CN117379424B - 米拉贝隆在制备预防和/或治疗免疫系统功能障碍药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了米拉贝隆在制备预防和/或治疗免疫系统功能障碍药物中的应用，所述免疫系统功能障碍为衰老所致的免疫系统功能障碍，以及在制备具有逆转老年机体免疫系统衰老、增强老年机体免疫功能或增强老年机体对疫苗的反应性的功能的药物中的应用。米拉贝隆通过激活骨髓β3‑肾上腺素受体，改善骨髓HSC龛，刺激老龄小鼠骨髓HSC向淋巴细胞等前体细胞分化，减少向髓系前体细胞的分化，进而改善老龄小鼠骨髓髓系偏移的现象。而增加的B细胞和前体细胞能够在疫苗接种后生成更多的浆细胞和记忆B细胞，从而能够增强老龄小鼠对疫苗的反应性。因此，米拉贝隆可以作为增强老年个体免疫力和疫苗反应性的新疗法。
Description
技术领域
本发明涉及米拉贝隆在制备预防和/或治疗免疫系统功能障碍药物中的应用，属于逆转免疫系统衰老技术领域。
背景技术
作为一种普遍存在的生理现象，衰老造成免疫系统老化和功能障碍。免疫系统衰老的主要表现之一，为获得性免疫的T淋巴细胞和B淋巴细胞功能下降，从而削弱老年个体针对外界病原体的免疫防御力和对疫苗接种后的反应性。疫苗是保护人体免受病毒侵害的重要手段。然而，疫苗对老年人的保护性和持续时间远低于青年人。发表于JAMA杂志的一项研究表明：Pfizer新冠疫苗诱导的抗体水平会在接种后2-3个月内大幅下降，而老年人体内抗体水平仅为青年的1/7。
骨髓造血系统是成人免疫细胞的主要来源。人体的骨髓具有强大的造血能力，其每日可以合成上千亿个中性粒细胞、血小板等免疫系统成分。骨髓造血系统可以在数周内完成体内所有免疫细胞的更新换代。衰老削弱人体免疫系统的主要根源，就来自于衰老对骨髓造血系统的不良影响。比如，衰老造成骨髓造血系统功能发生髓系偏移现象：即产生更多的中性粒和单核细胞，而产生T淋巴细胞和B淋巴细胞减少。最终，导致机体获得性免疫和疫苗反应性显著降低。
米拉贝隆是一种选择性β3-肾上腺素受体激动剂，已被FDA批准用于治疗膀胱活动过度症，在改善膀胱过度活动症状的同时，不易造成急性尿潴留。本申请人发现，米拉贝隆可以逆转老年机体免疫系统衰老、增强老年个体免疫力和疫苗反应性。进而，提供了一种新疗法来满足增强老年人免疫功能、增强疫苗保护效力和持续时间。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供米拉贝隆在制备预防和/或治疗免疫系统功能障碍药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现的：
一方面，本发明提供米拉贝隆在制备预防和/或治疗免疫系统功能障碍药物中的应用，所述免疫系统功能障碍为衰老所致的免疫系统功能障碍。
本发明人通过试验发现，老龄小鼠的骨髓HSC细胞的比例、骨髓GMP和MDP细胞的比例明显增加，而骨髓CLP细胞的比例明显减少。在对老龄小鼠单独给予米拉贝隆后，老龄小鼠的骨髓HSC细胞的比例、骨髓GMP和MDP细胞的比例明显减少，而骨髓CLP细胞的比例明显增加，从而达到预防和/或治疗衰老所致的免疫系统功能障碍。
另一方面，本发明提供米拉贝隆在制备具有如下1）-3）中至少一种功能的药物中的应用：
1）逆转老年机体免疫系统衰老；
2）增强老年机体免疫功能；
3）增强老年机体对疫苗的反应性。
进一步地，所述逆转老年机体免疫系统衰老指如下至少一种：
1）使老年机体的骨髓HSC细胞的比例降低；
2）使老年机体的骨髓GMP和MDP细胞的比例降低；
3）使老年机体的骨髓CLP细胞的比例增加。
进一步地，所述增强老年机体免疫功能指如下至少一种：
1）使老年机体的骨髓HSC细胞的比例降低；
2）使老年机体的骨髓GMP和MDP细胞的比例降低；
3）使老年机体的骨髓CLP细胞的比例增加。
本发明人通过试验发现，老龄小鼠的骨髓HSC细胞的比例、骨髓GMP和MDP细胞的比例明显增加，而骨髓CLP细胞的比例明显减少。在对老龄小鼠单独给予米拉贝隆后，老龄小鼠的骨髓HSC细胞的比例、骨髓GMP和MDP细胞的比例明显减少，而骨髓CLP细胞的比例明显增加，从而达到逆转老龄小鼠免疫系统衰老、增强老龄小鼠免疫功能的作用。
进一步地，所述增强老年机体对疫苗的反应性指如下至少一种：
1）使老年机体在疫苗免疫后骨髓HSC细胞的数量和/或比例降低；
2）使老年机体在疫苗免疫后骨髓GMP和MDP细胞的比例降低；
3）使老年机体在疫苗免疫后骨髓CLP细胞的比例增加；
4）使老年机体在疫苗免疫后外周浆细胞、外周Tfh细胞和记忆B细胞的比例增加；
5）使老年机体在疫苗免疫后特异性抗体滴度增加。
本发明人进一步通过试验发现，老龄小鼠在疫苗免疫后，米拉贝隆通过减少老龄小鼠的骨髓HSC细胞的数量和比例、减少骨髓GMP和MDP细胞的比例、增加骨髓CLP细胞的比例，改善老龄小鼠骨髓髓系偏移的现象。而增加的B细胞和前体细胞能够在疫苗接种后生成更多的外周浆细胞、外周Tfh细胞和记忆B细胞，从而能够增强老龄小鼠的免疫功能。同时，米拉贝隆能够在疫苗接种后明显增加老龄小鼠的特异性抗体滴度。因此，米拉贝隆可以作为增强老年群体对疫苗免疫力、增强抗原抗体反应、加强免疫功能的新疗法。
进一步地，所述药物在老年机体进行疫苗免疫前使用。
作为一种优选方案，老年群体在口服米拉贝隆后，进行疫苗接种。
优选的，每日口服一次米拉贝隆，每次50mg。
优选的，口服米拉贝隆1-3个月。
进一步地，所述疫苗包括新冠疫苗、卡介苗或流感疫苗。
本发明人在另一试验中，给予米拉贝隆后选择NP-KLH免疫小鼠，结果表明，老年小鼠给予米拉贝隆后再进行NP-KLH免疫，其特异性抗体滴度明显增加。而NP-KLH是最经典的T细胞依赖性抗原，能激活抗原-抗体反应，能够反应免疫功能、对疫苗免疫力的强弱，不需要其他疫苗，即可表明本发明对于除新冠疫苗以外的疫苗如卡介苗或流感疫苗也同样适用。
进一步地，所述老年机体指年龄不小于60岁的人类机体，或者月龄不小于14月龄的啮齿类动物机体。
本发明具有如下有益效果：
（1）使用米拉贝隆可以弥补老年小鼠骨髓内交感神经支配的损失，刺激骨髓造血干细胞（HSC）和前体细胞，生成更多的T淋巴细胞和B淋巴细胞，并改善T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化、迁移和免疫功能，最终使骨髓造血系统功能年轻化。
（2）使用米拉贝隆治疗后，老年小鼠个体对多种疫苗（新冠疫苗、卡介苗、流感疫苗等）的反应性增加，可获得更高的抗体滴度和更长的疫苗保护时间。
附图说明
图1为年轻小鼠和老龄小鼠接种疫苗后抗体滴度检测结果；
图2为第二针疫苗接种后第14天流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓HSC的比例和数量；
图3为第二针疫苗接种后第14天流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓髓系前体细胞（GMP、MDP）和淋系前体细胞（CLP）的比例；
图4为第二针疫苗接种后第14天流式细胞术检测老龄小鼠外周浆细胞、Tfh细胞和记忆B细胞的比例；
图5为年轻小鼠和老龄小鼠NP-KLH免疫后抗体滴度检测结果；
图6为正常生理状态下，仅给予米拉贝隆治疗后检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓HSC、骨髓髓系前体细胞（GMP、MDP）和淋系前体细胞（CLP）的比例。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
试验例1
1、试验方法
购买3月龄小鼠（年轻小鼠）和14月龄小鼠（老龄小鼠）各24只，在SPF环境中饲养，各自随机分为2组，每组12只，分别记为年轻小鼠试验组、年轻小鼠空白组、老龄小鼠试验组和老龄小鼠空白组，其中，年轻小鼠试验组和老龄小鼠试验组分别给予米拉贝隆，药物浓度按每只小鼠2mg/kg/day，年轻小鼠空白组和老龄小鼠空白组不给予米拉贝隆。
连续喂养28天后，通过肌肉注射疫苗（COVID-19病毒Spike蛋白联合Addavax佐剂，按1：1混匀后，按50ul每只小鼠的体积通过大腿肌肉注射）免疫小鼠；第一针疫苗注射14天后，接种第二针疫苗作为加强针。接种加强针14天后，通过小鼠内眦静脉留取小鼠外周血，提取血清冻存，以备抗体滴度检测；在第二针疫苗结束后28天和60天，留取静脉血用于抗体滴度检测。在第二针疫苗接种后第14天，通过流式细胞术分析小鼠骨髓HSC细胞、髓系前体细胞和淋系前体细胞，以及外周免疫细胞和与抗体产生密切相关的浆细胞、Tfh细胞和记忆B细胞的比例或数量。
2、试验结果
（1）米拉贝隆用药后明显增加老龄小鼠的免疫功能。
试验结果如图1所示，其中，A图为第二针疫苗接种后第14天特异性抗体滴度检测结果；B图为第二针疫苗接种后不同时间点特异性抗体滴度检测结果。
从图1可以看出，与老龄小鼠空白组相比，老龄小鼠接受米拉贝隆治疗后，老龄小鼠试验组特异性抗体滴度明显增加；而与年轻小鼠空白组相比，年轻小鼠接受米拉贝隆治疗后，特异性抗体滴度增加不明显。说明米拉贝隆能够增强老龄小鼠对抗原的反应性，增强老龄小鼠的免疫功能。
（2）米拉贝隆用药后老龄小鼠骨髓HSC的比例和数量明显减少。
在第二针疫苗接种后第14天，通过流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓HSC细胞的比例和数量。试验结果如图2所示，其中，A图为第二针疫苗接种后第14天流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓HSC细胞的比例；B图为第二针疫苗接种后第14天流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓HSC细胞的数量。
从图2可以看出，与年轻小鼠空白组相比，老龄小鼠空白组骨髓HSC细胞的数量和比例均明显增加；而老龄小鼠接受米拉贝隆治疗后，与老龄小鼠空白组相比，老龄小鼠试验组骨髓HSC细胞的比例和数量均明显减少。
（3）米拉贝隆用药后老龄小鼠骨髓髓系偏移情况改善。
在第二针疫苗接种后第14天，通过流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓髓系前体细胞（GMP、MDP）和淋系前体细胞（CLP）的比例。试验结果如图3所示，其中，A图为第二针疫苗接种后第14天流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓GMP细胞的比例；B图为第二针疫苗接种后第14天流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓MDP细胞的比例；C图为第二针疫苗接种后第14天流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓CLP细胞的比例。
从图3可以看出，与年轻小鼠空白组相比，老龄小鼠空白组骨髓髓系前体细胞（GMP、MDP）比例明显增加，而淋系前体细胞（CLP）比例明显减少；而老龄小鼠接受米拉贝隆治疗后，与老龄小鼠空白组相比，老龄小鼠试验组骨髓髓系前体细胞（GMP、MDP）比例明显降低，而淋系前体细胞（CLP）的比例明显增加。说明老龄小鼠免疫系统衰老，主要体现在骨髓HSC数量增加，骨髓出现髓系偏移，米拉贝隆治疗能够降低HSC数量，改善老龄小鼠骨髓髓系偏移的情况。
（4）米拉贝隆用药后老龄小鼠外周浆细胞、Tfh细胞和记忆B细胞的比例明显增加。
在第二针疫苗接种后第14天，通过流式细胞术检测老龄小鼠外周浆细胞、Tfh细胞和记忆B细胞的比例。试验结果如图4所示，其中，A图为第二针疫苗接种后第14天流式细胞术检测老龄小鼠外周浆细胞的比例；B图为第二针疫苗接种后第14天流式细胞术检测老龄小鼠外周Tfh细胞的比例；C图为第二针疫苗接种后第14天流式细胞术检测老龄小鼠记忆B细胞的比例。
从图4可以看出，与老龄小鼠空白组相比，老龄小鼠接受米拉贝隆治疗后，老龄小鼠试验组外周浆细胞、Tfh细胞和记忆B细胞的比例均明显增加。
试验例2
1、试验方法
购买3月龄小鼠（年轻小鼠）和14月龄小鼠（老龄小鼠）各24只，在SPF环境中饲养，各自随机分为2组，每组12只，分别记为年轻小鼠试验组、年轻小鼠空白组、老龄小鼠试验组和老龄小鼠空白组，其中，年轻小鼠试验组和老龄小鼠试验组分别给予米拉贝隆，药物浓度按每只小鼠2mg/kg/day，年轻小鼠空白组和老龄小鼠空白组不给予米拉贝隆。
连续喂养28天后，通过腹腔注射多肽抗原（NP-KLH联合Album佐剂，按1：1混匀后，按200ul每只小鼠的体积通过腹腔注射）免疫小鼠。在免疫多肽抗原的第14天、28天和60天，留取静脉血用于抗体滴度检测。
2、试验结果
（1）米拉贝隆用药后明显增加老龄小鼠的免疫功能。
试验结果如图5所示，其中，A图为接种多肽抗原NP-KLH后第14天特异性抗体滴度检测结果；B图为接种多肽抗原NP-KLH后不同时间点特异性抗体滴度检测结果。
从图5可以看出，与老龄小鼠空白组相比，老龄小鼠接受米拉贝隆治疗后，老龄小鼠试验组特异性抗体滴度明显增加；而与年轻小鼠空白组相比，年轻小鼠接受米拉贝隆治疗后，特异性抗体滴度增加不明显。说明米拉贝隆能够增强老龄小鼠对抗原的反应性，增强老龄小鼠的免疫功能。
试验例3
1、试验方法
购买3月龄小鼠（年轻小鼠）和14月龄小鼠（老龄小鼠）各24只，在SPF环境中饲养，各自随机分为2组，每组12只，分别记为年轻小鼠试验组、年轻小鼠空白组、老龄小鼠试验组和老龄小鼠空白组，其中，年轻小鼠试验组和老龄小鼠试验组分别给予米拉贝隆，药物浓度按每只小鼠2mg/kg/day，年轻小鼠空白组和老龄小鼠空白组不给予米拉贝隆。
连续喂养28天后，通过流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓HSC、髓系前体细胞和淋系前体细胞的比例或数量。
2、试验结果
（1）正常生理状态下，米拉贝隆用药后也能改善老龄小鼠骨髓髓系偏移情况。
在连续喂养28天后，通过流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓HSC、髓系前体细胞（GMP、MDP）和淋系前体细胞（CLP）的比例。试验结果如图6所示，其中，A图为未接种疫苗组流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓HSC细胞的比例；B图为未接种疫苗组流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓GMP细胞的比例；C图为未接种疫苗组流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓MDP细胞的比例；D图为未接种疫苗组流式细胞术检测年轻小鼠和老龄小鼠骨髓CLP细胞的比例。
从图6可以看出，单独使用米拉贝隆治疗后，与老龄小鼠空白组相比，老龄小鼠接受米拉贝隆治疗后，老龄小鼠试验组骨髓HSC和髓系前体细胞（GMP、MDP）的比例明显减少，而淋系前体细胞（CLP）的比例明显增加。与之不同的是，年轻小鼠在给予米拉贝隆治疗后，骨髓HSC、髓系前体细胞和淋系前体细胞的变化并不显著。
综上，米拉贝隆用药明显增加了老龄小鼠特异性抗体滴度，增强抗原抗体反应，并显著延长了抗体持续时间（图1和图5）。米拉贝隆还可以明显改善老龄小鼠骨髓髓系偏移的情况，减少髓系前体细胞的比例，而增加淋巴细胞前体的比例（图2、图3和图6）。同时，米拉贝隆用药后能够增加外周与抗体产生直接相关的浆细胞、Tfh细胞和记忆B细胞的比例（图4）。
另外，米拉贝隆通过激活骨髓β3-肾上腺素受体，改善骨髓HSC龛，刺激老龄小鼠骨髓HSC向淋巴细胞等前体细胞分化，减少向髓系前体细胞的分化，进而改善老龄小鼠骨髓髓系偏移的现象。而增加的B细胞和前体细胞能够在疫苗接种后生成更多的浆细胞和记忆B细胞，从而能够增强老龄小鼠的免疫功能。因此，米拉贝隆可以作为增强老年个体抗原抗体反应，加强免疫功能的新疗法。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (3)
1.米拉贝隆在制备具有如下1）-3）中至少一种功能的药物中的应用：
1）逆转老年机体免疫系统衰老；
2）增强老年机体免疫功能；
3）增强老年机体对疫苗的反应性，所述疫苗包括新冠疫苗、卡介苗或流感疫苗；
所述逆转老年机体免疫系统衰老指包括如下几种：
1）使老年机体的骨髓HSC细胞的比例降低；
2）使老年机体的骨髓GMP和MDP细胞的比例降低；
和3）使老年机体的骨髓CLP细胞的比例增加；
所述增强老年机体免疫功能指包括如下几种：
1）使老年机体的骨髓HSC细胞的比例降低；
2）使老年机体的骨髓GMP和MDP细胞的比例降低；
和3）使老年机体的骨髓CLP细胞的比例增加；
所述增强老年机体对疫苗的反应性指包括如下几种：
1）使老年机体在疫苗免疫后骨髓HSC细胞的数量和/或比例降低；
2）使老年机体在疫苗免疫后骨髓GMP和MDP细胞的比例降低；
3）使老年机体在疫苗免疫后骨髓CLP细胞的比例增加；
4）使老年机体在疫苗免疫后外周浆细胞、外周Tfh细胞和记忆B细胞的比例增加；
和5）使老年机体在疫苗免疫后特异性抗体滴度增加。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物在老年机体进行疫苗免疫前使用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述老年机体指年龄不小于60岁的人类机体，或者月龄不小于14月龄的啮齿类动物机体。
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