTGCAT ACAGTCGCTACAGGATTGGCAACTATAAATTAAACACAGACCATTCCAGTAGCAGTGACAATATTGCTTTGCTTGTACAGTAAGTGACAACAGATGTTTCATCTCGTTGACTTTCAGGTTACTATAGCAGAGATATTACTAATTATTATGAGGACTTTTAAAGTTTCCATTTGGAATCTTGATTACATCATAAACCTCATAATTAAAAATTTATCTAAGTCACTAACTGAGAATAAATATTCTCAATTAGATGAAGAGCAACCAATGGAGATTGATTAAACGAACATGAAAATTATTCTTTTCTTGGCACTGATAACACTCGCTACTTGTGAGCTTTATCACTACCAAGAGTGTGTTAGAGGTACAACAGTACTTTTAAAAGAACCTTGCTCTTCTGGAACATACGAGGGCAATTCACCATTTCATCCTCTAGCTGATAACAAATTTGCACTGACTTGCTTTAGCACTCAATTTGCTTTTGCTTGTCCTGACGGCGTAAAACACGTCTATCAGTTACGTGCCAGATCAGTTTCACCTAAACTGTTCATCAGACAAGAGGAAGTTCAAGAACTTTACTCTCCAATTTTTCTTATTGTTGCGGCAATAGTGTTTATAACACTTTGCTTCACACTCAAAAGAAAGACAGAATGATTGAACTTTCATTAATTGACTTCTATTTGTGCTTTTTAGCCTTTCTGCTATTCCTTGTTTTAATTATGCTTATTATCTTTTGGTTCTCACTTGAACTGCAAGATCATAATGAAACTTGTCACGCCTAAACGAACATGAAATTTCTTGTTTTCTTAGGAATCATCACAACTGTAGCTGCATTTCACCAAGAATGTAGTTTACAGTCATGTACTTAACATCAACCATATGTAGTTGATGACCCGTGTCCTATTCACTTCTATTCTAAATGGTATATTAGAGTAGGAGCTATAAAATCAGCACCTTTAATTGAATTGTGCGTGGATGAGGCTGGTTCTAAATCACCCATTCAGTGCATCGATATCGGTAATTATACAGTTTCCTGTTTACCTTTTACAATTAATTGCCAGGAACCTAAATTGGGTAGTCTTGTAGTGCGTTGTTCGTTCTATGAAGACTTTTTAGAGTATCATGACGTTCGTGTTGTTTTAGATTTCATCTAAACGAACAAACTAAATGTCTCTAAATGGACCCCAAAATCAGCGAAATGCACCCCGCATTACGTTTGGTGGACCCTCAGATTCAACTGGCAGTAACCAGAATGGAGAACGCAGTGGGGCGCGATCAAAACAACGTCGGCCCCAAGGTTTACCCAATAATACTGCGTCTTGGTTCACCGCTCTCACTCAACATGGCAAGGAAGACCTTAAATTCCCTCGAGGACAAGGCGTTCCAATTAACACCAATAGCAGTCCAGATGACCAAATTGGCTACTACCGAAGAGCTACCAGACGAATTCGTGGTGGTGACGGTAAAATGAAAGATCTCAGTCCAAGATGGTATTTCTACTACCTAGGAACTGGGCCAGAAGCTGGACTTCCCTATGGTGCTAACAAAGACGGCATCATATGGGTTGCAACTGAGGGAGCCTTGAATACACCAAAAGATCACATTGGCACCCGCAATCCTGCTAACAATGCTGCAATCGTGCTACAACTTCCTCAAGGAACAACATTGCCAAAAGGCTTCTACGCAGAAGGGAGCAGAGGCGGCAGTCAAGCCTCTTCTCGTTCCTCATCACGTAGTCGCAACAGTTCAAGAAATTCAACTCCAGGCAGCAGTAAACGAACTTCTCCTGCTAGAATGGCTGGCAATGGCGGTGATGCTGCTCTTGCTTTGCTGCTGCTTGACAGATTGAACCAGCTTGAGAGCAAAATGTTTGGTAAAGGCCAACAACAACAAGGCCAAACTGTCACTAAGAAATCTGCTGCTGAGGCTTCTAAGAAGCCTCGGCAAAAACGTACTGCCACTA 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MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAISGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTYGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIDDTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSHRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPINFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILARLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTHNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT SEQ ID NO: 24 ＞MW493681.1嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2分離株SARS-CoV-2/人類/USA/NMDOH-2021013232/2021，完整基因體[嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2（SARS-CoV-2）]，加利福尼亞B.1.427譜系 AAGGTTTATACCTTCCCAGGTAACAAACCAACCAACTTTCGATCTCTTGTAGATCTGTTCTCTAAACGAACTTTAAAATCTGTGTGGCTGTCACTCGGCTGCATGCTTAGTGCACTCACGCAGTATAATTAATAACTAATTACTGTCGTTGACAGGACACGAGTAACTCGTCTATCTTCTGCAGGCTGCTTACGGTTTCGTCCGTGTTGCAGCCGATCATCAGCACATCTAGGTTTTGTCCGGGTGTGACCGAAAGGTAAGATGGAGAGCCTTGTCCCTGGTTTCAACGAGAAAACACACGTCCAACTCAGTTTGCCTGTTTTACAGGTTCGCGACGTGCTCGTACGTGGCTTTGGAGACTCCGTGGAGGAGGTCTTATCAGAGGCACGTCAACATCTTAAAGATGGCACTTGTGGCTTAGTAGAAGTTGAAAAAGGCGTTTTGCCTCAACTTGAACAGCCCTATGTGTTCATCAAACGTTCGGATGCTCGAACTGCACCTCATGGTCATGTTATGGTTGAGCTGGTAGCAGAACTCGAAGGCATTCAGTACGGTCGTAGTGGTGAGACACTTGGTGTCCTTGTCCCTCATGTGGGCGAAATACCAGTGGCTTACCGCAAGGTTCTTCTTCGTAAGAACGGTAATAAAGGAGCTGGTGGCCATAGTTACGGCGCCGATCTAAAGTCATTTGACTTAGGCGACGAGCTTGGCACTGATCCTTATGAAGATTTTCAAGAAAACTGGAACACTAAACATAGCAGTGGTGTTACCCGTGAACTCATGCGTGAGCTTAACGGAGGGGCATACACTCGCTATGTCGATAACAACTTCTGTGGCCCTGATGGCTACCCTCTTGAGTGCATTAAAGACCTTCTAGCACGTGCTGGTAAAGCTTCATGCACTTTGTCCGAACAACTGGACTTTATTGACACTAAGAGGGGTGTATACTGCTGCCGTGAACATGAGCATGAAATTGCTTGGTACACGGAACGTTCTGAAAAGAGCTATGAATTGCAGACACCTTTTGAAATTAAATTGGCAAAGAAATTT GACATCTTCAATGGGGAATGTCCAAATTTTGTATTTCCCTTAAATTCCATAATCAAGACTATTCAACCAAGGGTTGAAAAGAAAAAGCTTGATGGCTTTATGGGTAGAATTCGATCTGTCTATCCAGTTGCGTCACCAAATGAATGCAACCAAATGTGCCTTTCAACTCTCATGAAGTGTGATCATTGTGGTGAAACTTCATGGCAGACGGGCGATTTTGTTAAAGCCACTTGCGAATTTTGTGGCACTGAGAATTTGACTAAAGAAGGTGCCACTACTTGTGGTTACTTACCCCAAAATGCTGTTGTTAAAATTTATTGTCCAGCATGTCACAATTCAGAAGTAGGACCTGAGCATAGTCTTGCCGAATACCATAATGAATCTGGCTTGAAAACCATTCTTCGTAAGGGTGGTCGCACTATTGCCTTTGGAGGCTGTGTGTTCTCTTATGTTGGTTGCCATAACAAGTGTGCCTATTGGGTTCCACGTG CTAGCGCTAACATAGGTTGTAACCATACAGGTGTTGTTGGAGAAGGTTCCGAAGGTCTTAATGACAACCTTCTTGAAATACTCCAAAAAGAGAAAGTCAACATCAATATTGTTGGTGACTTTAAACTTAATGAAGAGATCGCCATTATTTTGGCATCTTTTTCTGCTTCCACAAGTGCTTTTGTGGAAACTGTGAAAGGTTTGGATTATAAAGCATTCAAACAAATTGTTGAATCCTGTGGTAATTTTAAAGTTACAAAAGGAAAAGCTAAAAAAGGTGCCTGGAATATTGGTGAACAGAAATCAATACTGAGTCCTCTTTATGCATTTGCATCAGAGGCTGCTCGTGTTGTACGATCAATTTTCTCCCGCACTCTTGAAACTGCTCAAAATTCTGTGCGTGTTTTACAGAAGGCCGCTATAACAATACTAGATGGAATTTCACAGTATTCACTGAGACTCATTGATGCTATGATGTTCACATCTGATTT 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MFVFLVLLPLVSIQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSCMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYRYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT SEQ ID NO: 26 ＞MW306426.1嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2分離株SARS-CoV-2/人類/USA/CA-CZB-12872/2020，完整基因體[嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2（SARS-CoV-2）]。加利福尼亞B.1.429譜系 ACTTTCGATCTCTTGTAGATCTGTTCTCTAAACGAACTTTAAAATCTGTGTGGCTGTCACTCGGCTGCATGCTTAGTGCACTCACGCAGTATAATTAATAACTAATTACTGTCGTTGACAGGACACGAGTAACTCGTCTATCTTCTGCAGGCTGCTTACGGTTTCGTCCGTGTTGCAGCCGATCATCAGCACATCTAGGTTTTGTCCGGGTGTGACCGAAAGGTAAGATGGAGAGCCTTGTCCCTGGTTTCAACGAGAAAACACACGTCCAACTCAGTTTGCCTGTTTTACAGGTTCGCGACGTGCTCGTACGTGGCTTTGGAGACTCCGTGGAGGAGGTCTTATCAGAGGCACGTCAACATCTTAAAGATGGCACTTGTGGCTTAGTAGAAGTTGAAAAAGGCGTTTTGCCTCAACTTGAACAGCCCTATGTGTTCATCAAACGTTCGGATGCTCGAACTGCACCTCATGGTCATGTTATGGTTGAGCTGGTAGCAGAACTCGAAGGCATTCAGTACGGTCGTAGTGGTGAGACACTTGGTGTCCTTGTCCCTCATGTGGGCGAAATACCAGTGGCTTACCGCAAGGTTCTTCTTCGTAAGAACGGTAATAAAGGAGCTGGTGGCCATAGTTACGGCGCCGATCTAAAGTCATTTGACTTAGGCGACGAGCTTGGCACTGATCCTTATGAAGATTTTCAAGAAAACTGGAACACTAAACATAGCAGTGGTGTTACCCGTGAACTCATGCGTGAGCTTAACGGAGGGGCATACACTCGCTATGTCGATAACAACTTCTGTGGCCCTGATGGCTACCCTCTTGAGTGCATTAAAGACCTTCTAGCACGTGCTGGTAAAGCTTCATGCACTTTGTCCGAACAACTGGACTTTATTGACACTAAGAGGGGTGTATACTGCTGCCGTGAACATGAGCATGAAATTGCTTGGTACACGGAACGTTCTGAAAAGAGCTATGAATTGCAGACACCTTTTGAAATTAAATTGGCAAAGAAATTTGACATCTTCAATGGGGAATGTCCAAATTTTGTATTTCCCTTAAATTCCATAATCAAGACTATTCAACCAAGGGTTGAAAAGAAAAAGCTTGATGGCTTTATGGGTAGAATTCGATCTGTCTATCCAGTTGCGTCACCAAATGAATGCAACCAAATGTGCCTTTCAACTCTCATGAAGTGTGATCATTGTGGTGAAACTTCATGGCAGACGGGCGATTTTGTTAAAGCCACTTGCGAATTTTGTGGCACTGAGAATTTGACTAAAGAAGGTGCCACTACTTGTGGTTACTTACCCCAAAATGCTGTTGTTAAAATTTATTGTCCAGCATGTCACAATTCAGAAGTAGGACCTGAGCATAGTCTTGCCGAATACCATAATGAATCTGGCTTGAAAACCATTCTTCGTAAGGGTGGTCGCACTATTGCCTTTGGAGGCTGTGTGTTCTCTTATGTTGGTTGCCATAACAAGTGTGCCTATTGGGTTCCACGTGCTAGCGCTAACATAGGTTGTAACCATACAGGTGTTGTTGGAGAAGGTTCCGAAGGTCTTAATGACAACCTTCTTGAAATACTCCAAAAAGAGAAAGTCAACATCAATATTGTTGGTGACTTTAAACTTAATGAAGAGATCGCCATTATTTTGGCATCTTTTTCTGCTTCCACAAGTGCTTTTGTGGAAACTGTGAAAGGTTTGGATTATAAAGCATTCAAACAAATTGTTGAATCCTGTGGTAATTTTAAAGTTACAAAAGGAAAAGCTAAAAAAGGTGCCTGGAATATTGGTGAACAGAAATCAATACTGAGTCCTCTTTATGCATTTGCATCAGAGGCTGCTCGTGTTGTACGATCAATTTTCTCCCGCACTCTTGAAACTGCTCAAAATTCTGTGCGTGTTTTACAGAAGGCCGCTATAACAATACTAGATGGAATTTCACAGTATTCACTGAGACTCATTGATGCTATGATGTTCACATCTGATTTGGCTACTAACAATCTAGTTGTAATGGCCTACATTACAGGTGGTGTTGTTCAGTTGACTTCGCAGTGGCTAACTAACATCTTTGGCACTGTTTATGAAAAACTCAAACCCGTCCTTGATTGGCTTGAAGAGAAGTTTAAGGAAGGTGTAGAGTTTCTTAGAGACGGTTGGGAAATTGTTAAATTTATCTCAACCTGTGCTTGTGAAATTGTCGGTGGACAAATTGTCACCTGTGCAAAGGAAATTAAGGAGAGTGTTCAGACATTCTTTAAGCTTGTAAATAAATTTTTGGCTTTGTGTGCTGACTCTATCATTATTGGTGGAGCTAAACTTAAAGCCTTGAATTTAGGTGAAACATTTGTTACGCACTCAAAGGGATTGTACAGAAAGTGTGTTAAATCCAGAGAAGAAACTGGCCTACTCATGCCTCTAAAAGCCCCAAAAGAAATTATCTTCTTAGAGGGAGAAACACTTCCCACAGAAGTGTTAACAGAGGAAGTTGTCTTGAAAACTGGTGATTTACAACCATTAGAACAACCTACTAGTGAAGCTGTTGAAGCTCCACTGGTTGGTACACCAGTTTGTATTAACGGGCTTATGTTGCTCGAAATCAAAGACACAGAAAAGTACTGTGCCCTTGCACCTAATATGATGGTAACAAACAATACCTTCACACTCAAAGGCGGTGCACCAACAAAGGTTACTTTTGGTGATGACACTGTGATAGAAGTGCAAGGTTACAAGAGTGTGAATATCACTTTTGAACTTGATGAAAGGATTGATAAAGTACTTAATGAGAAGTGCTCTGCCTATACAGTTGAACTCGGTACAGAAGTAAATGAGTTCGCCTGTGTTGTGGCAGATGCTGTCATAAAAACTTTGCAACCAGTATCTGAATTACTTACACCACTGGGCATTGATTTAGATGAGTGGAGTATGGCTACATACTACTTATTTGATGAGTCTGGTGAGTTTAAATTGGCTTCACATATGTATTGTTCTTTTTACCCTCCAGA 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ATTTCTACTACCTAGGAACTGGGCCAGAAGCTGGACTTCCCTATGGTGCTAACAAAGACGGCATCATATGGGTTGCAACTGAGGGAGCCTTGAATACACCAAAAGATCACATTGGCACCCGCAATCCTGCTAACAATGCTGCAATCGTGCTACAACTTCCTCAAGGAACAACATTGCCAAAAGGCTTCTACGCAGAAGGGAGCAGAGGCGGCAGTCAAGCCTCTTCTCGTTCCTCATCACGTAGTCGCAACAGTTCAAGAAATTCAACTCCAGGCAGCAGTAGGGGAATTTCTCCTGCTAGAATGGCTGGCAATGGCGGTGATGCTGCTCTTGCTTTGCTGCTGCTTGACAGATTGAACCAGCTTGAGAGCAAAATGTCTGGTAAAGGCCAACAACAACAAGGCCAAACTGTCACTAAGAAATCTGCTGCTGAGGCTTCTAAGAAGCCTCGGCAAAAACGTACTGCCACTAAAGCATACAATGTAACACAAGCTTTCGGCAGACGTGGTCCAGAACAAACCCAAGGAAATTTTGGGGACCAGGAACTAATCAGACAAGGAACTGATTACAAACATTGGCCGCAAATTGCACAATTTGCCCCCAGCGCTTCAGCGTTCTTCGGAATGTCGCGCATTGGCATGGAAGTCACACCTTCGGGAACGTGGTTGACCTACACAGGTGCCATCAAATTGGATGACAAAGATCCAAATTTCAAAGATCAAGTCATTTTGCTGAATAAGCATATTGACGCATACAAAACATTTCCACCAACAGAGCCTAAAAAGGACAAAAAGAAGAAGGCTGATGAAACTCAAGCCTTACCGCAGAGACAGAAGAAACAGCAAACTGTGACTCTTCTTCCTGCTGCAGATTTGGATGATTTCTCCAAACAATTGCAACAATCCATGAGCAGTGCTGACTCAACTCAGGCCTAAACTCATGCAGACCACACAAGGCAGATGGGCTATATAAACGTTTTCGCTTTTCCGTTTACGATATATAGTCTACTCTTGTGCAGAATGAATTCTCGTAACTACATAGCACAAGTAGATGTAGTTAACTTTAATCTCACATAGCAATCTTTAATCAGTGTGTAACATTAGGGAGGACTTGAAAGAGCCACCACATTTTCACCGAGGCCACGCGGAGTACGATCGAGTGTACAGTGAACAATGCTAGGGAGAGCTGCCTATATGGAAGAGCCCTAATGTGTAAAATTAATTTTAGTAGTGCTATCCCCATGTGATTTTAATAGC SEQ ID NO: 27 ＞QPJ72086.1.S蛋白表面醣蛋白 MFVFLVLLPLVSIQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFHAIHVSGTNGTKRFDNPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSCMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRDLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLLALHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYRYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFGGVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLGAENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT SEQ ID NO: 28 ＞核衣殼磷蛋白[嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2]（寄存編號：QIA98561） msdngpqnqrnapritfggpsdstgsnqngersgarskqrrpqglpnntaswftaltqhgkedlkfprgqgvpintnsspddqigyyrratrrirggdgkmkdlsprwyfyylgtgpeaglpygankdgiiwvategalntpkdhigtrnpannaaivlqlpqgttlpkgfyaegsrggsqassrsssrsrnssrnstpgssrgtsparmagnggdaalalllldrlnqleskmsgkgqqqqgqtvtkksaaeaskkprqkrtatkaynvtqafgrrgpeqtqgnfgdqelirqgtdykhwpqiaqfapsasaffgmsrigmevtpsgtwltytgaiklddkdpnfkdqvillnkhidayktfpptepkkdkkkkadetqalpqrqkkqqtvtllpaadlddfskqlqqsmssadstqa SEQ ID NO: 29 ＞膜醣蛋白 [嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2]（寄存編號：QIA98557） madsngtitveelkklleqwnlvigflfltwicllqfayanrnrflyiikliflwllwpvtlacfvlaavyrinwitggiaiamaclvglmwlsyfiasfrlfartrsmwsfnpetnillnvplhgtiltrplleselvigavilrghlriaghhlgrcdikdlpkeitvatsrtlsyyklgasqrvagd sgfaaysryrignyklntdhssssdniallvq
無
隨附圖式並不意欲按比例繪製。圖僅為說明性的，並非實現本發明所必需的。出於清晰性之目的，可能未在每個圖式中標記每個組件。在附圖中：圖 1 用於產生本發明之不活化SARS-CoV-2疫苗的方法。步驟包括Vero宿主細胞之細胞增長、Vero細胞經SARS-CoV-2感染、病毒收穫、DNA減少、初次不活化、純化、視情況二次不活化及用佐劑調配。圖 2 已報導了在SARS-CoV-2大流行過程中，來自全世界之分離株的SARS-CoV-2基因體序列，包括近期新型變異體或譜系，諸如英國B 1.1.7、巴西P1、加利福尼亞B.1.427/B.1.429及南非B.1.351譜系。完整SARS-CoV-2基因體序列之寄存編號及來源以表格形式提供，以及對應orf1ab多聚蛋白質及S蛋白之寄存編號（若可用（或無條目=不可用））。圖 3 蔗糖梯度離心之較佳建立用作本發明之SARS-CoV-2疫苗之拋光步驟（polishing step）。圖 4 對SARS-CoV-2疫苗起反應之總IgG。包被抗原：S1（A），刺突蛋白（B）及核蛋白（C）之受體結合域。終點效價：3倍空白之吸光度用作截斷（虛線）。圖 5 對用礬做佐劑之SARS-CoV-2疫苗起反應的IgG1及IgG2a效價。藉由ELISA確定對S1蛋白質具有特異性之抗體效價。藉由與mAb亞類標準曲線比較來確定濃度。圖 6 生產過程提供較高密度及完整刺突蛋白。展示根據實例 1 產生之SARS-CoV-2不活化原料藥的電子顯微圖。每AU約1-1.5 107 個病毒粒子。圖 7 SARS-CoV-2及JEV原料藥之尺寸排阻層析及SDS-PAGE概況的比較。根據SDS-PAGE（銀染色，還原）之較高純度（＞95%）及根據SE-HPLC之單體病毒（＞95%）。由不同病毒粒度（JEV（IXIARO）為約50nm，SARS-CoV2為約100nm）導致的滯留時間差圖 8 NHP攻擊研究的研究設計。三組，每組8隻動物；SARS-CoV-2疫苗之兩個劑量組（10 AU及40 AU，在投與之前用直接添加的每劑量0.5 mg/劑量Al3+ 及1 mg Th1-刺激佐劑調配）及一個安慰劑組（DPBS）。SARS-CoV-2攻擊菌株為βCoV/法國/IDF/0372/2020（Maisonmasse等人,在非人類靈長類動物中針對SARS-CoV-2感染使用羥基氯奎, 2020, 《自然（Nature）》585:584-587）。測試方法和時間：血液學在第28天、第0天、第7天、第14天、第21天、第28天、第35天、第47天、第49天、第50天、第51天、第54天、第62天。Ab反應（ELISA，IFA）在第28天、第0天、第14天、第21天、第28天、第35天、第47天、第54天、第62天。T細胞反應（ICS，ELISPOT）在第28天、第0天、第14天、第35天、第54天、第62天。細胞介素反應（LUMINEX）在第47天、第49天、第50天、第51天、第54天、第62天。SWABS（病毒負荷（qRT-PCR-基因體+亞基因體）：鼻及氣管拭子在第35天、第49天、第50天、第51天、第54天、第57天、第62天；經直腸拭子在基線處且在第2天、第7天、第15天。BAL病毒負荷（qRT-PCR-基因體+亞基因體）：第50天。安樂死：肺收穫、病毒負荷（qRT-PCR-基因體+亞基因體）：第54天、第62天。CT掃描：第35天、第50天、第57天。圖 9 ： 33種中和mAb或分別地簇13、4、10、2、1、3之足跡內的殘基計數。列出如下殘基：其在中和mAb之足跡內及/或其為定義B.1.1.7、B.1.351或P.1之突變位置的譜系（標記為「x」）。例如，僅在南非及巴西譜系中發現了S蛋白中之胺基酸位置的K417及E484突變。圖 10 ： 根據實例1之兩個SARS-CoV-2候選物樣品的SDS-PAGE（銀染色）（iCELLIS 500生物反應器，硫酸魚精蛋白沈澱，BPL不活化）。條帶可明顯屬於來自宿主系統之三種主要病毒蛋白質（刺突蛋白、膜蛋白、核蛋白）以及背景蛋白質。圖 11 ： 來自PHE的UK MIG457菌株（B.1.1.7譜系）和SA_P2菌株（B.1.351譜系）之刺突蛋白中的SARS-CoV-2突變。
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Claims (64)

  1. 一種SARS-CoV-2疫苗，其包含β-丙內酯-不活化SARS-CoV-2粒子，其中該疫苗能夠在人類個體中產生針對天然SARS-CoV-2粒子之中和抗體。
  2. 如請求項1之SARS-CoV-2疫苗，其中該SARS-CoV-2粒子之天然表面構形保存於該疫苗中。
  3. 如請求項1或2之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子中之病毒RNA為複製缺陷型，較佳其中該不活化SARS-CoV-2粒子中之病毒RNA（i）經烷化及/或醯化（ii）包含一或多個經修飾嘌呤（較佳鳥嘌呤）殘基及/或鏈斷裂及/或（iii）與一或多種病毒蛋白質交聯。
  4. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該SARS-CoV-2粒子在300至700 ppm，更佳為500 ppm之濃度下經β-丙內酯-不活化，且在2℃至8℃下不活化持續約1至48小時、較佳20至28小時、最佳24小時±2小時（諸如亦±1小時或±0.5小時），接著視情況在35℃至39℃、較佳約37℃下水解2.5小時±0.5小時。
  5. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其進一步包含紫外線（UV）-不活化SARS-CoV-2粒子。
  6. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子中之表面蛋白質包含與該不活化SARS-CoV-2粒子中之病毒RNA相比減少之修飾，較佳其中表面蛋白質包含與該不活化SARS-CoV-2粒子中之病毒RNA相比減少比例之經修飾殘基；該等修飾係針對天然SARS-CoV-2粒子，較佳其中該等修飾包含經烷化及/或醯化核苷酸或胺基酸殘基。
  7. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子包含以下之天然構形：（i）刺突（S）蛋白；（ii）核衣殼（N）蛋白；（iii）膜（M）醣蛋白；及/或（iv）包膜（E）蛋白；較佳其中該不活化SARS-CoV-2粒子包含天然構形刺突（S）蛋白。
  8. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子包含一或多個β-丙內酯修飾的半胱胺酸、甲硫胺酸及/或組胺酸殘基。
  9. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中不活化SARS-CoV-2粒子包含低於200、100、50、30、20、15、10、9、8、7或6個β-丙內酯修飾的胺基酸殘基；較佳其中該不活化SARS-CoV-2粒子之刺突（S）蛋白包含低於100、50、30、20、15、10、9、8、7或6個β-丙內酯修飾的胺基酸殘基；更佳其中該不活化SARS-CoV-2粒子或其刺突蛋白包含15個或更少個β-丙內酯修飾的胺基酸殘基；最佳其中該不活化SARS-CoV-2粒子或其刺突蛋白包含1至100、2至50、3至30、5至20或約15個β-丙內酯修飾的胺基酸殘基。
  10. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該粒子中之低於20%、15%、10%、5%或4%之SARS-CoV-2多肽經β-丙內酯修飾；較佳其中該粒子中之0.1至10%、更佳1至5%、更佳2至8%或約3-6%的SARS-CoV-2多肽包含至少一個β-丙內酯修飾；較佳如藉由質譜分析在疫苗中偵測，視情況在用胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶及/或PNGase F進行酶消化或酸水解後。
  11. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中： （i）該不活化SARS-CoV-2粒子之刺突（S）蛋白包含在以下殘基中之一或多者處的β-丙內酯修飾：49、146、166、177、207、245、379、432、519、625、1029、1032、1058、1083、1088、1101、1159及/或1271；較佳H49、H146、C166、M177、H207、H245、C432、H519、H625、M1029、H1058、H1083、H1088、H1101、H1159及/或H1271；或H207、H245、C379、M1029及/或C1032，例如在SEQ ID NO:3中，或在SEQ ID NO: 19、21、23、25或27中之對應位置；及/或 （ii）該不活化SARS-CoV-2粒子中之膜（M）醣蛋白包含在以下殘基中之一或多者處的β-丙內酯修飾：125、154、155、159及/或210；較佳H154、H155、C159及/或H210，例如在SEQ ID NO: 29中； （iii）該不活化SARS-CoV-2粒子中之核衣殼（N）蛋白包含在M234處的β-丙內酯修飾，例如在SEQ ID NO: 28中。
  12. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子中之低於30%、20%、10%、5%、3%或1%以下殘基中之一或多者，較佳以下殘基中之至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個或全部經β-丙內酯修飾： （i）在該刺突（S）蛋白中，殘基49、146、166、177、207、245、379、432、519、625、1029、1032、1058、1083、1088、1101、1159及/或1271；較佳H49、H146、C166、M177、H207、H245、C432、H519、H625、M1029、H1058、H1083、H1088、H1101、H1159及/或H1271；或H207、H245、C379、M1029及/或C1032，例如在SEQ ID NO: 3中，或在SEQ ID NO: 19、21、23、25或27中之對應位置；及/或（ii）在該膜（M）醣蛋白中，殘基125、154、155、159及/或210；較佳H154、H155、C159及/或H210，例如在SEQ ID NO: 29中；及/或（iii）在該核衣殼（N）蛋白中之M234處，例如在SEQ ID NO: 28中。
  13. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中在該不活化SARS-CoV-2粒子中之以下位置中之各者處的β-丙內酯修飾的殘基之比例為： （i）在該刺突（S）蛋白中（例如SEQ ID NO: 3，或在SEQ ID NO: 19、21、23、25或27中之對應位置）： （a）殘基H49、H146、C166、H207、H519、M1029、H1083、H1088、H1101、H1159及/或H1271：低於20%、較佳0.01%至10%、更佳0.1%至5%；及/或 （b）殘基M177、C432、H625：低於30%、較佳0.1至20%、更佳1至10%；及/或 （c）殘基H245、H1058：低於30%、較佳0.1至20%、更佳5至15%； （ii）在該膜（M）醣蛋白中（例如SEQ ID NO: 29）： （f）H154：低於5%、低於1%或低於0.1%；及/或 （g）H155：低於10%、較佳0.1至5%；及/或 （h）C159：低於5%、低於1%或低於0.1%；及/或 （i）H210：低於20%、較佳0.1至10%；及/或 （iii）在該核衣殼（N）蛋白中（例如SEQ ID NO: 28）： （j）M234：低於90%、低於10%或低於0.1%。
  14. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該不活化SARS-CoV-2粒子對哺乳動物細胞之感染性與天然SARS-CoV-2粒子相比降低至少99%、99.99%或99.9999%，或其中該不活化SARS-CoV-2粒子對哺乳動物細胞之感染性為不可偵測的。
  15. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如人類血清白蛋白（HSA）。
  16. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其進一步包含佐劑。
  17. 如請求項16之SARS-CoV-2疫苗，其中該佐劑包含氫氧化鋁或磷酸鋁。
  18. 如請求項17之SARS-CoV-2疫苗，其中氫氧化鋁或磷酸鋁為該疫苗中之唯一佐劑。
  19. 如請求項16或17之SARS-CoV-2疫苗，其中該佐劑包含或進一步包含Th1反應引導性佐劑。
  20. 如請求項19之SARS-CoV-2疫苗，其中該Th1反應引導性佐劑包含3-O-去醯基-4'-單磷醯基脂質A（MPL）、皂素QS-21、含CpG寡脫氧核苷酸（CpG ODN）、角鯊烯、DL-α-生育酚、陽離子肽、含脫氧肌苷免疫刺激性寡脫氧核酸分子（I-ODN）及/或咪喹莫特（imiquimod）。
  21. 如請求項16之SARS-CoV-2疫苗，其中該佐劑包含： （i）   脂質體製劑，其包含3-O-去醯基-4'-單磷醯基脂質A（MPL）及皂素QS-21，較佳佐劑系統01； （ii）  CpG ODN，其包含序列5' TGACTGTGAACGTTCGAGATGA 3'（SEQ ID NO:4），較佳CpG 1018； （iii） 角鯊烯、DL-α-生育酚及聚山梨醇酯80（較佳佐劑系統03）； （iv） 水包油乳液，其包含角鯊烯、Tween 80及Span 85，較佳MF59； （v）  序列KLKL5 KLK（SEQ ID NO: 5）之肽及寡聚-d(IC)13 （SEQ ID NO: 6），較佳IC31；或 （vi） 鋁鹽及視情況Th1引導性佐劑。
  22. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該疫苗能夠在至少70%概率下血清轉化投與該SARS-CoV-2疫苗之個體。
  23. 如請求項22之SARS-CoV-2疫苗，其中該SARS-CoV-2疫苗能夠在至少80%、85%、90%或95%概率下血清轉化投與該SARS-CoV-2疫苗之該個體。
  24. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該SARS-CoV-2粒子包含對應於（i）如由SEQ ID NO: 9所定義；或（ii）與SEQ ID NO: 9具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%序列一致性之DNA序列的RNA序列（及/或其片段，視情況包含經修飾（較佳烷化或醯化）核苷酸殘基）；較佳其中包含該RNA序列之天然（未經不活化）SARS-CoV-2粒子能夠封裝毒力SARS-CoV-2。
  25. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該疫苗包含額外SARS-CoV-2粒子，該粒子包含對應於（i）如由SEQ ID NO: 18所定義；或（ii）與SEQ ID NO: 18具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%序列一致性之DNA序列的RNA序列（及/或其片段，視情況包含經修飾（較佳烷化或醯化）核苷酸殘基）；較佳其中包含該RNA序列之天然（未經不活化）SARS-CoV-2粒子能夠封裝毒力SARS-CoV-2。
  26. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該疫苗包含額外SARS-CoV-2粒子，該粒子包含對應於（i）如由SEQ ID NO: 22所定義；或（ii）與SEQ ID NO: 22具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%序列一致性之DNA序列的RNA序列（及/或其片段，視情況包含經修飾（較佳烷化或醯化）核苷酸殘基）；較佳其中包含該RNA序列之天然（未經不活化）SARS-CoV-2粒子能夠封裝毒力SARS-CoV-2。
  27. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中該疫苗係獲自或可獲自Vero細胞。
  28. 如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其中在向人類個體投與時，該疫苗在該個體中（i）不誘導SARS-CoV-2相關疾病（COVID-19）之抗體依賴性增強（ADE）；及/或（ii）不誘導免疫病理。
  29. 一種預防或治療有需要之人類個體之SARS-CoV-2感染及/或SARS-CoV-2相關疾病（COVID-19）的方法，其包含向該個體投與預防或治療有效量之如前述請求項中任一項之SARS-CoV-2疫苗。
  30. 如請求項29之方法，其進一步包含投與第二劑量之預防或治療有效量的該SARS-CoV-2疫苗，較佳其中該第二劑量之該疫苗為與第一劑量相同之調配物。
  31. 如請求項29或30之方法，其中每劑量的該SARS-CoV-2疫苗之該預防或治療有效量定義為，如由ELISA評定，約1 AU/劑量至100 AU/劑量，較佳在約2 AU/劑量至75 AU/劑量之間，較佳在約3 AU/劑量與60 AU/劑量之間，更佳在約3 AU/劑量與55 AU/劑量之間，更佳在約3 AU/劑量與53 AU/劑量之間，甚至更佳在約3 AU/劑量與40 AU/劑量之間，諸如40 AU/劑量。
  32. 如請求項29或30之方法，其中該SARS-CoV-2疫苗之每劑量的該預防或治療有效量定義為，如由(µ)BCA量測，約0.05至50 µg總蛋白質、約0.1至25 µg、約0.25至12.5 µg，較佳約0.5至5 µg總蛋白質。
  33. 如請求項29或30之方法，其中該SARS-CoV-2疫苗之每劑量的該預防或治療有效量定義為，如由ELISA量測，約0.025至25 µg S蛋白、約0.05至12.5 µg、約0.125至6.25 µg，較佳約0.25至2.5 µg S蛋白。
  34. 如請求項30之方法，其中該第二劑量之該SARS-CoV-2疫苗在第一劑量之該SARS-CoV-2疫苗之後約7天、約14天、約21天或約28天投與，較佳其中該第二劑量之該疫苗為與該第一劑量相同之調配物。
  35. 如請求項28至34中任一項之方法，其中該投與使得產生SARS-CoV-2中和抗體。
  36. 一種產生SARS-CoV-2疫苗之方法，其包含： （a）產生天然SARS-CoV-2粒子； （b）使該等天然SARS-CoV-2粒子不活化，得到不活化SARS-CoV-2粒子； （c）將該等不活化SARS-CoV-2粒子併入疫苗組合物中； 其中該SARS-CoV-2粒子之天然表面構形保存於不活化步驟中，使得該疫苗能夠在人類個體中產生針對天然SARS-CoV-2粒子之中和抗體。
  37. 如請求項36之方法，其中該疫苗組合物包含氫氧化鋁。
  38. 如請求項37之方法，其中包含氫氧化鋁之該SARS-CoV-2疫苗含有低於1.25 ppb Cu。
  39. 如請求項36至38中任一項之方法，其中該不活化步驟優先靶向該SARS-CoV-2粒子中之病毒RNA。
  40. 如請求項36或39之方法，其中該不活化步驟包含（i）使病毒RNA烷化及/或醯化，（ii）修飾嘌呤（較佳鳥嘌呤）殘基或將鏈斷裂引入病毒RNA中，及/或（iii）使病毒RNA與一或多種病毒蛋白質交聯。
  41. 如請求項36、39或40中任一項之方法，其中該不活化步驟包含用β-丙內酯處理該等天然SARS-CoV-2粒子。
  42. 如請求項41之方法，其中該不活化步驟中之β-丙內酯的濃度為0.01至1重量%，較佳0.05至0.5重量%，更佳約0.1重量%。
  43. 如請求項41或42之方法，其中使該等天然SARS-CoV-2粒子與β-丙內酯接觸至少5小時、至少10小時、至少24小時或至少4天。
  44. 如請求項36或39至43中任一項之方法，其中該不活化步驟在約0℃至約25℃，較佳約4℃或約22℃下進行。
  45. 如請求項36或39至44中任一項之方法，其中該不活化步驟包含用紫外線（UV）光處理該等天然SARS-CoV-2粒子。
  46. 如請求項36或39至45中任一項之方法，其中步驟（a）包含以下步驟中之一或多者： （i）使SARS-CoV-2在Vero細胞上繼代，藉此產生包含該SARS-CoV-2之培養基； （ii）收穫（i）之該培養基； （iii）沈澱收穫的（ii）之培養基，藉此在上清液中產生天然SARS-CoV-2粒子。
  47. 如請求項46之方法，其進一步包含在步驟（iii）之前濃縮（ii）之該培養基。
  48. 如請求項46或47之方法，其中（iii）之該沈澱包含使（ii）之該培養基與硫酸魚精蛋白或全能核酸酶（benzonase）接觸。
  49. 如請求項36或39至48中任一項之方法，其進一步包含對該等不活化SARS-CoV-2粒子進行透析，藉此產生經透析SARS-CoV-2。
  50. 如請求項49之方法，其進一步包含過濾該經透析SARS-CoV-2。
  51. 如請求項36或39至50中任一項之方法，其中該不活化步驟包含使包含天然SARS-CoV-2粒子之液體組合物與化學病毒不活化劑在容器中接觸，在層流但無擾流之條件下使該化學病毒不活化劑及包含SARS-CoV-2粒子之該液體組合物混合，且培育該化學病毒不活化劑及包含SARS-CoV-2粒子之該液體組合物持續足以使該等病毒粒子不活化之時間。
  52. 如請求項51之方法，其中該不活化步驟在可撓性生物反應器袋中進行。
  53. 如請求項51或52之方法，其中該不活化步驟包含在不活化時段期間五次或更少次容器反轉。
  54. 如請求項51至53中任一項之方法，其中將該化學病毒不活化劑與包含天然SARS-CoV-2粒子之該組合物混合包含在培育時段期間使該容器在不超過10 rpm下搖動、旋轉、回轉式震盪或振盪不超過10分鐘。
  55. 如請求項36或39至54中任一項之方法，其進一步包含藉由選自以下之一或多種方法純化該等不活化SARS-CoV-2粒子：（i）批次層析及/或（ii）蔗糖密度梯度離心。
  56. 如請求項36或39至55中任一項之方法，其中步驟（c）包含使該等不活化SARS-CoV-2粒子與佐劑組合。
  57. 如請求項56之方法，其中該佐劑包含Th1反應引導性佐劑。
  58. 如請求項56或57之方法，其中該佐劑包含3-O-去醯基-4'-單磷醯基脂質A（MPL）、皂素QS-21、含CpG寡脫氧核苷酸（CpG ODN）、角鯊烯、DL-α-生育酚及/或咪喹莫特。
  59. 一種SARS-CoV-2疫苗，其藉由如請求項36或39至58中任一項之方法獲得或可獲得。
  60. 一種如請求項1至28或59中任一項之SARS-CoV-2疫苗的用途，其用於治療或預防個體之SARS-CoV-2感染。
  61. 一種醫藥組合物，其用於預防或治療個體之SARS-CoV-2感染，其中該醫藥組合物為如請求項1至28或59中任一項所定義之該不活化SARS-CoV-2疫苗，視情況與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及/或佐劑組合。
  62. 如請求項1至28或59中任一項之SARS-CoV-2疫苗，其用作藥劑。
  63. 如前述請求項中任一項之疫苗、方法、用途或醫藥組合物，其中該個體為（i）老年個體，較佳超過65歲、超過70歲或超過80歲之個體；（ii）免疫功能不全個體；或（iii）懷孕個體。
  64. 如前述請求項中任一項之疫苗、方法、用途或醫藥組合物，其用於預防或治療SARS-CoV-2感染，而不在該個體中誘導（i）SARS-CoV-2相關疾病（COVID-19）之抗體依賴性增強（ADE）；及/或（ii）免疫病理。
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