CN114569713B - 一种多价新型冠状病毒灭活疫苗及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多价新型冠状病毒灭活疫苗及其制备方法。所述多价新型冠状病毒灭活疫苗包含:至少两种灭活的新型冠状病毒株的抗原,其中每一种灭活的新型冠状病毒抗原的终浓度为1~20 U;佐剂,和缓冲剂。本发明通过多种抗原组分的多价疫苗对现有的新型冠状病毒流行株产生更有效的保护作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物制品的技术领域,具体的说是涉及一种多价新型冠状病毒疫苗制剂及其制备方法。
背景技术
2019年12月以来,新型冠状病毒(也称SARS-CoV-2)肺炎疫情蔓延。全球对COVID-19的预防和控制都迫切需要疫苗的开发和生产,针对新型冠状病毒的灭活疫苗、核酸疫苗等的上市,为构建免疫屏障做出了突出贡献。然而随着新型冠状病毒变异株的不断出现,免疫工作面临新的考验。
相比于野生型新型冠状病毒,变异株普遍具有更强的传染性和隐匿性,Delta株和Omicron株已在全球多个国家和地区迅速扩散开来,并成为现阶段流行的主要毒株[例如见,Khandia R, Singhal S, Alqahtani T等, Emergence of SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) variant, salient features, high global health concerns and strategies to counter it amid ongoing COVID-19 pandemic. Environ Res. 2022;209:112816. doi:10.1016/j.envres.2022.112816]。尽管现有的单价新型冠状疫苗对变异株可产生一定的保护,但保护率已大幅降低,特别是老年人等免疫力低下人群的免疫逃逸较为严重,开发针对多种变异株具有广谱保护作用的疫苗迫在眉睫[例如见,Chung JY,Thone MN, Kwon YJ. COVID-19 vaccines: The status and perspectives in delivery points of view. Adv Drug Deliv Rev. 2021;170:1-25. doi:10.1016/j.addr.2020.12.011]。
多价疫苗可对多种病原体产生更有效更广谱的保护作用,例如四价流感疫苗、九价HPV疫苗等。然而针对新型冠状病毒而言,国内外尚无新型冠状多价疫苗上市[例如见,Peng XL, Cheng JS, Gong HL等,Advances in the design and development of SARS- CoV-2 vaccines. Mil Med Res. 2021;8(1):67. 2021年12月16日公开. doi:10.1186/s40779-021-00360-1;和题为“一种流感新型冠状联合疫苗及其制备方法”的中国专利申请第CN113730566A号公开]。为了进一步提高机体对多种变异株的高效免疫,并减少疫苗接种次数,有效应对现阶段Delta和Omicron变异株的大流行,开发多价,例如三价(野生型、Delta株和Omicron株)新型冠状病毒灭活疫苗具有重大意义。同时,多价疫苗的开发面临着组分间的相容性;佐剂、非活性成分对联苗影响的评价;制剂处方的验证等诸多技术难题需要通过创造性的研究进行技术突破[例如见,题为“一种流感新型冠状联合疫苗及其制备方法”的中国专利申请第CN113730566A号公开]。
灭活疫苗是国际上公认最安全的疫苗之一,现有研究报道,新型冠状病毒灭活疫苗的不良反应率远低于流感等疫苗。同时,灭活后保留了病毒的完整结构,可更全面地激活接种者的免疫反应。
国内外尚无多价新型冠状病毒疫苗的研究报道。现有技术主要为单价的灭活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗及重组疫苗(如新型冠状病毒灭活疫苗、重组新型冠状病毒疫苗克威莎),均是针对野生型新型冠状病毒2019-nCoV开发,而随着新型冠状病毒变异株的出现和Omicron株大流行,现有的单价新型冠状疫苗对多种变异株的保护呈下降趋势,存在病毒逃逸的现象[例如见,Khandia R, Singhal S, Alqahtani T等,Emergence of SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) variant, salient features, high global health concerns and strategies to counter it amid ongoing COVID-19 pandemic. EnvironRes. 2022;209:112816. doi:10.1016/j.envres.2022.112816;和题为“一种新型冠状病毒的双靶向免疫增强型多价疫苗及其制备方法”的中国专利申请第CN111358943A号公开]。
在保护效果方面,尽管针对变异株的单价疫苗也已经有相关研究,但仅可对单一种类的变异株产生良好的保护作用,无法有效应对现流行的变异株及未来可能出现的其他变异株。同时,多价灭活疫苗可减少多次注射给机体所带来身体和心理的痛苦,增加疫苗接种依从性,并减少疫苗管理上的难度、降低接种和管理费用,还可以降低疫苗的不良反应等。这些都有利于进一步提高接种率,间接降低了全社会的公共卫生成本[题为“一种新型冠状病毒的双靶向免疫增强型多价疫苗及其制备方法”的中国专利申请第CN111358943A号公开;和题为“基于新型冠状病毒中和抗原表位的多价融合蛋白疫苗”的中国专利申请第CN113018427A号公开]。
因此,为了提高机体对多种变异株的高效免疫同时减少疫苗接种次数,开发多价新型冠状病毒灭活疫苗的研发与生产十分必要。
发明内容
针对以上问题,本发明提供了一种多价新型冠状病毒灭活疫苗及其制剂,以及制备方法。
本发明的第一方面提供了一种多价新型冠状病毒灭活疫苗,其包含:至少两种灭活的新型冠状病毒株的抗原,每一种灭活的新型冠状病毒抗原的终浓度为1~20 U;佐剂,和缓冲剂。
本发明的多价新型冠状病毒灭活疫苗中,所述灭活的新型冠状病毒株选自野生型新型冠状病毒、Delta株新型冠状病毒、Omicron株新型冠状病毒中的至少两种。
本发明的多价新型冠状病毒灭活疫苗中,包含:终浓度为1~20 U的灭活的野生型新型冠状病毒的抗原,和终浓度为1~20 U的灭活的Omicron株新型冠状病毒抗原。
本发明的多价新型冠状病毒灭活疫苗中,包含:终浓度为1~20 U的灭活的野生型新型冠状病毒抗原、终浓度为1~20 U的灭活的Delta株新型冠状病毒抗原和终浓度为1~20 U的灭活的Omicron株新型冠状病毒抗原。
本发明的多价新型冠状病毒灭活疫苗中,所述佐剂是氢氧化铝。
本发明的多价新型冠状病毒灭活疫苗中,作为佐剂的铝离子终浓度为0.3~1.0mg/mL。
本发明的多价新型冠状病毒灭活疫苗中,所述缓冲剂为0.01~0.3M PBS磷酸缓冲液,其pH为6.8-7.6。
本发明的第二方面提供了一种制备多价新型冠状病毒灭活疫苗的方法,所述方法包括:
将至少两种灭活的单价新型冠状疫苗原液中的每一种分别与佐剂先吸附,
然后将每一种单价新型冠状疫苗原液与佐剂的混合物相互混配。
在本发明的制备多价新型冠状病毒灭活疫苗的方法中,所述多价新型冠状病毒灭活疫苗是三价新型冠状病毒灭活疫苗,所述方法包括:
按照顺序依次将缓冲液、灭活的野生型新型冠状病毒原液、佐剂混合,最后用缓冲液定容,得到灭活的野生型新型冠状病毒的单价半成品;
按照顺序依次将缓冲液、灭活的Delta株新型冠状病毒原液、佐剂混合,最后用缓冲液定容,得到灭活的Delta株新型冠状病毒的单价半成品;
按照顺序依次将缓冲液、灭活的Omicron株新型冠状病毒原液、佐剂混合,最后用缓冲液定容,得到灭活的Omicron株新型冠状病毒的单价半成品;
将灭活的新型冠状病毒的单价半成品、灭活的Delta株的单价半成品和灭活的Omicron株的单价半成品进行混合,配制三价新型冠状灭活疫苗半成品,分装后即得成品。
本发明的第三方面提供了一种制备多价新型冠状病毒灭活疫苗的方法,所述方法包括:
将至少两种灭活的单价新型冠状疫苗原液混合;
将混合的灭活的单价新型冠状疫苗原液与佐剂吸附。
在本发明的制备多价新型冠状病毒灭活疫苗的方法中,所述多价新型冠状病毒灭活疫苗是三价新型冠状病毒灭活疫苗,所述方法包括:
将灭活的野生型新型冠状病毒原液、灭活的Delta株新型冠状病毒原液和灭活的Omicron株新型冠状病毒原液混合,得到灭活的三价新型冠状病毒混合原液;
按照顺序依次将缓冲液、灭活的三价新型冠状病毒混合原液和佐剂混合,最后用磷酸盐缓冲液定容,配制三价新型冠状灭活疫苗半成品,分装后即得成品。
在本发明的制备多价新型冠状病毒灭活疫苗的方法中,所述佐剂是氢氧化铝。
在本发明的制备多价新型冠状病毒灭活疫苗的方法中,作为佐剂的铝离子终浓度为0.3~1.0 mg/mL。
在本发明的制备多价新型冠状病毒灭活疫苗的方法中,所述缓冲剂为0.01~0.3MPBS磷酸缓冲液,其pH为6.8-7.6。
本发明的多价新型冠状病毒灭活疫苗及其制备方法,可以通过多种抗原组分能够对现有的新型冠状病毒流行株产生更有效的保护作用。
特别是本发明的三价新型冠状病毒灭活疫苗中,野生型新型冠状病毒、Delta株新型冠状病毒、Omicron株新型冠状病毒联合后能够对社会危害性最大的现有新型冠状病毒流行株产生更有效的保护作用,并对今后可能出现的变异株可能提供更强的保护。
附图说明
图1示意性地显示了本发明的多价新型冠状病毒灭活疫苗的两种制备方法。
具体实施方式
针对新型冠状病毒变异株频繁出现的问题,本发明提供了一种多价新型冠状病毒灭活疫苗,并且提供了两种方法用来制备含铝佐剂的多价新型冠状病毒灭活疫苗。
本发明的一个实施方式中,多价新型冠状病毒灭活疫苗是二价新型冠状病毒灭活疫苗。
本发明的二价新型冠状病毒灭活疫苗中,新型冠状病毒、Omicron株联合后,两种抗原组分能够对现有的新型冠状病毒流行株产生更有效的保护作用。
本发明的一个实施方式中,多价新型冠状病毒灭活疫苗是三价新型冠状病毒灭活疫苗。所述三价新型冠状病毒灭活疫苗包含:灭活的野生型新型冠状病毒抗原、灭活的Delta株新型冠状病毒抗原和灭活的Omicron株新型冠状病毒抗原。
在本发明的一个实施方式中,本发明提供了一种二价新型冠状病毒灭活疫苗,其组成包括:灭活野生型新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U,优选1~15 U,更优选2~8U;灭活的Omicron株新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U,优选1~15 U,更优选2~8 U,抗原总浓度为2~40U,优选2~30U,更优选4~16U;佐剂;缓冲液。
本发明提供了一种二价新型冠状病毒灭活疫苗,其组成包括:灭活野生型新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U,优选1~15 U,更优选2~8 U;灭活的Omicron株新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U,优选1~15 U,更优选2~8 U,抗原总浓度为2~40U,优选2~30U,更优选4~16U;氢氧化铝佐剂,其铝离子终浓度为0.3~1.0 mg/mL;缓冲液为0.01~0.3M PBS磷酸缓冲液,其pH为6.8-7.6。
本发明的三价新型冠状病毒灭活疫苗中,野生型新型冠状病毒、Delta株新型冠状病毒、Omicron株新型冠状病毒联合后,三种抗原组分能够对现有的新型冠状病毒流行株产生更有效的保护作用。
在本发明的一个实施方式中,本发明提供了一种三价新型冠状病毒灭活疫苗,其组成包括:灭活新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U,优选1~15 U,更优选2~8 U;灭活的Delta株新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U,优选1~15 U,更优选2~8 U;灭活的Omicron株新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U,优选1~15 U,更优选2~8 U,抗原总浓度为3~60U,优选3~45U,更优选6~24U;佐剂;缓冲液。
在本发明的一个实施方式中,本发明提供了一种三价新型冠状病毒灭活疫苗,其组成包括:灭活野生型新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U,优选1~15 U,更优选2~8U;灭活的Delta株新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U,优选1~15 U,更优选2~8 U;灭活的Omicron株新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U,优选1~15 U,更优选2~8 U,抗原总浓度为3~60U,优选3~45U,更优选6~24U;氢氧化铝佐剂,其铝离子终浓度为0.3~1.0mg/mL;缓冲液为0.01~0.3M PBS磷酸缓冲液,其pH为6.8-7.6。
本发明提供了多价新型冠状病毒灭活疫苗的制备方法。
在一个实施方式(配制方式1)中,将灭活的单价新型冠状疫苗原液与佐剂先吸附,再搅拌混合。
例如,如图1中左侧路线所示,将每一种灭活的单价新型冠状疫苗原液分别通过以下方式与佐剂吸附:按照顺序依次加入磷酸盐缓冲液、灭活的新型冠状病毒原液、氢氧化铝佐剂,最后用磷酸盐缓冲液定容,得到单价半成品;
然后将每一种单价半成品按照一定比例进行混合,配制多价新型冠状灭活疫苗半成品,分装后即得成品。
所述每一种灭活的单价新型冠状疫苗原液选自野生型新型冠状病毒、Delta株新型冠状病毒和Omicron株新型冠状病毒。
所述方法制备得到三价新型冠状病毒灭活疫苗。
在一个实施方式(配制方式2)中,将各种单价新型冠状疫苗原液先混合,再与佐剂吸附。
例如,如图1中右侧路线所示,将每一种灭活的单价新型冠状疫苗原液混合得到多价混合原液;
然后按照顺序依次将磷酸盐缓冲液、三价混合原液、氢氧化铝佐剂混合,最后用磷酸盐缓冲液定容,配制三价新型冠状灭活疫苗半成品,分装后即得成品。
所述多价混合原液是灭活的三价新型冠状病毒混合原液,其包含野生型新型冠状病毒单价原液、Delta株单价原液、Omicron株单价原液。
在本发明的以上各实施方式中,本发明中的多价新型冠状病毒灭活疫苗佐剂选择为氢氧化铝佐剂,基于本发明中的佐剂可更换为其他新型佐剂。
本发明基于野生型、Delta株、Omicron株三种新型冠状病毒研制三价新型冠状病毒灭活疫苗,基于本发明中毒种可更换为其他变异株毒种或增加毒种类型而研制多联多价疫苗。
本发明中的三价新型冠状病毒灭活疫苗具有安全、有效、对多种变异株产生广谱保护的优点,可应用于预防新型冠状病毒感染。同时本发明提供了三价新型冠状病毒灭活疫苗的两种制备方式,可为疫苗的研制与生产提供技术支持和保障。与多次注射单价疫苗相比,本发明的推广和使用将减少对人群的注射次数,避免过度免疫,并对多种变异株病毒产生更高效的保护作用。
实施例
将通过以下实施例进一步说明本发明,所述实施例仅是为了更好展示本发明,并非对发明内容进行限制。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1 三价新型冠状病毒灭活疫苗的制备工艺研究(路线一,即配制方式1)
根据半成品配制量,先用磷酸盐缓冲液(0.01~0.3M PBS)分别稀释三个(野生型、Delta株、Omicron株)新型冠状灭活疫苗原液至指定浓度,再向其中分别加入一定体积的氢氧化铝佐剂吸附抗原,搅拌转速设置为60~150rpm,搅拌时间为10~60 min;将三个含佐剂的疫苗原液按照一定的体积比混合搅拌,搅拌转速设置为60~150rpm,搅拌时间为5~30min;最后用磷酸盐缓冲液(0.01~0.3M PBS)定容,即为新型冠状灭活疫苗半成品;其中,灭活的野生型新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U;灭活的Delta株新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U;灭活的Omicron株新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U,抗原总浓度为3~60U;氢氧化铝佐剂,其铝离子终浓度为0.3~1.0 mg/mL;缓冲液为0.01~0.3M PBS磷酸缓冲液,其pH为6.8-7.6。
实施例2 三价新型冠状病毒灭活疫苗的制备工艺研究(路线二,即配制方式2)
根据半成品配制量,按照顺序依次加入磷酸盐缓冲液(0.01~0.3M PBS)和一定体积的三价(野生型、Delta株、Omicron株)新型冠状灭活疫苗原液,搅拌转速设置为60~150rpm,搅拌时间为5~30min;再加入一定体积的氢氧化铝佐剂吸附抗原,搅拌转速设置为60~150 rpm,吸附时间为10~60 min;最后用磷酸盐缓冲液(0.01~0.3M PBS)定容,即为新型冠状灭活疫苗半成品;其中,灭活的野生型新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U;灭活的Delta株新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U;灭活的Omicron株新型冠状病毒抗原,其终浓度为1~20 U;抗原总浓度为3~60U;氢氧化铝佐剂,其铝离子终浓度为0.3~1.0mg/mL;缓冲液为0.01~0.3M PBS磷酸缓冲液,其pH为6.8-7.6。
实施例3 氢氧化铝浓度对疫苗吸附率的影响
铝佐剂的吸附能力是影响三价新型冠状疫苗产品质量属性的重要指标。为了评估制剂处方中氢氧化铝浓度对三价新型冠状病毒灭活疫苗吸附率的影响,我们对0.3~1.0mg/mL浓度范围内的吸附率进行了检测。以野生型、Delta株、Omicron株新型冠状病毒抗原终浓度分别为6.5U,搅拌转速设置为100 rpm,搅拌时间为10min为例,表1展示了铝佐剂浓度0.45和0.85 mg/mL对三价疫苗的吸附率。
结果显示,两种配制路线下0.45mg/mL和0.85 mg/mL浓度的铝佐剂的吸附率均>95%,均符合质量控制的要求,结果见表1。
实施例4 三价抗原浓度对疫苗吸附率的影响
为了评估制剂处方中三种新型冠状疫苗浓度对三价新型冠状病毒灭活疫苗吸附率的影响,我们对不同抗原浓度疫苗的吸附率进行了检测。以铝佐剂浓度0.45mg/mL,搅拌转速设置为100 rpm,搅拌时间为10min为例,结果展示了铝佐剂对终浓度为2.5U和6.5U的三种单价抗原的吸附率。
结果显示,两种配制路线下的铝佐剂(0.45mg/mL)对2.5U和6.5U浓度抗原的吸附率均>95%,均符合质量控制的要求,结果见表2。
实施例5 搅拌转速和搅拌时间对疫苗吸附率的影响
为了评估制剂处方中搅拌转速和搅拌时间对吸附率的影响,我们对不同搅拌条件下疫苗的吸附率进行了检测。以野生型、Delta株、Omicron株抗原新型冠状病毒终浓度分别为6.5U,铝佐剂浓度为0.45mg/mL为例,结果展示了不同搅拌条件下的三种单价抗原的吸附率。
结果显示,在两种配制路线的工艺参数研究中,搅拌时间15、25、25min,搅拌转速80、100、120rpm的条件下,铝佐剂(0.45mg/mL)对6.5U浓度抗原的吸附率均>95%,均符合质量控制的要求,结果见表3。
实施例6 不同制备工艺下pH的研究
pH是疫苗成品质控关键指标之一,为了评估不同的配制工艺对疫苗pH的影响,我们对不同配制工艺下的疫苗的pH制进行了检测。以野生型、Delta株、Omicron株新型冠状病毒抗原终浓度分别为6.5U,铝佐剂浓度为0.45mg/mL,搅拌转速设置为100 rpm,搅拌时间为10min为例,结果展示了不同配制方式下疫苗的pH值。
结果显示,两种配制路线下样品pH值均处于合格范围(6.8~7.6)内,均符合产品质控要求,结果见表4。
实施例7 三价新型冠状病毒灭活疫苗免疫原性研究
将6-8周龄雌性Babl/c小鼠随机分组,每组10只;实验组注射0 .5mL的本发明疫苗(配制方式1)为免疫原,空白对照组以浓度为0 .1mol/L、pH为7 .4的PBS为免疫原。将三价新型冠状病毒灭活疫苗和空白对照于D0/D21免疫小鼠,分别于一免后第28、第35、第42天采血,分别进行三种病毒的中和抗体滴度检测、计算GMT值,从而评价三价灭活疫苗的免疫原性。三价新型冠状病毒灭活疫苗免疫原性结果如表5(28天)所示。
结果显示,三价新型冠状病毒灭活疫苗对野生型新型冠状病毒、Delta株新型冠状病毒、Omicron株新型冠状病毒具有良好的免疫原性;交叉中和结果显示,三价新型冠状病毒灭活疫苗对Beta株新型冠状病毒也具有良好的免疫原性,提示其具有对多种变异株的广谱保护效果。
通过以上实验,可以看出本发明成功制备了有效的多价多价新型冠状病毒灭活疫苗,其在动物实验中展示出对包括野生型新型冠状病毒、Delta株、Omicron株以及Beta株等多种变异株有良好的广谱免疫保护效果。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明的基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (5)
1.一种多价新型冠状病毒灭活疫苗,其特征在于,其包含:
灭活的新型冠状病毒株的抗原,所述灭活的新型冠状病毒株的抗原包括:灭活的野生型新型冠状病毒、灭活的Delta株新型冠状病毒和灭活的Omicron株新型冠状病毒,其中每一种灭活的新型冠状病毒的终浓度为2.5~6.5 U;
佐剂,所述佐剂是氢氧化铝,作为佐剂的铝离子终浓度为0.45~0.85 mg/mL;和
缓冲剂,所述缓冲剂为0.01~0.3M PBS磷酸缓冲液,所述多价新型冠状病毒灭活疫苗的pH为6.8-7.6。
2.一种制备权利要求1所述的多价新型冠状病毒灭活疫苗的方法,其特征在于,所述方法包括:
将经缓冲液稀释的灭活的单价新型冠状病毒原液中的每一种分别与佐剂先吸附,
然后将每一种单价新型冠状病毒原液与佐剂和缓冲液的混合物相互混配。
3.如权利要求2所述的制备多价新型冠状病毒灭活疫苗的方法,其特征在于,所述多价新型冠状病毒灭活疫苗是三价新型冠状病毒灭活疫苗,所述方法包括:
按照顺序依次将缓冲液、灭活的野生型新型冠状病毒原液、佐剂混合,最后用缓冲液定容,得到灭活的野生型新型冠状病毒的单价半成品;
按照顺序依次将缓冲液、灭活的Delta株新型冠状病毒原液、佐剂混合,最后用缓冲液定容,得到灭活的Delta株的单价半成品;
按照顺序依次将缓冲液、灭活的Omicron株新型冠状病毒原液、佐剂混合,最后用缓冲液定容,得到灭活的Omicron株的单价半成品;
将灭活的野生型新型冠状病毒的单价半成品、灭活的Delta株的单价半成品和灭活的Omicron株的单价半成品进行混合,配制三价新型冠状病毒灭活疫苗半成品,分装后即得成品。
4.一种制备权利要求1所述的多价新型冠状病毒灭活疫苗的方法,其特征在于,所述方法包括:
将不同种灭活的单价新型冠状病毒原液混合;
然后将混合后得到的灭活的多价新型冠状病毒混合原液与佐剂吸附,并与缓冲液混合。
5.如权利要求4所述的制备多价新型冠状病毒灭活疫苗的方法,其特征在于,所述多价新型冠状病毒灭活疫苗是三价新型冠状病毒灭活疫苗,所述方法包括:
将灭活的野生型新型冠状病毒原液、灭活的Delta株新型冠状病毒原液和灭活的Omicron株新型冠状病毒原液混合,得到灭活的三价新型冠状病毒混合原液;
按照顺序依次将缓冲液、灭活的三价新型冠状病毒混合原液和佐剂混合,最后用磷酸盐缓冲液定容,配制三价新型冠状病毒灭活疫苗半成品,分装后即得成品。
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"我国针对奥密克戎变异株疫苗研发已取得积极进展;光明网;《光明网》;20220319;倒数第3段 * |
光明网."我国针对奥密克戎变异株疫苗研发已取得积极进展.《光明网》.2022,倒数第3段. * |
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