JP2013116919A - エリスロポエチンを用いた虚血性疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
【課題】 末梢循環障害などの虚血性疾患の治療に有用な方法および組成物を提供すること。
【解決手段】 以下の工程:
(a) エリスロポエチンを患者に投与する工程;
(b) 当該患者から末梢血単核球細胞を採取する工程;および
(c) 採取した末梢血単核球細胞を所望の部位に投与する工程
を含む、血管を再生する方法が開示される。エリスロポエチンを被験者に投与することにより当該被験者の末梢血中に末梢血単核球細胞が動員され、特にCD34陽性細胞が動員される。本発明の方法は虚血性疾患の治療に有用である。
【選択図】なし
【解決手段】 以下の工程:
(a) エリスロポエチンを患者に投与する工程;
(b) 当該患者から末梢血単核球細胞を採取する工程;および
(c) 採取した末梢血単核球細胞を所望の部位に投与する工程
を含む、血管を再生する方法が開示される。エリスロポエチンを被験者に投与することにより当該被験者の末梢血中に末梢血単核球細胞が動員され、特にCD34陽性細胞が動員される。本発明の方法は虚血性疾患の治療に有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、血管の再生方法および虚血性疾患の治療方法、およびこれらの方法に用いられる組成物に関する。
末梢循環障害は血管内腔の狭窄、血栓の生成、血管の閉塞、血管炎、血管の収縮、血液粘性の増加などにより末梢動脈の血流が減少し、末梢の組織が虚血状態に陥る病状である。近年、骨髄由来単核球細胞を虚血部位に移植すると血管の新生が増強されることが見出され、骨髄由来単核球移植が末梢循環障害の治療方法の1つと考えられている。しかしな
がら、骨髄由来単核球細胞を移植する為には、患者から骨髄を採取する必要があり、患者にとって負担が大きいという問題点があった。
がら、骨髄由来単核球細胞を移植する為には、患者から骨髄を採取する必要があり、患者にとって負担が大きいという問題点があった。
一方、患者の負担を少なくするという観点から、骨髄由来単核球細胞の代わりに末梢血由来単核球細胞を用いる試みも行なわれたが、末梢血中に存在する単核球細胞は数が少なく、効果的な治療ができないという問題点があった。
エリスロポエチン(以下においてEPOと記載することもある)は、赤血球系前駆細胞の分化、増殖を促進する酸性糖タンパク質ホルモンであり、主として腎臓から産生される。血液中に最も豊富に存在する赤血球は、一定期間機能した後に脾臓などで破壊される(ヒトでは平均寿命が約120日)が、骨髄から絶えず供給されることによって、正常な状態では末梢の全赤血球数は常に一定に保たれている。EPOはこのような生体の赤血球の恒常性維持において中心的な役割を担っている。臨床的にはEPOは貧血の治療や術前術後の管理に利用されている。
また、EPOが血管新生促進作用を有し、虚血性疾患の治療剤として有用であることも報告されている(Anatole B et al., The New England Journal of Medicine, 339(9),584-590, (1998)、Christopher H et al., Blood, 102(4),1340-1346,(2003)、Ferdinand H
B et al., Blood, 103(3), 921-926, (2004), Kyle J S et al.,Cardiovascular Research, (59), 538-548, (2003), Ferdinand H B et al., Kidney International, 64, 1648-1652,(2003))。さらに、EPOが末梢血中への血管内皮前駆細胞の動員を促進すること
が報告されている(Ribatti D. et al., Blood, 102, 1340-1346, (2003), Bahlmann FH.
et al., 103, 921-926, (2004))。
B et al., Blood, 103(3), 921-926, (2004), Kyle J S et al.,Cardiovascular Research, (59), 538-548, (2003), Ferdinand H B et al., Kidney International, 64, 1648-1652,(2003))。さらに、EPOが末梢血中への血管内皮前駆細胞の動員を促進すること
が報告されている(Ribatti D. et al., Blood, 102, 1340-1346, (2003), Bahlmann FH.
et al., 103, 921-926, (2004))。
しかしながら、EPOにより末梢血中に動員された細胞が末梢循環障害などの虚血性疾患の治療に有効であるか否かは不明であった。
Ribatti D. et al., Blood, 102, 1340-1346, (2003)
Bahlmann FH. et al., 103, 921-926, (2004)
本発明者らは、EPOを投与することにより末梢血中での単核球細胞の動員を促進すること、さらにこのようにしてEPOにより動員された単核球細胞が虚血性疾患の治療に特に有用であることを見出した。
本発明は、エリスロポエチンを有効成分として含む、末梢血中に単核球細胞を動員するための組成物を提供する。好ましくは、動員された単核球細胞は、患者から採取された後
に血管再生を目的として当該患者に投与される。
に血管再生を目的として当該患者に投与される。
本発明はまた、末梢血採取の3日前〜12日前に被験者に投与されることを特徴とする、エリスロポエチンを含む単核球細胞動員剤を提供する。
本発明はまた、予めエリスロポエチンを投与した患者から採取された末梢血から分離された単核球細胞を有効成分とする虚血性疾患治療用組成物ならびに血管再生用組成物を提供する。当該組成物において、エリスロポエチンの投与が末梢血採取の3〜12日前であることが好ましい。
別の観点においては、本発明は、予めエリスロポエチンを投与した患者から採取された末梢血から単核球細胞を分離することを特徴とする、血管再生用単核球細胞の製造方法ならびに虚血性疾患治療用単核球細胞の製造方法を提供する。
本発明はまた、エリスロポエチンを有効成分として含む、末梢血中にCD34陽性細胞を動員するための組成物を提供する。
エリスロポエチンによる末梢血単核球細胞の動員
1つの観点においては、本発明は、エリスロポエチンを有効成分として含む、末梢血中に単核球細胞を動員するための組成物に関する。単核球細胞を動員するとは、各種臓器に存在する多能性幹細胞の分化増殖を促し、多能性肝細胞を含む単核球を血中へ放出させることを意味する。このようにして動員された単核球細胞を患者の末梢血から採取して、虚血性疾患の治療および血管再生のために当該患者に投与することができる。
1つの観点においては、本発明は、エリスロポエチンを有効成分として含む、末梢血中に単核球細胞を動員するための組成物に関する。単核球細胞を動員するとは、各種臓器に存在する多能性幹細胞の分化増殖を促し、多能性肝細胞を含む単核球を血中へ放出させることを意味する。このようにして動員された単核球細胞を患者の末梢血から採取して、虚血性疾患の治療および血管再生のために当該患者に投与することができる。
本発明において、末梢血単核球細胞を採取する前に患者にエリスロポエチンを投与する回数は特に限定されず、如何なる回数でもよいが、通常1〜3回である。3回投与する場合は、例えば、末梢血単核球細胞を採取する約2週間前に患者に1回目のエリスロポエチンを全身投与(例えば皮下注射や静脈注射)し、その約1週間後に貯血(瀉血)を行った後に2回目のエリスロポエチンを全身投与する。さらにその約1週間後に3回目のエリスロポエチンを局所投与した後に、末梢血から目的の末梢単核球を採取することができる。また、2回投与する場合は、例えば、末梢血単核球細胞を採取する約1週間前に患者に1回目のエリスロポエチンを全身投与し、その約1週間後に2回目のエリスロポエチンを局所投与した後に、末梢血から目的の末梢単核球を採取することができる。1回投与の場合は、例えば、末梢血単核球細胞を採取する約1週間前に患者にエリスロポエチンを全身投与し、その約1週間後に目的の末梢単核球を採取することができる。
1回に投与されるエリスロポエチンは通常、1000U/body〜100000U/body、好ましくは3000U/body〜12000U/body(例えば6000U/body)の投与量で投与する。個々の患者に対する
投与量は患者の年齢、体重、症状、投与経路などを考慮して医師により決定される。従って、本発明においてエリスロポエチンを投与する投与量はこれらの投与量に制限されるものではない。
投与量は患者の年齢、体重、症状、投与経路などを考慮して医師により決定される。従って、本発明においてエリスロポエチンを投与する投与量はこれらの投与量に制限されるものではない。
エリスロポエチンは通常、非経口投与経路で、例えば注射剤(皮下注、静注、筋注、腹腔内注など)、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などで投与されるが、経口投与も可能である。
末梢血単核球細胞は末梢血中に存在する単核球細胞である。単核球細胞は単球細胞とも呼ばれ、主に血液に存在する、マクロファージ系細胞の分化の一段階にある細胞である。骨髄中では造血幹細胞が単芽球、前単球へと分化し、その後、単核球へと分化して血中に放出される。単核球は組織に移行するとマクロファージ、樹状細胞、組織球などに分化す
る。
る。
エリスロポエチンを用いて末梢血中に単核球細胞を動員する場合、単核球細胞が末梢血へ動員されるにはEPOを投与してから2週間を要すると考えられていた(Heeschen C. et al. Blood 2004;103:921-926)。しかしながら、本発明においては、EPOを投与して
から約1週間で十分な量の単核球細胞が末梢血に動員されることが見出された。
から約1週間で十分な量の単核球細胞が末梢血に動員されることが見出された。
従って、本発明は以下の工程を含む、単核球細胞を得る方法又は移植用の単核球細胞を製造する方法に関する:
(a) エリスロポエチンを被験者に投与する工程;および
(b) エリスロポエチン投与から約1週間後に当該被験者から末梢血単核球細胞を採取する工程。
(a) エリスロポエチンを被験者に投与する工程;および
(b) エリスロポエチン投与から約1週間後に当該被験者から末梢血単核球細胞を採取する工程。
本発明において約1週間とは、通常3〜12日であり、好ましくは5〜9日(例えば、6〜8日、7日など)である。
別の観点においては、本発明は、エリスロポエチンを有効成分として含む、末梢血中にCD34陽性細胞を動員するための組成物に関する。
CD34は血液幹細胞抗原であり、血液幹細胞のほかに血管内皮細胞、血管内皮前駆細胞、ストロマ細胞などにも発現している。血管内皮前駆細胞などのCD34陽性細胞は血管新生に関与することが知られていることから、血管再生効果を得るために、移植する単核球細胞中のCD34陽性細胞の割合を高くしても良い。本発明の方法により末梢血中に動員された単核球細胞には、通常、血管再生効果を得るために充分量のCD34陽性細胞が含まれている為、本発明の方法により得られた単核球細胞からCD34陽性細胞を単離または濃縮し、CD34陽性細胞の割合を高くすることで、血管再生を目的とした移植を行う場合に特に有用である。
本発明において単核球細胞中のCD34陽性細胞の割合が高いとは、単核球細胞中のCD34陽性細胞の割合が1%以上であり、好ましくは2%以上であり、さらに好ましくは3%以上である。単核球細胞中のCD34陽性細胞の割合の上限としては、例えば、99.99%、99.9%、99%などを挙げることができるが、理論上は100%である。
本発明にしたがって得られる単核球細胞中に含まれるCD34陽性細胞は、特に限定されないが、さらにCD45陽性でもよい。CD45は白血球共通抗原であり、造血系細胞の主要膜糖タンパク質である。
患者からの末梢血単核球細胞の採取は、常法に従って行うことができる。例えば、血液アフェレーシスから血液由来単核細胞を直接回収し、必要であれば遠心分離を行うことによって、赤血球、顆粒球及び血小板の実質的部分を除去して末梢血白血球を捕集後、得られた末梢血白血球を、遠心分離等を行うことによって洗浄して、単核球細胞を得ることができる。
このようにして得られた末梢血単核球細胞は、さらに添加、単離、精製などの何らかの加工をしてもよい。例えば、採取された末梢血単核球細胞からCD34陽性細胞や血管内皮前駆細胞などの所望の細胞をさらに濃縮または単離して投与してもよい。CD34陽性細胞は、常法により、例えば、末梢血単核球細胞を抗CD34抗体と反応させた後、抗マウスIgG抗体が結合した磁気ビーズ と反応させてCD34陽性細胞 に磁気ビーズ を
付着させた後、板磁石で磁気ビーズ に結合したCD34陽性細胞 を回収し、酵素処理によって磁気ビーズを切り離すことで、CD34陽性細胞のみを回収する方法、蛍光色素が
結合したCD34抗体と反応させ、蛍光細胞分別装置により採取する方法等により、実質的に純粋な細胞を得ることができる。
付着させた後、板磁石で磁気ビーズ に結合したCD34陽性細胞 を回収し、酵素処理によって磁気ビーズを切り離すことで、CD34陽性細胞のみを回収する方法、蛍光色素が
結合したCD34抗体と反応させ、蛍光細胞分別装置により採取する方法等により、実質的に純粋な細胞を得ることができる。
虚血性疾患の治療および血管再生
本発明にしたがって調製された末梢血単核球細胞は、虚血性疾患の治療を目的として、当該患者に投与することができる。すなわち、別の観点においては、本発明は、以下の工程を含む虚血性疾患を治療する方法に関する。
(a) エリスロポエチンを患者に投与する工程;
(b) 当該患者から末梢血単核球細胞を採取する工程;および
(c) 採取した末梢血単核球細胞を所望の部位に投与する工程。
本発明にしたがって調製された末梢血単核球細胞は、虚血性疾患の治療を目的として、当該患者に投与することができる。すなわち、別の観点においては、本発明は、以下の工程を含む虚血性疾患を治療する方法に関する。
(a) エリスロポエチンを患者に投与する工程;
(b) 当該患者から末梢血単核球細胞を採取する工程;および
(c) 採取した末梢血単核球細胞を所望の部位に投与する工程。
虚血性疾患は血管内腔の狭窄、血栓の生成、血管の閉塞、血管炎、血管の収縮、血液粘性の増加などの様々な要因により、血管における血流量が減少し、組織が虚血状態に陥る病状である。虚血性疾患の例としては、末梢循環障害、虚血性心疾患(虚血性心筋症、心筋梗塞症、虚血性心不全など)、虚血性脳血管障害、虚血性腎疾患、虚血性肺疾患、感染症に関連する虚血性疾患、などがある。
末梢循環障害は血管内腔の狭窄、血栓の生成、血管の閉塞、血管炎、血管の収縮、血液粘性の増加などにより末梢動脈の血流が減少し、末梢の組織が虚血状態に陥る病状である。末梢循環障害を伴う疾患としては、閉塞性動脈硬化症、バージャー(Buerger)病など
の慢性動脈閉塞症、進行性全身硬化症、全身性エリテマトーデス、レイノー病、振動病、動脈瘤、血管炎などを挙げることができる。本発明の治療剤の対象となる好ましい疾患は、末梢循環障害であり、特に閉塞性動脈硬化症又はバージャー病が好ましい。
の慢性動脈閉塞症、進行性全身硬化症、全身性エリテマトーデス、レイノー病、振動病、動脈瘤、血管炎などを挙げることができる。本発明の治療剤の対象となる好ましい疾患は、末梢循環障害であり、特に閉塞性動脈硬化症又はバージャー病が好ましい。
また、本発明にしたがって調製された末梢血単核球細胞は、血管再生を目的として、当該患者に投与することができる。すなわち、別の観点においては、本発明は、以下の工程を含む血管を再生する方法に関する:
(a) エリスロポエチンを患者に投与する工程;
(b) 当該患者から末梢血単核球細胞を採取する工程;および
(c) 採取した末梢血単核球細胞を所望の部位に投与する工程。
(a) エリスロポエチンを患者に投与する工程;
(b) 当該患者から末梢血単核球細胞を採取する工程;および
(c) 採取した末梢血単核球細胞を所望の部位に投与する工程。
本発明において血管を再生するとは、血管新生を促進すること、及び/又は血管の成長・発達を促進することをいう。本発明の方法により新生、成長、発達などが促進される血管は特に限定されないが、動脈が好ましく、特に末梢動脈が好ましい。血管が再生されたか否かについては、当業者に公知の方法により測定することが可能であり、例えば、アルカリフォスファターゼ染色などを用いて毛細血管密度を測定すること等により可能である。
本発明において所望の部位とは、通常、虚血が生じている部位および血管の再生が望まれる部位をいう。あるいは、他の部位に末梢血単核球細胞を移植することにより、血管の再生が望まれる部位において血管が再生される場合には、所望の部位とはそのような他の部位であってもよい。具体的な局所投与部位の例としては、例えば、下肢骨格筋、上肢骨格筋、心臓(心筋)などを挙げることができる。
採取した単核球細胞を所望の部位に投与ないし移植する際の細胞数は特に限定されないが、通常、1.0×107〜1.0×1012個であり、好ましくは1×109〜1×1011個である。
局所投与は、全身に大きな影響を及ぼすことなく患部局所に効率的に細胞を投与できる方法であれば特に限定されず、通常の注射器、ニードル、局所針などを用いて局所投与することが可能である。
又、採取した単核球細胞を所望の部位に投与する際、単核球細胞を単独で投与してもよいし、他の物質と一緒に投与してもよい。単核球細胞を投与する際に一緒に投与される物質は特に限定されないが、血管再生作用を増強させる物質であることが好ましい。
エリスロポエチン
本発明に用いるEPOは、どのようなEPOでも用いることができるが、好ましくは高度に精製されたEPOであり、より具体的には、哺乳動物EPO、特にヒトEPOと実質的に同じ生物学的活性を有するものである。
本発明に用いるEPOは、どのようなEPOでも用いることができるが、好ましくは高度に精製されたEPOであり、より具体的には、哺乳動物EPO、特にヒトEPOと実質的に同じ生物学的活性を有するものである。
本発明で用いるEPOは、いかなる方法で製造されたものでもよく、例えば、ヒト由来の抽出物から精製して得られた天然のヒトEPO(特公平1-38800号公報、など)や、あ
るいは遺伝子工学的手法により大腸菌、イースト菌、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)、C127細胞、COS細胞、ミエローマ細胞、BHK細胞、昆虫細胞、などに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したヒトEPOなどを用いることができる。本発明において用いられるEPOは、遺伝子工学的手法により製造されたEPOが好ましく、哺乳動物細胞(特にCHO細胞)を用いて製造されたEPOが好ましい(例えば、特公平1-44317号公報、Kenneth Jacobs et al., Nature, 313 806-810 (1985)、など)。
るいは遺伝子工学的手法により大腸菌、イースト菌、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO細胞)、C127細胞、COS細胞、ミエローマ細胞、BHK細胞、昆虫細胞、などに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したヒトEPOなどを用いることができる。本発明において用いられるEPOは、遺伝子工学的手法により製造されたEPOが好ましく、哺乳動物細胞(特にCHO細胞)を用いて製造されたEPOが好ましい(例えば、特公平1-44317号公報、Kenneth Jacobs et al., Nature, 313 806-810 (1985)、など)。
遺伝子組換え法により得られるEPOには、天然由来のEPOとアミノ酸配列が同じであるもの、あるいは該アミノ酸配列中の1または複数のアミノ酸を欠失、置換、付加等したもので、天然由来のEPOと同様の生物学的活性を有するもの等であってもよい。アミノ酸の欠失、置換、付加などは当業者に公知の方法により行うことが可能である。例えば、当業者であれば、部位特異的変異誘発法(Gotoh, T. et al. (1995) Gene 152, 271-275;Zoller, M.J. and Smith, M. (1983) Methods Enzymol. 100, 468-500;Kramer, W. et al. (1984) Nucleic Acids Res. 12, 9441-9456;Kramer, W. and Fritz, H.J. (1987)
Methods Enzymol. 154, 350-367;Kunkel, T.A. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 82, 488-492;Kunkel (1988) Methods Enzymol. 85, 2763-2766)などを用いて、EPO
のアミノ酸に適宜変異を導入することにより、EPOと機能的に同等なポリペプチドを調製することができる。また、アミノ酸の変異は自然界においても生じうる。一般的に、置換されるアミノ酸残基においては、アミノ酸側鎖の性質が保存されている別のアミノ酸に置換されることが好ましい。例えばアミノ酸側鎖の性質としては、疎水性アミノ酸(A、I、L、M、F、P、W、Y、V)、親水性アミノ酸(R、D、N、C、E、Q、G、H、K、S、T)、脂肪族側鎖を有するアミノ酸(G、A、V、L、I、P)、水酸基含有側鎖を有するアミノ酸(S、T、Y)、硫黄原子含有側鎖を有するアミノ酸(C、M)、カルボン酸及びアミド含有側鎖を有するアミノ酸(D、N、E、Q)、塩基含有側鎖を有するアミノ離(R、K、H)、芳香族含有側鎖を有するアミノ酸(H、F、Y、W)を挙げることができる(括弧内はいずれもアミノ酸の一文字標記を表す)。あるアミノ酸配列に対する1又は複数個のアミノ酸残基の欠失、付加及び/又は他のアミノ酸による置換により修飾されたアミノ酸配列を有するポリペプチドがその生物学的活性を維持することはすでに知られている(Mark, D.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1984) 81, 5662-5666;Zoller, M.J. & Smith, M. Nucleic Acids Research (1982) 10, 6487-6500;Wang, A. et al., Science 224, 1431-1433;Dalbadie-McFarland, G. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1982) 79, 6409-6413)。
Methods Enzymol. 154, 350-367;Kunkel, T.A. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 82, 488-492;Kunkel (1988) Methods Enzymol. 85, 2763-2766)などを用いて、EPO
のアミノ酸に適宜変異を導入することにより、EPOと機能的に同等なポリペプチドを調製することができる。また、アミノ酸の変異は自然界においても生じうる。一般的に、置換されるアミノ酸残基においては、アミノ酸側鎖の性質が保存されている別のアミノ酸に置換されることが好ましい。例えばアミノ酸側鎖の性質としては、疎水性アミノ酸(A、I、L、M、F、P、W、Y、V)、親水性アミノ酸(R、D、N、C、E、Q、G、H、K、S、T)、脂肪族側鎖を有するアミノ酸(G、A、V、L、I、P)、水酸基含有側鎖を有するアミノ酸(S、T、Y)、硫黄原子含有側鎖を有するアミノ酸(C、M)、カルボン酸及びアミド含有側鎖を有するアミノ酸(D、N、E、Q)、塩基含有側鎖を有するアミノ離(R、K、H)、芳香族含有側鎖を有するアミノ酸(H、F、Y、W)を挙げることができる(括弧内はいずれもアミノ酸の一文字標記を表す)。あるアミノ酸配列に対する1又は複数個のアミノ酸残基の欠失、付加及び/又は他のアミノ酸による置換により修飾されたアミノ酸配列を有するポリペプチドがその生物学的活性を維持することはすでに知られている(Mark, D.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1984) 81, 5662-5666;Zoller, M.J. & Smith, M. Nucleic Acids Research (1982) 10, 6487-6500;Wang, A. et al., Science 224, 1431-1433;Dalbadie-McFarland, G. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1982) 79, 6409-6413)。
又、EPOと他のタンパク質との融合タンパク質を用いることも可能である。融合ポリペプチドを作製するには、例えば、EPOをコードするDNAと他のタンパク質をコードするDNAをフレームが一致するように連結してこれを発現ベクターに導入し、宿主で発現させればよい。本発明のEPOとの融合に付される他のタンパク質としては、特に限定されない。
又、化学修飾したEPOを用いることも可能である。化学修飾したEPOの例としては、例えば、ポリエチレングリコール・ビタミンB12等、無機あるいは有機化合物等の化合物を結合させたEPOなどを挙げることができる。又、本発明で用いられるEPOはEPO誘導体であってもよい。
本発明においてEPO誘導体とは、EPO分子中のアミノ酸を修飾したEPO又はEPO分子中の糖鎖を修飾したEPOのことをいう。EPO分子中の糖鎖の修飾としては、糖鎖の付加、置換、欠失などが含まれる。本発明において好ましい糖鎖の修飾としては、EPO分子中のシアル酸の欠失を挙げることができる。
通常、組換え動物細胞により生産したEPO、尿由来のEPOのいずれにおいても、糖鎖構造の異なる多様なEPOを含むEPO組成物として得られる。EPO組成物中のEPO分子に付加しているシアル酸の数は、個々のEPO分子によって異なるが、通常、1つ
のEPO分子に11個〜15個のシアル酸が付加している。これらのシアル酸を除去することによりアシアロ化されたEPO(アシアロEPO)を作製することが可能である。アシアロ化の際に除去されるシアル酸の数は特に限定されず、全てのシアル酸を除去してもよいし、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14個のシアル酸を除去して
もよい。本発明において好ましいアシアロEPOは、EPO分子に付加しているシアル酸の数が10個以下であり、さらに好ましくは5個以下であり、特に好ましくは2個以下である。なお、本発明において用いられるシアル酸の数は、EPO組成物に含まれているEPO分子の平均数を用いる。1分子あたりのシアル酸の平均は当業者に公知の方法によっ
て測定することが可能である(EP0428267公報、など)。
のEPO分子に11個〜15個のシアル酸が付加している。これらのシアル酸を除去することによりアシアロ化されたEPO(アシアロEPO)を作製することが可能である。アシアロ化の際に除去されるシアル酸の数は特に限定されず、全てのシアル酸を除去してもよいし、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14個のシアル酸を除去して
もよい。本発明において好ましいアシアロEPOは、EPO分子に付加しているシアル酸の数が10個以下であり、さらに好ましくは5個以下であり、特に好ましくは2個以下である。なお、本発明において用いられるシアル酸の数は、EPO組成物に含まれているEPO分子の平均数を用いる。1分子あたりのシアル酸の平均は当業者に公知の方法によっ
て測定することが可能である(EP0428267公報、など)。
シアル酸が除去されたEPO(アシアロEPO)は当業者に公知の方法で作製することができ、例えば、シアリダーゼなどの酵素でEPOを処理すること等により作製することが可能である。シアリダーゼは市販されているものを用いることが可能である(特表2005-507426号、Nobuo Imai et al., Eur.J.Biochem, 194, 457-462 (1990)、など)。
EPO分子中のアミノ酸の修飾としては、カルバミル化、ビオチン化、アミジン化、アセチル化、グアニジン化、などを挙げることができるが、本発明において好ましいアミノ酸の修飾はカルバミル化である。
修飾されるアミノ酸残基は特に限定されず、例えば、リジン、アルギニン、グルタミン酸、トリプトファンなどを挙げることができるが、本発明において修飾される好ましいアミノ酸はリジンである。
従って、本発明においてアミノ酸が修飾されたEPOの特に好ましい態様として、リジンがカルバミル化されたEPOを挙げることができる(Marcel L et al. Derivatives of
erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science, 2004; 305: 239、 Fiordaliso E et al. A nonerythropoietic derivative of erythropoietin protects the myocardium from ischemia-reperfusion injury. PNAS, 2005; 102: 2046、など)。EPOのカルバミル化には、シアナートイオン等との反応によるカルバミル化、アルキル−イソシアナート等との反応によるアルキル−カルバミル化、アリール−イソシアナート等との反応によるアリール−カルバミル化などが含まれる。
erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science, 2004; 305: 239、 Fiordaliso E et al. A nonerythropoietic derivative of erythropoietin protects the myocardium from ischemia-reperfusion injury. PNAS, 2005; 102: 2046、など)。EPOのカルバミル化には、シアナートイオン等との反応によるカルバミル化、アルキル−イソシアナート等との反応によるアルキル−カルバミル化、アリール−イソシアナート等との反応によるアリール−カルバミル化などが含まれる。
医薬製剤
EPOは、当該技術分野において公知の手法にしたがって、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤、吸着防止剤、界面活性剤、希釈剤、賦形剤、pH調整剤、無痛化剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を適宜添加して製剤化して用いることができ
る。
EPOは、当該技術分野において公知の手法にしたがって、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤、吸着防止剤、界面活性剤、希釈剤、賦形剤、pH調整剤、無痛化剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を適宜添加して製剤化して用いることができ
る。
懸濁剤の例としては、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を挙げることができる。
溶液補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステル等を挙げることができる。
安定化剤としては、デキストラン40、メチルセルロース、ゼラチン、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を挙げることができる。
また、安定化剤としてある種のアミノ酸を添加することも可能である(例えば、特開平10-182481号公報など)。安定化剤として添加されるアミノ酸には、遊離のアミノ酸、そ
のナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などの塩などが含まれる。アミノ酸は1種又は2種
以上を組み合わせて添加することができる。安定化剤として添加されるアミノ酸は特に限定されないが、好ましいアミノ酸としては、ロイシン、トリプトファン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジンを挙げることができる。
のナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などの塩などが含まれる。アミノ酸は1種又は2種
以上を組み合わせて添加することができる。安定化剤として添加されるアミノ酸は特に限定されないが、好ましいアミノ酸としては、ロイシン、トリプトファン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジンを挙げることができる。
等張化剤としては例えば、D−マンニトール、ソルビート等を挙げることができる。
保存剤としては例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等を挙げることができる。
吸着防止剤としては例えば、ヒト血清アルブミン、レシチン、デキストラン、エチレンオキサイド・プロピレンオキサイド共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。
界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、例えばソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビタン脂肪酸エステル;グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノミリテート、グリセリンモノステアレート等のグリセリン脂肪酸エステル;デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレート、デカグリセリルモノリノレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビットテトラステアレート、ポリオキシエチレンソルビットテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールジステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル;ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル;ポリオキシエチエレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル;ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(ポリオキシエチレン水素ヒマシ油)等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;ポリオキシエチレンソルビットミツロウ等のポリオキシエチレンミツロウ誘導体
;ポリオキシエチレンラノリン等のポリオキシエチレンラノリン誘導体;ポリオキシエチレンステアリン酸アミド等のポリオキシエチレン脂肪酸アミド等のHLB6〜18を有するもの;陰イオン界面活性剤、例えばセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム等の炭素原子数10〜18のアルキル基を有するアルキル硫酸塩;ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム等の、エチレンオキシドの平均付加モル数が2〜4でアルキル基の炭素原子数が10〜18であるポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩;ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム等の、アルキル基の炭素原子数が8〜18のアルキルスルホコハク酸エステル塩;天然系の界面活性剤、例えばレシチン、グリセロリン脂質;スフィンゴミエリン等のフィンゴリン脂質;炭素原子数12〜18の脂肪酸のショ糖脂肪酸エステル等を典型的例として挙げることができる。本発明の製剤には、これらの界面活性剤の1種または2種以上を組み合わせて添加することができる。好ましい界面活性剤は、ポリソルベート20,40,60又は80などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、ポリソルベート20及び80が特に好ましい。また、ポロキサマー(プルロニックF−68(登録商標)など)に代表されるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールも好ましい。
;ポリオキシエチレンラノリン等のポリオキシエチレンラノリン誘導体;ポリオキシエチレンステアリン酸アミド等のポリオキシエチレン脂肪酸アミド等のHLB6〜18を有するもの;陰イオン界面活性剤、例えばセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム等の炭素原子数10〜18のアルキル基を有するアルキル硫酸塩;ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム等の、エチレンオキシドの平均付加モル数が2〜4でアルキル基の炭素原子数が10〜18であるポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩;ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム等の、アルキル基の炭素原子数が8〜18のアルキルスルホコハク酸エステル塩;天然系の界面活性剤、例えばレシチン、グリセロリン脂質;スフィンゴミエリン等のフィンゴリン脂質;炭素原子数12〜18の脂肪酸のショ糖脂肪酸エステル等を典型的例として挙げることができる。本発明の製剤には、これらの界面活性剤の1種または2種以上を組み合わせて添加することができる。好ましい界面活性剤は、ポリソルベート20,40,60又は80などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、ポリソルベート20及び80が特に好ましい。また、ポロキサマー(プルロニックF−68(登録商標)など)に代表されるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールも好ましい。
含硫還元剤としては例えば、N−アセチルシステイン、N−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、炭素原子数1〜7のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有するもの等が挙げられる。
酸化防止剤としては例えば、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、L−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸パルミテート、L−アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤が挙げられる。
さらには、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩;クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの有機塩などの通常添加される成分を含んでいてもよい。
以下に実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
EPOによる造血幹細胞の動員
マウス(C57BL/6、9週齢)に組換えヒトEPO(エポジン(登録商標)、有効成分:
エポエチンベータ)を100μg/kg/日の用量で1日1回4日間皮下投与した。対照マウスには、ベヒクルを同様にして皮下投与した。5日目にマウスを犠牲死させ、末梢血細胞(0.6〜1mL)を採取した。溶血剤として8.3g/L ammonium chloride in 0.01M Tris-HCl
buffer pH7.5±0.2 を含むRed blood cell lysing buffer(SIGMA)を入れ、室温5〜10
分放置後2%BSF+PBS(-)で洗浄した。非特異反応抑制抗体(BD-Pharmigen,San Diego, CA) CD16/CD32(FcγIII/IIreceptor)を1μg/106 cells 添加し、30分間氷温した。次に、FITC-conjugatedされた抗mSca-1抗体(BD pharmingen San Diego, CA), PE-conjugatedされた
抗m CD34抗体、APC-conjugatedされた抗mc-Kit抗体(BD pharmingen San Diego, CA),APC-Cy7-conjugatedされた抗m CD3, CD4, CD8a, CD45R/B220, Ly6G(Gr-1), CD11b(Mac-1αchain),Ter119抗体のカクテルをLinage markerとした。抗体染色後FACSvantageSE(Becton Dickinson, Mountain View, CA)を用いて解析した。
結果を図1に示した。図1中のR3に示されるように、EPOの投与により、c-Kit+Sca-
1+Lin―細胞数が約13倍に増加した。マウスにおいて、c-Kit+Sca-1+Lin―細胞はCFU-S様細胞のマーカーとなる(Blood.1992 Dec 15;80(12):3044-50等に記載)ため、上記の
結果から、EPOの投与により、CFU-S様細胞が末梢血に動員されていることが確認
できた。
マウス(C57BL/6、9週齢)に組換えヒトEPO(エポジン(登録商標)、有効成分:
エポエチンベータ)を100μg/kg/日の用量で1日1回4日間皮下投与した。対照マウスには、ベヒクルを同様にして皮下投与した。5日目にマウスを犠牲死させ、末梢血細胞(0.6〜1mL)を採取した。溶血剤として8.3g/L ammonium chloride in 0.01M Tris-HCl
buffer pH7.5±0.2 を含むRed blood cell lysing buffer(SIGMA)を入れ、室温5〜10
分放置後2%BSF+PBS(-)で洗浄した。非特異反応抑制抗体(BD-Pharmigen,San Diego, CA) CD16/CD32(FcγIII/IIreceptor)を1μg/106 cells 添加し、30分間氷温した。次に、FITC-conjugatedされた抗mSca-1抗体(BD pharmingen San Diego, CA), PE-conjugatedされた
抗m CD34抗体、APC-conjugatedされた抗mc-Kit抗体(BD pharmingen San Diego, CA),APC-Cy7-conjugatedされた抗m CD3, CD4, CD8a, CD45R/B220, Ly6G(Gr-1), CD11b(Mac-1αchain),Ter119抗体のカクテルをLinage markerとした。抗体染色後FACSvantageSE(Becton Dickinson, Mountain View, CA)を用いて解析した。
結果を図1に示した。図1中のR3に示されるように、EPOの投与により、c-Kit+Sca-
1+Lin―細胞数が約13倍に増加した。マウスにおいて、c-Kit+Sca-1+Lin―細胞はCFU-S様細胞のマーカーとなる(Blood.1992 Dec 15;80(12):3044-50等に記載)ため、上記の
結果から、EPOの投与により、CFU-S様細胞が末梢血に動員されていることが確認
できた。
CFU-Sコロニーアッセイ
EPOを5日間皮下投与したC57/b6マウスの抹消血細胞104〜105 cells/100〜200μlをドナー細胞として放射線照射装置(日立メディコ製)を用いて950 cGy of 137Cs γ- radiation
の致死量放射線を照射したC57/b6マウスをレシピエントマウスとして、尾静脈より移植
後、8および12日後の脾臓を取り出した。その後、ブアン染色をして脾臓コロニーを測定(脾臓に出来たコロニーを数える)した。
結果を図2に示した。FACS分析結果と同様にCFU-S様細胞が末梢血に動員され
ていることが確認できた。
EPOを5日間皮下投与したC57/b6マウスの抹消血細胞104〜105 cells/100〜200μlをドナー細胞として放射線照射装置(日立メディコ製)を用いて950 cGy of 137Cs γ- radiation
の致死量放射線を照射したC57/b6マウスをレシピエントマウスとして、尾静脈より移植
後、8および12日後の脾臓を取り出した。その後、ブアン染色をして脾臓コロニーを測定(脾臓に出来たコロニーを数える)した。
結果を図2に示した。FACS分析結果と同様にCFU-S様細胞が末梢血に動員され
ていることが確認できた。
末梢血単核球細胞移植による血管新生治療
重症の虚血肢疾患を有する5名の患者を対象として、エリスロポエチン製剤の投与により末梢血中に造血幹細胞が動員されるか否かを調べ、さらに自己末梢血単核球細胞移植による血管新生治療の臨床試験を行った。臨床試験の全般的なデザインはOpen-labeled studyの形式により行った。
重症の虚血肢疾患を有する5名の患者を対象として、エリスロポエチン製剤の投与により末梢血中に造血幹細胞が動員されるか否かを調べ、さらに自己末梢血単核球細胞移植による血管新生治療の臨床試験を行った。臨床試験の全般的なデザインはOpen-labeled studyの形式により行った。
細胞移植予定の2週間前に患者にEPO6000Uを皮下注射した(1回目)。さらに、細
胞移植の1週間前に貯血を目的として瀉血(約400ml)し、EPO6000Uを皮下注射した(2回目)。術当日午前にEPO6000Uを注射した(3回目)後、末梢血から血液アフ
ェレーシスにより約109個の末梢単核球を分離した。EPO投与前、2回目投与後およ
びアフェレーシス直前に末梢血サンプルを採取し、血液検査(WBC、CRP、CK)およびCD34陽性細胞数の測定を行った。
胞移植の1週間前に貯血を目的として瀉血(約400ml)し、EPO6000Uを皮下注射した(2回目)。術当日午前にEPO6000Uを注射した(3回目)後、末梢血から血液アフ
ェレーシスにより約109個の末梢単核球を分離した。EPO投与前、2回目投与後およ
びアフェレーシス直前に末梢血サンプルを採取し、血液検査(WBC、CRP、CK)およびCD34陽性細胞数の測定を行った。
分離した末梢単核球は、患者の虚血肢の筋肉内に50−100カ所に分割して注入した。血管新生療法の効果は、細胞移植前、投与翌日、第1週目、第2週目、1ヶ月後、2ヶ月後および6ヶ月後に以下の項目について観察・測定することにより評価した。
QOL:VAS(visual analogue scale)による疼痛の評価(0を「痛みなし」、10
を「最高に痛みを感じる」として評価した)
血液サンプリング
血液検査
血管造影
トレッドミル検査:平地2.4km/hrで最大跛行距離または疼痛出現距離を測定
皮膚・潰瘍病変の客観的評価:ABPI(Ankle-brachial pressure index)、指趾尖脈波、
トレッドミルテスト(歩行可能性)、サーモグラフィー、レーザードップラー(LDPI)、経皮的酸素分圧(TdPO2)測定
QOL:VAS(visual analogue scale)による疼痛の評価(0を「痛みなし」、10
を「最高に痛みを感じる」として評価した)
血液サンプリング
血液検査
血管造影
トレッドミル検査:平地2.4km/hrで最大跛行距離または疼痛出現距離を測定
皮膚・潰瘍病変の客観的評価:ABPI(Ankle-brachial pressure index)、指趾尖脈波、
トレッドミルテスト(歩行可能性)、サーモグラフィー、レーザードップラー(LDPI)、経皮的酸素分圧(TdPO2)測定
CD34陽性細胞の変化
各症例の概要、ならびに移植細胞数およびCD34陽性細胞数を以下の表1に示す。エリスロポエチン投与前を100%とすると、CD34陽性細胞の末梢血中における割合はエリスロポエチン1回目を投与して1週間後の瀉血後で82−245%(平均158%)
増加した。更に1週間後のアフェレーシス直前では88−175%(平均139%)増加
した。これらの結果から、1回目のエリスロポエチン投与1週間後のCD34陽性細胞数
(瀉血時)が、2週間後(アフェレーシス直前)の細胞数と比較して、同等又はそれ以上に増加していることが確認できた。
また、血液アフェレーシスにて回収した単核球細胞中のCD34陽性細胞の割合は0.
02−0.1%(平均0.06%)であった。
各症例の概要、ならびに移植細胞数およびCD34陽性細胞数を以下の表1に示す。エリスロポエチン投与前を100%とすると、CD34陽性細胞の末梢血中における割合はエリスロポエチン1回目を投与して1週間後の瀉血後で82−245%(平均158%)
増加した。更に1週間後のアフェレーシス直前では88−175%(平均139%)増加
した。これらの結果から、1回目のエリスロポエチン投与1週間後のCD34陽性細胞数
(瀉血時)が、2週間後(アフェレーシス直前)の細胞数と比較して、同等又はそれ以上に増加していることが確認できた。
また、血液アフェレーシスにて回収した単核球細胞中のCD34陽性細胞の割合は0.
02−0.1%(平均0.06%)であった。
細胞移植の臨床評価
自覚症状および血管造影検査による評価
自覚的には4症例中3症例において疼痛の改善を認めた。
また、症例3では、移植1ヶ月後の血管造影において血管再生が認められた(図3)。
自覚症状および血管造影検査による評価
また、症例3では、移植1ヶ月後の血管造影において血管再生が認められた(図3)。
他覚的評価
一部の症例においては、ABPIの改善やTcPO2の改善が認められた。症例2に関しては、
トレッドミルテストにおいて160mから915mへと著明な歩行距離の改善が認められた。
トレッドミルテストにおいて160mから915mへと著明な歩行距離の改善が認められた。
以上の結果から、エリスロポエチンを投与することにより末梢血中に造血幹細胞を動員することが可能であること、および末梢単核球細胞を虚血性骨格筋内に移植することにより末梢閉塞性動脈疾患の血管新生治療が可能であることが示された。
また、1回目のEPO投与1週間後に回収した末梢血単核球細胞には、2週間後に回収
した単核球細胞と同等もしくはそれ以上のCD34陽性細胞が含まれていることから、E
PO投与後1週間後に回収した単核球細胞を用いた場合に、2週間後に回収した単核球細胞と同等以上の血管新生治療効果を得ることが可能であることが示された。
した単核球細胞と同等もしくはそれ以上のCD34陽性細胞が含まれていることから、E
PO投与後1週間後に回収した単核球細胞を用いた場合に、2週間後に回収した単核球細胞と同等以上の血管新生治療効果を得ることが可能であることが示された。
本発明の方法および組成物は、末梢循環障害などの虚血性疾患の治療に有用である。
Claims (7)
- エリスロポエチンを有効成分として含む、末梢血中に単核球細胞を動員するための組成物。
- 動員された単核球細胞が患者から採取された後に血管再生を目的として当該患者に投与されることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 末梢血採取の3日前〜12日前に被験者に投与されることを特徴とする、エリスロポエチンを含む単核球細胞動員剤。
- 予めエリスロポエチンを投与した患者から採取された末梢血から分離された単核球細胞を有効成分とする虚血性疾患治療用組成物。
- 予めエリスロポエチンを投与した患者から採取された末梢血から分離された単核球細胞を有効成分とする血管再生用組成物。
- エリスロポエチンの投与が末梢血採取の3日前〜12日前である請求項4又は5に記載の組成物。
- エリスロポエチンを有効成分として含む、末梢血中にCD34陽性細胞を動員するための組成物。
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