JP2021506431A - B型肝炎ウイルス(hbv)ワクチンの送達のための方法および装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年12月19日に出願された国際出願PCT/US2017/067269号明細書および2017年12月19日に出願された米国特許仮出願第62/607,430号明細書の優先権を主張するものである。これらの出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
本出願は、ファイル名「688097-405 Sequence Listing」、作成日2018年12月10日、サイズ46.6KBのASCIIフォーマットの配列表としてEFS−Webを介して電子的に提出された配列表を含む。EFS−Webを介して提出されたこの配列表は本明細書の一部であり、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
本開示は、HBVワクチンを必要としている対象への予防および/または治療B型肝炎ウイルス(HBV)ワクチンの投与を対象とし、より詳細には、HBV抗原をコードする核酸などの予防および/または治療HBVワクチンの、選択された関心の組織部位の定められた領域への、再現可能で一貫した有効な送達を対象とし、この送達は、電場の局所印加によって容易にされ、不均一なレシピエント集団を横切って安全で有効で一貫した方式で、最小限の使用者訓練で実施される。
配列番号4と少なくとも98%同一のアミノ酸配列を有するHBVポリメラーゼ抗原をコードする第1のポリヌクレオチドを含む第1の核酸分子であり、前記HBVポリメラーゼ抗原が、逆転写酵素活性およびRNアーゼH活性を有さない、第1の核酸分子と、
配列番号2または配列番号14のアミノ酸配列からなるトランケート型HBVコア抗原をコードする第2のポリヌクレオチドを含む第2の核酸分子と、
医薬として許容される担体と
を含むことができ、
第1の核酸分子と第2の核酸分子は同じ核酸分子中に存在するか、または2つの異なる核酸分子中に存在する。
配列番号4と少なくとも98%同一のアミノ酸配列を有するHBVポリメラーゼ抗原をコードする第1のポリヌクレオチドを含む第1の核酸分子であり、HBVポリメラーゼ抗原が、逆転写酵素活性およびRNアーゼH活性を有さない、第1の核酸分子と、
配列番号2または配列番号14のアミノ酸配列からなるトランケート型HBVコア抗原をコードする第2のポリヌクレオチドを含む第2の核酸分子と、
医薬として許容される担体と
を含み、
第1の核酸分子と第2の核酸分子は同じ核酸分子中に存在するか、または2つの異なる核酸分子中に存在する。
本明細書に記載されたシステム、キット、方法および装置のいくつかの実施形態では、HBVワクチンの投与が、従来の針シリンジを使用して実行される。EMTADを用いてある種の作用物質を送達する必要性は、TAAの問題に追加のレベルの複雑さをもたらす。図1に示されているように、従来の針−シリンジ注射では、組織に針5を挿入するときに、組織の表面3に対する挿入の深さ1および角度2の制御が難しくなりうる。さらに、組織表面3の針貫入点4が、標的組織内の開口体の位置6および作用物質投与の領域7を表さないことがある。説明のための例として、経皮筋肉内注射が皮膚表面の挿入部位と一致しないことがある。これは、これらの2つの組織が互いに対してしばしば移動しうるためである。
従来の針−シリンジ注射の場合、TAAでは、注射の速度がオペレータによって異なることがあり、それが組織内の一貫しない作用物質の分布の原因になることがある。EMTADプロセスを完了するために何回もデバイスを配置する必要があるときには、追加の時間変動が導入される。例えば、EMTADの1回の適用には、治療タンパク質をコードするプラスミドDNAの投与およびそれに続くエレクトロポレーションを誘発する電場の発生が必要である。EMTADの従来の方法を使用して、針−シリンジを用いてHBVワクチンが注射され、続いてエレクトロポレーションデバイスが配置および起動される。2つの別個のデバイスを配置する(最初に針シリンジを配置し、続いてESAデバイスを配置する)必要があることにより、この処置は、オペレータによるそれぞれのデバイスの一貫しない時間適用に起因する対象間変動を生じやすい。さらに、2つの別個のデバイス配置を使用することにより、臨床医のそれぞれのデバイスの配置および起動間に時間間隔が不可避的に生じる。標的組織内の特定可能な領域への作用物質の十分な送達を達成するために多数の適用部位が必要な場合、これはいっそう悪化する。
本明細書では、用語「HBVワクチン」が、HBVに対する所望のまたは有益な免疫応答、治療および/または予防効果を生きた組織に対して提供することができるあらゆる作用物質を含む、その最も幅広い意味で使用される。したがって、この用語は、予防および治療HBVワクチン、ならびにそのような所望の効果を有する他のあらゆるカテゴリーの作用物質を含む。本開示の範囲は、いかに分類されようとも、あらゆるHBVワクチンの制御された送達を含む十分に広いものである。HBVワクチンは、限定はされないが、製薬薬物およびワクチン、ならびに核酸配列(超螺旋、リラックス型、線状プラスミドDNA、RNA、アンチセンスコンストラクト、人工染色体、または核酸ベースの他の任意の治療など)、およびそれらの任意の製剤を含む。そのような作用物質製剤は、限定はされないが、カチオン性脂質、カチオン性および/もしくは非イオン性ポリマー、リポソーム、食塩水、ヌクレアーゼ阻害薬、麻酔薬、ポロキサマー、防腐薬、リン酸ナトリウム溶液、またはHBVワクチンの投与、安定性および/もしくは効果を改善しうる他の化合物を含む。追加の製剤は、投与された作用物質の粘度および電気インピーダンスを制御する能力を与える作用物質および添加物を含む。
HBVポリメラーゼ抗原をコードする第1のポリヌクレオチドを含む第1の核酸分子、好ましくは第1のプラスミドDNAベクターであり、好ましくは、HBVポリメラーゼ抗原が、配列番号4と少なくとも98%、98.5%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%または100%同一など、配列番号4と少なくとも98%同一のアミノ酸を有し、
HBVポリメラーゼ抗原が、逆転写酵素活性およびRNアーゼH活性を有さない、第1の核酸分子、好ましくは第1のプラスミドDNAベクターと、
トランケート型HBVコア抗原、好ましくは配列番号2または配列番号14のアミノ酸配列からなるトランケート型HBVコア抗原をコードする第2のポリヌクレオチドを含む第2の核酸分子、好ましくは第2のプラスミドDNAベクターと、
医薬として許容される担体と
を含むことができ、
第1の核酸分子と第2の核酸分子とは、同じプラスミドDNAベクターなどの同じ核酸分子中に存在するか、または2つ別個のプラスミドDNAベクターなどの2つの異なる核酸分子中に存在する。
a)3’末端から5’末端へ、配列番号7のポリヌクレオチド配列を含むプロモーター配列、配列番号8のポリヌクレオチド配列を含むエンハンサー配列、配列番号5のポリヌクレオチド配列を含むシグナルペプチドコード配列、配列番号3のポリヌクレオチド配列を含む第1のポリヌクレオチド配列、および配列番号11のポリヌクレオチド配列を含むポリアデニル化シグナル配列を含む第1のプラスミドDNAベクターと、
b)3’末端から5’末端へ、配列番号7のポリヌクレオチド配列を含むプロモーター配列、配列番号8のポリヌクレオチド配列を含むエンハンサー配列、配列番号5のポリヌクレオチド配列を含むシグナルペプチドコード配列、配列番号1のポリヌクレオチド配列を含む第2のポリヌクレオチド配列、および配列番号11のポリヌクレオチド配列を含むポリアデニル化シグナル配列を含む第2のプラスミドDNAベクターと、
c)医薬として許容される担体と
を含み、
第1のプラスミドDNAベクターおよび第2のプラスミドDNAベクターがそれぞれさらに、配列番号12のポリヌクレオチド配列を有するカナマイシン抵抗性遺伝子と、配列番号10のポリヌクレオチド配列を有する複製開始点とを含み、
第1のプラスミドDNAベクターと第2のプラスミドDNAベクターが同じ組成物または2つの異なる組成物中にある。
全般的な態様において、本発明は、HBVワクチンを必要としている対象の体内の所定の組織部位へのHBVワクチンの制御された送達のためのキットまたはシステムであって、HBVワクチンと、エレクトロポレーションによって所定の組織部位にHBVワクチンを投与するための装置とを含むキットまたはシステムに関する。例えば、このキットまたはシステムは、予め測定された量のHBVワクチンを含むシリンジなどの充填済みの容器を有することができ、この容器を、後続のHBVワクチン投与のために、ここで述べた装置に装填することができる。
別の全般的な態様において、本発明は、HBVワクチンを必要としている対象の体内でB型肝炎ウイルス(HBV)に対する免疫応答を誘発する方法であって、本出願の装置、キットまたはシステムを使用して、免疫原として有効な量(immunogenically effective amount)のHBVワクチンを対象に投与することを含む方法に関する。本出願の方法では、本明細書に記載された本出願の任意の装置、キットまたはシステムを使用することができる。本明細書で使用されるとき、用語「感染(infection)」は、疾患を引き起こす作用物質による宿主の侵襲(invasion)を指す。疾患を引き起こす作用物質は、それが、宿主を侵襲することおよび宿主の体内で複製または増殖することができるときに、「感染性(infectious)」とみなされる。感染性作用物質の例は、ウイルス、例えばHBV、およびアデノウイルス、プリオン、バクテリア、真菌、原生動物などのある種の種を含む。「HBV感染」は特に、HBVによる、宿主生物、例えば宿主生物の細胞および組織の侵襲を指す。
本明細書に記載された方法、装置およびシステムの使用によるEMTADによく適した標的組織は、例えば表皮、真皮、皮下、結合および筋肉組織に位置する健康な細胞と疾患の細胞の両方を含む。この技法を、低侵襲法または他の外科的方法によってアクセスしなければならない健康な器官または疾患の器官における適用のために利用することもできる。そのような標的組織は、肝臓、肺、心臓、血管、リンパ管、脳、腎臓、膵臓、胃、腸、結腸、膀胱および生殖器を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された方法または装置を使用して、これらの標的組織内に通常位置する細胞型および前記組織内に異常として見られる他の細胞型に作用物質を送達することによって(例えば化学療法による腫瘍の治療)、所望の治療効果を得ることができる。
一態様では、本明細書に記載された開示が、HBVワクチンを必要としている対象へのHBVワクチンの制御された投与およびその後のESAのための方法で使用するためのシステム、キットおよび装置を提供する。本明細書で使用されるとき、「対象」は、本出願の実施形態に基づく方法によって治療されるまたは治療されたあらゆる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書で使用されるとき、用語「哺乳動物」はあらゆる哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定はされないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サルまたは類人猿などの非ヒト霊長類(NHP)、ヒトなどを含み、より好ましくはヒトを含む。
いくつかの実施形態では、治療パラメータが、HBVワクチンの投薬の所望の量および/または継続時間に基づく。HBVワクチン投薬は、例えば(例えば標的組織のタイプおよび位置などの)特定の指示または治療用途、ならびに(年齢およびボディマスなどの)さまざまな対象パラメータに依存しうる。HBVワクチンの投薬は、HBVワクチンの投与に関するパラメータおよびESAに関するパラメータによって制御することができる。CTAAに関する制御可能な例示的なパラメータは、限定はされないが、作用物質体積、作用物質粘度および注射速度を含む。ESAに関する制御可能な例示的なパラメータは、限定はされないが、電気信号の特性、電気信号にさらされる組織体積および電極アレイ形式を含む。CTAAとESAの相対的なタイミングおよび位置は、HBVワクチン投薬のさらなる制御を提供するパラメータである。
本明細書に記載された実施形態では、本明細書に記載された方法が対象準備ステップを含むことができる。対象準備は、限定はされないが、消毒的洗浄および麻酔投与を含み、麻酔投与は、局所(local)もしくは区域(regional)、神経ブロック、脊髄ブロック、硬膜外ブロック麻酔または全身麻酔を含む。筋肉内(IM)ESAの例示的なケースでは、例えば熱制御(例えば筋肉の冷却)、麻酔薬の投与および/または不快感の緩和に十分な代替刺激パターンを含む、筋肉の電気刺激の影響を最小化するプロトコルを、本明細書に記載された方法に含めることができる。許容可能な代替策が存在する場合、選択された対象準備技法は、治療の効能に悪影響を与えないことが理解されるべきである。例えば、いくつかのケースでは、アミドベースの麻酔薬の筋肉内投与が、筋肉内送達プラスミドDNAベース治療に対して好ましくない影響を有しうることが示されている。これは、投与されたDNA配列によってコードされたタンパク質を発現する筋細胞の能力を阻害しうるこの麻酔薬の軽度の筋毒性(myotoxicity)によるものと推定される。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態では、CTAAとESAとが組み合わされた方法が、再現可能で一貫したHBVワクチン送達を可能にしている。いくつかのケースでは、例えば自動注射デバイスとジェット式注射器のうちの少なくとも一方を備える装置を含む、CTAAに適した装置またはキットが提供される。
HBV コアおよびPol抗原配列の生成およびプラスミド最適化
肝炎コアタンパク質上のT細胞エピトープは、B型肝炎感染の排除のために重要であると考えられ、ポリメラーゼなどのB型肝炎ウイルスタンパク質は、応答の幅(breadth of the response)を改善する役目を果たす可能性がある。したがって、B型肝炎コアおよびポリメラーゼタンパク質を、治療B型肝炎ウイルス(HBV)ワクチンの設計のための抗原として選択した。
HBV遺伝子型B、CおよびDを基にしてHBV polおよびコア抗原コンセンサス配列を生成した。異なる源から異なるHBV配列を得、コアおよびポリメラーゼタンパク質に関して別々にアライメントさせた。続いて、全ての部分型(subtype)(AからH)の最初の配列アライメントをHBV遺伝子型、B、CおよびDに限定した。それぞれの部分型のそれぞれのタンパク質アライメントについてコンセンサス配列を別々に規定し、さらに、全てのジョイントBCD配列についてコンセンサス配列を規定した。可変のアライメント位置において、コンセンサス配列中の最も頻度の高いアミノ酸を使用した。
HBVコア抗原コンセンサス配列を、天然ウイルスタンパク質内の欠失によって最適化した。具体的には、プレゲノムRNAカプシド形成に必要な、高度に正に帯電したC末端セグメントに対応する34個のアミノ酸を欠失させた。
4つの残基を変更して逆転写酵素およびRNアーゼH酵素活性を除くことにより、HBV pol抗原コンセンサス配列を最適化した。具体的には、逆転写酵素ドメインの「YXDD」モチーフ内のアスパラギン酸残基(D)をアスパラギン残基(N)に変更して、配位機能、したがってヌクレオチド/金属イオン結合を排除した。さらに、RNアーゼHドメインの「DEDD」モチーフ内の最初のアスパラギン酸残基(D)をアスパラギン残基(N)に変更し、最初のグルタミン酸残基(E)をグルタミン残基(A)に変更して、Mg2+配位を排除した。さらに、HBV pol抗原の配列をコドン最適化して、N末端延長部分プレS1およびプレS2を有するSタンパク質およびSタンパク質のバージョンを含むエンベロープタンパク質の内部オープンリーディングフレームをスクランブルした。その結果、エンベロープタンパク質(プレS1、プレS2およびSタンパク質)およびXタンパク質のオープンリーディングフレームが除去された。
プラスミドベクターからのコア抗原とpol抗原の両方の抗原の最大かつ等しい発現を得るために3つの異なる戦略を試験した:(1)単一のコア−pol融合タンパク質を産生するための、コード配列間に挿入された小さなAGAGを用いたフレーム内のHBVコア抗原とpol抗原の融合(図25A)、(2)単一のmRNAから個々のコアおよびpolタンパク質を発現するバイシストロニック(biscistronic)発現ベクターを産生するための、リボソームスリッページ部位、具体的には口蹄疫(FMDV)からのFA2スリッページ部位による1つのプラスミドからのコア抗原とpol抗原の両方の発現(図25B)、ならびに(3)それぞれHBVコアおよびpol抗原をコードする2つの別個のプラスミド(図25C)。
上記の3つのそれぞれの発現戦略に基づくコンセンサスHBVコアおよびpol抗原のコード配列を、市販の発現プラスミドpcDNA3.1にクローンニングした。このベクターをHEK−293T細胞にトランスフェクトし、HBVコア特異抗原を使用したウエスタンブロットによってタンパク質発現を評価した。
転写一次産物を安定させ、その核外移行を容易にし、かつ/または転写−翻訳結合を改善することによるタンパク質発現の強化に関して、以下の4つの異なる転写後調節エレメントを評価した:(1)ウッドチャックHBV転写後調節エレメント(Woodchuck HBV post-transcriptional regulatory element)(WPRE)(GenBank:J04514.1)、(2)ヒトアポリポタンパク質A1前駆体に由来するイントロン/エクソン配列(GenBank:X01038.1)、(3)ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV−1)長反復配列(LTR)の非翻訳R−U5ドメイン(GenBank:KM023768.1)、および(4)HTLV−1 LTR、合成ウサギβ−グロビンイントロン(GenBank:V00882.1)およびスプライシングエンハンサーの複合配列(3元複合配列)。プラスミドのCMVプロモータとHBV抗原コード配列の間にエンハンサー配列を導入した。プラスミドから発現させたときのコア抗原の発現では、WPREエレメントが存在した場合としない場合とで、ウエスタンブロットによっては大きな違いは観察されなかった(図25D)。しかしながら、残りの3つの転写後制御配列を有するプラスミド由来のトランスフェクション後のHEK293T細胞のコア抗原発現を、ウエスタンブロットによって評価したところ、3元エンハンサー配列は最も強いコア抗原発現を示した(図25E)。
HBVコア抗原のN末端においてフレームに導入された以下の3つの異なるシグナルペプチドを評価した:(1)Ig重鎖ガンマシグナルペプチドSPIgG(BAA75024.1)、(2)Ig重鎖イプシロンシグナルペプチドSPIgE(AAB59424.1)、および(3)シスタチンS前駆体シグナルペプチドSPCS(NP_0018901.1)。コンピュータで(in silico)、シグナルP予測プログラムを使用して、シグナルペプチド切断部位をコア融合に対して最適化した。上澄みのコアタンパク質レベルを解析することによって分泌効率を決定した。N末端で融合された3つの異なるシグナルペプチドを使用したコア抗原分泌のウエスタンブロット解析は、シスタチンSシグナルペプチドが最も効率的なタンパク質分泌をもたらすことを実証した(図25F)。
N末端シスタチンSシグナルペプチド配列を有するHBV抗原コード配列の上流に3元複合エンハンサー配列を含む最適化された発現カセットを、DNAワクチンベクターpVax−1(Life Technologies、Thermo Fisher Scientific、Waltham、米マサチューセッツ州)にクローニングした。pVax−1内の発現カセットは、ヒトCMV−IEプロモータ、続いてウシ成長ホルモン(BGH)由来ポリアデニル化配列(pA)を含む。pUC複製開始点および小さな真核生物プロモータによって駆動されるカナマイシン抵抗性遺伝子(Kan R)によって細菌増殖が駆動される。pUC複製開始点、KanR発現カセット、およびCMV−IEプロモータによって駆動された発現カセットは全て、プラスミド主鎖内で同じ向きを向いている。しかしながら、pVax−1ベクターでは、pcDNA3.1ベクターで観察された発現レベルに比べて、コア抗原発現の顕著な低減が観察された。
TriGrid Delivery System(TDS−IM)デバイスを使用した核酸ベースの生物薬剤のエレクトロポレーション媒介筋肉内投与
本明細書に提供された例示的なデバイス、例えばTriGrid Delivery System(TDS−IM) model IIを使用することによって、対象の上肢または下肢の骨格筋内における核酸配列の細胞内送達を強化することができる。いくつかの実施形態では、TDS−IMデバイスが、TDS−IMデバイスと一緒に治験で使用することが承認された作用物質とともに使用される。例示的な実施形態では、承認された作用物質が核酸、すなわちDNAまたはRNAである。いくつかの実施形態では、TDS−IMデバイスの使用が、HBVワクチンを必要としている対象に限定される。いくつかの実施形態では、TDS−IMデバイスの使用が、エレクトロポレーション媒介筋肉内核酸送達(electroporation mediated intramuscular nucleic acid delivery)の非盲検臨床試験(open clinical trial)に登録された対象に限定される。
マウスおよび非ヒト霊長類に対するTDS−IMエレクトロポレーション
TriGrid Delivery System−Intramuscular(TDS−IM)エレクトロポレーション技術を使用して、筋肉組織内でのDNAベースのコンストラクトの送達を強化する。筋肉内(IM)送達のためのTriGrid電極アレイは、中心の注射針を取り囲む菱形を形成するように2つの正三角形として配置された4つの電極からなる(図22)。作用物質送達および電場伝播を単一のデバイスに統合することは、作用物質分布の部位においてエレクトロポレーション効果の誘発が起こることを保証し、プラスミドコンストラクトの注射と電気パルスの印加を単一のステップで実行することを可能にする。このようにすると、効果的で再現可能な方式でのプラスミドDNAのIM送達が達成される。
ヒトに対するTDS−IMエレクトロポレーション
この臨床試験ではTDS−IM v2.0デバイスを使用する。このデバイスは、GLPサルに対して使用されるデバイスと本質的に同じである。ヒトと非ヒト霊長類とで挿入深さは異なる。したがって、はるかに小さなNHPの筋肉で使用するようにTDS−IM v2.0デバイスを適合させるために、TDS−IM v2.0デバイスにはスペーサをはめた。刺激条件は、貫入深さがGLPサルのように9mmではなく約19mmであることを除いて、GLPサルに対して使用した条件と本質的に同じであった。
Claims (92)
- HBVワクチンを必要としている対象の体内の所定の組織部位への前記HBVワクチンの制御された送達のための装置であって、
外側カートリッジ、内側カートリッジ、前記HBVワクチンを含む容器を備えるカートリッジ組立体であり、前記外側カートリッジ内に容器収容容積が含まれており、前記容器収容容積が前記容器を受け取るように構成されている、前記カートリッジ組立体と、
カートリッジ組立体受取り容積、針ハブおよび挿入検出器を備えるアプリケータであり、前記挿入検出器が、前記容器収容容積内の前記容器の装填を感知する、前記アプリケータと、
前記HBVワクチンの投与処置の適正な実行を容易にする少なくとも1つの連動具と、
少なくとも1つの注射開口体であり、前記注射開口体を通して前記HBVワクチンが投与される、前記注射開口体と、
前記開口体に対する所定の空間関係で配置された複数の貫入電極と、
前記電極に機能可能に接続された電気信号を発生させるための電場発生器と、
所定の量の前記HBVワクチンを、所定の速度で、前記容器から、前記開口体を通して、前記対象の体内の前記所定の部位に移動させるのに十分な、制御されたエネルギー源と
を備え、
前記HBVワクチンが、
HBVポリメラーゼ抗原をコードする第1のポリヌクレオチドを含む第1の核酸分子であり、前記HBVポリメラーゼ抗原が、配列番号4と少なくとも98%同一のアミノ酸配列を含み、前記HBVポリメラーゼ抗原が、逆転写酵素活性およびRNアーゼH活性を有さない、前記第1の核酸分子と、
配列番号2のアミノ酸配列からなるトランケート型HBVコア抗原をコードする第2のポリヌクレオチドを含む第2の核酸分子と、
医薬として許容される担体と
を含み、
前記第1の核酸分子と前記第2の核酸分子とが同じ核酸分子中に存在するか、または2つの異なる核酸分子中に存在する、
装置。 - HBVワクチンを必要としている対象の体内の所定の組織部位への前記HBVワクチンの制御された送達のためのキットであって、
(i)前記HBVワクチンであり、
HBVポリメラーゼ抗原をコードする第1のポリヌクレオチドを含む第1の核酸分子であり、前記HBVポリメラーゼ抗原が、配列番号4と少なくとも98%同一のアミノ酸配列を含み、前記HBVポリメラーゼ抗原が、逆転写酵素活性およびRNアーゼH活性を有さない、前記第1の核酸分子と、
配列番号2のアミノ酸配列からなるトランケート型HBVコア抗原をコードする第2のポリヌクレオチドを含む第2の核酸分子と、
医薬として許容される担体と
を含み、
前記第1の核酸分子と前記第2の核酸分子とが同じ核酸分子中に存在するか、または2つの異なる核酸分子中に存在する、
前記HBVワクチン、ならびに
(ii)装置であり、
外側カートリッジ、内側カートリッジ、前記HBVワクチン用の容器を備えるカートリッジ組立体であり、前記外側カートリッジ内に容器収容容積が含まれており、前記容器収容容積が前記容器を受け取るように構成されている、前記カートリッジ組立体と、
カートリッジ組立体受取り容積、針ハブおよび挿入検出器を備えるアプリケータであり、前記挿入検出器が、前記容器収容容積内の前記容器の装填を感知する、前記アプリケータと、
前記HBVワクチンの投与処置の適正な実行を容易にする少なくとも1つの連動具と、
少なくとも1つの注射開口体であり、前記注射開口体を通して前記HBVワクチンが投与される、前記注射開口体と、
前記開口体に対する所定の空間関係で配置された複数の貫入電極と、
前記電極に機能可能に接続された電気信号を発生させるための電場発生器と、
所定の量の前記HBVワクチンを、所定の速度で、前記容器から、前記開口体を通して、前記対象の体内の前記所定の部位に移動させるのに十分な、制御されたエネルギー源と
を備える前記装置
を備えるキット。 - 前記電極が、複数の細長い電極である、請求項1に記載の装置または請求項2に記載のキット。
- 前記連動具が、カートリッジ機能の不注意による作動を防ぐ、請求項1に記載の装置または請求項2に記載のキット。
- 少なくとも1つの連動具が、機械式連動具、発光器/集光器、カートリッジ尾部、力連動具、位置合せ案内体およびスプレイ保護体、トリガロックならびに安全スイッチからなる群から選択される、請求項1、3および4のいずれか一項に記載の装置または請求項2から4のいずれか一項に記載のキット。
- 前記装置が、少なくとも2組の連動具を備え、第1の連動具が機械式連動具であり、第2の連動具が、発光器/集光器、カートリッジ尾部、力連動具、位置合せ案内体およびスプレイ保護体、トリガロックならびに安全スイッチからなる群から選択される、請求項1および3から5のいずれか一項に記載の装置または請求項2から5のいずれか一項に記載のキット。
- 前記機械式連動具が容器連動具である、請求項5から6のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記容器連動具が、少なくとも1つの容器締出し穴をさらに備える、請求項7に記載の装置またはキット。
- 前記カートリッジ尾部が、少なくとも1つの容器締出し穴を通る光学見通し線を提供する、請求項5から8のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記容器連動具が、1つまたは複数のカートリッジ表面から延びるタブをさらに備え、前記タブが、前記カートリッジに容器が適正に挿入されることを保証する、請求項7から9のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記装置が、第3の連動具をさらに備える、請求項6に記載の装置またはキット。
- 前記第3の連動具が力連動具である、請求項11に記載の装置またはキット。
- 前記力連動具が、前記対象の前記所定の組織部位に対して加えられた力を感知し、不十分な力が加えられたときに前記対象への前記HBVワクチンの投与を防ぐ、請求項12に記載の装置またはキット。
- 前記力連動具が、前記アプリケータ内の電気固定をさらに形成した、請求項12から13のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記装置が、前記容器に対する鍵をさらに備え、前記鍵が、前記容器の胴の上を摺動して、前記カートリッジ組立体内での適切な嵌合を保証する、請求項1および3から14のいずれか一項に記載の装置または請求項2から14のいずれか一項に記載のキット。
- 少なくとも1つのリブおよび少なくとも1つのエッジを備え、前記少なくとも1つのリブおよび前記少なくとも1つのエッジは、前記スプレイ保護体が前記対象の前記所定の組織部位と係合して、前記装置を前記HBVワクチンの投与のための針展開の方向に対して垂直に伸張状態に配置する、請求項5から6のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記カートリッジ組立体が突刺し保護体をさらに備える、請求項1に記載の装置または請求項2に記載のキット。
- 前記スプレイ保護体が、前記突刺し保護体の摺動可能な運動のための少なくとも1つの穴を備える、請求項5、6および16のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記カートリッジ組立体を前記アプリケータに装填すると、前記容器が、前方へ移動して前記針ハブと嵌合し、前記HBVワクチンの投与時に前記カートリッジを注射針と接触させる、請求項1および3から18のいずれか一項に記載の装置または請求項2から18のいずれか一項に記載のキット。
- 前記内側カートリッジが、前記外側カートリッジに対して摺動可能に移動する、請求項1および3から19のいずれか一項に記載の装置または請求項2から19のいずれか一項に記載のキット。
- 前記内側カートリッジが、遠位端で内側カートリッジキャップと係合し、前記内側カートリッジキャップが、前記電極を所定の位置に固定し、前記突刺し保護体の支持面を提供する、請求項1および3から20のいずれか一項に記載の装置または請求項2から20のいずれか一項に記載のキット。
- 前記装置が、少なくとも1つのセンサをさらに備える、請求項1に記載の装置または請求項2に記載のキット。
- 前記センサが、カートリッジ装填センサ、カートリッジ装填済みセンサ、カートリッジ力センサ、挿入メカニズム位置センサ、挿入検出器、光学検出器および電気センサからなる群から選択される、請求項22に記載の装置またはキット。
- 前記カートリッジ装填センサおよび前記カートリッジ装填済みセンサが、装填駆動副組立体の部分を形成した、請求項23に記載の装置またはキット。
- 前記装填駆動副組立体が、少なくとも1つのカートリッジ案内レールおよび装填モータをさらに備える、請求項24に記載の装置またはキット。
- 前記装填駆動副組立体が、前記外側カートリッジの基部上の少なくとも1つのラックによって前記カートリッジ組立体を前記カートリッジ組立体受取り容積に引き入れるピニオン歯車組立体に対する接続をさらに有する、請求項24から25のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記ピニオン歯車組立体が前記外側カートリッジ上の前記ラックと係合する、請求項26に記載の装置またはキット。
- 前記ラックが、少なくとも1つのラック歯を備える、請求項26から27のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記カートリッジ組立体が前記カートリッジ組立体受取り容積に挿入されたときに、第1のラック歯が接触感覚を提供する、請求項26から28のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記ラック歯がねじれ安定性を提供する、請求項26から29のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記カートリッジ装填センサが、前記カートリッジ組立体上の開始フラグを検出して、装填を開始する、請求項23から26のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記カートリッジ装填済みセンサが、前記カートリッジ組立体上の開始フラグを検出して、装填を停止させる、請求項23から26のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記装置が、前記カートリッジの装填を継続するための継続フラグをさらに備える、請求項1および3から32のいずれか一項に記載の装置または請求項2から32のいずれか一項に記載のキット。
- 前記挿入検出器が、発光器/集光器IRセンサである、請求項23に記載の装置またはキット。
- 前記センサが容器ラベルを検出し、前記HBVワクチンを確認する、請求項22から34のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 対象の体内の所定の組織部位へのHBVワクチンの制御された送達のための装置であって、
ハウジング、前記HBVワクチンを含む容器を備えるカートリッジ組立体であり、前記ハウジング内に容器収容容積が含まれており、前記容器収容容積が前記容器を受け取るように構成されている、前記カートリッジ組立体と、
カートリッジ組立体受取り容積、針ハブおよび挿入検出器を備えるアプリケータであり、前記挿入検出器が、前記容器収容容積内の前記容器の装填を感知する、前記アプリケータと、
少なくとも1つの注射開口体であり、前記注射開口体を通して前記HBVワクチンが投与される、前記注射開口体と、
前記開口体に対する所定の空間関係で配置された複数の貫入電極と、
穴および壁を備える電極支持構造体であり、前記電極の不注意による垂直運動を防ぐ前記電極支持構造体と、
前記電極に機能可能に接続された電気信号を発生させるための電場発生器と、
所定の量の前記HBVワクチンを、所定の速度で、前記容器から、前記開口体を通して、前記対象の体内の前記所定の部位に移動させるのに十分な、制御されたエネルギー源と
を備え、
前記HBVワクチンが、
HBVポリメラーゼ抗原をコードする第1のポリヌクレオチドを含む第1の核酸分子であり、前記HBVポリメラーゼ抗原が、配列番号4と少なくとも98%同一のアミノ酸配列を含み、前記HBVポリメラーゼ抗原が、逆転写酵素活性およびRNアーゼH活性を有さない、前記第1の核酸分子と、
配列番号2のアミノ酸配列からなるトランケート型HBVコア抗原をコードする第2のポリヌクレオチドを含む第2の核酸分子と、
医薬として許容される担体と
を含み、
前記第1の核酸分子と前記第2の核酸分子とが同じ核酸分子中に存在するか、または2つの異なる核酸分子中に存在する、
装置。 - キットであって、
(i)HBVワクチンであり、
HBVポリメラーゼ抗原をコードする第1のポリヌクレオチドを含む第1の核酸分子であり、前記HBVポリメラーゼ抗原が、配列番号4と少なくとも98%同一のアミノ酸配列を含み、前記HBVポリメラーゼ抗原が、逆転写酵素活性およびRNアーゼH活性を有さない、前記第1の核酸分子と、
配列番号2のアミノ酸配列からなるトランケート型HBVコア抗原をコードする第2のポリヌクレオチドを含む第2の核酸分子と、
医薬として許容される担体と
を含み、
前記第1の核酸分子と前記第2の核酸分子とが同じ核酸分子中に存在するか、または2つの異なる核酸分子中に存在する、
前記HBVワクチン、ならびに
(ii)装置であり、
ハウジング、前記HBVワクチン用の容器を備えるカートリッジ組立体であり、前記ハウジング内に容器収容容積が含まれており、前記容器収容容積が前記容器を受け取るように構成されている、前記カートリッジ組立体と、
カートリッジ組立体受取り容積、針ハブおよび挿入検出器を備えるアプリケータであり、前記挿入検出器が、前記容器収容容積内の前記容器の装填を感知する、前記アプリケータと、
少なくとも1つの注射開口体であり、前記注射開口体を通して前記HBVワクチンが投与される、前記注射開口体と、
前記開口体に対する所定の空間関係で配置された複数の貫入電極と、
穴および壁を備える電極支持構造体であり、前記電極の不注意による垂直運動を防ぐ前記電極支持構造体と、
前記電極に機能可能に接続された電気信号を発生させるための電場発生器と、
所定の量の前記HBVワクチンを、所定の速度で、前記容器から、前記開口体を通して、前記対象の体内の前記所定の部位に移動させるのに十分な、制御されたエネルギー源と
を備える前記装置
を備えるキット。 - 前記対象の体内の前記所定の組織部位に前記電極が展開されたときに、前記電極支持構造体が、前記電極の遠位領域に位置する導電性接触領域と前記制御されたエネルギー源との間の機能可能な接続を提供する、請求項36に記載の装置または請求項37に記載のキット。
- 前記電極支持構造体が、前記電極を通すための少なくとも1つの穴および注射針を通すための穴を備える、請求項36または38に記載の装置または請求項37または38に記載のキット。
- 前記電極支持構造体が、前記電極の長手方向に対して垂直に配置された平面支持構造体である、請求項36および38から39のいずれか一項に記載の装置または請求項37から39のいずれか一項に記載のキット。
- 前記平面支持構造体が、前記所定の組織部位を貫いて前記電極を通すことを可能にするように構成された少なくとも1つの開口部を備える、請求項40に記載の装置またはキット。
- 前記開口部が、前記平面支持構造体に対して垂直に配置された少なくとも1つの管状構造体を構成した、請求項40から41のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記平面支持構造体の向きが前記電極に対して垂直である、請求項40から42のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記電極支持構造体が適応電極支持体である、請求項36および38から43のいずれか一項に記載の装置または請求項37から43のいずれか一項に記載のキット。
- 前記適応電極支持体が圧縮ばねである、請求項44に記載の装置またはキット。
- 前記圧縮ばねが、金属、ポリマーまたはエラストマー材料から作られた、請求項45に記載の装置またはキット。
- 前記電極支持構造体が、少なくとも1つの入れ子式の管を備える、請求項36および38から46のいずれか一項に記載の装置または請求項37から46のいずれか一項に記載のキット。
- 前記電極支持構造体が、突刺し保護体ばねをさらに備える、請求項36および38から47のいずれか一項に記載の装置または請求項37から47のいずれか一項に記載のキット。
- 前記電極支持構造体が、任意選択の少なくとも1つのヒンジ特徴部によって前記電極に取り付けられた少なくとも1つの横方向支持部材をさらに備える、請求項36に記載の装置または請求項37に記載のキット。
- 前記電極支持構造体が、金属、ポリマー、セラミック、複合材料または圧縮可能なマトリックス材料から作られた、請求項36および38から49のいずれか一項に記載の装置または請求項37から49のいずれか一項に記載のキット。
- 前記圧縮可能なマトリックス材料が、セルロース、発泡プラスチック、ゴムポリマー、微孔質プラスチック、発泡シリコーン、発泡ポリクロロプレンおよび泡状炭素マトリックスからなる群から選択される、請求項50に記載の装置またはキット。
- 前記電極支持構造体が非導電性材料から作られた、請求項36および38から51のいずれか一項に記載の装置または請求項37から51のいずれか一項に記載のキット。
- 前記電極支持構造体が熱可塑性材料でできた、請求項36および38から52のいずれか一項に記載の装置または請求項37から52のいずれか一項に記載のキット。
- 前記熱可塑性材料が、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン、アクリルおよびポリエチレンからなる群から選択される、請求項53に記載の装置またはキット。
- 前記電極支持構造体が、前記電極の経皮展開を支援し、最大60mmの組織深さを維持する、請求項36および38から54のいずれか一項に記載の装置または請求項37から54のいずれか一項に記載のキット。
- 前記電極の近位部分が電極接点であり、前記カートリッジ組立体の前記内側カートリッジの外部に配置されており、前記電極接点が、前記アプリケータ上の対応する接続と電力連絡するように構成されている、請求項36および38から55のいずれか一項に記載の装置または請求項37から55のいずれか一項に記載のキット。
- 前記電極接点が、外側カートリッジの外部接点をさらに備える、請求項56に記載の装置またはキット。
- 前記電極接点が、対応する電極と導電性インタフェースを提供するが、前記内側カートリッジ上に装着された前記電極の前方への移動を妨害しない、請求項56から57のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記アプリケータが注射駆動組立体をさらに備え、前記注射駆動組立体が、前記カートリッジ組立体と嵌合する、請求項1、3〜36および38から58のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から58のいずれか一項に記載のキット。
- 前記装置が、深さ選択ボタンをさらに備える、請求項1、3〜36および38から58のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から58のいずれか一項に記載のキット。
- 前記深さ選択ボタンが、トグル、スイッチおよびスライドスイッチからなる群から選択される、請求項60に記載の装置またはキット。
- 前記装置が、複数のチャネルおよび複数の保持柱をさらに備える、請求項1、3〜36および38から58のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から58のいずれか一項に記載のキット。
- 前記装置が、挿入メカニズム歯車駆動リングをさらに備える、請求項1、3〜36および38から58のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から58のいずれか一項に記載のキット。
- 前記挿入メカニズム歯車リングの回転によって前記保持柱が前記チャネルの中へ回転する、請求項63に記載の装置またはキット。
- 前記カートリッジ組立体が単回使用用である、請求項1、3〜36および38から64のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から64のいずれか一項に記載のキット。
- 前記アプリケータが多回使用用である、請求項1、3〜36および38から64のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から64のいずれか一項に記載のキット。
- 前記アプリケータが、頂部ハウジング、側部ハウジング、内側保護シェル、フロントキャップおよびエンドキャップをさらに備える、請求項1、3〜36および38から66のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から66のいずれか一項に記載のキット。
- 前記アプリケータが、ユーザインタフェース、処置起動トリガ、処置カウントダウンタイマ、処置障害インジケータまたは適用配置インジケータをさらに備える、請求項1、3〜36および38から67のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から67のいずれか一項に記載のキット。
- 前記装置が、コントローラをさらに備える、請求項1、3〜36および38から68のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から68のいずれか一項に記載のキット。
- 前記アプリケータが、前記コントローラに接続するためのコネクタをさらに備える、請求項1、3〜36および38から69のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から69のいずれか一項に記載のキット。
- 前記コントローラが、電場コントローラをさらに備える、請求項69から70のいずれか一項に記載の装置またはキット。
- 前記貫入電極および/または前記注射開口体が、少なくとも50mm/秒の速度で前記所定の組織部位と接触する、請求項1、3〜36および38から71のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から71のいずれか一項に記載のキット。
- 前記貫入電極および/または前記注射開口体が、少なくとも500mm/秒の速度で前記所定の組織部位と接触する、請求項1、3〜36および38から71のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から71のいずれか一項に記載のキット。
- 前記HBVワクチンが、哺乳動物の体内で少なくとも2つのHBV遺伝子型に対する免疫応答を誘発することができ、好ましくは、前記HBVワクチンが、哺乳動物の体内で少なくともHBV遺伝子型B、CおよびDに対するT細胞応答を誘発することができ、より好ましくは、前記HBVワクチンが、ヒト対象の体内で少なくともHBV遺伝子型A、B、CおよびDに対するCD8 T細胞応答を誘発することができる、請求項1、3〜36および38から73のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から73のいずれか一項に記載のキット。
- 第1の非天然核酸分子が、第1のプラスミドDNAベクター中に存在し、第2の非天然核酸分子が、第2のプラスミドDNAベクター中に存在する、請求項74に記載の装置またはキット。
- 前記第1および第2のプラスミドDNAベクターがそれぞれ、複製開始点、抗生物質耐性遺伝子、ならびに、5’末端から3’末端へ、プロモーター配列、エンハンサー配列、シグナルペプチドコード配列、前記第1のポリヌクレオチド配列または前記第2のポリヌクレオチド配列、およびポリアデニル化シグナル配列を含む、請求項75に記載の装置またはキット。
- 前記抗生物質耐性遺伝子が、配列番号12と少なくとも90%同一の、好ましくは配列番号12と100%同一のポリヌクレオチド配列を有するカナマイシン抵抗性遺伝子である、請求項76に記載の装置またはキット。
- 前記HBVワクチンが、
a)3’末端から5’末端へ、配列番号7のポリヌクレオチド配列を含む前記プロモーター配列、配列番号8のポリヌクレオチド配列を含む前記エンハンサー配列、配列番号5のポリヌクレオチド配列を含む前記シグナルペプチドコード配列、配列番号3のポリヌクレオチド配列を含む前記第1のポリヌクレオチド配列、および配列番号11のポリヌクレオチド配列を含む前記ポリアデニル化シグナル配列を含む第1のプラスミドDNAベクターと、
b)3’末端から5’末端へ、配列番号7のポリヌクレオチド配列を含む前記プロモーター配列、配列番号8のポリヌクレオチド配列を含む前記制御配列、配列番号5のポリヌクレオチド配列を含む前記シグナルペプチドコード配列、配列番号1のポリヌクレオチド配列を含む前記第2のポリヌクレオチド配列、および配列番号11のポリヌクレオチド配列を含む前記ポリアデニル化シグナル配列を含む第2のプラスミドDNAベクターと、
c)医薬として許容される担体と
を含み、
前記第1のプラスミドDNAベクターおよび前記第2のプラスミドDNAベクターがそれぞれさらに、配列番号12のポリヌクレオチド配列を有するカナマイシン抵抗性遺伝子と、配列番号10のポリヌクレオチド配列を有する複製開始点とを含み、前記第1のプラスミドDNAベクターと前記第2のプラスミドDNAベクターが同じ組成物または2つの異なる組成物中にある、
請求項77に記載の装置またはキット。 - 前記HBVワクチンが、B型肝炎表面抗原(HBsAg)、HBVエンベロープ(Env)抗原およびHBV Lタンパク質抗原からなる群から選択されるHBV抗原をコードする核酸分子も、またはB型肝炎表面抗原(HBsAg)、HBVエンベロープ(Env)抗原およびHBV Lタンパク質抗原からなる群から選択されるHBV抗原も含まない、請求項78に記載の装置またはキット。
- HBV感染に対する免疫応答を、HBVワクチンを必要としている対象の体内で誘発する方法であって、請求項1、3〜36および38から79のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から79のいずれか一項に記載のキットを使用して、前記対象の体内の所定の組織部位にHBVワクチンを送達することを含み、好ましくは、前記対象が、慢性HBV感染を受けているヒトである、方法。
- HBVワクチンを必要としている対象のHBV誘発性の疾患を治療する方法であって、請求項1、3〜36および38から79のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から79のいずれか一項に記載のキットを使用して、前記対象の体内の所定の組織部位にHBVワクチンを送達することを含み、好ましくは、前記対象がヒト対象であり、前記HBV誘発性の疾患が、進行した線維症、肝硬変および肝細胞癌(HCC)からなる群から選択される、方法。
- 前記所定の組織部位が、前記対象の骨格筋内に位置する、請求項80または81に記載の方法。
- 前記対象の前記骨格筋が内側三角筋である、請求項82に記載の方法。
- 内側三角筋での注射深さが約3〜30mmである、請求項83に記載の方法。
- 前記対象の前記骨格筋が外側広筋である、請求項82に記載の方法。
- 外側広筋での注射深さが約3〜38mmである、請求項85に記載の方法。
- 前記電極を機能可能に通る前記電気信号が、100V/cmから400V/cm、好ましくは250V/cmの電場強度を含む、請求項80から86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記電極を機能可能に通る前記電気信号が、50から200V、好ましくは約150Vの電圧を有する、請求項87に記載の方法。
- 前記電極を機能可能に通る前記電気信号が、0.5から5A/秒、好ましくは0.6から4A/秒、より好ましくは0.16A/秒の電流を有する、請求項88に記載の方法。
- 前記電極を機能可能に通る前記電気信号が、約1から10個の電気パルス、好ましくは6つのパルスを有する、請求項89に記載の方法。
- 前記電極を機能可能に通る前記電気信号が、30から50ミリ秒、好ましくは40.8ミリ秒の有効持続時間を有し、前記有効持続時間が、200から500ミリ秒、好ましくは約370ミリ秒の全持続時間において適用される、請求項90に記載の方法。
- 少なくとも2つのHBV遺伝子型に対する免疫応答を誘発するため、より詳細にはHBV誘発性の疾患の治療に使用するための請求項1、3〜36および38から79のいずれか一項に記載の装置または請求項2から35および37から79のいずれか一項に記載のキットであって、前記装置が、HBVワクチンを必要としている対象、好ましくはヒトの体内での前記HBVワクチンのエレクトロポレーション用に適合されている、装置またはキット。
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