JP2012504970A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
JP2012504970A5
JP2012504970A5 JP2011531236A JP2011531236A JP2012504970A5 JP 2012504970 A5 JP2012504970 A5 JP 2012504970A5 JP 2011531236 A JP2011531236 A JP 2011531236A JP 2011531236 A JP2011531236 A JP 2011531236A JP 2012504970 A5 JP2012504970 A5 JP 2012504970A5
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fusion protein
amino acid
region polypeptide
immunoglobulin
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2011531236A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012504970A (ja
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Priority claimed from PCT/US2009/060286 external-priority patent/WO2010042904A2/en
Publication of JP2012504970A publication Critical patent/JP2012504970A/ja
Publication of JP2012504970A5 publication Critical patent/JP2012504970A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Description

別の態様において、本開示は、ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含むタンパク質によって誘導されたＴ細胞活性化を検出するための方法を提供し、その方法は：（ａ）マイトジェンで刺激されたＴ細胞を準備する工程、（ｂ）工程（ａ）の刺激されたＴ細胞を、ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含むタンパク質（例えば、融合タンパク質および抗体）で処理する工程、および（ｃ）工程（ｂ）において処理された刺激されたＴ細胞の活性化を検出する工程を包含する。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
アミノ末端からカルボキシ末端に向かって：
（ａ）ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメイン、
（ｂ）リンカーポリペプチド、
（ｃ）必要に応じて、
（ｉ）２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および２３４から２３８位における１つ以上の置換または欠失；
（ｉｉ）２３４から２３８位における１つ以上の置換または欠失、および２５３、３１０、３１８、３２０、３２２または３３１位における少なくとも１つの置換；または
（ｉｉｉ）２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、２３４から２３８位における１つ以上の置換または欠失、および２５３、３１０、３１８、３２０、３２２または３３１位における少なくとも１つの置換
を含む免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチド、および
（ｄ）免疫グロブリンＣ Ｈ３ 領域ポリペプチド
を含む一本鎖融合タンパク質であって、ここで、該融合タンパク質は、サイトカイン放出を誘導しないか、または最小限の検出可能なサイトカイン放出を誘導し、該免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域内のアミノ酸残基は、ＥＵナンバリングシステムによってナンバリングされる、一本鎖融合タンパク質。
（項目２）
上記結合ドメインが、上記ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目３）
上記ＴＣＲ複合体またはその構成要素が、ＴＣＲα、ＴＣＲβまたはＣＤ３εである、項目２に記載の融合タンパク質。
（項目４）
上記ｓｃＦｖが、配列番号２５８〜２６４に示されているアミノ酸配列のいずれか１つを含む、項目２に記載の融合タンパク質。
（項目５）
上記リンカーが、免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドである、項目１〜４のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目６）
上記免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドが、野生型ヒトＩｇＧ１ヒンジ、少なくとも１つのシステインが変異したヒトＩｇＧ１ヒンジ、または野生型マウスＩＧＨＧ２ｃヒンジである、項目５に記載の融合タンパク質。
（項目７）
上記免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドが、（ａ）配列番号２１２〜２１８、３００および３７９〜４３４または（ｂ）配列番号１０のアミノ酸３〜１７に示されているアミノ酸配列のいずれか１つを含む、項目５に記載の融合タンパク質。
（項目８）
２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および２３４から２３８位における１つ以上の置換または欠失を含む免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目９）
２３４〜２３８位における１つ以上の置換または欠失、および２５３、３１０、３１８、３２０、３２２または３３１位における少なくとも１つの置換を含む免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目１０）
上記免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドが、２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、２３４から２３８位における１つ以上の置換または欠失、および２５３、３１０、３１８、３２０、３２２または３３１位における少なくとも１つの置換を含む、項目８に記載の融合タンパク質。
（項目１１）
２９７位における上記アミノ酸置換が、ＡｓｎからＡｌａへの置換である、項目１〜８および１０のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目１２）
上記免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドが：
（ｉ）２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および２３４、２３５、２３６または２３７位における１つのアミノ酸置換；
（ｉｉ）２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および２３４〜２３７位の２つにおけるアミノ酸置換；
（ｉｉｉ）２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および２３４〜２３７位の３つにおけるアミノ酸置換；
（ｉｖ）２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、２３４、２３５および２３７位におけるアミノ酸置換、ならびに２３６位におけるアミノ酸欠失；
（ｖ）２３４〜２３７位の３つにおけるアミノ酸置換、ならびに３１８、３２０および３２２位におけるアミノ酸置換；または
（ｖｉ）２３４〜２３７位の３つにおけるアミノ酸置換、２３６位におけるアミノ酸欠失、ならびに３１８、３２０および３２２位におけるアミノ酸置換
を含む、項目１〜１１のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目１３）
配列番号１０２〜１０４ ７５および３７５〜３７８のいずれか１つに示されているような免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目１４）
上記免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドが、ヒトＩｇＧ２ Ｃ Ｈ２ 領域ポリペプチドであり、上記免疫グロブリンＣ Ｈ３ 領域ポリペプチドが、ヒトＩｇＧ２ Ｃ Ｈ３ 領域ポリペプチドである、項目１〜７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目１５）
上記免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドが、ヒトＩｇＧ４ Ｃ Ｈ２ 領域ポリペプチドであり、上記免疫グロブリンＣ Ｈ３ 領域ポリペプチドが、ヒトＩｇＧ４ Ｃ Ｈ３ 領域ポリペプチドである、項目１〜７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目１６）
上記融合タンパク質が、免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドを含まない、項目１〜７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目１７）
配列番号１１〜１６、７４、１０１および３０７〜３０９のいずれか１つに示されているような配列を含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目１８）
配列番号８０〜９７、２６５〜２９９、３０４および３０６のいずれか１つ、最初の２２アミノ酸のリーダー配列を有しない配列番号２３４、２３６、２３８、２４０のいずれか１つ、または最初の２０アミノ酸のリーダー配列を有しない配列番号３１１、３１３、３１５、３１７、３１９、３２１、３２３、３２５および３２７のいずれか１つに示されているような配列を含む、項目１に記載の融合タンパク質。
（項目１９）
上記融合タンパク質がさらに、Ｔ細胞を活性化させないか、または最小限に活性化させる、項目１〜１８のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目２０）
上記融合タンパク質がさらに、カルシウム流動の誘導、Ｔ細胞レセプターシグナル伝達経路内の分子のリン酸化の誘導、同種抗原に対するＴ細胞応答の阻止、抗原に対するメモリーＴ細胞応答の阻止および上記ＴＣＲ複合体の下方調節から選択される活性のうちの少なくとも１つを有する、項目１〜１９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
（項目２１）
項目１〜２０のいずれか１項に記載の融合タンパク質、および薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む、組成物。
（項目２２）
項目２１に記載の薬学的組成物を含む、単位用量形態。
（項目２３）
項目１〜２０のいずれか１項に記載の融合タンパク質をコードする、ポリヌクレオチド。
（項目２４）
発現制御配列に作動可能に連結された項目２３に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
（項目２５）
固形臓器移植片の拒絶を減少させる方法であって、固形臓器移植レシピエントに、有効量の、項目１〜２０のいずれか１項に記載の融合タンパク質、項目２１に記載の組成物および項目２２に記載の単位用量形態を投与する工程を包含する、方法。
（項目２６）
自己免疫疾患を処置するための方法であって、その必要のある患者に、有効量の、項目１〜２０のいずれか１項に記載の融合タンパク質、項目２１に記載の組成物および項目２２に記載の単位用量形態を投与する工程を包含する、方法。
（項目２７）
上記自己免疫疾患が、炎症性腸疾患である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
上記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
上記自己免疫疾患が、真性糖尿病、喘息または関節炎である、項目２６に記載の方法。
（項目３０）
ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含むタンパク質によって誘導されたサイトカイン放出を検出するための方法であって：
（ａ）マイトジェンで刺激されたＴ細胞を準備する工程、
（ｂ）工程（ａ）の刺激されたＴ細胞を、ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む該タンパク質で処理する工程、および
（ｃ）工程（ｂ）において処理された、該刺激されたＴ細胞からのサイトカインの放出を検出する工程
を包含する、方法。
（項目３１）
ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含むタンパク質によって誘導されたＴ細胞活性化を検出するための方法であって：
（ａ）マイトジェンで刺激されたＴ細胞を準備する工程、
（ｂ）工程（ａ）の刺激されたＴ細胞を、ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む該タンパク質で処理する工程、および
（ｃ）工程（ｂ）において処理された、該刺激されたＴ細胞の活性化を検出する工程
を包含する、方法。
（項目３２）
ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む上記タンパク質が、項目１〜２０のいずれか１項に記載の融合タンパク質である、項目３０または項目３１に記載の方法。
（項目３３）
ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む上記タンパク質が、抗体である、項目３０または項目３１に記載の方法。

図１は、ＰＨＡで刺激されたヒトＴ細胞を様々な抗体および小モジュール免疫薬（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（ＳＭＩＰＴＭ））製品で処理したことに起因する、活性化されたＴ細胞のパーセンテージを示している。「Ｒｘなし」とは、ネガティブコントロールとして使用された、処理無しのことを指す。 図２は、混合リンパ球反応アッセイにおいて、応答物（responder）細胞を様々な抗体およびＳＭＩＰ融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたＴ細胞のパーセンテージを示している。「ＭＬＲ」とは、いかなる追加の処理も行わなかった混合リンパ球反応のことを指す。「応答物のみ」とは、応答物細胞だけが存在した反応のことを指す。「ＩｇＧ２ａ」とは、１０μｇ／ｍｌ ＩｇＧ２ａ ｍＡｂで処理された応答物細胞のことを指す。 図３は、混合リンパ球反応アッセイにおいて、応答物細胞を様々な抗体およびＳＭＩＰ融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたＴ細胞のパーセンテージを示している。「ＭＬＲ」とは、いかなる追加の処理も行わなかった混合リンパ球反応のことを指す。「応答物のみ」とは、応答物細胞だけが存在した反応のことを指す。 図４は、メモリーＴ細胞をモノクローナル抗体および様々なＳＭＩＰ融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたＴ細胞のパーセンテージを示している。「応答物（ＴＴなし）」とは、破傷風トキソイドの非存在下における反応のことを指す。 図５Ａおよび５Ｂは、（Ａ）単離の直後（０日目）または（ｂ）ＯＫＴ３モノクローナル抗体または様々なＯＫＴ３ ＳＭＩＰ融合タンパク質で処理した４日後に染色されたヒトＴ細胞上のＴＣＲおよびＣＤ３のＦＡＣＳ分析のドットプロットである。 図６Ａおよび６Ｂは、（Ａ）単離の直後（０日目）または（Ｂ）ＯＫＴ３ ＩｇＧ１ＡＡまたはＯＫＴ３ ＨＭ１ ＳＭＩＰ融合タンパク質で処理した４日後に染色されたヒトＴ細胞上のＴＣＲおよびＣＤ３のＦＡＣＳ分析のドットプロットである。 図７は、精製ヒトＴ細胞をモノクローナル抗体、抗体の組み合わせまたは様々なＯＫＴ３ ＳＭＩＰ融合タンパク質で処理したことに起因する、経時的なカルシウム流動指示色素の蛍光の変化を示している。 図８Ａおよび８Ｂは、ＣｏｎＡで刺激されたマウスＴ細胞をモノクローナル抗体（２Ｃ１１ｍＡｂおよびＨ５７ｍＡｂ）またはＳＭＩＰ融合タンパク質（２Ｃ１１ Ｎｕｌｌ２およびＨ５７ Ｎｕｌｌ２）で処理した後の、（Ａ）ＩＦＮγまたは（Ｂ）ＩＰ−１０の放出を示している。 図９は、混合リンパ球反応アッセイにおいて、応答物細胞を様々な抗体またはＳＭＩＰ融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたＴ細胞のパーセンテージを示している。「Ｒのみ」とは、応答物細胞だけが存在する反応のことを指し；「Ｓのみ」とは、刺激物（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）細胞だけが存在する反応のことを指し；「Ｒ：Ｓ」とは、応答物細胞と刺激物細胞の両方が存在する反応のことを指す。 図１０Ａおよび１０Ｂは、様々な濃度の抗体（Ｈ５７ｍＡｂ）およびＨ５７ Ｎｕｌｌ２ ＳＭＩＰ融合タンパク質を静脈内投与した後の経時的な（Ａ）体重および（Ｂ）臨床スコアの変化を示している。ＰＢＳおよびＩｇＧ２ａをネガティブコントロールとして使用した。 図１１Ａおよび１１Ｂは、正常ＢＡＬＢ／ｃマウスに抗ＴＣＲ抗体（Ｈ５７ｍＡｂ）または様々な濃度の抗ＴＣＲ ＳＭＩＰ融合タンパク質（Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２）を静脈内投与した２時間後、２４時間後、７２時間後の血清中の（Ａ）ＩＬ−６および（Ｂ）ＩＬ−４の濃度を示している。マウスＩｇＧ２ａ抗体およびＰＢＳ（希釈剤）をネガティブコントロールとして使用した。 図１１Ａおよび１１Ｂは、正常ＢＡＬＢ／ｃマウスに抗ＴＣＲ抗体（Ｈ５７ｍＡｂ）または様々な濃度の抗ＴＣＲ ＳＭＩＰ融合タンパク質（Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２）を静脈内投与した２時間後、２４時間後、７２時間後の血清中の（Ａ）ＩＬ−６および（Ｂ）ＩＬ−４の濃度を示している。マウスＩｇＧ２ａ抗体およびＰＢＳ（希釈剤）をネガティブコントロールとして使用した。 図１２は、様々な濃度の抗ＴＣＲ ＳＭＩＰ融合タンパク質（Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２）を静脈内投与した後の１日目または３日目のマウス脾臓に見られたＨ５７ Ｎｕｌｌ２ ＳＭＩＰで覆われたＴ細胞のパーセンテージを示している。ＰＢＳおよびＩｇＧ２ａをネガティブコントロールとして使用した。 図１３は、急性移植片対宿主病（ａＧＶＨＤ）のモデルにおいてドナー細胞を移入した後の１４日間にわたるレシピエントマウスの開始体重からの変化のパーセンテージを示している。「ナイーブレシピエント」は、ネガティブコントロールとしてドナー細胞移入を受けなかったマウスのことを示す。レシピエントマウスを、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２ ＳＭＩＰ融合タンパク質、デキサメタゾン（ＤＥＸ）またはコントロール（ＰＢＳまたはＩｇＧ２ａ）で処置した。 図１４Ａ〜１４Ｃは、ドナー細胞移入後のそれぞれ１４日目、１４日目または７日目における（Ａ）Ｇ−ＣＳＦ、（Ｂ）ＫＣまたは（Ｃ）ＩＦＮγの血清濃度を示している。 図１５は、ドナー細胞移入後の１４日目におけるドナー：宿主リンパ球比を示している。「細胞移入なし」は、ドナー細胞を投与されなかったネガティブコントロールマウスのことを示す。ＰＢＳおよびＩｇＧ２ａをコントロール処置として使用した。 図１６は、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ４およびマウスＩＧＨＧ２ｃのＣＨ２領域（それぞれ配列番号６４、６６、６８および７３）間の配列アラインメントを示している。これらのアラインメントは、ＤＮＡＳＴＡＲ５．０３（ＤＮＡＳＴＡＲ Ｉｎｃ．）のＭｅｇＡｌｉｇｎプログラムのデフォルトパラメータを使用したＣｌｕｓｔａｌ Ｗ法を用いて行った。ヒトＩｇＧ１ ＣＨ２のアミノ酸の位置は、Ｋａｂａｔに従うＥＵナンバリングに基づいている（Ｋａｂａｔ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ：Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（１９９１）を参照のこと）。すなわち、ヒトＩｇＧ１の重鎖可変領域は、１２８アミノ酸長であると考えられるので、ヒトＩｇＧ１の定常領域における最もアミノ末端のアミノ酸残基は、１２９位である。他のＣＨ２領域のアミノ酸の位置は、それらとアラインメントされるヒトＩｇＧ１におけるアミノ酸残基の位置に基づいて示される。２９７位のＡｓｎ残基（Ｎ２９７）は、下線が引かれ、太字で示されている。 図１７は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいて、応答物細胞を抗体またはＳＭＩＰ融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたＴ細胞のパーセンテージを示している。「Ｒ」とは、応答物細胞だけが存在した反応のことを指し、「Ｓ」とは、刺激物細胞だけが存在した反応のことを指し、「Ｒ＋Ｓ」とは、いかなる追加の処理も行わなかった混合リンパ球反応のことを指し、「ｍｕＩｇＧ２ｂ」とは、１０μｇ／ｍｌマウスＩｇＧ２ｂで処理された応答物細胞のことを指す。「コントロールＳＭＩＰ」は、Ｔ細胞に結合しないｓｃＦｖ結合ドメインを有するＳＭＩＰ融合タンパク質である。Ｃｒｉｓ−７ ＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ（配列番号２６５）を用いて、これらの細胞を試験した。 図１８は、単離の直後に染色されたヒトＴ細胞上のＴＣＲおよびＣＤ３のＦＡＣＳ分析のドットプロットを示している。上の２枚のパネルは、Ｃｒｉｓ−７モノクローナル抗体で処理されたヒトＴ細胞を示しており、下の２枚のパネルは、Ｃｒｉｓ−７ ＩｇＧ１ Ｎ２９７Ａ（配列番号２６５）による処理を示している。左のパネルは、処理当日（０日目）の細胞の分布を示しており、右のパネルは、処理の２日後（２日目）の細胞の分布を示している。 図１９は、ヒトＴ細胞をＢＣ３ ＩｇＧ１−Ｎ２９７Ａ（配列番号８０，ｓｃＦｖとＣＨ２ＣＨ３ドメインとの間にヒンジとしてリンカー８７を有する）で処理したことに起因する経時的なカルシウム流動指示色素の蛍光の変化を、ヒンジリンカー８７を様々な長さの他のヒンジ（特に、配列番号２１２〜２１８に対応する、それぞれリンカー１１５〜１２０および１２２）と交換した同じ融合タンパク質と比較して示している。 図２０は、ＭＬＲアッセイにおいて、応答物細胞を抗体またはＳＭＩＰ融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたＴ細胞のパーセンテージを示している。「コントロールＳＭＩＰ」とは、Ｔ細胞に結合しないｓｃＦｖ結合ドメインを有するＳＭＩＰ融合タンパク質のことを指す。「応答物のみ」とは、応答物細胞だけが存在した反応のことを指す。角括弧内の数字は、ＳＭＩＰ融合タンパク質の配列識別番号である。 図２１は、ＭＬＲアッセイにおいて、応答物細胞を、様々なヒンジリンカーを含むＢＣ３ ＩｇＧ１−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたＴ細胞のパーセンテージを示している。 図２２は、ＭＬＲアッセイにおいて、応答物細胞をモノクローナル抗体Ｃｒｉｓ７、キメラもしくはヒト化Ｃｒｉｓ７ ＳＭＩＰ融合タンパク質またはキメラＢＣ３ ＳＭＩＰ融合タンパク質（配列番号８０）で処理したことに起因する、活性化されたＴ細胞のパーセンテージを示している。「コントロールＳＭＩＰ」とは、Ｔ細胞に結合しないｓｃＦｖ結合ドメインを有するＳＭＩＰ融合タンパク質のことを指し、「応答物のみ」とは、応答物細胞だけが存在した反応のことを指す。角括弧内の数字は、ＳＭＩＰ融合タンパク質の配列識別番号である。 図２３は、ＭＬＲアッセイにおいて、応答物細胞をヒト化Ｃｒｉｓ７ ＩｇＧ１−Ｎ２９７、ＩｇＧ２−ＡＡ−Ｎ２９７ＡおよびＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ、ならびにＨＭ１ ＳＭＩＰ融合タンパク質またはキメラＣｒｉｓ７ ＩｇＧ１−Ｎ２９７ＡおよびＨＭ１ ＳＭＩＰ融合タンパク質で処理したことに起因する、活性化されたＴ細胞のパーセンテージを示している。「親ｍＡｂ」とは、Ｃｒｉｓ７ｍＡｂのことを指し、「コントロールＳＭＩＰ」とは、Ｔ細胞に結合しないｓｃＦｖ結合ドメインを有するＳＭＩＰ融合タンパク質のことを指す。 図２４は、ＰＨＡで刺激されたヒトＴ細胞をヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ１）ＩｇＧ１−Ｎ２９７Ａまたはヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ２）ＩｇＧ１−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質で処理した後の、活性化されたＴ細胞のパーセンテージを示している。「コントロールＳＭＩＰ」は、Ｔ細胞に結合しないＳＭＩＰ融合タンパク質である。 図２５Ａおよび２５Ｂは、ＰＨＡで刺激されたＴ細胞を様々なヒト化およびキメラＣｒｉｓ７ ＳＭＩＰ融合タンパク質、ＢＣ３ ＳＭＩＰ融合タンパク質（配列番号８０）、ならびに様々な抗体（ＢＣ３ｍＡｂ、親Ｃｒｉｓ７ｍＡｂおよびＮｕｖｉｏｎ ＦＬ）で再刺激した２４時間後（１日目）および７２時間後（３日目）における血清中の（Ａ）ＩＦＮγおよび（Ｂ）ＩＬ−１７の濃度を示している。角括弧内の数字は、ＳＭＩＰ融合タンパク質の配列識別番号である。 図２５Ａおよび２５Ｂは、ＰＨＡで刺激されたＴ細胞を様々なヒト化およびキメラＣｒｉｓ７ ＳＭＩＰ融合タンパク質、ＢＣ３ ＳＭＩＰ融合タンパク質（配列番号８０）、ならびに様々な抗体（ＢＣ３ｍＡｂ、親Ｃｒｉｓ７ｍＡｂおよびＮｕｖｉｏｎ ＦＬ）で再刺激した２４時間後（１日目）および７２時間後（３日目）における血清中の（Ａ）ＩＦＮγおよび（Ｂ）ＩＬ−１７の濃度を示している。角括弧内の数字は、ＳＭＩＰ融合タンパク質の配列識別番号である。 図２６Ａ〜２６Ｈは、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ１）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ２）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質またはＣｒｉｓ７ｍＡｂで２４時間（ｄ１）、４８時間（ｄ２）または７２時間（ｄ３）処理された初期のＰＢＭＣにおける、（Ａ）ＩＦＮγ、（Ｂ）ＩＬ−１０、（Ｃ）ＩＬ−１Ｂ、（Ｄ）ＩＬ−１７、（Ｅ）ＩＬ−４、（Ｆ）ＴＮＦ−α、（Ｇ）ＩＬ−６および（Ｈ）ＩＬ−２のレベルを示している。 図２６Ａ〜２６Ｈは、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ１）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ２）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質またはＣｒｉｓ７ｍＡｂで２４時間（ｄ１）、４８時間（ｄ２）または７２時間（ｄ３）処理された初期のＰＢＭＣにおける、（Ａ）ＩＦＮγ、（Ｂ）ＩＬ−１０、（Ｃ）ＩＬ−１Ｂ、（Ｄ）ＩＬ−１７、（Ｅ）ＩＬ−４、（Ｆ）ＴＮＦ−α、（Ｇ）ＩＬ−６および（Ｈ）ＩＬ−２のレベルを示している。 図２６Ａ〜２６Ｈは、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ１）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ２）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質またはＣｒｉｓ７ｍＡｂで２４時間（ｄ１）、４８時間（ｄ２）または７２時間（ｄ３）処理された初期のＰＢＭＣにおける、（Ａ）ＩＦＮγ、（Ｂ）ＩＬ−１０、（Ｃ）ＩＬ−１Ｂ、（Ｄ）ＩＬ−１７、（Ｅ）ＩＬ−４、（Ｆ）ＴＮＦ−α、（Ｇ）ＩＬ−６および（Ｈ）ＩＬ−２のレベルを示している。 図２６Ａ〜２６Ｈは、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ１）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ２）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質またはＣｒｉｓ７ｍＡｂで２４時間（ｄ１）、４８時間（ｄ２）または７２時間（ｄ３）処理された初期のＰＢＭＣにおける、（Ａ）ＩＦＮγ、（Ｂ）ＩＬ−１０、（Ｃ）ＩＬ−１Ｂ、（Ｄ）ＩＬ−１７、（Ｅ）ＩＬ−４、（Ｆ）ＴＮＦ−α、（Ｇ）ＩＬ−６および（Ｈ）ＩＬ−２のレベルを示している。 図２６Ａ〜２６Ｈは、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ１）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ２）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質またはＣｒｉｓ７ｍＡｂで２４時間（ｄ１）、４８時間（ｄ２）または７２時間（ｄ３）処理された初期のＰＢＭＣにおける、（Ａ）ＩＦＮγ、（Ｂ）ＩＬ−１０、（Ｃ）ＩＬ−１Ｂ、（Ｄ）ＩＬ−１７、（Ｅ）ＩＬ−４、（Ｆ）ＴＮＦ−α、（Ｇ）ＩＬ−６および（Ｈ）ＩＬ−２のレベルを示している。 図２６Ａ〜２６Ｈは、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ１）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ２）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質またはＣｒｉｓ７ｍＡｂで２４時間（ｄ１）、４８時間（ｄ２）または７２時間（ｄ３）処理された初期のＰＢＭＣにおける、（Ａ）ＩＦＮγ、（Ｂ）ＩＬ−１０、（Ｃ）ＩＬ−１Ｂ、（Ｄ）ＩＬ−１７、（Ｅ）ＩＬ−４、（Ｆ）ＴＮＦ−α、（Ｇ）ＩＬ−６および（Ｈ）ＩＬ−２のレベルを示している。 図２６Ａ〜２６Ｈは、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ１）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ２）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質またはＣｒｉｓ７ｍＡｂで２４時間（ｄ１）、４８時間（ｄ２）または７２時間（ｄ３）処理された初期のＰＢＭＣにおける、（Ａ）ＩＦＮγ、（Ｂ）ＩＬ−１０、（Ｃ）ＩＬ−１Ｂ、（Ｄ）ＩＬ−１７、（Ｅ）ＩＬ−４、（Ｆ）ＴＮＦ−α、（Ｇ）ＩＬ−６および（Ｈ）ＩＬ−２のレベルを示している。 図２６Ａ〜２６Ｈは、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ１）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質、ヒト化Ｃｒｉｓ７（ＶＨ３−ＶＬ２）ＩｇＧ４−ＡＡ−Ｎ２９７Ａ ＳＭＩＰ融合タンパク質またはＣｒｉｓ７ｍＡｂで２４時間（ｄ１）、４８時間（ｄ２）または７２時間（ｄ３）処理された初期のＰＢＭＣにおける、（Ａ）ＩＦＮγ、（Ｂ）ＩＬ−１０、（Ｃ）ＩＬ−１Ｂ、（Ｄ）ＩＬ−１７、（Ｅ）ＩＬ−４、（Ｆ）ＴＮＦ−α、（Ｇ）ＩＬ−６および（Ｈ）ＩＬ−２のレベルを示している。 図２７は、ＩｇＧ２ａ ｍＡｂ（４１１μｇ）、Ｈ５７ｍＡｂ（５μｇ）、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２ ＳＭＩＰ融合タンパク質（３００μｇ）、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌ ＳＭＩＰ融合タンパク質（３００μｇ）またはＨ５７ ＨＭ２ ＳＭＩＰ融合タンパク質（３００μｇ）を静脈内投与した後の経時的な体重の変化を示している。 図２８は、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した２時間後の末梢血Ｔ細胞の濃度を示している。 図２９は、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した７２時間後の末梢Ｔ細胞の濃度を示している。 図３０Ａ〜３０Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＬ−２の濃度を示している。 図３０Ａ〜３０Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＬ−２の濃度を示している。 図３０Ａ〜３０Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＬ−２の濃度を示している。 図３１Ａ〜３１Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＬ−１０の濃度を示している。 図３１Ａ〜３１Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＬ−１０の濃度を示している。 図３１Ａ〜３１Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＬ−１０の濃度を示している。 図３２Ａ〜３２Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＰ−１０の濃度を示している。 図３２Ａ〜３２Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＰ−１０の濃度を示している。 図３２Ａ〜３２Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＰ−１０の濃度を示している。 図３３Ａ〜３３Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＴＮＦαの濃度を示している。 図３３Ａ〜３３Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＴＮＦαの濃度を示している。 図３３Ａ〜３３Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＴＮＦαの濃度を示している。 図３４Ａ〜３４Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＬ−４の濃度を示している。 図３４Ａ〜３４Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＬ−４の濃度を示している。 図３４Ａ〜３４Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＬ−４の濃度を示している。 図３５Ａ〜３５Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＭＣＰ−１の濃度を示している。 図３５Ａ〜３５Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＭＣＰ−１の濃度を示している。 図３５Ａ〜３５Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＭＣＰ−１の濃度を示している。 図３６Ａ〜３６Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＫＣの濃度を示している。 図３６Ａ〜３６Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＫＣの濃度を示している。 図３６Ａ〜３６Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＫＣの濃度を示している。 図３７Ａ〜３７Ｃは、ＩｇＧ２ａ、Ｈ５７ｍＡｂおよびＨ５７ Ｎｕｌｌ２、ｈａｌｆ ｎｕｌｌおよびＨＭ２ ＳＭＩＰを静脈内投与した２時間後（Ａ）、２４時間後（Ｂ）および７２時間後（Ｃ）のＩＬ−１７の濃度を示している。 図３７Ａ〜３７Ｃは、ＩｇＧ２ａ、Ｈ５７ｍＡｂおよびＨ５７ Ｎｕｌｌ２、ｈａｌｆ ｎｕｌｌおよびＨＭ２ ＳＭＩＰを静脈内投与した２時間後（Ａ）、２４時間後（Ｂ）および７２時間後（Ｃ）のＩＬ−１７の濃度を示している。 図３７Ａ〜３７Ｃは、ＩｇＧ２ａ、Ｈ５７ｍＡｂおよびＨ５７ Ｎｕｌｌ２、ｈａｌｆ ｎｕｌｌおよびＨＭ２ ＳＭＩＰを静脈内投与した２時間後（Ａ）、２４時間後（Ｂ）および７２時間後（Ｃ）のＩＬ−１７の濃度を示している。 図３８Ａ〜３８Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＬ−５の濃度を示している。 図３８Ａ〜３８Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＬ−５の濃度を示している。 図３８Ａ〜３８Ｃは、図２７で投薬されたようにＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂ、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌまたはＨ５７ ＨＭ２を静脈内投与した（Ａ）２時間後、（Ｂ）２４時間後および（Ｃ）７２時間後の血清中のＩＬ−５の濃度を示している。 図３９Ａおよび３９Ｂは、Ｈ５７−ＨＭ２およびＨ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌについての時間に対する平均血清濃度のグラフである。結果は、観察されたデータセットおよびＷｉｎＮｏｎＬｉｎＴＭソフトウェアによって計算された予測値として表されている。Ｒｓｑ値およびＲｓｑ調整値は、ＨＬ＿Ｌａｍｂｄａ ｚの推定において使用された時点（６．６および４０．７時間）の数値に対する調整の前および後の、末期排泄相（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ）についての適合度統計量である。 図３９Ａおよび３９Ｂは、Ｈ５７−ＨＭ２およびＨ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌについての時間に対する平均血清濃度のグラフである。結果は、観察されたデータセットおよびＷｉｎＮｏｎＬｉｎＴＭソフトウェアによって計算された予測値として表されている。Ｒｓｑ値およびＲｓｑ調整値は、ＨＬ＿Ｌａｍｂｄａ ｚの推定において使用された時点（６．６および４０．７時間）の数値に対する調整の前および後の、末期排泄相（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ）についての適合度統計量である。 図４０は、Ｈ５７−ＨＭ２またはＨ５７ Ｎｕｌｌ２（各２００μｇ）を静脈内投与した１５分後、２時間後、６時間後、２４時間後および４８時間後の血清中のＧ−ＣＳＦの濃度を示している。 図４１は、Ｈ５７−ＨＭ２またはＨ５７ Ｎｕｌｌ２（各２００μｇ）を静脈内投与した１５分後、２時間後、６時間後、２４時間後および４８時間後の血清中のＩＦＮ−γの濃度を示している。 図４２は、Ｈ５７−ＨＭ２またはＨ５７ Ｎｕｌｌ２（各２００μｇ）を静脈内投与した１５分後、２時間後、６時間後、２４時間後および４８時間後の血清中のＩＬ−２の濃度を示している。 図４３は、Ｈ５７−ＨＭ２またはＨ５７ Ｎｕｌｌ２（各２００μｇ）を静脈内投与した１５分後、２時間後、６時間後、２４時間後および４８時間後の血清中のＩＬ−５の濃度を示している。 図４４は、Ｈ５７−ＨＭ２またはＨ５７ Ｎｕｌｌ２（各２００μｇ）を静脈内投与した１５分後、２時間後、６時間後、２４時間後および４８時間後の血清中のＩＬ−６の濃度を示している。 図４５は、Ｈ５７−ＨＭ２またはＨ５７ Ｎｕｌｌ２（各２００μｇ）を静脈内投与した１５分後、２時間後、６時間後、２４時間後および４８時間後の血清中のＩＬ−１０の濃度を示している。 図４６は、Ｈ５７−ＨＭ２またはＨ５７ Ｎｕｌｌ２（各２００μｇ）を静脈内投与した１５分後、２時間後、６時間後、２４時間後および４８時間後の血清中のＩＬ−１７の濃度を示している。 図４７は、Ｈ５７−ＨＭ２またはＨ５７ Ｎｕｌｌ２（各２００μｇ）を静脈内投与した１５分後、２時間後、６時間後、２４時間後および４８時間後の血清中のＩＰ−１０の濃度を示している。 図４８は、Ｈ５７−ＨＭ２またはＨ５７ Ｎｕｌｌ２（各２００μｇ）を静脈内投与した１５分後、２時間後、６時間後、２４時間後および４８時間後の血清中のＫＣの濃度を示している。 図４９は、Ｈ５７−ＨＭ２またはＨ５７ Ｎｕｌｌ２（各２００μｇ）を静脈内投与した１５分後、２時間後、６時間後、２４時間後および４８時間後の血清中のＭＣＰ−１の濃度を示している。 図５０は、応答物細胞をＨ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌ、Ｈ５７−ＨＭ２、マウスＩｇＧ２ａ ｍＡｂまたはＨ５７ｍＡｂで処理したことに起因する、活性化されたＴ細胞のパーセンテージを示している。 図５１は、応答物細胞をＨ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌ、Ｈ５７−ＨＭ２またはＨ５７ｍＡｂで処理したことに起因する、活性化されたＴ細胞のパーセンテージ（（Ｒ＋Ｓ）−無処理＝１００％に正規化されたパーセンテージ）を示している。 図５２は、Ｈ５７ Ｎｕｌｌ２、Ｈ５７ ｈａｌｆ ｎｕｌｌ、Ｈ５７−ＨＭ２、マウスＩｇＧ２ａ ｍＡｂ、Ｈ５７ｍＡｂまたは２Ｃ１１ｍＡｂの処理によって活性化された、ＣｏｎＡで刺激されたＴ細胞のパーセンテージを示している。

Claims (30)

  1. アミノ末端からカルボキシ末端に向かって：
    （ａ）ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメイン、
    （ｂ）リンカーポリペプチド、および
    （ｃ）免疫グロブリンＣＨ３領域ポリペプチド
    を含む一本鎖融合タンパク質であって、ここで、該融合タンパク質は、サイトカイン放出を誘導しないか、または最小限の検出可能なサイトカイン放出を誘導する、一本鎖融合タンパク質。
  2. 前記リンカーポリペプチドに対してカルボキシ末端側に、かつ前記免疫グロブリンＣ Ｈ３ 領域ポリペプチドに対してアミノ末端側に位置する免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドをさらに含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
  3. 前記免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドが：
    （ｉ）２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および２３４から２３８位における１つ以上の置換または欠失；
    （ｉｉ）２３４から２３８位における１つ以上の置換または欠失、および２５３、３１０、３１８、３２０、３２２または３３１位における少なくとも１つの置換；または
    （ｉｉｉ）２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、２３４から２３８位における１つ以上の置換または欠失、および２５３、３１０、３１８、３２０、３２２または３３１位における少なくとも１つの置換
    を含み、ここで、
    該Ｃ Ｈ２ 領域は、ヒトＩｇＧ、ヒトＩｇＤまたはマウスＩｇＧ２ａに由来する、請求項２に記載の融合タンパク質。
  4. 前記ＴＣＲ複合体またはその構成要素が、ＴＣＲα、ＴＣＲβまたはＣＤ３εである、請求項１〜３に記載の融合タンパク質。
  5. 前記結合ドメインが、前記ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合し、かつ配列番号２５８〜２６４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
  6. 前記リンカーが、野生型ヒトＩｇＧ１ヒンジ、少なくとも１つのシステインが変異したヒトＩｇＧ１ヒンジ、および野生型マウスＩＧＨＧ２ｃヒンジからなる群より選択される免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
  7. 前記免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドが、配列番号２１２〜２１８、３００、３７９〜４３４、および配列番号１０のアミノ酸３〜１７からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の融合タンパク質。
  8. ２９７位のアスパラギンが、アラニンに置換される、請求項３〜７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  9. 前記免疫グロブリンＣＨ２領域ポリペプチドが：
    （ｉ）２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および２３４、２３５、２３６または２３７位における１つのアミノ酸置換；
    （ｉｉ）２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および２３４〜２３７位の２つにおけるアミノ酸置換；
    （ｉｉｉ）２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、および２３４〜２３７位の３つにおけるアミノ酸置換；
    （ｉｖ）２９７位のアスパラギンにおけるアミノ酸置換、２３４、２３５および２３７位におけるアミノ酸置換、ならびに２３６位におけるアミノ酸欠失；
    （ｖ）２３４〜２３７位の３つにおけるアミノ酸置換、ならびに３１８、３２０および３２２位におけるアミノ酸置換；または
    （ｖｉ）２３４〜２３７位の３つにおけるアミノ酸置換、２３６位におけるアミノ酸欠失、ならびに３１８、３２０および３２２位におけるアミノ酸置換
    を含む、請求項３〜８のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  10. 前記免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドが、配列番号１０２〜１０４、７５および３７５〜３７８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２〜９のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  11. 前記免疫グロブリンＣＨ２領域ポリペプチドおよび前記免疫グロブリンＣ Ｈ３ 領域ポリペプチドが、ヒトＩｇＧ２ ＣＨ２領域ポリペプチドおよびヒトＩｇＧ２ ＣＨ３領域ポリペプチド、またはヒトＩｇＧ４ Ｃ Ｈ２ 領域ポリペプチドおよびヒトＩｇＧ４ Ｃ Ｈ３ 領域ポリペプチドである、請求項２〜８のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  12. 前記融合タンパク質が、免疫グロブリンＣＨ２領域ポリペプチドを含まない、請求項１、４〜７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  13. 配列番号１１〜１６、７４、１０１および３０７〜３０９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  14. 配列番号８０〜９７、２６５〜２９９、３１１、３１３、３１５、３１７、３１９、３２１、３２３、３２５および３２７からなる群より選択されるアミノ酸配列；または、各々最初の２２アミノ酸のリーダー配列を有しない配列番号２３４、２３６、２３８、２４０、３０４および３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
  15. 前記融合タンパク質がさらに、Ｔ細胞を活性化させないか、または最小限に活性化させる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  16. 前記融合タンパク質がさらに、カルシウム流動の誘導、Ｔ細胞レセプターシグナル伝達経路内の分子のリン酸化の誘導、同種抗原に対するＴ細胞応答の阻止、抗原に対するメモリーＴ細胞応答の阻止および前記ＴＣＲ複合体の下方調節からなる群より選択される活性のうちの少なくとも１つを有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の融合タンパク質。
  17. アミノ末端からカルボキシ末端に向かって：
    （ａ）配列番号２６３のアミノ酸配列を含む一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）結合ドメインポリペプチド；
    （ｂ）配列番号１０のアミノ酸３〜１７を含む免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチド；および
    （ｃ）免疫グロブリンＣ Ｈ３ 領域ポリペプチド
    を含む、一本鎖融合タンパク質。
  18. 前記ヒンジ領域ポリペプチドに対してカルボキシ末端側に、かつ前記免疫グロブリンＣ Ｈ３ 領域ポリペプチドに対してアミノ末端側に位置する免疫グロブリンＣ Ｈ２ をさらに含み、ここで、該免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドは、２３６位におけるアミノ酸欠失、およびアラニンによるアミノ酸Ｆ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３７、Ｅ３１８、Ｋ３２０およびＫ３２２の置換を除いてほかは、配列番号６８のアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の融合タンパク質。
  19. 前記免疫グロブリンＣ Ｈ３ 領域ポリペプチドが、配列番号６９のアミノ酸配列を含む、請求項１７または１８に記載の融合タンパク質。
  20. 前記ヒンジ領域ポリペプチドに対してカルボキシ末端側に、かつ前記免疫グロブリンＣ Ｈ３ 領域ポリペプチドに対してアミノ末端側に位置する免疫グロブリンＣ Ｈ２ をさらに含み、ここで、該免疫グロブリンＣ Ｈ２ 領域ポリペプチドは、２３６位におけるアミノ酸欠失、およびアラニンによるアミノ酸Ｆ２３４、Ｌ２３５、Ｇ２３７およびＮ２９７の置換を除いてほかは、配列番号６８のアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の融合タンパク質。
  21. 前記Ｃ Ｈ２ 領域ポリペプチドおよび前記Ｃ Ｈ３ 領域ポリペプチドが、配列番号１４のアミノ酸配列を含む、請求項１７または２０に記載の融合タンパク質。
  22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の融合タンパク質をコードする、ポリヌクレオチド。
  23. 発現制御配列に作動可能に連結された請求項２２に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
  24. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の融合タンパク質、請求項２２に記載のポリヌクレオチド、または請求項２３に記載のベクター、および薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む、組成物。
  25. 請求項２４に記載の薬学的組成物を含む、単位用量形態。
  26. 固形臓器移植レシピエントにおける固形臓器移植片の拒絶を減少させるための、請求項２４に記載の組成物。
  27. クローン病、潰瘍性大腸炎、真性糖尿病、喘息および関節炎からなる群より選択される自己免疫疾患を処置するための、請求項２４に記載の組成物。
  28. ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含むタンパク質によって誘導されたサイトカイン放出をインビトロで検出するための方法であって：
    （ａ）マイトジェンで刺激されたＴ細胞を準備する工程、
    （ｂ）工程（ａ）の刺激されたＴ細胞を、ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む該タンパク質で処理する工程、および
    （ｃ）工程（ｂ）において処理された、該刺激されたＴ細胞からのサイトカインの放出を検出する工程
    を包含する、方法。
  29. ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含むタンパク質によって誘導されたＴ細胞活性化をインビトロで検出するための方法であって：
    （ａ）マイトジェンで刺激されたＴ細胞を準備する工程、
    （ｂ）工程（ａ）の刺激されたＴ細胞を、ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む該タンパク質で処理する工程、および
    （ｃ）工程（ｂ）において処理された、該刺激されたＴ細胞の活性化を検出する工程
    を包含する、方法。
  30. ＴＣＲ複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含む前記タンパク質が、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または抗体である、請求項２８または２９に記載の方法。
JP2011531236A 2008-10-10 2009-10-09 Ｔｃｒ複合体免疫治療 Pending JP2012504970A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10460808P 2008-10-10 2008-10-10
US61/104,608 2008-10-10
US14834109P 2009-01-29 2009-01-29
US61/148,341 2009-01-29
PCT/US2009/060286 WO2010042904A2 (en) 2008-10-10 2009-10-09 Tcr complex immunotherapeutics

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014179868A Division JP5955913B2 (ja) 2008-10-10 2014-09-04 Ｔｃｒ複合体免疫治療

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012504970A JP2012504970A (ja) 2012-03-01
JP2012504970A5 true JP2012504970A5 (ja) 2012-11-22

Family

ID=41650152

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011531236A Pending JP2012504970A (ja) 2008-10-10 2009-10-09 Ｔｃｒ複合体免疫治療
JP2014179868A Expired - Fee Related JP5955913B2 (ja) 2008-10-10 2014-09-04 Ｔｃｒ複合体免疫治療
JP2016080105A Withdrawn JP2016145244A (ja) 2008-10-10 2016-04-13 Ｔｃｒ複合体免疫治療

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014179868A Expired - Fee Related JP5955913B2 (ja) 2008-10-10 2014-09-04 Ｔｃｒ複合体免疫治療
JP2016080105A Withdrawn JP2016145244A (ja) 2008-10-10 2016-04-13 Ｔｃｒ複合体免疫治療

Country Status (13)

Country Link
US (3) US20110217302A1 (ja)
EP (1) EP2356150A2 (ja)
JP (3) JP2012504970A (ja)
KR (2) KR101901458B1 (ja)
CN (2) CN105218673A (ja)
AU (1) AU2009303318B2 (ja)
BR (1) BRPI0920573A8 (ja)
CA (1) CA2740098A1 (ja)
EA (1) EA032828B1 (ja)
MX (1) MX2011003763A (ja)
NZ (2) NZ592611A (ja)
SG (1) SG172754A1 (ja)
WO (1) WO2010042904A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7036860B2 (ja) 2013-07-25 2022-03-15 シトムクス セラピューティクス，インコーポレイティド 多重特異性抗体、多重特異性活性化可能抗体、及びそれらの使用方法

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101374454B1 (ko) 2005-03-31 2014-03-17 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 회합제어에 의한 폴리펩티드 제조방법
CA2625440C (en) 2005-10-11 2023-06-13 Micromet Ag Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
EP2006381B1 (en) 2006-03-31 2016-02-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
PL2202245T3 (pl) 2007-09-26 2017-02-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Sposób modyfikowania punktu izoelektrycznego przeciwciała poprzez podstawienie aminokwasu w cdr
JP2012531885A (ja) * 2008-07-02 2012-12-13 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー Ｉｌ６免疫治療剤
CN102171247A (zh) * 2008-07-02 2011-08-31 特鲁比昂药品公司 TNF-α拮抗剂多靶点结合蛋白
PL2344540T3 (pl) 2008-10-02 2018-05-30 Aptevo Research And Development Llc Białka wiążące wiele celów antagonistyczne względem cd86
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CA3040276A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Imaginab, Inc. J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (psma) and methods for their use
US20130052195A1 (en) 2009-12-23 2013-02-28 Emergent Product Development Seattle,LLC Compositions Comprising TNF-alpha and IL-6 Antagonists and Methods of Use Thereof
JP5764921B2 (ja) 2009-12-24 2015-08-19 Jnc株式会社 発光活性を有する融合蛋白質
LT2519543T (lt) * 2009-12-29 2016-10-10 Emergent Product Development Seattle, Llc Heterodimerus rišantys baltymai ir jų panaudojimas
EP2598530A2 (en) 2010-07-29 2013-06-05 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
AU2011320314B2 (en) 2010-10-29 2015-08-06 Immunogen, Inc. Novel EGFR-binding molecules and immunoconjugates thereof
EP2632947A4 (en) * 2010-10-29 2015-03-18 Immunogen Inc NON-ANTAGONIST MOLECULES BINDING TO THE EGF RECEPTOR AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF
EP2647707B1 (en) 2010-11-30 2018-09-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cytotoxicity-inducing therapeutic agent
WO2012145714A2 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Emergent Product Development Seattle, Llc Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositions and methods
ES2732213T3 (es) * 2011-05-21 2019-11-21 Macrogenics Inc Moléculas que se unen a CD3 capaces de unirse a CD3 humano y no humano
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
CA2853687A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Tolera Therapeutics, Inc Antibody and methods for selective inhibition of t-cell responses
US20130273089A1 (en) 2011-11-03 2013-10-17 Tolera Therapeutics, Inc. Antibody and methods for selective inhibition of t-cell responses
SG11201402343SA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Immunogen Inc Method of treatment of tumors that are resistant to egfr therapies by egfr antibody cytotoxic agent conjugate
BR112014025830A8 (pt) * 2012-04-20 2017-10-10 Emergent Product Dev Seattle Polipeptídeos de ligação ao cd3
EP2895203A4 (en) 2012-06-15 2016-09-28 Imaginab Inc ANTIGEN BINDING CONSTRUCTIONS FOR CD3
US9562110B2 (en) 2012-11-21 2017-02-07 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Bispecific antibody
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
CN105051069B (zh) 2013-01-14 2019-12-10 Xencor股份有限公司 新型异二聚体蛋白
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
CA2897987A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
AU2014232416B2 (en) 2013-03-15 2017-09-28 Xencor, Inc. Modulation of T Cells with Bispecific Antibodies and FC Fusions
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
JP6534615B2 (ja) 2013-09-27 2019-06-26 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
GB201317928D0 (en) 2013-10-10 2013-11-27 Ucl Business Plc Molecule
EP3087185A4 (en) * 2013-12-23 2017-09-06 Zymeworks Inc. Antibodies comprising c-terminal light chain polypeptide extensions and conjugates and methods of use thereof
EA201691925A1 (ru) 2014-03-28 2017-06-30 Ксенкор, Инк. Биспецифические антитела, которые связываются с cd38 и cd3
CN106661119A (zh) 2014-07-01 2017-05-10 辉瑞公司 双特异性异二聚化双抗体及其用途
AU2015292406B2 (en) 2014-07-25 2021-03-11 Cytomx Therapeutics, Inc Anti-CD3 antibodies, activatable anti-CD3 antibodies, multispecific anti-CD3 antibodies, multispecific activatable anti-CD3 antibodies, and methods of using the same
MA40764A (fr) * 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
PE20171103A1 (es) 2014-11-26 2017-08-07 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38
BR112017011092A2 (pt) 2014-11-26 2017-12-26 Xencor Inc anticorpos heterodiméricos que ligam cd3 e antígenos de tumor
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
US11142587B2 (en) 2015-04-01 2021-10-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing polypeptide hetero-oligomer
CN106397592A (zh) 2015-07-31 2017-02-15 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白
CN108136012B (zh) 2015-08-07 2022-10-04 伊麦吉纳博公司 靶向分子的抗原结合构建体
CN108367004B (zh) 2015-09-21 2022-09-13 阿帕特夫研究和发展有限公司 Cd3结合多肽
US10227410B2 (en) 2015-12-07 2019-03-12 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA
EP3202783A1 (en) 2016-02-02 2017-08-09 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL) Engineered antigen presenting cells and uses thereof
MX2018010988A (es) 2016-03-14 2019-01-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Farmaco terapeutico que induce lesion celular para usarse en terapia de cancer.
MX2018015592A (es) 2016-06-14 2019-04-24 Xencor Inc Anticuerpos inhibidores de puntos de control biespecificos.
JP7021127B2 (ja) 2016-06-28 2022-02-16 ゼンコア インコーポレイテッド ソマトスタチン受容体２に結合するヘテロ二量体抗体
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
MX2019004327A (es) 2016-10-14 2019-10-14 Xencor Inc Proteinas de fusion heterodimericas biespecificas que contienen proteinas de fusion fc il-15/il-15ra y fragmentos de anticuerpo pd-1.
US11266745B2 (en) 2017-02-08 2022-03-08 Imaginab, Inc. Extension sequences for diabodies
US20180252729A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-06 University Of Louisville Research Foundation Methods and compositions for determining the potency of a therapeutic cellular composition
AU2018291497A1 (en) 2017-06-30 2020-01-16 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric Fc fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra and antigen binding domains
CN110799538B (zh) * 2017-08-28 2023-08-01 西雅图免疫公司 抗cd3抗体及其制备和使用方法
SG11202002384VA (en) 2017-10-14 2020-04-29 Cytomx Therapeutics Inc Antibodies, activatable antibodies, bispecific antibodies, and bispecific activatable antibodies and methods of use thereof
AU2018366199A1 (en) 2017-11-08 2020-05-28 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-PD-1 sequences
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
JP2021506291A (ja) 2017-12-19 2021-02-22 ゼンコア インコーポレイテッド 改変されたｉｌ−２ ｆｃ融合タンパク質
US10982006B2 (en) 2018-04-04 2021-04-20 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
CA3097741A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains
SG11202010163QA (en) 2018-04-18 2020-11-27 Xencor Inc Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
AR115730A1 (es) * 2018-07-10 2021-02-17 Regeneron Pharma Modificación de moléculas de unión para minimizar interacciones pre-existentes
EP3861016A2 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
CN114173875A (zh) 2019-03-01 2022-03-11 Xencor股份有限公司 结合enpp3和cd3的异二聚抗体
US20220193137A1 (en) * 2019-04-04 2022-06-23 Umc Utrecht Holding B.V. Modified immune receptor constructs
JOP20210298A1 (ar) 2019-05-14 2023-01-30 Provention Bio Inc طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول
US20220372147A1 (en) * 2019-09-25 2022-11-24 Universität Stuttgart Binding modules comprising modified ehd2 domains
CN113005088B (zh) * 2019-12-19 2024-06-04 苏州方德门达新药开发有限公司 工程改造的t细胞、其制备及应用
CN111320703A (zh) * 2020-03-11 2020-06-23 北京双赢科创生物科技有限公司 靶向cd22的嵌合抗原受体及其应用
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
KR20230092863A (ko) 2020-06-11 2023-06-26 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
CA3192204A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Xencor, Inc. Anti-cd28 and/or anti-b7h3 compositions
JP2023551907A (ja) 2020-12-01 2023-12-13 アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー 腫瘍関連抗原及びｃｄ３結合タンパク質、関連する組成物、及び方法
CA3212665A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
KR20230154311A (ko) 2021-03-10 2023-11-07 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 gpc3에 결합하는 이종이량체 항체

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5637481A (en) * 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
US20030108548A1 (en) 1993-06-01 2003-06-12 Bluestone Jeffrey A. Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
US5885573A (en) * 1993-06-01 1999-03-23 Arch Development Corporation Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
ATE529444T1 (de) * 1994-01-11 2011-11-15 Dyax Corp Inhibitoren des humanplasmins, die sich von den kunitz domänen ableiten
US5731168A (en) * 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5834597A (en) * 1996-05-20 1998-11-10 Protein Design Labs, Inc. Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same
WO1998003670A1 (en) * 1996-07-23 1998-01-29 Tanox Pharma B.V. Induction of t cell tolerance using a soluble molecule that can simultaneously block two costimulatory pathways
DK1049787T3 (da) * 1998-01-23 2005-04-04 Vlaams Interuniv Inst Biotech Antistofderivater med flere anvendelsesmuligheder
AUPP221098A0 (en) * 1998-03-06 1998-04-02 Diatech Pty Ltd V-like domain binding molecules
US20030133939A1 (en) * 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) * 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20040058445A1 (en) * 2001-04-26 2004-03-25 Ledbetter Jeffrey Alan Activation of tumor-reactive lymphocytes via antibodies or genes recognizing CD3 or 4-1BB
US20040044182A1 (en) * 2001-09-17 2004-03-04 Hunt Joan S Expression, preparation,uses, and sequence of recombinantly-derived soluble hla-g
EP2345671B8 (en) * 2002-09-27 2023-01-11 Xencor, Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
US7754209B2 (en) * 2003-07-26 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals Binding constructs and methods for use thereof
JP2009539841A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 トラークス，インコーポレイテッド 自己免疫疾患の治療における抗ｃｄ３抗体の投与
EP2418223A3 (en) * 2006-06-12 2013-01-16 Emergent Product Development Seattle, LLC Single-chain multivalent binding proteins with effector function
AU2007260687B2 (en) * 2006-06-14 2013-12-12 Provention Bio, Inc. Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity
BRPI0721062A2 (pt) * 2006-12-21 2019-09-24 Macrogenics Inc métodos para prevenir ou retardar o início e para prevenir a progressão de diabete autoimune latente, métodos para tratamento de diabete autoimune latente em adultos e para tratar ou prevenir diabete de tipo 1 de início na idade adulta ou para melhorar seus sintomas em um paciente sofrendo do mesmo, e, método para prevenir ou retardar requisição de insulina em um paciente.
BRPI0814060A2 (pt) * 2007-07-06 2015-01-06 Trubion Pharmaceuticals Inc Peptídeos ligantes tendo um domínio de ligação específico disposto em c-terminal
JP2012531885A (ja) * 2008-07-02 2012-12-13 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー Ｉｌ６免疫治療剤
CN102171247A (zh) * 2008-07-02 2011-08-31 特鲁比昂药品公司 TNF-α拮抗剂多靶点结合蛋白
KR20110044992A (ko) * 2008-07-02 2011-05-03 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 ＴＧＦ-β 길항제 다중-표적 결합 단백질
WO2010014629A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Multi-specific binding proteins targeting b cell disorders
PL2344540T3 (pl) * 2008-10-02 2018-05-30 Aptevo Research And Development Llc Białka wiążące wiele celów antagonistyczne względem cd86
US20130052195A1 (en) * 2009-12-23 2013-02-28 Emergent Product Development Seattle,LLC Compositions Comprising TNF-alpha and IL-6 Antagonists and Methods of Use Thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7036860B2 (ja) 2013-07-25 2022-03-15 シトムクス セラピューティクス，インコーポレイティド 多重特異性抗体、多重特異性活性化可能抗体、及びそれらの使用方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012504970A5 (ja)
JP7287963B2 (ja) 抗ｔｉｇｉｔ抗体並びに治療剤及び診断剤としてのその使用
TWI718206B (zh) Pd-l1抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途
WO2018205985A1 (zh) 含有TGF-β受体的融合蛋白及其医药用途
CN105026428B (zh) PD‑l抗体、其抗原结合片段及其医药用途
ES2630328T3 (es) Anticuerpos anti-OX40 y procedimientos de uso de los mismos
JP2022169740A (ja) キメラ受容体及びその使用方法
JP2019515661A (ja) Ｂｃｍａ結合分子及びその使用方法
EP3882276A1 (en) Bispecific antibody, preparation method therefor and application thereof
CN108738324A (zh) 抗糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)抗体及其用途
US11525005B2 (en) Anti-CD40 antibody, antigen binding fragment thereof and medical use thereof
US20040092718A1 (en) Use of a CD28 binding substance for making a pharmaceutical composition
CN103946238A (zh) 抗ox40抗体及使用其的方法
JP6373944B2 (ja) Ｉｌ−２１抗体
CN105229032A (zh) 人源化抗cd134(ox40)抗体及其应用
MX2011003763A (es) Inmunoterapeuticos de completo tcr.
BRPI0614040B1 (pt) anticorpo isolado que se liga especificamente a b7rp1, polipeptídeo, composição farmacêutica, vetor de expressão, célula hospedeira, linhagem celular isolada e métodos para a detecção de b7rp1 em uma amostra biológica e de produção de um anticorpo ou polipeptídeo
CN108367075A (zh) 4-1bb结合蛋白及其用途
CN104822704A (zh) 针对分化簇3(cd3)的人源化的抗体
US20210269521A1 (en) Bispecific antibody and use thereof
CN108218990A (zh) 分离的抗体或其抗原结合片段及其在肿瘤治疗中的应用
CN110396129A (zh) 人源化cd19抗原结合单链抗体及其嵌合抗原受体、免疫细胞和应用
JP2019522624A (ja) 抗ｐｄ−ｌ１−抗ｔｉｍ−３二重特異性抗体
TWI685504B (zh) 抗gitr抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途
KR20110128923A (ko) 인간 ｆａｓ에 대한 인간 항체 및 그의 용도