CN104860927A - 一种1h-3,5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种1h-3,5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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张剑锋
季帆
胡艳华
朱航
张江江
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明公开了一种1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物的制备方法与应用。制备方法是利用烟酸甲酯和3-乙酰基吡啶合成1H-3，5-二(3-吡啶基)吡唑，所得产物与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)在DMF与CCl4的混合溶剂中回流反应，得到所述化合物。本发明的配合物原料易得，成本低，产率高，易于提纯；该化合物在自然状态下能够稳定存在；另外本发明配合物对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌具有很好的抑制活性，最低抑菌浓度(MIC)分别为1.50mg/L、2.49mg/L、0.75mg/L，在生物活性方面具有广阔的应用前景。

Description

一种1H-3,5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物及其制备方法以及该化合物在抑制金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌方面的应用。
背景技术
含氮杂环化合物由于其结构多变性，从而有着独特的生物活性，常被用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用。吡唑类化合物可以发生多种多样的反应，包括氮上的加成反应、碳上的取代反应、与氧化剂反应、与亲核试剂加成等等，这也决定了吡唑类化合物具有多样性结构，为我们合成新型的具有生物活性的分子提供了渠道。
化合物3，4是由王振宁等在Potapov等人的基础上合成的含有吡唑基的化合物。
通过测试这两种化合物的活性发现：4a在烟草花叶病毒TMV侵染治疗方面有一定的活性，抑制率为47.57％，3d，3e，4c，4d在烟草花叶病毒TMV侵染保护方面都具有一定得保护活性，抑制率41.30％～49.45％；在抗菌活性方面，在药剂浓度为50mg/L时与对照药恶霉灵相比，所有化合物的抑菌活性都比较低，仅化合物3c对小麦赤霉病菌的抑制率相对较高，为(21.9±1.40)％，化合物4b对辣椒枯萎病菌和苹果腐烂病菌的抑制率相对较高，分别为(15.4±1.98)％，(16.3±1.45)％。
吡啶、吡唑类化合物在医药方面广泛应用于治疗心血管疾病，过敏，癌症以及艾滋病等；在农药方面，含氮杂环类化合物也广泛应作于除草剂，杀菌剂，杀虫剂等，吡啶、吡唑类化合物越来越受到人们的注重并得到了更加深入的研究
发明内容
本发明的目的是解决现有技术存在的问题，克服吡啶、吡唑类化合物原料不易得、产品产率低，不能满足材料工业所需的大量、高纯产品的缺陷，提供一种1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物及其制备方法。
本发明的另一目的是提供一种1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物在抑制金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌方面的应用。
1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑分子结构式为：
本发明以烟酸甲酯、3-乙酰基吡啶、水合肼以及N-氯代丁二酰亚胺为原料，在较温和的条件下合成1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物，操作简单，产率高。
本发明所述的化合物具有如图1所示的核磁共振谱图；具有如图2所示的红外谱图；具有如图3的最低抑菌浓度图。
本发明红外测定的仪器型号，参数数据如下：
红外光谱采用溴化钾压片法在日本Nicolet傅里叶红外分析仪上测定。
核磁共振在德国Bruker Ultra Shield 400核磁共振仪上测定。
附图说明：
图1是所述化合物的核磁共振谱图；图2是所述化合物红外谱图；图3是所述化合物的最低抑菌浓度图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明一种1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物的化学结构式为：
本方法采用的反应机理为：
实施例1：制备1，3-二(3-吡啶基)丙二酮
称取9.3g烟酸甲酯，2.7g氢化钠于干燥的250ml三颈瓶中，加入10ml乙醚，磁力搅拌1～2h，加入5.4g 3-乙酰基吡啶，100ml乙醚，回流24h。TLC跟踪反应，反应完全后加入100ml蒸馏水，乙醚萃取(50ml×3)得红棕色溶液，滴加冰醋酸，出现大量淡黄色沉淀，抽滤，真空干燥得白色固体，收率：70％。
实施例2：制备1，3-二(3-吡啶基)丙二酮
称取4.7g烟酸甲酯，1.4g氢化钠于干燥的250ml三颈瓶中，加入10ml干燥的四氢呋喃溶液，搅拌1～2h，加入2.7g 3-乙酰基吡啶，100ml干燥的四氢呋喃，回流24h。TLC跟踪反应，反应完全后加入100ml 蒸馏水，乙醚萃取(50ml×3)得红棕色溶液，滴加冰醋酸，出现大量淡黄色沉淀，抽滤，真空干燥得白色固体，收率：80％。
实施例3：制备1H-3，5-二(3-吡啶基)吡唑
称取1.135g 1，3-二(3-吡啶基)丙二酮与25ml三颈瓶中，加入15ml 95％的乙醇，加入3ml 85％的水合肼，回流反应1～2h，减压蒸去溶剂，用乙腈重结晶得淡黄色固体，真空干燥，产率95％。
实施例4：制备1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑
称取2.22g 1H-3，5-二(3-吡啶基)吡唑与250ml三颈瓶中，加入50ml DMF和CCl4的混合溶液，加入2.67g N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，回流反应8～10小时，减压除去溶剂，用二氯甲烷重结晶，真空干燥得淡黄色固体，产率95％。
实施例6：抑菌实验 
在超净工作台上，先用移液枪分别吸取200μL金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌的菌悬液于制作好的装有牛肉膏蛋白胨的培养皿中，涂抹均匀，然后用无菌镊子取抑菌纸片贴于染菌平板表面，再置于37℃恒温培养箱，培养24h。用游标卡尺测量抑菌圈直径，并记录，实验平行3次。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物，该化合物具有以下化学结构式：
2.权利要求1所述的一种1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物制备方法，其特征在于：在氮气保护下将烟酸甲酯加入到无水溶剂中，加入氢化钠，回流1～2小时，加入3-乙酰基吡啶，回流24h，合成1，3-二(3-吡啶基)丙二酮；将合成的丙二酮溶于95％的乙醇溶液中，缓慢滴加85％的水合肼溶液，回流反应1～2h，合成1H-3，5-二(3-吡啶基)吡唑；将合成的1H-3，5-二(3-吡啶基)吡唑溶于DMF和CCl4的混合溶液中，加入N-氯代丁二酰亚胺，回流反应8～10h，反应完减压蒸馏除去溶剂，用二氯甲烷重结晶得1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑。
3.如权利要求2中所述的一种1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物制备方法，其特征在于：所述的无水溶剂为干燥的四氢呋喃或者乙醚。
4.如权利要求2中所述的一种1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物制备方法，其特征在于：烟酸甲酯、氢化钠和3-乙酰基吡啶摩尔比为1∶1.5∶1；1，3-二(3-吡啶基)丙二酮和水合肼的摩尔比为1∶5。
5.如权利要求2中所述的一种1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物制备方法，其特征在于：DMF和CCl4按体积比1∶1作为混合溶剂。
6.如权利要求1中一种1H-3，5-二(3-吡啶基)-4-氯吡唑化合物对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌的最低抑菌浓度(MIC)分别为1.50mg/L、2.49mg/L、0.75mg/L。
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