JP2012504970A5 - - Google Patents

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JP2012504970A5
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別の態様において、本開示は、TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含むタンパク質によって誘導されたT細胞活性化を検出するための方法を提供し、その方法は:(a)マイトジェンで刺激されたT細胞を準備する工程、(b)工程(a)の刺激されたT細胞を、TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含むタンパク質(例えば、融合タンパク質および抗体)で処理する工程、および(c)工程(b)において処理された刺激されたT細胞の活性化を検出する工程を包含する。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
アミノ末端からカルボキシ末端に向かって:
(a)TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメイン、
(b)リンカーポリペプチド、
(c)必要に応じて、
(i)297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および234から238位における1つ以上の置換または欠失;
(ii)234から238位における1つ以上の置換または欠失、および253、310、318、320、322または331位における少なくとも1つの置換;または
(iii)297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、234から238位における1つ以上の置換または欠失、および253、310、318、320、322または331位における少なくとも1つの置換
を含む免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチド、および
(d)免疫グロブリンC H3 領域ポリペプチド
を含む一本鎖融合タンパク質であって、ここで、該融合タンパク質は、サイトカイン放出を誘導しないか、または最小限の検出可能なサイトカイン放出を誘導し、該免疫グロブリンC H2 領域内のアミノ酸残基は、EUナンバリングシステムによってナンバリングされる、一本鎖融合タンパク質。
(項目2)
上記結合ドメインが、上記TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する一本鎖Fv(scFv)である、項目1に記載の融合タンパク質。
(項目3)
上記TCR複合体またはその構成要素が、TCRα、TCRβまたはCD3εである、項目2に記載の融合タンパク質。
(項目4)
上記scFvが、配列番号258〜264に示されているアミノ酸配列のいずれか1つを含む、項目2に記載の融合タンパク質。
(項目5)
上記リンカーが、免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドである、項目1〜4のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目6)
上記免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドが、野生型ヒトIgG1ヒンジ、少なくとも1つのシステインが変異したヒトIgG1ヒンジ、または野生型マウスIGHG2cヒンジである、項目5に記載の融合タンパク質。
(項目7)
上記免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドが、(a)配列番号212〜218、300および379〜434または(b)配列番号10のアミノ酸3〜17に示されているアミノ酸配列のいずれか1つを含む、項目5に記載の融合タンパク質。
(項目8)
297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および234から238位における1つ以上の置換または欠失を含む免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチドを含む、項目1〜7のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目9)
234〜238位における1つ以上の置換または欠失、および253、310、318、320、322または331位における少なくとも1つの置換を含む免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチドを含む、項目1〜7のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目10)
上記免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチドが、297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、234から238位における1つ以上の置換または欠失、および253、310、318、320、322または331位における少なくとも1つの置換を含む、項目8に記載の融合タンパク質。
(項目11)
297位における上記アミノ酸置換が、AsnからAlaへの置換である、項目1〜8および10のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目12)
上記免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチドが:
(i)297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および234、235、236または237位における1つのアミノ酸置換;
(ii)297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および234〜237位の2つにおけるアミノ酸置換;
(iii)297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および234〜237位の3つにおけるアミノ酸置換;
(iv)297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、234、235および237位におけるアミノ酸置換、ならびに236位におけるアミノ酸欠失;
(v)234〜237位の3つにおけるアミノ酸置換、ならびに318、320および322位におけるアミノ酸置換;または
(vi)234〜237位の3つにおけるアミノ酸置換、236位におけるアミノ酸欠失、ならびに318、320および322位におけるアミノ酸置換
を含む、項目1〜11のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目13)
配列番号102〜104 75および375〜378のいずれか1つに示されているような免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチドを含む、項目1〜7のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目14)
上記免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチドが、ヒトIgG2 C H2 領域ポリペプチドであり、上記免疫グロブリンC H3 領域ポリペプチドが、ヒトIgG2 C H3 領域ポリペプチドである、項目1〜7のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目15)
上記免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチドが、ヒトIgG4 C H2 領域ポリペプチドであり、上記免疫グロブリンC H3 領域ポリペプチドが、ヒトIgG4 C H3 領域ポリペプチドである、項目1〜7のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目16)
上記融合タンパク質が、免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチドを含まない、項目1〜7のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目17)
配列番号11〜16、74、101および307〜309のいずれか1つに示されているような配列を含む、項目1〜7のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目18)
配列番号80〜97、265〜299、304および306のいずれか1つ、最初の22アミノ酸のリーダー配列を有しない配列番号234、236、238、240のいずれか1つ、または最初の20アミノ酸のリーダー配列を有しない配列番号311、313、315、317、319、321、323、325および327のいずれか1つに示されているような配列を含む、項目1に記載の融合タンパク質。
(項目19)
上記融合タンパク質がさらに、T細胞を活性化させないか、または最小限に活性化させる、項目1〜18のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目20)
上記融合タンパク質がさらに、カルシウム流動の誘導、T細胞レセプターシグナル伝達経路内の分子のリン酸化の誘導、同種抗原に対するT細胞応答の阻止、抗原に対するメモリーT細胞応答の阻止および上記TCR複合体の下方調節から選択される活性のうちの少なくとも1つを有する、項目1〜19のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
(項目21)
項目1〜20のいずれか1項に記載の融合タンパク質、および薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む、組成物。
(項目22)
項目21に記載の薬学的組成物を含む、単位用量形態。
(項目23)
項目1〜20のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードする、ポリヌクレオチド。
(項目24)
発現制御配列に作動可能に連結された項目23に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
(項目25)
固形臓器移植片の拒絶を減少させる方法であって、固形臓器移植レシピエントに、有効量の、項目1〜20のいずれか1項に記載の融合タンパク質、項目21に記載の組成物および項目22に記載の単位用量形態を投与する工程を包含する、方法。
(項目26)
自己免疫疾患を処置するための方法であって、その必要のある患者に、有効量の、項目1〜20のいずれか1項に記載の融合タンパク質、項目21に記載の組成物および項目22に記載の単位用量形態を投与する工程を包含する、方法。
(項目27)
上記自己免疫疾患が、炎症性腸疾患である、項目26に記載の方法。
(項目28)
上記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記自己免疫疾患が、真性糖尿病、喘息または関節炎である、項目26に記載の方法。
(項目30)
TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含むタンパク質によって誘導されたサイトカイン放出を検出するための方法であって:
(a)マイトジェンで刺激されたT細胞を準備する工程、
(b)工程(a)の刺激されたT細胞を、TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む該タンパク質で処理する工程、および
(c)工程(b)において処理された、該刺激されたT細胞からのサイトカインの放出を検出する工程
を包含する、方法。
(項目31)
TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含むタンパク質によって誘導されたT細胞活性化を検出するための方法であって:
(a)マイトジェンで刺激されたT細胞を準備する工程、
(b)工程(a)の刺激されたT細胞を、TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む該タンパク質で処理する工程、および
(c)工程(b)において処理された、該刺激されたT細胞の活性化を検出する工程
を包含する、方法。
(項目32)
TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む上記タンパク質が、項目1〜20のいずれか1項に記載の融合タンパク質である、項目30または項目31に記載の方法。
(項目33)
TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む上記タンパク質が、抗体である、項目30または項目31に記載の方法。

図1は、PHAで刺激されたヒトT細胞を様々な抗体および小モジュール免疫薬(small modular immunopharmaceutical(SMIPTM))製品で処理したことに起因する、活性化されたT細胞のパーセンテージを示している。「Rxなし」とは、ネガティブコントロールとして使用された、処理無しのことを指す。 図2は、混合リンパ球反応アッセイにおいて、応答物(responder)細胞を様々な抗体およびSMIP融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたT細胞のパーセンテージを示している。「MLR」とは、いかなる追加の処理も行わなかった混合リンパ球反応のことを指す。「応答物のみ」とは、応答物細胞だけが存在した反応のことを指す。「IgG2a」とは、10μg/ml IgG2a mAbで処理された応答物細胞のことを指す。 図3は、混合リンパ球反応アッセイにおいて、応答物細胞を様々な抗体およびSMIP融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたT細胞のパーセンテージを示している。「MLR」とは、いかなる追加の処理も行わなかった混合リンパ球反応のことを指す。「応答物のみ」とは、応答物細胞だけが存在した反応のことを指す。 図4は、メモリーT細胞をモノクローナル抗体および様々なSMIP融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたT細胞のパーセンテージを示している。「応答物(TTなし)」とは、破傷風トキソイドの非存在下における反応のことを指す。 図5Aおよび5Bは、(A)単離の直後(0日目)または(b)OKT3モノクローナル抗体または様々なOKT3 SMIP融合タンパク質で処理した4日後に染色されたヒトT細胞上のTCRおよびCD3のFACS分析のドットプロットである。 図6Aおよび6Bは、(A)単離の直後(0日目)または(B)OKT3 IgG1AAまたはOKT3 HM1 SMIP融合タンパク質で処理した4日後に染色されたヒトT細胞上のTCRおよびCD3のFACS分析のドットプロットである。 図7は、精製ヒトT細胞をモノクローナル抗体、抗体の組み合わせまたは様々なOKT3 SMIP融合タンパク質で処理したことに起因する、経時的なカルシウム流動指示色素の蛍光の変化を示している。 図8Aおよび8Bは、ConAで刺激されたマウスT細胞をモノクローナル抗体(2C11mAbおよびH57mAb)またはSMIP融合タンパク質(2C11 Null2およびH57 Null2)で処理した後の、(A)IFNγまたは(B)IP−10の放出を示している。 図9は、混合リンパ球反応アッセイにおいて、応答物細胞を様々な抗体またはSMIP融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたT細胞のパーセンテージを示している。「Rのみ」とは、応答物細胞だけが存在する反応のことを指し;「Sのみ」とは、刺激物(stimulator)細胞だけが存在する反応のことを指し;「R:S」とは、応答物細胞と刺激物細胞の両方が存在する反応のことを指す。 図10Aおよび10Bは、様々な濃度の抗体(H57mAb)およびH57 Null2 SMIP融合タンパク質を静脈内投与した後の経時的な(A)体重および(B)臨床スコアの変化を示している。PBSおよびIgG2aをネガティブコントロールとして使用した。 図11Aおよび11Bは、正常BALB/cマウスに抗TCR抗体(H57mAb)または様々な濃度の抗TCR SMIP融合タンパク質(H57 Null2)を静脈内投与した2時間後、24時間後、72時間後の血清中の(A)IL−6および(B)IL−4の濃度を示している。マウスIgG2a抗体およびPBS(希釈剤)をネガティブコントロールとして使用した。 図11Aおよび11Bは、正常BALB/cマウスに抗TCR抗体(H57mAb)または様々な濃度の抗TCR SMIP融合タンパク質(H57 Null2)を静脈内投与した2時間後、24時間後、72時間後の血清中の(A)IL−6および(B)IL−4の濃度を示している。マウスIgG2a抗体およびPBS(希釈剤)をネガティブコントロールとして使用した。 図12は、様々な濃度の抗TCR SMIP融合タンパク質(H57 Null2)を静脈内投与した後の1日目または3日目のマウス脾臓に見られたH57 Null2 SMIPで覆われたT細胞のパーセンテージを示している。PBSおよびIgG2aをネガティブコントロールとして使用した。 図13は、急性移植片対宿主病(aGVHD)のモデルにおいてドナー細胞を移入した後の14日間にわたるレシピエントマウスの開始体重からの変化のパーセンテージを示している。「ナイーブレシピエント」は、ネガティブコントロールとしてドナー細胞移入を受けなかったマウスのことを示す。レシピエントマウスを、H57 Null2 SMIP融合タンパク質、デキサメタゾン(DEX)またはコントロール(PBSまたはIgG2a)で処置した。 図14A〜14Cは、ドナー細胞移入後のそれぞれ14日目、14日目または7日目における(A)G−CSF、(B)KCまたは(C)IFNγの血清濃度を示している。 図15は、ドナー細胞移入後の14日目におけるドナー:宿主リンパ球比を示している。「細胞移入なし」は、ドナー細胞を投与されなかったネガティブコントロールマウスのことを示す。PBSおよびIgG2aをコントロール処置として使用した。 図16は、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG4およびマウスIGHG2cのCH2領域(それぞれ配列番号64、66、68および73)間の配列アラインメントを示している。これらのアラインメントは、DNASTAR5.03(DNASTAR Inc.)のMegAlignプログラムのデフォルトパラメータを使用したClustal W法を用いて行った。ヒトIgG1 CH2のアミノ酸の位置は、Kabatに従うEUナンバリングに基づいている(Kabat,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th ed.Bethesda,MD:Public Health Service,National Institutes of Health(1991)を参照のこと)。すなわち、ヒトIgG1の重鎖可変領域は、128アミノ酸長であると考えられるので、ヒトIgG1の定常領域における最もアミノ末端のアミノ酸残基は、129位である。他のCH2領域のアミノ酸の位置は、それらとアラインメントされるヒトIgG1におけるアミノ酸残基の位置に基づいて示される。297位のAsn残基(N297)は、下線が引かれ、太字で示されている。 図17は、混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて、応答物細胞を抗体またはSMIP融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたT細胞のパーセンテージを示している。「R」とは、応答物細胞だけが存在した反応のことを指し、「S」とは、刺激物細胞だけが存在した反応のことを指し、「R+S」とは、いかなる追加の処理も行わなかった混合リンパ球反応のことを指し、「muIgG2b」とは、10μg/mlマウスIgG2bで処理された応答物細胞のことを指す。「コントロールSMIP」は、T細胞に結合しないscFv結合ドメインを有するSMIP融合タンパク質である。Cris−7 IgG1 N297A(配列番号265)を用いて、これらの細胞を試験した。 図18は、単離の直後に染色されたヒトT細胞上のTCRおよびCD3のFACS分析のドットプロットを示している。上の2枚のパネルは、Cris−7モノクローナル抗体で処理されたヒトT細胞を示しており、下の2枚のパネルは、Cris−7 IgG1 N297A(配列番号265)による処理を示している。左のパネルは、処理当日(0日目)の細胞の分布を示しており、右のパネルは、処理の2日後(2日目)の細胞の分布を示している。 図19は、ヒトT細胞をBC3 IgG1−N297A(配列番号80,scFvとCH2CH3ドメインとの間にヒンジとしてリンカー87を有する)で処理したことに起因する経時的なカルシウム流動指示色素の蛍光の変化を、ヒンジリンカー87を様々な長さの他のヒンジ(特に、配列番号212〜218に対応する、それぞれリンカー115〜120および122)と交換した同じ融合タンパク質と比較して示している。 図20は、MLRアッセイにおいて、応答物細胞を抗体またはSMIP融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたT細胞のパーセンテージを示している。「コントロールSMIP」とは、T細胞に結合しないscFv結合ドメインを有するSMIP融合タンパク質のことを指す。「応答物のみ」とは、応答物細胞だけが存在した反応のことを指す。角括弧内の数字は、SMIP融合タンパク質の配列識別番号である。 図21は、MLRアッセイにおいて、応答物細胞を、様々なヒンジリンカーを含むBC3 IgG1−N297A SMIP融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたT細胞のパーセンテージを示している。 図22は、MLRアッセイにおいて、応答物細胞をモノクローナル抗体Cris7、キメラもしくはヒト化Cris7 SMIP融合タンパク質またはキメラBC3 SMIP融合タンパク質(配列番号80)で処理したことに起因する、活性化されたT細胞のパーセンテージを示している。「コントロールSMIP」とは、T細胞に結合しないscFv結合ドメインを有するSMIP融合タンパク質のことを指し、「応答物のみ」とは、応答物細胞だけが存在した反応のことを指す。角括弧内の数字は、SMIP融合タンパク質の配列識別番号である。 図23は、MLRアッセイにおいて、応答物細胞をヒト化Cris7 IgG1−N297、IgG2−AA−N297AおよびIgG4−AA−N297A、ならびにHM1 SMIP融合タンパク質またはキメラCris7 IgG1−N297AおよびHM1 SMIP融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたT細胞のパーセンテージを示している。「親mAb」とは、Cris7mAbのことを指し、「コントロールSMIP」とは、T細胞に結合しないscFv結合ドメインを有するSMIP融合タンパク質のことを指す。 図24は、PHAで刺激されたヒトT細胞をヒト化Cris7(VH3−VL1)IgG1−N297Aまたはヒト化Cris7(VH3−VL2)IgG1−N297A SMIP融合タンパク質で処理した後の、活性化されたT細胞のパーセンテージを示している。「コントロールSMIP」は、T細胞に結合しないSMIP融合タンパク質である。 図25Aおよび25Bは、PHAで刺激されたT細胞を様々なヒト化およびキメラCris7 SMIP融合タンパク質、BC3 SMIP融合タンパク質(配列番号80)、ならびに様々な抗体(BC3mAb、親Cris7mAbおよびNuvion FL)で再刺激した24時間後(1日目)および72時間後(3日目)における血清中の(A)IFNγおよび(B)IL−17の濃度を示している。角括弧内の数字は、SMIP融合タンパク質の配列識別番号である。 図25Aおよび25Bは、PHAで刺激されたT細胞を様々なヒト化およびキメラCris7 SMIP融合タンパク質、BC3 SMIP融合タンパク質(配列番号80)、ならびに様々な抗体(BC3mAb、親Cris7mAbおよびNuvion FL)で再刺激した24時間後(1日目)および72時間後(3日目)における血清中の(A)IFNγおよび(B)IL−17の濃度を示している。角括弧内の数字は、SMIP融合タンパク質の配列識別番号である。 図26A〜26Hは、ヒト化Cris7(VH3−VL1)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質、ヒト化Cris7(VH3−VL2)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質またはCris7mAbで24時間(d1)、48時間(d2)または72時間(d3)処理された初期のPBMCにおける、(A)IFNγ、(B)IL−10、(C)IL−1B、(D)IL−17、(E)IL−4、(F)TNF−α、(G)IL−6および(H)IL−2のレベルを示している。 図26A〜26Hは、ヒト化Cris7(VH3−VL1)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質、ヒト化Cris7(VH3−VL2)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質またはCris7mAbで24時間(d1)、48時間(d2)または72時間(d3)処理された初期のPBMCにおける、(A)IFNγ、(B)IL−10、(C)IL−1B、(D)IL−17、(E)IL−4、(F)TNF−α、(G)IL−6および(H)IL−2のレベルを示している。 図26A〜26Hは、ヒト化Cris7(VH3−VL1)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質、ヒト化Cris7(VH3−VL2)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質またはCris7mAbで24時間(d1)、48時間(d2)または72時間(d3)処理された初期のPBMCにおける、(A)IFNγ、(B)IL−10、(C)IL−1B、(D)IL−17、(E)IL−4、(F)TNF−α、(G)IL−6および(H)IL−2のレベルを示している。 図26A〜26Hは、ヒト化Cris7(VH3−VL1)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質、ヒト化Cris7(VH3−VL2)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質またはCris7mAbで24時間(d1)、48時間(d2)または72時間(d3)処理された初期のPBMCにおける、(A)IFNγ、(B)IL−10、(C)IL−1B、(D)IL−17、(E)IL−4、(F)TNF−α、(G)IL−6および(H)IL−2のレベルを示している。 図26A〜26Hは、ヒト化Cris7(VH3−VL1)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質、ヒト化Cris7(VH3−VL2)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質またはCris7mAbで24時間(d1)、48時間(d2)または72時間(d3)処理された初期のPBMCにおける、(A)IFNγ、(B)IL−10、(C)IL−1B、(D)IL−17、(E)IL−4、(F)TNF−α、(G)IL−6および(H)IL−2のレベルを示している。 図26A〜26Hは、ヒト化Cris7(VH3−VL1)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質、ヒト化Cris7(VH3−VL2)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質またはCris7mAbで24時間(d1)、48時間(d2)または72時間(d3)処理された初期のPBMCにおける、(A)IFNγ、(B)IL−10、(C)IL−1B、(D)IL−17、(E)IL−4、(F)TNF−α、(G)IL−6および(H)IL−2のレベルを示している。 図26A〜26Hは、ヒト化Cris7(VH3−VL1)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質、ヒト化Cris7(VH3−VL2)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質またはCris7mAbで24時間(d1)、48時間(d2)または72時間(d3)処理された初期のPBMCにおける、(A)IFNγ、(B)IL−10、(C)IL−1B、(D)IL−17、(E)IL−4、(F)TNF−α、(G)IL−6および(H)IL−2のレベルを示している。 図26A〜26Hは、ヒト化Cris7(VH3−VL1)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質、ヒト化Cris7(VH3−VL2)IgG4−AA−N297A SMIP融合タンパク質またはCris7mAbで24時間(d1)、48時間(d2)または72時間(d3)処理された初期のPBMCにおける、(A)IFNγ、(B)IL−10、(C)IL−1B、(D)IL−17、(E)IL−4、(F)TNF−α、(G)IL−6および(H)IL−2のレベルを示している。 図27は、IgG2a mAb(411μg)、H57mAb(5μg)、H57 Null2 SMIP融合タンパク質(300μg)、H57 half null SMIP融合タンパク質(300μg)またはH57 HM2 SMIP融合タンパク質(300μg)を静脈内投与した後の経時的な体重の変化を示している。 図28は、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した2時間後の末梢血T細胞の濃度を示している。 図29は、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した72時間後の末梢T細胞の濃度を示している。 図30A〜30Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIL−2の濃度を示している。 図30A〜30Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIL−2の濃度を示している。 図30A〜30Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIL−2の濃度を示している。 図31A〜31Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIL−10の濃度を示している。 図31A〜31Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIL−10の濃度を示している。 図31A〜31Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIL−10の濃度を示している。 図32A〜32Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIP−10の濃度を示している。 図32A〜32Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIP−10の濃度を示している。 図32A〜32Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIP−10の濃度を示している。 図33A〜33Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のTNFαの濃度を示している。 図33A〜33Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のTNFαの濃度を示している。 図33A〜33Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のTNFαの濃度を示している。 図34A〜34Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIL−4の濃度を示している。 図34A〜34Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIL−4の濃度を示している。 図34A〜34Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIL−4の濃度を示している。 図35A〜35Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のMCP−1の濃度を示している。 図35A〜35Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のMCP−1の濃度を示している。 図35A〜35Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のMCP−1の濃度を示している。 図36A〜36Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のKCの濃度を示している。 図36A〜36Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のKCの濃度を示している。 図36A〜36Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のKCの濃度を示している。 図37A〜37Cは、IgG2a、H57mAbおよびH57 Null2、half nullおよびHM2 SMIPを静脈内投与した2時間後(A)、24時間後(B)および72時間後(C)のIL−17の濃度を示している。 図37A〜37Cは、IgG2a、H57mAbおよびH57 Null2、half nullおよびHM2 SMIPを静脈内投与した2時間後(A)、24時間後(B)および72時間後(C)のIL−17の濃度を示している。 図37A〜37Cは、IgG2a、H57mAbおよびH57 Null2、half nullおよびHM2 SMIPを静脈内投与した2時間後(A)、24時間後(B)および72時間後(C)のIL−17の濃度を示している。 図38A〜38Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIの濃度を示している。 図38A〜38Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIの濃度を示している。 図38A〜38Cは、図27で投薬されたようにIgG2a mAb、H57mAb、H57 Null2、H57 half nullまたはH57 HM2を静脈内投与した(A)2時間後、(B)24時間後および(C)72時間後の血清中のIの濃度を示している。 図39Aおよび39Bは、H57−HM2およびH57 half nullについての時間に対する平均血清濃度のグラフである。結果は、観察されたデータセットおよびWinNonLinTMソフトウェアによって計算された予測値として表されている。Rsq値およびRsq調整値は、HL_Lambda zの推定において使用された時点(6.6および40.7時間)の数値に対する調整の前および後の、末期排泄相(terminal elimination phase)についての適合度統計量である。 図39Aおよび39Bは、H57−HM2およびH57 half nullについての時間に対する平均血清濃度のグラフである。結果は、観察されたデータセットおよびWinNonLinTMソフトウェアによって計算された予測値として表されている。Rsq値およびRsq調整値は、HL_Lambda zの推定において使用された時点(6.6および40.7時間)の数値に対する調整の前および後の、末期排泄相(terminal elimination phase)についての適合度統計量である。 図40は、H57−HM2またはH57 Null2(各200μg)を静脈内投与した15分後、2時間後、6時間後、24時間後および48時間後の血清中のG−CSFの濃度を示している。 図41は、H57−HM2またはH57 Null2(各200μg)を静脈内投与した15分後、2時間後、6時間後、24時間後および48時間後の血清中のIFN−γの濃度を示している。 図42は、H57−HM2またはH57 Null2(各200μg)を静脈内投与した15分後、2時間後、6時間後、24時間後および48時間後の血清中のIL−2の濃度を示している。 図43は、H57−HM2またはH57 Null2(各200μg)を静脈内投与した15分後、2時間後、6時間後、24時間後および48時間後の血清中のIL−5の濃度を示している。 図44は、H57−HM2またはH57 Null2(各200μg)を静脈内投与した15分後、2時間後、6時間後、24時間後および48時間後の血清中のIL−6の濃度を示している。 図45は、H57−HM2またはH57 Null2(各200μg)を静脈内投与した15分後、2時間後、6時間後、24時間後および48時間後の血清中のIL−10の濃度を示している。 図46は、H57−HM2またはH57 Null2(各200μg)を静脈内投与した15分後、2時間後、6時間後、24時間後および48時間後の血清中のIL−17の濃度を示している。 図47は、H57−HM2またはH57 Null2(各200μg)を静脈内投与した15分後、2時間後、6時間後、24時間後および48時間後の血清中のIP−10の濃度を示している。 図48は、H57−HM2またはH57 Null2(各200μg)を静脈内投与した15分後、2時間後、6時間後、24時間後および48時間後の血清中のKCの濃度を示している。 図49は、H57−HM2またはH57 Null2(各200μg)を静脈内投与した15分後、2時間後、6時間後、24時間後および48時間後の血清中のMCP−1の濃度を示している。 図50は、応答物細胞をH57 Null2、H57 half null、H57−HM2、マウスIgG2a mAbまたはH57mAbで処理したことに起因する、活性化されたT細胞のパーセンテージを示している。 図51は、応答物細胞をH57 Null2、H57 half null、H57−HM2またはH57mAbで処理したことに起因する、活性化されたT細胞のパーセンテージ((R+S)−無処理=100%に正規化されたパーセンテージ)を示している。 図52は、H57 Null2、H57 half null、H57−HM2、マウスIgG2a mAb、H57mAbまたは2C11mAbの処理によって活性化された、ConAで刺激されたT細胞のパーセンテージを示している。

Claims (30)

  1. アミノ末端からカルボキシ末端に向かって:
    (a)TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメイン、
    (b)リンカーポリペプチド、および
    )免疫グロブリンCH3領域ポリペプチド
    を含む一本鎖融合タンパク質であって、ここで、該融合タンパク質は、サイトカイン放出を誘導しないか、または最小限の検出可能なサイトカイン放出を誘導する、一本鎖融合タンパク質。
  2. 前記リンカーポリペプチドに対してカルボキシ末端側に、かつ前記免疫グロブリンC H3 領域ポリペプチドに対してアミノ末端側に位置する免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチドをさらに含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
  3. 前記免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチド
    (i)297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および234から238位における1つ以上の置換または欠失;
    (ii)234から238位における1つ以上の置換または欠失、および253、310、318、320、322または331位における少なくとも1つの置換;または
    (iii)297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、234から238位における1つ以上の置換または欠失、および253、310、318、320、322または331位における少なくとも1つの置換
    を含み、ここで、
    該C H2 領域は、ヒトIgG、ヒトIgDまたはマウスIgG2aに由来する、請求項2に記載の融合タンパク質。
  4. 前記TCR複合体またはその構成要素が、TCRα、TCRβまたはCD3εである、請求項1〜3に記載の融合タンパク質。
  5. 前記結合ドメインが、前記TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合し、かつ配列番号258〜264からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む一本鎖Fv(scFv)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
  6. 前記リンカーが、野生型ヒトIgG1ヒンジ、少なくとも1つのシステインが変異したヒトIgG1ヒンジ、および野生型マウスIGHG2cヒンジからなる群より選択される免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
  7. 前記免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドが、配列番号212〜218、300379〜434、および配列番号10のアミノ酸3〜17からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項に記載の融合タンパク質。
  8. 297位のアスパラギンが、アラニンに置換される、請求項〜7のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
  9. 前記免疫グロブリンCH2領域ポリペプチドが:
    (i)297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および234、235、236または237位における1つのアミノ酸置換;
    (ii)297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および234〜237位の2つにおけるアミノ酸置換;
    (iii)297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および234〜237位の3つにおけるアミノ酸置換;
    (iv)297位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、234、235および237位におけるアミノ酸置換、ならびに236位におけるアミノ酸欠失;
    (v)234〜237位の3つにおけるアミノ酸置換、ならびに318、320および322位におけるアミノ酸置換;または
    (vi)234〜237位の3つにおけるアミノ酸置換、236位におけるアミノ酸欠失、ならびに318、320および322位におけるアミノ酸置換
    を含む、請求項のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
  10. 前記免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチドが、配列番号102〜10475および375〜378からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
  11. 前記免疫グロブリンCH2領域ポリペプチドおよび前記免疫グロブリンC H3 領域ポリペプチドが、ヒトIgG2 CH2領域ポリペプチドおよびヒトIgG2 CH3領域ポリペプチド、またはヒトIgG4 C H2 領域ポリペプチドおよびヒトIgG4 C H3 領域ポリペプチドである、請求項のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
  12. 前記融合タンパク質が、免疫グロブリンCH2領域ポリペプチドを含まない、請求項1、4〜7のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
  13. 配列番号11〜16、74、101および307〜309からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
  14. 配列番号80〜97、265〜299、311、313、315、317、319、321、323、325および327からなる群より選択されるアミノ酸配列;または、各々最初の22アミノ酸のリーダー配列を有しない配列番号234、236、238、240、304および306からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
  15. 前記融合タンパク質がさらに、T細胞を活性化させないか、または最小限に活性化させる、請求項1〜1のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
  16. 前記融合タンパク質がさらに、カルシウム流動の誘導、T細胞レセプターシグナル伝達経路内の分子のリン酸化の誘導、同種抗原に対するT細胞応答の阻止、抗原に対するメモリーT細胞応答の阻止および前記TCR複合体の下方調節からなる群より選択される活性のうちの少なくとも1つを有する、請求項1〜1のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
  17. アミノ末端からカルボキシ末端に向かって:
    (a)配列番号263のアミノ酸配列を含む一本鎖Fv(scFv)結合ドメインポリペプチド;
    (b)配列番号10のアミノ酸3〜17を含む免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチド;および
    (c)免疫グロブリンC H3 領域ポリペプチド
    を含む、一本鎖融合タンパク質。
  18. 前記ヒンジ領域ポリペプチドに対してカルボキシ末端側に、かつ前記免疫グロブリンC H3 領域ポリペプチドに対してアミノ末端側に位置する免疫グロブリンC H2 をさらに含み、ここで、該免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチドは、236位におけるアミノ酸欠失、およびアラニンによるアミノ酸F234、L235、G237、E318、K320およびK322の置換を除いてほかは、配列番号68のアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の融合タンパク質。
  19. 前記免疫グロブリンC H3 領域ポリペプチドが、配列番号69のアミノ酸配列を含む、請求項17または18に記載の融合タンパク質。
  20. 前記ヒンジ領域ポリペプチドに対してカルボキシ末端側に、かつ前記免疫グロブリンC H3 領域ポリペプチドに対してアミノ末端側に位置する免疫グロブリンC H2 をさらに含み、ここで、該免疫グロブリンC H2 領域ポリペプチドは、236位におけるアミノ酸欠失、およびアラニンによるアミノ酸F234、L235、G237およびN297の置換を除いてほかは、配列番号68のアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の融合タンパク質。
  21. 前記C H2 領域ポリペプチドおよび前記C H3 領域ポリペプチドが、配列番号14のアミノ酸配列を含む、請求項17または20に記載の融合タンパク質。
  22. 請求項1〜2のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードする、ポリヌクレオチド。
  23. 発現制御配列に作動可能に連結された請求項2に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
  24. 請求項1〜2のいずれか1項に記載の融合タンパク質、請求項22に記載のポリヌクレオチド、または請求項23に記載のベクター、および薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む、組成物。
  25. 請求項2に記載の薬学的組成物を含む、単位用量形態。
  26. 形臓器移植レシピエントにおける固形臓器移植片の拒絶を減少させるための、請求項2に記載の組成物。
  27. クローン病、潰瘍性大腸炎、真性糖尿病、喘息および関節炎からなる群より選択される自己免疫疾患を処置するための、請求項2に記載の組成物。
  28. TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含むタンパク質によって誘導されたサイトカイン放出をインビトロで検出するための方法であって:
    (a)マイトジェンで刺激されたT細胞を準備する工程、
    (b)工程(a)の刺激されたT細胞を、TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む該タンパク質で処理する工程、および
    (c)工程(b)において処理された、該刺激されたT細胞からのサイトカインの放出を検出する工程
    を包含する、方法。
  29. TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含むタンパク質によって誘導されたT細胞活性化をインビトロで検出するための方法であって:
    (a)マイトジェンで刺激されたT細胞を準備する工程、
    (b)工程(a)の刺激されたT細胞を、TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む該タンパク質で処理する工程、および
    (c)工程(b)において処理された、該刺激されたT細胞の活性化を検出する工程
    を包含する、方法。
  30. TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む前記タンパク質が、請求項1〜21のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または抗体である、請求項28または29に記載の方法。
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WO (1) WO2010042904A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7036860B2 (ja) 2013-07-25 2022-03-15 シトムクス セラピューティクス,インコーポレイティド 多重特異性抗体、多重特異性活性化可能抗体、及びそれらの使用方法

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101374454B1 (ko) 2005-03-31 2014-03-17 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 회합제어에 의한 폴리펩티드 제조방법
CA2625440C (en) 2005-10-11 2023-06-13 Micromet Ag Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
EP2006381B1 (en) 2006-03-31 2016-02-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
PL2202245T3 (pl) 2007-09-26 2017-02-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Sposób modyfikowania punktu izoelektrycznego przeciwciała poprzez podstawienie aminokwasu w cdr
JP2012531885A (ja) * 2008-07-02 2012-12-13 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル, エルエルシー Il6免疫治療剤
CN102171247A (zh) * 2008-07-02 2011-08-31 特鲁比昂药品公司 TNF-α拮抗剂多靶点结合蛋白
PL2344540T3 (pl) 2008-10-02 2018-05-30 Aptevo Research And Development Llc Białka wiążące wiele celów antagonistyczne względem cd86
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CA3040276A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Imaginab, Inc. J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (psma) and methods for their use
US20130052195A1 (en) 2009-12-23 2013-02-28 Emergent Product Development Seattle,LLC Compositions Comprising TNF-alpha and IL-6 Antagonists and Methods of Use Thereof
JP5764921B2 (ja) 2009-12-24 2015-08-19 Jnc株式会社 発光活性を有する融合蛋白質
LT2519543T (lt) * 2009-12-29 2016-10-10 Emergent Product Development Seattle, Llc Heterodimerus rišantys baltymai ir jų panaudojimas
EP2598530A2 (en) 2010-07-29 2013-06-05 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
AU2011320314B2 (en) 2010-10-29 2015-08-06 Immunogen, Inc. Novel EGFR-binding molecules and immunoconjugates thereof
EP2632947A4 (en) * 2010-10-29 2015-03-18 Immunogen Inc NON-ANTAGONIST MOLECULES BINDING TO THE EGF RECEPTOR AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF
EP2647707B1 (en) 2010-11-30 2018-09-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cytotoxicity-inducing therapeutic agent
WO2012145714A2 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Emergent Product Development Seattle, Llc Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositions and methods
ES2732213T3 (es) * 2011-05-21 2019-11-21 Macrogenics Inc Moléculas que se unen a CD3 capaces de unirse a CD3 humano y no humano
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
CA2853687A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Tolera Therapeutics, Inc Antibody and methods for selective inhibition of t-cell responses
US20130273089A1 (en) 2011-11-03 2013-10-17 Tolera Therapeutics, Inc. Antibody and methods for selective inhibition of t-cell responses
SG11201402343SA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Immunogen Inc Method of treatment of tumors that are resistant to egfr therapies by egfr antibody cytotoxic agent conjugate
BR112014025830A8 (pt) * 2012-04-20 2017-10-10 Emergent Product Dev Seattle Polipeptídeos de ligação ao cd3
EP2895203A4 (en) 2012-06-15 2016-09-28 Imaginab Inc ANTIGEN BINDING CONSTRUCTIONS FOR CD3
US9562110B2 (en) 2012-11-21 2017-02-07 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Bispecific antibody
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
CN105051069B (zh) 2013-01-14 2019-12-10 Xencor股份有限公司 新型异二聚体蛋白
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
CA2897987A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
AU2014232416B2 (en) 2013-03-15 2017-09-28 Xencor, Inc. Modulation of T Cells with Bispecific Antibodies and FC Fusions
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
JP6534615B2 (ja) 2013-09-27 2019-06-26 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
GB201317928D0 (en) 2013-10-10 2013-11-27 Ucl Business Plc Molecule
EP3087185A4 (en) * 2013-12-23 2017-09-06 Zymeworks Inc. Antibodies comprising c-terminal light chain polypeptide extensions and conjugates and methods of use thereof
EA201691925A1 (ru) 2014-03-28 2017-06-30 Ксенкор, Инк. Биспецифические антитела, которые связываются с cd38 и cd3
CN106661119A (zh) 2014-07-01 2017-05-10 辉瑞公司 双特异性异二聚化双抗体及其用途
AU2015292406B2 (en) 2014-07-25 2021-03-11 Cytomx Therapeutics, Inc Anti-CD3 antibodies, activatable anti-CD3 antibodies, multispecific anti-CD3 antibodies, multispecific activatable anti-CD3 antibodies, and methods of using the same
MA40764A (fr) * 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
PE20171103A1 (es) 2014-11-26 2017-08-07 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38
BR112017011092A2 (pt) 2014-11-26 2017-12-26 Xencor Inc anticorpos heterodiméricos que ligam cd3 e antígenos de tumor
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
US11142587B2 (en) 2015-04-01 2021-10-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing polypeptide hetero-oligomer
CN106397592A (zh) 2015-07-31 2017-02-15 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白
CN108136012B (zh) 2015-08-07 2022-10-04 伊麦吉纳博公司 靶向分子的抗原结合构建体
CN108367004B (zh) 2015-09-21 2022-09-13 阿帕特夫研究和发展有限公司 Cd3结合多肽
US10227410B2 (en) 2015-12-07 2019-03-12 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA
EP3202783A1 (en) 2016-02-02 2017-08-09 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL) Engineered antigen presenting cells and uses thereof
MX2018010988A (es) 2016-03-14 2019-01-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Farmaco terapeutico que induce lesion celular para usarse en terapia de cancer.
MX2018015592A (es) 2016-06-14 2019-04-24 Xencor Inc Anticuerpos inhibidores de puntos de control biespecificos.
JP7021127B2 (ja) 2016-06-28 2022-02-16 ゼンコア インコーポレイテッド ソマトスタチン受容体2に結合するヘテロ二量体抗体
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
MX2019004327A (es) 2016-10-14 2019-10-14 Xencor Inc Proteinas de fusion heterodimericas biespecificas que contienen proteinas de fusion fc il-15/il-15ra y fragmentos de anticuerpo pd-1.
US11266745B2 (en) 2017-02-08 2022-03-08 Imaginab, Inc. Extension sequences for diabodies
US20180252729A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-06 University Of Louisville Research Foundation Methods and compositions for determining the potency of a therapeutic cellular composition
AU2018291497A1 (en) 2017-06-30 2020-01-16 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra and antigen binding domains
CN110799538B (zh) * 2017-08-28 2023-08-01 西雅图免疫公司 抗cd3抗体及其制备和使用方法
SG11202002384VA (en) 2017-10-14 2020-04-29 Cytomx Therapeutics Inc Antibodies, activatable antibodies, bispecific antibodies, and bispecific activatable antibodies and methods of use thereof
AU2018366199A1 (en) 2017-11-08 2020-05-28 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-PD-1 sequences
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
JP2021506291A (ja) 2017-12-19 2021-02-22 ゼンコア インコーポレイテッド 改変されたil−2 fc融合タンパク質
US10982006B2 (en) 2018-04-04 2021-04-20 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
CA3097741A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains
SG11202010163QA (en) 2018-04-18 2020-11-27 Xencor Inc Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
AR115730A1 (es) * 2018-07-10 2021-02-17 Regeneron Pharma Modificación de moléculas de unión para minimizar interacciones pre-existentes
EP3861016A2 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
CN114173875A (zh) 2019-03-01 2022-03-11 Xencor股份有限公司 结合enpp3和cd3的异二聚抗体
US20220193137A1 (en) * 2019-04-04 2022-06-23 Umc Utrecht Holding B.V. Modified immune receptor constructs
JOP20210298A1 (ar) 2019-05-14 2023-01-30 Provention Bio Inc طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول
US20220372147A1 (en) * 2019-09-25 2022-11-24 Universität Stuttgart Binding modules comprising modified ehd2 domains
CN113005088B (zh) * 2019-12-19 2024-06-04 苏州方德门达新药开发有限公司 工程改造的t细胞、其制备及应用
CN111320703A (zh) * 2020-03-11 2020-06-23 北京双赢科创生物科技有限公司 靶向cd22的嵌合抗原受体及其应用
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
KR20230092863A (ko) 2020-06-11 2023-06-26 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
CA3192204A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Xencor, Inc. Anti-cd28 and/or anti-b7h3 compositions
JP2023551907A (ja) 2020-12-01 2023-12-13 アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー 腫瘍関連抗原及びcd3結合タンパク質、関連する組成物、及び方法
CA3212665A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
KR20230154311A (ko) 2021-03-10 2023-11-07 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 gpc3에 결합하는 이종이량체 항체

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5637481A (en) * 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
US20030108548A1 (en) 1993-06-01 2003-06-12 Bluestone Jeffrey A. Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
US5885573A (en) * 1993-06-01 1999-03-23 Arch Development Corporation Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
ATE529444T1 (de) * 1994-01-11 2011-11-15 Dyax Corp Inhibitoren des humanplasmins, die sich von den kunitz domänen ableiten
US5731168A (en) * 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5834597A (en) * 1996-05-20 1998-11-10 Protein Design Labs, Inc. Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same
WO1998003670A1 (en) * 1996-07-23 1998-01-29 Tanox Pharma B.V. Induction of t cell tolerance using a soluble molecule that can simultaneously block two costimulatory pathways
DK1049787T3 (da) * 1998-01-23 2005-04-04 Vlaams Interuniv Inst Biotech Antistofderivater med flere anvendelsesmuligheder
AUPP221098A0 (en) * 1998-03-06 1998-04-02 Diatech Pty Ltd V-like domain binding molecules
US20030133939A1 (en) * 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) * 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20040058445A1 (en) * 2001-04-26 2004-03-25 Ledbetter Jeffrey Alan Activation of tumor-reactive lymphocytes via antibodies or genes recognizing CD3 or 4-1BB
US20040044182A1 (en) * 2001-09-17 2004-03-04 Hunt Joan S Expression, preparation,uses, and sequence of recombinantly-derived soluble hla-g
EP2345671B8 (en) * 2002-09-27 2023-01-11 Xencor, Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
US7754209B2 (en) * 2003-07-26 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals Binding constructs and methods for use thereof
JP2009539841A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 トラークス,インコーポレイテッド 自己免疫疾患の治療における抗cd3抗体の投与
EP2418223A3 (en) * 2006-06-12 2013-01-16 Emergent Product Development Seattle, LLC Single-chain multivalent binding proteins with effector function
AU2007260687B2 (en) * 2006-06-14 2013-12-12 Provention Bio, Inc. Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity
BRPI0721062A2 (pt) * 2006-12-21 2019-09-24 Macrogenics Inc métodos para prevenir ou retardar o início e para prevenir a progressão de diabete autoimune latente, métodos para tratamento de diabete autoimune latente em adultos e para tratar ou prevenir diabete de tipo 1 de início na idade adulta ou para melhorar seus sintomas em um paciente sofrendo do mesmo, e, método para prevenir ou retardar requisição de insulina em um paciente.
BRPI0814060A2 (pt) * 2007-07-06 2015-01-06 Trubion Pharmaceuticals Inc Peptídeos ligantes tendo um domínio de ligação específico disposto em c-terminal
JP2012531885A (ja) * 2008-07-02 2012-12-13 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル, エルエルシー Il6免疫治療剤
CN102171247A (zh) * 2008-07-02 2011-08-31 特鲁比昂药品公司 TNF-α拮抗剂多靶点结合蛋白
KR20110044992A (ko) * 2008-07-02 2011-05-03 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 TGF-β 길항제 다중-표적 결합 단백질
WO2010014629A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Multi-specific binding proteins targeting b cell disorders
PL2344540T3 (pl) * 2008-10-02 2018-05-30 Aptevo Research And Development Llc Białka wiążące wiele celów antagonistyczne względem cd86
US20130052195A1 (en) * 2009-12-23 2013-02-28 Emergent Product Development Seattle,LLC Compositions Comprising TNF-alpha and IL-6 Antagonists and Methods of Use Thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7036860B2 (ja) 2013-07-25 2022-03-15 シトムクス セラピューティクス,インコーポレイティド 多重特異性抗体、多重特異性活性化可能抗体、及びそれらの使用方法

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