JP2012532143A - N4−(2,2−ジメチル−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−5−ピリド[1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−n2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩の合成 - Google Patents
N4−(2,2−ジメチル−4−[(二水素ホスホノオキシ)メチル]−3−オキソ−5−ピリド[1,4]オキサジン−6−イル)−5−フルオロ−n2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩の合成 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2009年7月2日に提出された米国仮出願第61/270,073号の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、製薬化学/プロセス化学の分野に関する。本明細書には、2,4-ピリミジンジアミンを合成する方法、並びに、それに使用される中間体の合成方法が開示されている。一つの態様として、本明細書には、様々な疾患の治療および予防において有用な2,4-ピリミジンジアミンである、N4-(2,2-ジメチル-4-[(二水素ホスホノオキシ)メチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン二ナトリウム塩(式Iの化合物)、特に式Iの化合物の水和物(例えば、六水和物)を調製するプロセスが提供されている。
種々の治療的用途を有する、様々な種類の2,4-ピリミジンジアミン化合物が発見されている。例えば、2003年1月31日に提出された米国特許出願第10/355,543号(US 2004/0029902A1)(特許文献1)、2003年1月31日に提出された国際特許出願第PCT/US03/03022号(WO 03/063794)(特許文献2)、2003年7月29日に提出された米国特許出願第10/631,029号(US 2007/0060603)(特許文献3)、国際特許出願第PCT/US03/24087号(WO 2004/014382)(特許文献4)、2004年7月30日に提出された米国特許出願第10/903,263号(US 2005/0234049)(特許文献5)、および国際特許出願第PCT/US2004/24716号(WO 2005/016893)(特許文献6)を参照されたい。これらの各出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
並びにその水和物(例えば、六水和物)を調製するプロセスを含む。式Iの化合物(およびその水和物)は、様々な疾患の治療および予防において有用な2,4-ピリミジンジアミンである。本発明は更に、プロセスに有用な溶媒和中間体、並びに該プロセスにより作製される化合物を含む。
1.定義
本明細書で使用する場合、特に指示がない限り、以下の定義が適用される。
2,4-ピリミジンジアミンを合成する方法、並びにそこで使用される中間体が本明細書に開示されている。一つの態様として、本明細書は、様々な疾患の治療および予防において有用な2,4-ピリミジンジアミンである、N4-(2,2-ジメチル-4-[(二水素ホスホノオキシ)メチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン二ナトリウム塩(式Iの化合物)(その水和物、特に六水和物を含む)を調製するプロセスを提供する。
の特定の生物活性を有する2,4-ピリミジンジアミン化合物の水可溶性および経口生物学的利用率が、式IIの化合物
にあるような環窒素原子の位置にプロ基を含むように構築した場合に劇的に上昇することが、2006年1月19日に提出された米国特許第7,449,458号に開示されている。
の酸溶媒和物がアミド溶媒和物に変換され、そのアミド溶媒和物が式Iの化合物に変換されるプロセスに関する。より具体的な態様において、本発明は、式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、
a)式IIの化合物
の酸溶媒和物を、式IIの化合物のアミド溶媒和物の形成に適した条件下で、アミドと接触させる工程;および
b)上記アミド溶媒和物を、式Iの化合物の形成に適した条件下で、ナトリウムイオンを含む塩基水溶液と接触させる工程
を含む、プロセスに関する。特定の態様において、式Iの化合物は水和物、例えば六水和物である。
の前駆体(VI)を調製するプロセスであって、
式VIの化合物
の形成に適した条件下で、式IVの化合物
を、アミド存在下において式Vの化合物
と接触させる工程であって、
式中、
R3およびR4はそれぞれ独立してC1-C6アルキルであって、
Xがハロゲンまたは-OSO2R62であり、式中、R62はハロゲンで置換されてもよいアルキル(例えば、全フッ素置換アルキル基)、またはアルキルもしくは例えばハロゲン、NO2、-CN等(好ましくはXはハロゲン)の電子吸引性基で置換されてもよいアリールである、工程を含む、プロセスを含む。
a)式VIの化合物を、式IIの化合物
の酸溶媒和物の形成に適した条件下で酸と接触させる工程;
b)式IIの化合物の酸溶媒和物を、式IIの化合物のアミド溶媒和物の形成に適した条件下でアミドと接触させる工程;および
c)式IIの化合物のアミド溶媒和物を、式Iの化合物の形成に適した条件下で、ナトリウムイオンを含む塩基水溶液と接触させる工程
を含む、方法を含む。特定の態様において、この方法により作製された式Iの化合物は、六水和物等の水和物である。
(i)式IVの化合物と式Vの化合物を極性溶媒中の塩基と組み合わせる工程;および
(ii)工程(i)より得られた生成物を塩基水溶液中で洗浄する工程。
ここで、式Iの化合物は、六水和物等の水和物の形態であってもよい。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、実施例は本発明の特定の側面の単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
cm=センチメートル
CMCS=クロリド硫酸クロロメチル
Cs2CO3=炭酸セシウム
DCM=ジクロロメタン
DMAc=ジメチルアセトアミド
h=時間
HCl=塩酸
IPA=イソプロピルアルコール
mbar=ミリバール
MeOH=メタノール
MtBE=メチル-tert-ブチルエーテル
mol=モル濃度
mL=ミリリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
rpm=毎分回転数
min=分
mm=ミリメートル
N=規定濃度
Na2CO3=炭酸ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NMP=N‐メチルピロリジノン
NMR=核磁気共鳴
PDP=リン酸ジ-t-ブチル
PTC=相間移動触媒
TBAHS=テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩
v/v=容積/容積
°C=摂氏温度
POCl3=リントリクロリドオキシド
A.リン酸ジ-tert-ブチルクロロメチルの調製:
手順I:安定化されたリン酸ジ-tert-ブチルクロロメチルの調製
リン酸ジ-tert-ブチルクロロメチルの調製は、たとえば、Mantylaら、Tetrahedron Letters, 43(2002), 3793-3794およびChadwickら、US 2006/0047135等の文献に記載されている。我々は、これらのプロセスに対する改善を見出し、それにより、収率が増加し、純度が上がり、アミドに曝すことによりリン酸ジ-tert-ブチルクロロメチルが安定化した。本発明のこの側面は、下記の具体的な実施例により説明される。
リン酸ジ-tert-ブチルクロロメチルは、TBAHSにより相関移動触媒されたDCM/H2O中のPDPと2.5等量のCMCSの18℃での反応を用いて合成された。pHを監視し、20%NaOH水溶液の添加によりpH8に調製した。
炭酸セシウム27.3g(1.2等量)、N,N-ジメチルアセトアミド185g、式IVの化合物33.5g(1等量、70mmol)および30.6重量%リン酸ジ-tert-ブチルクロロメチルのDMAc溶液74g(1.25等量)を容器に入れ、40℃で一晩攪拌した。ベージュ色の懸濁液が得られた。懸濁液を室温まで冷却し、MTBEおよび水をそれぞれ118mL加えた。相を分離し、水相を94mLのMTBEで洗浄した。有機層は、それぞれ94mLの水で洗浄した。有機層からMTBE中に187.9gの化合物VIaが得られた(式IVの化合物70mmolに基づいた収率は74%)。
酢酸(168.6g、160.6mL)を同量の水と合わせ、この混合物を67℃まで加熱した。上記の式VIaの化合物(187g、170mL)のMTBE溶液を酢酸水溶液に加えた。大部分のMTBEを大気圧で留去し、結果として得られた溶液を2時間攪拌することにより、黄色の懸濁液が得られた。残留したMTBEは、300mbarで留去し、懸濁液を20℃まで冷却し、濾過することにより純白ではない白色の固体を得た。濾過ケーキを冷アセトン(2×160mL)で洗浄し、30℃で一晩乾燥させることにより、29.8gの式IIの化合物を酢酸溶媒和物として得た。
アミド溶媒和物(10g、15mmol)を100mLの水中に懸濁し、1時間攪拌した。その後、50mLのIPAを加え、31.9gの1M NaOHを加えることによりpHを3.3〜8.5に調節した。反応混合物を82℃に加熱し、1時間攪拌し、これを10ミクロンのフィルターに通し、20℃に冷却し、一晩攪拌した。結果として得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを40mLのアセトンで2回洗浄し、真空下40℃で一晩乾燥させることにより、8.6gの式Iの化合物の六水和物が得られた(収率77%)。
Claims (24)
- 前記式IIの化合物の酸溶媒和物における酸の成分がカルボン酸である、請求項1記載のプロセス。
- 前記カルボン酸がR1COOHであって、式中R1が‐Hまたは最大三個までのハロで置換されていてもよいC1-C4アルキルである、請求項2記載のプロセス。
- 前記アミドが二級アミドまたは三級アミドである、請求項1記載のプロセス。
- 前記アミドがR30CON(R2)2であって、式中R2がそれぞれ独立して-HもしくはC1-C4アルキル、もしくは両方のR2はそれらと結合した窒素と共に4〜6員の脂肪族環を形成し、R30が-HもしくはC1-C4アルキルである;または、R30および片方のR2、その各々と結合した炭素および窒素が共に組み合わさって4〜6員の脂肪族環を形成し、もう片方のR2が独立して-HもしくはC1-C4アルキルである、請求項4記載のプロセス。
- 前記アミドがN,N-ジアルキルホルムアミド、N,N-ジアルキルアセトアミド、N-アルキルピロリジノン、またはN-アルキルピペリドンである、請求項5記載のプロセス。
- 前記アミドがN,N-ジアルキルホルムアミドであって;式IIの化合物のアミド溶媒和物の形成に適した条件が、約20℃と約70℃の間の温度を含む、請求項6のプロセス。
- 前記上記アミドがN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)であって;アミド溶媒和物の形成に適した条件が、DMF中、約50℃の温度で酸溶媒和物を再度スラリー状にする工程を含む、請求項7記載のプロセス。
- 工程b)中の塩基水溶液が水酸化ナトリウムおよびアルコールを含み、式Iの化合物の形成に適した条件が約40℃と約80℃の間の温度および約8〜約10.5のpHであることを特徴とする、請求項1記載のプロセス。
- 工程b)中の塩基水溶液が水酸化ナトリウム(NaOH)およびイソプロピルアルコール(IPA)を含み、式Iの化合物の形成に適した条件が約80℃の温度および約9のpHであることを特徴とする、請求項9記載のプロセス。
- 式VIの化合物の作製に十分な条件が下記(i)および(ii)を含む、請求項12記載のプロセス:
(i)式IVの化合物と式Vの化合物を極性溶媒中の塩基と組み合わせる工程;および
(ii)(i)より得られた生成物を塩基水溶液中で洗浄する工程。 - (i)における塩基が、炭酸セシウム(Cs2CO3)および炭酸カリウム(K2CO3)の少なくとも一つを含み;極性溶媒がDMFおよびN,N-ジメチルアセトアミド(DMAc)の少なくとも一つを含み;かつ(ii)における塩基水溶液が、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)および水酸化ナトリウム(NaOH)の少なくとも一つを含む、請求項15記載のプロセス。
- 式VIの化合物が単離されない、請求項12記載のプロセス。
- 式Vの化合物がN,N-ジメチルアセトアミド(DMAc)溶媒で安定化されている、請求項12記載のプロセス。
- 前記アミドが溶媒でもある、請求項19記載の組成物。
- 前記アミドが三級アミドである、請求項20記載の組成物。
- 前記三級アミドがN,N-ジメチルアセトアミド(DMAc)である、請求項21記載の組成物。
- 式Iの化合物が水和物の形態である、請求項1または13記載のプロセス。
- 水和物が六水和物である、請求項23記載のプロセス。
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