JP2012505012A - 急性脳卒中の診断 - Google Patents

Abstract

急性脳卒中が疑われる患者を評価する方法であって、この方法は、ａ）患者において、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）、または両方の信号を得るステップと、ｂ）１つ以上の信号を処理して、患者の脳血行動態の尺度を１つ以上得るステップと、ｃ）前記尺度を病気の指標または治療法の選択または両方に対応させるための規則を患者に適用するステップとを含む。
【選択図】図１

Description

関連出願
本願は、同日に出願された二つの他のＰＣＴ特許出願に関連し、一つは名称「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」（弁理士整理番号４７３２０）であり、もう一つは名称「Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｓｔｒｏｋｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ」（弁理士整理番号４４０６４）である。

本願は、２００８年１０月７日に出願された米国仮出願６１／１０３２８７からの３５ＵＳＣ１１９（ｅ）下の優先権を主張する。その出願は、２００７年１１月１５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＬ２００７／００１４２１に関連し、そのＰＣＴ出願は、２００６年１２月１４日に出願された米国特許出願１１／６１０５５３からの優先権を取得し、その米国特許出願は、二つの関連するＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００６３１及びＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００６３２（ともに２００５年６月１５日出願）の一部継続出願である、２００６年１月１７日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５０１７４の一部継続出願でありかつそこからの優先権を主張する。それらの二つのＰＣＴ出願はともに、２００４年７月１５日に出願された米国特許出願１０／８９３５７０の一部継続出願であり、それは、２００３年１月１５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＬ０３／０００４２の一部継続出願であり、それは２００２年１月１５日に出願された米国仮特許出願６０／３４８２７８からの３５ＵＳＣ１１９（ｅ）下の利益を主張する。

上記の出願の全ての内容は、参照として本書に完全に記載されているように援用される。

技術分野
本発明は、その一部の実施形態では、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）および／またはフォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）を用いて急性脳卒中を診断かつ／またはその治療法を選択するための方法およびシステムに関し、さらに詳しくは、急性脳卒中に対し血栓溶解療法を選択または拒絶するための方法およびシステムに関するが、それに限定されない。

多くの脳血行動態パラメータは、脳血管系の機能に影響を及ぼし得る脳卒中、外傷、および他の状態を診断するのに臨床的に有用である。これらのパラメータとして局所脳血量、脳血流、脳灌流圧、平均通過時間、ピーク到達時間、および頭蓋内圧が挙げられる。これらのパラメータを測定するために使用される多くの方法は、正確な結果を出すが、侵襲性であるため、あるいは高価かつ／または非携帯型の機器を必要とするため、連続モニタリング用または病院環境外での初期診断用には実用的でない。そのような方法として、脳脊髄液内または動脈内へのプローブの挿入、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、灌流コンピュータ断層撮影（ＰＣＴ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）、および経頭蓋ドップラ超音波法（ＴＣＤ）が挙げられる。この先行技術の幾つかは、ＵＳ２００７／０２８７８９９およびＷＯ２００８／０７２２２３として公開された米国特許出願１１／６１０５５３、ならびに上に列挙した他の関連出願に概説されている。

脳血行動態パラメータを求めるための灌流コンピュータ断層撮影の使用、および、脳卒中患者の治療コースの評価および選択におけるこれらのパラメータの使用は、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒらの「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣＴ Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｍａｐｓ： Ａ Ｎｅｗ Ｔｏｏｌ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｓｔｒｏｋｅｓ」、Ｊ． ｏｆ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ １８、２１９〜２２６（２００５）；Ｒｏｌａｎｄ Ｂｒｕｅｎｉｎｇ、Ａｘｅｌ Ｋｕｅｔｔｎｅｒ、およびＴｈｏｍａｓ ＦｌｏｈｒによるＰｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｓｌｉｃｅ ＣＴ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００５）、特に９６ページ；Ｅｌｌｅｎ Ｇ．Ｈｏｅｆｆｎｅｒらの「Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ＣＴ： Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２３１、６３２〜６４４（２００４）；ならびにＨｉｒｏｓｈｉ Ｈａｇｉｗａｒａらによる「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｆａｔｅ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｌｅｓｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」、Ｊ． Ｃｏｍｐｕｔ． Ａｓｓｉｓｔ． Ｔｏｍｏｇｒ． ３２、６４５〜６５０（２００８）に記載されている。

Ａ．Ｍ．Ｗｅｉｎｄｌｉｎｇ、Ｎ．Ｍｕｒｄｏｃｈ、およびＰ．Ｒｏｌｆｅの「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｓｉｚｅ ｏｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ａｎｄ ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｔｏ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｍ」、Ｍｅｄ． ＆ Ｂｉｏｌ． Ｅｎｇ． ＆ Ｃｏｍｐｕｔ． ２０、５４５〜５４９（１９８２）は、頭の前部および後部に別々の電流および電圧電極を使用し、心周期にわたるインピーダンスのピークピーク変化を測定して血流を求める、頭部の血流の測定を記載している。測定された血流のうちのどれだけが頭皮血流によるか、かつどれだけが頭蓋内血流によるかを決定するために、頭部に止血帯を巻いて頭皮血流を一時的に停止させ、次いで解放した。心臓周波数でＰＰＧセンサからの信号に検出可能な変動が無いときに、頭皮血流は完全に遮断されたとみなした。

Ｊ．Ｇｒｏｎｌｕｎｄ、Ｊ．Ｊａｌｏｎｅｎ、およびＩ．Ｖａｌｉｍａｋｉ（「Ｔｒａｎｓｃｅｐｈａｌｉｃ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａ ｍｅａｎｓ ｆｏｒ ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｖｏｌｕｍｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｈｅａｄ‐ｕｐ ｔｉｌｔ」、Ｅａｒｌｙ Ｈｕｍａｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ４７（１９９７）１１〜１８）は、早産新生児の頭部の電気インピーダンス測定を記載している。心周期に関連付けられるインピーダンスの変化は、脳の総血液量の変化を反映していると言われており、これを実証していると言われる以前の論文を参照する。１．５から４Ｈｚの範囲のインピーダンスの変動は、乳幼児の頭部が２０度上に傾けられたときに、平均して２７％減少することが明らかになった。同じグループによる関連研究を記載する従前の論文として、Ｊ．Ｇｒｏｎｌｕｎｄらの「Ｈｉｇｈ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｅｐｈａｌｉｃ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ： Ａ Ｎｅｗ Ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｆｏｒ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ？」、（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐａｒｉｓ、１９９２年１０月２９日〜１１月１日、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＩＥＥＥ、ＵＳ、第６巻、Ｃｏｎｆ．１４、１９９２年１０月２９日、２５１３〜２５１５頁）がある。

レオエンセファログラフィ（ＲＥＧ）は、頭部の生体インピーダンス測定を用いて脳の血液循環および循環障害に関する情報を得る技術である。一般的に、特定の電極配置に対し、頭部のインピーダンスＺの変化は、頭部の血液の量および分布の変化による、心周期にわたり、時には呼吸周期にわたる時間ｔの関数として測定される。Ｗ．Ｔｒａｃｚｅｗｓｋｉら（「Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｒｈｅｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｏｒｍａｌ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ ２２，８３６〜８４３（２００５））によって記載される通り、ＲＥＧは通常、循環抵抗の問題および動脈の弾性の問題を測定または診断するために使用される。例えば正常圧水頭症の患者で、Ｔｒａｃｚｅｗｓｋｉらは、脳の小動脈の弾性によって異なる２種類のＺ（ｔ）のパターンを見つけている。所定の患者に見られるＺ（ｔ）のパターンは、水頭症に対する異なる治療の起こり得る結果について予測をするために有用であると言われている。これらの患者は全員、ＩＣＰの同様の正常値を有する。

Ｇ．ＢｏｎｍａｓｓａｒおよびＳ．Ｉｗａｋｉの「Ｔｈｅ Ｓｈａｐｅ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｏｐｙ（ＥＩＳ） ｉｓ ａｌｔｅｒｅｄ ｉｎ Ｓｔｒｏｋｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ」（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ＩＥＥＥ ＥＭＢＳ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ、ＵＳＡ、２００４年９月１〜５日）は、電気インピーダンスを用いて、脳卒中患者に存在するが健常者には存在しない脳髄液の分布の非対称性を測定するシステムを記載している。システムは、被検者の頭部の周りに対称的に配置された１０個の電極を使用して、全ての電極の電位を測定しながら、選択された任意の電極対の間に０ないし２５ｋＨｚの白色雑音電流を通す。システムは、頭の前部と後部との間に電流を通した場合に、最もよく機能することが分かったが、論文は頭の左側および右側に対称的に配置された電極間の電流の通過についても記載している。

ＢｒｉｄｇｅｒらのＷＯ０２／０７１９２３は、音響信号から得られた頭部のパルス波形の測定および解析を記載している。頭部外傷患者、および程度はそれより低いが脳卒中患者も、正常な被検者とは違いがあることが分かる。外傷および脳卒中の患者は、５ないし１０Ｈｚの心拍数の高調波で、正常な被検者より高い振幅を有することが分かっている。

Ｙｕ．Ｅ．Ｍｏｓｋａｌｅｎｋｏらの「Ｓｌｏｗ Ｒｈｙｔｈｍｉｃ Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｃｒａｎｉｕｍ： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｌｏｇｙ， Ｏｒｉｇｉｎ， ａｎｄ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ」、Ｈｕｍａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２７、１７１〜１７８（２００１）は、明らかに脳の血液供給および酸素消費量の調節および脳脊髄液の循環に関係する周波数０．０８ないし０．２Ｈｚの低速波の研究に、頭部の電気インピーダンス測定値およびＴＣＤ超音波測定値を使用することを記載している。この研究は健康な被検者および頭蓋内高血圧を患っている患者で行なわれた。Ａ．Ｒａｇａｕｓｋａｓらの「Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ‐ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｒａｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔｓ」、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ２５、６６７〜６８７（２００３）は、頭部外傷患者において、そのような低速波のみならず、心臓周波数のパルス波、頭蓋内血液量をも非侵襲的に監視するために超音波を使用することを記載し、それらを使用して頭蓋内圧を決定できることを明らかにしている。

追加的な背景技術として、ＮａｉｓｂｅｒｇらのＷＯ０２／０８７４１０；Ｋｉｄｗｅｌｌ ＣＳらのＣｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＭＲＩ ａｎｄ ＣＴ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ、ＪＡＭＡ；２００４：２９２：１８２３〜１８３０；Ｈｏｒｏｗｉｔｚ ＳＨらのＣｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ‐ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ５ ｈｏｕｒｓ ｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ、Ｓｔｒｏｋｅ；１９９１：２２ １２４５〜１２５３；Ｔｈｅ ＡＴＬＡＮＴＩＳ、ＥＣＡＳＳ、ａｎｄ ＮＩＮＤＳ ｒｔ‐ＰＡ ｓｔｕｄｙ ｇｒｏｕｐ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓのＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｕｔｃｏｍｅ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ ｓｔｒｏｋｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｐｏｏｌｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＡＴＬＡＮＴＩＳ， ＥＣＡＳＳ， ａｎｄ ＮＩＮＤＳ ｒｔ‐ＰＡ ｓｔｒｏｋｅ ｔｒｉａｌｓ、Ｌａｎｃｅｔ；３６３：７６８〜７７４；Ａｌｂｅｒｓ ＧらのＡｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ：Ｔｈｅ ｓｅｖｅｎｔｈ ＡＣＣＰ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃｈｅｓｔ ２００４；１２６：４８３〜５１２；Ｋｏｈｒｍａｎｎ ＭらのＭＲＩ ｖｅｒｓｕｓ ＣＴ‐ｂａｓｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈｉｎ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ ３ ｈｏｕｒ ｔｉｍｅ ｗｉｎｄｏｗ ａｆｔｅｒ ｓｔｒｏｋｅ ｏｎｓｅｔ：ａ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ、Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２００６；５：６６１〜６６７；Ａｌｂｅｒｓ ＧＷらのＭａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｅａｒｌｙ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｍａｇｉｎｇ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｓｔｒｏｋｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（ＤＥＦＵＳＥ） ｓｔｕｄｙ、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２００６；６０：５０８〜５１７；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ＳＣらのＮａｔｉｏｎａｌ ｓｔｒｏｋｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ａｔｔａｃｋｓ、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２００６；６０：３０１〜３１３が挙げられる。

本発明の一部の実施形態の態様は、ＩＰＧおよび／またはＰＰＧを使用して急性脳卒中患者を評価して、例えばどの患者が血栓溶解療法から恩恵を受ける可能性が高いかを決定することに関する。

本発明の例示的実施形態では、急性脳卒中が疑われる患者を評価する方法であって、
ａ）患者において、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）、または両方の信号を得るステップと、
ｂ）１つ以上の信号を処理して、患者の脳血行動態の尺度を１つ以上得るステップと、
ｃ）前記尺度を病気の指標または治療法の選択または両方に対応させるための規則を患者に適用するステップと、
を含む方法を提供する。

任意選択的に、尺度は、脳血量（ＣＢＶ）の尺度ならびに脳血流（ＣＢＦ）およびピーク到達時間（ＴＴＰ）の一方または両方の尺度を含むか、またはそれらを求めるために使用することができ、規則を適用するステップは、少なくともＣＢＶの尺度を虚血の大きさに対応させること、および少なくともＣＢＦおよびＴＴＰの一方または両方の尺度をペナンブラの程度に対応させることを含む。

任意選択的に、規則を適用するステップは、血栓溶解療法の選択に対応させること、または血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む。

任意選択的に、規則を適用するステップは、脳半球ＣＢＦがｈＣＢＦ閾値より高い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む。

任意選択的に、ｈＣＢＦ閾値は毎分１００グラム当たり２０から５０ミリリットルの間である。

加えて、または代替的に、規則を適用するステップは、脳半球対全脳ＣＢＦの比がｈＣＢＦ比閾値より高い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む。

任意選択的に、ｈＣＢＦ比閾値は８０％から５０％の間である。

加えて、または代替的に、規則を適用するステップは、脳半球ＴＴＰがｈＴＴＰ閾値より低い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む。

加えて、または代替的に、規則を適用するステップは、脳半球対全脳ＴＴＰの比がｈＴＴＰ比閾値より低い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む。

任意選択的に、ｈＴＴＰ比閾値は１．１から２の間である。

加えて、または代替的に、規則を適用するステップは、脳半球ＣＢＶがｈＣＢＶ閾値より低い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む。

任意選択的に、ｈＣＢＶ閾値は１００グラム当たり３から４ミリリットルの間である。

加えて、または代替的に、規則を適用するステップは、脳半球対全脳ＣＢＶの比がｈＣＢＶ比閾値より低い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む。

任意選択的に、ｈＣＢＶ比閾値は８０％から５０％の間である。

加えて、または代替的に、規則を適用するステップは、局所ＣＢＶがｒＣＢＶ閾値より高い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む。

任意選択的に、ｒＣＢＶ閾値は１００グラム当たり１．５から２．５ミリリットルの間である。

加えて、または代替的に、規則を適用するステップは、局所対全脳ＣＢＶの比がｒＣＢＶ比閾値より高い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む。

任意選択的に、ｒＣＢＶ比閾値は３０％から７５％の間である。

本発明の実施形態では、信号を取得して処理するステップは、少なくとも部分的に病院環境外で行なわれる。

任意選択的に、尺度は脳血流（ＣＢＦ）、脳血量（ＣＢＶ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、およびピーク到達時間（ＴＴＰ）の全脳、脳半球、および局所尺度のうちの１つ以上、ならびに上記パラメータの数学関数の推定値を単独で、または任意の組合せで含む。

任意選択的に、信号は少なくとも主として頭部の左側の測定から得られる第１信号と、第１測定の実質的な鏡像である頭部の右側の測定から主として得られる第２信号とを含み、処理ステップは、第１および第２信号を比較することを含む。

任意選択的に、１つ以上の信号は、患者の頭部の両側性対称面に対して実質的に対称または非対称に行なわれるインピーダンス測定から得られる少なくとも１つの信号を含む。

本発明の実施形態では、１つ以上の信号を処理するステップは、心周期の有効立上り時間間隔を求めることを含む。

任意選択的に、有効立上り時間間隔は、信号が信号の最小値より上の信号の最大範囲の固定百分率に最初に達したときに開始する。

加えて、または代替的に、有効立上り時間間隔は、信号が信号の最大値より低い信号の最大範囲の固定百分率に最初に達したときに終了する。

代替的に、有効立上り時間間隔は、有効立上り時間間隔の開始後の信号の最大勾配で、または正の３次微分による信号の最初の変曲点で、または信号の最初の局所最大値で終了する。

任意選択的に、１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔にわたる信号の積分を求めることを含む。

任意選択的に、１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔にわたる前記信号の積分を、心周期の有効立下り時間間隔にわたる前記信号の積分と比較することを含む。

加えて、または代替的に、１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔中の信号の曲率を求めることを含む。

任意選択的に、処理ステップは、信号を正規化して、信号の増幅度に依存しない尺度を得ることを含む。

任意選択的に、処理ステップは、時間間隔を心周期に対して正規化することを含む。

本発明の実施形態では、この方法はまた、患者の心電図（ＥＣＧ）信号を得るステップをも含み、処理ステップは、ＥＣＧ信号を使用して心周期におけるＩＰＧまたはＰＰＧ信号の特徴のタイミングを較正することを含む。

任意選択的に、１つ以上の信号は、主として頭部の片側で行なわれる測定から得られる信号を含み、処理ステップは、少なくとも前記信号を使用して、頭部の前記片側で、または頭部の反対側で、脳半球または局所脳血行動態パラメータの推定値である尺度を求めることを含む。

任意選択的に、脳半球または局所脳動脈流パラメータは、臨床上の証拠が脳卒中の発生を示している側の頭部のものである。

任意選択的に、処理ステップは、
ａ）信号のうちの最初の信号に第１アルゴリズムを適用して第１尺度を計算するステップと、
ｂ）信号のうちの２番目の信号に第１アルゴリズムと同一または実質的に同一の第２アルゴリズムを適用して、第２尺度を計算するステップと、
ｃ）第１尺度と第２尺度を比較するステップと、
を含む。

任意選択的に、最初の信号は、両側性対称面に対して頭部に実質的に対称に行なわれる測定から得られ、信号のうちの２番目の信号は、主として頭部の片側に行なわれる測定から得られる。

代替的に、最初の信号および２番目の信号は両方とも、主として頭部の同一側で行なわれる測度から得られる。

任意選択的に、最初の信号および２番目の信号のうちの１つはＩＰＧ信号であり、もう１つはＰＰＧ信号である。

さらに、本発明の例示的実施形態では、患者の急性虚血性脳卒中を評価するためのシステムであって、
ａ）電流源と、
ｂ）患者の頭部に配置するように適応された少なくとも２つのセンサであって、各々が、電流源からの電流を頭部に通してインピーダンスを測定するように適応されたＩＰＧ電極構造を含むか、電流源によって付勢されるＰＰＧセンサを含むか、または両方を含んで成るセンサと、
ｃ）センサから１つ以上の信号の１つ以上の波形を受け取り、この波形を処理して患者の脳血行動態の１つ以上の尺度を取得し、かつ前記尺度を病気の指標または治療法の選択または両方に対応させる規則を患者に適応するコントローラと、
を含むシステムを提供する。

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および／または科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および／または材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。

本発明の実施形態の方法および／またはシステムを実行することは、選択されたタスクを、手動操作で、自動的にまたはそれらを組み合わせて実行または完了することを含んでいる。さらに、本発明の装置、方法および／またはシステムの実施形態の実際の機器や装置によって、いくつもの選択されたステップを、ハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェア、あるいはオペレーティングシステムを用いるそれらの組合せによって実行できる。

例えば、本発明の実施形態による選択されたタスクを実行するためのハードウェアは、チップまたは回路として実施されることができる。ソフトウェアとして、本発明の実施形態により選択されたタスクは、コンピュータが適切なオペレーティングシステムを使って実行する複数のソフトウェアの命令のようなソフトウェアとして実施されることができる。本発明の例示的な実施形態において、本明細書に記載される方法および／またはシステムの例示的な実施形態による１つ以上のタスクは、データプロセッサ、例えば複数の命令を実行する計算プラットフォームで実行される。任意選択的に、データプロセッサは、命令および／またはデータを格納するための揮発性メモリ、および／または、命令および／またはデータを格納するための不揮発性記憶装置（例えば、磁気ハードディスク、および／または取り外し可能な記録媒体）を含む。任意選択的に、ネットワーク接続もさらに提供される。ディスプレイおよび／またはユーザ入力装置（例えば、キーボードまたはマウス）も、任意選択的にさらに提供される。

本明細書では本発明のいくつかの実施形態を単に例示し添付の図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の実施形態を例示考察することだけを目的としていることを強調するものである。この点について、図面について行う説明によって、本発明の実施形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。

図１は、本発明の例示的実施形態に係る、急性脳卒中患者を診断する脳灌流診断システムを概略的に示す。

図２は、図１のシステムを用いて患者を診断する方法を示すフローチャートである。

図３は、患者の頭部に配置された、図１のシステムに使用することのできる例示的ＩＰＧ電極構造およびＰＰＧセンサを概略的に示す詳細図である。

図４は、図３に示すＩＰＧ電極構造の詳細概略図である。

図５は、図３に示すＰＰＧセンサの詳細概略図である。

図６Ａは、全脳ＣＢＶが高い患者のＩＰＧおよびＰＰＧ信号を概略的に示す。 図６Ｂは、全脳ＣＢＶが低い患者のＩＰＧおよびＰＰＧ信号を概略的に示し、本発明の例示的実施形態に係るＩＰＧおよびＰＰＧ信号を解析する方法を例証する。

本発明は、その一部の実施形態では、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）および／またはフォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）を用いて急性脳卒中を診断かつ／またはその治療法を選択するための方法およびシステムに関し、さらに詳しくは、急性脳卒中に対し血栓溶解療法を選択または拒絶するための方法およびシステムに関するが、それに限定されない。

本発明の一部の実施形態の態様は、急性脳卒中の疑いがある患者を評価し、かつ、特に患者が血栓溶解療法から恩恵を受ける可能性が高いか否かを決定する方法に関する。この方法はＩＰＧおよび／またはＰＰＧ信号を使用して、患者の脳血行動態の尺度、例えば脳血流（ＣＢＦ）、脳血量（ＣＢＶ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、およびピーク到達時間（ＴＴＰ）のような標準脳血行動態パラメータの推定値を取得する。これらの尺度は、患者が虚血性脳卒中、出血性脳卒中、または全く別の病状、例えば脳卒中と同様の臨床症状を生じる脳腫瘍であるか否かを決定するために使用することができる。患者が虚血性脳卒中である場合、これらの尺度は、虚血のコアおよびペナンブラの大きさを推定するために使用することができる。一般的に、潜在的に救うことのできる脳組織の比較的大きいペナンブラが存在する中間規模の虚血性脳卒中の患者のみにおいて、血栓溶解療法の恩恵はリスクを上回る可能性が高い。灌流ＣＴおよびＭＲＩのような先行技術の脳血行動態パラメータの決定方法は高価であり、かつ特定の病院でしか利用できないため、ＩＰＧおよび／またはＰＰＧ信号を用いて患者を評価することは、潜在的に有利である。他方、ＩＰＧおよびＰＰＧ信号は、救急救命士が患者の家もしくは救急車内で、または任意の病院の救急救命室で迅速に測定することができ、適切な場合には、助ける可能性の高い時間窓内に、素早く血栓溶解療法を開始することが可能になる。ＩＰＧおよび／またはＰＰＧ信号はまた、血栓溶解療法の通常の制限時間を越えているが、依然として恩恵を受ける可能性が高いことがその脳血行動態パラメータから示される、虚血性脳卒中患者を評価するためにも使用することができる。

典型的には、ＣＢＶは、血流が完全に停止して、たとえ血流を回復することができても組織が梗塞に進行する可能性の高い、虚血のコア領域だけが低下する。他方、脳組織が危険な状態にあるが潜在的に助けることのできるペナンブラ全体で、ＣＢＦは典型的に低下し、かつＴＴＰは典型的に正常時より長くなる。任意選択的に、ＩＰＧおよび／またはＰＰＧ信号は、ＣＢＶを推定して虚血性コア領域の大きさを決定するために、かつＣＢＦまたはＴＴＰまたは両方を推定してペナンブラの大きさを決定するために使用される。一般的に、血栓溶解療法は、虚血性コア領域の外側のペナンブラが比較的大きい患者に恩恵をもたらす可能性が高い。

ＩＰＧおよびＰＰＧ信号を解析する多種多様な方法が任意選択的に、標準パラメータを推定するために、または脳血行動態の他の尺度を得るために使用される。典型的には、尺度は心周期の位相の関数としての信号の挙動に依存するが、低速波振幅のようなより長い時間スケールにわたる挙動に基づく尺度を求めることもできる。信号は平滑化するか、複数の心周期で平均するか、あるいは他の方法で変換し、雑音を含むまたは範囲外にある心周期を除外することができる。尺度は、様々な方法で画定される心周期中の信号の有効立上り時間間隔、または有効立下り時間間隔に関係するかもしれない。尺度を取得するステップは、異なる信号に適用される実質的に同一のアルゴリズムから求められた尺度を比較すること、例えばＩＰＧおよびＰＰＧ信号を比較すること、または頭部の異なる側に関係するデータに基づいて信号を比較すること、または頭部の両側に対称的に関係するデータからの信号を頭部の片側だけに関係するデータからの信号と比較することを含むかもしれない。尺度は信号の増幅利得に依存せず、無次元であるかもしれない。任意選択的に、尺度を得るのにＥＣＧデータが使用され、例えばＥＣＧデータは、心周期に対する信号の特徴のタイミングを較正するために使用される。

本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、下記の説明に示される構成要素および／または方法の構成および配置の細部、または、図面および／または実施例によって例示される細部に限定されないことを理解しなければならない。本発明は他の実施形態が可能であり、あるいは、様々な方法で実施、または、実行される。

ここで図面を参照すると、図１は、急性脳卒中が疑われる患者１０２を評価するために使用される脳灌流モニタリングシステム１００を示す。任意選択的に、システム１００は救急医療スタッフまたは他の訓練を受けた救急救命士によって操作され、患者１０２は救急車内または病院の救急救命室内で、または救急車を待っている間に家でも、ガーニ１０４に横たわっている。コントローラ１０６は、患者の頭部に配置されたセンサ１０８にケーブル１１０で接続される。センサはＩＰＧ用の電極および／またはＰＰＧセンサを含み、それはコントローラ１０６によって解析されるＩＰＧおよびＰＰＧ信号を生成する。センサは以下で図３〜５により詳細に示す。任意選択的に、コントローラ１０６は、ＩＰＧおよびＰＰＧ信号からコントローラ１０６によって計算された脳血行動態パラメータの推定値を示すディスプレイを含む。任意選択的に、ＥＣＧ装置１１２は患者の胸部に配置されたＥＣＧ電極に接続され、ＥＣＧデータは、センサ１０８からの信号を解析する際にコントローラ１０６によって使用される。

図２は、図１のシステム１００を使用して、脳卒中が疑われる患者を評価する方法のフローチャート２００を示す。２０２で、患者の病態を評価する。患者を評価する際に、臨床症状が一般的にＩＰＧおよびＰＰＧ信号の解析と共に使用され、ＩＰＧおよびＰＰＧ信号を取得しかつ処理するのに使用される手順は、臨床症状に依存することがある。例えば、信号を解析する幾つかの方法は、脳卒中が起きた頭部の側と同じ側から得られた信号と、頭部の反対側から得られた信号とを見分ける。半身麻痺のような臨床症状は、頭部のどちら側で脳卒中が起きたかの指標を提供することができる。

２０４で、ＩＰＧ電極および／またはＰＰＧセンサを患者の頭部に配置する。本発明の一部の実施形態では、例えば頚動脈または頸部の別の動脈の血流の信号を測定するために、電極および／またはＰＰＧセンサを患者の頸部にも配置することがある。電極およびセンサをどのように患者の頭部に配置するかの詳細は、図３に関連して下述する。

２０６で、ＩＰＧ電極からの１つ以上のＩＰＧ信号および／またはＰＰＧセンサからの１つ以上のＰＰＧ信号をコントローラ１０６によって取得し、かつ２０８でこのコントローラによって処理する。これがどのように行なわれるかの実施例は以下で、見出し「ＩＰＧおよびＰＰＧ信号の例示的解析方法」の下に掲げる。コントローラ１０６は信号から１つ以上の推定脳血行動態パラメータ、例えばＣＢＦ、ＣＢＶ、ＭＴＴ、およびＴＴＰ、または他の脳血行動態の尺度を計算し、それは、急性脳卒中の診断を助け、その治療のコースを見つけるために、特に患者が血栓溶解療法から恩恵を受ける可能性が高いか否かを決定するために使用することができる。発明者らは、臨床試験で、パラメータが２倍または３倍の範囲にわたって変動する多くの異なる患者のサンプルで、ＩＰＧおよびＰＰＧ信号から計算された局所、脳半球、および全脳血行動態パラメータの推定値が、灌流ＣＴによって測定された同一脳血行動態パラメータに対し、約０．５ないし０．７の相関を有することを見出した。

推定脳血行動態パラメータまたは他の尺度は任意選択的に、２１０で表示される。２１２で、医療スタッフが表示された値を用いて、かつ／またはコントローラによって実行されるソフトウェアが、規則を適用して、虚血性脳卒中もしくは別の病状のような特定の疾患、および／または治療法の特定の選択に尺度を対応させる。患者が虚血性脳卒中を患った場合、脳卒中が起きた頭部の側で局所または脳半球ＣＢＦは正常値よりかなり低く、例えば毎分１００グラム当たり２０から５０ミリリットルの間の閾値より低くなり、かつ全脳ＣＢＦよりかなり低く、または頭部の反対側の局所または脳半球ＣＢＦより、例えば少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも５０％低くなることが予想される。これらの閾値および２１２、２１４、および２１６に対して記載される他の閾値は、全ての患者で一定である必要はなく、他のパラメータの値、または患者の体温および代謝、または他の要因によって左右されるかもしれないことに留意されたい。加えて、または代替的に、患者が虚血性脳卒中を患ったか否かを評価するためにＴＴＰを使用してもよく、ＴＴＰは虚血性脳卒中が起きた頭部の側で正常より高く、例えば３０から４０秒の間である閾値より高くなり、かつ頭部の反対側より、高くなることが予想される。例えば少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも５０％高くなることが予想される。他方、出血性脳卒中は、頭蓋内圧が増大するので、脳半球間では大きい差を生じることなく、全脳ＣＢＦの低下ならびに全脳ＭＴＴおよびＴＴＰの増大を導くことがある。そして脳卒中と同様の症状をもたらし得る他の状態、例えば脳腫瘍が、ＣＢＦの低下をもたらすことは全く予想されず、おそらく、血管新生のため、頭部の片側または両側でＣＢＦの正常値より高くなることが予想される。

患者が虚血性脳卒中を患ったことが推定パラメータから示された場合には、２１４で、患者が血栓溶解療法の恩恵を受けるには脳卒中が重篤すぎるか否か、医療スタッフによって、かつ／またはソフトウェアによって、評価が行なわれる。そのような重篤な脳卒中では、たとえ血流が回復しても組織が梗塞に進行する可能性の高い虚血のコア領域が比較的大きいかもしれず、血流を回復することによって脳組織を潜在的に救うことのできるペナンブラは比較的小さいかもしれない。そのような患者では、血栓溶解療法の恩恵を受ける潜在的可能性は小さく、血栓溶解療法を使用した場合、虚血の出血性変化のリスクが大きく増大するかもしれない。この種の重篤な虚血は、脳卒中が起きた頭部の側の局所および脳半球ＣＢＶが正常よりずっと低く、例えば１００グラム当たり３から４ミリリットルの間である閾値より低く、かつ全脳ＣＢＶならびに頭部の反対側の局所および脳半球ＣＢＶより例えば少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも５０％低いことによって示されるかもしれない。任意選択的に、患者は、局所および脳半球ＣＢＶの少なくとも１つがこれらの閾値より高い場合にのみ、血栓溶解療法の良い候補とみなされる。これは、ＣＢＶが虚血のコア領域のみで低下する傾向があるが、脳代償メカニズムが依然として働いて虚血に応答してＣＢＶを増大することのできるペナンブラではそうではない。

虚血が重篤すぎないことが推定パラメータから示された場合には、２１６で、患者が血栓溶解療法の恩恵を受けるには虚血が小さすぎる可能性が高いか否か、医療スタッフによってかつ／またはソフトウェアによって評価が行なわれる。虚血が充分に小さい患者は、血栓溶解療法無しでもペナンブラ組織の脳機能を充分に回復する可能性が高いが、血栓溶解療法は虚血の出血性変化またはどこか他の場所の脳出血のリスクの増大を伴うので、そのような患者が血栓溶解療法の恩恵を受ける可能性は高くない。そのような状態は、脳卒中の側の局所および脳半球ＣＢＦおよびＣＢＶの比較的小さい低下、および脳卒中の側のＴＴＰの比較的小さい増加によって示すことができる。例えば、そのような状態は、１００グラム当たり１．５から２．５ミリリットルの間である閾値より大きく、かつ７０％を超えず、または５０％を超えず、または２５％を越えない量だけ全脳または脳半球ＣＢＶより小さい、局所ＣＢＶによって示すことができる。ＴＴＰは虚血性脳卒中による血流の減少に対してＣＢＦより敏感であるので、ＴＴＰの変化は、虚血が充分に小さく、したがって脳の機能が血栓溶解療法無しに回復する可能性が高いか否かを評価する、特に敏感な方法であるかもしれないことを、前掲のＢａｕｍｇａｒｔｎｅｒらは見出した。

患者が血栓溶解療法の恩恵を受ける可能性が高いことがパラメータから示された場合には、２１８で血栓溶解療法が開始される。任意選択的に、患者は血栓溶解療法を受けた後、「Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｓｔｒｏｋｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ」と称する同時係属特許出願に記載するように、システム１００と同様のシステムによって監視される。決定プロセスにおけるいずれかの段階で、患者が血栓溶解療法の恩恵を受ける可能性が高くないと決定された場合、２２０で、適切な試験が行なわれ、かつ／または適切な処置が開始される。

図３は、患者３０２の頭部の適位置に配置された脳灌流モニタシステム用の組合せセンサ３００を示す。別の組合せセンサ３１０、任意選択的にセンサ３００の鏡像的センサが、患者の頭部の反対側で任意選択的に使用されるが、図３では大部分が隠れている。このセンサ設計は任意選択的に、図１のセンサ１０８に使用される。センサ３００は、皮膚との良好な電気的接触を確実にするために任意選択的に導電性ゲルにより、任意選択的に患者の前額部の一角に配置された、任意選択的に楕円形のＩＰＧ電極構造３０４を含む。任意選択的に円形のＰＰＧセンサ３０６は、任意選択的に患者のこめかみに配置される。ケーブル３０８はセンサ３００を脳潅流モニタのコントローラ、例えば図１のコントローラ１０６に接続する。ケーブルには任意選択的に、電極３０４用の２本のワイヤ、およびＰＰＧセンサ３０６用の４本のワイヤ（光源用および光検出器用にそれぞれ２本ずつ）を含めて８本のワイヤが入っている。ケーブル中のワイヤのうちの２本はセンサ３００には使用されず、頭部のそれぞれの側に２つのＩＰＧ電極を使用する開発中の新しい設計用に含まれる。

代替的に、ＩＰＧ電極および／またはＰＰＧセンサ用の任意の先行技術の設計または既製設計を含め、一体構造に組み合わされるかまたは別々のＩＰＧ電極および／またはＰＰＧセンサの任意の他の設計を使用してもよい。システムはＩＰＧ電極およびＰＰＧセンサの両方を使用する必要はなく、任意選択的にどちらか一方だけを使用する。

患者の頭部の両側で使用される組合せセンサは任意選択的に、頭部の両側性対称面に対して互いに鏡像または互いに略鏡像の位置および向きに配置される。同様に、２つの組合せセンサは互いに鏡像、または互いに略鏡像となるように構成される。設計および配置がそのような対称性を持つセンサの使用は、互いに実質的に鏡像である測定を比較することによって、脳卒中を示唆することのできる頭部の血液循環の小さい非対称性さえも検出するために、これらを使用することができるという潜在的利点を有する。電極およびセンサの構成が「略鏡像」であると言う場合、頭部の両側の対応する電極およびセンサは全て、互いに鏡像である場所から２ｃｍ、もしくは１ｃｍ、もしくは５ｍｍ、もしくは２ｍｍ、もしくは１ｍｍ以内に、または頭部の両側性対称の精度内に配置される。代替的に、対応する電極およびセンサが鏡像位置に着くにはあまりに近すぎる場合、これらの間違った位置に置かれたセンサおよび電極のＩＰＧおよびＰＰＧ信号から推論される左右の脳半球の脳血行動態パラメータの差異は、虚血性脳卒中患者に典型的に見られる左右の脳半球の脳血行動態パラメータの実際の差と比較して、または虚血性脳卒中患者の無作為のサンプルの間に典型的に見られるこれらのパラメータの値の範囲と比較して小さく、少なくとも２分の１、または５分の１、または１０分の１、または２０分の１になる。２つの測定は、構造が略鏡像である対応するセンサおよび／または電極により行なわれた場合、「互いに実質的に鏡像」である。測定の各々が頭部の両側性対称に対して非対称であるので、互いに鏡像であるが同一ではない２つの測定は、健康な被検者で通常そうであるように、頭部の血液循環が両側性対称である場合、同一信号を生じるはずである。そのような対の信号における差異は、頭部の血液循環の非対称性を明らかにすることができる。

患者によっては、頭皮もしくは脳の以前の外傷、または以前の脳外科手術が、頭部のインピーダンスに大きい非対称性を生じることがあるので、脳血液循環の非対称性を２つの鏡像測定からのインピーダンス信号の差異から単純に推論することはできない。同様に、火傷または他の外傷による広範囲かつ非対称な傷痕は、頭部の両側に対称的に配置されたセンサからのＰＰＧ信号に非対称性を生じることがある。これらの患者でさえ、初期差異が適切に較正されると、鏡像のＩＰＧまたはＰＰＧ信号間の差異の変化から、脳の血液循環の非対称性の変化を検出することが可能である。

本発明の一部の実施形態では、追加的電極および／またはＰＰＧセンサを使用する。例えば、頭部の各側に２つの電極が存在し、インピーダンス測定を非対称的に、例えば頭部の各側で局所的に、行なうことを可能にする。多数のそのような選択肢が、前掲の「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」と称する同時係属出願に記載されている。本書で使用する場合、インピーダンス測定は、それが対称でなく（例えば電流が前額部の中央から後頭部に流れる）、反対称でもなければ（例えば電流が右こめかみから左こめかみに流れる）、「非対称」であると言う。

図４は電極構造３０４をより詳細に示す。楕円リング状の電流電極４００は楕円形電圧電極４０２を取り囲む。ケーブル３０８のワイヤの１本は電流電極に接続し、それは頭部に電流を通し、ワイヤの１本は電圧電極に接続し、それは高インピーダンス回路を介して電位を測定し、電流をほとんど通さない。どちらも絶縁保持器４０４に埋め込まれ、コネクタ４０６は、図３に示すケーブル３０８の端部のコネクタに嵌め込まれる。中心の電圧電極を取り囲むリング状電流電極を使用する潜在的利点の幾つかは、前掲の２つの関連特許出願、ＵＳ２００５／００５４９３９として公開された米国特許出願１０／８９３５７０、およびＷＯ２００６／０１１１２８として公開されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００６３２に記載されているが、これらの出願では電極は楕円形というよりむしろ円形である。リング状電流電極は、同一面積のより小型の電流電極を使用した場合、より広範囲の電流分布を生じることができ、結果的に脳内に流れる電流が多くなり、頭皮に流れる電流は少なくなる。電流電極とは絶縁された別個の高インピーダンス電圧電極は、電流を通しかつ電圧を測定するために同一電極を使用した場合より、高インピーダンスの皮膚および頭蓋からの寄与が比較的わずかに低下し、頭蓋内部における電圧降下を効果的に測定することができる。安全上の理由から、電極は少なくとも数ｋＨｚの周波数および２．５ｍＡ以下の電流を使用する。以下で実施例に示す試験データの場合、２５ｋＨｚの周波数および１ｍＡ以下の電流を使用した。

図５は、皮膚と接触するセンサの表面を示すＰＰＧセンサ３０６の詳細図を示す。センサは、迷光を入らせない不透明な保持器５０４内に埋め込まれた赤色ＬＥＤ５００およびフォトダイオード５０２を含む。適切なＬＥＤとして、例えば、ＩＩＩ‐Ｖ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓによって販売された型式ＴＦ２８１‐２００がある。適切なフォトダイオードとして、例えば、同じくＩＩＩ‐Ｖ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓによって販売された型式ＴＦＭＤ５０００Ｒがある。ＬＥＤからの赤色光は、青色または緑色の光と比較して吸収が比較的少なく、皮膚の血液から散乱する。任意選択的にフォトダイオードを被覆する赤色フィルタによって迷光からさらに遮蔽されるフォトダイオードによって検出される散乱光の振幅は、ＬＥＤおよびフォトダイオードに近接する皮膚の血液量の増加により増大し、心周期による特徴的な上昇および下降パターンを示す。

ＩＰＧおよびＰＰＧ信号の例示的解析方法
ＩＰＧおよびＰＰＧ信号を解析する多くの方法が、実施例で下述する臨床研究の結果によって示される通り、標準脳血行動態パラメータを推定するのに有用であることが発明者らによって明らかになった。これらの方法の大半は、各心周期でほぼ繰り返される信号の特徴の解析を含む。これらの特徴のために、雑音の多いまたは異常な心周期を除去し、かつ互いに同相の複数の心周期からの信号の移動平均を取ることによって、例えば９心周期にわたって移動平均を取ることによって、各周期の拡張点で常に同一レベルになるように、任意選択的に信号をトレンド除去することによって雑音を低減することができる。ＷＯ２００８／０７２２２３として公開された前掲の関連ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＬ２００７／００１４２１に記載する通り、結果的に心位相の関数として比較的に低い雑音信号が得られ、それは拡張点におけるその最低値から収縮点における最大値まで比較的短い立上り時間で上昇し、次いでより長い立下り時間をかけて次の拡張点におけるその最低値まで降下する。そのようなトレンド除去されかつ平均化されたＩＰＧおよびＰＰＧ信号の実施例を、以下で図６Ａおよび６Ｂに示す。解析に使用する信号は、ＩＰＧ電極およびＰＰＧセンサに直接由来する線形増幅信号である必要はなく、任意の方法で非線形的に変形されてもよい。

頑健な有効立上り時間間隔を定義することができ、それは信号解析に対する雑音の影響をさらに低減するかもしれない。例えば、頑健な立上り時間間隔は、信号が最小値から信号の全範囲（最大値マイナス最小値）の特定の割合だけ高くなったときに、例えば最小値から５％または１０％または１５％または２０％高くなったときに開始する。頑健な立上り時間間隔は任意選択的に、信号が最大値からその全範囲の特定の割合だけ低い点、例えば最大値から５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％低い点に最初に達したときに終了する。下で実施例で解析されるデータの場合、頑健な立上り時間間隔は、最小値から１０％高い点から、最大値から２０％低い点まで延びるものと定義される。

他の有効立上り時間は、最大勾配または最初の局所的ピークの点位置で終了すると定義される。有効立上り時間の終了のこれらの定義により、立上り時間間隔およびそれに依存する他の数量は、立上り時間が信号全体の最大値で終了すると定義された場合より、雑音による変化を受けにくい。

有効立上り時間間隔における信号の特徴は、有効立上り時間間隔を除いて任意選択的に心周期の任意の部分として定義される有効立下り時間間隔における信号の同様の特徴と比較することができる。例えば、有効立下り時間間隔に対する有効立上り時間間隔の比、または有効立下り時間間隔にわたる積分信号に対する有効立上り時間間隔にわたる積分信号の比を計算することができる。そのような比はそれぞれ、全心周期に対して正規化された有効立上り時間に、かつ全心周期にわたる積分信号に対して正規化された有効立上り時間にわたる積分信号に単純に関連する。後者の尺度は、実施例で下述する通り、幾つかの標準脳血行動態パラメータを推定するのに特に有用であることが明らかになった。

実施例で使用する別の尺度は、有効立上り時間間隔中の信号の正規化された曲率である。曲率は、例えば、最初に立上り時間間隔中に信号を直線に適合し、次いで立上り時間間隔中に信号を放物線に適合し、心位相または時間の差を取ることによって定義され、ここで２つの適合は信号の最小値と最大値との間の中間のレベルを交差する。この差は立上り時間間隔の長さに対して正規化することができる。曲率のこの定義は、有効立上り時間間隔中に単純に信号の平均２次微分を取るだけの場合ほど雑音に対して敏感ではない。

２つの異なる信号から同一または実質的に同一のアルゴリズムによって計算された尺度を比較することが有用であるかもしれず、これは両方の信号に基づく尺度として役立てることができる。（２つのアルゴリズムは、発生する可能性の高い少なくとも大部分の信号に対して、それらが所与の信号から同様の結果を生じる場合、実質的に同一とみなすことができる）。例えば、各信号の尺度が、特定の方法で定義された有効立上り時間である場合、２つの信号に基づく尺度は、同じ方法または実質的に同じ方法で定義された第２信号の有効立上り時間に対する第１信号の有効立上り時間の比とすることができる。同様に、各信号の尺度が上述した頑健な立上り時間で積分した正規化信号である場合、両方の信号に基づく尺度は、同じ方法または実質的に同じ方法で定義された、第２信号の正規化された積分に対する第１信号の正規化された積分の比とすることができる。２つの信号は、例えば、頭部の同じ側で測定したＩＰＧ信号およびＰＰＧ信号、または頭部の両側で対称的に測定したＩＰＧ信号および頭部の片側で測定したＰＰＧ信号、または頭部の両側で測定された同一モダリティの２つの信号とすることができる。尺度が頭部の片側で測定される信号だけを使用する場合、信号は、半身麻痺のような臨床データに基づいて脳卒中の疑いのある側と同じ頭部の側とすることができ、あるいは脳卒中の疑いのある側とは反対の頭部の側とすることができる。例えば、頭部の片側の虚血は頭部の反対側に正常より大きい血流を引き起こすことがあるので、脳卒中とは反対の頭部の側の血液循環パターンも一般的に脳卒中に影響されることに留意すべきである。

本書で使用する場合、手順が２つの信号間の差を計算するステップ、または２つの信号の比を計算するステップ、または２つの信号が互いにどれだけ異なるかに依存する任意の数量を計算するステップを含む場合、手順は２つの信号を比較するステップを含むと言える。

本明細書中で使用される用語「約」は、±１０％を示す。

用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、およびそれらの同根語は、「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」ことを意味する。この用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を包含する。

表現「から本質的になる」は、さらなる成分および／または工程が、特許請求される組成物または方法の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物または方法がさらなる成分および／または工程を含み得ることを意味する。

本明細書中で使用される場合、単数形態（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。

用語「例示的」は、本明細書では「例（ｅｘａｍｐｌｅ，ｉｎｓｔａｎｃｅ又はｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ）として作用する」ことを意味するために使用される。「例示的」として記載されたいかなる実施形態も必ずしも他の実施形態に対して好ましいもしくは有利なものとして解釈されたりかつ／または他の実施形態からの特徴の組み入れを除外するものではない。

用語「任意選択的」は、本明細書では、「一部の実施形態に与えられるが、他の実施形態には与えられない」ことを意味するために使用される。本発明のいかなる特定の実施形態も対立しない限り複数の「任意選択的」な特徴を含むことができる。

本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値（例えば、１、２、３、４、５および６）を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。

数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字および第２の示された数字「の範囲である／の間の範囲」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「まで及ぶ／までの範囲」という表現は、交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。

明確にするため別個の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴が、単一の実施形態に組み合わせて提供されることもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施形態で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで、あるいは本発明の他の記載される実施形態において好適なように提供することもできる。種々の実施形態の文脈において記載される特定の特徴は、その実施形態がそれらの要素なしに動作不能である場合を除いては、それらの実施形態の不可欠な特徴であると見なされるべきではない。

本明細書中上記に描かれるような、および、下記の請求項の節において特許請求されるような本発明の様々な実施形態および態様のそれぞれは、実験的裏付けが下記の実施例において見出される。

次に下記の実施例が参照されるが、下記の実施例は、上記の説明と一緒に、本発明を非限定様式で例示する。

脳卒中患者を使用して臨床研究を実施し、そこで特定の標準脳血行動態パラメータを灌流ＣＴによって測定し、かつ心周期位相の関数としてＩＰＧおよびＰＰＧ信号に基づく種々の無次元尺度を使用して推定した。ＩＰＧ電極およびＰＰＧセンサを図３に示すように構成し、約２５ｋＨｚで１ｍＡまでの電流を使用してＩＰＧ信号を求めた。信号をトレンド除去し、各心周期の最小値を同一レベルに設定し、かつ全部ではなく一部の事例では、心周期位相の関数としての信号の形状を維持しながら、雑音を低減するために、幾つかの連続心周期を同相で平均した。ＩＰＧおよびＰＰＧ信号および灌流ＣＴによって測定されたパラメータの値に基づいて、無次元尺度の最良線形適合および相関を計算した。相関は約０．５から０．７の範囲であることが明らかになり、パラメータの値はサンプル内の異なる患者の間で、一般的に約２倍または３倍、時にはそれ以上の範囲に及んだ。本書に列挙する最良線形適合は、ＩＰＧおよびＰＰＧデータからこれらの脳血行動態パラメータの推定値を提供するための出発点として使用することができた。例えば、頑健な立上り時間にわたって正規化された積分が、脳卒中と同じ側の頭部のＩＰＧ信号およびＰＰＧ信号で正確に同一であることが明らかになると、以下に列挙する尺度＃２は１．０に等しくなり、尺度のこの値を尺度＃２の最良線形適合に代入すると、尺度＝−パラメータ／６．９＋１．４９となり、パラメータ、この場合は全脳ＣＢＶの値がおそらく約３．５であることを暗示する。パラメータに対し標準単位を使用する。すなわち、ＣＢＶの場合、組織１００グラム当たりミリリットル単位、ＣＢＦの場合、毎分組織１００グラム当たりミリリットル単位、ＴＴＰの場合、秒単位である。

１）この尺度は、脳卒中の反対側の頭部のＰＰＧ信号に基づく尺度に対する、頭部を横切るＩＰＧ信号に基づく尺度の比であった。これらの信号の各々について、尺度は、拡張点から始まり最大勾配点で終了する立上り時間間隔であった。この尺度を使用して、脳卒中側の脳半球ＣＢＶパラメータを推定した。相関はＲ^２＝０．５４であり、最良線形適合は、
尺度＝パラメータ／４．８＋０．０６
であり、サンプル中の患者の大部分で、脳半球ＣＢＶは１００グラム当たり約２から４．５ミリリットルの範囲であった。

２）この尺度は、脳卒中と同じ側の頭部のＰＰＧ信号に基づく尺度に対する、頭部を横切るＩＰＧ信号に基づく尺度の比であった。これらの信号の各々について、尺度は、上に定義した頑健な立上り時間間隔にわたる信号の正規化された積分であった。この尺度を使用して全脳ＣＢＶパラメータを推定した。相関はＲ^２＝０．７２であり、最良線形適合は、
尺度＝−パラメータ／６．９＋１．４９
であり、サンプル中の患者の大部分で、全脳ＣＢＶは１００グラム当たり約２から４．５ミリリットルの範囲であった。

３）この尺度は、脳卒中とは反対側の頭部のＰＰＧ信号に基づく尺度に対する、頭部を横切るＩＰＧ信号に基づく尺度の比であった。これらの信号の各々について、尺度は、上に定義した頑健な立上り時間間隔にわたる信号の正規化された積分であった。この尺度を使用して、全脳ＣＢＶパラメータを推定した。相関はＲ^２＝０．５９であり、最良線形適合は、
尺度＝−パラメータ／８．３＋１．４
であった。

４）この尺度は、脳卒中と同じ側の頭部のＰＰＧ信号について、上に定義した頑健な立上り時間間隔にわたる信号の正規化された積分であった。この尺度を使用して、脳卒中と同じ側の頭部の脳半球ＣＢＦを推定した。相関はＲ^２＝０．５６であり、最良線形適合は、
尺度＝パラメータ／６５０＋０．１２
であり、サンプル中の患者の大部分で、脳半球ＣＢＦは毎分１００グラム当たり１３から４０ミリリットルの範囲であった。

５）この尺度は、脳卒中と同じ側の頭部のＰＰＧ信号について、上に定義した頑健な立上り時間間隔にわたる信号の正規化された積分であった。この尺度を使用して、脳卒中と同じ側の頭部の脳半球ＴＴＰを推定した。相関はＲ^２＝０．５６であり、最良線形適合は、
尺度＝パラメータ／４２０＋０．０８
であり、サンプル中の患者の大部分で、脳半球ＴＴＰは２０から４０秒の範囲であった。

６）この尺度は、頭部を横切るＩＰＧ信号について、上に定義した頑健な立上り時間間隔にわたる信号の正規化された積分であった。この尺度を使用して全脳ＴＴＰを推定した。相関はＲ^２＝０．４６であり、最良線形適合は、
尺度＝パラメータ／２８０＋０．０４
であり、サンプル中の患者の大部分で、全脳ＴＴＰは２５から３５秒の範囲であった。

７）この尺度は、脳卒中と同じ側のＰＰＧ信号について、上に定義した信号の正規化された立上り時間曲率であった。この尺度を使用して、サンプル内の患者全体にわたって約８倍の範囲を持つ数量である全脳ＣＢＦに対する、脳卒中と同じ側の頭部の局所ＣＢＦの比を推定した。相関はＲ^２＝０．５３であり、最良線形適合は、
尺度＝パラメータ／２１．６＋０．０１７
であり、サンプル中の患者の大部分で、全脳ＣＢＦに対する局所ＣＢＦの比は、０．１から０．８の範囲であった。

ＩＰＧおよびＰＰＧ信号の尺度と脳血行動態パラメータとの間に見つかった比較的高い相関は、ＩＰＧおよびＰＰＧ信号から脳血行動態パラメータの有用な推定を得ることがすでに実行可能であることを示す。近い将来に、ＩＰＧおよびＰＰＧ信号を測定するためのより洗練された技術およびこれらの信号から導出されるより良好な尺度が利用可能になったときに、脳血行動態パラメータのさらに正確な推定が可能になるかもしれない。

図６Ａおよび６Ｂは、臨床研究に参加した２人の虚血性脳卒中患者のＩＰＧおよびＰＰＧ信号のグラフを示す。図６Ａは、灌流ＣＴで測定したときに組織１００グラム当たり５．３ミリリットルという異常に高い全脳ＣＢＶを持つ患者の、頭部全体で測定されたＩＰＧ信号のグラフ６００、および脳卒中と同じ側の頭部で測定されたＰＰＧ信号のグラフ６０２を示す。時間は分単位で示され、信号の振幅は任意単位である。９心周期にわたって移動平均を取り、同相の異なる心周期を加算することによって、雑音を低減した。図６Ｂは、組織１００グラム当たりわずか２．１ミリリットルという異常に低い全脳ＣＢＶを持つ患者で同じように測定されたＩＰＧ信号のグラフ６０４およびＰＰＧ信号のグラフ６０６を示す。信号、特にＩＰＧ信号は、彼らの全脳ＣＢＶの大きい相違を反映して、２人の患者で非常に異なることが明白である。相違は、上述の通り、頑健な立上り時間にわたって信号の正規化された積分を取ることによって数量化することができる。グラフ６００の信号の場合、信号は非常に迅速に立ち上がるので、この数量は０．０８であり、グラフ６０２の信号の場合は０．１４であり、グラフ６００の信号より立上りがずっと遅いグラフ６０４の信号の場合は０．２１であり、グラフ６０６の信号の場合は０．１９である。２つの信号のこの数量の比は、全脳ＣＢＶパラメータが５．３に等しい最初の患者に対しては０．６の尺度をもたらし、全脳ＣＢＶパラメータが２．１に等しい２番目の患者に対しては１．１の尺度をもたらす。これらの数量は、臨床研究でこのパラメータおよび尺度に対して求められた最良線形適合、尺度＝−パラメータ／６．９＋１．４９とかなりよく適合し、ずっと高価な灌流ＣＴ測定を行なわずとも、この関係ならびにＩＰＧおよびＰＰＧ信号に基づいて、これらの患者の全脳ＣＢＶをかなりよく近似して推論することができた。

本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。

本明細書で挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の刊行物、特許および特許出願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。節の見出しが使用されている程度まで、それらは必ずしも限定であると解釈されるべきではない。

Claims (39)

1. 急性脳卒中が疑われる患者を評価する方法であって、
   ａ）患者において、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）、または両方の信号を得るステップと、
   ｂ）１つ以上の信号を処理して、患者の脳血行動態の尺度を１つ以上得るステップと、
   ｃ）前記尺度を病気の指標または治療法の選択または両方に対応させるための規則を患者に適用するステップと、
   を含む方法。
2. 尺度は、脳血量（ＣＢＶ）の尺度ならびに脳血流（ＣＢＦ）およびピーク到達時間（ＴＴＰ）の一方または両方の尺度を含むか、またはそれらを求めるために使用することができ、規則を適用するステップは、少なくともＣＢＶの尺度を虚血の大きさに対応させること、および少なくともＣＢＦおよびＴＴＰの一方または両方の尺度をペナンブラの程度に対応させることを含む、請求項１に記載の方法。
3. 規則を適用するステップは、血栓溶解療法の選択に対応させること、または血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む、請求項２に記載の方法。
4. 規則を適用するステップは、脳半球ＣＢＦがｈＣＢＦ閾値より高い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む、請求項３に記載の方法。
5. ｈＣＢＦ閾値は毎分１００グラム当たり２０から５０ミリリットルの間である、請求項４に記載の方法。
6. 規則を適用するステップは、脳半球対全脳ＣＢＦの比がｈＣＢＦ比閾値より高い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む、請求項３に記載の方法。
7. ｈＣＢＦ比閾値は８０％から５０％の間である、請求項６に記載の方法。
8. 規則を適用するステップは、脳半球ＴＴＰがｈＴＴＰ閾値より低い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む、請求項３に記載の方法。
9. 規則を適用するステップは、脳半球対全脳ＴＴＰの比がｈＴＴＰ比閾値より低い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む、請求項３に記載の方法。
10. ｈＴＴＰ比閾値は１．１から２の間である、請求項９に記載の方法。
11. 規則を適用するステップは、脳半球ＣＢＶがｈＣＢＶ閾値より低い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む、請求項３に記載の方法。
12. ｈＣＢＶ閾値は１００グラム当たり３から４ミリリットルの間である、請求項１１に記載の方法。
13. 規則を適用するステップは、脳半球対全脳ＣＢＶの比がｈＣＢＶ比閾値より低い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む、請求項３に記載の方法。
14. ｈＣＢＶ比閾値は８０％から５０％の間である、請求項１３に記載の方法。
15. 規則を適用するステップは、局所ＣＢＶがｒＣＢＶ閾値より高い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む、請求項３に記載の方法。
16. ｒＣＢＶ閾値は１００グラム当たり１．５から２．５ミリリットルの間である、請求項１５に記載の方法。
17. 規則を適用するステップは、局所対全脳ＣＢＶの比がｒＣＢＶ比閾値より高い場合、血栓溶解療法を使用しない選択に対応させることを含む、請求項３に記載の方法。
18. ｒＣＢＶ比閾値は３０％から７５％の間である、請求項１７に記載の方法。
19. 信号を取得して処理するステップは、少なくとも部分的に病院環境外で行なわれる、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
20. 尺度は脳血流（ＣＢＦ）、脳血量（ＣＢＶ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、およびピーク到達時間（ＴＴＰ）の全脳、脳半球、および局所尺度のうちの１つ以上、ならびに上記パラメータの数学関数の推定値を単独で、または任意の組合せで含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
21. 信号は少なくとも主として頭部の左側の測定から得られる第１信号と、第１測定の実質的な鏡像である頭部の右側の測定から主として得られる第２信号とを含み、処理ステップは、第１および第２信号を比較することを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
22. １つ以上の信号は、患者の頭部の両側性対称面に対して実質的に対称または非対称に行なわれるインピーダンス測定から得られる少なくとも１つの信号を含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
23. １つ以上の信号を処理するステップは、心周期の有効立上り時間間隔を求めることを含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
24. 有効立上り時間間隔は、信号が信号の最小値より上の信号の最大範囲の固定百分率に最初に達したときに開始する、請求項２３に記載の方法。
25. 有効立上り時間間隔は、信号が信号の最大値より低い信号の最大範囲の固定百分率に最初に達したときに終了する、請求項２３又は２４に記載の方法。
26. 有効立上り時間間隔は、有効立上り時間間隔の開始後の信号の最大勾配で、または正の３次微分による信号の最初の変曲点で、または信号の最初の局所最大値で終了する、請求項２３又は２４に記載の方法。
27. １つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔にわたる信号の積分を求めることを含む、請求項２３〜２６のいずれかに記載の方法。
28. １つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔にわたる前記信号の積分を、心周期の有効立下り時間間隔にわたる前記信号の積分と比較することを含む、請求項２７に記載の方法。
29. １つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔中の信号の曲率を求めることを含む、請求項２３〜２８のいずれかに記載の方法。
30. 処理ステップは、信号を正規化して、信号の増幅度に依存しない尺度を得ることを含む、請求項１〜２９のいずれかに記載の方法。
31. 処理ステップは、時間間隔を心周期に対して正規化することを含む、請求項１〜３０のいずれかに記載の方法。
32. 患者の心電図（ＥＣＧ）信号を得るステップをも含み、処理ステップは、ＥＣＧ信号を使用して心周期におけるＩＰＧまたはＰＰＧ信号の特徴のタイミングを較正することを含む、請求項１〜３１のいずれかに記載の方法。
33. １つ以上の信号は、主として頭部の片側で行なわれる測定から得られる信号を含み、処理ステップは、少なくとも前記信号を使用して、頭部の前記片側で、または頭部の反対側で、脳半球または局所脳血行動態パラメータの推定値である尺度を求めることを含む、請求項１〜３２のいずれかに記載の方法。
34. 脳半球または局所脳動脈流パラメータは、臨床上の証拠が脳卒中の発生を示している側の頭部のものである、請求項３３に記載の方法。
35. 処理ステップは、
    ａ）信号のうちの最初の信号に第１アルゴリズムを適用して第１尺度を計算するステップと、
    ｂ）信号のうちの２番目の信号に第１アルゴリズムと同一または実質的に同一の第２アルゴリズムを適用して、第２尺度を計算するステップと、
    ｃ）第１尺度と第２尺度を比較するステップと、
    を含む、請求項１〜３４のいずれかに記載の方法。
36. 最初の信号は、両側性対称面に対して頭部に実質的に対称に行なわれる測定から得られ、信号のうちの２番目の信号は、主として頭部の片側に行なわれる測定から得られる、請求項３５に記載の方法。
37. 最初の信号および２番目の信号は両方とも、主として頭部の同一側で行なわれる測度から得られる、請求項３５に記載の方法。
38. 最初の信号および２番目の信号のうちの１つはＩＰＧ信号であり、もう１つはＰＰＧ信号である、請求項３５〜３７のいずれかに記載の方法。
39. 患者の急性虚血性脳卒中を評価するためのシステムであって、
    ａ）電流源と、
    ｂ）患者の頭部に配置するように適応された少なくとも２つのセンサであって、各々が、電流源からの電流を頭部に通してインピーダンスを測定するように適応されたＩＰＧ電極構造を含むか、電流源によって付勢されるＰＰＧセンサを含むか、または両方を含んで成るセンサと、
    ｃ）センサから１つ以上の信号の１つ以上の波形を受け取り、この波形を処理して患者の脳血行動態の１つ以上の尺度を取得し、かつ前記尺度を病気の指標または治療法の選択または両方に対応させる規則を患者に適応するコントローラと、
    を含むシステム。

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