JP2012500197A5 - - Google Patents
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Description
本発明の各限定には、本発明の種々の実施形態が包含され得る。したがって、任意の１つの要素または要素の組合せを伴う本発明の各限定が、本発明の各態様に含まれ得ることが予測される。本発明は、本出願書類において、以下の説明に記載または図面に図解する要素の構成および配置の詳細に限定されない。本発明は、他の実施形態が可能であり、種々の様式で実行または実施され得る。また、本明細書で用いる語句用法および用語法は、説明目的のためのものであり、限定とみなされるべきでない。本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含有する」、「伴う」およびその変化形の使用は、これらの語の後に続く記載項目およびその均等物ならびにさらなる項目を包含することを意図する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
構造：
を有するダンシル−カルバゾール化合物。
（項目２）
被験体の癌を処置するための方法であって、
かかる処置を必要とする被験体に、該被験体の癌を処置するための項目１に記載の化合物を含む組成物の治療有効量を投与すること
を含む、方法。
（項目３）
前記処置により、前記癌のさらなる増殖が抑制される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記処置により、前記癌の退縮がもたらされる、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記癌が、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少している癌細胞を含むものである、項目２〜４いずれか１項に記載の方法。
（項目６）
Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現を、ＲＡＳＳＦ１Ａのプロモーターのメチル化の増大によって減少させる、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記組成物の投与により、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現を増大させる、項目５または項目６に記載の方法。
（項目８）
前記癌が前立腺癌である、項目２〜７いずれか１項に記載の方法。
（項目９）
細胞を、細胞の増殖を抑制するための項目１に記載の化合物を含む組成物と接触させること
を含む、細胞の増殖を抑制するための方法。
（項目１０）
前記細胞は、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少しているものである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
細胞を、細胞においてＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を低下させるための項目１に記載の化合物を含む組成物と接触させること
を含む、細胞においてＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を低下させるための方法。
（項目１２）
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を、ＤＮＭＴ−３ｂ活性を低下させることにより低下させる、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を、ＤＮＭＴ−３ｂを細胞質に隔離することにより低下させる、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
細胞を、細胞においてＲＡＳＳＦ１Ａ発現を増大させるための項目１に記載の化合物を含む組成物と接触させること
を含む、細胞においてＲａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現を増大させるための方法。
（項目１５）
前記細胞が、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少しているものである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記細胞が癌細胞である、項目９〜１５いずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記癌細胞が前立腺癌細胞である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記細胞が被験体内に存在している、項目９〜１７いずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
細胞を項目１に記載の化合物を含む組成物と接触させることを含み、該化合物が該細胞内に保持されている場合、該細胞は、ＲＡＳＳＦ１Ａ発現が減少していると同定される、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少している細胞を同定するための方法。
（項目２０）
該細胞が被験体内に存在している、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
被験体から１つ以上の細胞を採取すること、
該１つ以上の細胞を、項目１に記載の化合物を含む組成物と接触させること、
該１つ以上の細胞の蛍光を測定すること、
を含み、
該１つ以上の細胞の蛍光によって項目１に記載の化合物の存在が示された場合、該１つ以上の細胞は癌細胞であると同定される、
被験体の１つ以上の細胞が癌細胞であるかどうかを判定する方法。
（項目２２）
該１つ以上の細胞の蛍光を対照細胞と比較する、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
（項目２４）
さらに、１種類以上のさらなる抗癌化合物を含む、項目２３に記載の医薬組成物。
（項目２５）
治療有効量の項目１に記載の化合物を含む医薬組成物、ならびに該医薬組成物の調製および／または投与のための使用説明書を備えるキット。
（項目２６）
さらに、薬学的に許容され得る担体を含む、項目２５に記載のキット。
（項目２７）
さらに、１種類以上のさらなる抗癌化合物を含む、項目２５または２６に記載のキット。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
構造：
を有するダンシル−カルバゾール化合物。
（項目２）
被験体の癌を処置するための方法であって、
かかる処置を必要とする被験体に、該被験体の癌を処置するための項目１に記載の化合物を含む組成物の治療有効量を投与すること
を含む、方法。
（項目３）
前記処置により、前記癌のさらなる増殖が抑制される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記処置により、前記癌の退縮がもたらされる、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記癌が、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少している癌細胞を含むものである、項目２〜４いずれか１項に記載の方法。
（項目６）
Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現を、ＲＡＳＳＦ１Ａのプロモーターのメチル化の増大によって減少させる、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記組成物の投与により、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現を増大させる、項目５または項目６に記載の方法。
（項目８）
前記癌が前立腺癌である、項目２〜７いずれか１項に記載の方法。
（項目９）
細胞を、細胞の増殖を抑制するための項目１に記載の化合物を含む組成物と接触させること
を含む、細胞の増殖を抑制するための方法。
（項目１０）
前記細胞は、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少しているものである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
細胞を、細胞においてＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を低下させるための項目１に記載の化合物を含む組成物と接触させること
を含む、細胞においてＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を低下させるための方法。
（項目１２）
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を、ＤＮＭＴ−３ｂ活性を低下させることにより低下させる、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を、ＤＮＭＴ−３ｂを細胞質に隔離することにより低下させる、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
細胞を、細胞においてＲＡＳＳＦ１Ａ発現を増大させるための項目１に記載の化合物を含む組成物と接触させること
を含む、細胞においてＲａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現を増大させるための方法。
（項目１５）
前記細胞が、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少しているものである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記細胞が癌細胞である、項目９〜１５いずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記癌細胞が前立腺癌細胞である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記細胞が被験体内に存在している、項目９〜１７いずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
細胞を項目１に記載の化合物を含む組成物と接触させることを含み、該化合物が該細胞内に保持されている場合、該細胞は、ＲＡＳＳＦ１Ａ発現が減少していると同定される、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少している細胞を同定するための方法。
（項目２０）
該細胞が被験体内に存在している、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
被験体から１つ以上の細胞を採取すること、
該１つ以上の細胞を、項目１に記載の化合物を含む組成物と接触させること、
該１つ以上の細胞の蛍光を測定すること、
を含み、
該１つ以上の細胞の蛍光によって項目１に記載の化合物の存在が示された場合、該１つ以上の細胞は癌細胞であると同定される、
被験体の１つ以上の細胞が癌細胞であるかどうかを判定する方法。
（項目２２）
該１つ以上の細胞の蛍光を対照細胞と比較する、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
（項目２４）
さらに、１種類以上のさらなる抗癌化合物を含む、項目２３に記載の医薬組成物。
（項目２５）
治療有効量の項目１に記載の化合物を含む医薬組成物、ならびに該医薬組成物の調製および／または投与のための使用説明書を備えるキット。
（項目２６）
さらに、薬学的に許容され得る担体を含む、項目２５に記載のキット。
（項目２７）
さらに、１種類以上のさらなる抗癌化合物を含む、項目２５または２６に記載のキット。
また、本発明は、ＫＥＤ−４−６９のプロドラッグ、ＫＥＤ−４−６９類似体のプロドラッグおよびマハニン類似体のプロドラッグの投与も包含する。用語「プロドラッグ」は、本明細書で用いる場合、生物学的系に投与されると、自発的な化学反応（１つもしくは複数）、酵素触媒型化学反応（１つもしくは複数）および／または代謝による化学反応（１つもしくは複数）、あるいはこれらの反応の２つ以上の組合せの結果、生物学的に活性な化合物（すなわち、ＫＥＤ−４−６９、ＫＥＤ−４−６９類似体またはマハニン類似体）を生成させる任意の化合物をいう。標準的なプロドラッグは、その薬物と関連している官能基（例えば、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＯＯＣ−、Ｒ２Ｎ−）に結合され、インビボで開裂される基を用いて形成される。標準的なプロドラッグとしては、限定されないが、該基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに該結合された基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートである、ヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが挙げられる。実例として挙げた該基は例示であって、排他的でなく、当業者であれば、他の既知のさまざまなプロドラッグを調製することができよう。プロドラッグは、なんらかの形態の化学変換を受けて、生物学的に活性である化合物または生物学的に活性な化合物の前駆体である化合物を生成させ得るものである。一部の場合において、プロドラッグは生物学的に活性であるが、通常、その薬物自体よりは活性が低く、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期などを改善することによって薬物の有効性または安全性を改善する機能を果たす。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、バイオアベイラビリティを改善するため、被験体による許容性を改善するため（不快な特性（苦味もしくは胃腸に対する刺激など）をマスキングもしくは低下させることなどにより）、可溶性を改変するため（静脈内使用のためなど）、長期もしくは持続的放出もしくは送達をもたらすため、製剤化のし易さを改善するため、または化合物の部位特異的送達をもたらすために利用され得る。プロドラッグは、例えば、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９２．第８章：“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”ｐｐ．３５２−４０１；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９７７；およびＤｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ編，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８０に記載されている。
Claims (23)
- アリール基に結合されたヘテロ基を含むカルバゾール化合物であって、該へテロ基は、ＳＯ ２ 、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨおよびＰＯ ３ からなる群より選択される、化合物。
- 前記アリール基は、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＮＲ １ Ｒ ２ 、ＮＨＲ １ 、ＯＣＨ ３ 、ＯＣＨＲ １ Ｒ ２ 、ＯＣＨ ２ Ｒ １ 、ＯＣＲ １ Ｒ ２ Ｒ ３ 、Ｃ＝Ｏ、またはＳ＝Ｏからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここでＲ １ 、Ｒ ２ およびＲ ３ はアルキル基であり、必要に応じて、該アリール基に結合されたヘテロ基は、ダンシル基であり、そして必要に応じて、該アリール基に結合されたヘテロ基は、蛍光基である、請求項１に記載の化合物。
- 構造：
- 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
- 前記プロドラッグは、前記化合物、および（ａ）カルボン酸エステルとして該化合物に結合された基であって、該基は、アルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、またはアルコキシカルボニルオキシアルキルである、基、または（ｂ）ヒドロキシル、チオールもしくはアミンのエステルとして該化合物に結合された基であって、該基は、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートである、基を含む、請求項４に記載のプロドラッグ。
- 癌の処置において使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４または５に記載のプロドラッグ。
- 癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４または５に記載のプロドラッグの使用。
- 前記処置により、前記癌のさらなる増殖が抑制される、請求項６に記載の化合物またはプロドラッグ。
- 前記処置により、前記癌の退縮がもたらされる、請求項６に記載の化合物またはプロドラッグ。
- 前記癌が、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少している癌細胞を含むものであり、必要に応じて、
該Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現を、ＲＡＳＳＦ１Ａのプロモーターのメチル化の増大によって減少させ、そして、必要に応じて、
前記組成物の投与により、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現を増大させる、
請求項６、８、または９のいずれか１項に記載の化合物またはプロドラッグ。 - 前記癌が前立腺癌である、請求項６または８〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはプロドラッグ。
- インビトロで細胞の増殖を抑制するための方法であって、該細胞を、該細胞の増殖を抑制するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４または５に記載のプロドラッグを含む組成物と接触させることを含み、必要に応じて、
該細胞は、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少しているものである、
方法。 - インビトロで細胞においてＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を低下させるための方法であって、該細胞を、該細胞においてＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を低下させるための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４または５に記載のプロドラッグを含む組成物と接触させること
を含み、必要に応じて、
該ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を、ＤＮＭＴ−３ｂ活性を低下させることにより低下させ、そして必要に応じて、
該ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を、ＤＮＭＴ−３ｂを細胞質に隔離することにより低下させる、
方法。 - インビトロで細胞においてＲａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現を増大させるための方法であって、該細胞を、該細胞においてＲＡＳＳＦ１Ａ発現を増大させるための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４または５に記載のプロドラッグを含む組成物と接触させること
を含み、必要に応じて、
該細胞が、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少しているものである、
方法。 - 前記細胞が癌細胞であり、必要に応じて、
該癌細胞が前立腺癌細胞である、
請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。 - Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少している細胞を同定するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４または５に記載のプロドラッグを含み、該組成物は、該細胞と接触させられることを特徴とし、該化合物が該細胞内に保持されている場合、該細胞は、ＲＡＳＳＦ１Ａ発現が減少していると同定され、必要に応じて、
該細胞は被験体内に存在している、
方法。 - 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４または５に記載のプロドラッグを、被験体からの１つ以上の細胞が癌細胞であるかどうかを判定するための指標として使用するための方法であって、
被験体から得られた１つ以上の細胞を、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４または５に記載のプロドラッグを含む組成物と接触させること、および
該１つ以上の細胞の蛍光を測定すること、
を含み、
該１つ以上の細胞の蛍光によって該化合物の存在が示された場合、該１つ以上の細胞は癌細胞であると同定され、必要に応じて、
該１つ以上の細胞の蛍光を対照細胞と比較する、
方法。 - 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４または５に記載のプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体を含み、必要に応じて、
さらに、１種類以上のさらなる抗癌化合物を含む、
医薬組成物。 - 治療有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４または５に記載のプロドラッグを含む医薬組成物、ならびに
該医薬組成物の調製および／または投与のための使用説明書を備え、必要に応じて、
さらに、薬学的に許容され得る担体を含み、そして必要に応じて、
さらに、１種類以上のさらなる抗癌化合物を含む、
キット。 - 前記処置により、前記癌のさらなる増殖が抑制される、請求項７に記載の使用。
- 前記処置により、前記癌の退縮がもたらされる、請求項７に記載の使用。
- 前記癌が、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現が減少している癌細胞を含むものであり、必要に応じて、
該Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現を、ＲＡＳＳＦ１Ａのプロモーターのメチル化の増大によって減少させ、そして、必要に応じて、
前記組成物の投与により、Ｒａｓ−関連ドメインファミリー１Ａ（ＲＡＳＳＦ１Ａ）発現を増大させる、
請求項７、２０または２１のいずれか１項に記載の使用。 - 前記癌が前立腺癌である、請求項７、２０または２１のいずれか１項に記載の使用。
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