MX2011005837A - Compuestos antibacterianos. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (I), los cuales son de uso en el tratamiento de enfermedades e infecciones bacterianas, composiciones que contienen los compuestos y métodos para tratar enfermedades e infecciones bacterianas utilizando los mismos. En particular, los compuestos son útiles para el tratamiento de infección, o enfermedades originadas por Clostridium difficile.

Description

COMPUESTOS ANTIBACTERIANOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que se utilizan en el tratamiento de enfermedades e infecciones bacterianas, a composiciones que contienen dichos compuestos y a métodos para tratar enfermedades e infecciones bacterianas utilizando los compuestos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de infección y enfermedades originadas por Clostridium difficile.

Antecedentes de la Invención (a) Fármacos antibacterianos v Clostridium difficile El desarrollo de fármacos antibacterianos representa uno de los avances médicos más importantes del siglo 20. Las enfermedades que anteriormente no se podían tratar, ahora pueden ser controladas fácilmente y se percibió que muchas enfermedades pueden ser erradicadas con estos fármacos nuevos y maravillosos. A pesar de estos avances significativos en los tratamientos, las enfermedades infecciosas son la tercera causa principal de mortalidad en los E.U.A. (Clin. Infect. Dis., 2004, 38., 1279-1286) y permanece como uno de los problemas para cuidados de la salud globales más significativos. Los índices de resistencia en todas las bacterias patógenas importantes se están elevando dramáticamente, y es un aspecto de preocupación particular el número cada vez mayor y la severidad de infecciones nosocomiales (Infectious Disease Society of America, 2004, Bad Bugs, No Drugs). El surgimiento de patógenos resistentes a fármacos múltiples ha sido la causa de que muchos de los fármacos de primera línea actuales, sean completamente ineficaces para controlar muchas enfermedades.

Un subconjunto de patógenos bacterianos de interés particular, son los clasificados como bacterias que forman esporas. Las esporas bacterianas (endosporas) son estructuras no reproductivas, latentes formadas por bacterias en respuesta a la tensión ambiental. Una vez que las condiciones ambientales se vuelven favorables, las esporas germinan y proliferan las bacterias. En el caso de bacterias patógenas, la germinación en un huésped humano puede dar como resultado la enfermedad.

Las esporas bacterianas son extremadamente tolerantes a muchos agentes y condiciones ambientales incluyendo radiación, disecado, temperatura, inanición y agentes químicos. Esta tolerancia natural a agentes químicos permite a las esporas persistir durante muchos meses en ambientes claves tales como hospitales, otros centros para el cuidado de la salud e instalaciones de producción de alimentos, en donde los agentes de limpieza, germicidas y procesos de esterilización estándar no erradican las bacterias. En el caso de la producción de alimentos, la presencia de esporas puede tener consecuencias significativas que fluctúan desde una simple putrefacción de los alimentos hasta la dispersión de patógenos llevados en los alimentos y envenenamiento de los mismos. Más recientemente, se ha puesto atención a los riesgos asociados con las esporas de Bacillus anthracis, el agente causante de ántrax. Las esporas pueden ser preparadas fácilmente como un polvo seco que puede ser diseminado a través de numerosos métodos y utilizarse como un agente bioterrorista . El ántrax es considerado como el agente de bioterrorismo simple de mayor preocupación (CDC Emerg. Infect. Dis., 2004, 5. (4), 552-555). Esto puede ser señalado por los ataques de ántrax postal en los Estados Unidos en 2001, donde hubieron 22 infecciones confirmadas que dieron como resultado 5 muertes, con costo de limpieza y descontaminación después de los ataques, estimado en 1 billón de dólares.

Las bacterias importantes que forman esporas son la bacteria que forma endosporas Gram-positiva del género Bacillus y Clostridium . Los ejemplos del género Bacillus relacionado con la salud de humanos incluyen pero no se limitan a, B. anthracis y S. cereus. Bacillus anthracis es de preocupación particular como un agente causante de ántrax. La infección de ántrax puede ocurrir a través de ingestión, inhalación o contacto cutáneo con esporas de Bacillus anthracis que dan como resultado tres distintas formas clínicas. La infección cutánea abarca aproximadamente el 95% de todas las infecciones y generalmente es bien controlada con el uso de antibióticos adecuados. Alrededor del 20% de los casos no tratados de ántrax cutáneo, darán como resultado la muerte. La infección intestinal está caracterizada por una inflamación aguda del tracto intestinal que da como resultado náuseas, pérdida de apetito, vómito, fiebre, dolor abdominal, vómito de sangre y diarrea severa. El ántrax intestinal da como resultado la muerte en el 25% del 60% de los casos. La forma más severa de enfermedades ántrax pulmonar, el cual con frecuencia es fatal, incluso con la administración de antibióticos agresivos y oportunos. La capacidad que tienen las esporas de ántrax de dispersarse fácilmente a través del aire y en un área amplia para inducir ántrax pulmonar, lo hace el agente de bioterrorismo principal.

Los miembros del género Clostridium , son anaerobos obligados, que forman esporas, Gram-positiva. Las especies de ejemplo que originan enfermedad humana incluyen pero no se limitan a, C. perfringens, C. tetani, C. botulinium, C. sordellii y C. difficile. Clostridia están asociadas con diversas enfermedades humanas incluyendo tétano, gangrena de gas, botulismo y colitis pseudomembranosa, y puede ser un agente causante de envenenamiento de alimentos.

De particular interés es la enfermedad originada por Clostridium difficile. Clostridium difficile origina enfermedades asociadas con Clostridium difficile (CDAD) y ha habido un incremento de diez veces en el número de casos en los últimos 10 años, con cepas resistentes a fármacos e hiper-virulentas, convirtiéndose actualmente en endémicas. Las figuras de la HPA recientes, muestran que en Inglaterra en el año de 2006, hubieron 55,681 casos de infección de C. difficile en pacientes con edades de 65 años y más (hasta el 8% con respecto al año anterior). Posiblemente lo más preocupante son los casos de CDAD que están siendo reportados actualmente, sin uso de antibióticos subyacente.

Clostridium difficile es una bacteria entérica comensal, cuyos niveles se mantienen bloqueados a través de la flora del intestino normal. Sin embargo, la bacteria es el agente causante de enfermedad asociada con C. difficile (CDAD), y ha sido identificada como la causa principal de la manifestación más severa de CDAD, colitis pseudomembranosa. CDAD está asociada con un amplio rango de síntomas que fluctúan desde diarrea leve hasta colitis pseudomembranosa, megacolon tóxico y muerte. El factor de riesgo principal para el desarrollo de CDAD es el uso de antibióticos que interrumpen la flora bacteriana entérica normal originando el sobrecrecimiento de Clostridium difficile. Aunque la clindamicina es el antibiótico más importante asociado con CDAD, la enfermedad ahora está asociada casi con todos los antibióticos que incluyen miembros de fluoroquinolona, cefalosporina, macrolida, ß-lactama y muchas otras clases.

CDAD es un aspecto de preocupación importante en instalaciones de hospitales, y es un aspecto particular entre pacientes de edad avanzada, en donde son particularmente altos los índices de mortalidad. Los rangos reportados de CDAD han incrementado dramáticamente en los últimos años con aproximadamente 55,000 casos reportados en el Reino Unido en el año de 2006 (Health Protection Agency Surveillance of Healthcare Associated Infections Report 2007).

Los índices de mortalidad en los E.U.A., se han elevado de 5.7 por millón de población en 1999, a 23.7 por millón en 2004. Los rangos de colonización de C. difficile en la población en general son de hasta el 3%, aunque la hospitalización incrementa dramáticamente los índices de colonización hasta el 25%. De particular importancia es el surgimiento de nuevas cepas endémicas. Un ejemplo particularmente pertinente es la cepa BI/NAP1 hiper-virulenta (también conocida como ribotipo 027), que muestra una producción incrementada de toxina A y B, así como la producción de toxinas binarias novedosas, adicionales.

Un factor importante asociado con Clostridia son los altos índices de esporas bacterianas presentes en ambientes de hospital. Recientemente se ha reportado que muchos de los agentes de limpieza estándar en hospitales en uso, son ineficaces en erradicar las esporas clostridiales en el ambiente, lo que da como resultado un control ineficaz de la enfermedad (Infect Cont. Hosp. Epidemiol., 2007, 28., 920-5). Las características de hiper-esporulación de las cepas tal como BI/NAP1, contribuyen significativamente a dicha cuestión.

Aunque los factores de riesgo principal es asociado con CDAD son el uso de antibióticos subyacentes y la edad (CMAJ, 2008, 179 (8), 767-772; J. Antimicrob. Chem., 2003, 5J_, 1339-1350), existen otros numerosos factores asociados que incluyen por ejemplo el uso de inhibidores de bomba de protones, el uso de antagonistas de receptor H2, el uso de diuréticos, permanencias alargadas en estancia en hospitales, uso de tubos de alimentación, ventilación mecánica y co-morbilidad subyacente.

El ácido gástrico es parte del mecanismo de defensa natural contra patógenos ingeridos y cualquier reducción en la acidez del estómago, puede dar como resultado la colonización del tracto gastrointestinal superior, normalmente estéril, lo cual puede dar como resultado una perturbación de la microflora entérica normal. Por lo tanto, el uso de agentes supresores del ácido gástrico, tal como inhibidores de la bomba de protones (PPIs) y antagonistas del receptor de histamina H2 (H2RAs) está asociado con un riesgo incrementado de colonización C. difficile y el desarrollo subsecuente de CDAD. El uso de PPIs y H2RAs ha estado asociado previamente con otras infecciones entéricas tal como diarrea del viajero, salmonelosis y cólera. Dial y asociados ha reportado que el riesgo de CDAD se incrementa con el uso de agentes supresores de ácido gástrico tanto en la comunidad (JAMA, 2005, 294(23), 2989-2995) como en instalaciones de hospital (CMAJ, 2004, 171 (1 ). 33-38).

PPIs incluye pero no se limitan a, omeprazol (Losec, Prilosec, Zegerid), lansoprazol (Prevacid, Zoton, Inhibitol), esomeprazol (Nexium), pantoprazol (Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan) y rabeprazol (Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc).

H2RAs incluye pero no se limitan a, cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zinetac, Zantac), famotidina, (Pepcidina, Pepcid), roxatidina (Roxit) y nizatidina (Tazac, Axid).

La terapia triple con PPIs o H2RAs junto con una combinación de dos antibióticos es un tratamiento reconocido para la erradicación de infecciones de Helicobacter pylori (Aliment. Pharmacol. Then, 2001, 15(5), 613-624; Helicobacter, 2005, 10(3), 157-171). Sin embargo, existen algunos reportes de que este régimen de terapia triple puede conducir a efectos secundarios CDAD (Am. J. Gastroenterol . , 1998, 93.(7), 1175-1176; J. Int. Med., 1998, 243(3). 251-253; Aliment. Pharm. Then, 2001, 15(9), 1445-1452; Med. Sci. Monit., 2001, 7(4), 751-754). Los antibacterianos típicos utilizados para tratar infecciones de Helicobacter pylori son una combinación de agentes seleccionados de, pero sin limitarse a metronidazol , amoxicilina, levofloxacina y claritromicina - muchos de los cuales están asociados fuertemente con el desarrollo de CDAD.

Las terapias actuales son extremadamente limitadas; particularmente en virtud del hecho de que casi todas las clases de antibióticos están asociadas con el origen de la enfermedad. El único fármaco aprobado por FDA para el tratamiento de CDAD, es vancomicina, aunque el metronidazol también se utiliza ampliamente. El uso difundido ampliamente de vancomicina para el tratamiento de CDAD, es un aspecto importante debido a su acción bacteriostática contra Clostridia, el costo relativamente alto y la posible selección de cepas C. difficile resistentes, así como otras bacterias (particularmente Enterococcus spp.). Un aspecto clave con tanto metronidazol como vancomicina, es el alto índice de recurrencia con al menos el 20% de los pacientes experimentando al menos un episodio recurrente. Se ha propuesto que la recurrencia ocurre debido a la incapacidad de erradicar las esporas clostridium durante la terapia, dando como resultado un crecimiento subsecuente hasta un estado patogénico. Esta incapacidad de controlar la formación de esporas, permite la contaminación continua del ambiente del hospital. Por lo tanto, los agentes con la capacidad de erradicar células vegetativas y controlas las endosporas, pueden tener una ventaja significativa.

La opción de terapia principal para el tratamiento de CDAD, es la interrupción de cualquier tratamiento antimicrobiano actual, seguido del uso adecuado ya sea de vancomicina o metronidazol. Ambos agentes se administran normalmente en forma oral aunque el metronidazol también puede administrarse en forma intravenosa y en casos severos, la vancomicina también puede administrarse a través de otras numerosas rutas incluyendo intracolónica, a través de tubo gástrico nasal o como un enema de retención de vancomicina. Los agentes antibióticos adicionales que han sido reportados para utilizarse en el tratamiento de CDAD incluyen, ácido fusídico, rifamicina y sus análogos, teicoplanina y bacitracina, aunque ninguno muestra eficacia particular con respecto a vancomicina o metronidazol. Además de entorpecer cualquier tratamiento antibacteriano, el uso de agentes anti-peristálticos, opiatos o loperamida, deben ser evitados ya que pueden reducir el despeje de toxinas C. difficile y exacerbar la lesión colónica transmitida por toxinas. Dichos agentes también pueden precipitar el íleo y originar dilatación tóxica del colon (J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111; JAMA, 1993, 269, 71-5; Postgrad. Med. J., 1990, 66(777), 582).

Las terapias alternativas utilizadas como agentes solos estándar o junto con antibacterianos, están dirigidas ya sea a tratar de restablecer la población de microorganismos nativos del intestino, reduciendo los niveles de toxinas C. Difficile, o a estimular el sistema inmune (para revisiones ver las Publicaciones de Antibiotic Treatment for Clostridium difficile-Associated Diarrhea in Adults, Cochrane Datábase of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD004610.; Clin.

Inf. Dis., 2008, 46(S1), S32-S42; Clin. Inf. Dis., 2007, 4_5(S2), S122-S128; J. ed. Microbiol., 2005, 54, 101-111 y las referencias ahí mencionadas. Por lo tanto, las terapias CDAD alternativas incluyen la provisión de Saccharomyces boulardii o Lactobacillus acidophilus junto con antibióticos, trasplante fecal y casos severos en donde todas las otras opciones de terapia han fallado, cirugías. Aunque son bajos los índices de colectomía (hasta el 3% de los casos), están asociados con altos índices de mortalidad (hasta el 60%).

Por lo tanto, existe una necesidad continua de nuevos agentes y efectivos para tratar enfermedades asociadas con bacterias que forman esporas, particularmente las originadas por miembros del género Clostridium y Bacillus, y en particular una enfermedad asociada con infección de Clostridium difficile. Esta necesidad es particularmente aguda a la luz de la naturaleza refractaria de Clostridium difficile a muchos antibióticos de amplio espectro (incluyendo antibióticos de ß-lactam y quinolona) y la frecuencia con la cual surge la resistencia (Antimicrob. Agents Chemother., 1985, 28.(6): 842-844). (b) Técnica anterior Las Publicaciones Internacionales WO2007056330, WO2003105846 y WO2002060879 describen diversos bencimidazoles 2-amino, como agentes antibacterianos.

La Publicación Internacional WO2007148093, describe diversos benzotiazoles 2-amino como agentes antibacterianos.

Las Publicaciones Internacionales WO2006076009, WO2004041209 y la Publicación de Bowser y asociados (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 1_7, 5652-5655), describen diversos compuestos de bencimidazol sustituidos como anti-infecciones, que disminuyen la resistencia, virulencia o crecimiento de microbios. Los compuestos no exhiben actividad antimicrobiana intrínseca in vitro.

La Publicación de Patente US 5,824,698 describe diversos dibencimidazoles como antibióticos de amplio espectro, describiendo la actividad tanto contra bacterias Gram-negativa como Gram-positiva, incluyendo Staphylococcus spp. y Enterococcus spp. Sin embargo, este documento no describe actividad contra bacterias que forman esporas anaeróbicas y en particular, no describe actividad contra cualquier especie Clostridium (incluyendo C. difficile).

La Publicación de Patente US 2007/0112048 A1, describe diversas bi- y triarilimidazolidinas y triarilamidinas como antibiótico de amplio espectro, describiendo la actividad tanto contra bacteria Gram-negativa como Gram-positiva, incluyendo la espece Staphylococcus, la especie Enterococcus y la especie Clostridium. Sin embargo, este documento no describe compuestos de la formula general (I) tal como aquí se describe.

La Publicación de Chaudhuri y asociados (J.Org. Chem., 2007, 72, 1912-1923) describe diversos b i s - 2 - ( p i r i d i I )- 1 H- bencimidazoles (incluyendo compuestos de la fórmula I tal como aquí se describe) como agentes que enlazan ADN. Este documento no hace mención de la actividad antibacteriana potencial .

Breve Descripción de la Invención Por consiguiente, en un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general (I): en donde: L1 es un enlace directo o un grupo enlazador; R1 y R2 cada uno son seleccionados independientemente de H y Ci_6 alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos, siendo la sustitución opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, N02, R6, OR6, N(R6)2, COR6, C02R6, S02R6, NR7COR6, NR7C02R6, NR7S02R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 y S02NR6R7, siempre que al menos uno de R y R2 sea cíclico; Cada R5 es seleccionado independientemente de H, halo, d.6 alquilo, OR7, N(R7)2, CN y N02; X1 y X2 cada uno son seleccionados independientemente de N y CR3; X3 se selecciona de NR4, O y S; X4 es NH; y R3 se selecciona de H, halo y d-6 alquilo; R4 se selecciona de H y C-i-6 alquilo; R6 se selecciona de H, CrC6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C4-C7 carbociclilo, C4-C7 heterociclilo y arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y R7 se selecciona de hidrógeno y C1-C4 alquilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; o un N-óxido, sal, hidrato, solvato, complejo, bioisóstero, metabolito o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente para el tratamiento de una infección con, o una enfermedad originada por una bacteria.

Ciertos de los compuestos de la fórmula general (I) son novedosos. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, también proporcionamos los compuestos de la fórmula general (I), los cuales son novedosos, junto con procesos para su preparación, composiciones que los contienen, así como su uso como farmacéuticos.

Por lo tanto, en otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula general (I) (I) en donde: L1 es un enlace directo o un átomo enlazador o grupo; R1 y R2 cada uno son seleccionados independientemente de H y C1-6 alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos, siendo la sustitución opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, N02, R6, OR6, N(R6)2, COR6, C02R6, S02R6, NR7COR6, NR7C02R6, NR7S02R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 y S02NR6R7, siempre que al menos uno de R1 y R2 sea cíclico; Cada R5 es seleccionado independientemente de H, halo, C1.6 alquilo, OR7, N(R7)2, CN y N02; X1 y X2 cada uno son seleccionados independientemente de N y CR3; X3 se selecciona de NR4, O y S; X4 es NH; y R3 se selecciona de H, halo y C1-6 alquilo; R4 se selecciona de H y Ci-6 alquilo; R6 se selecciona de H, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C4-C7 carbociclilo, C4-C7 heterociclilo y arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y R7 se selecciona de hidrógeno y C:-C4 alquilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; o un N-óxido, sal, hidrato, solvato, complejo, bioisóstero, metabolito o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable; L1 puede ser seleccionado opcionalmente de O, S, S02, NR7, C(R7)2 y C = 0.

El compuesto tal como se describió anteriormente, puede utilizarse en terapia o profilaxis, por ejemplo en el tratamiento de una infección o enfermedad bacteriana.

En otro aspecto, se proporciona un método para tratar infección bacteriana o enfermedad bacteriana en un sujeto, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se definió anteriormente al sujeto.

En otro aspecto, se proporciona un método para exterminar una bacteria o inhibir, reducir o evitar el crecimiento de la misma, en donde el método comprende contactar la bacteria con un compuesto tal como se definió anteriormente.

También se contemplan combinaciones que comprenden el compuesto de la presente invención tal como se definió anteriormente con diversos agentes co-adyuvantes, tal como se define más adelante.

Aún otros aspectos de la presente invención, son definidos en las reivindicaciones que se encuentran más adelante.

Descripción Detallada de la Invención Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patentes y otras referencias aquí mencionadas están incorporadas en sus totalidades a la presente invención como referencia, para todos los propósitos como si cada publicación, patente o solicitud de patente estuviera indicada específica e individualmente para estar incorporada como referencia y mencionadas en su totalidad el contenido de las mismas.

I. Definiciones v preferencias generales Cuando se utilicen en la presente invención, y a menos que se indique específicamente lo contrario, los términos que se encuentran a continuación pretenden tener los siguientes significados además de cualesquiera significados más amplios (o más estrechos) a los que dichos términos pueden tener en la técnica: A menos que sea requerido de otra manera por el contexto, en la presente invención, el uso del singular será leído para incluir el plural y vice versa. El término "un" o "una, uno" utilizados en relación con una entidad, será leída para referirse a uno o más de dicha entidad. Por lo tanto, los términos "un" (o "una"), "uno o más" y "al menos uno" se utilizan de manera intercambiable en la presente invención.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "comprende" o variaciones de los mismos tal como "que comprende" o "comprendiendo", serán leídos para indicar la inclusión de cualquier entero mencionado (por ejemplo, una característica, elemento, presentación, propiedad, paso del método/proceso o limitación) o grupo de enteros (por ejemplo, características, elementos, presentaciones, propiedades, pasos de métodos/procesos o limitaciones), pero no la exclusión de cualquier otro entero o grupo de enteros. Por lo tanto, tal como se utiliza en la presente invención, el término "que comprende" es de inclusión o extremo abierto, y no excluye enteros o pasos de métodos/procesos adicionales, no mencionados.

La frase "que consiste esencialmente en" se utiliza con frecuencia en la presente invención, para requerir el entero(s) o paso específico, así como aquellos que no afectan materialmente el carácter o función de la invención reivindicada.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "que consiste en", se utiliza para indicar la presencia del entero (por ejemplo, característica, elemento, presentación, propiedad, paso del método o limitación) o grupo de enteros (por ejemplo, características, elementos, presentaciones, propiedades, paso de los métodos o limitaciones) solos.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "enfermedad" se utiliza para definir cualquier condición anormal que dañe la función fisiológica y esté asociada con síntomas específicos. El término se utiliza ampliamente para comprender cualquier enfermedad, padecimiento, anormalidad, patología, trastorno, condición o síndrome, en el cual la función fisiológica esté dañada si importar la naturaleza de la etiología (o de hecho ya sea que se establezca o no las bases etiológicas para la enfermedad). Por consiguiente comprende condiciones que surgen de traumas, lesiones cirugías, extirpaciones radiológicas, envenenamiento o deficiencias de nutrición.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "enfermedad bacteriana" se refiere a cualquier enfermedad que implique (por ejemplo, está implicada, exacerbada, asociada con o caracterizada por la presencia de) una bacteria que reside y/o se replica en el cuerpo y/o células de un sujeto. El término por consiguiente incluye enfermedades originadas, exacerbadas por toxinas bacterianas (las cuales también pueden ser referidas en la presente invención como "intoxicación bacteriana").

Tal como se utiliza en la presente invención, el término enfermedad asociada con Clostridium difficile (CDAD), se utiliza para definir cualquier enfermedad que implique (por ejemplo, ser originada, exacerbada, asociada con o caracterizada por la presencia de) Clostridium difficile que reside y/o se réplica en el cuerpo de un sujeto. Por lo tanto el término cubre cualquier enfermedad, trastorno, patología, síntoma, condición clínica o síndrome, en donde las bacterias de la especie Clostridium difficile actúen como un agente etiológico o en donde esté implicada la infección con una o más cepas de Clostridium difficile, sea detectada o esté involucrada. Por consiguiente, el término incluye las diversas formas de colitis, colitis pseudomembranosa, diarrea y enfermedad asociada con antibióticos.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "infección bacteriana" se utiliza para definir una condición en la cual un sujeto se infecta con una bacteria. La infección puede ser sintomática o asintomática. En el último caso, el sujeto puede ser identificado como infectado sobre las bases de diversas pruebas, incluyendo por ejemplo pruebas bioquímicas, pruebas serológicas, cultivo microbiológico y/o microscopio.

Los términos bacteriostáticos y bacteriocidal son términos de la técnica utilizados para definir la capacidad de evitar (o reducir el rango de) crecimiento bacteriano y transmitir (directa o indirectamente) la descripción celular de células bacterianas, respectivamente. Los términos no son mutuamente exclusivos, y muchos agentes pueden ejercer tanto efectos bacteriostáticos como bacteriocidas (algunos casos en una forma específica de la dosis o específica del objetivo). En general, los agentes bacteriocidas producen mejores resultados terapéuticos y son los preferidos.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "antibiótico de amplio espectro", define un agente que es bacteriocida y/o bacteriostático para un rango de bacterias incluyendo bacterias G ram-positi va y Gram-negativa.

El término "resistente a fármacos múltiples" (MDR) tal como aplica en la presente invención a una bacteria, define una bacteria que es resistente a dos o más clases de antibióticos, incluyendo pero sin limitarse a, antibióticos seleccionados de penicilina, meticilina, quinolona, macrolida y/o vancomicina.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "tratamiento" o "tratar" se refiere a una intervención (por ejemplo, la administración de un agente a un sujeto) que cura, alivia o disminuye los síntomas de una enfermedad o elimina (o disminuye el impacto de) su causa(s) (por ejemplo, la bacteria causante). En este caso, el término se utiliza en forma de sinónimo con el término "terapia". Por lo tanto, el tratamiento de una infección de acuerdo con la presente invención, puede estar caracterizado por la acción (directa o indirecta) bacteriostática o bactenocidal de los compuestos de la presente invención.

Además, los términos "tratamiento", "tratar", se refieren a una intervención (por ejemplo, la administración de un agente a un sujeto) que evita o retrasa la generación o progreso de una enfermedad o reduce (o erradica) su incidencia dentro de la población tratada. En este caso, el término, tratamiento, se utiliza en forma de sinónimo con el término "profilaxis".

El término "sujeto" (el cual será leído para incluir "individuo", "animal", "paciente" o "mamífero" donde el contexto lo permita) define cualquier sujeto, particularmente un sujeto mamífero, para el cual esté indicado el tratamiento. Los sujetos de mamífero incluyen pero no se limitan a, humanos, animales domésticos, animales de granja, animales de zoológico, animales para deportes, animales de mascotas tales como perros, gatos, cerdos de guinea, conejos, ratas, ratones, caballos, ganado, vacas; primates tales como changos, monos, orangutanes y chimpancés; canes tales como perros y lobos; felinos tales como gatos, leones y tigres; equinos tales como caballos, burros y cebras; animales para alimentos tales como vacas, cerdos y ovejas; ungulados tales como venados, y jirafas; roedores tales como ratones, ratas, hámster y cerdos de guinea, etc. En modalidades preferidas el sujeto es un humano, por ejemplo un humano infante.

El término "bacteria Gram-positiva" es un término en la técnica que define una clase de bacterias en particular que se agrupan sobre las bases de ciertas características de manchado de su pared celular.

El término "bacteria Gram-positiva de G + C bajo", es un término en la técnica que define una subclase particular de bacterias relacionadas en forma evolutiva dentro de las bacterias Gram-positivas sobre las bases de la composición de las bases en el ADN. La subclase incluye la especie Streptococcus, especie Staphilococcus, especie Listeria, especie Bacillus, especie Clostridium, especie Enterococcus y especie Lactobacillus .

El término "concentración inhibidora mínima" o "MIC" define la concentración más baja de un compuesto de prueba que es necesaria para inhibir el crecimiento de un aislado bacteriano in vitro. Un método común para determinar la MIC de un antibiótico, es preparar varios tubos que contienen diluciones en serie del compuesto de prueba que posteriormente se inoculan con el aislado bacteriano de interés. Después de la incubación en una atmósfera y temperatura adecuada, la MIC de un antibiótico puede ser determinada a partir del tubo con la concentración más baja, que no muestre turbiedad.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "combinación", tal como aplica a dos o más compuestos y/o agentes (también referido en la presente invención como los componentes), pretende definir el material en el cual están asociados dos o más compuestos/agentes. Los términos "combinados" y "combinación" dentro del contexto, serán interpretados de manera correspondiente.

La asociación de dos o más compuestos/agentes en una combinación, puede ser física o no física. Los ejemplos de compuestos/agentes combinados, asociados físicamente incluyen: • composiciones (por ejemplo, formulaciones unitarias) que comprenden dos o más compuestos/agentes en mezcla (por ejemplo dentro de la misma dosis unitaria) • composiciones que comprenden material en el cual dos o más compuestos/agentes están enlazados química/fisicoquímicamente (por ejemplo mediante reticulación, aglomeración molecular o enlace a una porción de vehículo común); • composiciones que comprenden material en el cual dos o más compuestos/agentes se empacan conjuntamente en forma qu ímica/f ísicoquimica (por ejemplo, se colocan en o dentro de vesículas, partículas (por ejemplo, micro o nanopartículas) o gotas de emulsión de lípidos); equipos farmacéuticos, empaques farmacéuticos, o empaques para pacientes en los cuales dos o más compuestos/agentes se empacan juntos o presentan juntos (por ejemplo, como parte de una formación de dosis unitaria); Los ejemplos de compuestos/agentes combinados, asociados en forma no física incluyen: • un material (por ejemplo, una formulación no unitaria) que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes junto con las instrucciones para la asociación extemporánea de al menos un compuesto/agente para formar una asociación química de dos o más compuestos/agentes; • un material (por ejemplo, una formulación no unitaria) que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes junto con las instrucciones para la terapia en combinación con el dos o más compuestos/agentes; • un material que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes junto con instrucciones para administración a una población de pacientes en el cual el otro(s) de los dos o más compuestos/agentes han sido (o están siendo) administrados; • un material que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes en una cantidad o en una forma que es específicamente adaptada para utilizarse en combinación con el otro(s) de los dos o más compuestos/agentes.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "terapia de combinación" pretende definir terapias que comprenden el uso de una combinación de dos o más compuestos/agentes (tal como se definió anteriormente). Por lo tanto, las referencias a una "terapia de combinación", o "combinaciones" y el uso de compuestos/agentes "en combinación" en la presente solicitud, se pueden referir a compuestos/agentes que se administran como parte del mismo régimen de tratamiento general. Por lo tanto, la posología de cada uno de los dos o más compuestos/agentes puede diferir: cada uno se puede administrar al mismo tiempo o en diferentes tiempos. Por consiguiente se puede apreciar que los compuestos/agentes de la combinación, se pueden administrar en secuencias (por ejemplo, antes o después) o en forma simultánea, ya sea en la misma formación farmacéutica (por ejemplo juntas) o en diferentes formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, por separado). Simultáneamente en la misma formulación, es como una formulación unitaria, mientras que, simultáneamente en diferentes formulaciones farmacéuticas, es una formulación no unitaria. Las posologías de cada uno de los dos o más compuestos/agentes en la terapia de combinación, también puede diferir con respecto a la ruta de administración.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "equipo farmacéutico" define una formación de una o más dosis unitarias de una composición farmacéutica junto con medios de dosificación (por ejemplo, dispositivo de medición) y/o medios de suministro (por ejemplo, inhalador o jeringa) contenidos todos opcionalmente dentro de un empaque externo común. En equipos farmacéuticos que comprenden una combinación de dos o más compuestos/agentes, los compuestos/agentes individuales pueden ser formulaciones unitarias o no unitarias. La dosis(s) unitaria puede estar contenida dentro de un empaque de burbuja de plástico. El equipo farmacéutico puede comprender opcionalmente en forma adicional instrucciones para uso.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "empaque farmacéutico" define una formación de una o más dosis unitarias de una composición farmacéutica, contenida opcionalmente dentro de un empaque externo común. En empaques farmacéuticos que comprenden una combinación de dos o más compuestos/agentes, los compuestos/agentes individuales pueden ser formulaciones unitarias o no unitarias. La dosis(s) unitaria puede estar contenida dentro de un empaque de burbuja de plástico. El empaque farmacéutico puede comprender opcionalmente en forma adicional instrucciones para uso.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "paquete para el paciente" define un paquete, prescrito para un paciente, que contiene composiciones farmacéuticas para el curso de tratamiento completo. Los paquetes para pacientes normalmente contienen uno o más paquete(s) de burbuja de plástico. Los paquetes para pacientes tienen una ventaja con respecto a las prescripciones tradicionales, en donde un farmacéutico divide el suministro farmacéutico de un paciente, de un suministro en volumen, ya que el paciente siempre tiene acceso al inserto del paquete contenido en el empaque del paciente, que normalmente faltan en las prescripciones del paciente. La inclusión de un inserto de paquete ha mostrado mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones del médico.

Las combinaciones de la presente invención, pueden producir un efecto terapéuticamente eficaz relativo al efecto terapéutico de los compuestos/agentes individuales, cuando se administran por separado.

Tal como se utiliza en la presente invención, una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto, define una cantidad que puede ser administrada a un sujeto sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema, complicación excesivo, con una proporción razonable de beneficio/riesgo, pero que es suficiente para proporcionar el efecto deseado, por ejemplo, el tratamiento o profilaxis manifestada en una mejoría permanente o temporal en la condición del sujeto. La cantidad variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad y condición general del individuo, modo de administración y otros factores. Por lo tanto, aunque no es posible especificar una cantidad efectiva exacta, los expertos en la técnica tendrán la capacidad de determinar una cantidad "efectiva" adecuada en cualquier caso individual utilizando experimentación de rutina y conocimiento general de antecedentes. Un resultado terapéutico entre el contexto, incluye la erradicación o disminución de síntomas, dolor o incomodidad reducidos, supervivencia prolongada, movilidad mejorada y otros marcadores de mejoría clínica. Un resultado terapéutico no necesita ser una cura total.

Tal como se utiliza en la presente invención, una "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en dosis y durante períodos de tiempo necesarios para lograr el resultado profiláctico deseado. Normalmente, ya que se utiliza una dosis profiláctica en sujetos antes de, o en una etapa temprana de la enfermedad, la cantidad profilácticamente efectiva será menor que la cantidad terapéuticamente efectiva.

El término "eficaz" incluye efectos convenientes tal como aditividad, sinergia, efectos secundarios reducidos, toxicidad reducida, o desempeño o actividad mejorada. En forma conveniente, un efecto eficaz puede permitir dosis menores de cada uno o cualquier componente que es administrado a un paciente, disminuyendo de esta forma la toxicidad produciendo y/o manteniendo al mismo tiempo, el mismo efecto terapéutico. Un efecto sinérgico en el contexto de la presente invención, se refiere a un efecto terapéutico producido por la continuación, que es mayor que la suma de los efectos terapéuticos de los componentes de la combinación cuando se presentan en forma individual. Un efecto aditivo dentro del contexto de la presente invención se refiere a un efecto terapéutico producido por la combinación que es mayor al efecto terapéutico de cualesquiera de los componentes de la combinación cuando se presentan en forma individual.

El término "compuesto auxiliar" (o "agente auxiliar") tal como se utiliza en la presente invención, pretende definir cualquier compuesto que produzca una combinación eficaz (tal como aquí se define) cuando se combina con un compuesto de la presente invención. El compuesto auxiliar por consiguiente puede actuar como un adyuvante para el compuesto de la presente invención, o de otra manera, puede contribuir a la eficacia de la combinación (por ejemplo, produciendo un efecto sinérgico o aditivo o potenciando la actividad del compuesto de la presente invención).

El término "adyuvante" tal como aplica al uso de los compuestos y combinaciones de la presente invención, en terapia o profilaxis define usos en los cuales los materiales se administran junto con uno o más de otros fármacos, intervenciones, regímenes o tratamientos (tal como cirugía y/o radiación). Dichas terapias adyuvantes pueden comprender la administración/aplicación concurrente, separada o en secuencias de los materiales de la presente invención, y el otro tratamiento(s). Por lo tanto, en algunas modalidades, el uso adyuvante de los materiales de la presente invención, se refleja en la formulación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Por ejemplo, el uso adyuvante puede ser reflejado en una dosificación unitaria específica, o en formulaciones en las cuales el compuesto de la presente invención está presente en mezcla en adiciones con el otro fármaco(s) con el cual será utilizado en forma de adyuvante (o además estar asociado físicamente con el otro fármaco(s) dentro de una dosis unitaria simple). En otras modalidades, el uso adyuvante de los compuestos o composiciones de la presente invención, se puede ver reflejada en una composición de los equipos farmacéuticos de la presente invención, en donde el compuesto de la presente invención se empaca en conjunto (por ejemplo, como parte de una formación de dosis unitaria) con el otro fármaco(s) con el cual se utilizará en forma de adyuvante. En otras modalidades, el uso adyuvante de los compuestos de la presente invención, puede ser reflejado dentro del contenido de la información y/o instrucciones empacadas en conjunto con el compuesto que se relaciona con la formulación y/o posología.

El término derivado farmacéuticamente aceptable tal como aplica a los compuestos de la presente invención, define compuestos que se obtienen (o se pueden obtener) mediante derivación química de los compuestos de origen de la presente invención. Los derivados farmacéuticamente aceptables por consiguiente son adecuados para administración o uso en contacto con tejidos de mamíferos, sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebida (en una proporción razonable de beneficio/riesgo). Los derivados preferidos son los obtenidos (o que se pueden obtener) mediante alquilación, esteríficación o acilación de los compuestos de origen de la presente invención. Los derivados pueden ser activos por sí mismos, o pueden ser inactivos hasta que se protejan in vivo. En el último caso, los derivados de la presente invención actúan como profármacos. Los profármacos particularmente preferidos son derivados de éster que son esterificados en uno o más de los hidroxilos libres y que son activados por hidrólisis in vivo. Otros profármacos preferidos son compuestos enlazados en forma covalente que liberan el fármaco de origen activo de acuerdo con la fórmula general (I) después de la disociación del enlace covalente(s) in vivo.

Los derivados farmacéuticamente aceptables de la presente invención, retienen parte o toda la actividad del compuesto de origen. En algunos casos, la actividad es incrementada mediante derivación. La derivación también puede aumentar otras actividades biológicas del compuesto, por ejemplo biodisponibilidad.

El término sal farmacéuticamente aceptable tal como aplica a los compuestos de la presente invención, define cualquier sal de adición de ácido no tóxica orgánica u inorgánica del compuesto de base libre, si es adecuado para utilizarse en contacto con tejidos de mamíferos sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida y que tiene una proporción razonable de beneficio/riesgo. Dichas sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son conocidas en la técnica. Los ejemplos son las sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácidos hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico y fosfórico), ácidos carboxílicos orgánicos (por ejemplo ácido acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, dihidroximaleico, benzoico, fenilacético, 4-aminobenzoico, 4-hidroxibenzoico, antranílico, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, 2-acetoxibenzoico y mandélico) y ácidos sulfónicos orgánicos (por ejemplo ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico). Los compuestos de la presente invención también se pueden convertir en sales mediante la reacción con un haluro de metal, por ejemplo, cloruro de sodio, yoduro de sodio, o yoduro de litio. Preferentemente, los compuestos de la presente invención se convierten en sus sales mediante reacción con una cantidad estequiométrica de cloruro de sodio en la presencia de un solvente tal como acetona.

Estas sales y los compuestos de base libre pueden existir ya sea en una forma hidratada o sustancialmente anhidro. Las formas cristalinas de los compuestos de la presente invención, también se contemplan en general las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención, son materiales cristalinos que son solubles en agua y diversos solventes orgánicos hidrofílicos, y los cuales en comparación con sus formas de base libre, demuestran mayores puntos de fusión y una solubilidad incrementada.

El término solvato farmacéuticamente aceptable tal como aplicar los compuestos de la presente invención, define cualquier forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto específico que retenga la efectividad biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la presente invención, en combinación con agua (hidratos), isopropanol, etanol, metanol, sulfóxido de dimetilo, acetato de etilo, ácido acético, etanolamina, o acetona. También se incluyen formulaciones mezclables de mezclas de solvato tal como un compuesto de la presente invención en combinación con una mezcla de acetona y etanol. En una modalidad preferida, el solvato incluye un compuesto de la presente invención, en combinación con aproximadamente el 20% de etanol y aproximadamente el 80% de acetona. Por lo tanto, las fórmulas estructurales incluyen compuestos que tienen la estructura indicada, incluyendo las formas hidratadas, así como las formas no hidratadas.

El término profármaco farmacéuticamente aceptable, tal como aplica a los compuestos de la presente invención, define cualquier compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas, o mediante solvolisis al compuesto específico, a una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o a un compuesto que comparte al menos parte de la actividad antibacteriana del compuesto específico (por ejemplo, que exhibe actividad contra Clostridium difficile).

El término metabolito farmacéuticamente aceptable tal como aplica a los compuestos de la presente invención, define un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo del compuesto o sal específica del mismo.

Los profármacos y metabolitos activos de los compuestos de la presente invención, se pueden identificar utilizando técnicas de rutina conocidas en el arte (ver por ejemplo, la Publicación de Bertolini y asociados, J. Med. Chem., 1997, 40., 2011-2016).

El término complejo farmacéuticamente aceptable tal como aplica a los compuestos de la presente invención, define compuestos o composiciones, en donde el compuesto de la presente invención forma una parte componente. Por lo tanto, los complejos de la presente invención incluyen derivados en los cuales el compuesto de la presente invención está físicamente asociado (por ejemplo, mediante enlace covalente o no covalente) a otra porción o porciones. Por consiguiente, el término incluye formas multiméricas de los compuestos de la presente invención. Dichos multímeros pueden ser generados enlazando o colocando múltiples copias en un compuesto de la presente invención, en proximidad cercana entre sí (por ejemplo, a través de una porción de andamio o transportadora).

El término bioisóstero (o simplemente isóstero) es un término de la técnica utilizada para definir análogos de fármaco en los cuales uno o más átomos (o grupos de átomos) han sido sustituidos con átomos de reemplazo (o grupos de átomos) que tienen características estéricas y/o electrónicas similares a las de los átomos que reemplazan. La sustitución de un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo con un átomo de fluoro, es un reemplazo bioisósterico empleado comúnmente. La s i I a -sustitución (intercambio de un C/Si) es una técnica relativamente reciente para producir isosteros. Este método implica reemplazo de uno o más átomos de carbono específicos en un compuesto con silicón (para una revisión ver el artículo de Tacke y Zilch in Endeavour, New Series, 1986, 1_0, 191-197). Los isosteros sustituidos-sila (isosteros silicón), pueden exhibir propiedades farmacológicas mejoradas, y por ejemplo pueden ser mejor tolerados, tener una vida media más larga o exhibir potencia incrementada (ver por ejemplo el artículo de Englebienne in Med. Chem., 2005, 1(3), 215-226). En su aspecto más amplio, la presente invención contempla todos los bioisósteros (y específicamente todos los bioisósteros de silicón) de los compuestos de la presente invención.

En su aspecto más amplio, la presente invención contempla todos los isómeros ópticos, formas racémicas y diastereoisómeros de los compuestos aquí descritos. Los expertos en la técnica apreciarán que, debido a los átomos de carbono asimétricamente sustituidos presentes en los compuestos de la presente invención, los compuestos pueden ser producidos en formas ópticamente activas y racémicas. Si está presente un centro quirálico u otra forma de centro isomérico en un compuesto de la presente invención, todas las formas de dicho isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros, están proyectadas para estar cubiertas en la presente invención. Los compuestos de la presente invención que contienen un centro quirálico (o múltiples centros quirálicos) pueden ser utilizados como una mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida o la mezcla racémica puede ser separada utilizando técnicas bien conocidas y se puede utilizar un enantiómero individual, solo. Por lo tanto, las referencias a los compuestos de la presente invención comprenden los productos como una mezcla de diastereoisómeros, como diastereoisómeros individuales, como una mezcla de enantiómeros, así como en la forma de enantiómeros individuales.

Por consiguiente, la presente invención comprende todas las formas racémicas y de isómeros ópticos de los mismos de los compuestos de la presente invención, y a menos que se indique de otra forma (por ejemplo a través del uso de una fórmula estructural con guión - diagonal) los compuestos aquí mostrados pretenden comprender todos los isómeros ópticos posibles de los compuestos ilustrados. En casos en donde la forma estereoquímica del compuesto es importante para la utilidad farmacéutica, la presente invención contempla el uso de un eutómero aislado.

En la presente especificación, el término "alquilo", define una cadena hidrocarburo saturada, recta o ramificada. El término "Ci-C6 alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-hexilo. El término alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada recta o ramificada que tiene uno a nueve átomos de carbono. El término "CrC15 alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada que tiene uno a quince átomos de carbono. Los grupos alquilo de la presente invención pueden ser opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.

El término "Ci-C4 alquilo" tiene un significado similar, excepto que contiene de uno hasta cuatro átomos de carbono.

El término "C2-C6 alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los ejemplos incluyen etenilo, 2-propenilo, y 3-hexenilo.

El término "C-\-Ce haloalquilo" se refiere a un grupo Ci-6 alquilo tal como se definió anteriormente, sustituido por uno o más átomos de halógeno.

En la presente especificación, el término "alquenilo" define una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono. El término "C1-C6 alquenilo", se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada recta o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono. El término "d-Cg alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada recta o ramificada que tiene uno a nueve átomos de carbono. El término "CrC15 alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada recta o ramificada que tiene uno a quince átomos de carbono. Se prefiere Ci-C6 alquenilo. Los ejemplos incluyen etenilo, 2-propenilo, y 3-hexenilo. Los grupos alquenilo de la presente invención, pueden ser opcionalmente sustituidos a través de uno o más átomos de halógeno.

En la presente especificación, el término "alquinilo" define una cadena de hidrocarburo recta o ramificada, que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. El término "C^-Ce alquinilo", se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada recta o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono. El término alquinilo", se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada recta o ramificada que tiene uno a nueve átomos de carbono. El término "C1-C15 alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada recta o ramificada que tiene uno a quince átomos de carbono. Se prefiere C^-C6 alquinilo. Los ejemplos incluyen etinilo, 2-propinilo, y 3-hexinilo. Los grupos alquenilo de la presente invención pueden ser opcionalmente sustituidos a través de uno o más átomos de halógeno.

El término "heterociclilo" define un sistema de anillo saturado o parcialmente saturado de 3 a 14 miembros (excepto cuando especifica números alternativos de átomos de anillo) similar a cicloalquilo, pero en donde al menos uno de los átomos de carbono ha sido reemplazado por N, O, S, SO o S02. Los ejemplos incluyen piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano y pirrolidina.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "carbociclilo" significa un residuo mono o policíclico que contiene 3 o más (por ejemplo, 3 a 14, 3 a 10 o 3 a 8) átomos de carbono. Los residuos de carbociclilo de la presente invención, pueden ser opcionalmente sustituidos a través de uno o más átomos de halógeno. Se prefieren los residuos de carbociclilo mono- y bicíclicos. Los residuos de carbociclilo pueden ser saturados o parcialmente insaturados e incluir sistemas bicíclicos o tricíclicos fusionados. Los ejemplos de dichos grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y también sistemas puenteados, tal como norbornilo y adamantilo.

Los residuos de carbociclilo saturados son preferidos y son referidos en la presente invención como "cicloalquilos" y el término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención para definir un anillo carbocíclico de 3 a 14 miembros, saturado que incluye sistemas bicíclicos o tricíclicos fusionados. Los ejemplos de dichos grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y también sistemas puenteados tales como norbornilo y adamantilo. Los residuos de cicloalquilo de la presente invención, pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno.

En la presente especificación, el término " a r i I o " define un grupo mono, bi o tricíclico aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, 5 a 10), en donde al menos uno de dichos anillos es aromático. Por lo tanto, los grupos arilo bicíclicos pueden contener únicamente un anillo aromático. Los ejemplos de porciones aromáticas son benceno, naftaleno, imidazol y piridina. El término también incluye sistemas bicíclico o tricíclico en los cuales uno o más de los anillos tiene carácter aromático. El indano es un ejemplo de este tipo de sistema.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heteroarilo" son porciones de arilo tal como se definió anteriormente, que contienen heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno, azufre y/o oxígeno). El término también incluye sistemas en los cuales se fusiona un anillo que tiene carácter aromático a un anillo saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos incluyen sistemas de anillo de piridina, pirimidina, furano, tiofeno, indol, isoindol, indolina, benzofurano, bencimidazol, bencimidazolina, quinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinazolina, tiazol, benztiazol, benzoxazol, indazol e imidazol. A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" será interpretado para incluir grupos heteroarilo, tal como se definió anteriormente.

Los grupos arilo y heteroarilo de la presente invención, pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.

En la presente especificación, el término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.

En la fórmula general de la presente invención (y en particular en la fórmula general (I) tal como se describió más adelante), las órdenes de enlace de los anillos específicos pueden variar cuando los diversos heteroátomos posibles implican requerimientos específicos con el objeto de satisfacer la aromaticidad, evitar la amplia aromaticidad y estabilizar las formas tautoméricas debido a la localización. En dichos casos, las órdenes de enlace adecuadas de las estructuras de anillo en las formas estructurales de la presente invención, están contempladas en la misma.

El término "simétrico" tal como aplica para los compuestos de la fórmula (I), pueden definir compuestos en los cuales los sustituyentes R1 y R2 son los mismos.

El término "no simétrico" tal como aplica a los compuestos de la fórmula (I), puede definir compuestos en los cuales son diferentes los sustituyentes R1 y R2.

II. Compuestos de acuerdo con la presente invención (a) Consideraciones estructurales Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula general (I): en donde los sustituyentes son tal como se definió anteriormente, o pueden ser N-óxido, sal, hidrato, solvato, complejo, bioisóstero, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula general (I) se describen en la tabla 1 (a continuación): Tabla 1 En cada caso, la presente invención contempla sales, hidratos, solvatos, complejos, bioisósteros, metabolitos o profármacos farmacéuticamente aceptables de cada uno de los compuestos descritos.

Las referencias a números de compuestos particulares en la presente invención se refieren a números en la tabla 1.

Ciertos de los compuestos de la fórmula general (I) son novedosos. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, la presente invención contempla los compuestos de la fórmula general (I) que son novedosos como compuestos per se, junto con procesos para su preparación, composiciones que los contienen, así como su uso como farmacéuticos.

Por lo tanto, la presente invención contempla un compuesto seleccionado de: 4,4'-(3,-metil-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)dianilina 4,4'-(1-metil-1 H,1 'H-5,5,-bibenzo[d]imidazol-2>2'-diil)dianilina 4,4'-(1 H,1 'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)bis(N-metilanilina) 4-(1 H,V H-5,5'-bibenzo[d]im¡dazol-2-il)anilina 4-(2'-fenil-1 H, 1 'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2-il)anilina 2'-(4-metoxifenil)-2-fenil-1 H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol 5,5'-(1 H,1 'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2,-diil)dipiridin-2-amina o un N-óxido, sal, hidrato, solvato, complejo, bioisóstero, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como composiciones (por ejemplo composiciones farmacéuticas) que comprenden dichos compuestos.

Los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser preparados mediante modificación de rutina de los métodos descritos en la Publicación de Patente US 5,824,698 (cuyo contexto está incorporado a la presente invención como referencia) y tal como se describe en el Ejemplo 1 (a continuación). (b) Consideraciones Funcionales (i) Efecto v selectividad contra cepas de Clostridium difficile Los compuestos preferidos de la presente invención, son agentes Clostridium difficile selectivos.

El término "agente Clostridium difficile selectivo" se utiliza en la presente invención, para definir compuestos que exhiben actividad bacteriostática y/o bacteriocida contra una o más cepas de C. difficile, pero los cuales no exhiben actividad bacteriostática y/o bacteriocida contra uno o más representantes de la flora normal del intestino, seleccionados de: (a) especie Escherichia (por ejemplo, Escherichia coli); (b) especie Bacteroides (por ejemplo, B. fragilis); (c) especie Fusobacterium; (d) especie Eubacterium (e) especie Ruminococcus (f) especie Peptococcus; (g) especie Peptostreptococcus; (h) especie Bifidobacterium; y (i) especie Lactobacillus.

Los agentes Clostridium difficile selectivos particularmente preferidos exhiben actividad bacteriostática o bacteriocida contra una o más cepas de C. difficile, pero no exhiben actividad bacteriostática y/o bacteriocida (MIC >64 g/mL) contra B. fragilis ATCC25285.

Los agentes Clostridium difficile selectivos, aún más particularmente preferidos, exhiben actividad bacteriostática y/o bacteriocida contra una o más cepas de C. difficile, pero no exhiben actividad bacteriostática y/o bacteriocida y (MIC >64 pg/mL) contra tanto Bacteroides fragilis ATCC25285 como Escherichia coli ATCC25922.

Los compuestos preferidos de la presente invención, que son agentes Clostridium difficile selectivos, por consiguiente se pueden utilizar para tratar CDAD sin perturbar la flora existente en el intestino en un grado clínicamente significativo. Por lo tanto, dichos compuestos se pueden utilizar como agentes antimicrobianos sin originar enfermedad asociada con antibióticos (tal como se define en la presente invención).

Los compuestos de la presente invención que actúan como agentes Clostridium difficile selectivos, pueden ser identificados determinando las actividades antibacterianas relativas del compuesto para Clostridium difficile y uno o más organismos indicadores representativos de la flora normal del intestino. Los organismos indicadores adecuados para este propósito incluyen Escherichia coli y/o diversas especies Bacteroides (por ejemplo, Bacteroides fragilis).

Como alternativa, o en forma adicional, los compuestos de la presente invención, que actúan como agentes Clostridium difficile selectivos, pueden ser identificados llevando a cabo cultivos de defecación cuantitativos en muestras de defecación en serie obtenida de sujetos dosificados con un compuesto de prueba. Una variante ¡n vitro de este método, está basada en determinar si el compuesto de prueba produce cambios importantes en la flora cuando se incuba con muestras fecales diluidas o filtradas in vitro. En este caso, los cambios de la flora pueden ser detectados determinando el efecto de compuesto de prueba en los números relativos de bacterias representativas de dos o más de los siguientes géneros: especie Bacteroides; (c) especie Fusobacterium; (d) especie Eubacterium (e) especie Ruminococcus (f) especie Peptococcus; (g) especie Peptostreptococcus; (h) especie Bifidobacterium; y (i) especie Lactobacillus . (ii) Efecto de germinación de esporas Los compuestos de la presente invención, pueden inhibir, o prevenir germinación de esporas.

Los compuestos que inhiben la germinación de esporas pueden ser identificados mediante detección in vitro de alteraciones en la capacidad de refracción de endosporas, resistencia al calentamiento y manchado: la germinación de endosporas se vuelve de fase oscura, susceptible a calor y se puede manchar con ciertas tintas. (iii) Efecto en excrecencia de esporas Los compuestos de la presente invención pueden inhibir o prevenir la excrecencia de esporas.

Los compuestos que inhiben la excrecencia de esporas pueden ser identificados mediante revisión microscópica de esporas expuestas a germinados in vitro. (iv) Efecto bacteriocida v/o bacteriostática Los compuestos de la presente invención pueden ser bacteriocida y/o bacteriostática.

Se prefieren compuestos bacteriocidas tal como se definió anteriormente en la presente invención. Dichos compuestos bacteriocidas también pueden ser bacteriostática (por ejemplo, dependiendo de la bacteria objetivo o concentración).

III. Aplicaciones médicas Los compuestos de la presente invención encuentran aplicación en el tratamiento de un amplio rango de enfermedades. Por lo tanto, la presente invención contempla los compuestos de la fórmula (I), tal como aquí se describe, para utilizarse en medicina (por ejemplo, para uso en el tratamiento o profilaxis), métodos de tratamientos médicos o profilaxis que implica la administración de los compuestos de la fórmula (I) tal como aquí se describe, así como composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula (I) tal como aquí se describe.

Los compuestos de la presente invención encuentran aplicación particular en aplicaciones médicas tal como se describe con mayor detalle a continuación: (a) Tratamiento de enfermedad e infección bacteriana La presente invención encuentra amplia aplicación en el tratamiento de cualquier infección o enfermedad bacteriana Gram-positiva.

Se prefiere de manera particular el tratamiento de una enfermedad o infección originada por, o asociada con una bacteria Gram-positiva anaeróbica. En dichas modalidades, la bacteria anaeróbica puede ser un anaerobo facultativo o un anaerobo obligado.

Es particularmente preferido el tratamiento de una enfermedad o infección originada por, o asociada con una bacteria Gram-positiva que forma endosporas. En dichas modalidades, la bacteria Gram-positiva que forma endosporas puede ser un anaerobo (por ejemplo, un anaerobo facultativo o un anaerobo obligado).

Es particularmente preferido el tratamiento de una enfermedad o infección originada por o asociada con una bacteria seleccionada de: (a) especie Clostridium; (b) especie Staphilococcus; (c) especie Enterococcus; y (d) combinaciones del (a) al (c). En dichas modalidades, es particularmente preferido el tratamiento de una enfermedad o infección originada por o asociada con una bacteria seleccionada de: (a) Clostridium difficile (por ejemplo, la cepa BI/NAP1); (b) Clostridium perfringens; (c) Staphilococcus aureus; y (d) combinaciones de los mismos.

La enfermedad bacteriana puede ser CDAD, colitis, colitis pseudomembranosa, diarrea o enfermedad asociada con antibiótico (incluyendo diarrea asociada con antibiótico y colitis asociada con antibiótico). (b) Tratamiento de intoxicación bacteriana La enfermedad o infección bacteriana puede implicar intoxicación con una o más toxinas bacterianas, incluyendo por ejemplo endotoxinas y/o enzimas tóxicas.

Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se encuentran aplicación en tratamiento de intoxicación bacteriana. En dichas modalidades, se prefiere el tratamiento de intoxicación con endotoxinas, exotoxinas y/o enzimas tóxicas bacterianas, por ejemplo con endotoxinas, exotoxinas y/o enzimas tóxicas producidas por la bacteria descrita en los párrafos anteriores, incluyendo en particular una bacteria seleccionada de (a) especie Clostridium; (b) especie Staphilococcus; (c) especie Enterococcus; y (d) combinaciones del (a) al (c).

Es particularmente preferido el tratamiento de intoxicación con exotoxinas clostridiales, incluyendo toxina A Clostridium difficile (TcdA), toxina B (TcdB) y/o toxina binario CDT Por lo tanto, los compuestos de la presente invención encuentran aplicación en el tratamiento de una enfermedad originada (o exacerbada) por la presencia de toxinas A Clostridium difficile (TcdA), B (TcdB) y/o toxina binaria CDT (c) Tratamiento de enfermedad asociada con Clostridium difficile (CDAD) La enfermedad asociada con Clostridium difficile (CDAD) define un conjunto de síntomas y enfermedades asociados con infección y/o intoxicación por C. difficile. CDAD incluye diarrea, sensación de plenitud, síntomas tipo gripa, fiebre, pérdida de apetito, dolor abdominal, náusea, deshidratación e inflamación de intestino (colitis). La manifestación más severa de CDAD es colitis pseudomembranosa (PMC), que se manifiesta en forma histológica mediante colitis con placas de mucosa, y clínicamente mediante diarrea severa, calambres abdominales y toxicidad sistémica.

Los compuestos de la presente invención encuentran aplicación en el tratamiento de todas las formas de CDAD, incluyendo diarrea, sensación de plenitud, síntomas tipo gripa, fiebre, pérdida de apetito, dolor abdominal, náusea, deshidratación, colitis y colitis pseudomembranosa. (d) Tratamiento de enfermedad asociada con antibióticos La enfermedad asociada con antibióticos define condiciones que sufren de cambios en las cantidades relativas de microorganismos que constituyen la flora normal del intestino, originados por eliminación (parcial) de la flora mediante administración de antibióticos. Dichas enfermedades surgen cuando la administración de antibióticos (particularmente antibióticos de amplio espectro) permite el crecimiento de organismos patógenos (ya sea por la excrecencia de poblaciones endógenas mantenidas usualmente en la revisión de la flora normal del intestino o mediante colonización oportunista de sitios despejados de la flora normal del intestino por el antibiótico).

Las enfermedades asociadas con antibióticos normalmente se manifiestan mediante diarrea (deshidratación asociada), calambres abdominales, pujo y fiebre. También puede conducir a diversas formas de colitis, incluyendo colitis pseudomembranosa (PMC), Por lo tanto, la enfermedad asociada con antibióticos incluye diarrea asociada con antibióticos (AAD) y colitis asociada con antibióticos (AAC). La enfermedad asociada con antibióticos con frecuencia es originada por cepas que producen toxinas de Clostridium difficile, Staphilococcus aureus (incluyendo S. aureus resistente a meticilina) y Clostridium perfringens . Clostridium difficile es la causa más común de AAD nosocomial y origina la mayor parte de los casos de AAC. La bacteria prolifera en el colon de pacientes a los que se les ha administrado antibióticos de amplio espectro o quimioterapia de cáncer.

Los compuestos de la presente invención, por consiguiente encuentran aplicación en el tratamiento de enfermedad asociada con antibióticos, incluyendo AAD y AAC. Particularmente preferido es el tratamiento de AAD o AAC, originada por una bacteria seleccionada de Clostridium difficile, Staphilococcus aureus y Clostridium perfringens , más preferentemente AAD o AAC originada por Clostridium difficile.

Particularmente preferido para el uso en dichas aplicaciones, son los compuestos de la presente invención, que son selectivos (tal como se definió anteriormente), ya que dichos compuestos reservan sustancialmente la flora normal del intestino.

Los compuestos de la presente invención, encuentran aplicación particular en la profilaxis de enfermedad asociada con antibióticos, incluyendo AAD y AAC. En dichas aplicaciones, los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con otros antibióticos o tratamientos que pueden inducir cambios en las cantidades relativas de los microorganismos que constituyen la flora normal del intestino.

Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar sujetos tratados (o que pasan por tratamiento) con antibióticos der amplio espectro, (e) Tratamiento de colitis, colitis pseudomembranosa y diarrea Tal como se explicó anteriormente, las bacterias seleccionadas de Clostridium difficile, Staphilococcus aureus y Clostridium perfringens están implicadas en colitis, colitis pseudomembranosa (PMC) y diarrea.

Por consiguiente, los compuestos de la presente invención encuentran aplicación en el tratamiento de colitis, colitis pseudomembranosa (PMC) o diarrea.

Particularmente preferido es el tratamiento de colitis pseudomembranosa.

IV. Agentes adyuvantes para utilizarse en las combinaciones de la presente invención (a) General Además del compuesto de la presente invención, la presente invención también contempla el uso de uno o más de los siguientes agentes adyuvantes, como componentes adicionales de la presente invención.

Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones que comprenden el compuesto de la presente invención, en combinación con uno o más agentes adyuvantes, seleccionados de los que se describen a continuación. (b) Agentes adyuvantes antivirales Las combinaciones comprenden preferentemente en forma adicional uno o más agentes antivirales auxiliares. Dichos agentes antivirales auxiliares pueden ser seleccionados de uno o más de: (a) inhibidores de enzima viral (por ejemplo seleccionados de (i) inhibidores de proteasa, (¡i) inhibidores de helicasa y (iii) inhibidores de polimerasa); (b) inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido/nucleótido; (c) inhibidores de transcriptasa inversa sin nucleósido; (d) inhibidores de integrasa; (e) inhibidores de maduración; (f) citocinas o factores de estimulación de citocina; (g) inhibidores de entrada viral, por ejemplo, seleccionados de: (i) un inhibidor de adhesión; (ii) un inhibidor de enlace de co-receptor; y (iii) un inhibidor de fusión de membrana, (c) Agentes adyuvantes antibacterianos Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con diversos agentes antibacterianos, incluyendo, pero sin limitarse a uno o más antibiótico(s) seleccionados de los siguientes: • Aminoglucósidos (por ejemplo amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina y paromomicina).

• Ansamicinas (por ejemplo geldanamicina y herbimicina).

• Carbacefems (por ejemplo loracarbef).

Carbapenems (por ejemplo ertapenem, doripenem, imipenem/cilastatin y meropenem) • Cefalosporinas (primera generación), incluyendo por ejemplo cefadroxil, cefazolina, cefalotina/cefalotina y cefalexina).

• Cefalosporinas (segunda generación), incluyendo por ejemplo cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil y cefuroxima.

• Cefalosporinas (tercera generación), incluyendo por ejemplo cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona y cefdinir.

· Cefalosporinas (cuarta generación), incluyendo por ejemplo cefepima.

• Glucopéptidos (por ejemplo vancomicina y teicoplanina).

• Macrólidos (por ejemplo azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina y espectinomicina).

• Monobactams (por ejemplo aztreonam).

Penicilinas (por ejemplo amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, piperacilina y ticarcilina).

• Polipéptidos (por ejemplo bacitracina, polimixina B y colistina).

Quinolonas (por ejemplo ciprof loxacina , enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina y trovafloxacina).

Sulfonamidas (por ejemplo mafenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol (co-trimoxazol, TMP-SMX)).

· Tetraciclinas (por ejemplo demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina) .

• Aminocoumarinas (por ejemplo novobiocina, albamicina, coumermicina y clorobiocina).

• Oxazolidinonas (por ejemplo linezolid y AZD2563).

· Lipopéptidos (por ejemplo daptomicina).

Estreptograminas (por ejemplo quinupristina/dalfo prístina) • Glicilciclinas (por ejemplo tigeciclina) • Lantibióticos (por ejemplo Lantibióticos tipo A (tal como nisina, subtilina, epidermina, mutacina II, mutacina I & III) y ..antibióticos tipo B (tal como mersacidina, actagardina y cinamicina).

Otros antibióticos adecuados útiles como agentes adyuvantes incluyen uno o más antibióticos seleccionados de los siguientes: arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincoamicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazid, linezolid, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampina/rifampicina y tinidazol.

Por lo tanto los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con uno o más antibióticos seleccionados de: penicilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, ampicilina, amoxicilina, bacampicilina, capreomicina, cicloserina, azlocilina, carbenicilina, mezlocilina, piperacilina, ticarcilina, azitromicina, claritromicina, clindamicina, eritrom ¡ci na , lincomicina, demeclociclina, doxiciclina, etanbutol, etionamida, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, quinolona, cinoxacina, ácido nalidíxico, fluoroquinolonas (por ejemplo levofloxacina, moxafloxaci na y gatifloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina), kanamicina, levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, ácido p-aminosalicílico, esparfloxacina, trovafloxacina, bacitracina, colistina, polimixina B, sulfonamida, trimetoprim-sulfametoxazol, co-amoxiclav, cefalotina, cefuroxima, ceftriaxona, vancomicina, gentamicina, amicacina, metronidazol, cloranfenicol , estreptomicina, nitrofurantoína, co-trimoxazol, rifamicina y derivados de los mismos (por ejemplo nifampicina, rifabutina y rifapentina), isoniazid, pirazinamida, kirromicina, tiostrepton, micrococina, ácido fusídico, tiolactomicina y fosmidomicina.

Otros agentes adyuvantes antibacterianos adecuados, pueden ser seleccionados de la lista que se encuentra en la siguiente tabla: (d) Agentes adyuvantes antifúngicos Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con varios agentes antifúngicos (antimicóticos). (e) Agentes adyuvantes de antiprotozoarios Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con diversos agentes antiprotozoario, incluyendo pero sin limitarse a cloroquina, doxiciclina, mefloquina, metronidazol, eplornitina, furazolidona, hidroxicloroquina, yodoquinol, pentamidina, mebendazol, piperazina, halofantrina, primaquina, sulfadoxina de pirimetamina, doxiciclina, clindamicina, sulfato de quinina, gluconato de quinidina, diclorhidrato de quinina, sulfato de hidroxicloroquina, proguanil, quinina, clindamicina, atovacuona, azitromicina, suramin, melarsoprol, eflornitina, nifurtimox, anfotericina B, estibogluconato de sodio, isetionato de pentamidina, trimetoprim-sulfametoxazol, pirimetamina y sulfadiazina. (f) Otros agentes adyuvantes Los compuestos de la presente invención se pueden administrar junto con una variedad de otros agentes co-terapéuticos que tratan o evitan que surjan efectos secundarios por el tratamiento antiinfección y/o se presenten como una secuela de la infección. Los agentes adyuvantes de este tipo pueden o no tener actividad antiinfecciosa e incluyen, por ejemplo, PPIs y H2RAs (tal como se describió anteriormente).

Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de adyuvante con PPIs, incluyendo pero sin limitarse a omeprazol (Losec, Prilosec, Zegerid), lansoprazol (Prevacid, Zoton, Inhibitol), esomeprazol (Nexium), pantoprazol (Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan) y rabeprazol (Rabecid, Aciphex, Panet, Rabeloc).

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en forma de adyuvante con H2Ras, incluyendo pero sin limitarse a cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zinetac, Zantac), famotidina, (Pepcidine, Pepcid), roxatidina (Roxit) y nizatidina (Tazac, Axid).

Los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar en forma de adyuvante con terapia triple con PPIs o H2RAs junto con una combinación de dos antibióticos (incluyendo pero sin limitarse a antibióticos seleccionados de metronidazol, amoxicilina, levofloxacina y claritromicina).

Se pueden utilizar varios probióticos como agentes adyuvantes, incluyendo por ejemplo células de Saccharomyces boulardü o Lactobacillus acidophilus. Los probióticos son monocultivos o cultivos mezclados de microorganismos vivos que se proponen para ayudar a re-establecer la microflora natural del intestino del paciente, la cual ha sido interrumpida por el antimicrobiano agresivo que indujo CDAD, o un agente utilizado para tratar CDAD. Además, dichos microorganismos pueden actuar para estimular el sistema inmune del paciente y para provocar producción de enzimas que degradan las toxinas asociadas con C. difficile. Los microorganismos particulares de interés son, pero no se limitan a, especie Saccharomyces (por ejemplo Saccharomyces boulardii y Saccharomyces cerevisiae) y especie Lactobacillus (por ejemplo Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobaccillus acidophilus, Lactobacillus bulgaris y Lactobacillus plantarum). Cualquier otra composición o microorganismo probiótico común que es un miembro normal del tracto intestinal humano, también podrá ser considerado.

Los pre-bióticos, agentes con el objeto de estimular el crecimiento de la flora intestinal, también se pueden utilizar como agentes adyuvantes. Por ejemplo, el uso de oligofructosa ha mostrado incrementar los niveles de la especie Bifidobacterium , y reducir los índices de recurrencia subsecuente en los pacientes. Por lo tanto, cualquier agente antibacteriano con espectro de actividad estrecho dirigido a la especie Clostridium , puede tener un beneficio significativo cuando se dosifica en combinación con terapias proyectadas para re-establecer la población normal de microorganismos entéricos.

Otros métodos dirigidos para restablecer la flora normal entérica, incluyen bioterapia fecal y enemas fecales preparados a partir de defecaciones de individuos saludables que contienen los microorganismos normales del intestino. La bacterioterapia fecal por consiguiente también se puede utilizar en forma adyuvante con los compuestos de la presente invención.

Con el objeto de secuestrar las toxinas producidas por C. difficile, se pueden utilizar absorbentes que enlazan y secuestran bacteriotoxi ñas de diferentes tipos, en la forma de agentes adyuvantes. Las resinas de intercambio de iones, tal como los secuestradores de ácido biliar, colsetiramina o colestipol, enlazan a las citotoxinas C. difficile, y por lo tanto ayudan a reducir el grado de estímulo tóxico al intestino. Sin embargo, las resinas de intercambio de iones son conocidas por enlazar agentes tales como vancomicina, y por consiguiente pueden conducir a niveles subóptimos de agentes antibacterianos en el sitio de infección. Otros absorbentes que se pueden utilizar en forma adyuvante con los compuestos de la presente invención, incluyen polímeros tales como Synsorb 90 y Tolevamer.

Aunque la terapia probiótica se sugiere para mejorar la respuesta del sistema inmune en pacientes CDAD, también se puede utilizar, por ejemplo, inmunoglobulina intravenosa (J. Antimicrob. Chem., 2004, 5_3, 882-884), para tratar pacientes CDAD, particularmente casos recurrentes, en donde cualquier tratamiento antimicrobiano adicional puede exacerbar en forma adicional la perturbación de la flora intestinal. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma adyuvante con diversas inmunoglobulinas.

Aunque el uso de agentes que ayudan a reducir la diarrea generalmente son evitados en pacientes CDAD, en ciertos casos puede considerarse, ya que el uso de dichos agentes junto con un antibacteriano, puede ser benéfico cuando se trata de incrementar niveles de un agente antimicrobiano en el sitio de infección y/o, cuando se trata de incrementar la duración del tiempo en que un agente antibacteriano está en contacto con el patógeno entérico. Dichos agentes pueden incluir, pero no se limitan a, loperamida (Lopex, Imodium, Dimor, Pepto) difenoxilato (Lomotil, Co-phenotrope) difenoxin (Motofen), y racecadotril. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de adyuvante con varios agentes anti-diarreicos, incluyendo cualesquiera de los descritos anteriormente.

Los agentes co-terapéuticos que tratan o evitan cualesquiera de los efectos secundarios, pueden ser utilizados como parte del mismo régimen de tratamiento que los compuestos de la presente invención: (a) lipodistrofia y desgaste; (b) lipoatrofia facial; (c) hiperlipidemia; (d) fatiga; (e) anemia; (f) neuropatía periférica; (g) náusea; (h) diarrea; (i) hepatotoxicidad; (j) osteopenia; (k) deshidratación y (I) osteoporosis.

El tratamiento o profilaxis, puede comprender la administración de un compuesto tal como se define en la presente invención, como un adyuvante para uno o más de los siguientes tratamientos o intervenciones: (a) Terapia de cáncer; (b) Terapia de SIDA; (c) Intervenciones inmunosupresoras; (d) Manejo de injerto/implante post-trasplante; (e) Cirugía o desbridamiento de uña onicomicótica; (f) Terapia antimicotica tópica (por ejemplo con un agente antimicótico seleccionado de azoles, alilaminas (por ejemplo terbinafina) o una morfolina (por ejemplo amorolfina); (g) Terapia antimicotica sistémica; (h) Terapia antibacteriana; (i) Terapia antiviral; (j) Terapia anti-inflamación (por ejemplo con esteroides); (k) Administración de analgésicos; (I) Administración antiprurítica; (m) Administración probiótica; (n) Bacterioterapia fecal; o (o) Injerto de piel.

Por lo tanto la presente invención puede comprender el tratamiento o profilaxis de una población de pacientes en donde se están llevando a cabo (o se han llevado a cabo) uno o más de los tratamientos o intervenciones (a) a (o), (g) Tratamientos adyuvantes El tratamiento o profilaxis puede comprender la administración de un compuesto, tal como aquí se define, como un adyuvante para uno o más de los siguientes tratamientos o intervenciones. 1. Terapia de Cáncer; 2. Intervenciones inmunosupresoras; 3. Intervenciones inmunoestimuladoras; 4. Manejo de injerto/implante post-trasplante; 5. Cirugía o desbridamiento de uña onicomicótica; 6. Terapia anti-inflamación (por ejemplo, con esteroides); 7. Administración de analgésicos; 8. Administración antiprurítica; 9. Cirugía; 10. Extirpación de célula o tejido; 11. Radioterapia; 12. Crioterapia; 13. Terapia de trasplante fecal (bacterioterapia fecal); 14. Terapia probiótica; o 15. Injerto de piel.

Por lo tanto, la presente invención puede comprender el tratamiento o profilaxis de una población de pacientes, en donde se está llevando a cabo (o se han llevado a cabo) uno o más de los tratamientos o intervenciones de (1) a (5).

(V) Posología Los compuestos de la presente invención, se pueden administrar a través de rutas orales o parenterales, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperítoneal, subcutánea, transdérmica, vías respiratorias (aerosol), rectal, vaginal o tópica (incluyendo bucal y sublingual).

La cantidad del compuesto administrado puede variar ampliamente de acuerdo con la unidad de dosificación particular empleada, el período de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado, la naturaleza y grado del trastorno tratado, y el compuesto particular seleccionado.

En general, la cantidad efectiva del compuesto administrado generalmente fluctuará de aproximadamente 0.01 mg/kg a 10000 mg/kg diariamente. Una dosificación unitaria puede contener de 0.05 a 500 mg del compuesto, y se puede tomar una o más veces por día. El compuesto puede administrarse con un transportador farmacéutico utilizando formas de unidad de dosificación convencionales, ya sea en forma oral, parenteral o tópica, tal como se describe más adelante.

La ruta de administración preferida es administración oral. En general, una dosis adecuada está dentro del rango de 0.01 a 500 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día, preferentemente dentro del rango de 0.1 a 1000 mg por kilogramo de peso corporal al día, y más preferentemente dentro del rango de 1 a 5 mg por kilogramo de peso corporal al día.

La dosis deseada se presenta preferentemente como una dosis simple para administración diaria. Sin embargo, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas en intervalos adecuados a lo largo del día, también podrán ser empleados. Estas subdosis pueden administrarse en formas de dosificación unitaria por ejemplo conteniendo 0.001 a 100 mg, preferentemente 0.01 a 10 mg, y más preferentemente 0.5 a 1.0 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

En la determinación de la cantidad o dosis efectiva, el médico considera un número de factores, que incluyen pero no se limitan a, la potencia y duración de acción de los compuestos usados, la naturaleza y severidad de la enfermedad que será tratada, así como el sexo, edad, peso, salud general y respuesta individual del paciente que será tratado, y otras circunstancias relevantes. Los expertos en la técnica apreciarán que las dosificaciones también pueden ser determinadas con la guía de Bases Farmacológicas de Terapéuticos de Goodman y Goldman, Edición Nueve (1996), Apéndice II, pp. 1707-1711.

La cantidad del compuesto que se puede combinar con materiales transportadores para producir una forma de dosificación simple, varía dependiendo del sujeto que será tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación proyectada para administración oral a humanos puede contener de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 7 g del agente activo en compuesto opcionalmente con una cantidad adecuada y conveniente del material transportador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de la composición total. Las formas de unidad de dosificación de los compuestos de la presente invención, contiene generalmente aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, por ejemplo 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.

La efectividad de una dosis particular del compuesto de la presente invención, se puede determinar monitoreando el efecto de una dosificación determinada en el progreso de la enfermedad, o su prevención.

(VI) Formulación El compuesto de la presente invención puede tomar cualquier forma. Puede ser sintético, purificado o aislado de fuentes naturales utilizando las técnicas descritas en el arte.

Las sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas se preparan a partir de ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, b-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico.

Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de ión metálico y sales de ión orgánico. Las sales de ión metálico incluyen, pero no se limitan a, sales de metal álcali adecuadas (grupo la), sales de metal de tierra alcalina (grupo Na) y otros iones de metal fisiológicamente aceptables. Dichas sales se pueden elaborar de iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas se pueden elaborar de aminas terciarias y sales de amonio cuaternarias, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina y ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas las sales anteriores pueden ser preparadas por los expertos en la técnica a través de medios convencionales del compuesto correspondiente.

Las composiciones farmacéuticas pueden incluir estabilizadores, antioxidantes, colorantes y diluyentes. Los transportadores y aditivos farmacéuticamente aceptables se eligen de modo que se minimicen los efectos secundarios del compuesto farmacéutico, y el desempeño del compuesto no se vea comprometido a un grado tal que el tratamiento no sea efectivo.

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en forma enteral y/o parenteral. Es típica la ruta de administración oral (intra-gástrica). Los transportadores farmacéuticamente aceptables pueden estar en formas de dosificación sólida, incluyendo tabletas, cápsulas, pildoras y granulos, que se pueden preparar con recubrimientos y corazas, tal como recubrimientos entéricos y otros conocidos en la técnica. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables.

La administración parenteral incluye rutas subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa y otras conocidas en la técnica. La administración enteral incluye soluciones, tabletas, cápsulas de liberación sostenida, cápsulas recubiertas entéricas y jarabes.

Cuando se administra, la composición farmacéutica puede estar a la temperatura del cuerpo o una cercana.

Las composiciones proyectadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes, edulcorantes, agentes de saborización, agentes de coloración y agentes de conservación, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables y de buen sabor. Las tabletas contienen el ingrediente activo en una mezcla en adiciones con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes de granulado y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico, agentes de enlace, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes de lubricación, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas y se pueden recubrir a través de técnicas conocidas, por ejemplo para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, y de esta forma proporcionar la acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde los ingredientes activos se mezclan con un diluyente, sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina blanda en donde los ingredientes activos se presentan como tal, o se mezclan con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas se pueden producir de modo que contengan los materiales activos en una mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectación pueden ser fosfatidas que ocurren naturalmente, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitol de polioxietileno.

Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes de coloración, uno o más agentes de saborización, o uno o más agentes edulcorantes tal como sacarosa o sacarina.

Se pueden formular suspensiones aceitosas suspendiendo los ingredientes activos en un ácido graso omega-3, un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente de engrosamiento, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico.

Los agentes edulcorantes, tal como los que se establecen anteriormente, y agentes de saborización se pueden agregar para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersibles adecuados para la preparación de una suspensión acuosa o mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla en adiciones con un agente de dispersión o humectación, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Dichos agentes de dispersión o humectación, y agentes de suspensión son ejemplificados por los antes mencionados. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes de edulcoración, saborización y coloración también pueden estar presentes.

Se pueden formular jarabes y elíxires que contienen el compuesto de la presente invención con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, sorbitol y sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador y agentes de saborización y coloración.

El compuesto de la presente invención se puede administrar en forma parenteral, por ejemplo, subcutánea, intravenosa, o intramuscular, o mediante técnicas de infusión, en la forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Dichas formulaciones se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión tales como los mencionados anteriormente u otros agentes aceptables. Una preparación inyectable estéril puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y una solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles son convencionalmente empleados como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 pueden encontrar uso en la preparación de inyectables.

La administración puede ser mediante inhalación, en la forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores o en forma rectal, en la forma de supositorios preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperatura ordinaria, pero líquido a la temperatura rectal, y por consiguiente, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son mantequilla de cocoa y polietilenglicoles.

También comprendidos en la presente invención se encuentra la administración bucal y sublingual, incluyendo administración en la forma de grajeas, pastillas o goma masticable que comprende los compuestos aqui establecidos. Los compuestos se pueden depositar en una base con sabor, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto.

Otros métodos para administración de los compuestos de la presente invención, incluyen parches dérmicos que liberan los medicamentos directamente en y/o a través de la piel del sujeto.

Los sistemas de suministro tópico también están comprendidos en la presente invención, e incluyen ungüentos, polvos, rocíos, cremas, gelatinas, colirios, soluciones o suspensiones.

Las composiciones de la presente invención pueden ser suplementadas opcionalmente con agentes adicionales tales como, por ejemplo, aumentadores de viscosidad, conservadores, tensoactivos y aumentadores de penetración. Los agentes de construcción de viscosidad incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u otros agentes conocidos para los expertos en la técnica. Dichos agentes se emplean normalmente en un nivel de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 2% en peso de la composición farmacéutica.

Los conservadores se emplean opcionalmente para evitar el crecimiento microbiano antes o durante el uso. Los conservadores adecuados incluyen policuaternio-1 , cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol , metilparaben, propilparaben, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico u otros agentes conocidos para los expertos en la técnica. Normalmente, dichos conservadores se emplean en un nivel de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 1.0% en peso de una composición farmacéutica.

La solubilidad de los componentes de las composiciones de la presente invención, se pueden mejorar a través de un tensoactivo u otro cosolvente adecuado en la composición. Dichos cosolventes incluyen polisorbatos 20, 60 y 80, tensoactivos de polioxietileno/polioxipropileno (por ejemplo, Pluronic F-68, F-84 y P-103), ciclodextrina, u otros agentes conocidos para los expertos en la técnica. Normalmente, dichos cosolventes son empleados en un nivel de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de una composición farmacéutica.

Los excipientes y transportadores farmacéuticamente aceptables, comprenden todos los anteriores y similares. Las consideraciones anteriores con respecto a formulaciones y procedimientos de administración efectivos son conocidos en la técnica y se describen en libros de texto estándar. Ver por ejemplo la Publicación de Remington: Ciencia y Práctica de Farmacia, Edición 20 (Lippincott, Williams and Wilkins), 2000; Lieberman y asociados., ed., Formas de Dosificación Farmacéutica, Marcel Decker, Nueva York, N. Y. (1980) y Kibbe y asociados., ed., Manual de Excipientes Farmacéuticos (3° Edición), American Pharmaceutical Association, Washington (1999).

Por lo tanto, en modalidades en donde el compuesto de la presente invención se formula junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, se puede utilizar cualquier excipiente adecuado, incluyendo por ejemplo diluyentes inertes, agentes de desintegración, agentes de enlace, agentes de lubricación, agentes edulcorantes, agentes de saborización , agentes de coloración y conservadores. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, mientras que el almidón de maíz y ácido algínico son agentes de desintegración adecuados. Los agentes de enlace pueden incluir almidón y gelatina, en tanto que el agente de lubricación, si está presente, generalmente será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar cualquier forma adecuada, e incluyen por ejemplo tabletas, elíxires, cápsulas, soluciones, suspensiones, polvos, gránulos, lacas para uñas, barnices y enchapados, parches para la piel y aerosoles.

La composición farmacéutica puede tomar la forma de un equipo de partes, que puede comprender la composición de la presente invención, junto con instrucciones para uso y/o una pluralidad de diferentes componentes en una forma de dosificación unitaria.

Para administración oral, el compuesto de la presente invención se puede formular en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, pildoras, tabletas, grageas, trociscos, fundiciones, polvos, gránulos, soluciones, suspensiones, dispersiones o emulsiones (en donde las soluciones, suspensiones, dispersiones o emulsiones pueden ser acuosas o no acuosas). Las formas de dosificación unitaria sólida puede ser una cápsula que puede ser del tipo de gelatina de recubrimiento duro o blando ordinario que contiene, por ejemplo, tensoactivos, lubricantes y rellenadores inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz. Las tabletas para uso oral pueden incluir el compuesto de la presente invención, ya sea solo o junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como diluyentes inertes, agentes de desintegración, agentes de enlace, agentes de lubricación, agentes de edulcoración, agentes de saborización, agentes de coloración y conservadores. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio y lactosa, en tanto que el almidón de maíz y ácido algínico son agentes de desintegración adecuados. Los agentes de enlace pueden incluir almidón y gelatina, en tanto que el agente de lubricación, si está presente, generalmente será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en donde el compuesto de la presente invención se mezcla con un diluyente sólido, y las cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva.

Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo mantequilla de cocoa o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de rocío que contienen además el ingrediente activo, transportadores que son conocidos en la técnica como adecuados.

Para uso intramuscular, intraperitoneal , subcutáneo o intravenoso, los compuestos de la presente invención generalmente serán proporcionados en soluciones o suspensiones acuosas estériles, amortiguadas para un pH e isotonicidad adecuados.

Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invención pueden incluir agentes de suspensión tal como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservadores adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo.

Los compuestos de la presente invención también pueden presentarse como formulaciones de liposomas.

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se elaboran en tabletas con bases de tabletas convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con enlazadores tales como acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes de desintegración proyectados por ayudar al rompimiento y disolución de la tableta después de administración tal como almidón de papa, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar, lubricantes proyectados para mejorar el flujo de las granulaciones de tableta y para evitar la adhesión del material de la tableta a las superficies de los troqueles y perforaciones de la tableta, por ejemplo, talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, calcio o zinc, tintas, agentes de coloración y agentes de saborización proyectados para aumentar las cualidades estéticas de las tabletas ya sea las más aceptables para el paciente.

Los excipientes adecuados para uso en formas de dosificación líquida dual, incluyen diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo etanol, alcohol bencílico y alcoholes de polietileno, ya sea con o sin la adición de un tensoactivo, agente de suspensión o agente de emulsificación farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma parenteral, esto es, en forma subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal. En dichas modalidades, el compuesto se proporciona como dosis inyectables en un diluyente fisiológicamente aceptable junto con un transportador farmacéutico (el cual puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos). Los líquidos adecuados incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de compuestos relacionados, un alcohol (tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico), glicoles (tal como propilen glicol o polietilen glicol), cetales de glicerol (tal como 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolano-4-metanol), éteres (tal como poli (etilen-glicol)400), un aceite, un ácido graso un éster de ácido graso o glicérido, o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un tensoactivo farmacéuticamente aceptable (tal como un jabón o un detergente), un agente de suspensión (tal como peptina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa), o agentes de emulsificación y otros adyuvantes farmacéuticos. Los aceites adecuados que se pueden utilizar en las formulaciones parenterales de la presente invención, son los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de coco, aceite de frijol soya, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral.

Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, y ácido isoesteárico. Los ásteres de ácido graso adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen metal álcali graso, amonio y sales trietanolamina y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de amonio de dimetil dialquilo, haluros de piridinio de alquilo y acetatos de alquilaminas; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicérido, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso y copolímeros de polioxietilenopolipropileno; y detergentes anfotéricos por ejemplo alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternaria de 2-alquilimidazolina, así como mezclas.

Las composiciones parenterales de la presente invención, normalmente contendrán de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 25% en peso del compuesto de la presente invención, en solución. Los conservadores y amortiguadores también pueden ser utilizados. Con el objeto de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, las composiciones pueden contener un tensoactivo no iónico que tiene un equilibrio de hidrofiio-lipofilo (HLB) de desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 17. La cantidad de tensoactivo en dichas formulaciones, fluctúa de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15% en peso. El tensoactivo puede ser un componente simple que tiene el HLB anterior, o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tienen el HLB deseado. Ilustrativos de los tensoactivos utilizados en las formulaciones parenterales, son la clase de ésteres de ácido graso de sorbitano de polietileno, por ejemplo, monooleato de sorbitano y aducios de alto peso molecular de óxido de etileno, con una base hidrofóbica, formada mediante la condensación de óxido de propileno con pro pilén g I icol .

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma tópica, y cuando se realizan de esta forma el transportador puede comprender en forma adecuada una solución, ungüento o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: petrolato, lanolina, polietilen glicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsificantes y estabilizadores. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del compuesto de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% p/v (peso por volumen de unidad).

Cuando se utilizan en forma adyuvante, los compuestos de la presente invención se pueden formular para utilizarse con uno o más de otros fármacos. En particular, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con analgésicos, anti-inflamatorios (por ejemplo esteroides), agentes inmunomoduladores y anti-espasmódicos.

Por lo tanto, el uso adyuvante se puede reflejar en una dosificación unitaria específica diseñada para ser compatible (o para hacer sinergia) con otros fármacos, o en formulaciones en las cuales el compuesto se mezcla en adiciones con uno o más antiinflamatorios, citocinas o agentes de inmunosupresión (o además en forma física asociados con el otro fármaco(s) dentro de una dosis unitaria simple). Los usos adyuvantes también se pueden reflejar en la composición de los equipos farmacéuticos de la presente invención, en donde el compuesto de la presente invención se empaca en conjunto (por ejemplo como parte de una formación de dosis unitaria) con los agentes antimicrobianos y/o antiinflamatorios. El uso adyuvante también puede reflejarse en información y/o instrucciones que se relacionan con la administración conjunta del compuesto con agentes antimicrobianos y/o antiinflamatorios.

(VII) Ejemplif icación La presente invención se describirá a continuación con referencia a los ejemplos específicos. Estos son meramente con propósitos de ejemplo y de ilustración: no pretenden limitar en forma alguna el alcance del monopolio reivindicado o la invención descrita. Estos ejemplos constituyen el mejor modo contemplado actualmente para llevar a la práctica la presente invención. (a) Ejemplo 1: Preparación de compuestos de la fórmula general (? (i) Experimentos Generales Se llevó a cabo HPLC-UV-MS en un HPLC Gilson 321 con la detección llevada a cabo a través de un Gilson 170 DAD y un espectrómetro de masa Finnigan AQA que opera en un modo de ionización de electro-rocío. La columna HPLC utilizada es una Phenomenex Gemini C18 150x4.6mm o una Phenomenex Gemini C18 50x4.6mm 3µ. Se llevó a cabo el HPLC de preparación en un Gilson 321, llevándose a cabo la detección a través de un Gilson 170 DAD. Las fracciones fueron recolectadas utilizando un recolector de fracción Gilson 215. La columna HPLC de preparación utilizada es una columna Phenomenex Gemini C18 150x10mm y la fase móvil es acetonitrilo/agua.

Se registraron los espectros 1H RMN en un instrumento Bruker que opera en 300 MHz. Se obtuvieron espectros RMN como soluciones CDCI3 o DMSO-d6 (reportadas en ppm), utilizando cloroformo como el estándar de referencia (7.26 ppm) o DMSO-d6 (2.50 ppm). Cuando se reportan multiplicidades de picos, se utilizan las siguientes abreviaturas, s (singleto), d (dobleto), t (tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dobleto de dobletos), dt (dobleto de tripletos), td (tripleto de dobletos), obsc. (oscurecido), app. (aparente). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan son reportadas en Hertz (Hz).

Se llevó a cabo cromatografía de columna ya sea mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 40 a 65 µ?t?) o utilizando un sistema de purificación automático (Sistema de Purificación SP1™ de Biotage® o CombiFlash Companion de ISCO). Las reacciones en el microondas se llevaron a cabo en un Iniciador 8™ (Biotage) o en un Explorer 48 (CEM).

Las abreviaturas utilizadas son DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (dimetilformamida), IMS (espíritus metilados industriales), TLC (cromatografía de capa delgada), Boc (ter-butiloxicarbonilo), RT (tiempo de retención), DCM (diclorometano), TFA (ácido trifluoroacético), LCMS (espectrometría de masa de cromatografía líquida), RMN (resonancia magnética nuclear), DME (1 ,2-dimetoxietano).

Los datos MIC fueron determinados mediante microdilución de caldo de acuerdo con protocolos CLSI descritos en la Publicación de Métodos para Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana de Bacterias Anaeróbicas: Estándar Aprobado Séptima Edición [M11-A7, Vol. 27, No.2, Enero 2007] y Métodos para Pruebas de Susceptibilidad de Dilución Antimicrobiana para Bacterias que Crecen en Forma Aeróbica; Estándar Aprobado-Séptima Edición [M7-A7, Vol. 26, No2, Enero 2006]. (ii) Compuestos comerciales Todos los compuestos que se encuentran más adelante se compraron en ChemDiv: 3,3'-(1 H,1'H-5,5,-Bibenzo[d]imidazol-2,2,-diil)dianilina (Compuesto 2). (iii) Bencim idazoles Método 1 4,4,-(1H,3,H-5,5,-Bibenzo[d]imidazol-2,2,-diil)dianilina (Com puesto 1 ) Se agregó en porciones una mezcla homogénea de bifenil-3,3',4,4'-tetraamina (500 mg, 2.34 mmoles) y ácido 4-aminobenzoico (640 mg, 4.67 mmoles) a PPA agitado (20 mL) a una temperatura de 200°C. La mezcla se agitó a una temperatura de 200°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió (a una temperatura de <100°C) y se vertió en agua. La mezcla resultante se agitó hasta que se había formado un precipitado color verde uniforme. El sólido se filtró y se lavó con K2CO3 acuoso y agua, posteriormente se secó bajo succión. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (99:1 EtOAc-N Et3 a 89:10:1 EtOAc-MeOH-N Et3) para producir un sólido amarillo. Esto se disolvió en MeOH y 1 M HCI, y posteriormente se concentró in vacuo. Posteriormente el material se molió en un polvo fino y se agitó en NaHC03 acuoso. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó (horno de vacío) para proporcionar el producto en la forma de un sólido amarillo (475 mg, 49%).

LCMS RT = 3.28 minutos, MH+ 417.3; 1H R N (DMSO + D20): 7.90-7.84 (6H, m), 7.74-7.65 (4H, m) y 6.79-6.73 (4H, m).

Se prepararon los siguientes compuestos en una forma similar, purificando mediante cristalización o cromatografía de columna cuando era necesario: 4,4'-(1 H,1 'H-5,5'-Bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)bis(/V-metílanilina) (Compuesto 6) LCMS RT = 1.46 minutos, MH+ 445.2; H RMN (DMSO): 12.52 (2H, br s), 7.98-7.90 (4H, m), 7.72 (2H, br s), 7.60-7.52 (2H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 6.66 (4H, d, J 8.8), 6.24-6.17 (2H, m) y 2.76 (6H, d, J 4.8). 5,5'-(1 H,1 'H-S.S'-Bibenzotdlimidazol^^'-düIJdipiridin^-amina (Compuesto 11) LCMS RT=1.36 minutos, MH+ 419.2; 1H RMN (DMSO): 12.82 (2H, br s), 8.75 (2H, d, J 2.4), 8.13 (2H, dd, J 8.9 y 2.4), 7.76 (2H, br s), 7.64-7.57 (2H, m), 7.53-7.47 (2H, m) y 6.61-6.52 (6H, m).

Método 2 4,4"-(1 H,1 'H-5,5'-Bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)difenol (Compuesto 3) Se calentó bajo radiación de microondas a una temperatura de 160°C durante 10 minutos, posteriormente 180°C durante 10 minutos, una mezcla de bifenil-3,3',4,4'-tetraamina (214 mg, 2.00 mmoles), 4-hidroxibenzaldehído (489 mg, 4.00 mmoles) y Na2S205 (380 mg, 2.00 mmoles) en IMS-H20 (3:1, 20 ml_). La mezcla se filtró y se lavó con IMS. Se agregó H20 al filtrado, y se filtró el precipitado color blanco resultante, y se lavó con agua y Et20. La cromatografía de columna del sólido crudo (EtOAc a 95:5 EtOAc-MeOH) produjo el producto en la forma de un sólido amarillo (50 mg, 6%).

LCMS RT = 10.36 minutos [Dionex], MH+ 419.1; 1H RMN (DMSO): 12.75-12.66 (2H, m), 10.00-9.96 (2H, m), 8.06-7.99 (4H, m), 7.86 (1H, br s), 7.72-7.63 (2H, m), 7.58-7.45 (3H, m) y 6.96-6.89 (4H, m).

Método 3 ter-Butil-4,4'-(1-metil-1 H, 1 'H-5,5'-bibenzo[d] im idazol-2,2'-diil)bis(4,1 -fenileno)dicarbamato (Intermediario 8) Se disolvió N4-metilbifenil-3,3,,4,4,-tetraamina (150 mg, 0.66 mmoles) en DMF (10 ml_). Se agregó Oxone® (810 mg, 1.32 mmoles), seguido de una solución de N-Boc-4-aminobenzaldehído (preparado de acuerdo con las Publicaciones de J. Med. Chem., 1992, 35, 4150 y J. Med. Chem., 2004, 47, 2411) 320 mg, 1.45 mmoles) en DMF (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó K2C03 acuoso, y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (3x100 mL). Este material crudo se secó bajo succión y se purificó mediante cromatografía de columna (75:25 EtOAc-petrol a 100% EtOAc). El material se purificó en forma adicional mediante recristalización a partir de MeOH para proporcionar el producto en la forma de un sólido color blanco (83 mg, 20%). 1H RMN (DMSO): 12.81 (1H, br s), 9.67 (2H, d, J 6.1), 8.15-8.05 (2H, m), 7.96-7.89 (1.5 H, m), 7.86-7.77 (2.5 H, m), 7.73-7.49 (8 H, m), 3.91 (3H, s) y 1.51 (18 H, s).

Se prepararon los siguientes compuestos en una forma similar, purificando mediante cristalización o cromatografía de columna cuando fue necesario: 2,2'-bis(4-metoxifenil)-1H,1,H-5,5,-bibenzo[d]im¡dazol (Compuesto 7) LCMS RT = 1.52 minutos, MH+ 447.5; 1H RMN (DMSO): 12.84-12.77 (2H, m), 8.19-8.10 (4H, m), 7.90 (1H, br s), 7.75-7.66 (2H, m), 7.61-7.48 (3H, m), 7.17-7.09 (4H, m) y 3.85 (6H, s). 2,2'-Di(piridin-4-il)-1 H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol (Compuesto 12) LCMS RT = 1.46 min, MH+ 389.1; 1H RMN (DMSO + D20): 8.79-8.74 (4H, m), 8.12-8.08 (4H, m), 8.00-7.89 (2H, br m), 7.81-7.73 (2H, m) y 7.70-7.63 (2H, br m). (iv) Compuestos N-alquilados 3'-Fluoro-3,4'-dinitrobifenil-4-amina (Intermediario 1) Se suspendieron 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno (500 mg, 2.27 mmoles), 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (660 mg, 2.50 mmoles) y K2C02 (940 mg, 6.81 mmoles) en DME-H20 (4:1, 15 ml_) y se purgaron con nitrógeno. A la solución se le extrajeron los gases mediante sonicación antes de que se agregara Pd(dppf)CI2 (185 mg, 10 mol%). La mezcla se calentó a una temperatura de 130°C durante 10 minutos bajo radiación de microondas. La mezcla enfriada se dividió entre EtOAc y H20. La capa acuosa se extractó con EtOAc (2x50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron. El sólido negro resultante se absorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía de columna (4:1 a 1:1 petrol-EtOAc) para proporcionar el producto en la forma de un sólido color naranja (285 mg, 45%). 1H RMN (DMSO): 8.43 (1H, d, J 2.3), 8.19 (1H, t, J 8.5), 7.96 (1H, dd, J 4.8 y 2.1), 7.92 (1H, d, J 2.0), 7.79-7.73 (3H, m) y 7.15 (1H, d, J 8.8).

N3-Metil-3',4-dinitrobifenil-3,4'-diamina (Intermediario 2) Se suspendió 3'-fluoro-3,4'-dinitrobifenil-4-amina (285 mg, 1.03 mmoles) en DCM (10 mL). Se agregó K2C03 (284 mg, 2.06 mmoles) seguido de MeNH2 (40% en H20, 10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución se lavó posteriormente con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo para producir el producto en la forma de un sólido color rojo (296 mg, 100%). 1H RMN (DMSO): 8.34 (1H, d, J 2.2), 8.33-8.26 (1H, m), 8.11 (1 H, d, J 9.0), 7.91 (1H, dd, J 8.8 y 2.1), 7.71 (2H, br s), 7.15 (1H, d, J 9.0), 7.11-7.08 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J 9.0 y 1.8) y 3.05 (3H, d, J 5.0).

N3-Metilbifenil-3,3',4,4'-tetraamina (Intermediario 3) Se suspendió N3-metil-3',4-dinitrobifenil-3,4'-d¡amina (290 mg, 1.01 mmoles) en IMS (25 mL) y se purgó con nitrógeno. Se agregó Pd (10% sobre carbono, 30 mg, 10 mol%) y la mezcla se colocó bajo una atmósfera de H2 (ciclos de 5 x vacío/balón). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, tiempo a través del cual no permaneció material de partida mediante TLC (EtOAc). La mezcla se filtró a través de celita, se lavó con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite color café. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc a 97:3 EtOAc-MeOH) para producir el producto en la forma de una espuma rosa (158 mg, 69%). 1H RMN (DMSO): 6.74 (1H, d, J 2.0), 6.61-6.47 (5 H, m), 4.62-4.53 (1H, m), 4.46-4.31 (6H, m) y 2.75 (3H, d, J 2.8). ter-Butil-4,4'-(3'-metil-1H,3H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)bis(4,1 -fenileno)dicarbamato (Intermediario 4) Preparado mediante el Método 3 tal como se describió anteriormente. 1H RMN (DMSO): 12.81 (1H, d, J 8.3), 9.69-9.75 (2H, m), 8.12-8.06 (2H, m), 8.01-7.99 (0.5 H, m), 7.93-7.89 (1 H, m), 7.83-7.76 (2.5 H, m), 7.74-7.55 (8 H, m), 3.95 (3H, s) y 1.51 (18 H, s). 4,4,-(3,-Metil-1 H.S'H-S.S'-bibenzoIdlimidazol^^'-dii dianilina (Compuesto 4) Se agitó ter-butil-4,4'-(3'-metil-1 ?,3·?-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)bis(4,1-fenileno)dicarbamato (63 mg, 0.10 mmoles) en TFA (3 mL) durante 30 minutos. El solvente se eliminó in vacuo y se agregó K2C03 acuoso al residuo. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua, posteriormente se secó bajo succión para producir el producto en la forma de un sólido color amarillo pálido (36 mg, 86%).

LCMS RT=10.28 minutos [Dionex], H+ 431.2; 1H RMN (DMSO): 12.48 (1H, br s), 7.91-7.79 (4H, m), 7.67-7.49 (6H, m), 6.75-6.63 (4H, m), 5.64-5.59 (4H, br m) y 3.92 (3H, s). 4-Bromo-/V-metil-2-nitroanilina (Intermediario 5) Se suspendieron 4-bromo-1 -fluoro-2-nitrobenceno (1.50 g, 6.82 mmoles) y K2C03 (1.88 g, 13.6 mmoles) en DCM (7 mL). Se agregó lentamente MeNH2 (40% en H20, 7 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con H20 y se extractó con DCM (3x40 mL). Las capas DCM combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron para proporcionar el producto en la forma de un sólido color naranja brillante (1.47 g, 93%). 1H RMN (CDCI3): 8.32 (1H, d, J 2.4), 8.03 (1H, br s), 7.52 (1H, dd, J 9.2 y 2.5), 6.76 (1H, d, J 9.2) y 3.02 (3H, d, J 4.2). N4-Metil-3,3'-dinitrob¡fenil-4,4'-diamina (Intermediario 6) Se suspendieron 4-bromo-A/-metil-2-nitroanilina (100 mg, 0.43 mmoles), 2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-i I )a n i I ina (115 mg, 0.43 mmoles), bifenil-2-ildiciclohexilfosfina (30 mg, 20 mol%) y K3PO4 (275 mg, 1.3 mmoles) en DM E-H20 (4:1, 5 mL). La mezcla se purgó con nitrógeno, posteriormente se le extrajeron los gases mediante sonicación. Se agregó Pd(OAc)2 (5 mg, 5 mol%) y la mezcla se calentó a una temperatura de 130°C durante 10 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc y H20. Los orgánicos se separaron y la capa acuosa se extractó con EtOAc (3x50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto crudo en la forma de un sólido color café oscuro (210 mg). El material crudo se tomó sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO): 8.29-8.14 (3H, m), 7.90 (1H, dd, J 9.1 y 2.3), 7.77 (1H, td, J 8.5 y 2.3), 7.54 (2H, br s), 7.15-7.05 (2H, m) y 3.00 (3H, d, J 5.0).

N4-Metilbifenil-3,3\4,4'-tetraam¡na (Intermediario 7) Se suspendió N -metil-3,3'-dinitrobifenil-4,4,-diamina (crudo, 150 mg) en IMS (10 mL). El sistema se purgó con nitrógeno antes de que se agregara Pd (10% sobre carbono, 15 mg, 10 mol%). La mezcla se colocó bajo una atmósfera de H2 (ciclos 3x de vacío/balón) y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc a 95:5 EtOAc-MeOH) para producir el producto en la forma de un aceite color café claro (65 mg, 66% en 2 pasos). 1H RMN (DMSO): 6.73-6.63 (3H, m), 6.56-6.45 (2H, m), 6.37 (1 H, d, J 8.1), 4.42 (7H, br s) y 2.71 (3H, s). ter-Butil-4,4'-(1-metil-1 H, 1 'H-5,5'-bibenzo[d] ¡m idazol-2,2'-diil)bis(4,1 -fenileno)dicarbamato (Intermediario 8) Preparado mediante el Método 3 tal como se describió anteriormente.

H RMN (DMSO): 12.81 (1H, br s), 9.67 (2H, d, J 6.1), 8.15-8.05 (2H, m), 7.96-7.89 (1.5 H, m), 7.86-7.77 (2.5 H, m), 7.73-7.49 (8 H, m), 3.91 (3H, s) y 1.51 (18 H, s). 4, 4'-(1 -Metil-1 H,1'H-5,5,-bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)d ¡anilina (Compuesto 5) Se agitó ter-butil-4,4'-( 1 -metil-1 H, 1 ?-5, 5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)bis(4,1-fenileno)dicarbamato (83 mg, 0.13 mmoles) en TFA (4 ml_) durante 30 minutos. El solvente se eliminó ¡n vacuo y se agregó al residuo K2CO3 acuoso. El precipitado resultante se filtró, y se lavó con agua, posteriormente se secó (horno de vacío) para producir el producto en la forma de un sólido color blanco (46 mg, 81%).

LCMS RT = 1.44 minutos, MH+ 431.2; 1H RMN (DMSO): 12.49 (1H, br s), 7.89-7.83 (3H, m), 7.72 (1H, br s), 7.63-7.42 (6H, m), 6.74-6.64 (6H, m), 5.62 (4H, m) y 3.88 (3H, s). (v) Com puestos-bis no simétricos 4-(2-(4-Aminofenil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)benceno-1,2-diamina (Intermediario 9) Preparado mediante el Método 1, utilizando una proporción 1:1 de bifenil-3,3',4,4'-tetraamina a ácido 4-aminobenzoico y un tiempo de reacción de 2 horas. 1H RMN (D SO): 12.33 (1H, br s), 7.86-7.80 (2H, m), 7.45 (2H, br m), 7.25 (1H, dd, J 8.4 y 1.7), 6.86 (1H, d, J 2.1), 6.72 (1H, dd, J 7.9 y 2.1), 6.69-6.63 (2H, m), 6.57 (1H, d, J 7.9) y 5.80-4.40 (6H, br s). 4-(1 H,1 'H-5,5'-Bibenzo[d]imidazol-2-il)anilina (Compuesto 8) Se disolvieron 4-(2-(4-aminofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)benceno- ,2-diamina (200 mg, 0.64 mmoles) y ácido fórmico (0.24 mL, 6.35 mmoles) en H20 (2 mL), y la mezcla se calentó a una temperatura de 160°C durante 20 minutos bajo irradiación de microondas. Al momento de enfriarse, se formó un precipitado, el cual se filtró y se lavó con agua. El filtrado se hizo base con K2CO3 y se agitó durante 30 minutos, tiempo a través del cual se formó un precipitado. La mezcla se filtró y el precipitado se lavó con agua y se secó bajo succión. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (EtOAc a 85:15 EtOAc-MeOH) para producir el producto en la forma de un sólido color blanco (12 mg, 6%).

LCMS RT = 1.35 minutos, MH+ 326.3; 1H RMN (DMSO): 12.48 (2H, br s), 8.23 (1H, br s), 7.91-7.68 (4H, m), 7.65-7.41 (4H, m), 6.70-6.64 (2H, m) y 5.62 (2H, br s). 4-(2'-Fenil-1 H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2-il)anilina (Compuesto 9) Preparado a través del Método 1, utilizando únicamente un equivalente de ácido benzoico y un tiempo de reacción de 2 horas.

LCMS RT = 1.48 minutos, MH+ 402.0; 1H RMN (DMSO): 12.97 (1H, br s), 12.50 (1H, br s), 8.24-8.18 (2H, m), 7.96-7.80 (3.5 H, m), 7.76-7.70 (1.5 H, m), 7.68-7.43 (8 H, m), 6.67 (2H, d, J 8.7) y 5.63 (2H, br s). 4-(2-(4-Metoxifenil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)benceno-1 ,2-diamina (Intermediario 10) Preparado a través del Método 2, utilizando una proporción 1:1 de b¡fenil-3,3',4,4'-tetraamina a 4-metoxibenzaldehído, y calentando a una temperatura de 180°C durante 10 minutos. 1H RMN (DMSO): 12.68-12.62 (1H, br m), 8.14-8.07 (2H, m), 7.66-7.54 (1H, m), 7.51-7.43 (1H, m), 7.35-7.27 (1H, m), 7.16-7.08 (2H, m), 6.88 (1H, d, J 2.1), 6.76-6.71 (1H, m), 6.61-6.56 (1H, m), 4.55 (4H, br s) y 3.84 (3H, s). 2'-(4-Metoxifenil)-2-fenil-1 H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol (Compuesto 10) Preparado a través del Método 2, utilizando únicamente un equivalente de benzaldeh ido, y calentando a una temperatura de 180°C durante 10 minutos.

LCMS RT=1.52 minutos, MH+ 417.0; 1H RMN (DMSO): 12.99 (1H, br s), 12.82 (1H, br s), 8.24-8.19 (2H, m), 8.18-8.12 (2H, m), 7.97-7.96 (1 H, br m), 7.80-7.66 (2H, br m), 7.63-7.47 (4H, m), 7.17-7.10 (2H, m) y 3.85 (3H, s). (b) Ejemplo 2: Actividad de los compuestos de la presente invención contra C. difficile En la tabla 2 (se encuentra a continuación) se resume una lista de compuestos preferidos de la fórmula general (I), junto con su concentración mínima de inhibición (MIC) contra Clostridium difficile ATCC700057 y un aislado clínico (Cl) de Clostridium difficile: Tabla 2 En la tabla anterior, los símbolos utilizados para indicar los valores MIC son: + + + = <1 pg/mL + + = 1-16 pg/mL + = 17-64 pg/mL - = >64 pg/mL (c) Ejemplo 3: Actividad de los compuestos de la presente invención contra C. perfringens En la tabla 3 (se encuentra a continuación) se resume una lista de compuestos junto con su concentración mínima de inhibición (MIC) contra Clostridium perfringens ATCC13124 y un aislado clínico (Cl) de Clostridium perfringens. Los símbolos utilizados para indicar los valores MIC son como los de la tabla 2 (anterior).

Tabla 3 (d) Ejemplo 4; Actividad de los compuestos de la presente invención contra 5. pneumoniae En la tabla 4 (se encuentra a continuación), se resume una lista de los compuestos junto con su concentración mínima de inhibición (MIC) contra Streptococcus pneumoniae ATCC49619 y una cepa Streptococcus pneumoniae MD (MDR). Los símbolos utilizados para indicar los valores MIC, son como los de la tabla 2 (anterior).

Tabla 4 (e) Ejemplo 5: Actividad de los compuestos de la presente invención contra S. aureus En la tabla 5 (se encuentra a continuación), se resume una lista de los compuestos junto con su concentración mínima de inhibición (MIC) contra Staphylococcus aureus ATCC29213 y una cepa Staphylococcus aureus MDR (MDR). Los símbolos utilizados para indicar los valores MIC, son como los de la tabla 2 (anterior).

Tabla 5 Número de MIC MIC compuesto (ATCC29213) (MDR) 1 +++ +++ 2 ++ - 3 +++ +++ 4 - - 5 ++ ++ 6 +++ +++ 7 +++ +++ 8 ++ + 9 ++ ++ 10 +++ +++ 11 - - 12 - - (f ) Ejemplo 6: Actividad de los compuestos de la presente invención contra E. faecium En la tabla 6 (se encuentra a continuación), se resume una lista de los compuestos junto con su concentración mínima de inhibición (MIC) contra Enterococcus faecium y una cepa Enterococcus faecium MDR (MDR). Los símbolos utilizados para indicar los valores MIC, son como los de la tabla 2 (anterior).

Tabla 6 (g) Ejemplo 7: Actividad de los compuestos de la presente invención contra E. faecalis En la tabla 7 (se encuentra a continuación) se resume una lista de compuestos junto con su concentración mínima de inhibición (MIC) contra una cepa resistente a vancomicina de Enterococcus faecalis ATCC51299 (VR). Los símbolos utilizados para indicar los valores MIC, son como los de la tabla 2 (anterior).

Tabla 7 (h) Ejemplo 8: Especificidad de los compuestos de la presente invención Ninguno de los compuestos descritos anteriormente mostró actividad significativa (MIC >64 pg/mL) contra la bacteria facultativamente anaeróbica Gram-negativa Escherichia coli (ATCC25922). Únicamente los compuestos 7 y 10 mostraron actividad contra el anaerobo obligado Gram negativo Bacteroides fragilis (se probaron tanto ATCC25285 como el aislado clínico).

E. coli y Bacteroides fragilis son representativos de la flora normal del intestino, y por consiguiente actúan como sustitutos de la flora microbiana del intestino.

Los datos establecidos en los ejemplos 2 a 7, muestran que el compuesto 2 es altamente selectivo para Clostridium difficile en forma relativa a C. perfringens, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis. Este compuesto tampoco mostró actividad antibacteriana significativa contra Bacillus subtilis o Bacteroides fragilis.

Por lo tanto, los datos muestran que los compuestos de la presente invención pueden encontrar utilidad en el tratamiento de CDAD sin originar perturbación patológica de la flora normal del intestino.

(VIII) Equivalentes La descripción anterior describe las modalidades actualmente preferidas de la presente invención. Se espera que a los expertos en la técnica se les ocurran numerosas modificaciones y variaciones en la práctica de la presente invención, al momento de la consideración de estas descripciones. Dichas modificaciones y variaciones están proyectadas para estar comprendidas dentro de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (33)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I): en donde: L1 es un enlace directo o un átomo enlazador o grupo; R1 y R2 cada uno son seleccionados independientemente de H y C -6 alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos, siendo la sustitución opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, N02, R6, OR6, N(R6)2, COR6, C02R6, S02R6, NR7COR6, NR7C02R6, NR7S02R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 y S02NR6R7, siempre que al menos uno de R1 y R2 sea cíclico; Cada R5 es seleccionado independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, OR7, N(R7)2, CN y N02; X1 y X2 cada uno son seleccionados independientemente de N y CR3; X3 se selecciona de NR4, O y S; X4 es NH; y R3 se selecciona de H, halo y C -6 alquilo; R4 se selecciona de H y d-6 alquilo; R6 se selecciona de H, alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C4-C7 carbociclilo, C4- C7 heterociclilo y arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; y R7 se selecciona de hidrógeno y C1-C4 alquilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; o un N-óxido, sal, hidrato, solvato, complejo, bioisóstero, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad asociada con Clostridium difficile (CDAD).

2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque X1 y/o X2 es N.

3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque X3 es NR4.

4. El compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 y R2 cada uno son seleccionados independientemente de H y arilo.

5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R1 y R2 cada uno son seleccionados independientemente de H y arilo opcionalmente sustituido con OR6 y N(R6)2.

6. El compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R y R2 cada uno son cíclicos.

7. El compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R se selecciona de H y d-C6 alquilo.

8. El compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque cada R5 es H.

9. El compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque L1 es un enlace directo, por ejemplo un enlace directo entre las posiciones 5 y/o 6 de cada ciclo.

10. El compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque L1 se selecciona de O, S, S02, NR7, C(R7)2 y C = 0.

11. El compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es simétrico, por ejemplo, en donde R1 y R2 son los mismos.

12. El compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque es no simétrico, por ejemplo, en donde R1 y R2 son diferentes.

13. El compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 y/o R2 es (son) heterociclilo o heteroarilo.

14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque R y/o R2 es (son): (a) heterociclilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, N02, R6, OR6, N(R6)2, COR6, C02R6, S02Rs, NR7COR6, NR7C02R6, NR7S02R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 y S02NR6R7; o (b) heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, N02, R6, OR6, N(R6)2, COR6, C02R6, S02R6, NR7COR6, NR7C02R6, NR7S02R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 y S02NR6R7.

15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque R y/o R2 es (son) piridilo.

16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque R1 y R2 son piridilo.

17. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15 o en la reivindicación 16, caracterizado porque el piridilo es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, N02, R6, OR6, N(R6)2, COR6, C02R6, S02R6, NR7C0R6, NR7C02R6, NR7S02R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 y S02NR6R7.

18. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque es 2,2'-Di(piridin-4-il)-1 H, 1 'H-5,5'-bibenzo[d]im¡dazol, o un N-óxido, sal, hidrato, solvato, complejo, bioisostero, metabolito o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de los compuestos 1 a 12 tal como se describe en la tabla 1 de la presente invención.

20. El compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de CDAD en tanto que escasea la flora normal del intestino.

21. El compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el CDAD se selecciona de: (a) colitis; (b) colitis pseudomembranosa; (c) diarrea; y (d) enfermedad asociada con antibiótico.

22. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad asociada con antibiótico se selecciona de: (a) diarrea asociada con antibiótico; y (b) colitis asociada con antibiótico.

23. El compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es un agente Clostridium difficile selectivo.

24. Una combinación que comprende un compuesto tal como se define en cualesquiera reivindicaciones anteriores, y un agente adyuvante seleccionado de los descritos en la presente invención.

25. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 24, caracterizada porque comprende un compuesto tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores y un agente adyuvante seleccionado de: (a) vancomicina, (b) metronidazol; (c) un probiótico; (d) un pre-biótico; (e) un secuestrador de bacteriotoxi na (por ejemplo, resina de intercambio de iones); (f) inmunoglobulina intravenosa; y (g) un agente anti-diarreico.

26. La combinación tal como se describe en la reivindicación 24 o reivindicación 25, caracterizada porque comprende un compuesto tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores y un probiótico seleccionado de la especie Saccharomyces y/o Lactobacillus.

27. La combinación tal como se describe en la reivindicación 24 o reivindicación 25, caracterizada porque el compuesto, tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, y el agente adyuvante están asociados en forma física o no física.

28. Un método para tratar una infección bacteriana o enfermedad bacteriana en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto tal como se define en cualesquiera reivindicaciones 1 a 23 o una combinación tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 24 a la 27.

29. Un método para exterminar una bacteria o inhibir, reducir o prevenir el crecimiento de la misma, en donde el método comprende contactar la bacteria con un compuesto tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23, o una combinación tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 24 a 27.

30. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 23, o una combinación tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 24 a 27.

31. Un compuesto tal como se define en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 23, que se selecciona por ejemplo de: 4,4'-(3,-metil-1 H ,3' H -5 , 5'-bi benzo[d]imid azol-2 , 2' -diil)dianilina 4,4,-(1-metil-1H,1,H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)dianilina 4,4'-(1 H,1'H-5,5,-bibenzo[d]imidazol-2,2'-diil)bis(N-metilanilina) 4-(1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazol-2-il)anilina 4-(2'-fenil-1 H,1'H-5,5,-bibenzo[d]imidazol-2-il)anilina 2'-(4-metoxifen¡l)-2-fen¡l-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]¡midazol 5,5'-(1 H,1 'H-5,5,-bibenzo[d]¡midazol-2,2'-diil)dipiridin-2-amina.

32. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 31, para utilizarse en terapia o profilaxis, por ejemplo en el tratamiento de una infección o enfermedad bacteriana.

33. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse en el tratamiento de un subgrupo de pacientes seleccionados de: (a) sujetos tratados, o que están llevando un tratamiento, con inhibidores de bomba de protones; (b) sujetos tratados o que están llevando el tratamiento, con antagonistas de receptor H2; (c) sujetos tratados, o que están llevando el tratamiento con diuréticos; (d) sujetos hospitalizados; (e) sujetos con tubos de alimentación implantados; (f) sujetos que pasan por ventilación mecánica; (g) sujetos tratados o que llevan tratamiento con probióticos; y (g) sujetos tratados o que llevan tratamiento con vancomicina y/o metronidazol.