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Claims (46)
- 少なくとも２つのポリペプチドまたは該少なくとも１つのポリペプチドをコードする核酸分子の組合せを含んでなる免疫原性組成物であって、前記少なくとも２つのポリペプチドが、
（ｉ）第１のＨＢＶウイルスに由来するポリメラーゼタンパク質の少なくとも４５０個のアミノ酸残基を含んでなるポリメラーゼ部分；
（ｉｉ）第２のＨＢＶウイルスに由来するコアタンパク質の少なくとも１００個のアミノ酸残基を含んでなるコア部分；および
（ｉｉｉ）第３のＨＢＶウイルスに由来するＨＢｓＡｇタンパク質の連続した１５〜１００個のアミノ酸残基の１以上の免疫原性ドメインを含んでなるｅｎｖ部分
からなる群から選択される、免疫原性組成物。 - （ｉ）前記ポリメラーゼ部分および前記コア部分の組合せ、または前記ポリメラーゼ部分および前記コア部分をコードする核酸分子の組合せを含んでなる組成物；（ｉｉ）前記コア部分および前記ｅｎｖ部分の組合せ、または前記コア部分および前記ｅｎｖ部分をコードする核酸分子の組合せを含んでなる組成物；並びに（ｉｉｉ）前記ポリメラーゼ部分、前記コア部分、および前記ｅｎｖ部分の組合せ、または前記ポリメラーゼ部分、前記コア部分、および前記ｅｎｖ部分をコードする核酸分子の組合せを含んでなる組成物からなる群から選択される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
- 前記第１、第２、および第３のＨＢＶウイルスが、異なる遺伝子型に由来する、請求項１または２に記載の免疫原性組成物。
- 前記第１、第２、および第３のＨＢＶウイルスの少なくとも２つが、同じＨＢＶ遺伝子型に由来し、好ましくは、前記第１、第２、および第３のＨＢＶウイルスが、同じ遺伝子型に由来する、請求項１または２に記載の免疫原性組成物。
- 前記第１、第２、および第３のＨＢＶウイルスが、遺伝子型Ｄに由来し、好ましくは、ＨＢＶ分離株Ｙ０７５８７に由来する、請求項４に記載の免疫原性組成物。
- 前記第１、第２、および第３のＨＢＶウイルスが、遺伝子型ＢまたはＣに由来する、請求項４に記載の免疫原性組成物。
- 前記ポリメラーゼ部分が、天然ＨＢＶポリメラーゼのＮ末端に通常存在する少なくとも２０個のアミノ酸残基、多くとも３３５個のアミノ酸残基の、好ましくは、天然ＨＢＶポリメラーゼのＮ末端に位置する開始Ｍｅｔ残基に続く最初の４７または４６個のアミノ酸残基の末端切断によって改変される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記ポリメラーゼ部分が、配列番号７に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を示すアミノ酸配列を含んでなる、請求項７に記載の免疫原性組成物。
- 前記ポリメラーゼ部分が、天然ＨＢＶポリメラーゼよりも低い逆転写酵素（ＲＴアーゼ）活性を示すように改変され、好ましくは、配列番号１の５４０番および配列番号７の４９４番に相当するＡｓｐ残基の、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸残基、好ましくは、Ｈｉｓ残基への置換を含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記ポリメラーゼ部分が、天然ＨＢＶポリメラーゼよりも低いＲＮアーゼＨ酵素活性を示すように改変され、好ましくは、配列番号１の７１８番および配列番号７の６７２番に相当するＧｌｕ残基の、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸残基、好ましくは、Ｈｉｓ残基への置換を含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記ポリメラーゼ部分が、配列番号８に示されるアミノ酸配列と、または４９４番のＡｓｐ残基のＨｉｓ残基への置換および６７２番のＧｌｕ残基のＨｉｓ残基への置換を含む配列番号７に示されるアミノ酸配列と、少なくとも８０％の同一性を示すアミノ酸配列を含んでなる、請求項１０に記載の免疫原性組成物。
- 前記ポリメラーゼ部分が、異種の疎水性配列とインフレームで、好ましくは、狂犬病糖タンパク質のシグナルおよびトランスメンブランペプチドとインフレームで融合され、該狂犬病シグナル配列が該ポリメラーゼ部分のＮ末端においてインフレームで融合され、該狂犬病トランスメンブラン配列がＣ末端においてインフレームで融合される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記ポリメラーゼ部分が、配列番号９に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を示すアミノ酸配列を含んでなる、請求項１２に記載の免疫原性組成物。
- 前記コア部分が、天然ＨＢＶコアのＣ末端に通常存在する、少なくとも１０個のアミノ酸残基、多くとも４０個のアミノ酸残基、好ましくは、天然ＨＢＶコアの最後の３５個のアミノ酸残基の末端切断によって改変される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 前記コア部分が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を示すアミノ酸配列を含んでなる、請求項１４に記載の免疫原性組成物。
- 前記コア部分が、天然ＨＢＶコアに対して、ＨＢＶエンベロープタンパク質について低下した認識および／または相互作用を示すように改変され、好ましくは、配列番号１１に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を示すアミノ酸配列を含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- 本発明において用いられる前記１つ以上の免疫原性ドメインが、
・１４〜５１番に及ぶｅｎｖタンパク質（ＨＢｓＡｇ）の一部（ｅｎｖ１ドメイン）；
・１６５〜１９４番に及ぶｅｎｖタンパク質（ＨＢｓＡｇ）の一部（ｅｎｖ２ドメイン）；
・８１〜１０６番に及ぶｅｎｖタンパク質（ＨＢｓＡｇ）の一部（ｅｎｖ３ドメイン）；・２０２〜２２６番に及ぶｅｎｖタンパク質（ＨＢｓＡｇ）の一部（ｅｎｖ４ドメイン）；および
・それらの任意の組合せ
からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。 - 前記免疫原性ドメインが、配列番号１２〜１５に示されるアミノ酸配列のいずれかと少なくとも８０％の同一性を示すアミノ酸配列を含んでなる、請求項１７に記載の免疫原性組成物。
- 前記ｅｎｖ部分が、配列番号１６または配列番号１７に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を示すアミノ酸配列を含んでなる、請求項１８に記載の免疫原性組成物。
- 前記ポリメラーゼ、コアおよび／またはｅｎｖ部分が、ペアでまたはすべて一緒に単一ポリペプチド鎖においてインフレームで融合される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
- ｅｎｖ部分が、前記コア部分のＣ末端とインフレームで融合される、請求項２０に記載の免疫原性組成物。
- 前記コア部分とｅｎｖ部分の融合ポリペプチドが、
・配列番号１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を示すアミノ酸配列を含んでなるポリペプチド；
・配列番号１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を示すアミノ酸配列を含んでなるポリペプチド；および
・配列番号２０に示されるアミノ酸配列と、または残基１で始まり、残基２５１で終わる配列番号２０に示されるアミノ酸配列の一部と、あるいはまた残基１で始まり、残基２２１で終わる配列番号２０に示されるアミノ酸配列の一部と少なくとも８０％の同一性を示すアミノ酸配列を含んでなるポリペプチド；または配列番号２０における残基７７〜８４を欠くその欠失型
からなる群から選択される、請求項２１に記載の免疫原性組成物。 - 請求項１および７〜１３のいずれか一項に定義されるポリメラーゼ部分、請求項１および１４〜１６のいずれか一項に定義されるコア部分、ならびに請求項１および１７〜２２のいずれか一項に定義されるｅｎｖ部分またはそれらの任意の組合せをコードする核酸分子。
- ・配列番号２１に示されるヌクレオチド配列と少なくとも８０％の同一性を示すヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子；
・配列番号２２に示されるヌクレオチド配列と少なくとも８０％の同一性を示すヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子；
・１４８０番のＧヌクレオチドのＣへの置換、２０１４番のＧヌクレオチドのＣへの置換、および２０１６番のＡヌクレオチドのＴへの置換を含む、配列番号２１に示されるヌクレオチド配列と少なくとも８０％の同一性を示すヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子；
・配列番号２３に示されるヌクレオチド配列と少なくとも８０％の同一性を示すヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子；
・配列番号２４に示されるヌクレオチド配列と少なくとも８０％の同一性を示すヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子；
・配列番号２５に示されるヌクレオチド配列と少なくとも８０％の同一性を示すヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子；および
・配列番号２６に示されるヌクレオチド配列と、またはヌクレオチド１で始まりヌクレオチド７５３で終わる配列番号２６に示されるヌクレオチド配列の部分と、またはヌクレオチド１で始まりヌクレオチド６６３で終わる配列番号２６に示されるヌクレオチド配列の部分と、少なくとも８０％の同一性を示すヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子；または配列番号２６の２２９番のＧから２５２番のＡまでに及ぶ部分を欠失しているそれらの欠失型
からなる群から選択される、請求項２３に記載の核酸分子。 - 請求項２３または２４に定義される１種以上の核酸分子を含んでなる、プラスミドまたはウイルスベクター。
- ウイルスベクターが、複製欠損アデノウイルスベクター、好ましくは、Ｅ１領域の代わりに挿入された前記核酸分子を含んでなるアデノウイルスベクターである、請求項２５に記載のベクター。
- ウイルスベクターが、ポックスウイルスベクターであり、より詳しくは、カナリア痘ウイルス、鶏痘ウイルス、またはワクシニアウイルス（該ワクシニアウイルスは、好ましくは、改変アンカラ（ＭＶＡ）株に由来する）から得られる、請求項２５に記載のベクター。
- 前記ポリメラーゼ部分、前記コア部分、および前記ｅｎｖ部分をコードする核酸分子を担持する、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ポリメラーゼ部分、前記コア部分、および前記ｅｎｖ部分をコードする核酸分子の１つだけまたは２つを担持する、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載のベクター。
- （ｉ）７．５Ｋプロモーターなどのワクシニアプロモーターの制御下に置かれた、配列番号７、８もしくは９に、または４９４番のＡｓｐ残基のＨｉｓ残基への置換および６７２番のＧｌｕ残基のＨｉｓ残基への置換を含む配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるポリメラーゼ部分をコードする、核酸分子を含んでなるＭＶＡベクター；
（ｉｉ）ｐＨ５ｒプロモーターなどのワクシニアプロモーターの制御下に置かれた、配列番号１８または１９に示されるアミノ酸配列を含んでなるコア部分およびｅｎｖ部分をコードする核酸分子を含んでなるＭＶＡベクター；
（ｉｉｉ）Ｅ１領域の代わり挿入された、ＣＭＶプロモーターの制御下に置かれた核酸分子であり、配列番号７、８もしくは９に、または４９４番のＡｓｐ残基のＨｉｓ残基への置換および６７２番のＧｌｕ残基のＨｉｓ残基への置換を含む配列番号７に示されるアミノ酸配列を含んでなるポリメラーゼ部分をコードする核酸分子を含んでなるＥ１欠損型Ａｄベクター；および
（ｉｖ）Ｅ１領域の代わり挿入された、ＣＭＶプロモーターの制御下に置かれた、配列番号１８、１９もしくは２０に、または残基１で始まり残基２５１で終わる配列番号２０の部分に、または残基１で始まり残基２２１で終わる配列番号２０の部分に示されるアミノ酸配列を含んでなるコア部分およびｅｎｖ部分をコードする核酸分子を含んでなるＥ１欠損型Ａｄベクター
からなる群から選択される、請求項２９に記載のベクター。 - 請求項２３もしくは２４に記載の核酸分子または請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のベクターを含んでなる、感染性ウイルス粒子。
- 以下の工程：
（ａ）本発明のウイルスベクターを好適な細胞系統に導入する工程、
（ｂ）該感染性ウイルス粒子の産生を可能にする好適な条件下で該細胞系統を培養する工程、
（ｃ）産生された感染性ウイルス粒子を該細胞系統の培養物から回収する工程、および
（ｄ）所望により、回収された該感染性ウイルス粒子を精製する工程
を含んでなる方法によって産生される、請求項３１に記載の感染性ウイルス粒子。 - 請求項２３もしくは２４に記載の核酸分子、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のベクター、または請求項３１もしくは３２に記載の感染性ウイルス粒子を含んでなる、宿主細胞。
- 請求項２３もしくは２４に記載の核酸分子、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のベクター、または請求項３１もしくは３２に記載の感染性ウイルス粒子、または請求項３３に記載の宿主細胞と、薬学上許容されるビヒクルとを含んでなる、組成物。
- ヒトにおける全身適用または粘膜適用に好適な１種以上のアジュバントをさらに含んでなる、請求項３４に記載の組成物。
- 筋肉内投与または皮下投与用に処方される、請求項３４または３５に記載の組成物。
- 約１０５〜約１０１３感染単位のウイルスベクターまたは感染性ウイルス粒子を含んでなる、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
- ＨＢＶ感染またはＨＢＶ関連疾患もしくは病的状態の治療または予防、好ましくは、慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染を有する患者の治療を意図した薬物の製造のための、請求項１および７〜２２のいずれか一項に定義されるＨＢＶ部分、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、請求項２３もしくは２４に記載の核酸分子、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のベクター、請求項３１もしくは３２に記載の感染性ウイルス粒子、請求項３３に記載の宿主細胞、または請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の組成物の少なくとも１つの使用。
- 請求項１および７〜２２のいずれか一項に定義されるＨＢＶ部分、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、請求項２３もしくは２４に記載の核酸分子、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のベクター、請求項３１もしくは３２に記載の感染性ウイルス粒子、請求項３３に記載の宿主細胞、または請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の組成物の少なくとも１つを含んでなる、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ関連疾患もしくは病的状態の治療または予防に用いるため、好ましくは、慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療に用いるための、医薬組成物。
- 標準治療、好ましくは、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、アデホビル、ジピボキシル、およびテノホビルからなる群から選択される、サイトカインおよび／またはヌクレオチドもしくはヌクレオチド類似体を含んでなる標準治療と併用される、請求項３８〜３９のいずれか一項に記載の使用または医薬組成物。
- 請求項１および７〜２２のいずれか一項に定義されるＨＢＶ部分、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、請求項２３もしくは２４に記載の核酸分子、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のベクター、請求項３１もしくは３２に記載の感染性ウイルス粒子、請求項３３に記載の宿主細胞、または請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の組成物の少なくとも１つを含んでなる、宿主生物においてＨＢＶに対する免疫応答、好ましくは、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋に媒介される細胞性応答を誘導または刺激するために用いるための、医薬組成物。
- ＨＢＶ感染の治療に使用するためのパーツキットであって、請求項１および７〜２２のいずれか一項に定義されるＨＢＶ部分、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、請求項２３もしくは２４に記載の核酸分子、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のベクター、請求項３１もしくは３２に記載の感染性ウイルス粒子、請求項３３に記載の宿主細胞、または請求項３４〜７７のいずれか一項に記載の組成物からなる群から選択される複数の活性物質を含んでなる、パーツキット。
- 請求項１および７〜１３のいずれか一項に定義されるポリメラーゼ部分をコードする核酸分子を含んでなる第１のベクターと、請求項１および１４〜２２のいずれか一項に定義されるコア部分および／またはｅｎｖ部分をコードする核酸分子を含んでなる第２のベクターとを含んでなる、請求項４２に記載のパーツキット。
- 前記第１のベクターが、請求項３０（ｉ）に定義されるＭＶＡベクターであり、前記第２のベクターが、請求項３０（ｉｉ）に定義されるＭＶＡベクターである、請求項４３に記載のパーツキット。
- 前記第１のベクターが、請求項３０（ｉｉｉ）に定義されるＡｄベクターであり、前記第２のベクターが、請求項３０（ｉｖ）に定義されるＡｄベクターである、請求項４３に記載のパーツキット。
- 免疫調節剤を発現する第３のベクターをさらに含んでなる、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載のパーツキット。
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