KR20180079406A - 인간 환자에서 자가-항원에 대한 예방접종을 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
인간 환자에서 자가-항원에 대한 예방접종을 위한 방법이 기재되고, 이 때 유효량의 자가-항원을 지닌 용량은 일차 면역 반응을 유도하기 위해 환자에게 투여되며, 환자는 상기 자가-항원의 부스트 투여를 받는 것을 특징으로 하고, 이 때 부스트 투여를 위한 용량 중 자가-항원의 양은 일차 면역 반응을 위한 투여에 사용된 용량 중 자가-항원의 양보다 높다.
Description
본 발명은 인간 환자에서 자가-항원에 대한 예방접종을 위한 방법 및 그러한 예방접종에 적합한 백신 제형의 세트에 관한 것이다.
자가-단백질 항원을 이용한 능동 면역화는 T 및 B 세포 둘 모두를 수반하는 면역 반응을 생성하는 것으로 구성되고, 이는 항원 특이적 B 세포가 증식하여 항체-분비 형질 세포 및 기억 B 세포로 분화하는 특정 구조(종자 중심, GC)를 통한 매우 효율적인 B 세포 분화 경로를 유도한다. 자가면역이 자가-단백질을 다루는 백신의 주요 부작용이라는 사실을 감안할 때(예를 들어, Gilman et al., Neurology 64 (2005), 1553-1562). 잠재적으로 성공적인 백신은 일련의 기준을 충족하여야 한다.
첫째, 이의 항원성 성분은 T 세포를 활성화시키지 않으며 B 세포 항원으로서의 역할을 하여야 한다. 따라서, Ag는 항원-제시 세포에 의해 이들의 MHC 분자 상에 제시될 필요가 있다. 이들에 대한 결합은 펩티드 Ag가 (i) 일정한 길이(MHC 클래스 I의 경우 8-9 aa(아미노산 잔기))를 갖고 (ii) 소위 앵커 위치에 규정된 aa 잔기를 나타낼 것을 요구한다(Rudolph, Ann . Rev. Immunol. 24 (2006), 419-466). 일반적으로, 항원성 에피토프는 T 세포 활성화를 방지하기에 충분히 짧지만 항체 에피토프로서의 역할을 할 만큼 길어야 한다. 그러나, IgG 타입 Ab 반응의 발생은 또한 T 헬퍼(TH) 세포에 의존하므로, 백신은 T 헬퍼(TH) 세포를 활성화시킬 수 있는 에피토프(들)를 함유하여야 한다. 이들은 세포의 자가면역을 발생시킬 수 있으므로 관심 Ag와 관련이 없어야 한다. 이상적으로는, 이들은 인간에서 발견되는 분자/구조와 교차반응하는 Ab를 활성화시킬 수 없는 것으로 알려진 강한 TH 에피토프를 가져야 한다. 이와 관련하여, 상이한 단백질 담체는 전임상적으로 뿐만 아니라 임상적으로 T 세포 도움의 강력한 활성화제인 것으로 나타났다. 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH)은 특정 항원성 에피토프, 예를 들어, 항원성 펩티드 서열과 물리적으로 연결될 때 강력한 Ab 반응을 발생시키는 잘 설명된 "인간 면역 시스템에 대해 외래인" 단백질이다.
자가-단백질을 표적화하는 백신의 Ab 반응을 조정하는 것은 진정한 도전과제이다. 관련 구조를 공격하지 않으며 요망되는 구조를 처리하여야 한다. 이를 위해서는 한 번에 두 가지 기준을 충족하여야 한다. 한 가지는, 생성된 Ab가 백신의 의도된 활성에 결정적인, 정의된 표적에 결합할 필요가 있다. 둘째로, 그러나 이들은 관련 구조 또는 동종 구조에 결합하지 않아야 하며, 이것은 필수적인 안전 기능이다.
파킨슨병(PD)은 두 번째로 가장 흔한 신경변성 장애이다. 이것은 광범위한 범위의 운동 쇠약 및 비-운동 증상을 유발하는 복잡한 전신 질환이다. 일반적으로, PD가 나타내는 징후는 신경정신병(예를 들어, 우울증, REM 수면 장애), 위장(예를 들어, 변비) 및 자율신경 장애를 포함하는 분명히 규정되지 않은 비-운동 증상이다. PD의 기본적인 운동 증상은 안정시 진전, 운동완만, 경축 및 자세 불안정을 포함하며 이들은 비-운동 구성요소가 개시된 후 10년 내에 시작될 수 있다. PD는 현재 전 세계적으로 약 500만 명의 사람들에게 영향을 미치고 있으며, 세계 인구의 수명이 늘어남에 따라 이의 유병률이 증가하고 있다.
상당한 투자에도 불구하고, 질병 조절 성질(disease modifying properties)에 이용 가능한 제제는 현재 없다. PD에 대한 치료는 주로 도파민성 전략(레보도파 또는 도파민 효능제, COMT- 및 MAO-B 억제제), 항콜린성 약물, 또는 심부 뇌 자극의 이용을 통해 운동 증상을 다루고 있으며, 이는 대증적 이익만을 가지며 부작용이 크다. 잠재적인 질병 조절제에 의해 20개 이상의 임상 시험이 수행되었거나 현재 진행 중이다; 그러나 이들 중 어느 것도 이들의 임상적 종말점에 도달하지 못했다(AlDakheel et al., Neurotherapeutics 11, (2014) 6-23). 결과적으로, 질병을 변경시키는 새로운 치료 전략의 개발이 절실히 요구된다.
PD의 신경변성을 일으키는 과정에서 알파 시누클레인(aSyn) 올리고머의 인과적 역할을 나타내는 증거가 증가하고 있다. 루이소체 또는 루이 신경돌기는 PD의 조직병리학적 시그니처 마커이다; 이들은 주로 뉴런에 나타나며 대개 미스폴딩된 원섬유 aSyn로 구성된다. 생리학적 조건하에서, aSyn은 핵과 시냅스이전 말단에 풍부한 세포질, 세포내, 폴딩되지 않은 단백질로 존재한다; aSyn은 시냅스 가소성과 생리학적으로 관련이 있을 것으로 제안되었다. PD에서, 아마도 aSyn의 올리고머를 포함하는 aSyn의 병리학적 응집 형태는 프리온-라인 방식으로 세포에서 세포로 퍼짐으로써, 루이소체 병리, 뿐만 아니라 질병을 전파시키는 것으로 보인다. 또한, 동물 모델에서의 몇 가지 증거는 올리고머 aSyn의 축적을 감소시키는 것이 질병-조절 효과를 가질 수 있다는 이론을 뒷받침한다(Games et al., Am. J. Pathol. 182 (2013), 940; Kim et al., J. Neurochem. 107 (2008), 303; Recasens et al., Ann. Neurol. 75 (2014), 351; and Winner et al., J. Neurosci. 32 (2012), 16906). 따라서, aSyn 응집체를 감소시키는 치료는 질병 진행을 방해할 가능성이 있음이 인정된다(Lee et al., Neurosci. Res. 70 (2011), 339; Valera et al., Pharmacol. Ther. 138 (2013), 311). 지난 10년간 aSyn 응집체를 제거하기 위한 면역치료 접근법을 발전시키는데 상당한 진전이 있었다. aSyn에 대한 면역화 전략은 aSyn 응집체의 분해를 촉진하고(Masliah et al., Neuron. 46 (2005), 857), 세포-에서-세포 전달을 방지하고(Bae et al., J. Neurosci. 32 (2012), 13454; Benner et al., PNAS 101 (2004), 9435; Games et al., J. Neurosci. 34 (2014), 9441)) , 동물 모델에서 거동 결핍을 감소시키는(Masliah et al., PLoS One. 6 (2011), e19338) 것으로 이미 밝혀졌다. 조합된 이러한 연구 결과는 aSyn에 대한 면역화가 인간에서 질병 변경 성질을 가질 수 있다는 증거를 제공한다.
AFFITOPE® PD01A는 PD와 같은 시누클레인병증의 치료를 위해 개발되었다(AFFiRiS press release reporting first clinical data on PD01A; http://www.affiris.com/news/first-clinical-data-of-therapeutic-parkinsons-disease-vaccine-encourage-s-continued-development/ 참조). PD01A는 펩티드 모이어티가 인간 aSyn의 c-말단 영역을 모방하는 펩티드-KLH 컨쥬게이트이다(WO 2009/103105 A2). 이것은 aSyn을 표적으로 하면서, 신경보호 성질을 지닐 수 있는 β-시누클레인(bSyn)을 포함하는 밀접한 관련 단백질 패밀리 구성원을 회피한다(Vigneswara et al., PLoS One 8 (2013), e61442). PD의 신경변성을 일으키는 과정에서 알파-시누클레인(aSyn) 올리고머의 인과적 역할을 나타내는 증거가 증가하고 있다. 루이소체 또는 루이 신경돌기는 PD의 조직병리학적 시그니처 마커이다; 이들은 주로 뉴런에 나타나며 대개 미스폴딩된 원섬유 aSyn로 구성된다. 또한, 동물 모델에서의 몇 가지 증거는 올리고머 aSyn의 축적을 감소시키는 것이 질병-조절 효과를 가질 수 있다는 이론을 뒷받침한다. 따라서, aSyn 응집체를 감소시키는 치료는 질병 진행을 방해할 가능성이 있다.
최근에 PD01A에 의한 예방접종이 PD 및 MSA(다계통 위축)을 포괄하는 시누클레인병증의 두 마우스 모델에서 aSyn 올리고머의 축적을 감소시키고 기억 및 운동 결함을 개선시키는 것으로 밝혀졌다(Mandler et al., Acta Neuropathol. 127 (2014), 861; Mandler et al., Molecular Neurodegeneration 10 (2015),10). 상당한 임상적 투자에도 불구하고, 현재 인간에서의 질병 조절 성질에 이용 가능한 치료학적 활성제는 없다. PD에 대한 치료는 주로 도파민성 전략, 항콜린성 약물, 또는 심부 뇌 자극의 이용을 통해 운동 증상을 다루고 있으며, 이는 대증적 이익만을 가지며 부작용이 크다. 잠재적인 질병 조절제에 의해 20개 이상의 임상 시험이 수행되었거나 현재 진행 중이다; 그러나 이들 중 어느 것도 이들의 임상적 종말점에 도달하지 못했다. 결과적으로, 질병을 변경시키는 새로운 치료 전략의 개발이 절실히 요구된다.
본 발명의 목적은 자가-항원에 의한 면역화를 기반으로 하여 보다 효율적인 질병 변경 치료 전략을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 인간 환자에서 자가-항원에 대한 예방접종을 위한 방법을 제공하고, 이 때 유효량의 자가-항원의 용량이 일차 면역 반응을 유도하기 위해 환자에게 투여되며, 환자는 상기 자가-항원의 부스트 투여(boost administration)를 받는 것을 특징으로 하고, 이 때 부스트 투여를 위한 용량 중 자가-항원의 양은 일차 면역 반응을 위한 투여에 사용된 용량 중 자가-항원의 양보다 높다(즉, 면역 반응의 프라이밍(priming)에 사용된 용량 중 자가-항원의 양보다 높다).
본 발명의 과정에서, 자가-항원에 대한 환자의 예방접종 과정에서, 부스트 투여가 효과적인 면역학적 및 치료적 효과를 얻는데 중심적인 역할을 한다는 것을 보여주는 임상적 데이터가 본 출원인에 의해 수득되었다. 또한 보통의 항원(비-자가-항원, 예를 들어, 병원체 항원)으로 얻은 데이터는 자가-항원에 대한 예방접종 전략과 유사하거나 동일하지 않다는 것이 드러났다. 본 출원에 의해 수득된 결과는 일차 면역화(즉, 일차 면역 반응을 수득함)가 비교적 소량의 항원으로 유도되고, 부스트 면역화가 일차 면역 반응을 위한 투여에서보다 높은 자가-항원의 양으로 유도된다는 것을 보여준다.
AFF008 시험(상기 공개 자료 참조) 과정에서의 유망한 첫 번째 결과에도 불구하고, 본 발명에 따른 부스터 예방접종 계획의 구체적인 선택이 적용된 다양한 투여 요법의 임상 결과의 전반적인 성과를 유의하게 유발한다는 것은 놀라웠다. 특히 장기적으로, 부스팅 단계(프라이밍 단계에 비해)에서 백신의 투여량은 특정 항체 반응 및 백신의 특정 반응성을 위해 가장 중요하였다. 이것은 부스트 투여를 위한 용량 중 자가-항원의 양이 일차 면역 반응을 위한 투여에 사용된 용량 중 자가-항원의 양보다 높을 때 유리한 결과가 얻어지기 때문에, 특히 놀라운 것이었다. 이는 그러한 항원에 대한 예방접종을 제안하는 선행 기술(예를 들어, WO 2009/103105 A2, WO 2011/009152 A1, WO 2014/033158 A2 등)은 물론 그러한 백신을 적용한 마우스 모델에 관한 과학적 보고에서도 도출될 수 없었다(Mandler et al., Mol. Neurodeg. 10 (2015): 10; Mandler et al., Acta Neuropathol. 127 (2014): 861-879). 이는, 종래에 보고된 바와 같은 프라이밍 및 부스터 용량의 효과가 특정 백신 및 특정 용량 또는 심지어 특정 개체에 특이적인 것으로 간주되었지만(예를 들어, Shete et al., J. Aids & Clin. Res. 5 (2014), DOI: 10.4172/2155-6113.1000293; Morera et al., Vaccine 30 (2012): 368-377; Gonzales et al., Hum. Vaccines 3 (2007): 8-13), 본 발명에 따른 자가-항원 백신의 부류, 특히 본원에 구체적으로 개시되고 본 발명의 실시예 섹션에 제시된 자가-항원, 즉, 아밀로이드-베타, 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9(PSCK9), IgE 유형의 막-결합된 면역글로불린, 헌팅틴 단백질, CD26 또는 알파 시누클레인에 대해서는 그렇지 않았기 때문에, 종래 기술로부터 심지어 더욱 예측할 수 없었다. 일차 면역 반응을 위한 투여 당 용량이 낮고, 즉, 부스트 투여에서보다 낮아서, 가장 특이적인 B 세포가 이러한 일차 예방접종 단계에서 선택될 수 있다는 것이 본 발명에 필수적이다. 이러한 전략은 덜 특이적인 B 세포 및 항원 수용체의 유도를 방지한다. 다른 한편으로, 부스트 투여는 B 세포의 현재 위치가 (골수, 림프절, 비장 등) 어디인지에 관계없이 가능한 한 많은 B 세포(일차 면역 반응으로 생성됨)를 처리할 항원의 양과 관련하여 높은 투여량(즉, 일차 면역 반응보다 높은)으로 수행되어야 한다. 이에 의해 본 발명에 따라 사용되는 더 높은 양은 (일차 면역 반응으로 프라이밍된 가장 특이적인 B 세포에 기반하여) 자가-항원에 대한 효과적인 면역화를 확립할 수 있는 부스트, 및, 최종적으로, 본 예방접종 접근법에 의한 이러한 자가-항원의 효율적인 제어를 가능하게 한다. 이와 관련하여 일차 면역 반응의 유도는 예방접종되는 개체에게 일차 용량의 자가-항원을 1회 이상 투여함에 의해 달성될 수 있음을 주목하는 것이 또한 중요하다. 바람직하게는, 일차 면역 반응은 자가 항원의 2회 투여, 보다 바람직하게는 3회 투여, 특히 4회 투여로 유도된다. 일차 면역 반응을 위한 이러한 투여는 바람직하게는 적어도 2주, 보다 바람직하게는 적어도 3주, 특히 적어도 4주의 시간 간격 내에 투여된다. 많은 예방접종 계획은 격주 또는 매월 예방접종 간격을 적용하므로 특별히 선호된다. 부스트 투여에서도 마찬가지이다; 이미 언급된 바와 같이, 이것은 본 발명의 목적을 달성하기 위한 필수 요소인 투여된 모든 용량의 (총) 양이 아니라, 즉, 자가-항원에 대해 전체적으로 효율적인 면역 반응을 유발하는 투여 당 투여량이다.
이는 αSyn 응집체, PD의 경우 병리학적 단백질 응집체의 대뇌 수준을 조절하기 위한 aSyn 미모토프(mimotopes)에 의한 자가-항원으로서 알파 시누클레인( "aSyn")을 표적으로 하는 PD에 대한 예방접종 전략에 관한 임상 시험에서 본 발명에 대해 구체적으로 밝혀졌다.
본 발명의 출원인은 초기 PD 환자에게 투여된 치료 백신인 AFFITOPE® PD01A의 2개 용량(15μg 및 75μg)의 안전성 및 용인성을 평가하는 인간 최초의 I상 임상 시험을 최근 완료하였다. 모든 부작용은 중증도에 있어 경도 또는 중등도였으며, 치료는 잘 용인되는 것으로 간주되었다. 항원(PD01A) 투여(매달 4회 적용)는 (i) 백신의 펩티드 성분인 PD01A 및 (ii) 표적화된 aSyn 펩티드 서열과 반응하는 (낮은) IgG Ab를 출현시키는 모낭외 반응을 유도하는 것이 입증되었다(도 1). B 세포가 종자 중심에서 증식하여 형질 세포로 분화됨에 따라, IgG Ab 역가는 최고 값까지 증가하며, 이는 3차 면역화 4주 후에 도달한다(V8).
면역화를 통한 기능적 Ab, 예를 들어, aSyn-특이적 Ab의 유도, 프라이밍 면역화(들) 시점에서의 용량과 생성된 Ab 반응 사이의 관계, 뿐만 아니라 자가-항원(예를 들어, aSyn)에 대한 프라이밍 면역 반응(PD01A-유도된 반응)이 인간에서 어느 정도 "재활성화"될 수 있는 지를 더 잘 이해하기 위해, AFF008 연구의 PD01A 치료된 환자를 두 번째 임상 시험에서 분석하였다. 이를 위해, PD01A-면역화된 PD 환자에게 15μg 또는 75μg PD01A의 1회 용량을 115주 후에(평균적으로) 부스팅하였다. AFF08A 시험에서, 항원 PD01A에 대한 "부스터" 노출은 면역 기억을 재활성화시켜 PD01A 및 표적화된 aSyn 펩티드 서열에 대한 Ab 역가의 신속한 증가를 발생시키는데(도 1 참조), 이는 실제적인 이차 면역 반응을 나타낸다. 일반적으로, 수명이 짧은 형질 세포는 수 주 동안 최대 Ab 수준을 유지한다 - 그 후 혈청 Ab 역가는 다음 일차 면역화와 동일한 빠른 동역학으로 초기에 감소한다. 골수에서 생존 적소에 도달한 수명이 긴 형질 세포는 항원-특이적 Ab를 계속하여 생산하며, 이는 이후 더 느린 동역학으로 감소한다.
수많은 결정인자가 백신-유도된 GC의 강도를 조절하여 Ab의 피크 반응을 조절한다. 주요 결정인자는 백신 항원의 특성 및 이의 고유 면역원성이다.
일차 백신 Ab 반응의 또 다른 중요한 요소는 실험적으로 결정될 수 있는 백신 항원의 최적 용량의 사용이다. 원칙적으로, 더 높은 용량의 항원 -특정 임계값 이하- 은 보다 높은 일차 Ab 반응을 유도한다. 임계 용량 이상에서는, 종-모양 또는 플래토-모양의 반응이 나타날 수 있다. 이것은 면역적격이 제한될 때 특히 유용할 수 있다.
제한 용량의 백신은 일차 면역 반응을 제한할 수 있지만 모낭 수지상 세포-관련 항원에 대한 B 세포 경쟁을 증가시켜, 더 높은 친화도 GC-B 세포의 더욱 엄격한 선택 및 보다 강력한 이차 "부스트" 반응을 일으킨다. 따라서, "프라이밍" 단계 및 다시 "부스팅" 단계에서 항원 용량, 예를 들어, 최적의 항원성 투여-윈도의 특정 조합만이 인간에서 병리학적 단백질 응집체, 예를 들어, PD의 경우 aSyn 응집체의 발현을 조절할 수 있는 충분한 Ab 반응을 제공할 것이다.
이미 위에서 언급했듯이, 본 발명에 따른 백신은 예방접종된 개체에 "자가"인 항원에 관한 것이지만 -투여될 때- 부작용으로 자가면역을 발생시키지 않아야 하는 자가-항원("자가-단백질")을 다루는 적절한 백신으로서의 관련 규정을 충족한다. 따라서, 자가-항원의 항원성 성분은 T 세포를 활성화시키지 않고 B 세포 항원으로서 작용하여야 한다. 따라서, 항원은 항원-제시 세포에 의해 이들의 MHC 분자 상에 제시될 필요가 있다. 또한 문헌[Rudolph, Ann. Immunol. 24 (2006), 419-466]에 의해 보고된 필수요건이 적용된다. 일반적으로, 항원성 에피토프는 T 세포 활성화를 방지하기에 충분히 짧지만 항체 에피토프로서의 역할을 할 만큼 길어야 한다. 더욱이, IgG 타입 항체 반응의 생성은 또한 T 헬퍼(TH) 세포에 의존적이므로, 백신은 T 헬퍼(Th) 세포를 활성화시킬 수 있는 에피토프(들)를 함유하여야 한다((세포의 자가면역을 방지하기 위해) 관심 항원과 관련이 없음). 이상적으로는, 본 발명에 따른 백신은 강력한 Th 에피토프이며 인간에서 발견되는 다른 분자/구조와 교차반응하는 항체를 활성화시킬 수 없는 것으로 알려져 있다. 따라서, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH)과 같은 (단백질) 담체는 전임상적으로 뿐만 아니라 임상적으로 T 세포 도움의 강력한 활성화제인 것으로 나타났다. KLH는, 예를 들어, 특정 항원성 에피토프, 예를 들어, 항원성 펩티드 서열과 물리적으로 연결될 때 강력한 Ab 반응을 발생시키는 잘 설명된 "인간 면역 시스템에 대해 외래인" 단백질이다. 본 백신의 면역 반응은 관련 구조를 공격하지 않으며 요망되는 구조를 처리할 필요가 있다. 따라서, 예방접종된 개체에서 생성된 항체는 백신의 의도된 활동에 결정적인, 정의된 표적(자가-항원)에 결합할 필요가 있다; 또한, 이러한 백신-유도된 항체는 관련된 구조 또는 동종 구조에 결합하지 않아야 한다(필수적인 안전 기능으로서).
바람직하게는, 본 발명에 따른 자가-항원은 당 분야에서 과학적으로 타당한 백신 후보 또는 예방접종 표적으로서 보고되거나 제안된 항원이다.
따라서, 본 발명에 따른 방법은 원칙적으로 모든 유형의 자가-항원 예방접종 전략에 적용 가능하다; 그러나, 효율적인 면역 반응을 수득하는데 문제가 있는 것으로 알려진 자가-항원에 대해 본 방법을 적용시키는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 바람직한 자가-항원은 아밀로이드-베타, 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9(PSCK9), IgE 유형의 막-결합된 면역글로불린, 헌팅틴 단백질, CD26 및 알파 시누클레인 항원, 바람직하게는 알파 시누클레인 항원, 특히 에피토프 DMPVDPDN 및/또는 KNEEGAP를 함유하는 알파 시누클레인 항원으로 구성된 군으로부터 선택된다.
천연 서열과 비교하여 적어도 동일한(바람직하게는 개선된) 면역화 특성을 갖도록 자가-항원의 천연 서열의 변경이 적용되는 경우, 예방접종에 의한 면역화는 추가로 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 경우, 예방접종된 개체에서 특이적 (천연) 자가-항원 결합 항체를 유도하는 것과 관련된 면역화 특성이 (적어도) 보존(또는, 바람직하게는, 개선)되는 한, 천연 자가-항원 아미노산 서열의 그러한 변경은 본 발명에 따른 용어 "자가-항원" 내에 포함되는 것이 분명하다. 그러한 변경은 AFFITOME® 기술에 의해 제공될 수 있다(예를 들어, 문헌[Schneeberger et al. Human Vacc. 6 (2010), 1-5)]에 기재됨). AFFITOME® 기술에 의해 제공되는 이러한 변경은 AFFITOPE®로 명명되며, i.a. 아밀로이드 베타에 대해 WO 2004/062556 A호 및 WO 2006/005707 A호, aSyn에 대해 WO 2009/103105 A호 및 WO 2011/020133 A호, AngII에 대해 WO 2011/009152 A호, C5a에 대해 WO 2013/174920 A호, PCSK9에 대해 WO 2014/033158 A호 및 WO 2015/128287 A호에 기재되어 있다. 이러한 문서에 기재된 AFFITOPE®도 본 발명에 따라 선호되는 자가-항원이다.
따라서, 본 발명에서 자가-항원의 천연 서열의 변형, 즉, AFFITOPE®(이것은 또한 자가-항원의 원래 천연 서열에 비해 서열 변경을 함유하는 펩티드인 "미모토프"로서 지칭될 수 있는데, 미모토프는 유사한(동일하거나 개선된) 면역화 특성을 보여주며, 즉, 천연 서열에 의해 수득된 면역 반응과 유사하거나 더 높은 면역 반응을 유도할 수 있고; 따라서 미모토프는 동일한 mAb 또는 pAb에 의해 천연 자가-항원으로서 인지되지만 더 강한 면역 반응 또는 신경-염증과 같은 심각한 부작용과 관련되지 않은 면역 반응을 유도한다)를 자가-항원으로서 이용하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명에 따른 예방접종에 알파 시누클레인 미모토프, 안지오텐신 II 미모토프 또는 PCSK9 미모토프, 보다 바람직하게는 DQPVLPD, DMPVLPD, DSPVLPD, DSPVWAE, DTPVLAE, DQPVLPDN, DMPVLPDN, DSPVLPDN, DQPVTAEN, DSPVWAEN, DTPVLAEN, HDRPVTPD, DRPVTPD, DVPVLPD, DTPVYPD, DTPVIPD, HDRPVTPDN, DRPVTPDN, DNPVHPEN, DVPVLPDN, DTPVYPDN, DTPVIPDN, DQPVLPDG, DMPVLPDG, DSPVLPDG, DSPVWAEG, DRPVAPEG, DHPVHPDS, DMPVSPDR, DSPVPPDD, DQPVYPDI, DRPVYPDI, DHPVTPDR, EYPVYPES, DTPVLPDS, DMPVTPDT, DAPVTPDT, DSPVVPDN, DLPVTPDR, DSPVHPDT, DAPVRPDS, DMPVWPDG, DAPVYPDG, DRPVQPDR, YDRPVQPDR, DMPVDPEN, DMPVDADN, EMPVDPDN, DNPVHPE, KNDEGAP, ANEEGAP, KAEEGAP, KNAEGAP, RNEEGAP, HNEEGAP, KNEDGAP, KQEEGAP, KSEEGAP, KNDDGAP, RNDEGAP, RNEDGAP, RQEEGAP, RSEEGAP, ANDEGAP, ANEDGAP, HSEEGAP, ASEEGAP, HNEDGAP, HNDEGAP, RNAEGAP, HNAEGAP, KSAEGAP, KSDEGAP, KSEDGAP, RQDEGAP, RQEDGAP, HSAEGAP, RSAEGAP, RSDEGAP, RSEDGAP, HSDEGAP, HSEDGAP, 및 RQDDGAP; 특히 DQPVLPD, DSPVLPD, DVPVLPD, DSPVLPDG, YDRPVQPDR, DHPVHPDS, DAPVRPDS, KNDEGAP, KQEEGAP, 또는 KSEEGAP로 구성된 군으로부터 선택된 알파 시누클레인 미모토프; DPVYIHPF, DAVYIHPF, DRHYIHPF, DAAYIHPF, DRAYAHPF, DPGYIHPF, DRAYDHPF, AAYIHPF, RAYAHPF, 및 PGYIHPF, 특히 DRAYAHPF, RAYAHPF, DPGYIHPF 또는 PGYIHPF로 구성된 군으로부터 선택된 안지오텐신 II 미모토프; 또는 SIPWSLERIT, SIPWSLERITPPR, SIPWSLERTTPPR, VIPWNLERILPPR, SVPWNLERIQPPR, SIPWSLERTT, SIPWSLERLT, SIPWSLERLTPPR, SIPWSLERIQ, SIPWSLERIQPPR, VIPWNLERIL 및 SVPWNLERIQ, 특히 SIPWSLERIT, VIPWNLERIL 또는 SVPWNLERIQ로 구성된 군으로부터 선택된 PCSK9 미모토프를 자가-항원으로서 이용하는 것이 바람직하다.
일차 면역 유도를 위한 용량에서보다 부스트 투여를 위한 용량에서 현저히 높은 양의 자가-항원을 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 부스트 투여를 위한 용량 중 자가-항원의 양은 일차 면역 반응을 위한 투여에 사용된 양보다 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 100%, 특히 적어도 200% 더 높다.
절대량에서는, 부스트 투여를 위한 용량에 적어도 20 μg, 바람직하게는 적어도 50 μg의 양의 자가-항원을 사용하는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 본 발명에서 언급된 "μg 자가-항원"은 용량 중 항원 펩티드의 양을 지칭하고 백신 컨쥬게이트(존재하는 경우)의 담체 또는 링커 부분을 포함하지 않는 것에 주목하는 것이 중요하다.
본 발명의 경우, 일차 면역 반응이 이미 지나간 시점에, 즉, 일차 예방접종으로 유도된(일차 면역 반응 유도의 과정 내에 1, 2, 3, 4회 이상의 백신 투여(들)에 의해 유도됨) 항체 역가가 상당한 수준을 넘어서(예를 들어, 주어진 임계값 수준을 넘어서 또는 심지어 많은 수의 샘플을 시험하기에 적합한 (바람직하게는 다소 민감하지 않은) 검정의 검출 한계를 넘어서) 떨어지거나 적어도 일차 예방접종의 과정 중에 존재하는 최대 항체 수준의 30% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 특히 10% 미만으로 떨어졌을 때 부스트 예방접종을 투여하는 것이 중요하다. 그러한 수준은 상이한 자가-항원 백신들 사이에 다를 수 있지만 일반적으로 일차 백신 접종 후 적어도 6개월 후에 존재한다. 따라서, 부스트 투여는 -바람직한 구체예에서- 일차 면역 반응을 유도하기 위한 자가-항원의 첫 번째 투여 후 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월 후에 투여될 수 있다. 또한, 부스트를 투여하는 것이 바람직하게는 나중 시점에, 예를 들어, 일차 면역 반응 예방접종 후 18개월, 2년, 3년 또는 5년 후에 수행되는 전략이 있을 수 있다.
본 발명에 따른 투여 경로는 일반적으로 현재의 예방접종 경로와 동일한 경로이다. 따라서, 자가-항원의 바람직한 투여는 피하, 피내 또는 근내 투여이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 자가-항원은 애쥬번트, 바람직하게는 알루미늄 옥시하이드록사이드와 함께 투여된다. 이러한 가장 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 유럽 약전 등급(European Pharmacopoeial grade)(Aluminium-oxyhydroxide, monograph 1664)의 이용, 보다 구체적으로는 EP 적합성에 대해 시험된 Brenntag Biosector에 의해 제조된 제품(2% Alhydrogel)에 관한 것이다. Alhydrogel은 3가지 종류로 이용 가능하다: Alhydrogel 1.3%; Alhydrogel 2% 및 Alhydrogel "85". Alhydrogel 2%는 알루미늄 하이드록사이드 겔에 대한 국제 표준품으로서 선택되었다. 본 발명에 따른 약학적 제제는 적합한 완충액, 바람직하게는 등장성 포스페이트 완충액(1mM 내지 100mM)으로, 바람직하게는 ≥1.0 mg/ml Alhydrogel(Al2O3 당량으로 제공됨; 이 메트릭("Al2O3 당량"으로서 Al)은 본 발명에 일반적으로 사용된다; 따라서, 본 출원에서 언급된 모든 용량 및 양은, 이들이 알루미늄 옥시하이드록사이드에 관한 한, (알루미늄 옥시하이드록사이드(Alhydrogel)의) Al2O3 당량을 지칭한다)의 농도, 심지어 더욱 바람직하게는 ≥1.5 mg/ml Alhydrogel(Al2O3 당량으로 제공됨)의 농도, 가장 바람직하게는 ≥2.0 mg/ml Alhydrogel(Al2O3 당량으로 제공됨)의 농도로 무균적으로 제형화된다. Alhydrogel의 경우 알루미늄 염의 양은 제조업체에 의해 언급된 강도와 일치하는 Al2O3 당량으로서 제공된다(즉, 2% Alhydrogel은 2% Al2O3, 즉, 20 mg/mL와 같다). 이러한 농도는 개개 분자 질량을 사용하여 알루미늄의 개개 농도로 직접 변환될 수 있다(20 mg/mL의 Al2O3(Mw 101,96)은 10.6 mg/mL 알루미늄(분자량 26,98)에 해당함).
본 발명에 따른 바람직한 자가-항원은 7 내지 30개, 바람직하게는 7 내지 20개, 보다 바람직하게는 7 내지 16개, 가장 바람직하게는 8개 아미노산 잔기를 포함하는 폴리펩티드이다. 또한 이러한 펩티드 항원을 약학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 단백질 담체, 특히 KLH(키홀 림펫 헤모시아닌), Crm-197, 파상풍 톡소이드(TT) 또는 디프테리아 독소(DT)에 커플링시키는 것이 바람직하다(그리고 면역 반응을 얻는데 종종 필수적이다).
추가의 바람직한 구체예에 따르면, 부스트 투여는 얼마 후, 예를 들어, 1, 2, 3, 5 또는 10년 후에 반복된다. 바람직하게는, 제2 또는 추가 부스트는 제1 부스트 투여와 동일하거나 유사한 방식으로, 즉 일차 예방접종의 용량과 비교하여 증가된 양의 자가-항원으로 수행된다.
추가 양태에 따르면, 본 발명은 또한
- 자가-항원에 대한 일차 면역 반응을 유도하기 위한 유효량의 자가-항원을 함유하는 제1 백신 제형, 및
- 자가-항원에 대한 부스트 면역 반응을 유도하기 위한 유효량의 자가-항원을 함유하는 제2 백신 제형을 포함하는 인간 환자에서 자가-항원에 대한 예방접종에 사용하기 위한 키트에 관이며,
제2 백신 제형 중 자가-항원의 양은 제1 백신 제형에서보다 높다.
이러한 키트에서, 본 발명에 따른(즉, 본원에 개시된 바와 같은) 백신 제형(들)이 제공된다.
본 발명은 또한 인간 환자에서 자가-항원에 대한 면역 반응을 유도하기 위한 백신의 제조를 위한 본 발명에 따른 키트의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 자가-항원에 대한 인간 환자의 예방접종에 사용하기 위한 백신을 제공하고, 이 때 유효량의 자가-항원, 특히 자가-항원의 미모토프를 지닌 용량이 일차 면역 반응을 유도하기 위해 환자에게 투여되고, 환자는 상기 자가-항원의 부스트 투여를 받으며, 부스트 투여를 위한 용량 중 자가-항원의 양은 일차 면역 반응을 위한 투여에 사용된 용량 중 자가-항원의 양보다 높다.
본 발명은 하기 실시예 및 도면에서 추가로 개시되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
도 1a-d는 프라이밍한 지 20개월 후 aSyn 미모토프 PD01A의 주입이 면역학적 부스트 효과를 발생시킴을 보여준다. (c) 가장 두드러진 면역학적 효과는 프라이밍이 15 μg PD01A의 한 달에 4회 주입으로 수행되고 부스트가 75 μg PD01A로 수행되었을 때 나타난다. (d) 75μg에 의한 부스트는 프라이밍 동안 달성된 수준 이상으로 항체 반응을 여전히 향상시키고 있었다; 도 1e-h는 인간 혈청에서 aSyn 특이 적 항체를 보여준다; 도 1i-l은 인간 혈청에서 KLH 특이적 항체를 보여준다.
도 2a-d는 AngII에 대한 역가를 보여준다(3x 격주 예방접종 5 μg 및 22주에 5 μg 및 33주에 50 μg으로 부스트).
도 3은 huPCSK9(장기(3x 격주 예방접종(2회 투여량) 및 52주 추적); 52주에 30 μg으로 재예방접종)에 대한 역가를 보여준다.
도 4는 AFF008A 임상 시험의 백신 제형을 보여준다.
도 5는 AFF008A 임상 시험에서 환자의 기준선 특징을 보여준다.
도 6은 AFF008A 임상 시험의 면역화 스케쥴 및 추적을 보여준다.
도 7은 AFF008A 임상 시험의 연구 그룹에 의한 AE를 보여준다.
도 8은 AFF008A 임상 시험의 연구 그룹에 의한 AE를 SOC-용어로 보여준다.
도 9는 AFF008A 임상 시험에서 PD01-특이적 항체 역가를 보여준다.
실시예
실시예 1: PD 예방접종 부스트
AFFITOPE® PD01A는 PD와 같은 시누클레인병증의 치료를 위해 개발되었다(WO 2009/103105 A2). PD01A는 펩티드 모이어티가 인간 aSyn(천연 에피토프 DMPVDPDN을 지님)의 c-말단 영역을 모방하는 펩티드-KLH 컨쥬게이트이다. 이것은 aSyn을 표적으로 하면서, 신경보호 성질을 지닐 수 있는 β-시누클레인(bSyn)을 포함하는 밀접한 관련 단백질 패밀리 구성원을 회피한다(Vigneswara et al., PLoS One 8 (2013), e61442). 최근에 PD01A에 의한 예방접종이 PD의 두 마우스 모델에서 aSyn 올리고머의 축적을 감소시키고 기억 및 운동 결함을 개선시키는 것으로 밝혀졌다(Mandler et al., Acta Neuropathol. 127 (2014), 861; Mandler et al., Molecular Neurodegeneration 10:10 (2015)).
참가자:
시험 참가자를 오스트리아 비엔나, 및 주변 지역에서 모집하였다. 임상 시험에 포함되기 위해, 환자는 확진된 PD의 진단을 받아야 했다. 특발성 파킨슨병을 앓고 있고 그 질환이 4년 미만인 것으로 알려져 있으며 Hoehn & Yahr 단계 I/II(Goetz et al., Mov. Disord. 19 (2004), 1020; Hoehn et al., Neurology 17 (1967), 427)를 나타내고 UK 파킨슨병 학회 브레인 뱅크 기준(Hughes et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 55 (1992), 181)을 충족하는 개체.
환자 뇌의 도파민 수송체-단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(DAT-SPECT) 검사 및 자기 공명 영상(MRI) 스캔의 결과는 PD의 진단과 일치해야 했다. 통상적인 PD 요법으로 치료된 모든 잠재적인 참가자는 연구 기간 전 적어도 3개월 동안 안정적인 용량을 투여받았고 전체 시험 기간 동안 계속할 의사가 있어야 했다.
모든 연구 대상체는 자발적으로 사전 동의서를 제공하였다. 시험 프로토콜, 환자 정보, 사전 동의서 및 모든 다른 필요한 시험 문서를 독립적인 윤리 위원회에 제출하였다.
재료 및 방법:
주로 백신의 안전성 및 용인성을 평가하고, 두 번째 장소에서, 이의 면역학적 및 임상적 활성(탐구적 분석)을 평가하기 위해 설계된 I상 임상 시험인 AFF008에서 AFFITOPE® PD01A를 초기 PD로 고통받는 24명의 개체에게 먼저 적용하였다. 이를 위해, 1 mg의 Alhydrogel(Al2O3 당량으로서)에 흡착된 두 용량(15 μg 또는 75 μg)의 AFFITOPE® PD01A(즉, 상응하는 양의 KLH에 커플링된 15 μg 또는 75 μg의 펩티드 C-DMPVDPDN)를 4주 간격으로 4회 적용하였다. 각 용량은 12명의 환자에게 적용되었다. 또한, 치료되지 않은 대조군에는 최대 8명의 환자가 참여하였다. 수득된 결과는 (i) 백신의 안전성 및 용인성을 내약성을 확인시켜 주었고, (ii) 백신-특이적 IgG 반응의 유도를 입증하였으며, (iii) 의도된 임상 활성을 뒷받침하는 증거를 제공하였다. 총 32명의 환자에게 추적 관찰 연구(AFF008E)를 제공하였고, 31명(24명의 백신 환자 및 7명의 대조군)이 수락하여 30명이 연구를 끝냈다. 저 용량 그룹의 한 명의 환자는 추적 관찰에서 사라졌다. AFF008E 참가자들에게 저(15μg; 베드사이드 혼합에 의해 고 용량으로부터 유래됨) 또는 고 용량(75μg) 제형으로 단일 "부스트 주입"을 제공하여 상이한 4개의 치료 그룹을 발생시켰다: 저 용량(AFF008) - 저 용량(AFF08A); 저 용량 - 고 용량; 고 용량 - 저 용량 및 고 용량 - 고 용량. 대조군 환자는 치료하지 않은 채로 두었다. 총 28명(22/6)이 수락하였고 28명 모두 AFF008A 연구를 마쳤다.
주입은 연구 책임자에 의해 s.c. 조직으로 적용되었다. 모든 투여는 임상 부위에서 수행되었다. 치료 그룹의 환자는 무작위로 15μg 또는 75μg의 AFFITOPE® PD01A를 투여받았다. 둘 모두의 제형은 0.5mg의 알루미늄 당량을 함유한다.
시험은 임상시험 실시기준(GCP), 개정된 헬싱키 선언(2013), 및 현지 법적 및 규제 요건(Austrian Drug Law) 및 적용 가능한 국제 규정에 준하여 수행되었다. 시험은 승인된 임상 시험 저장소(www.clinicaltrials.gov, identifiers: NCT01568099, NCT02216188)에 등록된다.
결과는 도 1a-l에 도시되어 있다. 도 1a-d는 프라이밍한 지 20개월 후 aSyn 미모토프 PD01A의 주입이 면역학적 부스트 효과를 발생시킴을 보여준다. (c) 가장 두드러진 면역학적 효과는 프라이밍이 15 μg PD01A의 한 달에 4회 주입으로 수행되고 부스트가 75 μg PD01A로 수행되었을 때 나타난다. (d) 75μg에 의한 부스트는 프라이밍 동안 달성되는 수준 이상으로 항체 반응을 여전히 향상시키고 있었다.
도 1e-h는 aSyn 에피토프 반응을 보여준다; 도 1i-l은 KLH 반응을 보여준다. 모든 도 1a-l은 인간 혈청으로부터의 항체 역가를 보여준다.
도 1e-h 및 도 1i-l은 도 1a-d와 유사하게 구성된다. 빨간색 점선은 그룹 평균을 나타낸다. 도면의 표제는 백신 용량을 표시한다: 프라이밍 용량(AFF008)/부스트 용량(AFF008A). 그룹 크기: n=4(15 μg/15 μg), 다른 모든 그룹의 경우 n=6. 도면에 포함된 기간: 3.5년. 초기 파킨슨병 환자(Hoehn 및 Yahr 단계 I/II에 의해 정의됨)는 28일 간격으로 15 또는 75 μg의 용량으로 4회 프라이밍 면역화를 받았다. 면역성 펩티드(PD01), 표적화된 알파-시누클레인 에피토프(aa110-130; BSA 컨쥬게이트로서 제형화됨) 및 KLH에 대한 항체를 ELISA로 정량하였다. 프라이밍 용량은 주로 항체 반응의 수명과 관련하여 중요하였다: 저 용량은 고 용량보다 오래 지속되는 항체 반응을 유발하였고, 두 반응의 크기는 모두 비슷하였다. 유사하게, 부스트의 결과를 용량에 의해 결정하였다: 저 용량은 프라이밍 반응의 수준까지 항체 반응의 재활성화를 달성하였다. 그에 반해 고 용량은 항체 반응을 프라이밍 단계 동안 수득된 반응에 비해 10배까지 향상시켰다. 본 발명의 기초를 형성하는 최상의 반응은 프라이밍 및 부스트에 대한 저 용량 고 용량 조합에서 관찰되었다.
실시예 2: AngII 예방접종 부스트
백신
펩티드 DRAYAHPF, RAYAHPF, DPGYIHPF 및 PGYIHPF를 이종이중작용성 링커 GMBS(4-말레이미도부티르산 N-하이드록시석신이미드 에스테르)를 통해 KLH(키홀 림펫 헤모시아닌) 또는 CRM197(교차 반응성 물질 197)에 컨쥬게이션시켰다. 지시된 양의 커플링된 펩티드(1, 5, 30, 150 μg)를 알루미늄 하이드록사이드와 현탁시켰다(알루미늄 하이드록사이드의 최종 농도는 0.2%였다). 완충액으로서, PBS 또는 만니톨/포스페이트를 사용하였다.
동물 실험
암컷 BALB/c 마우스를 12 h 명/암 주기에 유지하고, 사료 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 실험 시작 당시 마우스의 나이는 약 8-10주였다.
그룹 당, 10마리의 Balb/c 마우스를 피하 면역화시켰다. 마우스에 처음에 총 1 ml의 부피(좌측 및 우측 어깨 부위에 2 x 500 μl)를 2주 간격으로 3회 주입하였다. 세 번째 주입 후 규칙적인 간격으로 여러 번 채혈하였다. 여기에 제시된 데이터는 세 번째 주입 후 약 8개월 후에 취해진 혈장으로부터 얻은 것이다(P3i로 표시됨). 세 번째 주입 후 약 8.5개월 후에, 각 그룹에 남아있는 마우스의 절반을 처음 세 번의 면역화와 같은 양의 항원으로 부스팅하거나 더 높은/더 낮은 양으로 면역화하였다, 하기 계획 참조. 마지막 혈장(P4b로 표시됨)을 네 번째 예방접종한 지 6주 후에 취하였다.
일반적인 설정:
*실험 지속으로 인해, 일부 마우스는 실험이 끝나기 전에 이미 사망하였다. 따라서, 특정 그룹의 경우 더 적은 마우스로부터의 데이터가 제시된다.
AngII 펩티드 실험을 위해, 10마리의 Balb/c 마우스에게 하기 표에 따라 피하 주입하였다:
펩티드 ELISA
백신의 면역원성을 결정하기 위해, 96-웰 Nunc-Maxisorb 플레이트를 0.1M NaHCO3(pH 9.2-9.4) 중 소 혈청 알부민(BSA)에 커플링된 1 μM의 개개 주입된 펩티드로 코팅하였다. 비특이적 결합을 차단 완충액(PBS 중 5% BSA)과 함께 인큐베이션함에 의해 차단하였다. 적절한 혈청 희석액을 웰에 첨가하고, 연속으로 1:2배 희석시키고, 37℃에서 약 1시간 동안 인큐베이션하였다. 비오티닐화된 염소 항-마우스 IgG에 이어, 스트렙타비딘에 커플링된 호스래디시 퍼옥시다제와 인큐베이션함에 의해 결합된 항체를 검출하였다. 기질로서 ABTS를 첨가하고, 마이크로웰 플레이트 판독기에서 405 nm에서의 광학 밀도(OD)를 측정하였다. 역가는 검정에서 ODmax의 50%에 도달한 혈청의 희석율로서 정의되었다.
재부스트 후 항체의 배수 유도를 계산하기 위해, 4차 면역화 후에 결정된 개별 마우스의 항-주입된 펩티드 역가를 3차 면역화 후 약 8개월 후에 결정된 역가로 나누었다. 각 그룹에 대해 얻어진 평균 인자가 그래프에 묘사되어 있다.
결과는 도 2a-d에 도시되어 있다. BALB/c 마우스(n=10)의 그룹은 KLH (A) 및 (B)에 커플링된 안지오텐신 II 모방 펩티드, CRM (C) 및 (D)에 커플링된 안지오텐신 II 모방 펩티드 5 μg의 주입에 의해 0, 2 및 4주에 프라이밍 예방접종을 받았다. 어느 한 백신에 의한 면역화로 Ang II 특이적 IgG Ab 반응이 유도되었다. 모든 백신은 동역학에 관해 유사한 반응을 보였으나 크기에 대해서는 어느 정도 차이가 있었다. 22주에 적용된 저 용량, 즉, 5 μg의 개개 백신에 의한 부스트는, 백신 유형/제형에 관계없이, Ang II-특이적 Ab 반응을 유의적으로 향상시키지 못했다. 대조적으로, 33주에 고 용량, 즉 50 μg의 개개 백신의 적용은 프라이밍 단계 동안 도달한 수준을 명백하게 넘어서는 Ang II-특이적 Ab 반응을 부스팅시켰다.
실시예 3: PCSK9 예방접종 부스트
재료 및 방법
백신:
펩티드 SIPWSLERIT, VIPWNLERIL 및 SVPWNLERIQ를 이종이중작용성 링커 GMBS(4-말레이미도부티르산 N-하이드록시석신이미드 에스테르)를 통해 KLH(키홀 림펫 헤모시아닌)에 컨쥬게이션시켰다.
동물 실험:
5마리의 BALB/c 마우스를 피하 면역화시켰다. 마우스는 사료와 물을 자유롭게 섭취할 수 있었고, 12 h 명/암 주기에 유지되었다. 21개 실험의 시작 당시 마우스의 나이는 8-10주였다. 마우스에게 애쥬번트로서 KLH에 커플링되고 Alhydrogel에 흡착된 5μg 또는 25μg의 순(net) 펩티드를 총 1 ml의 부피로 2주 간격으로 3회 주입하였다. 각 주입의 약 2주 후 및 마지막 3차 면역화 후 1개월 간격으로 채혈하였다(최대 1년 동안). 프라임 면역화 후 52주 후에, 마우스를 애쥬번트로서 KLH에 커플링되고 Alhydrogel에 흡착된 25μg의 순 펩티드로 총 1 ml의 부피로 재-예방접종(4차 면역화)하였다. 혈액을 4차 면역화 후 2주 및 4주 후에 취하였다(각각 혈장 4a 및 4b).
단백질 ELISA:
백신의 면역원성을 결정하여, 면역화된 동물의 혈장에서 PCSK9 특이적 항체의 양을 확인하기 위해, ELISA 면역검정을 수행하였다. ELISA 면역검정은 용이하게 정량될 수 있고 백신-유도된 PCSK9-특이적 항체 양의 정량적 척도를 나타내는 신호를 생성한다. 따라서, ELISA에 의해 측정된 역가는 처리된 동물의 혈장 샘플에서 표적 특이적 항체의 양(μg/ml)과 직접적으로 관련된다. 모든 혈장 샘플은 최종 면역화 및 균등화 처리 후 2주 후에 수집되었다. 직접 비교하기 위해, PCSK9 단백질 ELISA 면역검정에 의한 백신 유도된 PCSK9-특이적 항체의 정량적 평가 및 이들의 상대적인 대조군(원래 서열 및 음성 대조군)에 대한 비교를 모든 샘플에 대해 동시에 수행하였다. 이러한 목적을 위해, ELISA 플레이트를 재조합에 의해 발현된 인간 PCSK9 단백질로 코팅하였다. 비특이적 결합을 차단 완충액(PBS 중 1% BSA)과 함께 인큐베이션함에 의해 차단하였다. 적절한 혈청 희석액(1:100의 출발 희석율을 갖는 풀)을 웰에 첨가하고, 연속으로 1:2배(12회 희석 단계) 희석시키고, 약 1시간 동안 인큐베이션하였다. 결합된 항체를 항-마우스 IgG 항체와 인큐베이션함에 의해 검출하고, ABTS를 기질로서 첨가하고 405 nm에서의 OD를 측정하였다. 음성 대조군으로서 무관한 펩티드가 주입된 대조군으로부터의 혈청을 분석하였다. 역가는 검정에서 ODmax의 50%에 도달한 혈청의 희석율로서 정의되었다.
결과는 도 3에 도시되어 있다. 마우스의 그룹은 PCSK9를 표적화하는 5 또는 25 μg의 AFFITOPE 백신을 주입함에 의해 0, 2 및 4주에 프라이밍 예방접종을 받았다. 음성 대조군 마우스는 KLH에 커플링되고 알룸으로 애쥬번트화된 무관한 펩티드를 투여받았다. 인간 PCSK9에 대한 Ab는 프라이밍한 지 48주 및 52주 후에 둘 모두의 치료 그룹에서 여전히 검출 가능하였다. 그러나, 반응은 더 낮은 용량을 투여받은 동물의 그룹에서 더 두드러졌다. 대조적으로, 음성 대조군 동물은 인간 PCSK9에 대한 Ab 반응을 나타내지 않았다. 52주에 25 μg AFFITOPE 백신에 의한 단일 부스트의 적용은 huPCSK9 Ab를 더욱 현저하게 증가시켰고, 저 용량(5 μg)/고 용량(25 μg) 그룹에서 도달한 수준은 고 용량(25)/고 용량(25) 그룹에서보다 약 2배 높았다. 25 μg AFFITOPE 백신의 단일 주입은 대조군 마우스(전에 AFFITOPE 백신에 노출되지 않았음)에서 Ab 반응을 일으키지 않았다.
실시예 4: AFF008A: 알파시누클레인("aSyn")에 대한 기존의 면역 반응의 성공적인 부스팅
임상 시험("AFF008A") 과정에서, aSyn 표적 서열(펩티드 DQPVLPD; "PD01A")을 이용한 AFFITOPE®-기반 백신 접근법에 기초한 백신 접근법의 안전성 및 면역학적 분석이 초기 파킨슨병(PD)을 지닌 환자에서 분석되었다.
PD는 흔한 진행성 신경변성 장애이며, 유병률은 연령-관련이 있고 85세 이상의 사람들의 4%까지 영향을 미친다. 질환의 첫 임상 징후는 운동 장애이다. 그러나, 후각 결핍, 변비, 우울증 및 기립성 저혈압과 같은 비-운동 증상 또한 질병 발병의 특징이며, 한편 치매에 대한 인지 손상은 질병 진행 중에 발생할 수 있다. 질병의 발병을 이해하는데 집중적인 과학적인 관여에도 불구하고, 현재 이용 가능한 치료는 대증적인 것으로 제한되며, 질병을 조절하는 성질이 부족하다. α-시누클레인(aSyn), 및 특히 이의 올리고머 구조는 질병 발병의 주요 병리학적 특징으로 여겨지므로, PD에 대한 요법의 개발을 위한 매력적인 표적이다.
본 연구의 목적은 PD의 장기간 치료 또는 예방을 위해 aSyn을 표적화하는 AFFITOPE®-기반 백신(PD01A라고 함; 도 4)을 개발하는 것이었다.
연구 설계 및 방법:
펩티드-기반 AFFITOPE® PD01A에 의한 면역화를 평가하기 위한 I상 연구 AFF008A(NCT02216188 - 추적 부스트)는 두 부스트 투여량(15μg 및 75μg)을 평가하는 환자-맹검, 단일-센터, 무작위, 제어된, 평행 그룹이었다. 이 연구를 초기 PD 환자에서 수행하였다(도 5). 일차 종말점은 1회 s.c. 부스트 주입의 용인성 및 안정성이었다(도 6). 각 투여량을 이전에 15μg 또는 75μg AFFITOPE® PD01A로 4회 프라이밍 면역화를 수용한 환자에서 시험하였다(NCT01568099, "AFF008"; 실시예 1 참조). 이차 종말점은 두 번의 AFFITOPE® PD01A 투여 요법에 의해 유도된 부스팅 후 면역학적 반응이었다. 또한, 면역화 펩티드, KLH(담체 단백질), 및 aSyn 표적 서열에 특이적인 IgG Ab의 항체 역가를 ELISA에 의해 모니터하였다. 또한, aSyn 재조합 단백질에 대한 반응성도 ELISA로 측정하였다.
결과:
두 상이한 투여량의 PD01A AFFITOPE®-기반 백신을 이용한 부스트는 잘 용인되었다(도 7, 8). 탐구적 효능 변수는 연구의 치료되지 않은 대조군-부분에 비해 치료된 그룹에서 임상 증상의 악화를 나타내지 않았다. PD01A에 의한 부스트 예방접종은 프라이밍 면역화 후 약 2년 후에 용량-의존적인 방식으로 특정 면역 반응의 재-활성화를 발생시킨다: 저 용량(AFF008)으로 4회 면역화되고 고 용량(AFF008A)으로 부스팅된 PD 환자는 명백한 면역학적 부스트를 보여주었다. 면역 반응은 24주의 전체 관찰 기간을 통틀어 지속되었다(도 9).
AFFITOPE® PD01A에 대한 면역 반응은 예방접종된 PD 환자 22명 중 19명(86%)에서 나타났다. 19명의 PD 환자 중 14명(73%)은 aSyn 원래 에피토프에 대해 특이적인 항체를 생성하였다.
결론:
초기 PD 환자에서 AFFITOPE® PD01A 백신 접근법은 잘 용인되며, 장기적인 면역 반응을 발생시키고, 부스팅될 수 있다.
Claims (14)
- 인간 환자에서 자가-항원에 대한 예방접종을 위한 방법으로서, 이 때 유효량의 자가-항원을 지닌 용량이 일차 면역 반응을 유도하기 위해 환자에게 투여되며, 환자는 상기 자가-항원의 부스트 투여를 받는 것을 특징으로 하고, 부스트 투여를 위한 용량 중 자가-항원의 양이 일차 면역 반응을 위한 투여에 사용된 용량 중 자가-항원의 양보다 높은, 방법.
- 제1항에 있어서, 자가-항원이 아밀로이드-베타, 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9(PSCK9), IgE 유형의 막-결합된 면역글로불린, 헌팅틴 단백질, CD26 및 알파 시누클레인 항원, 바람직하게는 알파 시누클레인 항원, 특히 에피토프 DMPVDPDN 및/또는 KNEEGAP를 함유하는 알파 시누클레인 항원으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 자가-항원이 미모토프, 바람직하게는 알파 시누클레인 미모토프, 안지오텐신 II 미모토프 또는 PCSK9 미모토프이고, 보다 바람직하게는 DQPVLPD, DMPVLPD, DSPVLPD, DSPVWAE, DTPVLAE, DQPVLPDN, DMPVLPDN, DSPVLPDN, DQPVTAEN, DSPVWAEN, DTPVLAEN, HDRPVTPD, DRPVTPD, DVPVLPD, DTPVYPD, DTPVIPD, HDRPVTPDN, DRPVTPDN, DNPVHPEN, DVPVLPDN, DTPVYPDN, DTPVIPDN, DQPVLPDG, DMPVLPDG, DSPVLPDG, DSPVWAEG, DRPVAPEG, DHPVHPDS, DMPVSPDR, DSPVPPDD, DQPVYPDI, DRPVYPDI, DHPVTPDR, EYPVYPES, DTPVLPDS, DMPVTPDT, DAPVTPDT, DSPVVPDN, DLPVTPDR, DSPVHPDT, DAPVRPDS, DMPVWPDG, DAPVYPDG, DRPVQPDR, YDRPVQPDR, DMPVDPEN, DMPVDADN, EMPVDPDN, DNPVHPE, KNDEGAP, ANEEGAP, KAEEGAP, KNAEGAP, RNEEGAP, HNEEGAP, KNEDGAP, KQEEGAP, KSEEGAP, KNDDGAP, RNDEGAP, RNEDGAP, RQEEGAP, RSEEGAP, ANDEGAP, ANEDGAP, HSEEGAP, ASEEGAP, HNEDGAP, HNDEGAP, RNAEGAP, HNAEGAP, KSAEGAP, KSDEGAP, KSEDGAP, RQDEGAP, RQEDGAP, HSAEGAP, RSAEGAP, RSDEGAP, RSEDGAP, HSDEGAP, HSEDGAP, 및 RQDDGAP; 특히 DQPVLPD, DSPVLPD, DVPVLPD, DSPVLPDG, YDRPVQPDR, DHPVHPDS, DAPVRPDS, KNDEGAP, KQEEGAP, 또는 KSEEGAP로 구성된 군으로부터 선택된 알파 시누클레인 미모토프; DPVYIHPF, DAVYIHPF, DRHYIHPF, DAAYIHPF, DRAYAHPF, DPGYIHPF, DRAYDHPF, AAYIHPF, RAYAHPF, 및 PGYIHPF, 특히 DRAYAHPF, RAYAHPF, DPGYIHPF 또는 PGYIHPF로 구성된 군으로부터 선택된 안지오텐신 II 미모토프; 또는 SIPWSLERIT, SIPWSLERITPPR, SIPWSLERTTPPR, VIPWNLERILPPR, SVPWNLERIQPPR, SIPWSLERTT, SIPWSLERLT, SIPWSLERLTPPR, SIPWSLERIQ, SIPWSLERIQPPR, VIPWNLERIL 및 SVPWNLERIQ, 특히 SIPWSLERIT, VIPWNLERIL 또는 SVPWNLERIQ로 구성된 군으로부터 선택된 PCSK9 미모토프인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 부스트 투여를 위한 용량 중 자가-항원의 양이 일차 면역 반응을 위한 투여를 위한 용량에 사용된 양보다 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 100%, 특히 적어도 200% 더 높은 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 부스트 투여를 위한 용량 중 자가-항원의 양이 적어도 20 μg, 바람직하게는 적어도 50 μg인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 부스트 투여가 일차 면역 반응을 유도하기 위한 자가-항원의 첫 번째 투여 후 적어도 6개월, 바람직하게는 적어도 12개월 후에 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 자가-항원의 투여가 피하, 피내 또는 근내 투여인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 자가-항원이 애쥬번트, 바람직하게는 알루미늄 옥시하이드록사이드와 함께 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 자가-항원, 특히 자가-항원의 미모토프가 7 내지 30개, 바람직하게는 7 내지 20개, 보다 바람직하게는 7 내지 16개, 가장 바람직하게는 8개 아미노산 잔기를 포함하는 폴리펩티드이고, 약학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 단백질 담체, 특히 KLH(키홀 림펫 헤모시아닌), Crm-197, 파상풍 톡소이드(TT) 또는 디프테리아 독소(DT)에 커플링되는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 부스트 투여가, 바람직하게는 적어도 3년 후에 첫 번째 부스트 투여와 동일한 양으로 반복되는 방법.
- - 자가-항원에 대한 일차 면역 반응을 유도하기 위한 유효량의 자가-항원을 함유하는 제1 백신 제형, 및
- 자가-항원에 대한 부스트 면역 반응을 유도하기 위한 유효량의 자가-항원을 함유하는 제2 백신 제형을 포함하는 인간 환자에서 자가-항원에 대한 예방접종에 사용하기 위한 키트로서, 제2 백신 제형 중 자가-항원의 양이 제1 백신 제형에서보다 높은, 키트. - 제11항에 있어서, 백신 제형이 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 키트.
- 인간 환자에서 자가-항원에 대한 면역 반응을 유도하기 위한 백신의 제조를 위한 제11항 또는 제12항에 따른 키트의 용도.
- 자가-항원에 대한 인간 환자의 예방접종에 사용하기 위한 백신으로서, 이 때 유효량의 자가-항원의 용량이 일차 면역 반응을 유도하기 위해 환자에게 투여되 고, 환자가 상기 자가-항원의 부스트 투여를 받으며, 부스트 투여를 위한 용량 중 자가-항원의 양이 일차 면역 반응을 위한 투여에 사용된 용량 중 자가-항원의 양보다 높은, 백신.
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