JP2013056886A - 抗感染症ピリミジンおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(a)HCVを阻害する化合物およびそれらの塩;(b)当該化合物および塩の調製に有用な中間体;(c)当該化合物および塩を含む組成物;(d)当該中間体、化合物、塩および組成物を調製するための方法;(e)当該化合物、塩および組成物の使用方法;ならびに(f)当該化合物、塩および組成物を含むキット。
【選択図】なし
Description
R1は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され;
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択され;
R4は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されており、
(c)カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されており;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択され;
R6は、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており;
各REは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され;
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
各RFは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され;
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており;
各RGは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
各RHは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
各RIは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
(a)アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
(b)アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
各RJは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており、
(c)当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
各RKは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、
(a)アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
(b)アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
「アルキル」という用語は、(単独で、または別の用語と組み合わせて)典型的には1から約20個の炭素原子、より典型的には1から約8個の炭素原子、さらにより典型的には1から約6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基を指す。当該置換基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルが挙げられる。この定義のように、この詳細な説明を通じて、出願人は実例を示した。当該実例の提示は、示された実例が当業者にとって利用可能な唯一の選択肢であるかの如きに解釈されるべきではない。
本発明は、一部に、構造において、式Iに対応するフェニル−ウラシル誘導体である化合物を対象とする。
R1は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択される。
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
R3は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、R3は、水素、フルオロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、R3は、水素、クロロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、R3は、水素、ブロモ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、R3は、水素、ヨード、オキソおよびメチルからなる群から選択される。
R4は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されており、
(c)カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されている。
アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されている。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されている。
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
(1)独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されている。
アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
(1)独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されている。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)C1−C4−アルキル、C2−C4−アルケニルおよびC2−C4−アルキニルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
(c)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)C1−C4−アルキル、C2−C4−アルケニルおよびC2−C4−アルキニルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
(c)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択される。
Lは結合であり、式Iの化合物は、構造において、式I−L0に対応する。
いくつかの実施形態において、R6は、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
X4は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X5、X6およびX7は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X8は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X9は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X10、X11、X12およびX13は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X14は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X15、X16、X17およびX18は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X19、X20およびX21の1つまたは複数がNであり、残りがC(H)であり;
X22、X23、X24およびX25の1つまたは複数がNであり、残りがC(H)であり;
X26、X27およびX28の1つまたは複数がNであり、残りがC(H)であり;
X29、X30、X31およびX32の1つまたは複数がNであり、残りがC(H)であり;
X33、X34およびX35の1つまたは複数がNであり、残りがC(H)であり;
X36、X37、X38およびX39の1つまたは複数がNであり、残りがC(H)であり;
X40、X41およびX42は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X43、X44およびX45の1つがN(H)、OおよびSからなる群から選択され、残りの2つがC(H)2であり;
X46およびX47の一方がN(H)、OおよびSからなる群から選択され、他方がC(H)2であり;
X48、X49、X50およびX51は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X52、X53およびX54は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X55は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X56、X57およびX58は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X59は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X60は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X61、X62、X63およびX64は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X65は、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X66、X67、X68およびX69は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X70、X71およびX72の1つまたは複数がNであり、残りがC(H)であり;
X73、X74、X75およびX76の1つまたは複数がNであり、残りがC(H)であり;
X77およびX78の一方がN(H)であり、残りがC(H)2である。
各REは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され、アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
各RFは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキルで場合によって置換されている。
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキルで場合によって置換されている。
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
各当該置換基は、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で場合によって置換されている。
各RGは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
各当該置換基は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
各RHは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
各RIは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
(a)アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
(b)アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(b)アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
(a)アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
(b)アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)アミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)アミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
各RJは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており、
(c)当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており、
(c)当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており、
(c)当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に選択されたアルキルの1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており、
(c)当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に選択されたアルキルの1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されている。
当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されている。
(a)アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されている。
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されている。
アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
(a)アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されている。
アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されている。
アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
各RKは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、
(a)アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
(b)アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。
(a)アルキルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)アミノスルホニルは、独立に選択されたアルキルの1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
置換基R1、R2、R3、R4、R5、L、RA、RB、RC、RD、R6、RE、RF、RG、RH、R1、RJおよびRKの様々な実施形態を上記に記載した。これらの置換基実施形態を組み合わせて、式Iの化合物の様々な実施形態を形成することができる。上記の置換基実施形態を組み合わせることによって形成される式Iの化合物のすべての実施形態が、出願人の発明の範囲内にあり、式Iの化合物のいくつかの例示的な実施形態を以下に示す。
R1は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R2は、水素およびハロからなる群から選択され;
R3は、水素およびハロからなる群から選択され;
R4は、C1−C4−アルキル、C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され;
R6は、縮合2環ヘテロシクリルおよび縮合2環カルボシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RF、R1、RJおよびRKからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されており;
各REは、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
各RFは、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換された、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
各RIは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており;
各RJは、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており;
各RKは、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
(a)アルキルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)アミノスルホニルは、独立に選択されたアルキルの1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。
R1は水素であり;
R2は、水素およびハロからなる群から選択され;
R3は水素であり;
R4はtert−ブチルであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびハロからなる群から選択され;
R6は、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ヘキサヒドロインデニル、オクタヒドロインデニル、ペンタレニル、オクタヒドロペンタレニルおよびヘキサヒドロペンタレニルからなる群から選択される縮合2環であり、各当該置換基は、RFおよびRJからなる群から選択される置換基で置換されており;
RFはアルキルスルホニルアミノアルキルであり;
RJはアルキルスルホニルアミノである。
本発明は、また、一部に、式Iの化合物(およびそれらの塩の)すべての異性体(すなわち構造異性体および立体異性体)を対象とする。構造異性体としては、鎖形異性体および位置異性体が挙げられる。立体異性体としては、E/Z異性体(すなわち、1つまたは複数の二重結合に関する異性体)、鏡像異性体(すなわち、不斉中心に反対の配置を有する立体異性体)およびジアステレオ異性体(すなわち、1つまたは複数の不斉中心において同一の配置を有するが、他の不斉中心において異なる立体異性体)が挙げられる。
本発明は、また、一部に、式Iの化合物のすべての塩に関する。化合物の塩は、例えば、異なる温度および湿度における医薬安定性の向上、または水もしくは他の溶媒に対する望ましい溶解性などの1つまたは複数の塩の特性により有利であり得る。塩を(例えば、インビトロの意味で使用するのでなく)患者に投与することが意図される場合には、塩は、好ましくは、医薬として許容し得る、および/または生理的に相溶性を有する。「医薬として許容し得る」という用語は、本特許出願において、修正された名詞が、医薬品または医薬品の一部としての使用に適することを意味するように形容詞的に使用される。医薬として許容し得る塩としては、アルカリ金属塩を形成する、および遊離酸および遊離塩基の付加塩を形成するのに広く使用される塩が挙げられる。概して、これらの塩を、典型的には、例えば適切な酸または塩基と本発明の化合物とを反応させることにより従来の手段によって調製することができる。
(純粋および実質的に純粋を含む)任意のレベルの純度を有する式Iの化合物(およびそれらの塩)は、出願人の発明の範囲内である。化合物/塩/異性体に関する「実質的に純粋」という用語は、化合物/塩/異性体を含む製剤/組成物が、約85重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約90重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約95重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約97重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約99重量%を超える化合物/塩/異性体を含むことを意味する。
G1.N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L0−2.3)の結晶形
本発明は、また、一部に、N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L0−2.3)の結晶形、すなわち下記に記載する溶媒和物、水和物および無溶媒結晶形に関する。
本発明は、また、一部に化合物IB−L0−2.3のエタノール溶媒和物に関する。
本発明は、また、一部に、化合物IB−L0−2.3の無溶媒結晶形に関する。
本発明は、また、一部に、化合物IB−L0−2.3の水和物に関する。
本発明は、また、一部に、N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド、一ナトリウム塩の結晶形、すなわち下記に記載されるパターンA、パターンBおよびパターンC結晶形に関する。
本発明は、また、一部に、N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド、二ナトリウム塩の結晶形に関する。
本発明は、また、一部に、(上記セクションGに記載した結晶性化合物および塩を含む)本発明の1つまたは複数の化合物および/または塩を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、該組成物は、上記セクションGに記載した1つまたは複数の実質的に相純粋の結晶形(化合物/塩/溶媒和物/水和物)を含む。該組成物は医薬組成物であり得る。
本発明は、また、一部に、本発明の1つまたは複数の化合物および/または塩を含むキットを対象とする。キットは、1つまたは複数のさらなる治療薬、および/または例えばキットを使用するための説明書を場合によって含むことができる。
本発明は、また、一部に、RNAウイルスの複製を阻害するための方法を対象とする。該方法は、ウイルスを本発明の1つまたは複数の化合物および/または塩に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、RNAの複製は、インビトロで阻害される。他の実施形態において、RNAウイルスの複製は、インビボで阻害される。いくつかの実施形態において、その複製が阻害されているRNAウイルスは、一本鎖ポジティブセンスRNAウイルスである。いくつかの当該実施形態において、その複製が阻害されているRNAウイルスは、フラビビリダエ(Flaviviridae)属のウイルスである。いくつかの当該実施形態において、その複製が阻害されているRNAウイルスはHCVである。
本発明は、また、一部に、構造において、式Iの化合物(およびそれらの塩)を調製するために使用できる式IIに対応する中間体を対象とする(ただし、式Iの化合物のようないくつかの中間体をHCV阻害薬として使用することもでき、当業者は、例えば、下記に記載される方法を利用することによって式IIの化合物の当該能力を判断することができる。)。
R1は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され;
R2は、水素およびハロからなる群から選択され;
R3は、水素およびハロからなる群から選択され;
R4は、C1−C4−アルキル、C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され;
X2は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
R1は水素であり;
R2は、水素およびハロからなる群から選択され;
R3は水素であり;
R4はtert−ブチルであり;
R5は、水素、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され;
X2は、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
R1は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R2は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R3は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R4はtert−ブチルであり;
R5は、水素およびメトキシからなる群から選択され;
X2は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
R1は水素であり;
R2は水素であり;
R3は水素であり;
R4はtert−ブチルであり;
R5は、水素およびメトキシからなる群から選択され;
X2は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
本発明は、また、一部に、構造において、式IIおよびIの化合物(ならびにそれらの塩)を調製するために使用できる式IIIに対応する出発化合物を対象とする。
R1は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され;
R2は、水素およびハロからなる群から選択され;
R3は、水素およびハロからなる群から選択される。
R1は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R2は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R3は、水素およびメチルからなる群から選択される。
R4、R5およびX2は、式IおよびIIの化合物について上記に記載されている通りであり;
X1はハロである。
R4は、C1−C4−アルキル、C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)C1−C4−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
R5は、水素、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択され;
X1は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され;
X2は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
R4は、tert−ブチルからなる群から選択され;
R5は、水素、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され;
X1は、ブロモおよびヨードからなる群から選択され;
X2は、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
R4は、tert−ブチルからなる群から選択され;
R5は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され;
X1は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され;
X2は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
R4はtert−ブチルであり;
R5は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され;
X1は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され;
X2は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
本発明は、また、一部に、式IIの化合物を調製するための方法を対象とする。該方法は、式IIIの化合物と式IVの化合物とを、(i)銅(I)塩触媒および(ii)窒素ヘテロアリールリガンドの存在下で反応させることを含む。
(E)−N−(3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシフェニルカルバモイル)−3−メトキシアクリルアミドの調製
激しく撹拌された2−tert−ブチルフェノール(10g、66.6mmol)のヘプタン(67ml)中溶液に、水(4.25ml)で希釈した70%硝酸(4.25ml、66.6mmol)の溶液に高速で滴加した。生成した暗赤色/褐色の混合物を激しく2時間撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン(300mL)、水(200mL)で洗浄し、もう一度ヘキサン(200mL)で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた(4.65g、35.6%)。
MeOH(120ml)および水(30mL)中に溶解したパートAからの生成物(4.5g、23.05mmol)に、一塩化ヨウ素(1.155ml、23.05mmol)を10分間にわたり滴加した。この混合物を2時間撹拌し、水1Lに希釈し、一晩静置させた。この固体物質を濾過で収集し、水3×50mLで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体(7.14g、96%)を得た。
50mL圧力容器内に入れた、パートBからの生成物(5.5g、17.13mmol)のMTBE(15ml)中の氷浴冷却溶液に、2.0M TMSジアゾメタン(12.85ml、25.7mmol)を加え、続いてメタノール(1.0mL)を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で16時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。この溶液をEtOAcと水で分離した。有機層を1.0M HClで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、赤色の油を得た。これを精製なしで使用した(5.4g、84%)。
パートCからの生成物(5.80g、17.31mmol)、塩化アンモニウム(1.389g、26.0mmol)および鉄(4.83g、87mmol)のTHF/MeOH/水(全量200mL、2/2/1)の混合物を2時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とEtOAcで分離した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発することによって、褐色の油を得た(5.28g、収率100%)。
パートEからの生成物(3.05g、10mmol)のDMF(50ml)中の、N2下の−20℃の溶液に、Santanaら、J.Heterocyclic Chem.、36:293頁(1999年)の方法により調製した(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネート(50.0ml、20.00mmol)のベンゼン中0.4M溶液を高速で滴下した。この溶液を−20℃で15分間撹拌し、45分間室温まで温め、EtOAcに希釈した。このEtOAc層を水4×300mLで洗浄し、ブライン2×100mLで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、褐色の固体に濃縮した。残留物をEt2O/ヘキサンで粉末にすることによって、微細な粉末を得た。これを濾過で収集し、乾燥させることによって、黄褐色の粉末を得た(2.46g、57%)。
1−(3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシフェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製
1−(3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製
2−tert−ブチルフェノール(20.0g、133mmol)のメタノール(266mL)中溶液を、水酸化ナトリウムペレット(6.39g、160mmol)で処置した。この混合物を、すべての水酸化ナトリウムが溶解するまで撹拌し、次いで氷/塩槽中で−2℃に冷却した。ヨウ化ナトリウム(15.0g、100mmol)を加え、次いで、次亜塩素酸ナトリウムの10%溶液(45mL、73.3mmol)を、溶液温度が1.3℃よりも上昇しないような速度で滴加した。合計60g(400mmol)のヨウ化ナトリウムが添加されるまでこれらの手順を繰り返し(3×)、溶液の色が、淡緑色−黄色から薄いアイスティー色に変化するまで、次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えた。これには、量り分けた次亜塩素酸ナトリウム溶液の全量180mLのうち、16mLを残す全部を要した。継続して約2℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム5水和物(20g)の水溶液(100mL)を20分にわたり滴加した。添加後、溶液を濃塩酸の滴加(添加漏斗に入れた40mLのうち約35mLを要した)によりpH3に酸性化した。沈殿物を濾過で収集し、1リットルを超える水で洗浄した。サーモン色の固体を可能な限り乾燥させて吸着させ、真空のオーブンで、50℃で18時間乾燥させた。このような手順により、黄褐色の固体として生成物を産出した。(49.61g、93%)
パートAからの生成物(20.0g、49.7mmol)のアセトン(140mL)中溶液を、ヨウ化メチル(3.9mL、8.83g、62.2mmol)および50%(w/w)水酸化ナトリウム溶液(3.02mL、4.58g、57.2mmol)で処理し、続いて周辺温度で48時間撹拌した。この混合物を真空中で約50−60mLの容量に濃縮し、続いてヘプタン(80mL)および水(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮により、淡黄色の油として生成物を産出した(20.59g、99%)。
パートBからの生成物(12.04g、28.9mmol)、ウラシル(3.89g、34.7mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(1.29g、5.79mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(12.9g、60.8mmol)のDMSO(181mL)中懸濁液を、1時間の窒素スパージングで脱気した。次いで混合物を銅(I)ヨウ化物(551mg、2.89mmol)で処理し、追加の10分間脱気を続けた。次いで混合物を60℃で18時間温めた。次いで混合物を、水(600mL)に注ぎ入れ、4N塩酸溶液の添加によりpH3まで酸性化した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水(3×)で抽出し、塩化アンモニウム飽和溶液(1×)で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ、(3−メルカプトプロピル)シリカゲルで処理し、続いて2時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得た固体をエーテル−酢酸エチル(>10:1)で粉末にし、濾過で収集し、エーテルで洗浄した。真空オーブンで、50℃で2時間乾燥後、これらの手順により、白色の固体として生成物を産出した(2.75g)。この母液を真空中で濃縮することによって、琥珀色の固体を産出した。この物質を、ヘキサン中の20−100%酢酸エチルで溶離するフラッシュ65シリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけた。このような手順により、ほぼ白色の固体を産出し、これをエーテル−ヘキサンで粉末にし、濾過で収集した。真空オーブンで3時間乾燥後、これらの手順により、白色の固体として生成物をさらに4.31g産出した。全収率:7.06g(61%)。
1−(3−tert−ブチル−5−ヨード−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製
2−tert−ブチルフェノール(99.95g、665.36mmol)をメタノール1250mL中に溶解し、水酸化ナトリウム31.96g(799.0mmol、1.2当量)を用いて、水酸化ナトリウムのペレットを室温で撹拌することにより対応するフェノキシドに変換し、次いでこの反応混合物を氷/塩槽で冷却した。ヨウ化ナトリウム(299.34g、1997.07mmol、3.0当量)および8.3%の漂白剤(1265.83g、1411.39mmol、2.1当量)を、4回に分けて同量をこの冷たい反応溶液に加えたが、漂白剤は、反応混合物を0℃より低く保ちながら添加した。20%(w/w)チオ硫酸ナトリウム溶液500mLを18分間にわたり加え、温度が−0.6℃から2.5℃へ上昇した。濃縮HCl、197.5mLを97分間にわたり添加することによって、この反応混合物のpHを約3に調整し、反応温度は、1.2℃から4.1℃に上昇した。この生成したスラリーを濾過し、湿った濾滓を約2Lの水で洗浄した。この湿った濾滓をBuchner漏斗上に真空下で一晩(約15時間)放置することによって、表題生成物289.33gを生成した(力価補正収率=254.61g)。
パートAからの生成物(93%アッセイ、21.6g、50mmol)をアセトン140mL中に溶解した。ヨウ化メチル(4.2mL、67.5mmol、1.35当量)を加え、続いて50%水性の水酸化ナトリウム(5.0g、62.5mmol、1.25当量)を加えた。この反応物を一晩撹拌し、次いで約50−60mLに濃縮した。ヘプタン80mLを加え、続いて水50mLを加え、層を振動させて分離し、水層をヘプタン20mLで逆抽出した。有機層を合わせ、10%の水性NaClをそれぞれ50mL用いて2回洗浄することによって、ヘプタン溶液91.1グラムを生成した。これを表題化合物19.1gにアッセイした。
ウラシル(33.3g、297mmol、1.2当量)、K3PO4(106g、500mmol、2.1当量)、CuI(4.6g、24.2mmol、0.1当量)およびN−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(6.4g、28.7mmol、0.12当量)をフラスコに仕込み、アルゴンで不活性にした。1−tert−ブチル−3,5−ジヨード−2−メトキシベンゼンを、MeCNに溶媒を切り換え、1L DMSO中に溶解し、アルゴンでスパージし、固体に加えた。この反応物を60℃に16時間加熱した。冷却後、この反応物をEtOAc、2Lで希釈し、水2.6Lで洗浄した(EtOAc、3×1Lで逆抽出した)。合わせた有機層を、0.25M(CuOAc)2の2×1Lで洗浄し、次いで15%NH4Clの2×830mLで洗浄し、次いで800mLブラインで洗浄した。次いで有機層を濃縮し、還流している85:15(v/v)ヘプタン:iPrOAcで4時間粉末化した。冷却後、この生成物を濾過で収集し、追加の85:15v/vヘプタン:EtOAc、330mLで洗浄することによって、乾燥後、白色の固体として生成物66.9g(収率70%)を生成した。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L0−2.9)
メチル6−ブロモ−2−ナフトエート(7.70g、29.0mmol)の2:1THF:水(150mL)中溶液を、水酸化リチウム水和物(2.44g、58.1mmol)で処理し、続いて室温で48時間撹拌した。真空下で濃縮し、水で希釈し、0℃に冷却した。4N HClでpH3に酸性化した。固体を濾過で収集し、トルエン−EtOAc(約2L)中に溶解し、ブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。褐色の固体をエーテルで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た(5.07g、70%)。
生成物パートA(5.07g、20.19mmol)およびトリエチルアミン(4.22mL、3.07g、30.3mmol)の乾性DMF(155mL)中溶液をジフェニルホスホリルアジド(6.55mL、8.34g、30.3mmol)で処理し、続いて室温で3時間撹拌した。次いでこの溶液を水(20mL)で処理し、続いて100℃で1時間温めた。この溶液を冷却し、フラスコに短経路蒸留ヘッドを装着し、高真空下で蒸留によりDMFを取り除いた。固体残留物をEtOAc中で溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。セライトを介して濾過し、濾液を水(3×)で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(4.48g、100%)。
パートBからの生成物(1.79g、8.06mmol)および重炭酸ナトリウム飽和溶液(18mL)のアセトン(40mL)中の0℃の混合物を、クロロギ酸ベンジルを滴下することによって処理した。この混合物を0℃で1時間の間撹拌し、次いで18時間にわたり室温まで徐々に温めた。この混合物をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を水で抽出し、ブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ピンク色の固体として表題化合物を得た(1.5g、52%)。
パートCからの生成物(1.42g、3.99mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.11g、4.39mmol)および酢酸カリウム(1.17g、11.96mmol)のDMF(28mL)中溶液を含有する、再密閉可能なSchlenkチューブを、3つの凍結融解サイクルで脱気した。この溶液を1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(98mg、0.12mmol)で処理し、続いてさらに2つの凍結融解サイクルで脱気した。次いでこのSchlenkチューブを密閉し、混合物を80℃で18時間温めた。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物をDarco G−60で処理し、次いでセライトを介して濾過した。濾液を水(4回)および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、淡い褐色の油を生成した。EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、無色の油として表題化合物を得た(910mg、57%)。
2−tert−ブチルフェノール(10g、66.6mmol)のヘプタン(67ml)中の、激しく撹拌された溶液に、水(4.25ml)で希釈した70%硝酸溶液(4.25ml、66.6mmol)を高速で滴加した。生成した暗赤色/褐色の混合物を2時間激しく撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン(300mL)、水(200mL)で洗浄し、もう一度ヘキサン(200mL)で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた(4.65g、35.6%)。
パートEからの生成物(1.0g、5.12mmol)の氷酢酸(10.25mL)中溶液をピリジンヒドロブロミドペルブロミド(1.80g、5.63mmol)を滴下することによって処理し、続いて室温で2時間撹拌した。追加のピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド(3.6g)を、2回分に分けて加え、さらに3時間撹拌後、反応が完了した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物を少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。生成した固体を濾過し、真空下で乾燥することによって、褐色固体として表題化合物を得た(1.40g、100%)。
パートFからの生成物(1.40g、5.11mmol)の10:1t−ブチルメチルエーテル−メタノール(25.5mL)中溶液を、エーテル(5.1mL、10,21mmol)中の2.0Mトリメチルシリルジアゾメタンで処理し、続いて室温で18時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮することによって、黄色の油を生成した。これを、EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として表題化合物を得た(1.36g、92%)。
パートGからの生成物(960mg、3.33mmol)のメタノール(17mL)中溶液を硫化炭素(100mg)上の5%白金で処理し、続いてバルーン圧力下で3時間水素添加し、次いでセライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として3−ブロモ−5−tert−ブチル−4−メトキシアニリンを生成した(860mg、3.33mmol、100%)。この物質のTHF(17mL)中溶液を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(800mg、3.66mmol)で処理し、続いて還流で2時間温めた。真空下での濃縮により、ベージュ色の固体を生成し、これをEtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た(890mg、75%)。
トルエン(928μl)およびEtOH(928μl)を、パートHからの生成物(133mg、0.37mmol)、パートDからの生成物(299mg、0.74mmol)および1M炭酸ナトリウム(371μl、0.37mmol)と合わせ、窒素で20分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.6mg、7.4μmol)を加え、5−10分間脱気を継続した。85−90℃に18時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(102mg、49%)。
パートIからの生成物(100mg、0.18mmol)のCH2Cl2(1.0ml)中溶液を、室温で1時間、トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.5mmol)で処理した。真空下で濃縮した。酢酸エチル中に溶解し、10%NaHCO3、ブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。トルエン(1.0ml)中に溶解し、Et3N(25μl、0.18mmol)およびアクリル酸(13μl、0.19mmol)を加え、この混合物を16時間還流させた。真空下で濃縮した。酢酸(l.0ml、17.5mmol)中に溶解し、ウレア(11.9mg、0.20mmol)を加え、72時間還流させた。冷却し、氷水の中に注ぎ入れ、CHCl3で3回抽出し、抽出物を合わせ、Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(57.5mg、58%)。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.3)
実施例1、パートBからの生成物(4.48g、20.17mmol)のピリジン(100mL)中溶液を、メタン塩化スルホニル(1.97mL、2.89g、25.2mmol)を滴下して処理し、続いて室温で1時間撹拌した。トルエンで希釈し、真空下で2回濃縮した。残留物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、1Mクエン酸で洗浄し、さらにブラインで洗浄した。Darco G−60で処理し、Na2SO4上で脱水し、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。固体をエーテル−ヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、かすかにピンク色の固体として表題化合物を得た(3.32g、55%)。
パートAからの生成物(1.00g、3.33mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27g、5.00mmol)、酢酸カリウム(0.98g、9.99mmol)およびCombiphos Pd6(84mg、0.l7mmol)のトルエン(22mL)中混合物を3時間加熱還流した。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。この混合物をDarco G−60で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。油をエーテル中に溶解し、ヘキサンを添加することによって、沈殿させた。この生成物を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発させ、EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶化およびクロマトグラフィーから、白色の固体として、この表題化合物を得た(927mg、80%)。
実施例1、パートHからの生成物(87mg、0.243mmol)、パートBからの生成物(169mg、0.486mmol)、トルエン(1.0ml)、エタノール(1.0ml)および炭酸ナトリウム(0.243ml、0.243mmol)を封管内で合わせ、N2ガスで20分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.61mg、4.86μmol)を加え、さらに5−10分間脱気を継続した。90−95℃で16時間加熱した。冷却し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(92.2mg、76%)。
パートCからの生成物(90mg、0.180mmol)のCH2Cl2(2.0ml)中溶液を、室温で、1時間トリフルオロ酢酸(1.0ml、12.98mmol)で処理した。真空下で濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解し、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。DMF(1.4ml)中に溶解し、−25℃に冷却し、温度を−10℃より低く維持しながら、(E)−3−メトキシ−アクリロイルイソシアネート(0.633ml、0.361mmol)を滴加した。室温まで温め、2時間撹拌した。エーテルに注ぎ入れ、水、およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。H2SO4(0.1ml、1.876mmo1)、水(1.0ml)およびEtOH(1.0ml)の混合物を加え、100℃で16時間撹拌した。冷却し、真空下で濃縮した。水の中へ注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、抽出物を合わせ、ブラインを洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。MeOH/CHCl3を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(53mg、59%)。1H NMR(300MHz DMSO−d6)δ 1.42(s,9H)3.08(s,3H)3.25(s,3H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)7.34(dd,J=15.81,2.57Hz,2H)7.42(dd,J=8.82,1.84Hz,1H)7.65−7.76(m,2H)7.80(d,J=8.09Hz,1H)7.96(t,J=8.27Hz,2H)8.02(s,1H)10.04(s,1H)11.41(s,1H);MS(ESI+)m/z 494(M+H)+;(ESI−)m/z 492(M−H)−。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.3)
MeOH(120ml)および水(30mL)中に溶解した、実施例1、パートEからの生成物(4.5g、23.05mmol)に、10分にわたり一塩化ヨウ素(1.155ml、23.05mmol)を滴加した。この混合物を2時間撹拌し、水1Lに希釈し、一晩放置した。この固体の物質を濾過で収集し、水3×50mLで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体を得た(7.14g、96%)。
50mL圧力容器内の、パートAからの生成物(5.5g、17.13mmol)のMTBE(15ml)中の、氷浴で冷却した溶液に、2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン(12.85ml、25.7mmol)を加え、続いてメタノール(1.0mL)を滴加した結果、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で16時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。この溶液をEtOAcと水で分離した。有機層を1.0M HClで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、赤色の油を得た。これを精製なしで使用した(5.4g、84%)。
パートBからの生成物(5.80g、17.31mmol)、塩化アンモニウム(1.389g、26.0mmol)および鉄(4.83g、87mmol)のTHF/MeOH/水(全量200mL、2/2/1)の混合物を2時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とEtOAcで分離した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、褐色の油を得た(5.28g、収率100%)。
パートCからの生成物(3.05g、10mmol)のDMF(50ml)1中の、N2下、−20℃の溶液に、Santanaら、J.Heterocyclic.Chem.、36:293頁、(1999年)の方法で調製した、(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネート(50.0ml、20.00mmol)のベンゼン中0.4M溶液を高速で滴加した。この溶液を−20℃で15分間撹拌し、室温まで45分間温め、EtOAcで希釈した。有機物を水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、褐色固体に濃縮した。残留物をEt2O/ヘキサン中で粉末にすることによって、微細な粉末を得た。これを濾過で収集し、真空下で乾燥させることによって、黄褐色粉末として表題化合物を得た(2.46g、57%)。
パートDからの生成物(2.46g、5.69mmol)のエタノール(50ml)中懸濁液に、H2SO4、5.5mLの水50mL中溶液を加え、この混合物を110℃で2.5時間加熱することによって、透明な溶液を得た。これを冷却し、撹拌しながら水50mLで希釈することによって、オフホワイト色の固体を得た。これを濾過で収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥することによって、表題化合物を得た(2.06g、90%)。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)キノリン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.5)
4−ブロモアニリン(285mg、1.659mmol)、CH2Cl2(2.0ml)およびピリジン(0.25ml,3.09mmol)を合わせ、(E)−3−メトキシアクリロイルクロリド(200mg、1.659mmol)をゆっくりと加え、室温で2時間撹拌した。生成した黄色の固体を濾別し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た(406mg、96%)。
パートAからの生成物(395mg、1.542mmol)をH2SO4(4.5ml)に少しずつ加えた。室温で3時間撹拌し、粉砕した氷上に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た(203mg、59%)。
オキシ塩化リン(2.5ml、26.8mmol)に、パートBからの生成物(200mg、0.893mmol)を少しずつ加えた。1時間還流させ、室温まで冷却し、粉砕した氷上へ注いだ。CHCl3で抽出し、抽出物を合わせ、MgSO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、表題化合物を得た(173mg、80%)。
パートCからの生成物(173mg、0.713mmol)、アセトアミド(843mg、14.27mmol)および炭酸カリウム(493mg、3.57mmol)を合わせ、200℃で2時間加熱した。室温まで冷却し、これを固化した。CHCl3および水の混合物に溶解した。水層をCHCl3で2回抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。MeOH/CHCl3を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(92mg、58%)。
パートDからの生成物(90mg、0.403mmol)およびCH2Cl2(2.0ml)を合わせ、トリエチルアミン(0.062ml、0.444mmol)およびメタン塩化スルホニル(0.035ml、0.444mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した。トリエチルアミン(0.062ml、0.444mmol)およびメタン塩化スルホニル(0.035ml、0.444mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。EtOAcで希釈し、10%クエン酸、10%NaHCO3およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc中に溶解し、過剰量のヘキサン中に注ぎ入れた。固体を濾過で収集することによって、表題化合物を得た(94mg、61%)。
パートEからの生成物(94mg、0.248mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(94mg、0.372mmol)、酢酸カリウム(73.0mg、0.744mmol)、Combi−Phos(登録商標)PD6(6.22mg、0.012mmol)およびトルエン(1.5ml)を合わせ、18時間還流させた。室温まで冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、セライトを介して濾過し、相を分離し、ブラインで有機相を洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(67mg、63%)。
(E)−N’−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)メタンスルホノヒドラジド(化合物IB−L0−2.4)の調製
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(2.50g、11.85mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.61g、14.21mmol)、酢酸カリウム(3.49g、35.5mmol)およびCombiphos Pd6(178mg、0.36mmol)のトルエン(60mL)中混合物を8時間加熱還流した。冷却し、EtOAcで希釈し、水(2回)で抽出し、ブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、(3−メルカプトプロピル)シリカゲルと共に1時間撹拌した。濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体を産出した。EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体を得た。冷ヘキサンで粉末にし、濾過し、真空下で乾燥することによって、微細なほぼ白色の固体として表題化合物を得た(1.99g、65%)。母液からの第2の結晶の産出物(140mg)を得たことによって、収率は70%に達した。
パートB.1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製
実施例2B、パートEからの生成物(130mg、0.33mmol)、パートAからの生成物(101mg、0.39mmol)および1.0M炭酸ナトリウム溶液(390μL、0.39mmol)の1:1エタノール−トルエン(1.20mL)中懸濁液をマイクロ波チューブ内で、窒素を15分間スパージすることによって脱気した。この混合物を1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(13mg、0.016mmol)で処理し、さらに5分間脱気を継続し、マイクロ波の中で、1時間100℃で加熱した。冷却し、EtOAcで希釈し、1Mクエン酸溶液およびブラインで抽出した。次いで有機層を、(3−メルカプトプロピル)シリカゲルと共に1時間撹拌した。濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色の固体として表題化合物を得た(80mg、61%)。
パートC.(E)−N’−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)メタンスルホノヒドラジドの調製
パートBからの生成物(77mg、0.19mmol)およびメタンスルホニルヒドラジド(22mg、0.20mmol)の3:1THF:MeOH(1.9mL)中懸濁液を60℃で24時間温めた。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(62mg、66%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.40(d,J=1.84Hz,1H)9.94(s,1H)7.76(dd,J=13.97,8.09Hz,2H)7.52−7.59(m,1H)7.51(d,J=8.46Hz,1H)7.11−7.40(m,2H)3.28(s,3H)2.96−3.19(m,5H)、2.85(m,2H)、1.40(s,9H)。MS(+ESI)m/z(rel相対存在率):497(100,M+H)、1015(5,2M+Na)。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.6)
メチル3,5−ジ−tert−ブチル−2−ヒドロキシベンゾエート(28.66g、108.4mmol)を撹拌しながら氷酢酸430mLに溶解し、生成した混合物を、発煙硝酸(90%、179.26mL)を滴下して処理した。添加が完了したところで、生成した混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を粉砕した氷2.0Lに注ぎ入れ、30分間放置した。その後、水1.0Lを加え、氷水混合物を溶融させた。次いでこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥することによって、表題化合物を得た(24.57g、89%)。
メチル3−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾエート(11.41g、45.0mmol)、炭酸カリウム(9.34g、67.6mmol)、アセトン(200mL)および硫酸ジメチル(6.46g、67.6mmol)を一緒に加えた。次いで生成した混合物を16時間加熱還流した。次いでこの混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。次いで生成した有機の液体を真空下で油に濃縮し、酢酸エチル(600mL)中に再び溶解した。次いでこの有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で油に濃縮した。次いでこれに、カラムクロマトグラフィー(5%−40%EtOAc/ヘキサンの勾配)を介して精製を施すことによって、油として表題化合物を生成した(10.42、87%)。
メチル3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−ニトロベンゾエート(10.42g、39.0mmol)、鉄粉末(325メッシュ、10.89g、195mmol)、塩化アンモニウム(3.13g、58.5mmol)、水(30mL)およびメタノール(150mL)を一緒に加えた。次いでこの生成した混合物を1時間還流させた。次いでこの混合物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、このセライトをメタノールで洗浄した。次いで濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル(600mL)中に溶解した。次いで生成した溶液を水およびブラインで洗浄した。有機の抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、油として表題化合物を生成した(9.25g、100%)。
パートCに記載された通りに得た生成物(2.0g、8.43mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド30mL中に溶解し、−25℃に冷却した。E−3−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン(21.9mL、10.96mmol)中0.5モル濃度溶液を、滴加し、生成した溶液を周辺温度で4時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れた。生成物をジクロロメタンに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空下で蒸発させることによって、100%収率を得た。
パートDからの生成物(3.1g、8.51mmol)を、エタノール(60mL)中に溶解した。硫酸(6mL)を水(60mL)に加え、次いでこの溶液をエタノールに一度に加えた。この不均一な混合物を100℃で3時間加熱した。エタノールを真空下で取り除き、次いで水溶液をジクロロメタンで抽出し、蒸発乾燥させた。この残留物を1%メタノール/ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、1.23g(44%)を生成した。
パートEからの生成物(1.23g、3.7mmol)をエタノール(5mL)および1モル濃度の水酸化ナトリウム溶液(10mL)中に取り出し、周辺温度で18時間撹拌した。この溶液を1M HClで希釈し、生成した固体を濾過し、乾燥することによって、0.945g(80%)を得た。
パートFからの生成物(0.945g、2.97mmol)を塩化チオニル(4.5mL)中に取り出し、混合物を80℃で40分間加熱した。蒸発乾燥させた後、この酸塩化物を乾燥THF(8mL)中に溶解し、−78℃に冷却した。水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムのTHF(3.0mL、3.0mmol)中1モル濃度溶液を滴加した。45分後、この冷たい反応物を1M HCl(5mL)でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、ジクロロメタン、続いて1%メタノール/ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムで精製することによって、0.635gを得た(71%)。
パートGからの生成物(400mg、1.323mmol)、2−アミノ−4−ニトロフェノール(204mg、1.323mmol)、活性炭(Darco KB、191mg、15.88mmol)およびトルエン(50mL)をフラスコに加え、この混合物を120℃に加熱し、開放状態で48時間撹拌した。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。CH2Cl2/MeOHを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(300mg、52%)。
パートHからの生成物(300mg、0.687mmol)、鉄(192mg、3.44mmol)および塩化アンモニウム(55mg、1.031mmol)に、THF(15mL)、EtOH(15mL)および水(4.5mL)の混合物を加えた。生成した溶液を90℃に45分間加熱し、冷却した。セライトを介して濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮した。この固体を酢酸エチル中で溶解し、水で洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。CH2Cl2/MeOHを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、アニリンを得た。この固体(75mg、0.185mmol)をCH2Cl2(5mL)中に溶解し、ピリジン(0.045mL、0.554mmol)およびメタン塩化スルホニル(0.025mL、0.323mmol)を加え、16時間室温で撹拌した。CH2Cl2を加え、続いて1N HClで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。CH2Cl2/MeOHを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、固体として表題化合物を得た(9.8mg、3%、2ステップ)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.46(s,1H)、9.85(s,1H)、7.91(d,J=2.2Hz,1H)、7.81(dd,J=9.9,8.8Hz,2H)、7.68(d,J=2.2Hz,1H)、7.56(d,J=2.6Hz,1H)、7.33(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)、5.68(d,J=7.7Hz,1H)、3.64(s,3H)、3.00(s,3H)、1.42(s,9H)。MS:m/z 485(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(6−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IA−L0−2.6)
実施例5、パートCからの生成物(16.44g、69.3mmol)をトルエン(200mL)中に溶解した。この混合物を加熱還流し、時間をかけてアクリル酸を加えた(3時間ごとにアクリル酸1mLを加え、全部で5.23mL、76.2mmolを加えた)。次いでこの混合物を24時間還流させた。次いでこの混合物を冷却し、真空下で濃縮乾燥することによって、油として表題の粗化合物を生成した。これをそのまま次の反応に使用した。
パートAからの生成物(21.43g、69.3mmol)、ウレア(10.4g、173mmol)および酢酸(氷状、200mL)を一緒に加えた。次いでこの混合物を120℃に18.5時間加熱し、続いて真空下で油に濃縮乾燥した。この油に、メタノール(13mL)および酢酸エチル(350mL)を加えた。生成した混合物を24−48時間放置し、これによって、沈殿物が形態した。生成した固体を濾別し、少量のメタノール(l0mL)で洗浄し、次いで空気乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した(15.26g、66%)。
パートBからの生成物(4.52g、13.52mmol)、メタノール(70mL)およびテトラヒドロフラン(70mL)を一緒に加えた。次いで、均質の溶液が生成されるまで、混合物を激しく撹拌した。均質になったところで、水酸化ナトリウム(1.0M、68mL)水溶液を加えた。次いでこの混合物を12時間撹拌し、次いでこの混合物を真空下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除き、続いて水性の塩酸(1.0M、80mL)を添加し、その結果固体を生成した。次いで混合物を真空下で濃縮した。この物質に、塩酸(12M、100mL)を加え、生成した物質を100℃に1.5時間加熱した。次いで反応物を冷却し、水を加えた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した(3.55g、82%)。
パートCで得た生成物(4.07g、12.71mmol)および塩化チオニル(40.82mL、559mmol)を合わせ、この混合物を2時間還流させ、続いて真空下で濃縮することによって、淡黄色の固体生成物を得た。この固体をテトラヒドロフラン(125mL)中に溶解し、溶液を−78℃まで冷却し、温度を−78℃で維持しながら、LiAl(OtBu)3(1M、14mL)を10分間にわたりゆっくりと加えた。この混合物を78℃で2時間撹拌した。この反応物を−78℃で、塩酸(水性、1M、25mL)でクエンチした。この混合物を室温まで温め、酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、固体として表題化合物を生成した(3.73g、96%)。
パートDからの生成物(75mg、0.246mmol)、2−アミノ−5−ニトロフェノール(38mg、0.0246mmol)およびDarco KB活性炭(過剰量)の混合物を、酸素雰囲気への曝露下で24時間、トルエン(10mL)中で還流させた。冷却し、濾過し、水(0.1%TFA)中のアセトニトリルの40−100%勾配で溶離する逆相HPLCクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た(96mg、64%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 1.42(s,9H)2.74(t,J=6.80Hz,2H)3.66(s,3H)3.82−3.88(m,2H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.91(d,J=2.57Hz,1H)8.09(d,J=8.82Hz,1H)8.37(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)8.84(d,J=2.21Hz,1H)10.44(s,1H)。MS ESI+(439)(M+H)+。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−LO−2.5)
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(5−ニトロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)フェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IA−L0−2.7)
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L0−2.8)
1−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−5−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)ジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IA−L0−2.3)
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L0−2.1)
3,4−ジニトロアニリン(5.27g、28.8mmol)、メタン塩化スルホニル(3.36mL、43.lmmol)およびピリジン(5.82mL、71.9mmol)のCH2Cl2(100mL)中混合物を24時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮することによって、半固体の表題の粗化合物を得た。これをさらなる精製なしで使用した。
パートAからの生成物(7.51g、28.8mmol)を、CH3OH(100mL)および水(20mL)を還流させて、鉄(16g、288mmol)およびNH4Cl(3.84g、71.9mmol)と2時間反応させた。セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。MeOH/CH2Cl2を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、暗色の半固体として表題化合物を得た(0.5g、8%)。
実施例6、パートDからの生成物(200mg、0.657mmol)の混合物を、実施例6、パートEからの手順に従い、パートBからの生成物(132mg、0.657mmol)と反応させることによって、固体として表題化合物を得た(112mg、34%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 1.43(s,9H)2.72(t,J=6.62Hz,2H)2.93(s,3H)3.44(s,3H)3.82(t,J=6.43Hz,2H)7.07−7.14(m,1H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.48−7.64(m,2H)7.72(d,J=2.57Hz,1H)9.57(s,1H)10.38(s,1H)12.55(s,1H)。MS ESI+(486)(M+H)+。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L0−2.2)
3−クロロ−4−ニトロアニリン(4.85g、28.1mmol)、メタン塩化スルホニル(3.29mL、42.2mmol)およびピリジン(6.82mL、84mmol)のTHF(100mL)中混合物を24時間撹拌した。1M HCl(500mL)中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥させることによって、固体として表題化合物を得た(7.03g、100%)。
パートAからの生成物(7.0g、27.9mmol)、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(3.89mL、27.9mmol)およびK2CO3(11.58g、84mmol)のDMF中混合物を100℃で12時間加熱した。冷却し、1M HCl(800mL)に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(6.98g、68%)。
パートBからの生成物(6.98g、19.0mmol)を、実施例11、パートBからの手順に従い反応させることによって、黄色の半固体として表題化合物を得た(4.44g、69%)。
パートCからの生成物(708mg、2.09mmol)を、酢酸水銀(II)(667mg、2.09mmol)、アニソール(0.457mL、4.18mmol)およびTFA(10mL)と0℃で45分間反応させた。真空下で濃縮し、MeOH中で溶解した。硫化水素ガスを溶液に1時間バブリングし、続いて濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、黄色がかった固体として表題化合物を得た(340mg、75%)。
パートDからの生成物(100mg、0.23mmol)を、トルエンを還流させ、実施例6、パートDからの生成物(140mg、0.46mmol)、トリフェニルホスフィン(60.4mg、0.23mmol)および4−メチルベンゼン−スルホン酸(0.0054mL、0.046mmol)と3時間反応させた。真空下で濃縮し、水(0.1%TFA)中のアセトニトリルの40−100%勾配で溶離する逆相HPLCクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た(99mg、43%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 1.43(s,9H)2.73(t,J=6.62Hz,2H)3.07(s,3H)3.63(s,3H)3.83(t,J=6.62Hz,2H)7.39(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.45(d,J=2.57Hz,1H)7.83(d,J=2.57Hz,1H)7.95(d,J=2.21Hz,1H)8.05(d,J=8.82Hz,1H)10.03(s,1H)10.39(s,1H)。MS ESI+(503)(M+H)+。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IA−L0−2.4)
4−クロロ−3−ニトロアニリン(5.0g、29mmol)、メタン塩化スルホニル(2.37mL、30.4mmol)およびピリジン(5.9mL、72.4mmol)のTHF(100mL)中混合物を24時間撹拌した。1M HCl(500mL)に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥することによって、固体として表題化合物を得た(6.7g、92%)。
パートAからの生成物(3.0g、12mmol)、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(1.67mL、12mmol)およびK2CO3(4.96g、36mmol)のDMF中混合物を100℃で12時間加熱した。冷却し、1M HCl(800mL)に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、空気乾燥することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(1.95g、44.2%)。
パートBからの生成物(1.43g、3.88mmol)を、実施例11、パートBからの手順に従い反応させることによって、白色の固体として表題化合物を得た(1.31g、100%)。
パートCからの生成物(75mg、0.222mmol)を、酢酸水銀(II)(70.6mg、0.222mmol)、アニソール(0.048mL、0.443mmol)およびTFA(10mL)と0℃で45分間反応させた。真空下で濃縮し、MeOH中に溶解した。硫化水素ガスを、溶液中に1時間バブリングし、続いて濾過し、真空下で濃縮した。EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製により、黄色がかった固体として表題化合物を得た(34mg、71%)。
パートDからの生成物(50mg、0.115mmol)を、実施例6、パートDからの生成物(70mg、0.230mmol)、トリフェニルホスフィン(30.2mg、0.115mmol)および4−メチルベンズエンスルホン酸(0.00267mL、0.023mmol)と、還流しているトルエン中で3時間反応させた。真空下で濃縮し、水(0.1%TFA)中のアセトニトリルの40−100%勾配で溶離する逆相HPLCクロマトグラフィーにより精製することによって、固体として表題化合物を得た(40mg、33%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 1.43(s,9H)2.73(t,J=6.80Hz,2H)3.05(s,3H)3.63(s,3H)3.84(t,J=6.62Hz,2H)7.35(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.46(d,J=2.94Hz,1H)7.86(d,J=2.94Hz,1H)7.92(d,J=1.84Hz,1H)8.10(d,J=8.46Hz,1H)9.98(s,1H)10.40(s,1H)。MS ESI+(503)(M+H)+。
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(ナフタレン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2,1)
再密閉可能なSchlenkチューブ内で、実施例1、パートHからの生成物(200mg、0.56mmol)、ナフタレン−2−ボロン酸(144mg、0.84mmol)および1.0M炭酸ナトリウム溶液(558μL、0.56mmol)のトルエン(2.8mL)中溶液を、10分間窒素をスパージすることによって脱気した。この混合物を、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(14mg、0.017mmol)で処理し、脱気をさらに5分間継続した。Schlenkチューブを密閉し、95℃に18時間温めた。冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。DarcoG−60で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を水(2回)およびブラインで抽出した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の10−75%EtOAcを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、油として表題化合物を得た(210mg、93%)。
パートAからの生成物(210mg、0.52mmol)を、ジオキサン(4.0mL)中の4N HClに溶解し、室温で1時間撹拌した。真空下での濃縮により固体を生成した。これを酢酸エチル中に懸濁し、重炭酸ナトリウム飽和溶液と共に撹拌した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、褐色の油として表題化合物を得た(111mg、70%)。
パートBからの生成物(111mg、0.36mmol)の乾性DMF(2.9mL)中の、−20℃の溶液を、(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネート溶液(0.66ml、ベンゼン中0.55M、0.36mmol)で処理し、続いて室温までゆっくりと温めた。30分間撹拌後、この混合物を再び−20℃に冷却し、追加の(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネート溶液(1.0mL、0.55mmol)を加えた。再び室温まで30分間温めた後、反応が完了した。EtOAcで希釈し、水およびブラインで抽出した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の10−100%EtOAcを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、淡黄色の油として表題化合物を得た(144mg、92%)。
パートCからの生成物(144mg、0.33mmol)の2:2:1のエタノール−水−THF(15mL)中懸濁液を、1N硫酸溶液(3.0mL)で処理し、続いて100℃に24時間温めた。冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで抽出した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中10−100%EtOAcを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色の固体として表題化合物を得た(62mg、47%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.42(s,1H)、8.08(s,1H)、7.90−8.04(m,3H)、7.81(d,J=7.72Hz,1H)、7.72(d,J=8.46Hz,1H)、7.56(dd,J=6.25,3.31Hz,2H)、7.39(d,J=2.57Hz,1H)、7.33(d,J=2.57Hz,1H)、5.65(d,J=7.72Hz,1H)、3.24(s,3H)、1.43(s,9H)。MS+ESI m/z(rel相対存在率):401(100,M+H)、418(30,M+NH4)。
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(6−メトキシナフタレン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.2)
実施例1、パートHからの生成物(158mg、0.44mmol)を、実施例14、パートAからの手順に従い、6−メトキシナフタレン−2−イルボロン酸(107mg、0.52mmol)と反応させることによって、白色の固体として表題化合物を得た(92mg、47%)。
パートAからの生成物(92mg、0.21mmol)を、実施例14、パートBからの手順に従い反応させることによって、ピンク色の固体として表題化合物を得た(71mg、99%)。
パートBからの生成物(71mg、0.2lmmol)を、実施例14、パートCからの手順に従い反応させることによって、淡黄褐色の固体として表題化合物を得た(58mg、59%)。
パートCからの生成物(58mg、0.13mmol)の2:1:1のエタノール−THF−水(4.0mL)中溶液を、1.0M硫酸溶液(3.0mL)で処理し、続いて95℃に24時間温めた。冷却し、EtOAcで希釈した。水およびブラインで抽出した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の10−100%EtOAcを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、淡いピンク色の固体として生成物を得た(28mg、52%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.41(s,1H)、8.00(s,1H)、7.91(dd,J=8.64,4.60Hz,2H)、7.80(d,J=7.72Hz,1H)、7.67(d,J=8.82Hz,1H)、7.34−7.47(m,2H)、7.21−7.32(m,1H)、7.20(dd,J=9.01,2.39Hz,1H)、5.65(d,J=7.72Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.24(s,3H)、1.42(s,9H)。MS+ESI m/z(rel相対存在率):431(100,M+H)、448(45,M+NH4)。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.8)
4−tert−ブチル−2−ニトロアニリン(1.033g、5.32mmol)の氷酢酸(7.8mL)中懸濁液を、すべての固体が溶解するまで熱線銃で温めた。次いでこの溶液を冷却し、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド(1.96g、6.12mmol)を滴下することで処理した。添加後、この溶液を室温で1時間撹拌した。この混合物を水(50mL)に加え、少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。30分間撹拌後、沈殿物を濾過で収集した。得た固体を水で洗浄し、EtOAc中で溶解した。水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色がかったオレンジ色の固体として表題化合物を得た。(1.36g、94%)。
亜硝酸tert−ブチル(90%の300μL、261mg、2.27mmol)の乾性DMF(4mL)中溶液を50℃で温め、パートAからの生成物(414mg、1.52mmol)のDMF(3.5mL)中溶液で処理した。数分間撹拌後、この溶液は、激しくバブリングし始めた。50℃で1時間温めた後、追加の(300μL)亜硝酸tert−ブチルを加え、続いて50℃で1時間温めた。室温で18時間後、亜硝酸tert−ブチル(1.2mL)を加え、混合物を50℃で2時間温めた。冷却し、EtOAcで希釈した。水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の5−40%酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、淡黄色の油として表題化合物を得た(159mg、41%)。
パートBからの生成物(770mg、2.98mmol)の3:3:1のメタノール−水−THF(14.9mL)中溶液を、塩化アンモニウム(239mg、4.47mmol)および鉄粉末(833mg、14.92mmol)で処理し、続いて還流で8時間温めた。EtOAcおよび水で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を水およびブラインで抽出した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として表題化合物を得た。
パートCからの生成物(681mg、2.99mmol)の乾性DMF(23mL)中の、−30℃の溶液を、(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン(14.9mL、5.96mmol)中0.4M溶液を滴下して処理した。溶液を−30℃で30分間撹拌し、続いて徐々に室温まで温め、次いで18時間撹拌した。EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の固体を生成した。これを、エーテルヘキサンで粉末にし、濾過で収集した。真空下で乾燥することによって、薄茶色の粉末として表題化合物を得た(951mg、90%)。
パートDからの生成物(951mg、2.68mmol)のエタノール(25mL)中懸濁液を、濃硫酸(2.60mL、4.78g、18.22mmol)の水(13.4mL)中溶液で処理し、続いて100℃で1時間温めた。冷却し、濃縮することによって、エタノールを取り除いた。0℃に冷却し、沈殿物を濾過で収集し、水で洗浄した。真空下で乾燥させることによって、オレンジ色の固体として表題化合物を得た(619mg、72%)。
マイクロ波チューブ内で、パートEからの生成物(104mg、0.32mmol)、実施例2A、パートBからの生成物(134mg、0.39mmol)および1.0M炭酸ナトリウム溶液(386μL、0.39mmol)の1:1エタノール−トルエン(2.1mL)中懸濁液を、窒素で10分間スパージすることによって脱気した。溶液を、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(20mg、0.031mmol)で処理し、脱気をさらに5分間継続した。この混合物をマイクロ波中で、100℃で30分間加熱した。EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上で脱水し、(3−メルカプトプロピル)シリカゲルで30分間処理した。濾過し、真空下で濃縮することによって、琥珀色の固体を生成した。これを、エーテル−ヘキサンで粉末にした。濾過で固体を収集し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た(81mg、54%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.46(s,1H)10.05(s,1H)、8.25(s,1H)7.98(dd,J=11.58,9.01Hz,1H)7.86−7.93(m,1H)7.78−7.85(m,2H)7.72(s,1H)7.67(s,1H)7.31−7.51(m,2H)5.70(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.08(s,3H)1.39(s,9H)。
(E)−N’−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)メタンスルホノヒドラジドの調製(化合物IB−L0−2.7)
マイクロ波チューブ内で、実施例16、パートEからの生成物、実施例4、パートAからの生成物(144mg、0.56mmol)、1.0M炭酸ナトリウム溶液(557μL、0.56mmol)の1:1エタノール−トルエン(3.0mL)中懸濁液を、窒素で15分間スパージすることによって脱気した。1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド錯体(15mg、0.023mmol)を加え、脱気をさらに5分間継続した。チューブを密閉し、混合物を、マイクロ波中で、100℃で30分間加熱した。EtOAcおよび水で希釈した。1Mクエン酸溶液、水およびブラインで洗浄した。有機物を(3−メルカプトプロピル)シリカゲルと共に1時間撹拌した。Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中の10−100%EtOAcを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(86mg、50%)。
パートAからの生成物(80mg、0.21mmol)を、実施例4、パートCからの手順に従い反応させることによって、白色の固体として表題化合物を得た(73mg、73%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.44(s,1H)9.92(s,1H)7.64−7.98(m,5H)7.57(s,1H)7.45(s,1H)5.68(d,J=7.72Hz,1H)3.00−3.20(m,5H)2.85(d,J=12.50Hz,2H)1.36(s,9H)。MS+ESI m/z(相対存在率):467(100,M+H)。
N−(6−(3−ブロモ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.69)
1L丸底フラスコに、2−ブロモフェノール(Aldrich、8.65g、50mmol)およびメタノール(100ml)を仕込み、無色の溶液を得た。水酸化ナトリウム(2.40g、60.0mmol)を加え、水酸化物ペレットが溶解するまで撹拌した。この溶液を氷水浴内で冷却し、ヨウ化ナトリウム(5.6g、37.4mmol)を加え、続いて次亜塩素酸ナトリウム(17mL、27.5mmol)を滴加することによって、透明な褐色/赤色の溶液が生じ、粘度の高い、白色の固体が徐々に沈殿した。ヨウ化ナトリウムおよび漂白剤の添加を3回繰り返すことによって、オレンジ色の混合物を得た。これを2時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムの水(100mL中20g)中溶液で処理し、15分間撹拌し、pHが1で一定となるよう、濃縮HClを滴下して処理した。この混合物を15分間撹拌し、濾過して白色の固体を収集した。これを水で繰返し洗浄し、恒量まで乾燥させた(14.7g、69%)
500mL丸底フラスコに、アセトン(96ml)中のパートAからの生成物(14.7g、34.6mmol)、ヨードメタン(2.70ml、43.3mmol)および水酸化ナトリウム(2.101ml、39.8mmol)を仕込むことによって、黄褐色の溶液を得た。この混合物を24時間撹拌し濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水および飽和した塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、白色の固体を得た。固体を熱いヘキサンから再結晶化することによって、白色の固体を得た。これを濾過で収集した(12.3g、81%)。
250mL丸底フラスコに、DMSO(70ml)中の、パートBからの生成物(8.09g、18.44mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2.273g、20.28mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(0.823g、3.69mmol)、ヨウ化銅(I)(0.351g、1.844mmol)およびリン酸カリウム(8.22g、38.7mmol)を仕込んだ。この混合物を密閉し、窒素で15分間スパージし、60℃で16時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水で分離した。有機層を1M HCl、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲル(Aldrichカタログ#538086)で処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させることによって、オフホワイト色の固体を得た(3.92g、50%)。
5mLマイクロ波チューブに、テトラヒドロフラン(3.0ml)および水(1.0ml)の、パートCからの生成物(212mg、0.50mmol)、実施例2A、パートBからの生成物(174mg、0.50mmol)、リン酸カリウム(223mg、1.05mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3、4.38mg、0.015mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.58mg、5.00μmol)を加えた。チューブを密閉し、混合物を5分間窒素でスパージし、次いで24時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲル(Aldrichカタログ#538086)で処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール/CH2Cl2で粉末にすることによって、白色の固体として表題化合物を得た(256mg、51%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.08(s,3H)3.43(s,3H)5.68(d,J=8.09Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.60(d,J=2.57Hz,1H)7.72(m,2H)7.82(d,J=3.31Hz,1H)7.84(d,J=1.84Hz,1H)7.96(m,2H)8.09(s,1H)10.07(s,1H)11.49(s,1H)。MS(ESI−)m/z 513.9、515.9(M−H)+。
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(5−メチルフラン−2−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.58)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(チオフェン−3−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.53)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(チオフェン−2−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.61)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(フラン−2−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.59)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(フラン−3−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.64)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシビフェニル−3−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.71)
N−(6−(3’−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシビフェニル−3−イル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.74)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)フェニル)ナフタレン−2−y1)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.73)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.54)
250mL丸底フラスコに、アセトニトリル(50ml)中の2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸(Aldrich、3.04g、20mmol)を加えることによって、無色の溶液を得た。N−ヨードサクシンイミド(9.00g、40.0mmol)を15分間にわたり少しずつ加えることによって、赤/褐色の透明な溶液を得た。これを16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、生成した固体を水75mL中で粉末にし、濾過によりオレンジ固体を収集し、これを真空下で乾燥させた。この粗生成物の固体をトルエンから再結晶化することによって、薄オレンジ色の粉末を得た(6.0g、74%)。
250mL丸底のフラスコに、アセトン(49.5ml)中のパートAからの生成物(6g、14.85mmol)、炭酸カリウム(6.16g、44.6mmol)および硫酸ジメチル(4.12g、32.7mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。16時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、残留物をEtOAcと水で分離した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、褐色油に濃縮し、これを、3:1ヘキサン/EtOAcで溶離する40gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た(6.0g、94%)。
窒素下の100mL丸底フラスコに、無水THF(20ml)およびHMPA(2ml)中のパートBからの生成物(1.728g、4mmol)を加えることによって、無色の溶液を得た。ヨウ化メチル(1.251ml、20.00mmol)を加え、この溶液を−40℃に冷却した。カリウムt−ブトキシド(12.00ml、12.00mmol)を滴加し、この混合物を−40から−20℃で30分間撹拌し、pHが1となるよう1M HClでクエンチした。この混合物をEtOAc3×40mlで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物を、9:1ヘキサン/EtOAcで溶離する、40gISCOシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油としてビス−メチル化した生成物を得た(1.63g、89%)。
パートCからの生成物(2.63g、5.72mmol)のMeOH(40ml)およびTHF(40ml)中懸濁液を、4.0M水酸化ナトリウム(28ml、112mmol)で処理し、80℃で48時間加熱した。有機溶媒を蒸発させ、残っている水溶液を1M HClで酸性化し、固体を生成した。これを濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、所望のカルボン酸を得た(2.46g、96%)。
パートDからの生成物(1.00g、2.242mmol)のTHF(40ml)中溶液を、ボランTHF錯体1.0M(20ml、20mmol)を滴下して処理し、次いで50℃で24時間加熱した。この混合物をメタノール(20mL)で処理し、30分間還流させ、濃縮した。生成した残留物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン/EtOAc(4:1)を溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって、所望の生成物を得た(810mg、84%)。
パートEからの生成物(432mg、1.000mmol)のDMF(5ml)中溶液を、tert−ブチルジメチルクロロシラン(301mg、2.000mmol)で処理し、さらにイミダゾール(204mg、3.00mmol)で処理し、2時間撹拌した。この混合物を1M HClと酢酸エチルで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン/EtOAc(9:1)を溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって、所望の生成物を得た(522mg、96%)。
50mL丸底フラスコに、DMSO(5ml)中のパートFからの生成物(520mg、0.952mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(117mg、1.047mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(42.5mg、0.190mmol)、ヨウ化銅(I)(18.13mg、0.095mmol)およびリン酸カリウム(424mg、1.999mmol)を加えた。容器を密閉し、窒素でスパージし、次いで60℃で24時間加熱した。この混合物を、1M HClと酢酸エチルで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン/EtOAc(3:2)を溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって、固体として生成物を得た(285mg、65%)。
5mLマイクロ波チューブに、THF(3.0ml)および水(1.0ml)中の、パートGからの生成物(50mg、0.094mmol)、実施例2A、パートBからの生成物(32.7mg、0.094mmol)、リン酸カリウム(42.0mg、0.198mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3)(0.827mg、2.83μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.863mg、0.943μmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で5分間スパージし、次いで50℃で2時間加熱した。この混合物を1M HClと酢酸エチルで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン/EtOAc(3:7)を溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た(32mg、54%)。
THF(2.0ml)中のパートHからの生成物(31mg、0.050mmol)を、THF中の1M TBAF(0.3ml、0.3mmol)で処理し、一晩撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルで分離した。有機層をブラインで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の2%−8%メタノールを溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって固体を得た(21mg、83%)。融点:256−257℃。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.35(s,6H)3.08(s,3H)3.23(s,3H)3.67(d,J=4.78Hz,2H)4.72(t,J=4.78Hz,1H)5.65(d,J=8.09Hz,1H)7.36(m,3H)7.74(m,3H)7.98(m,3H)10.04(s,1H)11.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z 527(M+NH4)+。
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.66)
25mL丸底フラスコに、THF(5ml)中の実施例27、パートEからの生成物(259mg、0.6mmol)および水素化ナトリウム(28.8mg、1.200mmol)を加えた。この混合物を30分間撹拌し、ヨードメタン(0.045l、0.720mmol)を加えた。この混合物を16時間撹拌し、酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、油を得た(235mg、88%)。
25mL丸底フラスコに、DMSO(5ml)中のパートAからの生成物(230mg、0.516mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(63.6mg、0.567mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(23.02mg、0.103mmol)、ヨウ化銅(I)(9.82mg、0.052mmol)およびリン酸カリウム(230mg、1.083mmol)を加えた。容器を密閉し、窒素でスパージし、60℃で16時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の2%−5%メタノールを溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た(140mg、63%)。
5mlマイクロ波チューブに、THF(3.0ml)および水(1.0ml)中のパートBからの生成物(43mg、0.100mmol)、実施例2A、パートBからの生成物(34.7mg、0.100mmol)、リン酸カリウム(44.6mg、0.210mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3)(0.876mg、3.00μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.915mg、0.999μmol)を加えた。容器を密閉し、窒素で5分間スパージし、50℃で2時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール/CH2Cl2(1:1)で粉末にすることによって、固体を得た(28mg、54%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.39(s,6H)3.08(s,3H)3.23(s,3H)3.25(s,3H)3.61(s,2H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.37(d,J=2.57Hz,1H)7.42(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.69(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=2.21Hz,1H)7.78(d,J=7.72Hz,1H)7.95(t,J=8.27Hz,2H)8.02(s,1H)10.04(s,1H)11.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z 541(M+NH4)+。
メチル2−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(6−(メチルスルホンアミド)ナフタレン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパノエートの調製(化合物IB−L0−2.70)
N2下の100mL丸底フラスコに、DMSO(5ml)中の実施例27、パートCからの生成物(410mg、0.891mmol)、1H−ピリミジン−2,4−ジオン(120mg、1.069mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(397mg、1.872mmol)を加えることによって、無色の懸濁液を得た。N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(39.8mg、0.178mmol)を加え、この混合物を、N2で5分間スパージした。ヨウ化銅(I)(16.97mg、0.089mmol)を加え、この混合物をもう一度10分間スパージし、N2下に置き、60℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAcと水で分離し、HClでpHを1に調整した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、3−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2中の3%MeOHで溶離する、ISCO40gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、白色のフォームを得た(269mg、68%)。
20mLマイクロ波チューブに、3:1テトラヒドロフラン−水(12ml)中のパートAからの生成物(0.444g、1.0mmol)、実施例2A、パートBからの生成物(0.365g、1.050mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(0.446g、2.100mmol)を加え、20分間窒素をスパージすることで脱気した。次いでこの溶液をPA−Ph(CAS97739−46−3)(8.77mg、0.030mmol)およびトリス(ジベンジリデン−アセトン)パラジウム(0)(9.16mg、10.00μmol)で処理し、続いてさらに5分間脱気した。次いでマイクロ波チューブを密閉し、50℃で18時間温め、冷却し、EtOAcと水で分離し、1M HClでpHを1に調整した。EtOAc層を水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、3−メルカプトプロピル官能性シリカと共に1時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2中の1−3%MeOHで溶離するISCO12gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、淡い黄褐色の結晶を得た(480mg、98%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.52(s,6H)3.08(s,3H)3.14(s,3H)3.64(s,3H)5.67(dd,J=8.09,1.84Hz,1H)7.37−7.48(m,3H)7.65(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=2.21Hz,1H)7.83(d,J=8.09Hz,1H)7.96(dd,J=8.64,5.70Hz,2H)8.01(s,1H)10.05(s,1H)11.45(s,1H)。MS(ESI−)m/z 536(M−H)+。
2−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(6−(メチルスルホンアミド)ナフタレン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン酸の調製(化合物IB−L0−2.77)
メチル5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(6−(メチルスルホンアミド)ナフタレン−2−イル)ベンゾエートの調製(化合物IB−L0−2.72)
2−ヒドロキシ−3,5−ジヨード安息香酸(3.9g、10.0mmol)、炭酸カリウム(4.15g、30.0mmol)および硫酸ジメチル(2.77g、22.0mmol)のアセトン(33ml)中混合物を16時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することによって、オフホワイト色の固体を得た(4.2g、定量的収率)。
N2下の100mL丸底フラスコに、DMSO(20ml)中のパートAからの生成物(2.09g、5.0mmol)、1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.67g、6.0mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(2.2g、10.5mmol)を加えることによって、無色の懸濁液を得た。N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(220mg、1.0mmol)を加え、この混合物をN2で5分間スパージした。ヨウ化銅(I)(95mg、0.5mmol)を加え、この混合物を10分間もう一度スパージし、N2下に置き、60℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAcと水で分離し、HClでpHを1に調整した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、3−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2中の3%MeOHで溶離するISCO40gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、白色のフォームを得た(1.0g、50%)。
パートBからの生成物(101mg、0.25mmol)、実施例2A、パートBからの生成物(91mg、0.263mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(111mg、0.525mmol)の3:1テトラヒドロフラン−水(12mL)中混合物を、20分間窒素でスパージすることによって脱気した。次いでこの溶液を、PA−Ph(CAS97739−46−3)(2.192mg、7.50μmo1)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(2.289mg、2.500μmol)で処理し、続いてさらに5分間脱気した。次いでこのマイクロ波チューブを密閉し、50℃で18時間温め、冷却し、EtOAcと水で分離し、1M HClでpHを1に調整した。EtOAc層を水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4乾燥させ、3−メルカプトプロピル官能性シリカと共に1時間撹拌し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をCH2Cl2中の3%MeOHで溶離する1SCO12gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色のフォームを得た(80mg、63%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.09(s,3H)3.45(s,3H)3.89(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.68−7.79(m,4H)7.84(d,J=7.72Hz,1H)7.89−8.01(m,2H)8.09(s,1H)10.06(s,1H)11.49(s,1H)。MS(ESI−)m/z 494(M−H)+。
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−ヨード−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.57)
250mL圧力容器に、MTBE(60ml)中の2,4,6−トリヨードフェノール(5g、10.60mmol)を加えることによって、黄色の溶液を得た。この溶液を氷浴で冷却し、2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン(7.95ml、15.90mmol)を高速で滴加し、続いてメタノール(6mL)を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で4時間撹拌した。この反応溶液をEtOAcと水で分離し、有機層を、1M HClで洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。EtOAcを乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮することによって、黄褐色の固体を得た。これを精製なしで使用した(4.8g、94%)。
N2下の100mL丸底フラスコに、DMSO(50ml)中のパートAからの生成物(3.5g、7.2mmol)、1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.97g、8.64mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(3.2g、15.0mmol)を加えることによって、無色の懸濁液を得た。N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(320mg、1.44mmol)を加え、この混合物をN2で5分間スパージした。ヨウ化銅(I)(137mg、0.72mmol)を加え、この混合物を10分間もう一度スパージし、N2下に置き、60℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAcと水で分離し、HClでpHを1に調整した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、3−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。生成した固体を、2:1ヘキサン/EtOAc中で粉末にすることによって、オフホワイト色の粉末を得た(2.2g、62%)。
パートBからの生成物1−(3,5−ジヨード−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(118mg、0.25mmol)、実施例2A、パートBの生成物(87mg、0.25mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドCH2Cl2錯体(10.21mg、0.013mmol)および炭酸ナトリウム(0.250ml、0.25mmol)のトルエン(1.0ml)およびエタノール(1.0ml)中混合物を、窒素で5分間スパージし、100℃で30分間マイクロ波加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を、飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(2:3−4:1)で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た(16mg、11%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.08(s,3H)3.35(s,3H)5.67(d,J=8.09Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.59(d,J=2.57Hz,1H)7.73(m,2H)7.81(d,J=8.09Hz,1H)7.95(m,3H)8.09(s,1H)10.06(s,1H)11.47(s,1H)。MS(ESI−)m/z 562(M−H)+。
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.78)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(メチルスルホニル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.68)
250mL丸底フラスコに、48%テトラフルオロホウ酸(15ml)中の2−アミノ−4−ニトロフェノール(6.165g、40.0mmol)を加えた。水(6ml)中の亜硝酸ナトリウム(2.76g、40.0mmol)を0℃で滴加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。この固体を濾過で収集し、テトラフルオロホウ酸および水で洗浄した。この固体をアセトン(50ml)中に懸濁し、濾過し、乾燥することによって、固体を得た(3.31g、50%)。
1Lビーカーに、氷水(250g)中のパートAからの生成物(2.70g、16.35mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。銅(0.520g、8.18mmol)を加え、続いて水(50ml)中のナトリウムチオメトキシド(2.292g、32.7mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を1M HClで酸性化し、固体を生成した。これを濾過で収集し、乾燥させた(2.53g、84%)。
250mL丸底フラスコに、MeOH(20ml)中のパートBからの生成物(1.111g、6.00mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。水(20ml)中のオキソン(7.746g、12.60mmol)を0℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の1%−5%メタノールを溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た(0.472g、36%)。
50mL丸底フラスコに、MeOH(10ml)および水(2.5ml)中のパートCからの生成物(470mg、2.164mmol)を加えた。CH2Cl2(2.0mL)中の一塩化ヨウ素(0.130ml、2.60mmol)を滴加し、この混合物を室温で撹拌し、水(200mL)を注ぎ入れ、10分間撹拌した。生成した固体を濾過で収集し、乾燥させた(636mg、86%)。
50mL圧力容器へ、MTBE(6ml)中のパートDからの生成物(630mg、1.836mmol)を加えることによって、黄色の溶液を得た。この混合物を氷浴で冷却し、2Mトリメチルシリルジアゾメタン(1.377ml、2.75mmol)を高速で滴加した。続いてMeOH(0.4ml)の滴加により、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、オフホワイト色の固体を得た(655mg、100%)。
250mL丸底フラスコに、THF/MeOH/水(50ml、2/2/1)中のパートEからの生成物(0.650g、1.820mmol)、塩化アンモニウム(0.146g、2.73mmol)および鉄(0.508g、9.10mmol)を加えた。この混合物を2時間還流させ、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、固体を得た(590mg、99%)。
100mL丸底フラスコに、DMF(15.0ml)中のパートFからの生成物(500mg、1.528mmol)を加えた。この溶液を窒素下で−20℃に冷却し、(E)−3−メトキシアクリロイルイソシアネート(15.28ml、6.11mmol、Santana,L.ら、J.Heterocyclic Chem.1999年、36、293−295頁に記載の通り調製)を滴加した。この混合物をこの温度で15分間撹拌し、次いで室温まで温め、45分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3×50ml)、ブライン(3×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル/ヘキサンで粉末にすることによって、固体を得た(425mg、61%)。
100mL丸底のフラスコに、エタノール(10ml)中のパートGからの生成物(420mg、0.925mmol)を加えることによって、懸濁液を得た。水(10ml)中の濃硫酸(1mL、18.76mmol)を加え、この混合物を110℃で2時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水(50ml)で希釈し、10分間撹拌した。この固体の物質を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥することによって、白色の固体を得た(325mg、83%)。
5mLマイクロ波チューブに、トルエン(1.0ml)およびエタノール(1.0ml)の溶媒中のパートHからの生成物(63.3mg、0.15mmol)、実施例2A、パートBからの生成物(52.1mg、0.150mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド錯体(6.12mg、7.50μmol)および1M炭酸ナトリウム(0.150ml、0.150mmol)を加えた。この容器を密閉し、混合物を窒素で5分間スパージし、100℃で30分間マイクロ波処理した。混合物を酢酸エチルおよび1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の1%−8%メタノールを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、粗生成物を得た。1:1メタノール/酢酸エチルにおける最終の粉末化によって、純粋な固体を生成した(26mg、34%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.10(s,3H)3.44(s,3H)3.45(s,3H)5.71(d,J=8.09Hz,1H)7.44(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.75(d,J=1.84Hz,1H)7.80(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.86(d,J=8.09Hz,1H)7.91(d,J=2.57Hz,1H)7.96(d,J=2.57Hz,1H)8.00(m,2H)8.16(d,J=1.47Hz,1H)10.10(s,1H)11.51(s,1H)。MS(ESI+)m/z 533(M+NH4)+。
N−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(6−(メチルスルホンアミド)ナフタレン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.75)
2−ニトロフェノール(2.78g、20mmol)のMeOH(120ml)および水(30mL)中溶液に、一塩化ヨウ素(2.105ml、42.0mmol)のCH2Cl210mL中溶液を滴加した。この混合物を2時間撹拌し、水600mLに注ぎ入れ、撹拌し、30分間超音波処理した。この混合物を濾過することによって、黄色の固体を収集し、これを水で3回洗浄し(各洗浄につき50mL)、恒量まで乾燥させた(7.3g、93%)。m
50mL圧力容器に、パートAからの生成物およびMTBE(10ml)を仕込むことによって、黄色の溶液を得た。この溶液を氷浴で冷却し、2Mトリメチルシリルジアゾメタン(2.251ml、4.50mmol)を高速で滴加し、続いてMeOH(0.6ml)を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、撹拌し、4時間かけて室温まで温めた。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、黄色の固体を得た(1.22g、100%)。
250丸底フラスコに、THF/メタノール/水(20ml/20ml/10ml)中のパートBからの生成物(0.98g、2.420mmol)、塩化アンモニウム(0.194g、3.63mmol)および鉄(0.676g、12.10mmol)を加えた。この混合物を16時間還流させ、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水および酢酸エチルで分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、油を得た(780mg、86%)。
25mL丸底フラスコに、DMSO(5ml)中のパートCからの生成物(650mg、1.734mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(214mg、1.907mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(77mg、0.347mmol)、銅(I)ヨウ化物(33.0mg、0.173mmol)およびリン酸カリウム(773mg、3.64mmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で15分間スパージし、60℃で16時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、5:95メタノール/D CH2Cl2CMで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た(125mg、20%)。
パートDからの生成物(110mg、0.306mmol)のピリジン(2ml)中溶液を、メタン塩化スルホニル(0.048ml、0.612mmol)で処理し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび1M HClで分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をCH2Cl2中の2%−5%メタノールを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、固体を得た(20mg、15%)。
5mLマイクロ波チューブに、THF(3.0ml)および水(1.0ml)中のパートEからの生成物(18mg、0.041mmol)、実施例2A、パートBからの生成物(14.30mg、0.041mmol)、リン酸カリウム(18.35mg、0.086mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3)(0.361mg、1.235μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.377mg、0.412μmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で5分間スパージし、50℃で2時間加熱した。この混合物を酢酸エチルおよび1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をCH2Cl2中の2%−5%メタノールを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、固体を得た。1:1メタノール/CH2Cl2中での最終の粉末化によって、所望の生成物を得た(7mg、32%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.09(s,3H)3.17(s,3H)3.37(s,3H)5.69(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)7.34(d,J=2.57Hz,1H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.47(d,J=2.57Hz,1H)7.73(m,2H)7.81(d,J=8.09Hz,1H)7.94(d,J=6.25Hz,1H)7.97(d,J=6.62Hz,1H)8.07(s,1H)9.45(s,1H)10.05(s,1H)11.45(d,J=1.84Hz,1H)。MS(ESI−)m/z 529(M−H)。
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.56)
2−(トリフルオロメチル)フェノール(3.24g、20mmol)のMeOH(40ml)中溶液に、水酸化ナトリウム(0.960g、24.0mmol)を加え、水酸化物が溶解するまで撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、ヨウ化ナトリウムを加え(3.0g、20mmol)、続いて10%水性の次亜塩素酸ナトリウム(9.0ml、14.6mmol)を滴加した。ヨウ化ナトリウムの添加、続いて次亜塩素酸ナトリウムの添加をさらに2回繰り返した。この混合物を周辺温度で2時間撹拌し、pHが1となるよう濃縮HClを滴下して処理した。この混合物をEtOAcで3回抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、EtOAc/ヘキサン(1:9)を溶媒としてシリカゲルで精製することによって、モノヨード生成物を得た(5.0g、87%)。
250mL丸底フラスコに、CHCl3(80ml)中のパートAからの生成物(5.00g、17.36mmol)および1,3−ジブロモ−5−ジメチルヒダントイン(2.73g、9.55mmol)を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この混合物を2時間撹拌し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(5:95)を溶媒としてシリカゲルで精製することによって、固体を得た(3.5g、54%)。
パートBからの生成物(3.2g、8.72mmol)、ヨードメタン(1.36ml、21.8mmol)および50%水酸化ナトリウム(0.507ml、9.59mmol)のアセトン(20ml)中混合物を24時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発した。この粗生成物をシリカゲルで酢酸エチル/ヘキサン(5:95)を溶媒として精製することによって、固体を得た(2.67g、80%)。
20mLマイクロ波チューブに、DMSO(10ml)中のパートCからの生成物(762mg、2.0mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(247mg、2.2mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(89mg、0.4mmol)、銅(I)ヨウ化物(38.1mg、0.2mmol)およびリン酸カリウム(892mg、4.2mmol)を加えた。この容器を密閉し、混合物を窒素で15分間スパージし、16時間60℃で加熱した。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(2:3)を溶媒としてシリカゲルで精製することによって、所望の生成物を得た(63mg、9%)。
5mLマイクロ波チューブに、THF/水(3ml/1ml)中のパートDからの生成物(60mg、0.164mmol)、実施例2A、パートBからの生成物(62.8mg、0.181mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(5.36mg、8.22μmol)およびリン酸カリウム(69.8mg、0.329mmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で5分間スパージし、60℃で2時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た(26mg、31%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.10(s,3H)3.37(s,3H)5.71(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)7.44(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.75(s,1H)7.78(d,J=1.84Hz,1H)7.88(m,3H)7.98(d,J=3.31Hz,1H)8.01(d,J=3.68Hz,1H)8.15(s,1H)10.09(s,1H)11.51(d,J=2.21Hz,1H)。MS(ESI−)m/z 504.1(M−H)+。
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(ペルフルオロエチル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.60)
250mL丸底フラスコに、DMF(75ml)およびトルエン(25ml)中の2−ブロモ−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(3.5g、15.08mmol)、ヨウ化銅(I)(5.75g、30.2mmol)およびナトリウム2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパノアート(5.25g、28.2mmol)を加えることによって、黄褐色の懸濁液を得た。この混合物を150℃で加熱し、トルエンをDean−Starkトラップで取り除いた。混合物を窒素下、155℃で6時間加熱し、冷却し、水100mLおよびエーテル100mLへ注ぎ入れ、セライトの1インチプラグを介して濾過し、このプラグをエーテルで濯いだ。濾液層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。この暗色の油を、4:1ヘキサン/EtOAcで溶離する、Isco40gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た。これは、所望の物質と出発物質の混合物(3:1)であった(1.5g、37%)。
100mL丸底フラスコに、パートAからの生成物(1.4g、5.16mmol)および純正のピリジン塩酸塩(4g、34.6mmol)を加えた。この混合物を210℃で20分間加熱し、冷却し、EtOAcと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物を、3:2ヘキサン/EtOAcで溶離するIsco12gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た(1.3g、98%)。
100mL丸底のフラスコに、アセトニトリル(16.85ml)中のパートBからの生成物(1.3g、5.06mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(1.251g、5.56mmol)を加えることによって、黄色の溶液を得た。この溶液を16時間撹拌し、EtOAc100mLで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム、ブラインで、2×50ml洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、オレンジ色の半固体に濃縮した。この半固体を3:1ヘキサンEtOAcで溶離するIsco40gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、深い黄色/オレンジ色の油を得た(1.3g、67%)。
100mL丸底のフラスコに、アセトン(20ml)中のパートCからの生成物(1.04g、2.72mmol)、炭酸カリウム(0.563g、4.07mmol)および硫酸ジメチル(0.411g、3.26mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。この混合物を、16時間穏やかに加熱還流し、冷却し、EtOAcに希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4乾燥し、濾過し、黄色の油に濃縮した。これを9:1ヘキサン/EtOAcで溶離するIsco40gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(600mg、56%)。
250mL丸底フラスコに、EtOH(9ml)、THF(9ml)および水(3ml)の混合溶媒中のパートDからの生成物(0.6g、1.511mmol)、鉄(0.422g、7.56mmol)および塩化アンモニウム(0.121g、2.267mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。これを95−100℃で2時間加熱した。この反応混合物をセライトのプラグを介して濾過し、このセライトをEtOHで繰返し濯いだ。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することによって、油を得た(560mg、99%)。
窒素下の25mL丸底フラスコに、DME(15.39ml)中のパートEからの生成物(0.565g、1.539mmol)、亜硝酸tert−ブチル(0.293ml、2.463mmol)、ヨウ化銅(I)(0.293g、1.539mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.231g、1.539mmol)およびヨウ素(0.195g、0.770mmol)を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。この混合物を60℃で3時間加熱し、冷却し、セライトを介して濾過し、セライトパッドをよくEtOAcで洗浄した。EtOAc濾液を10%チオ硫酸ナトリウム、ブラインで処理し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、暗色の油に濃縮した。粗生成物を、95:5ヘキサン/EtOAcで溶離するIsco40gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油を得た(360mg、49%)。
20mLマイクロ波チューブに、DMSO(7ml)中のパートFからの生成物(0.36g、0.753mmol)、1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.101g、0.904mmol)、トリ塩基性リン酸カリウム(0.336g、1.582mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(0.034g、0.151mmol)およびヨウ化銅(I)(0.014g、0.075mmol)を加えた。容器を密閉し、混合物を30分間N2でスパージし、60℃で24時間加熱し、冷却し、EtOAcに希釈した。EtOAc層を1M HClで洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン→1:1ヘキサン/EtOAcで溶離する、Isco40gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色のフォームを得た(100mg、29%)。
5mLマイクロ波チューブ内で、3:1テトラヒドロフラン−水(5mL)中のパートGからの生成物(0.10g、0.216mmol)、実施例2A、パートB(0.075g、0.216mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(0.096g、0.454mmol)を合わせ、窒素で10分間スパージすることによって脱気した。次いで混合物を、PA−Ph(CAS97739−46−3)(1.898mg、6.49μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.982mg、2.164μmol)で処理し、続いてさらに5分間脱気した。次いでフラスコを密閉し、50℃で16時間撹拌し、EtOAcと水で分離した。EtOAc層を、0.1M HClで洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機物をNa2SO4乾燥し、3−メルカプトプロピル官能性シリカと共に0.5時間撹拌することによって、金属を取り除き、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2→CH2Cl2中の3%MeOHで溶離するIsco12gシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色のフォームを得た(84mg、99%)。m.p.162−165℃。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.10(s,3H)3.33(s,3H)5.70(d,J=7.72Hz,1H)7.44(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.70−7.76(m,2H)7.80(d,J=2.57Hz,1H)7.86(d,J=8.09Hz,1H)7.91(d,J=2.57Hz,1H)8.00(dd,J=8.82,2.94Hz,2H)8.12(s,1H)10.10(s,1H)11.50(s,1H)。MS(ESI−)m/z 554(M−H)+。
(E)−N’−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(チオフェン−2−イル)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)メタンスルホノヒドラジドの調製(化合物IB−L0−2.51)
100mL丸底フラスコに、THF(12.0ml)および水(4.0ml)中の実施例18、パートCからの生成物(846mg、2.00mmol)、実施例4、パートA(516mg、2.000mmol)、リン酸カリウム(892mg、4.20mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3)(17.54mg、0.060mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(18.31mg、0.020mmol)を加えた。容器を密閉し、この混合物を窒素で5分間スパージし、周辺温度で72時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中の1−4%メタノールを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、固体を得た(690mg、81%)。
50mL丸底フラスコに、MeOH(20ml)中のパートAからの生成物(685mg、1.603mmol)およびメタンスルホノヒドラジド(194mg、1.764mmol)を加えた。この混合物を40℃に温め、24時間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、メタノールで洗浄することによって、固体を得た(569mg、68%)。
5mLマイクロ波チューブに、THF(3.0ml)および水(1.0ml)中のパートBからの生成物(52mg、0.100mmol)、チオフェン−2−イルボロン酸(12.81mg、0.100mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(3.26mg、5.01μmol)およびリン酸カリウム(42.5mg、0.200mmol)を加えた。この混合物を窒素で5分間スパージし、50℃で3時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィーAA法で精製することによって、白色の固体を得た(27mg、52%)。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 2.86(m,2H)3.09(s,3H)3.14(m,2H)3.32(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.18(dd,J=5.15,3.68Hz,1H)7.41(d,J=2.57Hz,1H)7.63(m,3H)7.75(m,2H)7.86(d,J=8.09Hz,1H)7.91(d,J=2.94Hz,1H)9.96(s,1H)11.48(s,1H)。MS(ESI+)m/z 523(M+H)+。
(E)−N’−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(フラン−2−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)メタンスルホノヒドラジドの調製(化合物IB−L0−2.55)
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−エトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.23)
250mL丸底フラスコに、MeOH(50.0ml)中の2−tert−ブチルフェノール(3.76g、25mmol)を加えることによって、無色の溶液を得た。水酸化ナトリウム(1.200g、30.0mmol)を加え、この混合物を水酸化物が完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を0℃に冷却し、およびヨウ化ナトリウム(1.75g、11.6mmol)で処理し、続いて10%次亜塩素酸ナトリウム溶液(7.2ml、11.6mmol)を滴加した。ヨウ化ナトリウムの添加、続いて次亜塩素酸ナトリウムの添加を2回繰り返し、混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウムの10%w/w溶液で処理し、30分間撹拌し、pHが1で一定となるよう濃縮HClを滴下して処理した。この混合物をEtOAcで3回抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物の油をヘキサン→4:1ヘキサン/EtOAcで溶離するISCO80gシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た(5.2g、75%)。
250mL丸底フラスコに、クロロホルム(87ml)中のパートAからの生成物(4.8g、17.38mmol)および1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(2.61g、9.13mmol)を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この反応混合物を2時間撹拌した結果、黒色の溶液が生じた。これを水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この黒色の油を、ヘキサンで溶離する120gIscoシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、ピンクがかった固体を得た(4.84g、78%)。
50mL丸底フラスコに、アセトン(12ml)中のパートBからの生成物(888mg、2.5mmol)、ヨウ化エチル物(409mg、2.63mmol)および炭酸カリウム(415mg、3.00mmol)を加えることによって、緑色の懸濁液を得た。この混合物を16時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物を水とEtOAc間で分離した。有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過し、赤い油に濃縮した。この油をヘキサンで溶離するIsco40gシリカカートリッジ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、透明な油を得た(820mg、86%)。
窒素フラッシュ下の20mLマイクロ波チューブに、DMSO(5ml)中のパートCからの生成物(0.4g、1.044mmol)、1H−ピリミジン−2,4−ジオン(0.140g、1.253mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(0.465g、2.193mmol)を加えることによって、無色の懸濁液を得た。N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(0.047g、0.209mmol)を加え、この混合物を窒素で10分間スパージした。ヨウ化銅(I)(0.020g、0.104mmol)を加え、混合物をさらにもう一度10分間スパージし、窒素下に置き、60℃で18時間加熱した。この混合物を冷却し、EtOAcと水で分離し、HClでpHを1に調整した。水層をEtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、3−メルカプトプロピル官能性シリカと共に1時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2中の2%MeOHで溶離するISCO12gシリカカートリッジ上のクロマトグラフィーで精製することによって、白色の粉末を得た(266mg、69%)。
5mLマイクロ波チューブに、THF(3ml)、水(1ml)中のパートDからの生成物(55.1mg、0.15mmol)、実施例2A、パートBからの生成物(52.1mg、0.150mmol)、トリ塩基性リン酸カリウム(63.7mg、0.300mmol)および1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(4.89mg、7.50μmol)を加えた。この混合物を窒素で10分間スパージし、50℃で、4時間密閉状態で加熱し、冷却し、EtOAcに希釈した。EtOAc層を1M HClで洗浄し、飽和したNaHCO3で洗浄し、さらに飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、メルカプトプロピルシリカゲルと同時に処理し、濾過し、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中の2%MeOHで溶離する12gIscoシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た(16mg、21%)、m.p.196−202℃。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.00(t,J=6.99Hz,3H)1.44(s,9H)3.09(s,3H)3.43(q,J=7.11Hz,2H)5.64(dd,J=7.91,1.29Hz,1H)7.32(d,J=2.94Hz,1H)7.36(d,J=2.94Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.72(s,1H)7.74(d,J=1.47Hz,1H)7.80(d,J=7.72Hz,1H)7.90−8.00(m,2H)8.05(s,1H)10.04(s,1H)11.41(s,1H)。MS(ESI−)m/z 506(M−H)+。
N−(6−(3−tert−ブチル−2−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.14)
50mL丸底フラスコに、水(5ml)中の2−ブロモ−6−tert−ブチルアニリン[Onitsukaら、Organometallics、25(5)、2006年、1270−1278頁の方法で調製](1.18g、5.17mmol)および重炭酸ナトリウム(0.782g、9.31mmol)を加えた。この混合物を氷浴で冷却し、ヨウ素(1.444g、5.69mmol)を数回に分けて加えた。この混合物を周辺温度に温め、16時間撹拌した。この混合物を水性チオ硫酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の5%酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、油を得た(1.2g、65%)。
亜硝酸tert−ブチル(0.198ml、1.5mmol)および塩化銅(II)(161mg、1.2mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物に、パートAからの生成物(354mg、1.0mmol)を、アセトニトリル(5mL)中溶液として加えた。この混合物を60℃で30分間加熱し、冷却し、酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中5%酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、生成物を得た(300mg、81%)。
20mLマイクロ波チューブに、DMSO(5ml)中のパートBからの生成物(300mg、0.803mmol)、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(99mg、0.884mmol)、N−(2−シアノフェニル)ピコリンアミド(35.9mg、0.161mmol)、銅(I)ヨウ化物(15.30mg、0.080mmol)およびリン酸カリウム(358mg、1.687mmol)を加えた。この混合物を密閉し、窒素でパージし、60℃で4時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の10%−40%酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、固体を得た(175mg、61%)。
5mLマイクロ波チューブに、THF/水(3ml:1ml)中のパートCからの生成物(35.8mg、0.10mmol)、実施例2A、パートBからの生成物(38.2mg、0.110mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(3.26mg、5.00μmol)およびリン酸カリウム(42.5mg、0.200mmol)を加えた。この混合物を窒素で5分間パージし、60℃で2時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を、飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、1:1酢酸エチル/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルで精製することによって、固体を得た。これをCH2Cl2中の1%メタノールで粉末にすることによって、白色の固体を得た(29mg、55%)、融点:>280℃。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.53(s,9H)3.08(s,3H)5.69(d,J=7.72Hz,1H)7.42(m,2H)7.52(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.74(d,J=1.84Hz,1H)7.84(d,J=7.72Hz,1H)7.88(s,1H)7.91(d,J=8.82Hz,1H)7.95(d,J=9.19Hz,1H)10.04(s,1H)11.46(s,1H)。MS(ESI−)m/z 496(M−H)+。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.45)
6−ブロモ−3−メチルベンゾ[d]イソキサゾール(1.0g、4.72mmol)のCCl4(25ml)中の還流している溶液に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(0.923g、5.19mmol)および安息香酸過酸化無水物(0.114g、0.472mmol)を加えた。この混合物を6時間還流させ、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液としてCH2Cl2を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、固体としてジブロミドを得た(0.84g、43%)。ジブロミド(0.20g、0.687mmol)およびN−(4−メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.148g、0.687mmol)のEtOH(3ml)中溶液に、1Nの水性NaOH(0.722ml、0.722mmol)を加え、生成した混合物を80℃で90分間撹拌した。この混合物を、0.1N水性HCL(l0mL)とEtOAc(2×10mL)で分離し、合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液として2:3EtOAc:ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、油として表題化合物を得た(65mg、22%)。
パートAからの生成物(56mg、0.132mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(37mg、0.145mmol)および酢酸カリウム(39mg、0.395mmol)の1,4−ジオキサン(1.3mL)中溶液を、15分間のN2ガスのバブリングにより脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(3mg、0.004mmol)を加え、生成した混合物を80℃で16時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、1:2EtOAc:ヘキサンを溶媒液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の油として表題化合物を得た(49mg、79%)。
実施例Cからの生成物(31.8mg、0.079mmol)、パートBからの生成物(45mg、0.095mmol)のEtOH(0.5mL)、トルエン(0.5mL)、1M水性Na2CO3(0.095mL、0.095mmol)中混合物を、10分間のN2ガスのバブリングにより脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(2mg、2.4μmol)を加え、N2での脱気を5分間継続した。この反応混合物を密閉し、マイクロ波反応器で、100℃で1時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、溶媒液として1:9MeOH:CHCl3を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、淡い褐色の固体として表題化合物を得た(41mg、83%)。
パートCからの生成物(39mg、0.063mmol)のTFA(0.5mL)中溶液を、40℃で6時間撹拌した。TFAを真空で取り除き、この粗生成物を溶媒液としてCHCl3中4%MeOHを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(13mg、41%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.39(s,1H)7.74−7.82(m,2H)7.57(dd,J=8.27,1.65Hz,1H)7.36(d,J=7.72Hz,1H)7.25(d,J=2.57Hz,1H)7.19(d,J=2.94Hz,1H)5.82(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)5.25−5.33(m,1H)4.70(d,J=6.25Hz,2H)3.29(s,3H)3.12(s,3H)1.45(s,9H)。
メチル2−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イリデン)ヒドラジンカルボキシレートの調製(化合物IB−L0−2.24)
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(1−オキソイソインドリン−5−イル)フェニル)−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.30)
メチル4−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゾエート(1.0g、3.25mmol)および(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(0.65g、3.90mmol)のTHF(16mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.91mL、6.5mmol)を加え、生成した混合物を室温で16時間撹拌した。この生成した固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶媒液として1:4EtOAc:ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(0.52g、44%)。
パートAからの生成物(100mg、0.276mmol)に、実施例42、パートBに記載の条件を適用することによって、油として表題化合物を得た(107mg、95%)。
パートCからの生成物(44mg、0.111mmol)に、実施例42、パートCに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(50mg、81%)。
パートCからの生成物(48mg、0.0S6mmol)のCH2Cl2(0.3ml)およびTFA(0.6ml、7.79mmol)中溶液を、室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶媒液としてCHCl3中の5%MeOHを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(22mg、63%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.41(d,J=1.84Hz,1H)8.61(s,1H)7.72−7.83(m,3H)7.62−7.69(m,1H)7.29−7.36(m,2H)5.65(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)4.44(s,2H)3.25(s,3H)1.41(s,9H)。
N−(2−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1H−インデン−3−イル)プロパン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.41)
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1g、4.74mmol)の無水THF(15ml)中の−10℃の溶液に、THF(0.242ml、0.483mmol)中の2Mリチウムジイソプロピルアミドを滴加した。生成した混合物を、−10℃で15分間撹拌し、ジエチルシアノホスホネート(0.791ml、5.21mmol)を滴加した。添加に続いて、この混合物を室温まで温め、室温で3時間撹拌した。この混合物を−78℃まで冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.196ml、9.52mmol)を滴加した。添加に続いて、この混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温め、室温で16時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を、EtOAc(50mL)とH2O(2×50mL)で分離した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を、9:1EtOAc:ヘキサンを溶媒液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。表題化合物を黄褐色固体として得た(0.72g、69%)。
無水塩化セリウム(III)(0.224g、0.909mmol)を、真空下で火力乾燥し、乾燥N2下に置いた。無水THF(1.5ml)を加え、生成した混合物をN2下、45℃で48時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却させ、パートAからの生成物(0.1g、0.454mmol)を加えた。生成した混合物を−78℃まで冷却し、メチルリチウムリチウムブロミド錯体(0.757ml、1.136mmol)のEt2O中1.5M溶液を、15分にわたり滴加した。この添加に続いて、混合物を−20℃まで温め、24時間撹拌した。水性の濃縮NH4OH(0.3mL)を滴加し、この混合物を室温まで温め、30分間撹拌し、次いで濾過し、THF(2×5mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、溶媒液としてCH2Cl2中の5%MeOHを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、固体を得た(23mg、20%)。この固体(23mg、0.091mmol)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、メタン塩化スルホニル(0.011mL、0.137mmol)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.024ml、0.137mmol)を滴加した。生成した混合物を室温で90分間撹拌し、次いで0.1N水性HCl(2mL)とCH2Cl2(3×2mL)で分離した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(17mg、56%)。
パートCからの生成物(50mg、0.151mmol)に、実施例42、パートBに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を得た(37mg、65%)。
パートCからの生成物(35mg、0.093mmol)に、実施例42、パートCに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を得た(41mg、84%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.40(s,1H)7.94(d,J=8.09Hz,1H)7.78(d,J=8.09Hz,1H)7.65(d,J=1.50Hz,1H)7.56(s,1H)7.48(dd,J=8.09,1.47Hz,1H)7.27(s,2H)6.48(s,1H)5.63(d,J=8.09Hz,1H)3.43(s,2H)3.25(s,3H)2.63(s,3H)1.68(s,6H)1.41(s,9H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.11)
エチルチオグリコール酸(0.65g、5.42mmol)、4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.0g、4.93mmol)およびトリエチルアミン(1.25mL、12.3mmol)のDMSO(5mL)中溶液を、75℃で2時間加熱した。この混合物を、H2O(50mL)とCH2Cl2(2×50mL)で分離し、合わせた有機層をNa2SO4上で脱水した。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、油として表題化合物を得た(1.29g、92%)。
パートAからの生成物(1.21g、4.24mmol)のTHF(10mL)中溶液に、LiOH(0.305g、12.73mmol)のH2O(4mL)中溶液を加え、生成した混合物を40℃で2時間撹拌した。この混合物を、H2O(50mL)とCH2Cl2(50mL)で分離した。水層を、1N HClを用いてpH=2に調整し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、油として表題化合物を得た(1.04g、95%)。
パートBからの生成物(0.70g、2.73mmol)およびDBU(1.35mL、8.94mmol)を、封管内で、DMA(6mL)中で合わせ、マイクロ波反応器内で、200℃で70分間加熱した。生成した暗色の溶液を1M HCl(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、この粗生成物を、溶媒液としてCH2Cl2を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、油として表題化合物を得た(0.484g、83%)。
パートCからの生成物(0.484g、2.27mmol)のベンゼン(0.20mL)中溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(1mL)および濃縮HCl(1mL)を加えた。混合物にHClガスをバブリングしながら、生成した混合物を70℃で1時間加熱した。この混合物を、H2O(20mL)とCH2Cl2(2×20mL)で分離し、合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、蝋様固体として表題化合物を得た(0.49g、82%)。
パートDからの生成物(275mg、1.05mmol)およびN(2,4−ジメトキシベンジル)−メタンスルホンアミド(284mg、1.15mmol)のDMA(6mL)中溶液に、K2CO3(160mg、1.15mmol)を加え、この混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物をH2O(20mL)とEt2O(2×20mL)で分離し、合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液としてCH2Cl2中の2%EtOAcを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、蝋様固体として表題化合物を得た(316mg、64%)。
パートEからの生成物(300mg、0.64mmol)に、実施例42、パートBに記載の条件を適用することによって、蝋様固体として表題化合物を得た(248mg、75%)。
パートFからの生成物(214mg、0.414mmol)に、実施例42、パートCに記載の条件を適用することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た(238mg、87%)。
パートGからの生成物(230mg、0.34mmol)のCH2Cl2(4mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。この溶液をCH2Cl2(10mL)で希釈し、飽和した水性NaHCO3(2×10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、この粗生成物を、CH2Cl2中の3%MeOHを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(149mg、84%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.41(s,1H)8.16(d,J=1.10Hz,1H)8.02(d,J=8.46Hz,1H)7.79(d,J=7.72Hz,1H)7.71(s,1H)7.60−7.66(m,2H)7.29−7.38(m,2H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)4.44(d,J=5.88Hz,2H)3.24(s,3H)2.95(s,3H)1.42(s,9H)。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.19)
実施例5、パートFからの生成物(170mg、0.534mmol)およびトリエチルアミン(223μL、1.6mmol)のTHF(5mL)中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(173μL、0.80mmol)を加えた。生成した混合物を室温で1時間撹拌し、次いで45℃で1時間撹拌した。水(280μL)を加え、生成した混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで室温で16時間撹拌した。この溶液をH2O(10mL)で希釈し、生成した固体を濾別した。この固体を、1M水性HCl中に懸濁し、濾過することによって、HCl塩としてアミン生成物を得た。この塩を水性NaHCO3(20mL)中に懸濁し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、無色の固体として表題化合物を得た(55mg、36%)。
パートAからの生成物(100mg、0.28mmol)および2−(2−(メチルスルホニルオキシ)−エチル)−4−ニトロベンジルメタンスルホネート(196mg、0.68mmol)の無水DMA(4mL)中溶液を、80℃で18時間撹拌した。冷却した混合物を、H2O(20mL)とEtOAc(2×20mL)で分離し、合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中濃縮した。残留物をCH2Cl2中で懸濁し、濾過することによって、未反応のアニリン出発物質を取り除いた。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を、CH2Cl2中の1%MeOHを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た(39.3mg、31%)。
パートBからの生成物(35mg、0.078mmol)のTHF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)およびH2O(0.25mL)中溶液に、Fe粉末(17.4mg、0.41mmol)およびNH4Cl(6.2mg、0.12mmol)を加え、生成した混合物を70℃で1時間撹拌した。この熱い混合物を、セライトを介して濾過し、THFおよびMeOHで濯いだ。濾液を濃縮し、真空中で乾燥させることによって、固体を得た。この固体(32mg、0.076mmol)およびピリジン(26μL、0.32mmol)のCH2Cl2(1.5mL)中溶液に、メタン塩化スルホニル(7.7μL、0.099mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2中の5%MeOHを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た(7mg、19%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.71(d,J=8.09Hz,1H)7.14−7.21(m,1H)7.05−7.12(m,3H)6.98(d,J=2.57Hz,1H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)4.18(s,2H)3.86(s,3H)3.03(t,J=4.23Hz,2H)2.99(s,3H)1.38(s,9H)。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)イソインドリン−5−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.79)
4−ニトロフタル酸(500mg、2.37mmol)のTHF(24mL)中の室温での溶液に、BH3・THF錯体(9.95mL、9.95mmol)の1M溶液を滴加した。この溶液を65℃で1時間撹拌し、次いで室温まで冷ました。この混合物にMeOH(1mL)を加え、この混合物を30分間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を、1Mの水性HCl(20mL)とEtOAc(2×20mL)で分離し、合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2中の3%MeOHを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、油を得た(253mg、58%)。この油(250mg、2.37mmol)およびトリエチルアミン(438μL、3.14mmol)の無水CH2Cl2(30mL)中の0℃溶液に、メタン塩化スルホニル(234μL、3.0mmol)を滴加した。この溶液を室温で18時間撹拌し、1M水性HCl(20mL)とCH2Cl2(2×20mL)で分離した。合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(150mg、32%)。
パートAの生成物(110mg、0.324mmol)および実施例47、パートAの生成物(113mg、0.389mmol)の無水1,4−ジオキサン(4mL)中溶液に、重炭酸ナトリウム(60mg、0.71mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(142μL、0.81mmol)を加え、生成した混合物を95℃で16時間撹拌した。この混合物を0.5M水性HCl(10mL)とCH2Cl2(2×10mL)で分離し、合わせた有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2中の1%MeOHを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、淡黄色固体として表題化合物を得た(110mg、78%)。
パートBからの生成物(100mg、0.25mmol)に、実施例47、パートCに記載の条件を適用することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(53mg、45%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.37(s,1H)9.70(s,1H)7.71(d,J=7.72Hz,1H)7.34(d,J=8.09Hz,1H)7.23(d,J=1.84Hz,1H)7.13(dd,J=8.09,1.84Hz,1H)6.98(d,J=2.57Hz,1H)6.81(d,J=2.21Hz,1H)5.62(d,J=7.72Hz,1H)4.52(s,2H)4.50(s,2H)3.63(s,3H)2.98(s,3H)1.38(s,9H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.13)
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(10.0g、47.4mmol)およびN−メチル−モルホリンN−オキシド(1.67g、14.21mmol)のCH2Cl2(50ml)中溶液に、トリメチルシリルシアニド(7.05g、71.lmmol)を加え、この生成した溶液を室温で72時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液としてヘキサン中の5%EtOAcを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の液体として表題化合物を得た(12.65g、86%)。
パートAからの生成物(18.44g、59.4mmol)の無水Et2O(250mL)中の、N2ガス下の0℃の溶液に、LiAlH4のEt2O(62.4mL、62.4mmol)中1M溶液を1時間にわたり滴加した。この添加に続いて、混合物を室温まで温め、室温で2時間撹拌した。H2O(4.3mL)を滴加しながら、この混合物を氷浴内で冷却し、続いて15%水性NH4OH(4.3mL)を添加し、次いでH2O(13mL)を添加した。この混合物を室温で15分間撹拌し、次いでセライトを介して濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を真空中で濃縮し、残留物をEt2O(40mL)中に懸濁することによって、沈殿物を得た。これを濾過し、乾燥させることによって、無色の固体として表題化合物を得た(10.0g、70%)。
パートBからの生成物(10.0g、41.3mmol)のMeOH(100mL)中溶液に、6N水性HCl(125mL)を加え、混合物を70℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷まし、真空中でMeOHを取り除くことによって、沈殿物を得た。これを濾過で収集し、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥することによって、無色の固体として表題化合物を得た(9.89g、92%)。
パートCからの生成物(6.46g、24.8mmol)の無水CH2Cl2(260mL)中懸濁液に、メタン塩化スルホニル(3.86mL、49.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(13.0mL、74.4mmol)を加え、生成した混合物を室温で10時間撹拌し、この溶液を1N水性HCl(2×300mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を、Et2O(100mL)中に懸濁することによって、沈殿物を得た。これを濾過で収集し、乾燥することによって、無色の固体として表題化合物を得た(6.25g、83%)。
パートDからの生成物(2.0g、6.62mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.85g、7.28mmol)、酢酸カリウム(1.95g、19.86mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.27g、0.331mmol)の無水1,4−ジオキサン(80mL)中の、N2下の溶液を、95℃で8時間撹拌した。冷却した混合物をセライトを介して濾過し、EtOAc(2×20mL)で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液として1:2EtOAc:ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の油として表題化合物を得た(2.02g、87%)。
パートEからの生成物(3.14g、8.99mmol)、実施例Cからの生成物(3.78g、9.44mmol)、トリリン酸カリウム(3.82、17.98mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファ−6−フェニル−アダマンタン(Cytec[97739−46−3])(105mg、0.36mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(165mg、0.18mmol)の混合物をN2ガス下に置いた。この混合物に、Arガスを10分間バブリングさせて脱気しておいたTHF(45mL)およびH2O(15mL)の混合物を、管を介して加えた。生成した混合物を、Arをさらに15分間バブリングさせてさらに脱気した。溶液に継続してバブリングしながら、この混合物を50℃で1.5時間撹拌した。THF(2mL)中の追加のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55mg、0.6mmol)を加え、この混合物を50℃で1時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(300ml)と1N水性HCl(150mL)で分離した。オレンジ色の有機層に、3−メルカプトプロピル官能性シリカゲル(10g、Aldrich)およびMgSO4を加え、この混合物を室温で16時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液として3:1EtOAc:ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(2.7g、61%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.40(s,1H),7.78(d,J=7.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.50(m,2H)、7.25(m,2H)、6.56(m,1H)、5.64(dd,J=2.2,7.7Hz,1H)、4.18(d,J=5.1Hz,2H)、3.46(s,2H)、3.25(s,3H)、2.96(s,3H)、1.41(s,9H)。
N−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メタンスルホノヒドラジドの調製(化合物IB−L0−2.31)
1−(3−tert−ブチル−5−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.36)
1−(3−tert−ブチル−5−(2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)ジオンの調製(化合物IB−L0−2.47)
6−ブロモベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(5.75g、25.1mmol)、ヘキサン−2,5−ジオン(2.95mL、25.1mmol)およびPPTS(0.95g、3.76mmol)のベンゼン(100ml)中溶液を、Dean−Starkトラップで水を取り除きながら16時間還流させた。この冷却した混合物をEtOAc(100mL)に注ぎ入れ、飽和した水性NaHCO3(2×100mL)およびブラインで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液として9:1EtOAc:ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、オレンジ色の油として表題化合物を得た(6.46g、84%)、
パートAからの生成物(3.24g、10.54mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.01g、15.81mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(ヒドロキシ)ホスフィノ)パラジウム(II)ジクロリド(0.264g、0.527mmol)および酢酸カリウム(3.10g、31.6mmol)の無水トルエン(25mL)中混合物を、15分間のN2ガスのバブリングにより脱気し、次いでN2下で72時間加熱還流した。冷却した混合物を、セライトを介して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、溶媒液として9:1EtOAc:ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(2.77g、74%)。
パートBからの生成物(405mg、1.14mmol)に、実施例42、パートCに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(430mg、68%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.43(d,J=2.21Hz,1H)8.32(d,J=1.47Hz,1H)8.12(d,J=8.46Hz,1H)7.80(d,J=7.72Hz,1H)7.76(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.35(q,J=2.57Hz,2H)5.97(s,2H)5.66(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)3.30(s,3H)2.30(s,6H)1.43(s,9H)。
1−(3−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−5−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.27)
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.28)
1−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−5−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.33)
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アセトアミドの調製(化合物IB−L0−2.49)
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(2−(プロピルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.46)
実施例53からの生成物(50mg、0.118mmol)および塩化銅(II)(24mg、0.178mmol)のアセトニトリル(3mL)中の0℃の混合物に、亜硝酸tert−ブチル(21μL、0.178mmol)を加えた。この混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いで65℃に温め、2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、CH2Cl2中の5%MeOHを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(43mg、82%)。
パートAからの生成物(50mg、0.11mmol)、1−アミノプロパン(9μL、0.11mmol)およびK2CO3(15.6mg、0.11mmol)の無水DMF(5mL)中混合物を100℃で24時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、溶媒液としてEtOAc中の2%MeOHを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(21mg、40%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.39(d,J=1.84Hz,1H)8.12(t,J=5.52Hz,1H)7.82(d,J=1.47Hz,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.44(t,J=9.01Hz,1H)7.37−7.41(m,1H)7.25(s,2H)5.63(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)3.33−3.38(m,2H)3.26(s,3H)1.56−1.69(m,2H)1.40(s,9H)0.94(t,J=7.35Hz,3H)。
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(3−メチルベンゾフラン−6−イル)フェニル)−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.42)
1−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(1.35g、6.28mmol)の無水DMF(16mL)中溶液を、水素化ナトリウム(油中60%で377mg、226mg、9.42mmol)で数回に分けて処理し、続いて室温で30分間撹拌した。次いでこの混合物をメチルブロモ酢酸(871μL、1.45g、9.48mmol)を滴下して処理し(添加完了後、溶液は温かくなった)、続いて室温で18時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水(4回)および飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮によって、ほとんど無色の固体を生成した。これを、ヘキサン中の20−100%酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順によって、無色の固体として表題化合物を生成した(1.47g、82%)。
パートAからの生成物(1.47g、5.12mmal)のテトラヒドロフラン(26mL)中溶液を、1.0N水酸化ナトリウム溶液(6.7mL、6.7mmol)で処理し、続いて室温で3時間撹拌した。この時点で反応が完了した。この混合物を真空中で濃縮し、テトラヒドロフランを取り除き、次いで水で希釈し、0℃に冷却した。この混合物を、1N塩酸溶液の添加によりpH3へ酸性化し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させた(Na2SO4)。真空中での濃縮により、無色の固体として表題化合物を生成した(1.36g、97%)。
パートBからの生成物(500mg、1.83mmol)の無水酢酸(9.2mL)中溶液を、酢酸ナトリウム(300mg、3.66mmol)で処理し、続いて還流で18時間温めた。この混合物を室温まで冷却し、トルエンで希釈し、真空中で濃縮して、共沸により無水酢酸を取り除いた。このプロセスを3回繰り返した。次いでこの混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液と共に1時間撹拌した。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮することにより、琥珀色の油を生成した。これを、ヘキサン中の8−50%酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順により、無色の液体として表題化合物を生成した(316mg、82%)。
マイクロ波チューブ内で、パートCからの生成物(303mg、1.44mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(401mg、1.58mmol)および酢酸カリウム(423mg、4.31mmol)の無水ジオキサン(5mL)中混合物を、15分間の窒素のスパージにより脱気した。この混合物を1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(24mg、0.029mmol)で処理し、続いてさらに5分間脱気した。このマイクロ波チューブを密閉し、この混合物を90℃で18時間温めた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、(3−メルカプトプロピル)シリカゲルと共に1時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮することによって、褐色の半固体を生成し、これをヘキサン中の8−40%酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順により、無色の油として表題化合物を生成した。これを、静置してゆっくりと固化させた(307mg、83%)。
マイクロ波チューブ内で、パートDからの生成物(307mg、1.19mmol)、実施例Cからの生成物(414mg、1.03mmol)、1,3,5,7−テトラメチル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファ−6−フェニル−アダマンタン(Cytec[97739−46−3])(15mg、0.052mmol)およびトリ塩基性リン酸カリウム(439mg、2.07mmol)の3:1テトラヒドロフラン−水(8mL)中溶液を、20分間の窒素のスパージにより脱気した。この混合物をトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12mg、0.012mmol)で処理し、続いてさらに10分間脱気した。この期間中、溶液は、最初の深い栗色から緑がかった褐色に変わった。マイクロ波チューブを密閉し、溶液を50℃で56時間温めた。この溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、1Mクエン酸溶液で酸性化した。有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで(3−メルカプトプロピル)シリカゲルと共に1時間撹拌した。濾過および真空中での濃縮の後、得た残留物を、ジクロロメタン中の4−20%アセトンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、続いてヘキサン中の20−100%酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルで第2のカラムクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の固体として表題化合物を生成した(355mg)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.40(d,J=1.84Hz,1H)7.74−7.92(m,2H)7.58−7.76(m,2H)7.46(dd,J=8.09,1.47Hz,1H)7.30(q,J=2.82Hz,2H)5.64(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)3.22(s,3H)2.25(s,3H)1.41(s,9H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾフラン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.18)
実施例58、パートCからの生成物(1.0g、4.74mmol)および過酸化ジベンゾイル(287mg、1.19mmol)のクロロベンゼン(24mL)中の還流した溶液を、N−ブロモスクシンイミド(843mg、4.74mmol)で、30分にわたり4回に分けて処理した。次いでこの混合物を還流で2時間撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の7−30%クロロホルムを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順により、淡黄色の油として表題化合物を生成した(438mg、32%)。
パートAからの生成物(515mg、1.78mmol)、N−(4−メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(421mg、1.95mmol)および炭酸カリウム(260mg、1.95mmol)の無水DMF(8.9mL)中溶液を、70℃で3時間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(4回)で抽出した。次いで有機層を飽和した塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させた(Na2SO4)。真空中での濃縮により、ベージュ色の固体を生成した。この物質を、ヘキサン中の20−100%酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順により、無色の固体として表題化合物を生成した(224mg、35%)。
パートBからの生成物(186mg、0.44mmol)に、実施例58、パートDに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を生成した(177mg、86%)。
マイクロ波チューブ内で、パートCからの生成物(169mg、0.36mmol)、実施例Cからの生成物(143mg、0.36mmol)および炭酸ナトリウム1.0M溶液(0.5mL、0.50mmol)の1:1エタノール−トルエン(3mL)中懸濁液を、20分間の窒素のスパージにより脱気した。この溶液を1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(7mg、9μmol)で処理し、続いてさらに5分間脱気した。マイクロ波チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内で混合物を100℃で1時間加熱した。この混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、1Mクエン酸溶液で酸性化した。この有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、(3−メルカプトプロピル)シリカゲルで一晩放置した。濾過および真空中での濃縮により、オフホワイト色のフォームを生成した。これを、ジクロロメタン中の5−30%酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順により無色の固体として表題化合物を生成した(96mg、43%)。
パートDからの生成物(88mg、0.l4mmol)のジクロロメタン(1.4mL)中溶液をトリフルオロ酢酸(1.4mL)で処理し、続いて室温で18時間撹拌し、次いで40℃で2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、暗い紫褐色のフォームを生成した。これを、塩化メチレン中の5−50%酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけることによって、不純な物質を生成した。これを、1%水−TFA/アセトニトリルで溶離するC−18カラム上での逆相クロマトグラフィーで精製した。このような手順によって、固体として表題化合物を生成した(3.9mg)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.31−11.48(m,1H)8.01(s,1H)7.68−7.94(m,2H)7.40−7.65(m,2H)7.10−7.38(m,2H)5.65(dd,J=7.91,2.02Hz,1H)4.33(d,J=5.88Hz,2H)3.23(s,3H)2.95(s,3H)1.41(s,9H)。
N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.25)
1,3−ジチアン(11.96g、99mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中の−30℃の溶液を、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、38.4mL、96mmol)の10分間にわたる滴下で処理し、続いて−15℃で2時間撹拌した。次いで、この溶液を、温度を−9℃から2℃の間に維持しながら、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(15g、71.1mmol)の無水テトラヒドロフラン(250mL)中溶液で1時間にわたり処理した。次いでこの混合物を冷蔵庫で、2から8℃で18時間静置させておいた。この溶液を真空中で濃縮することによって、栗色の油を生成した。これを1N塩酸溶液で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮することによって、琥珀色の油を生成した(23.55g)。
パートAからの生成物(23.55g、71.1mmol)のベンゼン(350mL)中溶液を、p−トルエンスルホン酸一水和物(3.0g)で処理し、続いて、Dean−Starkトラップを用いて水を除去しながら、還流で1時間撹拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮により、琥珀色の油として生成物を生成した(22.27g)。
パートBからの生成物(22.27g、71.1mmol)の氷酢酸(375mL)中溶液を、濃塩酸溶液(125mL)で処理し、続いて還流で3時間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸および水をトルエン(3回)で共沸除去することで、真空中で濃縮した。得た褐色の油を、2L焼結ガラス漏斗内の70−230のメッシュシリカゲルのプラグを介して(シリカゲル容量:約1800mL)濾過し、ジクロロメタンで溶離することによって、非極性の不純物を取り除き(中でも1,3−プロパンジチオール)、次いで酢酸エチルで表題化合物を溶離し、これを褐色固体として得た(9.85g、58%)。
パートCからの生成物(9.85g、40.9mmol)のメタノール(400mL)中懸濁液を、1,4−ジオキサン(125mL)中の4N塩化水素で処理し、この混合物を還流で8時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、褐色の油を生成した。これをクロロホルム中の0−30%メチルt−ブチルエーテルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順により、琥珀色の油として表題化合物を生成した(7.99g、77%)。
パートDからの生成物(2.03g、7.96mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)中の、N2下の−78℃の溶液を、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1.0M、9.55mL、9.55mmol)を10分にわたり滴下して処理した。この溶液を−78℃で45分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(1.5mL、塩基性アルミナプラグに通すことによって前もって乾燥させておいた)で処理した。次いでこの混合物を徐々に室温まで温め、18時間撹拌した。この混合物を、塩化アンモニウム飽和溶液(2mL)の添加によりクエンチした。この混合物を真空で濃縮することによって、テトラヒドロフランを取り除き、残留物を酢酸エチルで希釈した。この混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮により、琥珀色の油として表題化合物を生成した(2.06g、96%)。
パートEからの生成物(2.06g、7.65mmol)およびカリウムトリメチルシラノエート(90%で5.5g、4.91g、38.3mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中溶液を還流で3時間撹拌した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮することによって、テトラヒドロフランを取り除いた。栗色の残留物を水(約175mL)中に溶解し、メチルt−ブチルエーテルで抽出した。水相を0℃に冷却し、濃塩酸溶液の添加によりpH3に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(2回)で抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ(Na2SO4)、Darco G−60で処理し、続いてセライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮することによって、淡黄色固体として表題化合物を生成した(1.93g、99%)。
パートFからの生成物(1.56g、6.12mmol)およびDMF(473μL、447mg、6.12mmol)のヘキサン(100mL)中溶液を、塩化オキサリル(1.61mL、2.32g、18.4mmol)で処理し、続いて室温で1時間撹拌した。この混合物をセライトで処理し、次いでセライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、アセトン(75mL)中に溶解し、0℃に冷却した。この溶液を28%アンモニア水溶液(75mL)で処理し、続いて0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温めた。この混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥させた(Na2SO4)。真空中での濃縮により、油として表題化合物を生成した(1.55g、100%)。
vigreauxカラムおよび短経路蒸留ヘッドを備えたフラスコ内で、パートGからの生成物(1.21g、4.76mmol)の無水テトラヒドロフラン(8mL)中溶液を穏やかな還流に温め、ボラン−ジメチル硫化物錯体(904μL、723mg、9.52mmol)を滴下して処理した。生成した混合物を還流で2時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、バブリングが停止するまで、メタノールで慎重に処理し、続いて1,4−ジオキサン溶液(4mL)中の4N塩化水素で慎重に処理した。次いでこの混合物を真空中で濃縮した。得た無色の固体をエーテルで粉末にし、濾過で収集した。真空オーブン内で、50℃で2時間乾燥後、無色の固体として表題化合物を得た(893mg、68%)。
パートHからの生成物(893mg、3.23mmol)のテトラヒドロフラン(16mL)中懸濁液を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(846mg、3.87mmol)および重炭酸ナトリウム飽和溶液(7.2mL、約6.46mmol)で処理し、続いて室温で18時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の5−40%酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、無色の固体として表題化合物を生成した(1.03g、94%)。
パートIからの生成物(1.03g、3.03mmol)に、実施例58、パートDに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を生成した(977mg、83%)。
パートJからの生成物(965mg、2.49mmol)に、実施例59、パートDに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を生成した(618mg、47%)。
パートKからの生成物(446mg、0.84mmol)を、ジオキサン溶液(12mL)中の4N塩化水素に溶解し、続いて室温で18時間撹拌した。得た無色の固体の懸濁液を次に真空中で濃縮した。この物質をジクロロメタン(5mL)中に懸濁し、0℃に冷却し、続いてトリエチルアミン(280μL、203mg、2.01mmol)およびメタンスルホニルクロリド(81μL、120mg、1.05mmol)で順次処置した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温め、ジクロロメタンで希釈した。この混合物を1Mクエン酸溶液で抽出し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物を、3:1テトラヒドロフラン−水(8mL)中で溶解し、炭酸カリウム(231mg、1.68mmol)で処理し、続いて室温で1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、次いで1Mクエン酸の添加によりおよそpH2に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮により、無色の固体を生成した。これを、ヘキサン中の30−100%酢酸エチルを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。このような手順で、無色の固体として表題化合物を生成した(184mg、43%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.39(s,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.14−7.48(m,5H)7.06(t,J=6.62Hz,1H)5.63(d,J=7.72Hz,1H)3.18−3.33(m,3H)2.96−3.15(m,2H)2.85−3.00(m,2H)2.70−2.87(m,3H)2.10−2.34(m,1H)1.63−1.90(m,1H)1.40(s,9H)1.20−1.34(m,3H)。
N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.12)
実施例60、パートCからの生成物(1.2g、4.98mmol)の無水THF(5mL)中溶液に、TBSCl(1.726g、11.45mmol)を加え、生成した黄色の溶液を氷浴内で0℃に冷却した。LiHMDSのTHF(11.95mL、11.95mmol)中1.0M溶液を5分間にわたり滴加し、生成した暗赤色の溶液を0℃で90分間撹拌し、次いで6時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、この油性の半固体残留物をペンタン(2×35mL)で処理することによって、LiClを沈殿させた。このスラリーを濾過し、溶媒を真空中で取り除くことによって、褐色油として表題化合物を得た(2.3g)。
1−クロロメチル−4−フルオロ−1,1−ジアゾニアビシクロ[2.2.2.]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)(Selectfluor、2.26g、6.37mmol)のCH3CN(20mL)中混合物に、CH3CN(6mL)中のパートAからの生成物(2.3g、4.90mmol)を加えた。生成した黄色がかったオレンジ色の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を1N HCl(水性)50mLに注ぎ入れ、EtOAc(2×35mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を0.5N NaOH(3×30mL)で洗浄した。合わせた水性抽出物をEtOAc(2×25mL)で洗浄し、次いで、この混合物を、5N HCl(10mL)でpH1に調整した。生成した濁った褐色溶液を、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を10%NaClで洗浄し、次いで脱色炭素で処理し、1時間撹拌した。この混合物を無水Na2SO4(S)上で脱水し、セライトを介して濾過し、真空中で溶媒を取り除くことによって、残存する黄色の油として表題化合物を得た(0.84g)。
パートBからの生成物(0.95g、3.67mmol)のCH2Cl2中溶液に、塩化オキサリル(0.96mL、11.00mmol)を加え、続いてDMF(0.28mL)を加えた。生成したバブリングしている溶液を室温で2時間撹拌し、セライトを介して濾過し、溶媒を真空中で取り除くことによって、褐色の油として表題化合物を得た(0.99g)。
パートCからの生成物(0.99g、3.57mmol)のアセトン(20mL)中および0℃での溶液に、水性NH4OH(28%、0.28mL、3.57mmol)を加え、生成した暗褐色の混合物を0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水とEtOAcで分離した(2×50mL)。合わせた有機抽出物を、1N H3PO4、10%NaHCO3(水性)、10%NaClで洗浄し、無水Na2SO4(S)上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この褐色の固体を、CH2Cl2/MeOH(99/1から96/4)の溶媒勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。褐色の固体として表題化合物を得た(0.205g、22%)。
パートDからの生成物(0.234g、0.907mmol)の無水THF(5mL)中の、80℃の溶液に、ボラン−DMS錯体(0.172mL、1.813mmol)を滴加した。この反応フラスコは短経路冷却器を備えており、混合物を還流で2時間撹拌し、THFおよびDMSを収集した。次いで混合物を室温まで冷却し、MeOH(5mL)を加え、続いて1,4−ジオキサン(5mL)中の4N HClを加えた。溶媒を真空中で取り除くことによって、無色の固体を得た(0.25g、98%)。この固体をTHF中(5mL)に溶解し、この溶液にトリエチルアミン(0.137mL、0.980mmol)を加え、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(0.214g、0.980mmol)を加えた。濁った混合物を室温で30分間し、10%水性NaHCO3(1mL)を加えた。生成した混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空中で油性の残留物に濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)中に溶解し、水、1N H3PO4、10%NaClで洗浄し、無水Na2SO4(S)上で脱水した。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、油として表題化合物を得た(0.27g、88%)。
パートEからの生成物(0.27g、0.784mmol)に、実施例42、パートBに記載の条件を適用することによって、黄褐色の固体として表題化合物を生成した(0.159g、52%)。
パートFからの生成物(0.159g、0.405mmol)、実施例Cからの生成物(0.162g、0.405mol)、1,3,5,7テトラメチル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファ−6−フェニルアダマンタン(PA−Ph、CAS97739−46−3)(3.55g、0.012mmol)のTHF(3mL)中溶液に、K3PO4(0.181g、0.851mmol)および水(1mL)を加え、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)触媒(3.71mg、0.00405mmol)を加えた。生成した混合物を、20分間のN2でのバブリングにより脱気し、次いで室温で12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、1N H3PO4、10%NaHCO3、10%NaClで洗浄し、無水Na2SO4(S)上で脱水した。この混合物を濾過し、溶媒を真空中で取り除くことによって、褐色の油を得た。これを、98/2CH2Cl2/MeOHを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。表題化合物を無色の固体として単離した(0.118g、54%)。
パートGからの生成物(0.118g、0.219mmol)を、1,4−ジオキサン(2mL)中の4N HCl中に溶解し、1時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残留物をCH2Cl2中に懸濁し、蒸発させる(2×4mL)ことによって、無色の固体を得た(0.10g、96%)。この固体をCH2Cl2(1mL)中に溶解し、生成したスラリーを氷浴中に撹拌した。トリエチルアミン(0.059mL、0.422mmol)をスラリーに加えた結果、透明な溶液が生成し、これにメタンスルホニルクロリド(0.02mL、0.253mmol)を加えた。生成した混合物を氷浴内で1時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl250mLで希釈し、1N H3PO4、10%NaHCO3、10%NaClで洗浄し、無水Na2SO4(S)上で脱水した。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、粗生成物が残った。これを1:1−3:7ヘキサン:EtOAcの勾配を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。無色の固体として表題化合物を得た(64mg、62%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.39(s,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.30−7.48(m,3H)7.12−7.32(m,3H)5.63(d,J=7.72Hz,1H)3.27(s,3H)2.94−3.08(m,4H)2.91(s,3H)2.17−2.38(m,1H)1.76−1.97(m,1H)1.40(s,9H)。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L0−2.43)の調製
2−(3−ブロモフェニル)エタンアミン(10g、50.0mmol)のジクロロメタン(200ml)中の0℃での溶液に、2,6−ルチジン(6.40ml、55.0mmol)を加え、次いでトリフルオロ無水酢酸(7.77ml、55.0mmol)を滴加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。水を0℃で加え、反応物を、1M HCl、H2O、飽和NaHCO3で洗浄した。有機物をMgSO4上で脱水し、濾過し、濃縮し、黄褐色固体として表題化合物を得た(14.7g、99%)。
パートAからの生成物(14.70g、49.6mmol)およびパラホルムアルデヒド(2.39g、80mmol)に、酢酸(81ml)および硫酸(53.7ml)の混合物を室温で加えた。懸濁液を60時間撹拌し、この間に懸濁液は溶液となった。この反応物を冷水に注ぎ入れた。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、8−ブロモ異性体を不純物として含む、無色の油として表題化合物を得た(10.5g、67%)。
パートBからの生成物(9.5g、30.8mmol)のメタノール(231ml)および水(77ml)中の室温の溶液に、炭酸カリウム(8.52g、61.7mmol)を加え、この反応物を室温で30分間撹拌した。この反応物を水およびクロロホルム中の25%イソプロパノールで希釈し、1N HClでpHを9に調整した。この混合物をクロロホルム中の25%イソプロパノールで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、8−ブロモ異性体を不純物として含む表題化合物を得た(6.55g、定量)。
パートCからの生成物(6.55g、30.9mmol)の酢酸(61.8ml)および3N水性塩酸(10.29ml、30.9mmol)中の0℃の溶液に、1.9M亜硝酸ナトリウム(20.64ml、39.2mmol)を滴加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、この反応物をクロロホルム中の25%イソプロパノールおよび飽和NaHCO3で希釈した。水層をクロロホルム中の25%イソプロパノールで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、8−ブロモ異性体を不純物として含む表題化合物を得た(6.97g、94%)。
パートDからの生成物(0.5g、2.074mmol)のメタノール(4.15ml)中溶液に、亜鉛(0.542g、8.30mmol)を加え、この反応物を0℃に冷却し、続いてAcOH(4.15ml)を滴加した。この反応物を室温に温め、この反応物を2.5時間撹拌した。この反応物を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を水およびクロロホルム中の25%イソプロパノールで希釈し、飽和NaHCO3を加えた。白色の固体を濾過で取り除き、水層をクロロホルム中の25%イソプロパノールで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、8−ブロモ異性体を不純物として含む表題化合物を得た(0.472g、定量)。
パートEからの生成物(0.472g、2.078mmol)のTHF(20.78ml)中溶液を0℃に冷却し、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(0.531ml、2.286mmol)を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、粗生成物を、ジクロロメタンから開始して、ジクロロメタン中の10%酢酸エチルで終結する勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって(単離した下側のRf生成物)、表題化合物を得た(49mg、73%)。
パートFからの生成物(100mg、0.306mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(85mg、0.336mmol)および酢酸カリウム(57.3μl、0.917mmol)の1,4−ジオキサン(3.0mL)中溶液を15分間のN2ガスのバブリングによって脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(11.18mg、0.015mmol)を加え、生成した混合物を95℃で16時間撹拌した。冷却した溶液をクロロホルム中の25%イソプロパノールで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この生成物を、ジクロロメタンから開始して、ジクロロメタン中の25%酢酸エチルで終結する勾配を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(70mg、61%)。
実施例Cからの生成物(74.8mg、0.187mmol)、パートGからの生成物(70mg、0.187mmol)のEtOH(1.0mL)、トルエン(1.0mL)、1M水性Na2CO3(281μl、0.281mmol)中混合物を、10分間のN2ガスのバブリングにより脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(6.84mg、9.35μmol)を加え、N2での脱気を5分間継続した。この反応混合物を密閉し、78℃で16時間加熱した。この反応物を冷却し、クロロホルム中の25%イソプロパノールで希釈し、水で洗浄した。有機物をMgSO4上で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンから開始して酢酸エチルで終結する勾配を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(53mg、54%)。
パートHからの生成物(25mg、0.048mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中の室温での溶液に、TFA(0.5mL)を加え、この反応物を30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム中の25%イソプロパノールで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4上で脱水し、濾過し、濃縮することによって、固体を得た(17.8mg、88%)。この固体のピリジン(0.5mL)中の0℃の溶液に、メタンスルホニルクロリド(12.6μl、0.162mmol)を加え、この反応物を室温で90分間撹拌した。メタノールを加え、この反応物を10分間撹拌した。残留物をクロロホルム中の25%イソプロパノールで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4上で脱水し、濾過し、濃縮し、この生成物を、ジクロロメタンから開始して酢酸エチルで終結する勾配を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(11mg、52%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.39(s,1H)8.53(s,1H)7.76(d,J=7.72Hz,1H)7.11−7.42(m,5H)5.63(d,J=7.72Hz,1H)4.04(s,2H)3.28(s,3H)3.10(d,J=5.52Hz,2H)2.98(s,3H)2.90−3.05(m,2H)1.40(s,9H)。
N−((6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(フラン−2−イル)−2−メトキシフェニル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.65)
実施例18、パートC(0.242gm、0.573mmol)および実施例49、パートEからの生成物(0.200gm、0.57mmol)に、実施例49、パートFに記載の条件を適用することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(0.104gm、35%)。
パートAからの生成物(25.2mg、0.049mmol)の3:1v/vTHF−水(1.3mL)中溶液を室温で、マイクロ波チューブ内でフラン−2−イルボロン酸(6.91mg、0.062mmol)およびリン酸カリウム(16.84mg、0.097mmol)と合わせた。これに、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(1.65mg、2.53μmole)を加えた。チューブを密閉し、生成した混合物を窒素で4分間パージし、次いで油浴内で、50℃で16.5時間加熱した。この反応混合物を、希釈HClと酢酸エチルで分離し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル(酢酸エチル−ヘキサン)上でのクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た(11.4mg、46%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.45(s,1H)7.80−7.89(m,2H)7.73−7.79(m,2H)7.56−7.63(m,2H)7.50(t,J=6.07Hz,1H)7.38(d,J=2.94Hz,1H)7.09(d,J=3.31Hz,1H)6.68(dd,J=3.68,1.84Hz,1H)6.58(s,1H)5.68(d,J=7.72Hz,1H)4.19(d,J=5.15Hz,2H)3.48(s,2H)3.34(s,3H)2.96(s,3H)。
N−((6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(チオフェン−2−イル)フェニル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.63)
N−((6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−(チオフェン−3−イル)フェニル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.62)
N−((6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−3−(フラン−3−イル)−2−メトキシフェニル)−1H−インデン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.67)
1−(3−tert−ブチル−4−メトキシ−5−(1−(メチルスルホニル)インドリン−5−イル)フェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.32)
DMF(5.0ml)に、水素化ナトリウム(53mg、1.3mmol)を加え、この溶液を、室温で30分間撹拌した。5−ブロモインドリン(240mg、1.2mmol)を加え、この溶液を室温で30分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド(94μ1、1.2mmol)を加え、この溶液を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を2%CH3OH/CHCl3を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(202mg、60%)。
パートAからの生成物(192mg、0.70mmol)に、実施例42、パートBに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(114mg、51%)。
実施例Cからの生成物(58mg、0.145mmol)およびパートBからの生成物(56.2mg、0.174mmol)に、実施例42、パートCに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題化合物を得た(12mg、18%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.40(d,J=1.84Hz,1H)7.76(d,J=7.72Hz,1H)7.53−7.67(m,1H)7.45(s,1H)7.32−7.41(m,2H)7.23(dd,J=13.60,2.57Hz,2H)5.63(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)3.99(t,J=8.46Hz,2H)3.29(s,3H)3.18(t,J=8.46Hz,2H)3.04(s,3H)。
N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.26)
ジケテン(0.32ml、4.15mmol)のトルエン(2ml)中溶液を、4−ブロモ−2−ニトロアニリン(900mg、4.15mmol)のトルエン(7ml)中の80℃の溶液に加え、この溶液を5時間加熱還流した。トルエン(2ml)中のトリエチルアミン(0.58ml、4.15mmol)を加え、還流を30分間継続した。冷却した溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を、2:1ヘキサン/EtOAcを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(920mg、74%)。
水酸化ナトリウム(337mg、8.4mmol)のH2O(2.1ml)中溶液に、パートAからの生成物(423mg、1.4mmol)を加え、撹拌を65℃で1時間継続した。冷却した溶液をH2O(4ml)で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(31.9mg、0.84mmol)を加え、撹拌を室温で1.5時間継続した。氷を溶液に加え、続いて酸性になるまで6N HClを滴加した。生成した固体を濾過で収集し、H2Oで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させることによって、表題化合物を得た(273mg、86%)。
オキシ塩化リン(3.4ml、36.5mmol)を含有するフラスコに、パートBからの生成物(255mg、1.1mmol)を加え、溶液を60℃で一晩加熱した。この溶液を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、生成した固体を濾過で収集することによって、表題化合物を得た(239mg、87%)。
パートCからの生成物(2.8g、11.5mmol)のエタノール(58ml)中溶液に、(4−メトキシフェニル)メタンアミン(7.5ml、57.5mmol)を加え、この溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を、20%EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(1.97g、50%)。
パートDからの生成物(500mg、1.45mmol)を、実施例42、パートBに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(378mg、66%)。
パートEからの生成物(133mg、0.34mmol)を、実施例42、パートCに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(125mg、82%)。
パートFからの生成物(87mg、0.16mmol)のCH2Cl2(1.6ml)およびH2O(0.07ml)中溶液に、DDQ(40.4mg、0.18mmol)を加え、激しく室温で1時間撹拌した。この溶液を、セライトを介して濾過し、セライト上で収集したこの暗色の固体をCH3OH5ml中に溶解した。メタノール溶液を濾過し、溶媒を真空中で取り除き、粗中間体をピリジン(0.6ml)中に溶解した。メタンスルホニルクロリド(11μl、0.14mmol)を加え、この溶液を60℃で一晩加熱した。冷却した溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を、2%CH3OH/CHCl3を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(7.7mg、12%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H)8.29(s,1H)8.13(s,1H)7.88(d,1H)7.54(s,1H)7.19−7.43(m,4H)5.83(dd,J=7.91,2.39Hz,1H)3.32(s,3H)3.27(s,3H)1.46(s,9H)。
N−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.44)
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(2.07g、9.81mmol)のエタノール(49mL)中懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム(186mg、4.90mmol)すべて一度で処理した。数分後、この溶液をわずかに温め、すべての固体を溶解させた。室温で1時間撹拌後、この混合物を真空中で濃縮することにより、エタノールを取り除いた。得た粘性物質を酢酸エチルと水で分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液(2回)および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮により、無色の油として表題化合物を生成した(3.05g、98%)。これを、高真空下で一晩ポンピングにより晶出させた。
パートAからの生成物(1.01g、4.73mmol)のトルエン(8.1mL)中溶液を、ジフェニルホスホリルアジド(1.23mL、1.56g、5.67mmol)で処理し、続いて0℃に冷却した。DBUを滴下して(855μL、863mg、5.67mmol)、この溶液を処理し、続いて0℃で2時間撹拌し、次いで室温まで48時間温めた。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および1Mクエン酸溶液で抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥(Na2SO4)および真空中での濃縮により褐色の油を生成した。これを、ヘキサン中の5−50%酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。このような手順により、淡黄色の油として表題化合物を生成した(889mg、79%)。
THF(0.88ml)中の、1M水素化リチウムアルミニウムのTHF(0.84ml、0.84mmol)中の−15℃の溶液に、パートBからの生成物(200mg、0.84mmol)の溶液を滴加し、この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液を−10℃に冷却し、4:1THF:H2O(0.5ml)を滴加した。この溶液を室温で4時間撹拌し、セライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮することにより、表題化合物を得た(151mg、85%)。
パートCからの生成物(150mg、0.71mmol)のピリジン(3.5ml)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(61μl、0.78mmol)を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を20%EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(111mg、54%)。
パートDからの生成物(109mg、0.38mmol)に、実施例42、パートBおよびパートCに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(39mg、60%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.39(d,J=1.84Hz,1H)7.77(d,J=7.72Hz,1H)7.58(d,J=8.82Hz,1H)7.39−7.48(m,3H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.19−7.23(m,1H)5.63(dd,J=8.09,2.21Hz,1H)4.86(q,J=7.97Hz,1H)3.27(s,3H)3.04(s,3H)2.90−3.01(m,1H)2.71−2.90(m,1H)2.52−2,62(m,1H)1.85−1.98(m,1H)1.40(s,9H)。
N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.17)
(メトキシエチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(39.7g、116mmol)のTHF(210ml)中の−20℃の懸濁液に、1Mカリウムt−ブトキシド(95ml、95mmol)を滴加し、この溶液を−20℃で20分間撹拌した。この溶液に、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(10.0g、47.4mmol)のTHF(230ml)中溶液を滴加し、撹拌を−20℃で30分間継続し、次いで室温まで温め、2時間撹拌した。この溶液を、セライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、CH2Cl2/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(10.56g、93%)。
パートAからの生成物(1.44g、6.0mmol)のCH2Cl2(30ml)中の−78℃の溶液に、CH2Cl2(13.8ml、13.8mmol)中の1M三臭化ホウ素を滴加し、撹拌を−78℃で4時間継続した。この溶液を、氷で飽和させた重炭酸ナトリウム混合物に注ぎ入れ、激しく撹拌した。層を分離し、水層CH2Cl2(2回)で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、10%EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(604mg、45%)。
パートBからの生成物(300mg、1.3mmol)のCH3OH(18.5ml)中溶液に、4−メトキシベンジルアミン(0.17ml、1.3mmol)およびデカボラン(49mg、0.4mmol)を加え、撹拌を室温で1時間継続し、溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を、3%CH3OH/CHCl3を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(264mg、57%)。
パートCからの生成物(88mg、0.25mmol)のCH2Cl2(1.0ml)中溶液に、トリエチルアミン(39μl、0.28mmol)およびメタンスルホニルクロリド(22μl、0.28mmol)を加え、撹拌を室温で1時間継続し、溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を、EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得た(55mg、51%)。
パートDからの生成物(1.15g、2.71mmol)に、実施例42、パートBに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(840mg、66%)。
パートEからの生成物(840mg、2.lmmol)に、実施例42、パートCに記載の条件を適用し、単離した物質(1.28g、2.07mmol)をCH2Cl2(10ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(10ml)をゆっくりと加えた。室温で1時間撹拌後、溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を10%NaHCO3中に懸濁し、CH2Cl2(3回)で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空中で濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、2%CH3OH/CHCl3を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(0.84g、81%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.39(s,1H)7.77(d,J=8.09Hz,1H)7.29−7.59(m,3H)7.25(d,J=2.94Hz,1H)7.10−7.22(m,2H)5.63(dd,J=7.72,1.84Hz,1H)3.93(s,3H)3.26(s,2H)3.23−3.40(m,1H)2.89(s,3H)2.71−3.09(m,2H)2.14−2.32(m,1H)1.75−1.95(m,1H)1.40(s,9H)。
5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−N−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボキサミドの調製(化合物IB−L0−2.34)
実施例70、パートBからの生成物(300mg、1.3mmol)および2−メチル−2−ペンテン(8ml)のtert−ブタノール(32ml)中溶液に、リン酸二水素ナトリウム(1.07g、8.9mmol)を含有する亜塩素酸ナトリウム(1.36g、0.12mmol)のH2O(12ml)中溶液を加え、混合物を激しく室温で20分間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をH2Oで希釈し、EtOAc(3回)で抽出し、抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮することによって、表題化合物を得た(180mg、56%)。
パートAからの生成物(100mg、0.42mmol)のCH2Cl2(1.7ml)中溶液に、カルボニルジイミダゾール(67.3mg、0.42mmol)を加え、この反応物を室温で2時間撹拌した。メタンスルホンアミド(39.5mg、0.42mmol)およびDBU(62.5mg、0.42mmol)を加え、撹拌を室温で2時間継続した。溶液をCH2Cl2で希釈し、1N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、この粗生成物を、2O%EtOAc/ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、表題化合物を得た(121mg、92%)。
パートBからの生成物(159mg、0.5mmol)に、実施例42、パートBに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(144mg、79%)。
パートCからの生成物(134mg、0.34mmol)に、実施例42、パートCに記載の条件を適用することによって、表題化合物を得た(14mg、8%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.11(m,1H)7.08−7.57(m,7H)5.80(dd,J=7.91,2.39Hz,1H)4.07(dd,J=9.01,6.07Hz,1H)3.33(s,3H)3.08(s,3H)2.91−3.22(m,1H)2.35−2.74(m,1H)1.44(s,9H)1.17−1.34(m,1H)0.60−1.00(m,1H)。
1−(3−(2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−5−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製(化合物IB−L0−2.39)
N−(2−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.29)
(S)−N−(2−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.22)
(R)−N−(2−(5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.37)
(S)−N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.9)
(R)−N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.15)
(S)−N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.20)
(R)−N−((5−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.10)
N−(6−(5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−3−tert−ペンチルフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.52)
2−tert−アミルフェノール(5.0g、30mmol)を、実施例C、パートA、パートBおよびパートCからの手順に従い反応させることによって、無色の固体として表題生成物を得た(3ステップの全収率:6.7g、56%)。
パートAからの生成物(100mg、0.241mmol)、実施例2A、パートBからの生成物(92mg、0.266mmol)、炭酸ナトリウム(38.4mg、0.362mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(9.9mg、0.012mmol)を、10分間窒素でスパージしておいたトルエン(4mL)およびエタノール(4mL)の溶媒混合物中に溶解した。次いでこの混合物を85℃に18時間加熱した。次いでこの溶液にCH2Cl2(20mL)を加え、続いて1N水性HCl(10mL)を加え、有機層を分離し、3−メルカプトプロピルシリカゲル(100mg)および硫酸マグネシウムを加えた。この溶液を濃縮し、溶媒液としてCH2Cl2中の3%MeOHを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(71mg、58%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.41(s,1H)、10.04(s,1H)、8.03(s,1H)、7.95(t,J=8.7Hz,2H)、7.79(d,J=7.7Hz,1H)、7.73(d,J=1.8Hz,1H)、7.69(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)、7.42(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)、7.37(d,J=2.6Hz,1H)、7.25(d,J=2.6Hz,1H)、5.65(dd,J=8.1,1.6Hz,1H)、3.22(s,3H)、3.08(s,3H)、1.84(m,2H)、1.38(s,6H)、0.73(t,J=7.5Hz,3H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)−1H−インデン−3−イル)メチル)−N−メチルメタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.16)
実施例49、パートEからの生成物(210mg、0.60mmol)の無水THF(5ml)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン(0.60ml、0.60mmol)中1.0M溶液を加え、生成した混合物を室温で5分間撹拌した。ヨードメタン(0.075ml、1.20mmol)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン中(10%−25%)の勾配を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、固体として表題化合物を得た(125mg、57%)。
実施例Cからの生成物(60.0mg、0.15mmol)、パートAの生成物(54.5mg、0.15mmol)、リン酸カリウム(66.9mg、0.315mmol)、PA−Ph(CAS97739−46−3、1.32mg、4.5μmo1)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.37mg、1.5μmol)のテトラヒドロフラン(3.0ml)および水(1.0ml)中混合物を、N2で30分間パージした。この混合物を50℃で2時間撹拌し、次いで酢酸エチルと1M HClで分離した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を3−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、水(0.1%TFA)中の10−100%アセトニトリルの溶媒勾配を用いたC−18逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、固体として表題化合物を得た(19mg、24%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.40(d,J=1.84Hz,1H)7.78(d,J=7.72Hz,1H)7.65(m,2H)7.49(dd,J=7.72,1.47Hz,1H)7.26(m,2.57Hz,2H)6.63(s,1H)5.64(dd,J=7.72,2.21Hz,1H)4.26(s,2H)3.51(s,2H)3.26(s,3H)3.01(s,3H)2.72(s,3H)1.41(s,9H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メチル)メタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.40)
4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.02g、4.83mmol)のDMSO(4mL)中溶液に、エチル2−メルカプトアセテート(0.58mL、5.31mmol)を加え、続いてEt3N(1.35mL、9.65mmol)を加え、この混合物を80℃で3時間加熱した。生成した暗色の混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を10%NaClで洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、淡黄色の蝋様固体として表題化合物を得た(1.29g、94%)。
パートAからの生成物(0.82g、2.88mmol)のEt2O(20mL)中の0℃の溶液に、水素化リチウムアルミニウムのEt2O(3.16mL、3.16mmol)中1M溶液を滴加し、生成したスラリーを5−10℃の間で1時間撹拌した。このスラリーを、H2O0.3mL、15%水性NaOH0.3mL、H2O0.7mLで処理し、30分間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮することによって、無色の固体として表題化合物を得た(0.58g、83%)。
パートBからの生成物(85mg、0.35mmol)、N−ブロモスクシンイミド(74mg、0.413mmol)およびトリフェニルホスフィン(106mg、0.403mmol)のCH2Cl2(2mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl250mLで希釈し、水で洗浄し、10%NaHCO3で洗浄し、さらに10%NaClで洗浄し、無水MgSO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、9:1ヘキサン:EtOAcを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(96mg、89%)。
(4−メトキシフェニル)メタンアミン(1.317g、9.60mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.34mL、4.36mmol)を滴加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl250mLで希釈し、1N H3PO4、10%NaClで洗浄し、無水MgSO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た(0.84g、89%)。
パートDからの生成物(0.223g、1.037mmol)のEtOH(2mL)および1.0M NaOH(1.1mL、1.1mmol)中溶液をEtOH(4mL)中のパートCからの生成物(0.317g、1.037mmol)を含有するスラリーに加えた。生成したスラリーを1時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮することによって、ペースト状の固体を得た。残留物を、水40mLとEtOAc40mLで分離した。有機層を、1N H3PO4、10%NaHCO3、10%NaClで洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、黄色の油が残った。この粗生成物を、CH2Cl2を溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(0.15g、33%)。
パートEからの生成物(0.15g、0.34mmol)に、実施例42、パートBの調製のために記載された条件を適用することで、無色の固体として表題化合物を得た(0.121g、73%)。
パートFからの生成物(24mg、0.049mmol)に、実施例42、パートCの調製のために記載された条件を適用することで、無色の固体として表題化合物を得た(20mg、65%)。
パートGからの生成物(14mg、0.022mmol)のCH2Cl2(0.3mL)およびTFA(0.3mL)中溶液を、室温で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、CH2Cl210mLと10%水性NaHCO32mLで分離し、有機層を真空中で濃縮した。この粗生成物を、99:1CH2Cl2:MeOHを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た(5mg、44%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.40(s,1H)8.09(s,1H)7.82−7.97(m,3H)7.79(d,J=7.72Hz,1H)7.47−7.63(m,1H)7.40(s,1H)7.26−7.34(m,1H)5.64(d,J=7.72Hz,1H)4.48(d,J=5.88Hz,2H)3.23(s,3H)2.95(s,3H)1.41(s,9H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル)−N−メチルメタンスルホンアミドの調製(化合物IB−L0−2.21)
実施例46、パートDからの生成物(0.100g、0.382mmol)、N−メチルメタンスルホンアミド(45.9mg、0.421mmol)および炭酸カリウム(0.127g、0.918mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)中混合物。この混合物を80℃で11時間撹拌し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルと水(3回)で分離し、MgSO4上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、無色の蝋様固体として表題化合物を得た(0.128g、定量)。
パートAからの生成物(0.128g、0.382mmol)を、実施例42、パートBの調製のために記載された条件を適用することで、無色の結晶性固体として表題化合物を得た(0.120g、82%)。
パートBからの生成物(50.6mg、0.133mmol)を、実施例49、パートFの調製のために記載された条件を適用することで、無色の固体として表題化合物を得た(61.5mg、88%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.41(s,1H)8.17(d,J=1.47Hz,1H)8.09(d,J=8.09Hz,1H)7.74−7.85(m,2H)7.63(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.29−7.36(m,2H)5.65(d,J=7.72Hz,1H)4.52(s,2H)3.24(s,3H)3.03(s,3H)2.70(s,3H)1.42(s,9H)。
N−((6−(3−tert−ブチル−2−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L0−2.35)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.52(s,9H)2.95(s,3H)4.44(d,J=5.88Hz,2H)5.68(d,J=8.09Hz,1H)7.40(d,J=2.57Hz,1H)7.46(dd,J=8.09,1.47Hz,1H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.62(t,J=6.07Hz,1H)7.72(s,1H)7.83(d,J=8.09Hz,1H)8.01(m,2H)11.46(s,1H)。
N−(2−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)キノリン−6−イル)メタンスルホンアミド(化合物IB−L0−2.48)。
阻害薬の2倍連続希釈物(部分阻害アッセイ)または阻害薬のIC50を包含するより狭い範囲の希釈物(強束縛アッセイ)を室温で15分間にわたって20mMのトリス−Cl(pH7.4)、2mMのMnCl2、1mMのジチオトレイトール、1mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、60から125μMのGTPおよび20から50nMのΔ21NS5B(HCV株1B(BK、遺伝子バンクアクセッション番号M58335、またはH77、遺伝子バンクアクセッション番号AF011751)とともにインキュベートした。20μMのCTP、20μMのATP、1μMの3H−UTP(10mCi/umol)、5nMの鋳型RNAおよび0.1U/μlのRNアーゼ阻害薬(RNasin、Promega)を添加することによって反応を開始し、室温で2から4時間進行させた。反応容量は50μlであった。10mMのトリス−Cl(pH8.0)中1容量の4mMスペルミン、1mMのEDTAを添加することによって反応を終わらせた。室温で少なくとも15分間インキュベートした後、沈殿したRNAをGF/Bフィルタ(Millipore)による濾過によって96ウェル形式に取り込んだ。フィルタプレートを2mMのスペルミン、10mMのトリス−Cl(pH8.0)、1mMのEDTAのそれぞれ200μlで3回洗浄し、エタノールで2回洗浄した。空気乾燥後、30μlのマイクロシント20シンチレーションカクテル(Packard)を各ウェルに添加し、残留cpmをシンチレーション計数によって測定した。非阻害対照および完全阻害対照サンプルを使用して、2変数非線形回帰方程式によってIC50値を計算して、曲線の最小値および最大値を求めた。IC50値をより厳密に測定するために、部分阻害アッセイにおいて0.005μM未満のIC50値を示す化合物に対して強束縛アッセイを行った。残留cpmを阻害薬濃度に対してプロットし、非線形回帰(参考文献1)を用いて式1に当てはめて、IC50値を得た。
式中、A=Vmax[S]/2(Km+[S]);It=全阻害濃度およびEt=酵素の全活性濃度
細胞培養における化合物の特徴付けに2つの安定サブゲノムレプリコン細胞系、すなわち遺伝子型1a−H77から導かれた細胞系および(Apath、LLC、ミズーリ州St.Louisから得られた)遺伝子型1b−Con1から導かれた細胞系を使用した。すべてのレプリコン構造体は、Bartenschlagerおよび共同研究者によって記述されたものと類似していた(Lohmannら、Replication of Subgenomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line、SCIENCE 285:110−3(1999))。遺伝子型1aレプリコン構造体は、HCV(1a−H77)のH77株から導かれたNS3−NS5Bコード領域を含む(Blightら、Efficient Replication of Hepatitis C Virus Genotype Ia RNAs in Cell Culture,J.VlROL.77:3181−90(2003))。該レプリコンは、ホタルルシフェラーゼレポータおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(Neo)選択可能マーカをも有する。FMDV2aプロテアーゼによって分離されたこれら2つのコード化領域は、ビシストロンレプリコン構造体の第1のシストロンを含み、第2のシストロンは、順応突然変異E1202G、K1691R、K2040RおよびS2204Iが加えられたNS3−NS5Bコード化領域を含む。1b−Con1レプリコン構造体は、NS3−NS5Bコード化領域が1b−Con1株から導かれた点を除いては1a−H77レプリコンと同一であり、順応突然変異は、E1202G、T1280IおよびS2204Iである。レプリコン細胞系を、10%(v/v)のウシ胎児血清(FBS)、100IU/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン(Invitrogen)および200mg/mlのG418(Invitrogen)を含むダルベッコー修飾イーグル培地(DMEM)に維持した。
Claims (20)
- 構造において、式I−L0に対応する化合物、またはその塩
R1は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され;
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択され;
R4は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されており、
(c)カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
アミノは、
(1)独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基、または
(2)アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する2つの置換基で場合によって置換されており;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択され;
R6は、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており;
各REは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され;
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
各RFは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され;
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており;
各RGは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
各RHは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
各RIは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
(a)アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
(b)アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
各RJは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
(a)当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルは、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており、
(c)当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
各RKは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、
(a)アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
(b)アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている。]。 - R1が、水素およびメチルからなる群から選択され;
R2が、水素およびハロからなる群から選択され;
R3が、水素およびハロからなる群から選択され;
R4が、C1−C4−アルキル、C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
(a)C1−C4−アルキルが、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される3つまでの置換基で場合によって置換されており、
(b)C3−C6−カルボシクリルおよび5−6員ヘテロシクリルが、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
R5が、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され;
R6が、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RF、RG、RH、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つ、2つ、3つの置換基で置換されており;
各REが、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択され;
各RFが、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換された、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルが、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており;
各RIが、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アミノカルボニルが、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており;
各RJが、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
(a)当該置換基のアミノ部分が、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されており、
(1)カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分が、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(2)アミノカルボニルアルキルのアミノ部分が、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分が、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アミノが、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
アルキルが、1つまたは複数のヒドロキシで場合によって置換されており;
各RKが、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
(a)アルキルスルホニルが、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基で場合によって置換されており、
(b)アミノスルホニルが、独立に選択されたアルキルの1つまたは2つの置換基で場合によって置換されている、請求項1に記載の化合物または塩。 - R6が、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、RE、RF、RI、RJおよびRKからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されている、請求項1または2に記載の化合物または塩。
- R1が水素であり;
R2が、水素およびハロからなる群から選択され;
R3が水素であり;
R4がtert−ブチルであり;
R5が、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R6が、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基が、独立に、RE、RFおよびRJからなる群から選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R6が、縮合2環カルボシクリルおよび縮合2環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基が、RFおよびRJからなる群から選択される置換基で置換されており;
RFがアルキルスルホニルアミノアルキルであり;
RJがアルキルスルホニルアミノである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 置換された縮合2環カルボシクリルが、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ヘキサヒドロインデニルおよびオクタヒドロインデニルからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 置換された縮合2環ヘテロシクリルが、
X5、X6およびX7が、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X8が、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X19、X20およびX21の1つまたは複数がNであり、残りがC(H)であり;
X22、X23、X24およびX25の1つまたは複数がNであり、残りがC(H)であり;
X40、X41およびX42が、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X43、X44およびX45の1つがN(H)、OおよびSからなる群から選択され、残りの2つがC(H)2であり;
X56、X57およびX58は、独立に、NおよびC(H)からなる群から選択され;
X59が、N(H)、OおよびSからなる群から選択され;
X73、X74、X75およびX76の1つまたは複数がNであり、残りがC(H)であり;
X77およびX78の一方がN(H)であり、残りがC(H)2である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - X5、X6およびX7がC(H)であり;
X19、X20およびX21の1つがNであり;
X22、X23、X24およびX25の1つがNであり;
X40、X41およびX42がC(H)であり;
X56、X57およびX58がC(H)である、請求項8に記載の化合物または塩。 - 表1から9に示されている化合物の群から選択される化合物または塩。
- 8.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、19.2±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2および29.4±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドエタノール溶媒和物;
8.3±0.2、9.7±0.2、10.0±0.2、10.6±0.2、13.6±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、19.2±0.2、19.4±0.2、22.7±0.2、26.9±0.2および29.4±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドエタノール溶媒和物;
実質的に図1に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドエタノール溶媒和物;
5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、19.1±0.2および19.5±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドアセトニトリル溶媒和物;
5.3±0.2、8.3±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.8±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、22.0±0.2、22.8±0.2および27.2±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドアセトニトリル溶媒和物;
実質的に図3に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドアセトニトリル溶媒和物;
7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、18.7±0.2、38.5±0.2および44.7±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドエチルアセテート溶媒和物;
7.9±0.2、9.3±0.2、9.7±0.2、10.6±0.2、13.7±0.2、17.4±0.2、18.7±0.2、21.7±0.2、22.0±0.2、28.2±0.2、38.5±0.2および44.7±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドエチルアセテート溶媒和物;
実質的に図4に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドエチルアセテート;
8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2および22.5±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド2−プロパノール溶媒和物;
8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、16.3±0.2、18.1±0.2、18.6±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.5±0.2、23.8±0.2、26.0±0.2および28.0±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド2−プロパノール溶媒和物;
実質的に図5に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド2−プロパノール溶媒和物;
8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2および19.6±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドメタノール溶媒和物;
8.4±0.2、9.7±0.2、10.1±0.2、13.5±0.2、13.8±0.2、17.4±0.2、19.3±0.2、19.6±0.2および27.1±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドメタノール溶媒和物;
実質的に図6に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドメタノール溶媒和物;
8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、19.3±0.2、21.6±0.2および22.8±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド1−プロパノール溶媒和物;
8.2±0.2、9.3±0.2、10.1±0.2、10.5±0.2、15.7±0.2、16.2±0.2、18.4±0.2、18.6±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2、21.6±0.2および22.8±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド1−プロパノール溶媒和物;
実質的に図7に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド1−プロパノール溶媒和物;
6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、16.2±0.2および18.3±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶無溶媒N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド;
6.2±0.2、7.9±0.2、9.9±0.2、10.1±0.2、14.9±0.2、16.2±0.2、18.3±0.2、19.8±0.2および26.5±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶無溶媒N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド;
実質的に図8に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶無溶媒N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシ−フェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド;
6.4±0.2、12.9±0.2、17.9±0.2および18.9±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド水和物;
6.4±0.2、12.9±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2および24.4±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド水和物;
6.4±0.2、12.7±0.2、12.9±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、17.2±0.2、17.5±0.2、17.9±0.2、18.9±0.2、21.2±0.2、24.4±0.2および25.0±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド水和物;
実質的に図9に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド水和物;
4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2および23.9±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2および23.9±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
4.6±0.2、10.4±0.2、12.0±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、23.9±0.2および28.3±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
実質的に図10に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2および23.7±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2および31.8±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
5.4±0.2、10.8±0.2、16.3±0.2、22.1±0.2および23.7±0.2度2θからなる群から選択される3つ以上のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
5.4±0.2、10.8±0.2、16.3±0.2および22.1±0.2度2θのピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、18.8±0.2および22.7±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンC N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
5.0±0.2、12.0±0.2、17.5±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2および22.7±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンC N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
実質的に図14に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンC N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一ナトリウム塩;
4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2および23.0±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩;
4.8±0.2、9.6±0.2、10.5±0.2、13.0±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、16.8±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2および23.3±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩;
実質的に図15に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド二ナトリウム塩;
5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2および25.7±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一カリウム塩;
5.0±0.2、9.9±0.2、11.3±0.2、13.3±0.2、16.9±0.2、18.1±0.2、19.1±0.2、20.0±0.2、21.1±0.2、21.5±0.2、23.5±0.2、24.8±0.2および25.7±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一カリウム塩;
実質的に図17に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド一カリウム塩;
10.9±0.2、12.1±0.2、13.4±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2および21.9±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドモノコリン塩;
10.9±0.2、12.1±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、13.6±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、17.8±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、19.7±0.2および21.9±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドモノコリン塩;
実質的に図19に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンA N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドモノコリン塩;
8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2および22.1±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドモノコリン塩;
8.0±0.2、9.4±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、13.3±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2および22.1±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドモノコリン塩;
実質的に図21に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶パターンB N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドモノコリン塩;
8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2および21.9±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドジコリン塩;
8.6±0.2、11.0±0.2、12.9±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、18.9±0.2、19.8±0.2、21.9±0.2および22.1±0.2度2θからなる群から選択される1つまたは複数のピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドジコリン塩;および
実質的に図23に示されるX線粉末回折パターンを有する結晶N−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミドジコリン塩からなる群から選択されるN−(6−(3−tert−ブチル−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−2−メトキシフェニル)ナフタレン−2−イル)メタンスルホンアミド結晶形。 - (a)請求項1から10のいずれか一項に記載の1つまたは複数の化合物および/または塩、または請求項11に記載の1つまたは複数の結晶形;(b)1つまたは複数の賦形剤;ならびに場合によって(c)1つまたは複数のさらなる治療薬を含む組成物。
- リボ核酸(RNA)ウイルスを、請求項1から10のいずれか一項に記載の1つまたは複数の化合物および/または塩または請求項11に記載の1つまたは複数の結晶形に曝露することを含む、リボ核酸(RNA)ウイルスの複製を阻害するための方法。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の1つまたは複数の化合物および/または塩、または請求項11に記載の1つまたは複数の結晶形、ならびに場合によって1つまたは複数のさらなる治療薬を哺乳動物に投与することを含む、C型肝炎の治療を必要とする該哺乳動物におけるC型肝炎を治療するため方法。
- 塩基の存在下で実施される、請求項20または21に記載の方法。
- 塩基が、カリウム塩、ナトリウム塩およびセシウム塩からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 窒素ヘテロアリールリガンドが、8−ヒドロキシキノリン、2−(2−ピリジル)ベンズイミダゾール、N−(4−シアノ−フェニル)ピコリンアミドおよびN−(2−シアノフェニル)ピコリンアミドからなる群から選択される、請求項15から17のいずれか一項に記載の方法。
- 銅触媒が、CuI、CuBr、CuCl、Cu2OおよびCH3C(O)OCuからなる群から選択される、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
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