JP2013049728A - 腫瘍壊死因子α関連状態のRNAi媒介性の阻害 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】腫瘍壊死因子α(TNFα)細胞表面レセプターであるTNFレセプター1(TNFR1)mRNA発現をサイレンシングするか、またはTNFα変換酵素(TACE/ADAM17)mRNA発現をサイレンシングすることによってTNFαを阻害するためのRNA干渉が提供される。このようなTNFα標的をサイレンシングすることは、特に、眼の状態であるドライアイ、アレルギー性結膜炎または眼の炎症など、または、皮膚炎、鼻炎または喘息など、のTNFα関連状態を有するか、またはTNFα関連状態を発症する危険性がある患者を治療するのに有用である。
【選択図】図1
Description
この出願は、2006年5月19日に出願された、表題RNAi−MEDIATED INHIBITION OF TUMOR NECROSIS FACTOR α−RELATED CONDITIONSの同時係属中の米国仮特許出願第60/801,788号(この本文は、本明細書に参考として具体的に援用される)の利益を主張する。
本発明は、腫瘍壊死因子α(TNFα)細胞表面レセプターであるTNFレセプター1(TNFR1)mRNAまたはTNFα変換酵素(TACE/ADAM17)mRNAをサイレンシングすることにより、TNFαをサイレンシングするための干渉RNA組成物の分野に関する。このようなTNFα標的をサイレンシングすることは、TNFα関連状態またはこのような状態を発現する危険性がある患者の治療に有用である。
炎症は、一般には、ステロイド薬および/または非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)を含む標準的な抗炎症レジメンにより治療される。アレルギー性結膜炎、眼の炎症、皮膚炎、鼻炎および喘息は、歴史的には、経口もしくは鼻内ステロイド薬に加えて、またはその代わりに、経口、鼻内もしくは局所抗ヒスタミン薬のレジメンにより治療されてきた。全身治療には、典型的には、必要な治療部位に到達するのに有効な濃度を与えるために、より高い濃度の薬剤化合物を投与することが必要である。抗ヒスタミン化合物は、中枢神経系の活性を有することが知られており、眠気および粘膜の乾燥は、抗ヒスタミン薬の使用による一般的な副作用である。ステロイド薬およびNSAIDSは、眼圧上昇、白内障、緑内障または角膜融解などの潜在的な副作用を有する。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
被験体のTACE mRNAの発現を減衰させるための薬剤を製造するための化合物の使用であって、
19〜49ヌクレオチドの長さを有する有効量の干渉RNAと、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物を、該被験体に投与することを含み、
該干渉RNAが、配列番号3、配列番号14〜配列番号58および配列番号155〜配列番号201のいずれか1つに対応するmRNAの3’末端から2番目より13ヌクレオチドに対して、少なくとも80%の配列相補性を有するか、または少なくとも90%の配列同一性を有する、少なくとも13、14、15、16、17または18の連続するヌクレオチドの領域を含み、
これにより、該TACE mRNAの発現が減衰される、使用。
(項目2)
上記干渉RNAが、shRNA、miRNAまたはsiRNAのうちの1つである、項目1に記載の使用。
(項目3)
上記組成物が、エアロゾル、頬、皮膚、皮内、吸入、筋肉内、鼻内、眼内、肺内、静脈内、腹腔内、鼻、眼、経口、耳、非経口、パッチ、皮下、舌下、局所または経皮経路により投与される、項目1に記載の使用。
(項目4)
上記干渉RNAが、該干渉RNAを発現することができる発現ベクターからのインビボ発現により投与される、項目1に記載の使用。
(項目5)
TNFα関連状態を、その治療が必要な被験体において治療するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、
19〜49ヌクレオチドの長さを有する有効量の干渉RNAと、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物を、該被験体に投与することを含み、
該干渉RNAが、配列番号3、配列番号14〜配列番号58および配列番号155〜配列番号201のいずれか1つに対応するmRNAの3’末端から2番目より13ヌクレオチドに対して、少なくとも80%の配列相補性を有するか、または少なくとも90%の配列同一性を有する、少なくとも13、14、15、16、17または18の連続するヌクレオチドの領域を含み、
これにより、該TNFα関連状態が治療される、使用。
(項目6)
上記干渉RNAが、shRNA、miRNAまたはsiRNAのうちの1つである、項目5に記載の使用。
(項目7)
上記組成物が、エアロゾル、頬、皮膚、皮内、吸入、筋肉内、鼻内、眼内、肺内、静脈内、腹腔内、鼻、眼、経口、耳、非経口、パッチ、皮下、舌下、局所または経皮経路により投与される、項目5に記載の使用。
(項目8)
上記干渉RNAが、該干渉RNAを発現することができる発現ベクターからのインビボ発現により投与される、項目5に記載の使用。
(項目9)
上記被験体がヒトであり、該ヒトがドライアイを有するか、またはドライアイを発症する危険性がある、項目5に記載の使用。
(項目10)
上記被験体がヒトであり、該ヒトがTNFαに関連する炎症状態を有するか、またはTNFαに関連する炎症状態を発症する危険性がある、項目5に記載の使用。
(項目11)
被験体のTACE mRNAの発現を減衰させるための薬剤を製造するための化合物の使用であって、
19〜49ヌクレオチドの長さを有する有効量の干渉RNAと、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物を、該被験体に投与することを含み、
該干渉RNAが、センスヌクレオチド鎖と、アンチセンスヌクレオチド鎖と、少なくとも19ヌクレオチドの少なくともほぼ完全な連続する相補性の領域とを含み、
該アンチセンス鎖が、生理学的条件下で、配列番号1に対応するmRNAの、ヌクレオチド
を含む部分にハイブリダイズし、
これにより、該TACE mRNAの発現が減衰される、使用。
(項目12)
被験体のTNFR1 mRNAの発現を減衰させるための薬剤を製造するための化合物の使用であって、
19〜49ヌクレオチドの長さを有する有効量の干渉RNAと、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物を、該被験体に投与することを含み、
該干渉RNAが、センスヌクレオチド鎖と、アンチセンスヌクレオチド鎖と、少なくとも19ヌクレオチドの少なくともほぼ完全な連続する相補性の領域とを含み、
該アンチセンス鎖が、生理学的条件下で、配列番号2に対応するmRNAの、ヌクレオチド
から始まる部分にハイブリダイズし、
これにより、該TNFR1 mRNAの発現が減衰される、使用。
(項目13)
上記被験体がヒトであり、該ヒトがドライアイを有するか、またはドライアイを発症する危険性がある、項目12に記載の使用。
(項目14)
上記被験体がヒトであり、該ヒトがTNFα関連状態を有するか、またはTNFα関連状態を発症する危険性がある、項目12に記載の使用。
(項目15)
上記センスヌクレオチド鎖および上記アンチセンスヌクレオチド鎖が、ループ状のヌクレオチド鎖によって接続されている、項目12に記載の使用。
(項目16)
上記組成物が、エアロゾル、頬、皮膚、皮内、吸入、筋肉内、鼻内、眼内、肺内、静脈内、腹腔内、鼻、眼、経口、耳、非経口、パッチ、皮下、舌下、局所または経皮経路により投与される、項目12に記載の使用。
(項目17)
上記干渉RNAが、該干渉RNAを発現することができる発現ベクターからのインビボ発現により投与される、項目12に記載の使用。
(項目18)
TNFα関連状態を、その治療が必要な被験体において治療するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、
19〜49ヌクレオチドの長さを有する有効量の干渉RNAと、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物を、該被験体に投与することを含み、
該干渉RNAが、センスヌクレオチド鎖と、アンチセンスヌクレオチド鎖と、少なくとも19ヌクレオチドの少なくともほぼ完全な連続する相補性の領域とを含み、
該アンチセンス鎖が、生理学的条件下で、配列番号1に対応するmRNAの、ヌクレオチド
を含む部分にハイブリダイズし、
これにより、該TNFα関連状態が治療される、使用。
(項目19)
TNFαに関連する眼の状態を、その治療が必要な被験体において治療するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、
19〜49ヌクレオチドの長さを有する有効量の干渉RNAと、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物を、該被験体の眼に投与することを含み、
該干渉RNAが、センスヌクレオチド鎖と、アンチセンスヌクレオチド鎖と、少なくとも19ヌクレオチドの少なくともほぼ完全な連続する相補性の領域とを含み、
該アンチセンス鎖が、生理学的条件下で、配列番号2に対応するmRNAの、ヌクレオチド
を含む部分にハイブリダイズし、
これにより、該TNFαに関連する眼の状態が治療される、使用。
(項目20)
上記被験体がヒトであり、該ヒトがドライアイを有するか、またはドライアイを発症する危険性がある、項目19に記載の使用。
(項目21)
上記被験体がヒトであり、該ヒトがアレルギー性結膜炎または眼の炎症を有するか、またはアレルギー性結膜炎または眼の炎症を発症する危険性がある、項目19に記載の使用。
(項目22)
19〜49ヌクレオチドの長さを有し、かつ、センスヌクレオチド鎖と、アンチセンスヌクレオチド鎖と、少なくとも19ヌクレオチドの少なくともほぼ完全な相補性の領域とを含む第二の干渉RNAを上記被験体に投与することを更に含み、
該第二の干渉RNAのアンチセンス鎖が、生理学的条件下で、配列番号2に対応するmRNAの、ヌクレオチド
を含む部分にハイブリダイズする、項目18に記載の使用。
(項目23)
19〜49ヌクレオチドの長さを有し、かつ、センスヌクレオチド鎖と、アンチセンスヌクレオチド鎖と、少なくとも19ヌクレオチドの少なくともほぼ完全な相補性の領域とを含む第二の干渉RNAを上記被験体の眼に投与することを更に含み、
該第二の干渉RNAのアンチセンス鎖が、生理学的条件下で、配列番号1に対応するmRNAの、ヌクレオチド
を含む部分にハイブリダイズする、項目19に記載の使用。
(項目24)
上記センスヌクレオチド鎖および上記アンチセンスヌクレオチド鎖が、ループ状のヌクレオチド鎖によって接続されている、項目18に記載の使用。
(項目25)
上記組成物が、エアロゾル、頬、皮膚、皮内、吸入、筋肉内、鼻内、眼内、肺内、静脈内、腹腔内、鼻、眼、経口、耳、非経口、パッチ、皮下、舌下、局所または経皮経路により投与される、項目18に記載の使用。
(項目26)
上記干渉RNAが、該干渉RNAを発現することができる発現ベクターからのインビボ発現により投与される、項目18に記載の使用。
(項目27)
上記センスヌクレオチド鎖および上記アンチセンスヌクレオチド鎖が、ループ状のヌクレオチド鎖によって接続されている、項目19に記載の使用。
(項目28)
上記組成物が、エアロゾル、頬、皮膚、皮内、吸入、筋肉内、鼻内、眼内、肺内、静脈内、腹腔内、鼻、眼、経口、耳、非経口、パッチ、皮下、舌下、局所または経皮経路により投与される、項目19に記載の使用。
(項目29)
上記干渉RNAが、該干渉RNAを発現することができる発現ベクターからのインビボ発現により投与される、項目19に記載の使用。
(項目30)
TNFα関連状態を、その治療が必要な被験体において治療するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、
RNA干渉によりTACE遺伝子の発現を下方制御する二本鎖siRNA分子を含む組成物を、該被験体に投与することを含み、
該siRNA分子の各鎖が、独立して、約19〜約27ヌクレオチドの長さであり、
該siRNA分子の一方の鎖が、該TACE遺伝子に対応するmRNAと実質的な相補性を有するヌクレオチド配列を含み、該siRNA分子がRNA干渉による該mRNAの切断を誘導する、使用。
(項目31)
TNFαに関連する眼の状態を、その治療が必要な被験体において治療するための薬剤を製造するための化合物の使用であって、
RNA干渉によりTNFR1遺伝子の発現を下方制御する二本鎖siRNA分子を含む組成物を、該被験体に投与することを含み、
該siRNA分子の各鎖が、独立して、約19〜約27ヌクレオチドの長さであり、
該siRNA分子の一方の鎖が、該TNFR1遺伝子に対応するmRNAと実質的な相補性を有するヌクレオチド配列を含み、該siRNA分子がRNA干渉による該mRNAの切断を誘導する、使用。
(項目32)
被験体のTACE mRNAの発現を減衰させるための薬剤を製造するための化合物の使用であって、
19〜49ヌクレオチドの長さを有する有効量の一本鎖干渉RNAと、医薬的に許容可能な担体とを含む組成物を、該被験体に投与することを含み、
該一本鎖干渉RNAが、生理学的条件下で、配列番号1に対応するmRNAの、ヌクレオチド
を含む部分にハイブリダイズし、
該干渉RNAが、配列番号1に対応するmRNAの該ハイブリダイズ部分と少なくともほぼ完全な連続する相補性の領域を有し、
これにより、該TACE mRNAの発現が減衰される、使用。
(項目33)
上記被験体がヒトであり、かつ、該被験体がTNFαに関連する眼の状態を有する、項目31に記載の使用。
(項目34)
上記組成物が、エアロゾル、頬、皮膚、皮内、吸入、筋肉内、鼻内、眼内、肺内、静脈内、腹腔内、鼻、眼、経口、耳、非経口、パッチ、皮下、舌下、局所または経皮経路により投与される、項目31に記載の使用。
(項目35)
上記干渉RNAが、該干渉RNAを発現することができる発現ベクターからのインビボ発現により投与される、項目31に記載の使用。
(項目36)
上記干渉RNAが、miRNAまたはsiRNAである、項目31に記載の使用。
(項目37)
上記siRNA分子の各鎖が、独立して、約19ヌクレオチド〜約25ヌクレオチドの長さである、項目29に記載の使用。
(項目38)
上記siRNA分子の各鎖が、独立して、約19ヌクレオチド〜約21ヌクレオチドの長さである、項目29に記載の使用。
(項目39)
19〜49ヌクレオチドの長さを有し、かつ、配列番号3、配列番号14〜配列番号58および配列番号155〜配列番号201のいずれか1つに対応するヌクレオチド配列またはその相補配列(complement)を含む干渉RNAと、医薬的に許容可能な担体とを含む、組成物。
(項目40)
配列番号59〜配列番号69、配列番号71〜配列番号92および配列番号94〜配列番号154のいずれか1つに対応するヌクレオチド配列またはその相補配列から本質的になる干渉RNAと、医薬的に許容可能な担体とを含む、組成物。
(項目41)
上記干渉RNAが、shRNA、siRNAまたはmiRNAのうちの1つである、項目39に記載の組成物。
(項目42)
上記干渉RNAが、shRNA、siRNAまたはmiRNAのうちの1つである、項目40に記載の組成物。
な実施形態の原理および概念的態様についての説明を容易に理解させるために提示されている。この点で、本発明の根本的な理解のために必要であるよりも詳細に本発明の構造を細部まで示そうとする試みはなされておらず、本説明を、図面および/または実施例と共に読めば、如何にして本発明の幾つかの形態を実施し得るかが、当業者にとって明らかとなる。
Technologies、GenscriptまたはProligo社のウェブサイト)により提供されている。初期の検索パラメータとしては、35%〜55%のG/Cコンテンツおよび19〜27ヌクレオチドのsiRNA長が挙げられる。標的配列は、コード領域またはmRNAの5’または3’非翻訳領域に位置していてもよい。
polymorphism)または進化的分岐に起因して期待され得る配列変動を許容する。
Louis、MO))などの浸透促進剤を含有していてもよい。
GTM−3細胞においてTNFR1を特異的にサイレンシングするための干渉RNA
本研究は、TNFR1干渉RNAが、培養したGTM−3細胞における外因性TNFR1タンパク質発現のレベルをノックダウンさせる能力を試験するものである。
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