JP2012229208A - 新規ピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記の一般式(I)
〔式中、Rは水素、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状の炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ar1及びAr2は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。)で表される化合物又はその塩、または一般式(II)
〔式中、Ar3及びAr4は同一又は異なって、置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を表す。)
【選択図】なし
Description
[1]下記の一般式(I)
で表される化合物又はその塩。
[2]前記一般式(I)においてRが水素であることを特徴とする前記[1]に記載の化合物又はその塩。
[3]前記一般式(I)においてAr1が、置換基を有してもよいフェニル基であることを特徴とする前記[1]又は[2]に記載の化合物又はその塩。
[4]前記一般式(I)においてAr1が、置換基を有してもよいC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする前記[1]又は[2]に記載の化合物又はその塩。
[5]前記一般式(I)においてAr1が、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいアリール基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいジアルキルアミノ基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいアルキルオキシ基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基、又は置換基を有してもよいアルキル基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする前記[1]又は[2]に記載の化合物又はその塩。
[6]前記一般式(I)においてAr1が、テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ基、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ基、2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ基、2−(4−メチルピペラジノ)エトキシ基、2−(4−ベンジルピペラジノ)エトキシ基、2−モルホリノエトキシ基、2−ピロリジノエトキシ基、β−D−グルコピラノシルオキシ基、2−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ基、2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ基、又は2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする前記[1]又は[2]に記載の化合物又はその塩。
[7]前記一般式(I)においてAr1が、2−メトキシ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)フェニル基、2−メトキシ−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−メトキシ−4−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル基、2−メトキシ−4−[2−(4−メチルピペラジノ)エトキシ]フェニル基、2−メトキシ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル基、4−(β−D−グルコピラノシル)オキシ−2−メトキシフェニル基、4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)フェニル基、4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル基、3−メトキシ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)フェニル基、3−メトキシ−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−[2−(4−ベンジルピペラジノ)エトキシ]−4−メトキシフェニル基、4−ジエチルアミノ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル基、4−ジメチルアミノ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル基、4−ジエチルアミノ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル基、4−ジエチルアミノ−2−(2−ピロリジノエトキシ)フェニル基、又は4−ジエチルアミノ−2−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル基であることを特徴とする前記[1]又は[2]に記載の化合物又はその塩。
[8]前記一般式(I)においてAr1が、ピリジン−2−イルメトキシ基、ピリジン−3−イルメトキシ基、ピリジン−4−イルメトキシ基、又は1−ピロリルメトキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする前記[1]又は[2]に記載の化合物又はその塩。
[9]前記一般式(I)においてAr1が、4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−メトキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−(2−モルホリノエトキシ)−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−(2−ピロリジノエトキシ)−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−[2−(4−メチルピペラジノ)エトキシ]−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、3−メトキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、3−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−メトキシ−3−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、4−メトキシ−3−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、3−メトキシ−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−メトキシ−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、4−メトキシ−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、5−メトキシ−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−ニトロ−5−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル基、4−ジエチルアミノ−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル基、又は2−メトキシ−2−(1−ピロリルメトキシ)フェニル基であることを特徴とする前記[1]又は[2]に記載の化合物又はその塩。
[10]前記一般式(I)においてAr2が、置換基を有してもよい二環性の同素環基又は複素環基であることを特徴とする前記[1]乃至[9]のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
[11]前記一般式(I)においてAr2が、置換基を有してもよい二環性の複素環基であることを特徴とする前記[1]乃至[9]のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
[12]前記一般式(I)においてAr2が、インドール−2−イル基、インドール−3−イル基、インドール−4−イル基、インドール−5−イル基、インドール−6−イル基、インドール−7−イル基、ベンゾトリアゾール−5−イル基、ベンゾイミダゾール−5−イル基、キノキサリン−6−イル基、ベンゾフラン−2−イル基、ベンゾチオフェン−2−イル基、1H−インダゾール−5−イル基、7−アザインドール−3−イル基、キノリン−2−イル基、キノリン−5−イル基、キノリン−8−イル基、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル基、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基、クロモン−3−イル基、クマリン−6−イル基、7−メトキシクマリン−4−イル基、又は4−メトキシクマリン−6−イル基であることを特徴とする前記[11]に記載の化合物又はその塩。
[13]前記一般式(I)においてAr2が、メチル基、エチル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ヒドロキシ基、又はニトロ基を有する二環性の複素環基であることを特徴とする前記[11]に記載の化合物又はその塩。
[14]前記一般式(I)においてAr2が、1−メチル−インドール−6−イル基、1−メチルインドール−2−イル基、1−メチルインドール−3−イル基、1−エチルインドール−6−イル基、1−ベンジルインドール−3−イル基、1−ベンジルインドール−6−イル基、1−アセチルインドール−3−イル基、1−アセチルインドール−6−イル基、1−ベンゾイルインドール−3−イル基、1−tert−ブトキシカルボニルインドール−5−イル基、1−メチルスルホニルインドール−3−イル基、1−メチルスルホニルインドール−6−イル基、1−p−トルエンスルホニルインドール−3−イル基、1−p−トルエンスルホニルインドール−6−イル基、4−ヒドロキシインドール−3−イル基、又は4−ニトロインドール−3−イル基であることを特徴とする前記[11]に記載の化合物又はその塩。
[15]前記[1]乃至[14]のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタウ凝集抑制剤。
[16]前記[1]乃至[14]のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼ阻害剤。
[17]前記[1]乃至[14]のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするアミロイドβ蛋白質凝集抑制剤。
[18]前記[1]乃至[14]のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
[19]タウ、β−セクレターゼ、又はアミロイドβ蛋白質が関与する疾患の予防又は治療のために用いられることを特徴とする前記[18]に記載の医薬組成物。
[20]アルツハイマー病の予防又は治療のために用いられることを特徴とする前記[18]に記載の医薬組成物。
[21]前記[1]乃至[14]のいずれか一項に記載の化合物又はその塩及び1以上の薬理学的に許容される担体を配合したことを特徴とする経口又は非経口製剤。
[22]下記の一般式(II)で表される化合物又はその塩。
「置換基を有してもよいC1−3アルキルオキシ基」としては、(1a)置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたC1−3アルキルオキシ基、(1b)置換基を有してもよいシクロアルキル基で置換されたC1−3アルキルオキシ基、(1c)置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換されたC1−3アルキルオキシ基、(1d)置換基を有してもよいアリール基で置換されたC1−3アルキルオキシ基、(1e)置換基を有してもよいジアルキルアミノ基で置換されたC1−3アルキルオキシ基、(1f)置換基を有してもよいアルキルオキシ基で置換されたC1−3アルキルオキシ基、(1g)置換基を有してもよいアルキル基で置換されたC1−3アルキルオキシ基等を例示できる。
「置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたC1−3アルキルオキシ基」としては、テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ基、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ基、2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ基、2−(4−メチルピペラジノ)エトキシ基、2−(4−ベンジルピペラジノ)エトキシ基、2−モルホリノエトキシ基、2−ピロリジノエトキシ基、β−D−グルコピラノシルオキシ基、2−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ基、2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ基、2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ基等を例示できる。
「置換基を有してもよいシクロアルキル基で置換されたC1−3アルキルオキシ基」としては、シクロヘキシルメトキシ基等を例示できる。
「置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換されたC1−3アルキルオキシ基」としては、ピリジン−2−イルメトキシ基、ピリジン−3−イルメトキシ基、ピリジン−4−イルメトキシ基、1−ピロリルメトキシ基等を例示できる。
「置換基を有してもよいアリール基で置換されたC1−3アルキルオキシ基」としては、フェネチルオキシ基、ベンジルオキシ基、1−ナフチルメトキシ基、ジフェニルメトキシ基、4−メトキシベンジルオキシ基、2−クロロ−6−フルオロベンジルオキシ基、2,4−ジクロロベンジルオキシ基、4−tert−ブチルベンジルオキシ基等を例示できる。
「置換基を有してもよいジアルキルアミノ基で置換されたC1−3アルキルオキシ基」としては、2−ジメチルアミノエトキシ基、3−ジメチルアミノプロポキシ基、2−ジメチルアミノ−1−メチルエトキシ基、2−ジメチルアミノ−1−メチルエトキシ基等を例示できる。
「置換基を有してもよいアルキルオキシ基で置換されたC1−3アルキルオキシ基」としては、メトキシエトキシ基、ベンジルオキシエトキシ基等を例示できる。
「置換基を有してもよいアルキル基で置換されたC1−3アルキルオキシ基」としては、イソプロポキシ基、2−メチルプロポキシ基、3−メチル−2−ブテニルオキシ基等を例示できる。
「置換基を有してもよいアリールオキシ基」としては、フェノキシ基等を例示できる。
「二置換アミノ基」としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等を例示でき、「二置換アミノ基」のうち、二つの置換基が一緒になって環を形成した基としては、イミダゾール−1−イル基、ピラゾール−1−イル基、トリアゾール−2−イル基、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、4−ベンジルピペリジン−1−イル基、モルホリン−4−イル基、ピペラジン−1−イル基、4−メチルピペラジン−1−イル基、4−ベンジルピペラジン−1−イル基、4−フェニルピペラジン−1−イル基、4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル基、4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル基、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル基、1,4−ジアゼパン−1−イル基、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル基、4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−1−イル基、4−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル基等を例示できる。
「置換基を有してもよいアリール基」としては、フェニル基、2−メチルフェニル基、2−エトキシフェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基等を例示でき、「置換基を有してもよいヘテロアリール基」としては、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、イミダゾール−1−イル基、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基、4−エトキシカルボニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル基、5−エトキシカルボニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル基、1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル基、1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル基、1−エトキシカルボニルメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル基、1−エトキシカルボニルメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル基、1H−ベンズイミダゾール−1−イル基、1H−テトラゾール−5−イル基、1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル基、1−エトキシカルボニルメチル−1H−テトラゾール−5−イル基等を例示できる。
「臭素原子を有するフェニル基」としては、2−ブロモフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、2−ブロモ−3−ヒドロキシフェニル基、2−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル基、2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル基、2−ブロモ−5−メトキシフェニル基、2−ブロモ−5−メトキシメトキシフェニル基、4−ブロモ−2−フルオロフェニル基、5−ブロモ−2−フルオロフェニル基、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル基、2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル基、2,4−ジブロモ−5−ヒドロキシフェニル基、2,3−ジブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル基等を例示できる。
「置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、又は置換基を有してもよいアルキニル基」としては、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、n−プロピル基、2−シクロプロピルエチル基、2−(メトキシメチル)エチル基、2−(ジメチルアミノメチル)エチル基、2−(ジエチルアミノメチル)エチル基、フェネチル基、2−(ピリジン−2−イル)エチル基、2−(ピリジン−3−イル)エチル基、2−(ピリジン−4−イル)エチル基、2−メチルエテニル基、2−シクロプロピルエテニル基、2−(メトキシメチル)エテニル基、2−(ジメチルアミノメチル)エテニル基、2−(ジエチルアミノメチル)エテニル基、スチリル基、2−(ピリジン−2−イル)エテニル基、2−(ピリジン−3−イル)エテニル基、2−(ピリジン−4−イル)エテニル基、1−プロピニル基、シクロプロピルエチニル基、メトキシメチルエチニル基、2−(ジメチルアミノメチル)エチニル基、2−(ジエチルアミノメチル)エチニル基、フェニルエチニル基、ピリジン−2−イルエチニル基、ピリジン−3−イルエチニル基、ピリジン−4−イルエチニル基等を例示できる。
「ニトロ基を有するフェニル基」としては、2−ニトロフェニル基、4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル基、3−メトキシ−4−ニトロフェニル基、5−メトキシ−2−ニトロフェニル基、5−メトキシメトキシ−2−ニトロフェニル基、5−フルオロ−2−ニトロフェニル基、5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル基、5−クロロ−2−ニトロフェニル基、2−クロロ−5−ニトロフェニル基、4,5−ジメトキシ−2−ニトロフェニル基、等を例示できる。
「アシル基を有するフェニル基」としては、2−ヒドロキシカルボニルフェニル基、3−ヒドロキシカルボニルフェニル基、2−メトキシカルボニルフェニル基、3−メトキシカルボニルフェニル基、4−メトキシカルボニルフェニル基、2−ジメチルアミノカルボニルフェニル基、3−(ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニル基等を例示できる。
アルキルカルボニルアミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、又はスルホニルオキシ基を有するフェニル基も、上記「置換基を有してもよいフェニル基」に含まれる。
上記(1)〜(9)の置換基の個数は特に限定されず、同種又は異種の置換基が複数導入されていてもよいが、一つの置換基が導入されていることが好ましい。また、上記(1)〜(9)の置換基のフェニル基上の位置も特に限定されず、オルト位、メタ位、パラ位のいずれに導入されていてもよいが、パラ位に導入されていることが好ましい。Ar1で表されるフェニル基は、上記(1)〜(9)の置換基以外にも、ヒドロキシ基、メトキシ基、臭素原子以外のハロゲン原子等の置換基を有してもよい。
を例示できる。
工程1は、溶媒及び触媒存在下、一般式(A)で表されるアルデヒドと、一般式(B)で表される化合物を反応させ、一般式(C)で表されるジケトンを得る工程である。一般式(C)で表されるジケトン又はその塩も本発明に包含される。なお、上記式中では、一般式(A)で表されるアルデヒドがAr1を有し、一般式(B)で表される化合物がAr2を有しているが、Ar2を有する一般式(A)で表されるアルデヒドとAr1を有する一般式(B)で表される化合物とを反応させて、一般式(C)で表されるジケトンを得てもよい。
(a)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、タウが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、タウが関与する疾患の治療方法。
(b)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、β−セクレターゼが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、β−セクレターゼが関与する疾患の治療方法。
(c)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、Aβが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、Aβが関与する疾患の治療方法。
(d)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、ヒトに投与し、ヒト生体内のタウの凝集を抑制する工程を含む、タウの凝集抑制方法。
(e)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、タウと接触させる工程を含む、タウの凝集抑制方法。
(f)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、ヒトに投与し、ヒト生体内のβ−セクレターゼを阻害する工程を含む、β−セクレターゼの阻害方法。
(g)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、β−セクレターゼと接触させる工程を含む、β−セクレターゼの阻害方法。
(h)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、ヒトに投与し、ヒト生体内のAβの凝集を抑制する工程を含む、Aβの凝集抑制方法。
(i)前記一般式(I)で表される化合物又はその塩を、Aβと接触させる工程を含む、Aβの凝集抑制方法。
なお、上記において、塩は薬理学的に許容される塩であってよい。
4−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド24.5g(161mmol)をN−メチルピロリドン160mLに溶解させ、室温で炭酸セシウム63g(0.19mol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド40g(0.24mol)を加え、80℃で22 時間撹拌した。得られた反応溶液に氷冷下、水(800mL)を加え、ジエチルエーテル(500mLx3回)で抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物を塩基性アルミナ(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)にて精製することによって、下記物性を有する表題化合物23.7g(収率62%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.7-2.0 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 6.64 (ddd, J = 0.8, 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H). 融点73.3℃.
20mLの反応容器に6−(1H−インドール−6−イル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン19.3mg(85.0μmol)及び酸化ホウ素22mg(0.32mmol)を入れ、酢酸エチル0.4mLで溶解した。70℃で撹拌したこの混合液に2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)ベンズアルデヒド20mg(85μmol)とホウ酸トリイソプロピル32μL(0.14mmol)を順次添加した。同一温度で1時間撹拌した後、ピペリジン18μL(0.18mmol)を添加してさらに1時間撹拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(2mL)を添加し5分〜1時間撹拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいは塩化メチレン/メタノール系)を行うことにより、下記物性を有する表題化合物10.2mg(収率27%)を橙色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.7-2.0 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.53 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点159-161℃,MS (ESI+) m/z 446.3 (M+1).
(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン400mg(0.898mmol)を酢酸4.5mLに溶解し、ヒドラジン一水和物0.45g(9.0mmol)を室温で添加して、60℃で3時間撹拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいは塩化メチレン/メタノール系)した後、得られた固体を有機溶媒で洗浄することによって、下記物性を有する表題化合物298mg(収率75%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.7-2.0 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.47 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点218-220℃,MS (ESI+) m/z 442.2 (M+1).
4−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド8.00g(52.6mmol)、炭酸カリウム14.5g(105mmol)及び2−クロロメチルピリジン塩酸塩9.06g(55.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド53mLで溶解し、50℃で4時間撹拌した。反応溶液に室温で水260mLを加えた後、析出した結晶をろ取した。結晶を水で洗浄後、減圧下乾燥し、下記物性を有する表題化合物11.5g(収率82%)を微灰褐色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.97 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.74 (ddd, J = 0.8, 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H). 融点93.6℃.
実施例1(2)の2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)ベンズアルデヒド20mg(85μmol)を2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド21mg(85μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.4mg(収率32%)を橙色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.95 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.53 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点165-168℃,MS (ESI+) m/z 453.2 (M+1).
実施例1(3)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン400mg(0.898mmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン400mg(0.884mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物239mg(収率60%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.92 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.47 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.84 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点237-239℃,MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
2−クロロメチルピリジン塩酸塩16.4g(100mmol)を水50mLに溶解し、クロロホルム50mLを加えた。この溶液に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にアセトニトリル250mLを加え2−クロロメチルピリジンのアセトニトリル溶液を得た。
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド13.8g(100mmol)をアセトニトリル250mLに溶解させ、室温で炭酸セシウム32.5g(100mmol)を加えた。この溶液にあらかじめ調製した2−クロロメチルピリジンアセトニトリル溶液を50℃で4時間かけて滴下し、さらに11時間撹拌した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)を行うことで表題化合物6.10g(収率27%)を白色固体として得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 5.25 (s, 2H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.6, 8.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.73 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.4 (s, 1H). 融点89.2-89.7℃,MS (EI) m/z 229 (M+).
実施例1(2)の2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)ベンズアルデヒド20mg(85μmol)を3−ヒドロキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド908mg(3.96mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物356mg(収率21%)を橙色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 5.19 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.14 (dt, J = 2.0, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H), 10.4 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 16.4 (br s, 1H). 融点187.6-189.5℃.
実施例1(3)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン400mg(0.898mmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−ヒドロキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン700mg(1.61mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物226mg(収率32%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.17 (s, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.09 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1 H), 7.81 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 10.2 (br s, 1H). 融点202.5-203.5℃,MS (EI) m/z 434 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C27H22N4O2 (M+) 434.1743, found 434.1740.
4−ヒドロキシベンズアルデヒド611mg(5.00mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド5.0mLに溶解させ、室温で炭酸セシウム3.26g(10.0mol)及び2−クロロメチルピリジン塩酸塩0.98g(6.0mmol)を加え、50℃にて一終夜撹拌した。得られた反応溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、飽和食塩水(各30mL)で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)を行うことで表題化合物821mg(収率77%)を薄緑色結晶として得た。
冷却管を備えた300mLナスフラスコに酢酸エチル15.5mL、2,4−ペンタンジオン15.9mL(155mmol)及び酸化ホウ素3.24g(46.5mmol)を入れ、70℃で撹拌しながら1H−インドール−5−カルボキシアルデヒド4.50g(31.0mmol)、ホウ酸トリイソプロピル7.2mL(31mmol)の酢酸エチル溶液(31mL)を滴下した。70℃で30分間撹拌した後、n−ブチルアミン3.68mL(37.2mmol)の酢酸エチル溶液(9.3mL)を滴下した。85℃で1時間攪拌した後、50℃まで冷却し3N塩酸(22mL)を添加した。同一温度で10分間攪拌した後、飽和重曹水で中和した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)を行い、さらに晶析(酢酸エチル/ヘキサン系)を行うことで、下記物性を有する表題化合物3.46g(収率49%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.11 (s, 3H), 5.81 (s, 1H), 6.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 10.49 (br s, NH). 融点136-137℃.
20mLの反応容器に6−(1H−インドール−5−イル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン31.0mg(136μmol)及び酸化ホウ素13.2mg(0.190mmol)を入れ、酢酸エチル0.88mLで溶解した。70℃で撹拌したこの混合液に4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)とホウ酸トリイソプロピル62μL(0.27mmol)を順次添加した。同一温度で1時間撹拌した後、ピペリジン2.7μL(27μmol)の酢酸エチル(0.135mL)溶液を添加してさらに1時間撹拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(0.4mL)を添加し5分〜1時間撹拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいは塩化メチレン/メタノール系)を行うことにより、表題化合物37.1mg(収率65%)を黄色粉末として得た。
(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を酢酸0.34mLに溶解し、ヒドラジン一水和物34μL(0.70mmol)を室温で添加して、60℃で3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいは塩化メチレン/メタノール系)した後、得られた固体を有機溶媒で洗浄することによって、下記物性を有する表題化合物3.5mg(収率24%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.22 (s, 2H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.03 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点95-102℃,MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1).
実施例4(1)の4−ヒドロキシベンズアルデヒド611mg(5.00mmol)を4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド761mg(5.00mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物1.016g(収率84%)を薄緑色結晶として得た。
実施例4(3)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を3−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物42.3mg(収率69%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[3−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオンン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.0mg(収率34%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.93 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.99-7.09 (m, 4H), 7.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.57 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点96-101℃,MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
実施例4(1)の4−ヒドロキシベンズアルデヒド611mg(5.00mmol)を3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド761mg(5.00mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物989mg(収率81%)を薄緑色結晶として得た。
実施例4(3)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−メトキシ−3−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物38.9mg(収率63%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−メトキシ−3−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物3.8mg(収率26%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.87 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.83 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点109-118℃,MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
実施例4(1)の4−ヒドロキシベンズアルデヒド611mg(5.00mmol)を3−ヒドロキシベンズアルデヒド611mg(5.00mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物772mg(収率72%)を白色粉末として得た。
実施例4(3)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を3−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物24.9mg(収率43%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[3−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.4mg(収率63%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.25 (s, 2H), 6.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.95 (ddd, J = 1, 2.5, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.17 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点183-186℃,MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
実施例4(1)の4−ヒドロキシベンズアルデヒド611mg(5.00mmol)を2−ヒドロキシベンズアルデヒド611mg(5.00mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物882mg(収率83%)を微褐色粉末として得た。
実施例4(3)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物36.3mg(収率63%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[2−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.9mg(収率67%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 5.30 (s, 2H), 6.44 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.9-7.4 (m, 10H), 7.49 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.58 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.88 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 11.2 (br s, NH). 融点220-223℃,MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
実施例4(1)の4−ヒドロキシベンズアルデヒド611mg(5.00mmol)を5−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド761mg(5.00mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物1.018g(収率84%)を白色アモルファス固体として得た。
実施例4(3)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−5−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物30.6mg(収率50%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[2−メトキシ−5−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.2mg(収率62%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.85 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.58 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.81 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点116-122℃,MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
実施例4(2)の1H−インドール−5−カルボキシアルデヒド4.50g(31.0mmol)を1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド4.50g(31.0mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物2.14g(収率30%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.08 (s, 3H), 5.81 (s, 1H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.89 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H). 融点155-158℃.
20mLの反応容器に6−(1H−インドール−3−イル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン31.0mg(136μmol)及び酸化ホウ素13.2mg(0.190mmol)を入れ、酢酸エチル0.88mLで溶解した。70℃で撹拌したこの混合液に4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)とホウ酸トリイソプロピル62μL(0.27mmol)を順次添加した。同一温度で1時間撹拌した後、ピペリジン2.7μL(27μmol)の酢酸エチル(0.135mL)溶液を添加してさらに1時間撹拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(0.4mL)を添加し5分〜1時間撹拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいは塩化メチレン/メタノール系)を行うことにより、表題化合物25.7mg(収率45%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−3−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.8mg(収率39%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.21 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 1, 3.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点196-199℃,MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
実施例10(2)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を3−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物29.2mg(収率47%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−3−イル)−7−[3−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.4mg(収率57%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.93 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.0-7.13 (m, 5H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.43 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.56 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点120-130℃,MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
実施例10(2)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−メトキシ−3−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物26.3mg(収率43%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−3−イル)−7−[4−メトキシ−3−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.9mg(収率40%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.80 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.94 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.9-7.2 (m, 6H), 7.30 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.88 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (br d, J = 8 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 11.4 (br s, NH). 融点232-243℃,MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
実施例10(2)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を3−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物15.7mg(収率27%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−3−イル)−7−[3−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.7mg(収率38%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.25 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.94 (ddd, J = 1, 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 5H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点198-201℃,MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1).
実施例10(2)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物34.6mg(収率60%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−3−イル)−7−[2−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.8mg(収率53%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.31 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7, 7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.44 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点114-125℃,MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1).
実施例10(2)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−5−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物38.0mg(収率62%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−3−イル)−7−[2−メトキシ−5−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.3mg(収率49%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.85 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.19 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点233-238℃,MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
20mLの反応容器に6−(1H−インドール−6−イル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン31.0mg(136μmol)及び酸化ホウ素13.2mg(0.190mmol)を入れ、酢酸エチル0.88mLで溶解した。70℃で撹拌したこの混合液に4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)とホウ酸トリイソプロピル62μL(0.27mmol)を順次添加した。同一温度で1時間撹拌した後、ピペリジン2.7μL(27μmol)の酢酸エチル(0.135mL)溶液を添加してさらに1時間撹拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(0.4mL)を添加し5分〜1時間撹拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいは塩化メチレン/メタノール系)を行うことにより、表題化合物41.3mg(収率72%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.2mg(収率35%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.21 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 1, 3.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.03 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.6 (m, 3H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点211-214℃,MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を3−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物29.7mg(収率48%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[3−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.3mg(収率63%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.41 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.94-7.1 (m, 5H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.84 (br d, J = 8 Hz, 1H), 8.57 (br d, J = 4 Hz, 1H), 11.2 (br s, NH). 融点236-243℃,MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−メトキシ−3−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物32.0mg(収率52%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[4−メトキシ−3−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.9mg(収率67%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.87 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.13 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点110-117℃,MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を3−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物23.4mg(収率41%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[3−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.7mg(収率72%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.25 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.95 (ddd, J = 1, 2.6, 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.17 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.23-7.38 (m, 6H), 7.53-7.62 (m, 3H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点193-195℃,MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物37.0mg(収率64%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.7mg(収率65%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.31 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 0.9, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 0.9, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.62 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点113-120℃,MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−5−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物42.1mg(収率68%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−5−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.6mg(収率78%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.85 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.45 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.53-7.62 (m, 3H), 7.81 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点111-120℃,MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
実施例4(1)の4−ヒドロキシベンズアルデヒド611mg(5.00mmol)を3−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド100mg(0.657mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物66.8mg(収率42%)を白色粉末として得た。
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−3−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物40.6mg(収率66%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−3−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.4mg(収率57%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.0-7.06 (m, 2H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.50 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点109-114℃,MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
実施例4(1)の4−ヒドロキシベンズアルデヒド611mg(5.00mmol)を2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド100mg(0.657mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物69.3mg(収率43%)を白色粉末として得た。
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−メトキシ−2−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物42.7mg(収率69%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[4−メトキシ−2−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.5mg(収率50%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.79 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2, 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.52 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点107-115℃,MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
実施例4(1)の4−ヒドロキシベンズアルデヒド611mg(5.00mmol)を2−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド100mg(0.657mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物77.3mg(収率48%)を白色粉末として得た。
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を5−メトキシ−2−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物29.4mg(収率48%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[5−メトキシ−2−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.0mg(収率47%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.75 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.41 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.81 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.17-7.6 (m, 9H), 7.87 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 11.2 (br s, NH). 融点119-124℃,MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
実施例4(1)の4−ヒドロキシベンズアルデヒド611mg(5.00mmol)を3−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド100mg(0.657mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物85.6mg(収率54%)を白色粉末として得た。
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を3−メトキシ−5−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物22.8mg(収率37%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[3−メトキシ−5−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.5mg(収率57%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.82 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.85 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点88-93℃,MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
4−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド304mg(2.00mmol) 、炭酸カリウム0.55g(4.0mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド64mg(0.20mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド2.0mLに溶解させ、1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩0.74g(4.0mmol)を加え、100℃で一終夜攪拌した。得られた反応溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水、飽和食塩水(各20mL)で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製(酢酸エチル/メタノール=100/0→90/10)を行うことで表題化合物88.9mg(収率16%)を褐色粘体として得た。
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−(2−ピペリジノエトキシ)ベンズアルデヒド36mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物46.3mg(収率75%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピペリジノエトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(32μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.7mg(収率52%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.41 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.3-7.38 (m, 2H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点150-155℃,MS (ESI+) m/z 469.4 (M+1).
実施例26(1)の1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩0.74g(4.0mmol)を4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩0.74g(4.0mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物302mg(収率56%)を褐色粘体として得た。
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−(2−モルホリノエトキシ)ベンズアルデヒド36mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物50.1mg(収率82%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(32μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.2mg(収率62%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.52 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 1, 3.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点113-122℃,MS (ESI+) m/z 471.4 (M+1).
4−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド304mg(2.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)溶液に対し、室温で水素化ナトリウム105mg(55%、2.40mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、エチレンジブロミド0.69mL(8.0mmol)を添加した。80℃で7時間撹拌した後、1−メチルピペラジン2.2mL(20mmol)を添加した。80℃で一終夜撹拌した後、反応溶液に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製(酢酸エチル/メタノール=100/0→40/60)を行うことで表題化合物115mg(収率20%)を褐色粘体として得た。
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−[2−(4−メチルピペラジノ)エトキシ]ベンズアルデヒド38mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物40.9mg(収率65%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−[2−(4−メチルピペラジノ)エトキシ]フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(31μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.8mg(収率59%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.18 (s, 3H), 2.37 (br s, 4H), 2.55 (br s, 4H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.46 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点134-142℃,MS (ESI+) m/z 484.4 (M+1).
4−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド666mg(4.38mmol)、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミド1.50g(3.65mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド1.18g(3.66mmol)のクロロホルム(11mL)溶液に対して、室温で1N水酸化ナトリウム水溶液(10.4mL)を添加し、1時間激しく撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=75/25→60/40)を行うことで2−メトキシ−4−[(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)オキシ]ベンズアルデヒド606mg(収率40%)を白色粉末として得た。
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−[(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)オキシ]ベンズアルデヒド65mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物83.0mg(収率92%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−[(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)オキシ]フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(22μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、3−[(1E)−2−(1H−インドール−6−イル)エテニル]−5−[(1E)−2−[4−[(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)オキシ]−2−メトキシフェニル]エテニル]−1H−ピラゾールの粗生成物14.7mgを得た。
上記化合物14.7mgをテトラヒドロフラン1.0mLに溶解し、室温でナトリウムメトキシド5.4mg(0.10mmol)のメタノール(1.0mL)溶液を添加した。同一温度で1時間撹拌した後、1N塩酸100μL(0.10mmol)で中和した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製(塩化メチレン/メタノール=95/5→70/30)を行うことで、下記物性を有する表題化合物5.9mg(2段階収率53%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.84 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 6.65 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (br d, J = 17 Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.47-7.60 (m, 3H), 11.2 (br s, NH). 融点194-199℃,MS (ESI+) m/z 520.3 (M+1).
実施例4(2)の1H−インドール−5−カルボキシアルデヒド4.50g(31.0mmol)を2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド10.0g(41.1mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.65g(収率42%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H). 融点81-82℃,MS (ESI+) m/z 326.2 (M+1).
20mLの反応容器に6−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン44.3mg(136μmol)及び酸化ホウ素13.2mg(0.190mmol)を入れ、酢酸エチル0.88mLで溶解した。70℃で撹拌したこの混合液に1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)とホウ酸トリイソプロピル62μL(0.27mmol)を順次添加した。同一温度で1時間撹拌した後、ピペリジン2.7μL(27μmol)の酢酸エチル(0.135mL)溶液を添加してさらに1時間撹拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(0.4mL)を添加し5分〜1時間撹拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいは塩化メチレン/メタノール系)を行うことにより、表題化合物5.9mg(収率10%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物1.7mg(収率11%)を微黄白色粉末として得た。
融点113-120℃,MS (ESI+) m/z 451.2 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物15.1mg(収率24%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(33μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.8mg(収率32%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.4 (m, 2H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.45-7.75 (m, 5H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 11.6 (br s, NH). 融点135-142℃,MS (ESI+) m/z 450.3 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)をキノキサリン−6−カルボキシアルデヒド21mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物19.4mg(収率31%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]−7−(キノキサリン−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(32μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.0mg(収率27%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.99 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H). 融点205-213℃,MS (ESI+) m/z 462.2 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)をベンゾフラン−2−カルボキシアルデヒド186μL(1.54mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物169mg(収率24%)を赤色粉末として得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 3.88 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.59-6.61 (m, 2H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 4H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.61 (m, 1H), 15.9 (br s, 1H). 融点125.8-127.7°℃,MS (EI) m/z 453 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 453.1576, found 453.1576.
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(ベンゾフラン−2−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン100mg(0.221mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物21.0mg(収率21%)を薄茶色粉末として得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 3.86 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.56-6.62 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.95 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.52 (d, J = 11 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.61 (m, 1H). 融点199.4-200.9℃,MS (EI) m/z 449 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C28H23N3O3 (M+) 449.1739, found 449.1743.
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)をベンゾチオフェン−2−カルボキシアルデヒド150μL(0.923mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物97mg(収率22%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 3.88 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.46 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.61-6.58 (m, 2H), 6.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.71-7.80 (m, 3H), 7.82 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.61 (m, 1H), 15.9 (m, 1H). 融点187.7-188.4℃,MS (EI) m/z 469 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 469.1348, found 469.1351.
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(ベンゾチオフェン−2−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン40mg(0.085mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.0mg(収率20%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.63-6.77 (m, 3H), 6.86-7.01 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 4H), 7.42-7.56 (m, 4H), 7.77-7.93 (m, 2H), 7.85 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H), 13.0 (m, 1H). 融点231.1-232.1℃,MS (EI) m/z 465 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C28H23N3O2S (M+) 465.1511, found 465.1509.
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を1−メチル−1H−インドール−6−カルボキシアルデヒド391mg(2.46mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物367mg(収率32%)を橙色粉末として得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.59-6.60 (m, 2H), 6.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 2.1, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.61 (m, 1H), 16.1 (br s, 1H).
融点190.6-191.6℃,MS (EI) m/z 466 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 466.1893, found 466.1891.
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]−7−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン130mg(0.279mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物48mg(収率37%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 4 H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 11.9 (br s, 1H). 融点172.0-174.0℃,MS (EI) m/z 462 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C29H26N4O2 (M+) 462.2056, found 462.2060.
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を1H−インドール−2−カルボキシアルデヒド220mg(1.54mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物64mg(収率9.2%)を橙色粉末として得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 3.87 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.40 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.57-6.61 (m, 2H), 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.61 (m, 1H), 15.8 (s, 1H).
融点177.7-179.4℃,MS (EI) m/z 452 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 452.1736, found 452.1737.
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−2−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン100mg(0.221mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物49mg(収率49%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H) 7.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.39 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 2.0, 7.7 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H), 10.5 (br s, 1H), 12.1 (br s, 1H). 融点150.8-151.6℃,MS (EI) m/z 448 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C28H24N4O2 (M+) 448.1899, found 448.1897.
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−ベンジルオキシ−4−ジエチルアミノベンズアルデヒド411mg(1.45mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物482mg(収率74%)を黒色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.45 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 5.28 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.35-6.40 (m, 2H), 6.51 (m, 1H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.72 (d, J = 15 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 16 Hz, 1H), 10.4 (br s, 1H), 16.7 (br s, 1H). 融点160.1-162.9℃,MS (EI) m/z 492 (M+).
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(2−ベンジルオキシ−4−ジエチルアミノフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン300mg(0.609mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.4mg(収率3.83%)を薄茶色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.11 (t, J = 7.2, 3H), 3.39 (q, J = 7.2, 4H), 5.25 (s, 2H), 6.33-6.53 (m, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.97 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.46 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 4H), 10.3 (s, 1H), 11.9 (br s, 1H). 融点78.1-80.0℃,MS (EI) m/z 488 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 488.2576, found 488.2574.
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド40mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物81.2mg(収率67%)を褐色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−3−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.8mg(収率32%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 5.1, 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.97 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 4 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点112-116℃,MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を1H−インドール−4−カルボキシアルデヒド40mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物32.9mg(収率27%)を褐色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−4−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.8mg(収率39%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.4 (br s, NH). 融点108-113℃,MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を1H−インドール−5−カルボキシアルデヒド40mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物108mg(収率89%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.6mg(収率31%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点98-104℃,MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を1H−インドール−7−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物17.3mg(収率28%)を褐色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−7−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物6.1mg(収率41%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.6 (br s, NH). 融点99-110℃,MS (ESI+) m/z 449.0 (M+1).
実施例10(2)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物20.7mg(収率34%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−3−イル)−7−[2−メトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.7mg(収率18%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.42 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.7, 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.59 (s, 1H), 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 2.5, 4.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH). 融点129-137℃,MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
実施例10(2)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−(4−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物61mg(収率 定量的)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−3−イル)−7−[2−メトキシ−4−(4−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物3.4mg(収率23%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.97 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.4, 4.4 Hz, 2H), 10.5 (br s, NH). 融点128-139℃,MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
実施例4(3)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物32.4mg(収率53%)を褐色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[2−メトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.8mg(収率19%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.89 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.71 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点127-135℃,MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
実施例4(3)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−(4−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物30.4mg(収率50%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[2−メトキシ−4−(4−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.9mg(収率19%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.58 (br d, J = 4 Hz, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点133-141℃,MS (ESI+) m/z 449.0 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物31.0mg(収率51%)を褐色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.0mg(収率33%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 0.7, 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点90-95℃,MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−(4−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物42.0mg(収率69%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(4−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.0mg(収率33%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.45 (br d, J = 5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 8.59 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点103-118℃,MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
20mLの反応容器に6−(1H−インドール−4−イル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン31.0mg(136μmol)及び酸化ホウ素13.2mg(0.190mmol)を入れ、酢酸エチル0.88mLで溶解した。70℃で撹拌したこの混合液に2−メトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)とホウ酸トリイソプロピル62μL(0.27mmol)を順次添加した。同一温度で1時間撹拌した後、ピペリジン2.7μL(27μmol)の酢酸エチル(0.135mL)溶液を添加してさらに1時間撹拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(0.4mL)を添加し5分〜1時間撹拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいは塩化メチレン/メタノール系)を行うことにより、表題化合物42.8mg(収率70%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−4−イル)−7−[2−メトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物6.4mg(収率43%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.68 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (br d, J = 3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.4 (br s, NH). 融点109-114℃,MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
実施例49(1)の2−メトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−(4−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物56.0mg(収率92%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−4−イル)−7−[2−メトキシ−4−(4−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.1mg(収率61%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.46 (br d, J = 5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 17 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 2H), 10.4 (br s, NH). 融点207-215℃,MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
20mLの反応容器に6−[2−メトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン88mg(0.27mmol)及び酸化ホウ素26.4mg(0.380mmol)を入れ、酢酸エチル1.76mLで溶解した。70℃で撹拌したこの混合液に1H−インドール−7−カルボキシアルデヒド40mg(0.27mmol)とホウ酸トリイソプロピル124μL(0.54mmol)を順次添加した。同一温度で1時間撹拌した後、ピペリジン5.4μL(54μmol)の酢酸エチル(0.27mL)溶液を添加してさらに1時間撹拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(0.8mL)を添加し5分〜1時間撹拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいは塩化メチレン/メタノール系)を行うことにより、表題化合物21.6mg(収率18%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−7−イル)−7−[2−メトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.2mg(収率48%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56 (br d, J = 5 Hz, 1H), 8.71 (br s, 1H), 10.6 (br s, NH). 融点122-129℃,MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
20mLの反応容器に6−[2−メトキシ−4−(4−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン88mg(0.27mmol)及び酸化ホウ素26.4mg(0.380mmol)を入れ、酢酸エチル1.76mLで溶解した。70℃で撹拌したこの混合液に1H−インドール−7−カルボキシアルデヒド40mg(0.27mmol)とホウ酸トリイソプロピル124μL(0.54mmol)を順次添加した。同一温度で1時間撹拌した後、ピペリジン5.4μL(54μmol)の酢酸エチル(0.27mL)溶液を添加してさらに1時間撹拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(0.8mL)を添加し5分〜1時間撹拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいは塩化メチレン/メタノール系)を行うことにより、表題化合物43.5mg(収率36%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−7−イル)−7−[2−メトキシ−4−(4−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物3.4mg(収率23%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.52 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 17 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 5 Hz, 2H), 10.7 (br s, NH). 融点201-206℃,MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
実施例51(1)の1H−インドール−7−カルボキシアルデヒド40mg(0.27mmol)を1H−インドール−2−カルボキシアルデヒド40mg(0.27mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物44.4mg(収率36%)を褐色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−2−イル)−7−[2−メトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物6.3mg(収率42%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.24 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1 Hz, 1H), 10.6 (br s, NH). 融点126-138℃,MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
20mLの反応容器に6−(1H−インドール−2−イル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン31.0mg(136μmol)及び酸化ホウ素13.2mg(0.190mmol)を入れ、酢酸エチル0.88mLで溶解した。70℃で撹拌したこの混合液に2−メトキシ−4−(4−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)とホウ酸トリイソプロピル62μL(0.27mmol)を順次添加した。同一温度で1時間撹拌した後、ピペリジン2.7μL(27μmol)の酢酸エチル(0.135mL)溶液を添加してさらに1時間撹拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(0.4mL)を添加し5分〜1時間撹拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいは塩化メチレン/メタノール系)を行うことにより、表題化合物47.3mg(収率78%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−2−イル)−7−[2−メトキシ−4−(4−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物2.8mg(収率19%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (br t, J = 7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 1.4, 4.4 Hz, 2H), 10.5 (br s, NH). 融点124-134℃,MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2,4−ジメトキシベンズアルデヒド21mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物43.6mg(収率87%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(40μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.6mg(収率57%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点121-133℃,MS (ESI+) m/z 372.2 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−(アセチルアミノ)ベンズアルデヒド22mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物40.6mg(収率81%)を赤色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(40μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.4mg(収率36%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.07 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点 >300℃,MS (ESI+) m/z 369.2 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−フェノキシベンズアルデヒド27mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物40.1mg(収率73%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−(4−フェノキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(37μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物6.9mg(収率46%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点175-182℃,MS (ESI+) m/z 404.2 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−(メタンスルホニル)ベンズアルデヒド25mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物14.4mg(収率28%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[4−(メタンスルホニル)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン12mg(31μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.8mg(収率40%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.12 (s, 3H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点260-268℃,MS (ESI+) m/z 390.2 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を5−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド25mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物24.0mg(収率46%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン18mg(47μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物14.1mg(収率78%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 4.00 (s, 3H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 17 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点104-109℃,MS (ESI) m/z 387.0 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−(3−ピリジル)ベンズアルデヒド25mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物51.1mg(収率96%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−(3−ピリジル)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(52μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.8mg(収率54%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 6.45 (dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33-7.6 (m, 6H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 1.8, 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.85 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点248-255℃,MS (ESI+) m/z 389.0 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド31mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物20.7mg(収率35%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(34μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物5.2mg(収率35%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.89 (s, 3H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点137-142℃,MS (ESI+) m/z 435.9 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−フェニルベンズアルデヒド25mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物33.3mg(収率64%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−(4−フェニルフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(52μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物3.9mg(収率20%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 6.46 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 7.4, 7.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.65-7.7 (m, 6H), 10.3 (br s, NH). 融点273-276℃,MS (ESI+) m/z 388.1 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド38mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物56.4mg(収率86%)を褐色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(41μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.1mg(収率41%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.25 (s, 3H), 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.97 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点120-124℃,MS (ESI+) m/z 488.1 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−ベンジルオキシ−2−メトキシベンズアルデヒド33mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物59.2mg(収率98%)を褐色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(4−ベンジルオキシ−2−メトキシフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(45μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.2mg(収率51%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.89 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.2, 7.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点86-91℃,MS (ESI+) m/z 448.1 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−(ジフェニルメトキシ)−2−メトキシベンズアルデヒド43mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物59.9mg(収率85%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[4−(ジフェニルメトキシ)−2−メトキシフェニル]−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(38μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物12.5mg(収率63%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.83 (s, 3H), 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.52 (s, H), 6.61 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, 10H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 5H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点114-119℃,MS (ESI+) m/z 524.2 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−イソプロポキシ−2−メトキシベンズアルデヒド26mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物44.7mg(収率83%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−(4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(50μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.1mg(収率56%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.88 (s, 3H), 4.66 (tt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.52-6.56 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.03 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点107-113℃,MS (ESI+) m/z 400.2 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド28mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物50.2mg(収率90%)を褐色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(48μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.8mg(収率59%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.36 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.15 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点90-96℃,MS (ESI+) m/z 416.1 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物35.2mg(収率62%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(48μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.0mg(収率45%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.87 (s, 3H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.44 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点103-109℃,MS (ESI+) m/z 420.0 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンズアルデヒド37mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物20.1mg(収率31%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン18mg(38μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.2mg(収率23%)を白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.80 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.3, 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点211-214℃,MS (ESI+) m/z 478.1 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)をキノリン−5−カルボキシアルデヒド40mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物23.8mg(収率19%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]−7−(キノリン−5−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン18mg(39μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.6mg(収率26%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5, 7Hz, 1H), 7.41 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H). 融点107-120℃,S (ESI+) m/z 461.2 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を1−ベンジル−1H−インドール−6−カルボキシアルデヒド32mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物32.1mg(収率44%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1−ベンジル−1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(37μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.4mg(収率42%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.89 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.36 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H). 融点89-93℃,MS (ESI+) m/z 539.2 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−ブロモ−4−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒド36mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物62.6mg(収率98%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン35mg(74μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物16.4mg(収率47%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.20 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.99 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7j .14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点143-148℃,MS (ESI+) m/z 475.3 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−ブロモ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ベンズアルデヒド40mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物59.3mg(収率87%)を褐色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン35mg(70μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.0mg(収率20%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.96 (tt, J = 5.6, 6.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.3, 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点132-136℃,MS (ESI+) m/z 502.2 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を1−アセチル−1H−インドール−6−カルボキシアルデヒド40mg(0.21mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物25.0mg(収率24%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1−アセチル−1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(40μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物9.6mg(収率48%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.69 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1, 3.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H). 融点182-187℃,MS (ESI+) m/z 491.3 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を1−メタンスルホニル−1H−インドール−6−カルボキシアルデヒド30mg(0.13mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物14.1mg(収率20%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1−メタンスルホニル−1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン12mg(23μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物4.6mg(収率38%)を白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.38 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 1, 3.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.58 (d, J = 1.3, 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H). 融点212-214℃,MS (ESI+) m/z 527.3 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を7−アザ−1H−インドール−3−カルボキシアルデヒド40mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物78.4mg(収率63%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(7−アザ−1H−インドール−3−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン30mg(66μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物18.0mg(収率60%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.3, 8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.7, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.8 (br s, NH). 融点219-223℃,MS (ESI+) m/z 450.2 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メトキシベンズアルデヒド31mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物34.9mg(収率59%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−メトキシフェニル]−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン25mg(58μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物11.7mg(収率47%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.25 (s, 6H), 2.67 (br t, J = 6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点109-112℃,MS (ESI+) m/z 429.4 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシアルデヒド40mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物23.8mg(収率20%)を褐色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(44μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物3.6mg(収率18%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H). 融点218-220℃,MS (ESI+) m/z 454.3 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−イソプロピルベンズアルデヒド20mg(0.14mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物27.9mg(収率57%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−(4−イソプロピルフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン30mg(84μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物22.2mg(収率74%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.90 (tt, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点208-212℃,MS (ESI+) m/z 354.2 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を4−ニトロ−1H−インドール−6−カルボキシアルデヒド52mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物20.6mg(収率15%)を黄色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]−7−(4−ニトロ−1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(30μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.8mg(収率52%)を橙色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 0.7, 7.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 0.7, 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 11.3 (br s, NH). 融点125-131℃,MS (ESI+) m/z 494.3 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を4−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メトキシベンズアルデヒド67mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物84.1mg(収率70%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−2−メトキシフェニル]−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン30mg(66μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.0mg(収率23%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.02-1.38 (m, 6H), 1.64-1.92 (m, 5H), 3.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.03 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点104-108℃,MS (ESI+) m/z 454.4 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−[2−(ピロール−1−イル)エトキシ]ベンズアルデヒド66mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物60.5mg(収率50%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−[2−(ピロール−1−イル)エトキシ]フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン30mg(66μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物14.7mg(収率49%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.88 (s, 3H), 4.31 (m, 4H), 6.01 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.80 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.36 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点102-110℃,MS (ESI+) m/z 451.4 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−メトキシ−4−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)ベンズアルデヒド71mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物52.6mg(収率43%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン30mg(66μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物17.4mg(収率58%)を黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.69 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点229-237℃,MS (ESI+) m/z 455.3 (M+1).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシアルデヒド44mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物25.0mg(収率20%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(42μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物7.7mg(収率39%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.89 (s, 3H), 4.27 (s, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H). 融点153-155℃,MS (ESI+) m/z 468.3 (M+1).
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)を2−ブロモ−5−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド78mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物28.1mg(収率21%)を褐色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[2−ブロモ−5−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン20mg(40μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物3.4mg(収率17%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.28 (s, 2H), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H), 7.44 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.59 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点100-106℃,MS (ESI+) m/z 497.3 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.7-2.0 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H x 0.5), 3.91 (s, 3H x 0.5), 3.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H x 0.5), 4.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H x 0.5), 4.2 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H x 0.5), 6.58 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.61 (d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.62 (d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.97 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.00 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.01 (s, 1H), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.23 (dd, J = 2, 8.2 Hz, 1H x 0.5), 7.32-7.62 (m, 11H + 1H x 0.5), 10.3 (br s, NH). 融点90-95℃,MS (ESI+) m/z 518.2 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.88 (s, 3H x 0.5), 3.92 (s, 3H x 0.5), 5.21 (s, 2H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H x 0.5), 6.66 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H x 0.5), 6.73 (d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.74 (d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.95 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.01 (br s, 1H), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.13 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.23 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H x 0.5), 7.26-7.63 (m, 13H + 1H x 0.5), 7.82 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点96-104℃,MS (ESI+) m/z 525.0 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.7-2.0 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.93 (s, 3H x 0.5), 3.94 (s, 3H x 0.5), 4.02 (d, J = 5 Hz, 1H x 0.5), 4.03 (d, J = 5 Hz, 1H x 0.5), 4.2 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.60 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12 (s, 1H), 7.16 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.17 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.34 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.39 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.45-7.61 (m, 4H), 7.65 (br s, 1H x 0.5), 7.66 (br s, 1H x 0.5), 7.94 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 7.95 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.47 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.48 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 10.4 (br s, NH). 融点94-101℃,MS (ESI+) m/z 563.2 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.93 (s, 3H x 0.5), 3.94 (s, 3H x 0.5), 5.25 (s, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.69 (dd, J = 2.4, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 7.10 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.13 (br s, 1H), 7.16 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.17 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.54-7.67 (m, 3H), 7.65 (br s, 1H x 0.5), 7.66 (br s, 1H x 0.5), 7.83 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 7.84 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 7.94 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 7.95 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.46 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.48 (br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.60 (br d, J = 6 Hz, 1H), 10.4 (br s, NH). 融点107-112℃,MS (ESI+) m/z 570.2 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.80 (s, 3H x 0.5), 3.90 (s, 3H x 0.5), 3.92 (s, 3H x 0.5), 3.93 (s, 3H x 0.5), 5.22 (s, 2H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 6.44 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H x 0.5), 6.46 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H x 0.5), 6.64 (dd, J = 2.3, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.65 (dd, J = 2.3, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.74 (br s, 1H + 1H x 0.5), 6.98 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.09 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.26 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.27-7.37 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.63 (br s, 1H), 7.81 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.28 (br s, NH x 0.5), 10.33 (br s, NH x 0.5). 融点80-85℃,MS (ESI+) m/z 463.1 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.69 (s, 9H x 0.5), 1.71 (s, 9H x 0.5), 3.90 (s, 3H x 0.5), 3.93 (s, 3H x 0.5), 5.22 (s, 2H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 6.44 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H x 0.5), 6.46 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H x 0.5), 6.64 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.65 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.761 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.764 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.17 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.22 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.26-7.38 (m, 4H + 1H x 0.5), 7.44 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.62 (br s, 1H), 7.81 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.25 (br s, NH x 0.5), 10.31 (br s, NH x 0.5). 融点76-84℃,MS (ESI+) m/z 505.3 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.88-3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 3H x 0.5), 3.91 (s, 3H x 0.5), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H x 0.5), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H x 0.5), 5.22 (s, 2H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 6.45 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H x 0.5), 6.46 (dd, J = 1, 3 Hz, 1H x 0.5), 6.64 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.66 (dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.76 (br s, 1H), 7.00 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.05 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.16 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.20 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.28 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.27-7.40 (m, 4H + 1H x 0.5), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H x 0.5), 7.62 (br s, 1H x 0.5), 7.82 (br dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H), 10.29 (br s, NH x 0.5), 10.33 (br s, NH x 0.5). 融点94-97℃,MS (ESI+) m/z 493 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.88 (s, 3H x 0.5), 3.90 (s, 3H x 0.5), 5.21 (s, 2H x 0.5), 5.22 (s, 2H x 0.5), 5.50 (s, 2H x 0.5), 5.54 (s, 2H x 0.5), 6.44 (m,1H), 6.61 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H x 0.5), 6.64 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H x 0.5), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.84 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.14 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.22-7.35 (m, 9H + 1H x 0.5), 7.39 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H x 0.5), 7.51-7.57 (m, 2H + 1H x 0.5), 7.57 (br s, 1H x 0.5), 7.58 (br s, 1H x 0.5), 7.81 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 8.57 (m, 1H), 10.29 (br s, NH x 0.5), 10.32 (br s, NH x 0.5). 融点80-86℃,MS (ESI+) m/z 539.2 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 1.2-2.0 (m, 10H), 3.90 (s, 3H x 0.5), 3.92 (s, 3H x 0.5), 4.43 (m, 1H), 5.22 (s, 2H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 6.44 (br d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.46 (br d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.65 (br dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.74 (br s, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.16 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.20 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.25 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H x 0.5), 7.61 (br s, 1H x 0.5), 7.81 (br dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 4 Hz, 1H), 10.29 (br s, NH x 0.5), 10.32 (br s, NH x 0.5). 融点101-115℃,MS (ESI+) m/z 531.3 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.92 (s, 3H x 0.5), 3.93 (s, 3H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 5.24 (s, 2H x 0.5), 6.47 (br d, J = 3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.67 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.75 (d, J = 2 Hz, 1H x 0.5), 6.76 (d, J = 2 Hz, 1H x 0.5), 7.11 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.102 (br s, 1H x 0.5), 7.106 (br s, 1H x 0.5), 7.14 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.30-7.61 (m, 9H), 7.63 (br s, 1H x 0.5), 7.64 (br s, 1H x 0.5), 7.818 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.822 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.12 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 8.16 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 8.52-8.60 (m, 2H), 10.3 (br s, NH). 融点91-97℃,MS (ESI+) m/z 526.2 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.878 (s, 3H x 0.5), 3.883 (s, 3H x 0.5), 3.90 (s, 3H x 0.5), 3.91 (s, 3H x 0.5), 5.21 (s, 2H x 0.5), 5.23 (s, 2H x 0.5), 6.45 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.73 (d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.74 (d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.88 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 6.94 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 6.97 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.08-7.14 (m, 2H + 1H x 0.5), 7.21 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.28-7.60 (m, 10H), 7.61 (br s, 1H x 0.5), 7.81 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 7.82 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 8.57 (m, 1H), 10.3 (br s, NH). 融点92-99℃,MS (ESI+) m/z 555.1 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.04 (s, 3H x 0.5), 2.10 (s, 3H x 0.5), 3.81 (s, 3H x 0.5), 3.91 (s, 3H x 0.5), 5.18 (s, 2H x 0.5), 5.22 (s, 2H x 0.5), 6.43 (br d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.45 (br d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.56 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 6.57 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H x 0.5), 6.60 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H x 0.5), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H x 0.5), 6.99 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H x 0.5), 7.08 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H x 0.5), 7.12 (d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.26-7.61 (m, 12H), 7.79 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 8.56 (br d, J = 5 Hz, 1H x 0.5), 8.57 (br d, J = 5 Hz, 1H x 0.5), 10.27 (br s, NH x 0.5), 10.31 (br s, NH x 0.5). 融点94-100℃,MS (ESI+) m/z 539.3 (M+1).
4−ジエチルアミノサリチルアルデヒド2.8g(14.6mmol)をアセトニトリル90mLに溶解させ、室温で炭酸セシウム14.3g(43.8mmol)及び1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩2.8g(15.3mmol)を加え、80℃で4時間撹拌した。得られた反応溶液に、水(150mL)を加え、酢酸エチル(100mLx3回)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を定量的に4.5g得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.59-1.64 (m, 4H), 2.52-2.58 (m, 4H), 2.83-2.86 (m, 2H), 3.39-3.44 (m, 4H), 4.17-4.21 (m, 2H), 6.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 1.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H). 融点70-72℃,MS (EI) m/z 304 (M+).
実施例1(2)の2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)ベンズアルデヒド20mg(85μmol)を4−ジエチルアミノ−2−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]ベンズアルデヒド295mg(0.97mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって表題化合物140mg(収率31%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.37-1.46 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 4H), 2.48-2.51 (m, 4H, overlapped DMSO), 2.73-2.76 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 4H), 4.15-4.18 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.46-6.48 (m, 1H), 6.65 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H),7.79 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 11.31 (s, 1H), 16.61 (br s, 1H). MS (EI) m/z 513 (M+).
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[4−ジエチルアミノ−2−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]フェニル]−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン400mg(0.78mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物196mg(収率49%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.37-1.44 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 4H), 2.52-2.59 (m, 4H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 4H), 4.12-4.16 (m, 2H), 6.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.85 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 11.10 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H). 融点102-104℃,MS (EI) m/z 509 (M+).
実施例97(1)の1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩2.8g(15.3mmol)を1−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩5.1g(27.2mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物7.0g(収率89%)を得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 2.58-2.63 (m, 4H), 2.85-2.88 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 4H), 3.71-3.75 (m, 4H), 4.18-4.21 (m, 2H), 6.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H). 融点107-109℃,MS (EI) m/z 306 (M+).
実施例1(2)の2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)ベンズアルデヒド20mg(85μmol)を4−ジエチルアミノ−2−(2−モルホリノエトキシ)ベンズアルデヒド1.5g(4.8mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって表題化合物1.2g(収率53%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.52-2.55 (m, 4H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 4H), 4.18-4.21 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.46-6.48 (m, 1H), 6.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H),7.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 11.31 (s, 1H), 16.62 (br s, 1H). MS (EI) m/z 515 (M+).
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[4−ジエチルアミノ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル]−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン712mg(1.38mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物446mg(収率63%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.53-2.58 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 4H), 4.14-4.18 (m, 2H), 6.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.87 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 11.10 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H). 融点96-99℃,MS (EI) m/z 511 (M+).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を5−フルオロ−1H−インドール−3−カルバルデヒド111mg(0.68mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物57mg(収率20%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.89 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.69-6.78 (m, 4H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.75 (d, J = 15.4 Hz, 1H ), 7.80-7.88 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.59-8.60 (m, 1H), 11.89 (s, 1H), 16.50 (br s, 1H). 融点183-186℃,MS (EI) m/z 470 (M+).
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン40mg(85μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物20mg(収率50%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.61-6.67 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.90 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.93-7.06 (m, 2H), 7.18-7.37 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.58-8.60 (m, 1H), 11.30-11.47 (m, 1H), 12.55-12.75 (m, 1H). 融点209-213℃, MS (EI) m/z 466 (M+).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を5−メトキシ−1H−インドール−3−カルバルデヒド119mg(0.68mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物142mg(収率48%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.67-6.71 (m, 2H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 1.9 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 8.59-8.60 (m, 1H), 11.70 (s, 1H), 16.58 (br s, 1H). MS (EI) m/z 482 (M+).
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン40mg(83μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物22mg(収率55%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.61-6.68 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H), 6.97 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.20-7.72 (m, 8H), 7.85 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.58-8.60 (m, 1H), 11.07-11.24 (m, 1H), 12.63-12.72 (m, 1H). 融点189-195℃, MS (EI) m/z 478 (M+).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)を5−ベンジルオキシインドール−3−カルボキシアルデヒド170mg(0.67mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物94mg(収率27%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.88 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.52-7.55 (m, 4H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.83-7.92 (m, 3H), 8.58-8.60 (m, 1H), 11.71 (s, 1H), 16.58 (br s, 1H). MS (EI) m/z 558 (M+).
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン100mg(0.18mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物42mg(収率43%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.61-6.68 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.46-7.72 (m, 6H), 7.84 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.59-8.60 (m, 1H), 11.10-11.26 (m, 1H), 12.63-12.72 (m, 1H). MS (EI) m/z 554 (M+).
実施例1(2)の2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)ベンズアルデヒド20mg(85μmol)を4−(4-メチルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド0.45g(2.2mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物0.47g(収率52%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 2.22 (s, 3H), 2.42-2.45 (m, 4H), 3.25-3.33 (m, 4H, overlapped H2O), 6.09 (s, 1H), 6.46-6.49 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.4 Hz), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 4H), 7.68-7.76 (m, 2H), 11.33 (s, 1H), 15.7-17.1 (br, 1H). 融点65-77℃,MS (EI) m/z 413 (M+).
実施例1(3)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン400mg(0.898mmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン0.45g(1.09mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物175mg(収率39%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 2.22 (s, 3H), 2.43-2.47 (m, 4H), 3.15-3.21 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.81-7.13 (m, 5H), 7.16-7.31 (m, 2H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 11.10 and 11.12 (each s, total 1H), 12.78 and 12.79 (each s, total 1H). 融点192-198℃,MS (EI) m/z 409 (M+).
実施例1(2)の2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)ベンズアルデヒド20mg(85μmol)を4−モルホリノベンズアルデヒド0.42g(2.2mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物0.60g(収率68%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.22-3.28 (m, 4H), 3.72-3.76 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 6.47-6.49 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.4 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 4H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.73 (d, 1H, J=16.0 Hz), 11.34 (s, 1H), 15.82-17.02 (br, 1H). 融点93-97℃,MS (EI) m/z 400 (M+).
実施例1(3)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン400mg(0.898mmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−(4−モルホリノフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン0.50g(1.25mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物0.26g(収率53%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.12-3.17 (m, 4H), 3.72-3.76 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.83-7.13 (m, 3H), 6.94 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.17-7.39 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 11.05-11.17 (m, 1H), 12.80 (s, 1H). 融点236-238℃,MS (EI) m/z 396 (M+).
実施例1(2)の2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)ベンズアルデヒド20mg(85μmol)を4−(ジエチルアミノ)−2−メトキシベンズアルデヒド0.46g(2.2mol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物0.68g(収率75%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.14 (t, 6H, J=7.1 Hz), 3.40-3.46 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.20 (d, 1H, J=1.9 Hz), 6.34 (dd, 1H, J=2.6Hz, 9.0 Hz), 6.46-6.48 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.3 Hz), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J=16.0 Hz), 11.31 (s, 1H), 16.00-17.20 (br, 1H). 融点61-65℃,MS (EI) m/z 416 (M+).
実施例1(3)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン400mg(0.898mmol)を(1E,6E)−1−(4−ジエチルアミノ−2−メトキシフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン0.59g(1.42mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物55mg(収率9.4%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.12 (t, 6H, J=7.1 Hz), 3.38 (q, 4H, J=7.1 Hz), 3.85 (s, 3H), 6.23 (br s, 1H), 6.27-6.33 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=16.7 Hz), 6.99 (d, 1H, J=16.1 Hz), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J=8.4 Hz), 11.10 (s, 1H), 12.27-13.07 (br, 1H). 融点104-108℃,MS (EI) m/z 412 (M+).
実施例1(2)の2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)ベンズアルデヒド20mg(85μmol)を4−ジメチルアミノベンズアルデヒド0.33g(2.2mol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物0.63g(収率36%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.00 (s, 6H), 6.07 (s, 1H), 6.47-6.48 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.74 (d, 2H, J=9.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.40 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.3 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.55 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J=16.0 Hz), 11.33 (s, 1H), 15.70-17.20 (br, 1H). 融点112-119℃,MS (EI) m/z 358 (M+).
実施例1(3)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン400mg(0.898mmol)を(1E,6E)−1−(4−ジメチルアミノフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン243mg(0.68mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物66mg(収率28%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 2.93 (s, 6H), 6.42 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.73 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.75-6.91 (m, 1H), 6.94-7.10 (m, 2H), 7.14-7.31 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.1 Hz), 11.04-11.07 (m, 1H), 12.68-12.80 (m, 1H). 融点224-227℃,MS (EI) m/z 354 (M+).
実施例1(2)の2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)ベンズアルデヒド20mg(85μmol)を4−ジエチルアミノベンズアルデヒド0.39g(2.2mol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物0.63g(収率37%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.12 (t, 6H, J=7.1 Hz), 3.41 (q, 4H, J=7.1 Hz), 6.06 (s, 1H), 6.46-6.49 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.70 (d, 2H, J=9.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.51 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.68-7.73 (m, 2H), 11.33 (s, 1H), 15.68-17.27 (br, 1H). 融点110-118℃,MS (EI) m/z 386 (M+).
実施例1(3)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン400mg(0.898mmol)を(1E,6E)−1−(4−ジエチルアミノフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン264mg(0.68mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物112mg(収率43%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.10 (t, 6H, J=7.1 Hz), 3.36 (q, 4H, J=7.1 Hz), 6.42 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.66 (d, 2H, J=8.3 Hz), 6.71-6.88 (m, 1H), 6.93-7.09 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.3 Hz), 11.10 (s, 1H), 12.72 (s, 1H). 融点201-204℃,MS (EI) m/z 382 (M+).
実施例1(2)の2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)ベンズアルデヒド20mg(85μmol)を4−(1−ピペリジニル)ベンズアルデヒド0.42g(2.2mol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物0.65g(収率74%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.56-1.62 (m, 6H), 3.23-3.34 (m, 4H, overlapped H2O), 6.08 (s, 1H), 6.47-6.49 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.4 Hz), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 4H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.73 (d, 1H, J=16.0 Hz), 11.33 (s, 1H), 15.94-17.05 (br, 1H). 融点91-96℃,MS (EI) m/z 398 (M+).
実施例1(3)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン400mg(0.898mmol)を(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン580mg(1.46mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物144mg(収率25%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.52-1.58 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 4H), 3.16-3.22 (m, 4H), 6.40-6.44 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.79-7.10 (m, 3H), 6.92 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.16-7.30 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.7 Hz), 11.10 (s, 1H), 12.77 (s, 1H). 融点189-191℃,MS (EI) m/z 394 (M+).
実施例97(1)の1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩2.8g(15.3mmol)を2−クロロメチルピリジン塩酸塩1.8g(10.9mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、表題化合物を定量的に2.9g得た。
1H NMR (δ, chloroform-d): 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 3.36-3.41 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 6.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H), 10.26 (s, 1H). 融点78-81℃,MS (EI) m/z 284 (M+).
実施例1(2)の2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)ベンズアルデヒド20mg(85μmol)を4−ジエチルアミノ−2−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド0.39g(1.4mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物0.68g(収率90%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.05 (t, 6H, J=7.1 Hz), 3.36 (q, 4H, J=7.1 Hz), 5.33 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.25 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.34 (dd, 1H, J=2.6Hz, 9.0 Hz), 6.46-6.48 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H, J=1.3Hz, 8.3 Hz), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.86-7.93 (m, 2H), 8.60-8.63 (m, 1H), 11.32 (s, 1H), 16.00-17.20 (br, 1H). 融点92-96℃,MS (EI) m/z 493 (M+).
実施例1(3)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−[2−メトキシ−4−(2−テトラヒドロフラニルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン400mg(0.898mmol)を(1E,6E)−1−[4−ジエチルアミノ−2−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン280mg(0.57mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物24mg(収率8.6%)を得た。
1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.03 (t, 6H, J=7.7 Hz), 3.30 (t, 4H, J=7.7 Hz), 5.29 (s, 2H), 6.23-6.26 (m, 1H), 6.27-6.32 (m, 1H), 6.41-6.43 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=16.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J=16.7 Hz), 7.20-7.41 (m, 6H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.87 (dt, 1H, J=1.9Hz, 7.7 Hz), 8.58-8.62 (m, 1H), 11.10 (s, 1H), 12.33-13.13- (br, 1H).MS (EI) m/z 489 (M+).
実施例30(2)の1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボキシアルデヒド20mg(0.14mmol)をベンズアルデヒド15mg(0.14mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物3.9mg(収率7%)を得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]−7−フェニルヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン13mg(31μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物8.6mg(収率67%)を微黄白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.22 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.22-7.42 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H). 融点143-146℃,MS (ESI+) m/z 410 2 (M+1).
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1,7−ビス[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン27.5mg(50.0μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物3.0mg(収率13%)を微黄白色粉
末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 5.22 (s, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 17 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.37 (d, J = 17 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 2H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 2H). 融点195-197℃,MS (ESI+) m/z 547.3 (M+1).
3−[(1E)−2−[2−メトキシ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]エテニル]−5−[(1E)−2−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)エテニル]−1H−ピラゾールの合成
実施例16(1)の4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド29mg(0.14mmol)をベンゾオキサゾール−5−カルボキシアルデヒド40mg(0.27mmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物10.1mg(収率8%)を橙色粉末として得た。
実施例4(4)の(1E,6E)−1−(1H−インドール−5−イル)−7−[4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン15mg(35μmol)を(1E,6E)−1−(ベンゾオキサゾール−5−イル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン8.0mg(18μmol)に置き換えて同様の量関係にて合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物3.4mg(収率44%)を白色粉末として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 3.89 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 1.7, 8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58 (br d, J = 5 Hz, 1H). 融点123-126℃,MS (ESI+) m/z 441.3 (M+1).
1H NMR (δ, acetone-d6): 6.46 (dd, J = 0.9, 3.1 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.10 (d, J = 17 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 17 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.57 (br s, 2H), 10.3 (br s, 2NH). 融点289-291℃,MS (ESI+) m/z 351.1 (M+1).
E. coliを用いてタウMicrotubule domain リピート配列(3R-MBD)のリコンビナントタンパクを発現、精製して使用した。精製後のタウ溶液を50 mMトリス−HCl緩衝液(pH 7.6)で最終濃度10 μMとなるよう希釈した。試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で最終濃度の20倍に調製し、DMSO 5%になるよう添加した。ヘパリンを最終濃度10 μMとなるよう添加し37℃で16時間静置した後、チオフラビンTを10 μMとなるよう添加し蛍光プレートリーダー(パーキンエルマー社製)で蛍光強度を測定した(励起波長440 nm、測定波長480 nm)。
β−セクレターゼ阻害作用はBACE-1 ERET assay kit (Invitrogen製)を用いて測定した。試験化合物はDMSOで最終濃度の30倍に調製した後、10%となるように溶解した。この溶液に、アッセイバッファーに溶解したヒト遺伝子組み換えβ−セクレターゼ(1 U/mL)及び蛍光基質ペプチド(2.5 nM)を等量ずつ加えて1時間静置した後、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定した(励起波長545 nm、測定波長590 nm)。
Aβ1-42(ペプチド研究所製)を0.3%アンモニア水で0.5 mMとなるように溶解した後、PBSで20 μMに希釈した。試験化合物はDMSOで最終濃度の100倍に調製した後、2%となるよう調整した。これらAβ溶液と試験化合物溶液を等量混合し37℃で24時間インキュベートした。さらに100 mMトリスーグリシン緩衝液(pH 8.5)で6 μMに調整したチオフラビンT溶液を等量加え、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定した(励起波長440 nm、測定波長480 nm)。
SDラット(オス7週齢)に試験化合物を50mg/kg−bw経口投与(p.o.)あるいは1mg/kg−bw静脈内投与(i.v.)し、3時間後までの血中及び脳内濃度を測定した。投与媒体は80%PEG400水溶液とした。イソフルラン吸入麻酔下で採血し、さらに致死後に脳摘出を行った。血液は血漿を分離、脳は3倍量のPBSを添加してホモジナイズしたのちメタノールを添加して測定用試料を調整した。測定はLC−MS/MS(Applied Biosystems及びWaters製)で行った。
APPswe/PS1dE9 Tgマウス(オス10〜12ヵ月齢、n=8〜10)に実施例2の化合物を経口投与し、脳内のAβ濃度を測定した。投与媒体は80%PEG400水溶液とし、投与液量は10mL/kg−bw/day、用量は25mg/kg−bw/day及び50mg/kg−bw/dayとなるよう調整した。Vehicle群には80%PEG400水溶液を10mL/kg−bw/dayで投与した。投与は経口ゾンデ(渕上機器社製)を用い、4週間連続強制経口投与した。投与期間終了後ペントバルビタール麻酔致死後の脳を摘出し、10倍量のリン酸バッファー(pH7.4)を加えてホモジナイズし、ホモジネートを16,000g、4℃、1時間遠心した。この遠心上清を可溶性タンパクサンプルとした。ペレットを70%ギ酸で再懸濁し、20倍量の0.9Mトリスバッファー(pH12.0)を加えて中和し、不溶性タンパクサンプルとした。Aβの測定にはβアミロイド1−42 ELISA Kit(和光純薬工業社製)を用いた。スタンダード希釈液で希釈したサンプル、標準曲線用のスタンダード希釈系列液各100μLを一次抗体固相化プレートに加え、4℃で一晩静置した。洗浄バッファーで5回洗浄した後、HRP標識二次抗体溶液100μLを加え、4℃で1時間静置した。再び洗浄バッファーで5回洗浄した後、TMB溶液を加え、20分間発色反応させた。反応停止液100μLを加えて発色反応を停止し、マイクロプレートリーダー(バイオラッド社製)で450nmの吸光度を測定した。Aβ濃度はスタンダード希釈系列の測定値より標準曲線を作成し算出した。
タウN279K Tgマウス(オス8ヵ月齢、n=8)に実施例2の化合物を経口投与し、脳内のタウ濃度を測定した。投与媒体は80%PEG400水溶液とし、投与液量は10mL/kg−bw/day、用量10、20、40mg/kg−bw/dayとなるよう調整した。Vehicle群には80%PEG400水溶液を10mL/kg−bw/dayで投与した。ポジティブコントロール化合物群にはメチレンブルー(MB)を40mg/kg−bw/dayとなるよう調整し、投与した。投与は経口ゾンデ(渕上機器社製)を用い、4週間連続強制経口投与した。投与期間終了後ペントバルビタール麻酔致死後の脳を摘出し、5倍量のhigh saltバッファー(0.8M NaCl、1mM EGTA、10mMトリスHCl、10%スクロース)を加えてホモジナイズし、サルコシルを1%となるよう添加して37℃で1時間インキュベートした後、100,000g、4℃で1時間遠心した。ペレットを抽出バッファー(4Mグアニジン、50mMトリスHCl)で再懸濁したものを50mMトリスHClバッファーで希釈し、サルコシル不溶性タンパクサンプルとした。タウの測定にはhumanタウ ELISA Kit(Invitrogen社製)を用いた。スタンダード希釈液で希釈したサンプル、標準曲線用のスタンダード希釈系列液各100μLを一次抗体固相化プレートに加え、4℃で一晩静置した。洗浄バッファーで洗浄した後、二次抗体溶液100μLを加え、4℃で1時間静置した。再び洗浄した後、HRP標識抗IgG抗体溶液を加え、30分間静置した。再び洗浄した後、TMB溶液を加え、20分間発色反応させた。反応停止液100μLを加えて発色反応を停止し、マイクロプレートリーダーで450nmの吸光度を測定した。タウ濃度はスタンダード希釈系列の測定値より標準曲線を作成し算出した。
Claims (22)
- 下記の一般式(I)
で表される化合物又はその塩。 - 前記一般式(I)においてRが水素であることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(I)においてAr1が、置換基を有してもよいフェニル基であることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(I)においてAr1が、置換基を有してもよいC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(I)においてAr1が、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいアリール基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいジアルキルアミノ基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基、置換基を有してもよいアルキルオキシ基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基、又は置換基を有してもよいアルキル基で置換されたC1−3アルキルオキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(I)においてAr1が、テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ基、テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ基、2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ基、2−(4−メチルピペラジノ)エトキシ基、2−(4−ベンジルピペラジノ)エトキシ基、2−モルホリノエトキシ基、2−ピロリジノエトキシ基、β−D−グルコピラノシルオキシ基、2−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ基、2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ基、又は2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エトキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(I)においてAr1が、2−メトキシ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)フェニル基、2−メトキシ−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−メトキシ−4−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル基、2−メトキシ−4−[2−(4−メチルピペラジノ)エトキシ]フェニル基、2−メトキシ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル基、4−(β−D−グルコピラノシル)オキシ−2−メトキシフェニル基、4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)フェニル基、4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル基、3−メトキシ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ)フェニル基、3−メトキシ−4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−[2−(4−ベンジルピペラジノ)エトキシ]−4−メトキシフェニル基、4−ジエチルアミノ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル基、4−ジメチルアミノ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル基、4−ジエチルアミノ−2−(2−モルホリノエトキシ)フェニル基、4−ジエチルアミノ−2−(2−ピロリジノエトキシ)フェニル基、又は4−ジエチルアミノ−2−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル基であることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(I)においてAr1が、ピリジン−2−イルメトキシ基、ピリジン−3−イルメトキシ基、ピリジン−4−イルメトキシ基、又は1−ピロリルメトキシ基を有するフェニル基であることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(I)においてAr1が、4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−メトキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−(2−モルホリノエトキシ)−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−(2−ピロリジノエトキシ)−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−[2−(4−メチルピペラジノ)エトキシ]−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、3−メトキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、3−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−メトキシ−3−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、4−メトキシ−3−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、3−メトキシ−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−メトキシ−5−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、4−メトキシ−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、5−メトキシ−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル基、2−ニトロ−5−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル基、4−ジエチルアミノ−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル基、又は2−メトキシ−2−(1−ピロリルメトキシ)フェニル基であることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(I)においてAr2が、置換基を有してもよい二環性の同素環基又は複素環基であることを特徴とする請求項1乃至9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(I)においてAr2が、置換基を有してもよい二環性の複素環基であることを特徴とする請求項1乃至9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(I)においてAr2が、インドール−2−イル基、インドール−3−イル基、インドール−4−イル基、インドール−5−イル基、インドール−6−イル基、インドール−7−イル基、ベンゾトリアゾール−5−イル基、ベンゾイミダゾール−5−イル基、キノキサリン−6−イル基、ベンゾフラン−2−イル基、ベンゾチオフェン−2−イル基、1H−インダゾール−5−イル基、7−アザインドール−3−イル基、キノリン−2−イル基、キノリン−5−イル基、キノリン−8−イル基、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル基、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基、クロモン−3−イル基、クマリン−6−イル基、7−メトキシクマリン−4−イル基、又は4−メトキシクマリン−6−イル基であることを特徴とする請求項11に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(I)においてAr2が、メチル基、エチル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ヒドロキシ基、又はニトロ基を有する二環性の複素環基であることを特徴とする請求項11に記載の化合物又はその塩。
- 前記一般式(I)においてAr2が、1−メチル−インドール−6−イル基、1−メチルインドール−2−イル基、1−メチルインドール−3−イル基、1−エチルインドール−6−イル基、1−ベンジルインドール−3−イル基、1−ベンジルインドール−6−イル基、1−アセチルインドール−3−イル基、1−アセチルインドール−6−イル基、1−ベンゾイルインドール−3−イル基、1−tert−ブトキシカルボニルインドール−5−イル基、1−メチルスルホニルインドール−3−イル基、1−メチルスルホニルインドール−6−イル基、1−p−トルエンスルホニルインドール−3−イル基、1−p−トルエンスルホニルインドール−6−イル基、4−ヒドロキシインドール−3−イル基、又は4−ニトロインドール−3−イル基であることを特徴とする請求項11に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1乃至14のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタウ凝集抑制剤。
- 請求項1乃至14のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼ阻害剤。
- 請求項1乃至14のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするアミロイドβ蛋白質凝集抑制剤。
- 請求項1乃至14のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
- タウ、β−セクレターゼ、又はアミロイドβ蛋白質が関与する疾患の予防又は治療のために用いられることを特徴とする請求項18に記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病の予防又は治療のために用いられることを特徴とする請求項18に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至14のいずれか一項に記載の化合物又はその塩及び1以上の薬理学的に許容される担体を配合したことを特徴とする経口又は非経口製剤。
- 下記の一般式(II)で表される化合物又はその塩。
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