JP2012510458A5

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Publication number: JP2012510458A5
Application number: JP2011538052A
Authority: JP
Filing date: 2009-12-01
Publication date: 2013-01-24
Anticipated expiration: 2029-12-01

Claims

Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連疾患（ＣＤＡＤ）の治療用の、式（Ｉ）：

［式中、
Ｌ１は、直接結合又はリンカー基であり、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、Ｈ並びに任意選択で置換されているＣ_１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記の任意選択の置換は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^６、ＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７及びＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１つ又は複数の置換基により、但し、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は環状であり、
各Ｒ^５は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、ＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^７）_２、ＣＮ及びＮＯ_２から選択され、
Ｘ^１及びＸ^２はそれぞれ独立して、Ｎ及びＣＲ^３から選択され、
Ｘ^３はＮＲ^４、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘ^４はＮＨであり、
Ｒ^３はＨ、ハロ及びＣ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^４はＨ及びＣ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_４〜Ｃ_７カルボシクリル、Ｃ_４〜Ｃ_７ヘテロシクリル及び５員又は６員アリール又はヘテロアリールから選択され、いずれも任意選択で１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ^７は水素及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、いずれも任意選択で１つ又は複数のハロゲン原子で置換される］
の化合物又はその薬学的に許容され得るＮ−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、複合体、バイオアイソスター、代謝物若しくはプロドラッグ。
選択的Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ薬である、請求項１に記載の化合物。
Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの１つ又は複数の菌株に対して静細菌活性及び／又は殺細菌活性を示すが、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓＡＴＣＣ２５２８５に対しては静細菌活性及び／又は殺細菌活性（ＭＩＣ＞６４μｇ／ｍＬ）を示さない、請求項２に記載の化合物。
Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの１つ又は複数の菌株に対して静細菌活性及び／又は殺細菌活性を示すが、ＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓＡＴＣＣ２５２８５及びＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＡＴＣＣ２５９２２に対しては静細菌活性及び／又は殺細菌活性（ＭＩＣ＞６４μｇ／ｍＬ）を示さない、請求項３に記載の化合物。
下記（Ｉ）又は（ＩＩ）を示す、請求項２に記載の化合物。
（Ｉ）Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの１種又は複数の菌株に対して静細菌活性及び／又は殺細菌活性を示すが、（ａ）Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｓｐｐ．、（ｂ）Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｓｐｐ．、（ｃ）Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐｐ．、（ｄ）Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐｐ．、（ｅ）Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．、（ｆ）Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．、（ｇ）Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｓｐ．、（ｈ）Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｐｐ．、及び（ｉ）Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｓｓｐ．から選択される正常腸内細菌叢の１種又は複数の代表菌に対しては静細菌活性及び／又は殺細菌活性を示さない。
（ＩＩ）正常腸内細菌叢に対して臨床的に有意な静細菌活性及び／又は殺細菌活性を示さない。
正常腸内細菌叢を残しながらＣＤＡＤの治療をする方法に用いるための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ^１及び／又はＸ^２がＮである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ^３が、
（ａ）ＮＲ^４；又は、
（ｂ）ＮＲ ^４（Ｒ ^４はＨ又はメチルである）
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１及びＲ^２が、
（ａ）それぞれ独立して、Ｈ又はアリールから選択される；
（ｂ）それぞれ独立して、Ｈ並びに任意選択でＯＲ ^６及びＮ（Ｒ ^６） _２で置換されるアリールから選択される；
（ｃ）いずれも環状である；
（ｄ）同一である；
（ｅ）異なっている；又は
（ｆ）ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、
請求項１〜８のいずれか一項に化合物。
Ｒ^１及び／又はＲ^２が、（ａ）ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^６、ＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６，ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７及びＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されているヘテロシクリル、又は（ｂ）ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^６、ＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６，ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７及びＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されているヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１及び／又はＲ^２がピリジルである、請求項１０に記載の化合物。
前記ピリジルが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^６、ＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６，ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、ＣＯＮＲ^６Ｒ^７及びＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ ^６がＨ及びＣ _１〜Ｃ _６アルキルから選択される、及び／又は、Ｒ ^５がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌ１が直接結合、例えば、各環の５位及び／又は６位の間の直接結合である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌ１が直接結合であり；
Ｒ ^１及びＲ ^２がそれぞれ独立に、Ｈ並びに任意選択で置換されているアリール及びヘテロアリールから選択され、前記の任意選択の置換は、ＯＲ ^６及びＮ（Ｒ ^６） _２から選択される１つ又は複数の置換基により、Ｒ ^１及びＲ ^２の少なくとも一方は環状であり；
Ｒ ^５がＨであり；
Ｘ ^１及びＸ ^２がＮであり；
Ｘ ^３がＮＲ ^４（Ｒ ^４はＨ又はメチル）であり；且つ
Ｘ ^４がＮＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
２，２’−ジ（ピリジン−４−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−５，５’−ビベンゾ［ｄ］イミダゾール又はその薬学的に許容され得るＮ−オキシド、塩、水和物、溶媒和物、複合体、バイオアイソスター、代謝物若しくはプロドラッグである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
下記表１に列挙した化合物１〜１２から選択される、請求項１に記載の化合物。