JP5481739B2 - アルツハイマー病治療薬 - Google Patents
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Description
(1)下記の一般式(I)
で表される化合物又はその塩。
(2)一般式(I)においてR1が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アジド基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよいジアルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいベンゾイル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいテトラゾリル基、置換されていてもよいスチリル基、又はこれらの等価性の官能基であり、R2、R3、R4、及びR5が、同一または異なって水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシメトキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいジアルキルアミノ基、置換されていてもよいピリジニルメトキシ基、置換されていてもよい2−ジメチルアミノエトキシ基、置換されていてもよいベンジルオキシ基、置換されていてもよいピペリジン−1−イル基、置換されていてもよい1,4−ジアゼパン−1−イル基、又は置換されていてもよいピペラジン−1−イル基であることを特徴とする(1)に記載の化合物又はその塩。
(3)一般式(I)においてR1が、塩素原子、臭素原子、又はニトロ基であり、R2、R3、R4、及びR5が、同一または異なって水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシメトキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいジアルキルアミノ基、置換されていてもよいピリジニルメトキシ基、置換されていてもよい2−ジメチルアミノエトキシ基、置換されていてもよいベンジルオキシ基、置換されていてもよいピペリジン−1−イル基、置換されていてもよい1,4−ジアゼパン−1−イル基、又は置換されていてもよいピペラジン−1−イル基であることを特徴とする(1)に記載の化合物又はその塩。
(4)一般式(I)においてR1が、塩素原子、臭素原子、又はニトロ基であり、R2、R3、R4、及びR5が、同一または異なって水素原子、又は水酸基であることを特徴とする(1)に記載の化合物又はその塩。
(5)一般式(I)においてR1が、塩素原子、臭素原子、又はニトロ基であり、R3及びR4のいずれか一方が水酸基であり、他方が水素原子であり、R2及びR5が、水素原子であることを特徴とする(1)に記載の化合物又はその塩。
(6) 一般式(I)においてR1が、ニトロ基であり、R2、R3、及びR5が水素原子であり、R4が水酸基であることを特徴とする(1)に記載の化合物又はその塩。
(7)一般式(I)においてLが、CH=CHであることを特徴とする(1)乃至(6)のいずれかに記載の化合物又はその塩。
(8)一般式(I)においてAが、下記置換基群aから選ばれた1若しくは2以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、又はインドリル基であり、置換基群aは電子吸引性基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、及び置換されていてもよいジアルキルアミノ基からなることを特徴とする(1)乃至(7)のいずれかに記載の化合物又はその塩。
(9)(1)乃至(8)のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼ阻害剤。
(10)(1)乃至(8)のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼが関与する疾患の予防又は治療剤。
工程1で使用される一般式(II)で表されるアルデヒドは、市販品であるか、又は市販品から既知の方法による合成品か、あるいは実施例記載の新規方法による合成品である。また、2,4−ペンタンジオンは市販品である。
(A)一般式(I)で表される化合物又はその塩を、β−セクレターゼが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、β−セクレターゼが関与する疾患の治療方法。
(B)一般式(I)で表される化合物又はその塩を、ヒトに投与し、ヒト生体内のβ−セクレターゼを阻害する工程を含む、β−セクレターゼの阻害方法。
(C)一般式(I)で表される化合物又はその塩を、β−セクレターゼと接触させる工程を含む、β−セクレターゼの阻害方法。
(1E,6E)−1−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU127)の合成
20 mLの反応容器に6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン17.5 mg (85 μmol)と酸化ホウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) とホウ酸トリ−n−ブチル25 μL (93 μmol)を順次添加した。2時間同一温度で攪拌した後、n−ブチルアミン10 μL (0.10 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添加し、50℃で5分〜1時間攪拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことにより、表題化合物を13.2 mg(収率45%)の固体として得た。
融点 131-138℃、MS (ESI+) m/z 343 (M+1), 365 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU129)の合成
20 mLの反応容器に6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン20 mg (85μmol)と酸化ホウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) とホウ酸トリ−n−ブチル25 μL (93μmol)を順次添加した。2時間同一温度で攪拌した後、n−ブチルアミン10 μL (0.10 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添加し、50℃で5分〜1時間攪拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことにより、表題化合物を8.0 mg(収率25%)の固体として得た。
融点 185-192℃、MS (ESI+) m/z 373 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU130)の合成
20 mLの反応容器に6−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン20 mg (85 μmol)と酸化ホウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) とホウ酸トリ−n−ブチル25 μL (93 μmol)を順次添加した。2時間同一温度で攪拌した後、n−ブチルアミン10 μL(0.10 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添加し、50℃で5分〜1時間攪拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことにより、表題化合物を7.4 mg(収率23%)の固体として得た。
融点 120-130℃、MS (ESI+) m/z 373 (M+1).
(1E,6E)−1−(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU131)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド18 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を7.8 mg(収率26%)の固体として得た。
融点 187-194℃、MS (ESI+) m/z 354 (M+1), 376 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−7−(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU132)の合成
実施例2の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド18 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を5.8 mg(収率18%)の固体として得た。
融点 147-152℃、MS (ESI+) m/z 384 (M+1), 406 (M+Na).
(1E,6E)−1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−7−(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU133)の合成
実施例3の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド18 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を11.4 mg(収率35%)の固体として得た。
融点 107-111℃、MS (ESI+) m/z 384 (M+1), 406 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU144)の合成
実施例2の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2,4−ジクロロベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.2 mg(収率19%)の固体として得た。
融点 124-130℃、MS (ESI+) m/z 391 (M+1), 413 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−7−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU145)の合成
実施例3の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2,4−ジクロロベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を8.7 mg(収率26%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 391 (M+1), 413 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU146)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2,4−ジクロロベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.6 mg(収率22%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 361 (M+1).
(1E,6E)−1−(2,5−ジクロロフェニル)−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU184)の合成
実施例2の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2,5−ジクロロベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を7.4 mg(収率22%)の固体として得た。
融点 142-147℃、MS (ESI+) m/z 391 (M+1), 413 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2,5−ジクロロフェニル)−7−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU185)の合成
実施例3の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2,5−ジクロロベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.8 mg(収率20%)の固体として得た。
融点 140-146℃、MS (ESI+) m/z 391 (M+1), 413 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ジメチルアミノ−2−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU192)の合成
実施例2の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4−ジメチルアミノ−2−ニトロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.4 mg(収率18%)の固体として得た。
融点 203-210℃、MS (ESI+) m/z 411 (M+1).
(1E,6E)−1−(4−ジメチルアミノ−2−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU194)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を4−ジメチルアミノ−2−ニトロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を8.4 mg(収率26%)の固体として得た。
融点 217-222℃、MS (ESI+) m/z 381 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−クロロ−4−ジメチルアミノフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU195)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−クロロ−4−ジメチルアミノベンズアルデヒド20 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を3.8 mg(収率12%)の固体として得た。
融点 112℃で分解、MS (ESI+) m/z 370 (M+1), 392 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−クロロ−4−ジメチルアミノフェニル)−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU196)の合成
実施例2の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−クロロ−4−ジメチルアミノベンズアルデヒド20 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を4.4 mg(収率13%)の固体として得た。
融点 113-120℃、MS (ESI+) m/z 400 (M+1).
(1E,6E)−1−(4−ジメチルアミノ−2−ニトロフェニル)−7−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU197)の合成
実施例3の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4−ジメチルアミノ−2−ニトロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を7.0 mg(収率20%)の固体として得た。
融点 183-186℃、MS (ESI+) m/z 411 (M+1), 433 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−クロロ−4−ジメチルアミノフェニル)−7−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU202)の合成
実施例3の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−クロロ−4−ジメチルアミノベンズアルデヒド20 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を12.6 mg(収率37%)の固体として得た。
融点 160-164℃、MS (ESI+) m/z 400 (M+1), 422 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2,5−ジクロロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU229)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2,5−ジクロロベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を11.8 mg(収率38%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 361 (M+1).
(1E,6E)−1,7−ビス(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU362)の合成
20 mLの反応容器にアセチルアセトン10.3μL (100μmol)と酸化ホウ素25 mg (0.40 mmol)を入れ、酢酸エチル0.45 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド39 mg (0.25 mmol)とホウ酸トリ−n−ブチル57 μL (0.21 mmol)を順次、添加した。2時間同一温度で攪拌した後、n−ブチルアミン22μL (0.22 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(3 mL)を添加し、50℃で5分〜1時間攪拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことにより、下記物性を有する表題化合物を13.8 mg(収率37%)の固体として得た。
融点 248-254℃、MS (ESI+) m/z 377.0 (M+1).
(1E,6E)−1,7−ビス(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU381)の合成
実施例19の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド39 mg (0.25 mmol)を5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド42 mg (0.25 mmol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を7.8 mg(収率20%)の固体として得た。
融点 253-262℃、MS (ESI+) m/z 399.1 (M+1), 421.1 (M+Na).
(1E,6E)−1,7−ビス(4−ジメチルアミノ−2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU411)の合成
実施例19の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド39 mg (0.25 mmol)を4−ジメチルアミノ−2−ニトロベンズアルデヒド49 mg (0.25 mmol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を13.6 mg(収率30%)の固体として得た。
融点 245-250℃、MS (ESI+) m/z 453.4 (M+1), 475.3 (M+Na).
(1E,6E)−1,7−ビス(2−クロロ−4−ジメチルアミノフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU412)の合成
実施例19の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド39 mg (0.25 mmol)を2−クロロ−4−ジメチルアミノベンズアルデヒド46 mg (0.25 mmol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を18.8 mg(収率44%)の固体として得た。
融点 238-241℃、MS (ESI+) m/z 431.3 (M+1).
(1E,6E)−1−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU465)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を16.4 mg(収率50%)の固体として得た。
融点 241-250℃、MS (ESI+) m/z 372.4 (M+1).
(1E,6E)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU466)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド24 μL (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を11.4 mg(収率33%)の固体として得た。
融点 177-203℃、MS (ESI+) m/z 389.3 (M+1).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU467)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド20 μL(0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を14.8 mg(収率47%)の固体として得た。
融点 181-185℃、MS (ESI+) m/z 361.4 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU470)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を14.6 mg(収率45%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 371.9 (M+1).
(1E,6E)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU471)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を9.0 mg(収率26%)の固体として得た。
融点 223-232℃、MS (ESI+) m/z 389.2 (M+1).
(1E,6E)−1−(ビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU472)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−フェニルベンズアルデヒド20 μL (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.6 mg(収率20%)の固体として得た。
融点 180-188℃、MS (ESI+) m/z 369.3 (M+1), 391.3 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU473)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド22 μL (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を2.6 mg(収率8%)の固体として得た。
融点 168-174℃、MS (ESI+) m/z 379.3 (M+1).
(1E,6E)−1−(5−ベンジルオキシ−2−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU475)の合成
(1)5−ベンジルオキシ−2−ニトロベンズアルデヒドの合成
5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド300 mg(1.80 mmol)、炭酸カリウム 498 mg (3.60 mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド66 mg (0.18 mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.8 mL)に対し、0℃でベンジルブロミド0.32 mL(2.7 mmol)を添加した。原料が消失するまで室温で攪拌した後(5時間)、無機塩をろ別した。得られたろ液をエーテルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10 → 75/25)を行うことで、表題化合物を405 mg(収率87%)の薄黄白色固体として得た。
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5−ベンジルオキシ−2−ニトロベンズアルデヒド29 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を17.8 mg(収率46%)の固体として得た。
融点 168-172℃、MS (ESI+) m/z 466.1 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU477)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−ニトロベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を5.4 mg(収率18%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 338.3 (M+1).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[2−(メトキシカルボニル)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU478)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−ホルミル安息香酸メチル19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を12.4 mg(収率40%)の固体として得た。
融点 145-150℃、MS (ESI+) m/z 351.5 (M+1), 373.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU481)の合成
(1)5−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒドの合成
5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド300 mg(1.80 mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド溶液(3.6 mL) に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム94 mg(55%, 2.1 mmol)を添加した。室温で30分間攪拌した後、ヨウ化メチル0.17 mL (2.7 mmol)を添加し30分間攪拌した。得られた溶液に0℃で塩化アンモニウム水溶液を添加した後、エーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 → 70/30)を行うことで、表題化合物を298 mg(収率91%)の薄黄白色粉末として得た。
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を10.4 mg(収率32%)の固体として得た。
融点 151-155℃、MS (ESI+) m/z 368.5 (M+1), 390.5 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−ブロモフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU486)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−ブロモベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を22.2 mg(収率68%)の固体として得た。
融点 155-159℃、MS (ESI+) m/z 371.4 (M+1).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[5−(4−メトキシベンジルオキシ)−2−ニトロフェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU490)の合成
(1)5−(4−メトキシベンジルオキシ)−2−ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例30(1)のベンジルブロミドを4−メトキシベンジルクロリドに置き換えて同様に合成操作を行うことによって(シリカゲルカラムクロマト精製:ヘキサン/酢酸エチル=90/10 → 70/30)、表題化合物を462 mg(収率89%)の薄黄白色粉末として得た。
MS (ESI+) m/z 496.5 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[2−ニトロ−5−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU491)の合成
(1)2−ニトロ−5−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
実施例30(1)のベンジルブロミドを3−クロロメチルピリジン塩酸塩に置き換えて同様に合成操作を行うことによって(シリカゲルカラムクロマト精製:ヘキサン/酢酸エチル=60/40 → 30/70)、表題化合物を49 mg(収率11%)の薄黄白色粉末として得た。
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−ニトロ−5−(ピリジン−3−イルメトキシ)ベンズアルデヒド30 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を4.8 mg(収率12%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 445.6 (M+1).
(1E,6E)−1−[5−(2−クロロ−6−フルオロベンジルオキシ)−2−ニトロフェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU492)の合成
(1)5−(2−クロロ−6−フルオロベンジルオキシ)−2−ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例30(1)のベンジルブロミドを2−クロロ−6−フルオロベンジルクロリドに置き換えて同様に合成操作を行うことによって(シリカゲルカラムクロマト精製:ヘキサン/酢酸エチル=90/10 → 70/30)、表題化合物を487 mg(収率87%)の薄黄白色粉末として得た。
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5−(2−クロロ−6−フルオロベンジルオキシ)−2−ニトロベンズアルデヒド35 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を11.2 mg(収率26%)の固体として得た。
融点 180-183℃、MS (ESI+) m/z 496.5 (M+1), 518.5 (M+Na).
(1E,6E)−1−[5−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−2−ニトロフェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU493)の合成
(1)5−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−2−ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例30(1)のベンジルブロミドを2,4−ジクロロベンジルクロリドに置き換えて同様に合成操作を行うことによって(シリカゲルカラムクロマト精製を実施せず、再結晶化(エーテル/ヘキサン系)にて精製)、表題化合物を289 mg(収率49%)の薄黄白色粉末として得た。
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5−(2,4−ジクロロベンジルオキシ)−2−ニトロベンズアルデヒド37 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を18.4 mg(収率41%)の固体として得た。
融点 157-161℃、MS (ESI+) m/z 512.3 (M+1), 534.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−[5−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−2−ニトロフェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU494)の合成
(1)5−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−2−ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例30(1)のベンジルブロミドを4−t−ブチルベンジルクロリドに置き換えて同様に合成操作を行うことによって(シリカゲルカラムクロマト精製:ヘキサン/酢酸エチル=90/10)、表題化合物を476 mg(収率84%)の薄黄色液体として得た。
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5−(4−t−ブチルベンジルオキシ)−2−ニトロベンズアルデヒド36 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を26.0 mg(収率59%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 500.6 (M+1), 522.6 (M+Na).
(E)−1−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1−エン−3,5−ジオン(CU522)の合成
(1)6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサン−2,4−ジオンの合成
6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン1.00 g(4.90 mmol)の酢酸エチル溶液(50 mL)に対し窒素雰囲気下で5%パラジウム炭素200 mgを添加した。系内の窒素を水素で置換した後、常圧水素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。系内の水素を窒素で置換した後、5%パラジウム炭素をろ別した。ろ液を減圧濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=70/30 → 60/40)することにより、下記物性を有する表題化合物を802 mg(収率80%)の透明液体として得た。
MS (ESI+) m/z 207.3 (M+1).
(2)(E)−1−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1−エン−3,5−ジオン(CU522)の合成
20 mLの反応容器に6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサン−2,4−ジオン18 mg (87 μmol)と酸化ホウ素22 mg (0.32 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド12 mg (78 μmol)とホウ酸トリ−n−ブチル50 μL (0.19 mmol)を順次添加した。2時間同一温度で攪拌した後、n−ブチルアミン19 μL (0.19 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添加し、50℃で5分〜1時間攪拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことにより、下記物性を有する表題化合物を9.2 mg(収率34%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 345.4 (M+1), 367.4 (M+Na).
(E)−1−(4−ジメチルアミノ−2−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1−エン−3,5−ジオン(CU523)の合成
実施例40(2)の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド12 mg (78 μmol)を4−ジメチルアミノ−2−ニトロベンズアルデヒド15 mg (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を12.2 mg(収率41%)の固体として得た。
融点 136-142℃、MS (ESI+) m/z 383.5 (M+1), 405.4 (M+Na).
(E)−1−(2−クロロ−4−ジメチルアミノフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1−エン−3,5−ジオン(CU524)の合成
実施例40(2)の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド12 mg (78 μmol)を2−クロロ−4−ジメチルアミノベンズアルデヒド14 mg (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を15.6 mg(収率54%)の固体として得た。
融点 120-129℃、MS (ESI+) m/z 372.5 (M+1).
(E)−1−(ビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1−エン−3,5−ジオン(CU525)の合成
実施例40(2)の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド12 mg (78 μmol)を2−フェニルベンズアルデヒド15 μL (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を13.8 mg(収率48%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 371.5 (M+1), 393.5 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU526)の合成
(1)4−ヒドロキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒドの合成
2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド300 mg(1.49 mmol)、炭酸ナトリウム190 mg(1.79 mmol)、フェニルボロン酸272 mg(2.23 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド水溶液(2:1, 3.0 mL)に対して窒素雰囲気下、酢酸パラジウム17 mg(76 μmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、反応溶液をろ過した。得られたろ液をエーテルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 → 70/30)を行うことで、表題化合物を242 mg(収率82%)の薄黄白色粉末として得た。
(2)(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU526)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を4−ヒドロキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を15.8 mg(収率47%)の固体として得た。
融点 179-186℃、MS (ESI+) m/z 385.4 (M+1), 407.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ベンジルオキシビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU527)の合成
(1)4−ベンジルオキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒドの合成
4−ヒドロキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド80 mg(0.40 mmol)、炭酸カリウム 111 mg (0.80 mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド15 mg (0.04 mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.8 mL)に対し、0℃でベンジルブロミド72μL(0.60 mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、エーテルで希釈した。この溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5 → 80/20)を行うことで、表題化合物を112 mg(収率77%)の白色結晶として得た。
(2)(1E,6E)−1−(4−ベンジルオキシビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU527)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を4−ベンジルオキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を22.6 mg(収率54%)の固体として得た。
融点 172-178℃、MS (ESI+) m/z 475.5 (M+1), 497.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[2−(ナフタレン−1−イル)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU528)の合成
(1)2−(ナフタレン−1−イル)ベンズアルデヒドの合成
2−ブロモベンズアルデヒド200μL(1.71 mmol)、炭酸ナトリウム218 mg(2.06 mmol)、1−ナフタレンボロン酸353 mg(2.05 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド水溶液(2:1, 3.4 mL)に対して窒素雰囲気下、酢酸パラジウム20 mg(89μmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、反応溶液をろ過した。得られたろ液をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10 → 80/20)を行うことで、表題化合物を346 mg(収率87%)の白色固体として得た。
(2)(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[2−(ナフタレン−1−イル)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU528)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−(ナフタレン−1−イル)ベンズアルデヒド27 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を17.0 mg(収率46%)の固体として得た。
融点 95-101℃、MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1), 441.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[2−(ナフタレン−2−イル)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU529)の合成
(1)2−(ナフタレン−2−イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例46(1)の1−ナフタレンボロン酸を2−ナフタレンボロン酸に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を192 mg(収率48%)の無色透明液体として得た。
(2)(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[2−(ナフタレン−2−イル)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU529)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−(ナフタレン−2−イル)ベンズアルデヒド27 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を15.8 mg(収率43%)の固体として得た。
融点 105-114℃、MS (ESI+) m/z 441.4 (M+Na).
(E)−1−(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1−エン−3,5−ジオン(CU530)の合成
実施例40(2)の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド12 mg (78 μmol)を5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド13 mg (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.0 mg(収率22%)の固体として得た。
融点 62-70℃、MS (ESI+) m/z 356.4 (M+1), 378.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(5−ベンジルオキシ−2−ブロモフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU531)の合成
(1)5−ベンジルオキシ−2−ブロモベンズアルデヒドの合成
2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド100 mg(0.50 mmol)、炭酸カリウム 138 mg (1.00 mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド18 mg (0.05 mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド溶液(1.0 mL)に対し、0℃でベンジルブロミド89μL(0.74 mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、エーテルで希釈した。この溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5 → 80/20)を行うことで、表題化合物を140 mg(収率97%)の無色透明液体として得た。
(2)(1E,6E)−1−(5−ベンジルオキシ−2−ブロモフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU531)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5−ベンジルオキシ−2−ブロモベンズアルデヒド33 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を4.2 mg(収率10%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 377.4 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU532)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(Synthetic Communications, (2007), 37, 579)に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を25.6 mg(収率75%)の固体として得た。
融点 182-186℃、MS (ESI+) m/z 387.4 (M+1).
(1E,6E)−1−[5−ヒドロキシ−2−(ナフタレン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU538)の合成
(1)5−ヒドロキシ−2−(ナフタレン−1−イル)ベンズアルデヒドの合成
2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド300 mg(1.49 mmol)、炭酸ナトリウム190 mg(1.79 mmol)、1−ナフタレンボロン酸384 mg(2.23 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド水溶液(2:1, 3.0 mL)に対して窒素雰囲気下、酢酸パラジウム18 mg(80μmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、反応溶液をろ過した。得られたろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=85/15 → 75/25)を行うことで、表題化合物を274 mg(収率74%)の白色固体として得た。
(2)(1E,6E)−1−[5−ヒドロキシ−2−(ナフタレン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU538)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5−ヒドロキシ−2−(ナフタレン−1−イル)ベンズアルデヒド28 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を26.2 mg(収率69%)の固体として得た。
融点 215-221℃、MS (ESI+) m/z 435.4 (M+1),457.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU539)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド26 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(J. Org. Chem., (2002), 67, 6493)に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を24.2 mg(収率66%)の固体として得た。
融点 237-242℃、MS (ESI+) m/z 417.3 (M+1),439.3 (M+Na).
(E)−1−(4−ヒドロキシビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1−エン−3,5−ジオン(CU541)の合成
実施例40(2)の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド12 mg (78 μmol)を4−ヒドロキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド16 mg (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を15.0 mg(収率50%)の固体として得た。
1H NMR (δ, acetone-d6): 2.68 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 2.9, 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 148-158℃、MS (ESI+) m/z 387.4 (M+1),409.4 (M+Na).
(E)−1−[5−ヒドロキシ−2−(ナフタレン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1−エン−3,5−ジオン(CU542)の合成
実施例40(2)の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド12 mg (78 μmol)を5−ヒドロキシ−2−(ナフタレン−1−イル)ベンズアルデヒド20 mg (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を17.2 mg(収率51%)の固体として得た。
融点 138-142℃、MS (ESI+) m/z 437.4 (M+1),459.5 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU543)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド26 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(Zhejiang Daxue Xuebao, Gongxueban, (2006), 40, 520)に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を13.2 mg(収率36%)の固体として得た。
融点 224-229℃、MS (ESI+) m/z 417.3 (M+1).
(1E,6E)−1−(2,4−ジブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU544)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2,4−ジブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド32 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(Tetrahedron: Asymmetry, (2002), 13, 2261)に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を17.2 mg(収率42%)の固体として得た。
融点 255-259℃、MS (ESI+) m/z 465.2 (M+1).
(E)−1−(5−ベンジルオキシ−2−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1−エン−3,5−ジオン(CU548)の合成
実施例40(2)の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド12 mg (78 μmol)を5−ベンジルオキシ−2−ニトロベンズアルデヒド20 mg (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.8 mg(収率20%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 446.5 (M+1),468.5 (M+Na).
(E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1−エン−3,5−ジオン(CU549)の合成
実施例40(2)の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド12 mg (78 μmol)を2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド16 mg (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を8.0 mg(収率26%)の固体として得た。
融点 161-165℃、MS (ESI+) m/z 389.2 (M+1),411.2 (M+Na).
(1E,6E)−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU551)の合成
(1)2−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンズアルデヒドの合成
封管中の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド234 mg (1.49 mmol)、(2−クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩536 mg (3.72 mmol)、炭酸カリウム514 mg (3.72 mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド55 mg (0.15 mmol)のアセトニトリル溶液(4.0 mL)を115℃で一終夜攪拌した後、水で希釈した。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(クロロホルム/メタノール=99/1 → 94/6)を行うことで、表題化合物を137 mg(収率40%)の褐色液体として得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU551)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンズアルデヒド25 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を4.2 mg(収率12%)の固体として得た。
融点 170-173℃、MS (ESI+) m/z 414 (M+1).
(1E,6E)−1−[2−ブロモ−5−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU552)の合成
(1)2−ブロモ−5−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンズアルデヒドの合成
実施例59(1)の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド234 mg (1.49 mmol)を2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド300 mg (1.49 mmol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物を45 mg(収率11%)の褐色液体として得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−ブロモ−5−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU552)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ブロモ−5−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンズアルデヒド30 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を3.0 mg(収率7%)の固体として得た。
融点 163-167℃、MS (ESI+) m/z 458 (M+1).
(E)−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1−エン−3,5−ジオン(CU553)の合成
実施例40(2)の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド12 mg (78 μmol)を2−クロロ−4−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンズアルデヒド18 mg (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を4.6 mg(収率13%)得た。
MS (ESI+) m/z 416 (M+1).
(1E,6E)−1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU554)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.8 mg(収率20%)の固体として得た。
融点 164-170℃、MS (ESI+) m/z 479 (M+1).
(1E,6E)−1−(4−ジメチルアミノ−2−トリフルオロメチルフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU555)の合成
(1)4−ジメチルアミノ−2−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの合成
封管中の4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド500 mg (2.60 mmol)、ジメチルアミン/エタノール溶液0.95 mL (5.5 mol/L, 5.2 mmol)、炭酸カリウム360 mg (2.6 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5.2 mL)を110℃で一終夜攪拌した後、水で希釈した。エーテルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=85/15 → 75/25)を行うことで、表題化合物を393 mg(収率70%)の黄白色粉末として得た。
(2)(1E,6E)−1−(4−ジメチルアミノ−2−トリフルオロメチルフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU555)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4−ジメチルアミノ−2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド24 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を16.0 mg(収率45%)の固体として得た。
融点 195-199℃、MS (ESI+) m/z 404 (M+1).
(E)−1−(4−ジメチルアミノ−2−トリフルオロメチルフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1−エン−3,5−ジオン(CU556)の合成
実施例40(2)の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド12 mg (78 μmol)を4−ジメチルアミノ−2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド17 mg (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を20.3 mg(収率64%)の固体として得た。
融点 110-114℃、MS (ESI+) m/z 406 (M+1).
(1E,6E)−1−(4−ベンジルオキシビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU559)の合成
(1)6−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオンの合成
冷却管を備えた200 mLナスフラスコに酢酸エチル7 mL、2,4−ペンタンジオン9.6 mL (94 mmol)と酸化ホウ素5.9 g (85 mmol)を入れ、85℃で攪拌しながら4−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド2.16 g (14.2 mmol)、オルトギ酸メチル1.6 mL (14 mmol)の酢酸エチル溶液(14 mL)を滴下した。95℃で30分間攪拌した後、n−ブチルアミン7.0 mL (71 mmol)を滴下した。同一温度で2時間攪拌した後、50℃まで冷却し3N塩酸33 mLを添加した。50℃で30分間攪拌した後、固化物をろ別した。得られたろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5 → 75/25)を行い、さらに晶析(酢酸エチル/ヘキサン系)を行うことで、表題化合物を1.07 g(収率33%)の黄白色結晶として得た。
融点 139-142℃、MS (ESI+) m/z 235.1 (M+1).
(2)(1E,6E)−1−(4−ベンジルオキシビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU559)の合成
20 mLの反応容器に6−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン20 mg (85μmol)と酸化ホウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に4−ベンジルオキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)とホウ酸トリ−n−ブチル25 μL (93μmol)を順次添加した。2時間同一温度で攪拌した後、n−ブチルアミン10 μL (0.10 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添加し、50℃で5分〜1時間攪拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことにより、表題化合物を16.8 mg(収率39%)の固体として得た。
融点 175-180℃、MS (ESI+) m/z 505 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU561)の合成
実施例65(2)の4−ベンジルオキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を11.6 mg(収率33%)の固体として得た。
融点 92-98℃、MS (ESI+) m/z 417 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU562)の合成
(1)6−(1H−インドール−6−イル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオンの合成
冷却管を備えた200 mLナスフラスコに酢酸エチル7 mL、2,4−ペンタンジオン9.35 mL (90.9 mmol)と酸化ホウ素5.76 g (82.7 mmol)を入れ、85℃で攪拌しながら1H−インドール−6−カルボキシアルデヒド2.00 g (13.8 mmol)、オルトギ酸メチル1.6 mL (14 mmol)の酢酸エチル溶液(14 mL)を滴下した。95℃で30分間攪拌した後、n−ブチルアミン6.8 mL (69 mmol)を滴下した。同一温度で2時間攪拌した後、50℃まで冷却し3N塩酸(32 mL)を添加した。50℃で30分間攪拌した後、固化物をろ別した。得られたろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5 → 75/25)を行い、さらに晶析(酢酸エチル/ヘキサン系)を行うことで、表題化合物を0.92 g(収率29%)の黄色結晶として得た。
融点 138-142℃、MS (ESI+) m/z 228.3 (M+1).
(2)(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU562)の合成
20 mLの反応容器に6−(1H−インドール−6−イル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン19.4 mg (85μmol)と酸化ホウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)とホウ酸トリ−n−ブチル25 μL (93μmol)を順次添加した。2時間同一温度で攪拌した後、n−ブチルアミン10 μL (0.10 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添加し、50℃で5分〜1時間攪拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことにより、表題化合物を7.0 mg(収率19%)の固体として得た。
融点 196-200℃、MS (ESI+) m/z 410 (M+1), 432 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ベンジルオキシビフェニル−2−イル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU566)の合成
実施例67(2)の2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)を4−ベンジルオキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を8.8 mg(収率20%)の固体として得た。
融点 178-183℃、MS (ESI+) m/z 498 (M+1), 520 (M+Na).
(1E,6E)−1−(1H−インドール−6−イル)−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU571)の合成
実施例67(2)の2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)を2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド20 μL(0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を2.5 mg(収率7%)の固体として得た。
融点 178-182℃、MS (ESI+) m/z 373 (M+1), 395 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU574)の合成
実施例65(2)の4−ベンジルオキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド20 μL(0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を5.4 mg(収率16%)の固体として得た。
融点 176-180℃、MS (ESI+) m/z 391 (M+1), 413 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−クロロ−4−ジメチルアミノフェニル)−7−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU581)の合成
実施例65(2)の4−ベンジルオキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を2−クロロ−4−ジメチルアミノベンズアルデヒド20 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を13.0 mg(収率38%)の固体として得た。
融点 187-192 ℃、MS (ESI+) m/z 400 (M+1).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU582)の合成
実施例65(2)の4−ベンジルオキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を4−ヒドロキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を21.4 mg(収率60%)の固体として得た。
融点 108-114℃、MS (ESI+) m/z 415 (M+1), 437 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−クロロ−4−ジメチルアミノフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU584)の合成
実施例67(2)の2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)を2−クロロ−4−ジメチルアミノベンズアルデヒド20 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.2 mg(収率18%)の固体として得た。
融点 180-185℃、MS (ESI+) m/z 393 (M+1).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−7−(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU585)の合成
実施例65(2)の4−ベンジルオキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド18 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を9.6 mg(収率29%)の固体として得た。
融点 119-123℃、MS (ESI+) m/z 384 (M+1), 406 (M+Na).
(1E,6E)−1−(5−ベンジルオキシ−2−ニトロフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU588)の合成
実施例67(2)の2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)を5−ベンジルオキシ−2−ニトロベンズアルデヒド29 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を3.1 mg(収率8%)の固体として得た。
融点 181-186℃、MS (ESI+) m/z 467 (M+1), 489 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ジメチルアミノ−2−ニトロフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU592)の合成
実施例67(2)の2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)を4−ジメチルアミノ−2−ニトロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を5.4 mg(収率15%)の固体として得た。
融点 196-201℃、MS (ESI+) m/z 404 (M+1), 426 (M+Na).
(1E,6E)−1−(5−ベンジルオキシ−2−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU594)の合成
実施例65(2)の4−ベンジルオキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を5−ベンジルオキシ−2−ニトロベンズアルデヒド29 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を18.4 mg(収率46%)の固体として得た。
融点 183-186℃、MS (ESI+) m/z 474 (M+1), 496 (M+Na).
(1E,6E)−1−(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU596)の合成
実施例67(2)の2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)を5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド18 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を4.6 mg(収率14%)の固体として得た。
融点 204-207℃、MS (ESI+) m/z 377 (M+1), 399 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU600)の合成
実施例65(2)の4−ベンジルオキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を10.4 mg(収率33%)の固体として得た。
融点 206-211℃、MS (ESI+) m/z 373 (M+1), 395 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU601)の合成
実施例67(2)の2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)を2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を7.8 mg(収率24%)の固体として得た。
融点 182-186℃、MS (ESI+) m/z 366 (M+1), 388 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ジメチルアミノ−2−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU603)の合成
実施例65(2)の4−ベンジルオキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を4−ジメチルアミノ−2−ニトロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を4.2 mg(収率12%)の固体として得た。
融点 223-226℃、MS (ESI+) m/z 411 (M+1), 433 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシビフェニル−2−イル)−7−(1H−インドール−6−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU604)の合成
実施例67(2)の2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)を4−ヒドロキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を12.0 mg(収率33%)の固体として得た。
融点 185-191℃、MS (ESI+) m/z 408 (M+1), 430 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(5−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU608)の合成
(1)6−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオンの合成
冷却管を備えた200 mLナスフラスコに酢酸エチル3.1 mL、2,4−ペンタンジオン4.25 mL (41.4 mmol)と酸化ホウ素2.6 g (38 mmol)を入れ、85℃で攪拌しながら2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド1.26 g (6.27 mmol)、オルトギ酸メチル0.7 mL (6.4 mmol)の酢酸エチル溶液(6 mL)を滴下した。95℃で30分間攪拌した後、n−ブチルアミン3.1 mL (31 mmol)を滴下した。同一温度で2時間攪拌した後、50℃まで冷却し3N塩酸15 mLを添加した。50℃で30分間攪拌した後、固化物をろ別した。得られたろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=85/15 → 75/25)を2回行い、さらに晶析(酢酸エチル/ヘキサン系)を行うことで、表題化合物を0.12 g(収率7%)の黄色結晶として得た。
13C NMR (δ, acetone-d6): 26.4, 101.8, 114.1, 114.2, 119.0, 125.7, 134.1, 135.6, 137.0, 157.3, 175.5, 199.4.
融点 185-188℃、MS (ESI+) m/z 283.1 (M+1).
(2)(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(5−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU608)の合成
20 mLの反応容器に6−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン15 mg (53μmol)と酸化ホウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に5−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド10 mg (0.07 mmol)とホウ酸トリ−n−ブチル25 μL (93μmol)を順次添加した。2時間同一温度で攪拌した後、n−ブチルアミン10 μL (0.10 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添加し、50℃で5分〜1時間攪拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことにより、表題化合物を2.2 mg(収率10%)の固体として得た。
融点 90-96℃、MS (ESI+) m/z 417 (M+1), 439 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(2−クロロ−4−ジメチルアミノフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU609)の合成
実施例83(2)の5−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド10 mg (0.07 mmol)を2−クロロ−4−ジメチルアミノベンズアルデヒド13 mg (0.07 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を1.7 mg(収率7%)の固体として得た。
融点 209-214℃、MS (ESI+) m/z 448 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU611)の合成
(1)6−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオンの合成
冷却管を備えた30 mLナスフラスコに酢酸エチル0.8 mL、2,4−ペンタンジオン1.03 mL (10.0 mmol)と酸化ホウ素0.63 g (9.1 mmol)を入れ、85℃で攪拌しながら2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド238 mg (1.52 mmol)、オルトギ酸メチル0.17 mL (1.5 mmol)の酢酸エチル溶液(3.0 mL)を滴下した。95℃で30分間攪拌した後、n−ブチルアミン0.80 mL (7.6 mmol)を滴下した。同一温度で2時間攪拌した後、50℃まで冷却し3N塩酸3.5 mLを添加した。50℃で30分間攪拌した後、固化物をろ別した。得られたろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対してシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=85/15 → 75/25)を行い、さらに晶析(酢酸エチル/ヘキサン系)を行うことで、表題化合物を56 mg(収率12%)の黄色結晶として得た。
融点 125-129℃、MS (ESI+) m/z 239.3 (M+1).
(2)(1E,6E)−1−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−7−(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU611)の合成
20 mLの反応容器に6−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘキサ−5−エン−2,4−ジオン20.3 mg (85μmol)と酸化ホウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド18 mg (0.11 mmol)とホウ酸トリ−n−ブチル25 μL (93μmol)を順次添加した。2時間同一温度で攪拌した後、n−ブチルアミン10 μL (0.10 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添加し、50℃で5分〜1時間攪拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことにより、表題化合物を3.5 mg(収率7%)の固体として得た。
融点 132-136℃、MS (ESI+) m/z 388 (M+1), 410 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU612)の合成
実施例2の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を2.4 mg(収率7%)の固体として得た。
融点 210-215℃、MS (ESI+) m/z 417 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU613)の合成
実施例3の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.6 mg(収率19%)の固体として得た。
融点 90-94℃、MS (ESI+) m/z 417 (M+1).
(1E,6E)−1,7−ビス(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU614)の合成
実施例19の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド39 mg (0.25 mmol)を2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド50 mg (0.25 mmol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を8.0 mg(収率17%)の固体として得た。
融点 239-243℃、MS (ESI+) m/z 465 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(2−トリフルオロメチルフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU615)の合成
実施例83(2)の5−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド10 mg (0.07 mmol)を2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド9 μL(0.07 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を1.1 mg(収率5%)の固体として得た。
融点 66-70℃、MS (ESI+) m/z 439 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシビフェニル−2−イル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU616)の合成
実施例83(2)の5−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒド10 mg (0.07 mmol)を4−ヒドロキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド14 mg (0.07 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を3.1 mg(収率13%)の固体として得た。
融点 101-104℃、MS (ESI+) m/z 463 (M+1), 485 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−ベンゾイルオキシ−4−ジエチルアミノフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU425)の合成
(1)2−ベンゾイルオキシ−4−ジエチルアミノベンズアルデヒドの合成
4−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド300 mg(1.55 mmol)、ピリジン0.19 mL(2.3 mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(1.6 mL)に、0℃でベンゾイルクロリド216μL(1.84 mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。この溶液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10 → 80/20)を行うことで、表題化合物を432 mg(収率94%)の白色固体として得た。
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ベンゾイルオキシ−4−ジエチルアミノベンズアルデヒド34 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を13.8 mg(収率32%)の固体として得た。
融点 212-215℃、MS (ESI+) m/z 484.4 (M+1), 506.3 (M+Na).
(1E,6E)−1,7−ビス(2−ベンゾイルオキシ−4−ジエチルアミノフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU427)の合成
実施例19の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド39 mg (0.25 mmol)を2−ベンゾイルオキシ−4−ジエチルアミノベンズアルデヒド74 mg (0.25 mmol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を12.2 mg(収率19%)の固体として得た。
融点 192-196℃、MS (ESI+) m/z 659.5 (M+1).
(1E,6E)−1−[2−(ヒドロキシカルボニル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU476)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ホルミル安息香酸17 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を9.0 mg(収率30%)の固体として得た。
(1E,6E)−1−[2−(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU479)の合成
(1)2−ホルミル−N,N−ジメチルベンズアミドの合成
2−ホルミル安息香酸500 mg(3.33 mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン 0.58 mL (3.3 mmol)、ジメチルアミン/エタノール溶液1.2 mL(5.6 M, 6.7 mmol)の塩化メチレン溶液(3.3 mL)に対して、0℃で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド一塩酸塩1.28 g (6.67 mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、反応溶液をエーテルで希釈した。この溶液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することで表題化合物を113 mg(収率19%)の薄黄色液体として得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU479)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ホルミル−N,N−ジメチルベンズアミド20 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を15.0 mg(収率47%)の固体として得た。
融点 210-218℃、MS (ESI+) m/z 364.4 (M+1).
(1E,6E)−1−[2−(ジメチルアミノスルホニル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU480)の合成
(1)2−ホルミル−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成
2−スルホベンズアルデヒドナトリウム2.0 g(9.6 mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.8 mL)に対し窒素雰囲気下、0℃でチオニルクロリド7.0 mL(96 mmol)を添加した。100℃で3分間攪拌した後、0℃でエーテル、水を順次添加した。分離した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することで2−ホルミルベンゼンスルホニルクロリドの粗精製物を0.75 gを得た。上記化合物、ピリジン0.57 mL(7.0 mmol)、N,N−ジメチルアミノピリジン21 mg(0.17 mmol)の乾燥塩化メチレン溶液(3.5 mL)に対し、0℃でジメチルアミン/エタノール溶液0.62 mL(5.6 M, 3.5 mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈した。この溶液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 → 50/50)を行うことで、表題化合物を280 mg(2工程収率14%)の無色透明液体として得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−(ジメチルアミノスルホニル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU480)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ホルミル−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド24 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を12.4 mg(収率35%)の固体として得た。
融点 86-90℃、MS (ESI+) m/z 400.4 (M+1), 422.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[2−(メチルスルホニルオキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU483)の合成
(1)メタンスルホン酸2−ホルミルフェニルの合成
2−ヒドロキシベンズアルデヒド0.30 mL(2.8 mmol)、ピリジン0.91 mL(11.2 mmol)の塩化メチレン溶液(5.6 mL)に対して、0℃でメチルスルホニルクロリド0.65 mL (8.4 mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈した。この溶液を水、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=75/25 → 50/50)を行うことで、表題化合物を553 mg(収率98%)の白色固体として得た。
(2)(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[2−(メチルスルホニルオキシ)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU483)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)をメタンスルホン酸2−ホルミルフェニル23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を7.2 mg(収率21%)の固体として得た。
融点 163-167℃、MS (ESI+) m/z 387.4 (M+1), 409.3 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[2−(メチルスルフィニル)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU485)の合成
(1)2−(メチルスルフィニル)ベンズアルデヒドの合成
2−(メチルチオ)ベンズアルデヒド500 mg(3.28 mmol)の塩化メチレン溶液(6.6 mL)に対して、0℃でm−クロロ過安息香酸0.85 g (4.9 mmol)を添加した。室温で1時間攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=50/50 → 15/85)を行うことで、表題化合物を493 mg(収率89%)の白色結晶として得た。
(2)(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−[2−(メチルスルフィニル)フェニル]ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU485)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−(メチルスルフィニル)ベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を5.6 mg(収率18%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 355.4 (M+1), 377.3 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU621)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−フルオロ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド16 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(J. Med. Chem., (1986), 29, 1982-1988)に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を9.5 mg(収率33%)の固体として得た。
融点 205-209℃、MS (ESI+) m/z 327.4 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−フルオロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU622)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−フルオロベンズアルデヒド14 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を9.1 mg(収率33%)の固体として得た。
融点 146-150℃、MS (ESI+) m/z 311.5 (M+1).
(1E,6E)−1−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU623)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアルデヒド19 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(Aust. J. Chem., (1991), 44, 1097-1114)に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.0 mg(収率19%)の固体として得た。
融点 186-192℃、MS (ESI+) m/z 360 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−クロロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU624)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−クロロベンズアルデヒド16 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を5.1 mg(収率18%)の固体として得た。
融点 158-161℃、MS (ESI+) m/z 327.3 (M+1).
(1E,6E)−1−[2−(4−エトキシカルボニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU625)の合成
(1)エチル1−(2−ホルミルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラートおよびエチル1−(2−ホルミルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシラートの合成
2−アジドベンズアルデヒド100 mg(0.68 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(1.0 mL)に対して、室温でプロピオール酸エチル0.14 mL(1.4 mmol)を添加し、100℃で12時間撹拌した。再び、この反応溶液にプロピオール酸エチル0.14 mL(1.4 mmol)を添加し、さらに100℃で12時間撹拌した。冷却した反応液を酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒(5:1、12 mL)で希釈した後、水(2回)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10 → 75/25)を行うことで、エチル1−(2−ホルミルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート111 mg(収率66%)を結晶として、エチル1−(2−ホルミルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシラート28 mg(収率17%)を液体として得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−(4−エトキシカルボニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU625)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)をエチル1−(2−ホルミルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート27 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を8.1 mg(収率21%)の固体として得た。
融点 231-237℃、MS (ESI+) m/z 432.4 (M+1), 454.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−[2−(5−エトキシカルボニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU626)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を実施例102(1)で合成したエチル1−(2−ホルミルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシラート27 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を2.7 mg(収率7%)の固体として得た。
融点 93-96℃、MS (ESI+) m/z 432.4 (M+1), 454.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−フルオロビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU640)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4−フルオロビフェニル−2−カルボキシアルデヒド22 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(J. Am. Chem. Soc, (2007), 129, 5288-5295)に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を14.5 mg(収率43%)の固体として得た。
融点 187-191℃、MS (ESI+) m/z 387.5 (M+1), 409.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−クロロビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU641)の合成
(1)4−クロロビフェニル−2−カルボキシアルデヒドの合成
2−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒド438 mg(2.00 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20 mL)に対して、アルゴン雰囲気下、フェニルボロン酸366 mg(3.00 mmol)、トリフェニルホスフィン262 mg(1.00 mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液8.0 mL(16 mmol)、酢酸パラジウム75 mg(0.33 mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、反応溶液をろ過した。得られたろ液をエーテルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=99/1 → 90/10)を行うことで、表題化合物199 mg(収率46%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−(4−クロロビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU641)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4−クロロビフェニル−2−カルボキシアルデヒド24 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を14.5 mg(収率41%)の固体として得た。
融点 193-196℃、MS (ESI+) m/z 403.4 (M+1), 425.3 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシ−2’−メチルビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU642)の合成
(1)4−ヒドロキシ−2’−メチルビフェニル−2−カルボキシアルデヒドの合成
2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド100 mg(0.500 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2.5 mL)に対して、アルゴン雰囲気下、2−メチルフェニルボロン酸102 mg(0.75 mmol)、トリフェニルホスフィン39 mg(0.15 mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液2.0 mL(4.0 mmol)、酢酸パラジウム12 mg(50 μmol)を添加した。90℃で一終夜攪拌した後、反応溶液をろ過した。得られたろ液をエーテルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5 → 70/30)を行うことで、表題化合物87.9 mg(収率83%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシ−2’−メチルビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU642)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4−ヒドロキシ−2’−メチルビフェニル−2−カルボキシアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を20.5 mg(収率59%)の固体として得た。
融点173-177℃、MS (ESI+) m/z 399.4 (M+1), 421.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2’−エトキシ−4−ヒドロキシビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU643)の合成
(1)2’−エトキシ−4−ヒドロキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒドの合成
実施例106(1)の2−メチルフェニルボロン酸102 mg(0.75 mmol)を2−エトキシフェニルボロン酸124 mg(0.75 mmol)に置き換え、反応温度を室温として、同様に合成操作を行うことによって、表題化合物118 mg(収率97%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−(2’−エトキシ−4−ヒドロキシビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU643)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2’−エトキシ−4−ヒドロキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド27 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.8 mg(収率18%)の固体として得た。
融点 111-115℃、MS (ESI+) m/z 429.4 (M+1), 451.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−[2−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU644)の合成
(1)2−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンズアルデヒドおよび2−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ベンズアルデヒドの合成
2−エチニルベンズアルデヒド200 mg(1.54 mmol)、ベンジルアジド0.38 mL(3.0 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2.0 mL)を80℃で一終夜撹拌した。この反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒(5:1、12 mL)で抽出した。得られた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 → 60/40)を行うことで、2−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンズアルデヒド259 mg(収率65%)と2−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド118 mg(収率30%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU644)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンズアルデヒド29 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を13.8 mg(収率35%)の固体として得た。
融点103-109℃、MS (ESI+) m/z 450.5 (M+1), 472.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−[2−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU645)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を実施例108(1)で合成した2−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ベンズアルデヒド29 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を7.4 mg(収率19%)の固体として得た。
融点 205-215℃、MS (ESI+) m/z 450.5 (M+1).
(1E,6E)−1−[2−(1−エトキシカルボニルメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU646)の合成
(1)エチル[4−(2−ホルミルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセタートおよびエチル[5−(2−ホルミルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセタートの合成
実施例108(1)のベンジルアジド0.38 mL(3.0 mmol)をアジド酢酸エチル0.35 mL(3.0 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、エチル[4−(2−ホルミルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセタート226 mg(収率56%)とエチル[5−(2−ホルミルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセタート83 mg(収率21%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−(1−エトキシカルボニルメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU646)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)をエチル[4−(2−ホルミルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセタート28 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を15.8 mg(収率40%)の固体として得た。
融点 99-105℃、MS (ESI+) m/z 446.4 (M+1), 468.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−[2−(1−エトキシカルボニルメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU647)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を実施例110(1)で合成したエチル[5−(2−ホルミルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセタート28 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を9.2 mg(収率23%)の固体として得た。
融点 169-174℃、MS (ESI+) m/z 446.5 (M+1), 468.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−(メトキシメトキシ)フェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU648)の合成
(1)2−ブロモ−5−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
実施例113(1)の5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド3.00 g(18.0 mmol)を2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド3.62 g(18.0 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物4.65 g(収率90%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−(2−ブロモ−5−(メトキシメトキシ)フェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU648)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ブロモ−5−(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド27 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を4.4 mg(収率12%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 431 (M+1), 453 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(5−(メトキシメトキシ)−2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU649)の合成
(1)5−(メトキシメトキシ)−2−ニトロベンズアルデヒドの合成
5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド3.00 g(18.0 mmol)のジクロロメタン溶液(36 mL)に対して、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン9.2 mL(54 mmol)、4−ジメチルアミノピリジン0.22 g(1.8 mmol)、塩化メチルメチルエーテル2.7 mL(36 mmol)を順次添加した。室温で一終夜攪拌した後、酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒(1:1、200 mL)で希釈した。得られた溶液を1M塩酸(4回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を3.71 g(収率 98%)の白色固体として得た。
(2)(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(5−(メトキシメトキシ)−2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU649)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を5−(メトキシメトキシ)−2−ニトロベンズアルデヒド9.4 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を9.4 mg(収率27%)の固体として得た。
融点175-180℃、MS (ESI+) m/z 398 (M+1), 420 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−アジドフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU651)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−アジドベンズアルデヒド16 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(J. Org. Chem., (1995), 60, 2254-2256)に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を18.4 mg(収率63%)の固体として得た。
融点153-161℃、MS (ESI+) m/z 356.3 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2,3−ジブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU652)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2,3−ジブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド34 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を23.2 mg(収率53%)の固体として得た。
融点215-218℃、MS (ESI+) m/z 495.4 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−3−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU655)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ブロモ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド22 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(Eur. J. Org. Chem., (2007), 5726-5733)に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を15.0 mg(収率44%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 387.2 (M+1), 409.2 (M+Na).
(1E,6E)−1−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU656)の合成
(1)2−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアルデヒドの合成
5−フェニル−1H−テトラゾール500 mg(3.42 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン溶液(10 mL)に対して、窒素雰囲気下、-78℃でs-ブチルリチウム(1.04 mol/L、6,6 mL、6.9 mmol)を滴下した。同一温度で30分間撹拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド2 mL(30 mmol)を滴下した。同一温度で10分間撹拌した後、1M塩酸10 mLを添加した。室温まで昇温した後、酢酸エチルで希釈し、抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣から結晶化(ヘキサン2.5 mL、酢酸エチル2.5 mL)することによって、表題化合物390 mg(収率 99%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU656)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を3.5 mg(収率11%)の固体として得た。
(1E,6E)−1−[2−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU657)の合成
(1)2−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例117(1)で合成した2−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアルデヒド100 mg(0.57 mmol)のテトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド混合溶液(3:1、4 mL)に対して、室温で炭酸カリウム0.12 g(0.86 mmol)、ベンジルブロミド82 μL(0.69 mmol)を順次添加した。室温で一終夜撹拌した後、酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒(5:2、7 mL)で希釈した。この溶液を水(2回)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=100/0 → 80/20)を行うことで、表題化合物126 mg(収率83%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU657)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアルデヒド29 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を8.1 mg(収率20%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 451.4 (M+1), 473.6 (M+Na).
(1E,6E)−1−[2−(1−エトキシカルボニルメチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU658)の合成
(1)エチル[5−(2−ホルミルフェニル)−1H−テトラゾール−1−イル]アセタートの合成
実施例118(1)のベンジルブロミド82 μL(0.69 mmol)をブロモ酢酸エチル83μL(0.75 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物95 mg(収率64%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−(1−エトキシカルボニルメチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU658)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)をエチル[5−(2−ホルミルフェニル)−1H−テトラゾール−1−イル]アセタート29 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を4.5 mg(収率11%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 447.4 (M+1), 469.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU671)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ブロモ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド22 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(J. Organomet. Chem., (2003), 668, 101-122)に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を7.2 mg(収率21%)の固体として得た。
融点 196-205℃、MS (ESI+) m/z 387.3 (M+1).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(2−スチリルフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU672)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を(E)−2−スチリルベンズアルデヒド24 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(Eur. J. Org. Chem., (2004), 3465-3476)に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を7.6 mg(収率22%)の固体として得た。
融点 119-128℃、MS (ESI+) m/z 395.4 (M+1), 417.4 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシ−2’−イソブトキシビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1084)の合成
(1)4−ヒドロキシ−2’−イソブトキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒドの合成
実施例106(1)の2−メチルフェニルボロン酸102 mg(0.75 mmol)を2−イソブトキシフェニルボロン酸146 mg(0.75 mmol)に置き換え、反応温度を50℃として、同様に合成操作を行うことによって、表題化合物136 mg(収率定量的)を得た。
(2)(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシ−2’−イソブトキシビフェニル−2−イル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1084)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4−ヒドロキシ−2’−イソブトキシビフェニル−2−カルボキシアルデヒド30 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を3.6 mg(収率9%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 457 (M+1).
(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1090)の合成
(1)2−ブロモ−4−(ピペリジン−1−イル)ベンズアルデヒドの合成
2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド300 mg(1.48 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(3.0 mL)に対して、室温で炭酸カリウム204 mg(1.48 mmol)、ピペリジン154 μL(1.55 mmol)を添加した。この反応溶液を110℃で一終夜撹拌した後、酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒(2:1)で希釈した。この溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=100/0 → 75/25)を行うことで、表題化合物355 mg(収率90%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1090)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ブロモ−4−(ピペリジン−1−イル)ベンズアルデヒド30 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を17.5 mg(収率44%)の固体として得た。
融点 238-248℃、MS (ESI+) m/z 454 (M+1).
(1E,6E)−1−[4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2−ブロモフェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1091)の合成
(1)4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2−ブロモベンズアルデヒドの合成
実施例123(1)のピペリジン154 μL(1.55 mmol)を4−ベンジルピペリジン275 μL(1.55 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物302 mg(収率57%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−[4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2−ブロモフェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1091)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2−ブロモベンズアルデヒド39 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を18.0 mg(収率38%)の固体として得た。
融点 155-161℃、MS (ESI+) m/z 544 (M+1).
(1E,6E)−1−[4−(4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−ブロモフェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1092)の合成
(1)4−(4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−ブロモベンズアルデヒドの合成
実施例123(1)のピペリジン154 μL(1.55 mmol)をN−ベンジルホモピペラジン305μL(1.55 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物498 mg(収率90%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−[4−(4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−ブロモフェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1092)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4−(4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−ブロモベンズアルデヒド41 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を8.8 mg(収率18%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 559 (M+1).
(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1093)の合成
(1)2−ブロモ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例123(1)のピペリジン154 μL(1.55 mmol)をN−tert−ブトキシカルボニルピペラジン289 mg(1.55 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物392 mg(収率72%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1093)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ブロモ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド41 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を16.2 mg(収率33%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 555 (M+1).
(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1094)の合成
(1)2−ブロモ−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例123(1)のピペリジン154 μL(1.55 mmol)をN−tert−ブトキシカルボニルホモピペラジン321 μL(1.55 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物246 mg(収率43%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1094)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ブロモ−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ベンズアルデヒド42 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を17.6 mg(収率35%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 569 (M+1).
(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1095)の合成
(1)2−ブロモ−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例123(1)のピペリジン154 μL(1.55 mmol)を4−フェニルピペラジン235 μL(1.55 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物393 mg(収率77%)を得た。
(2)(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU1095)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2−ブロモ−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド38 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を11.2 mg(収率24%)の固体として得た。
融点 195-204℃、MS (ESI+) m/z 531 (M+1).
(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン二塩酸塩(CU1095)の合成
実施例126で合成した(1E,6E)−1−[2−ブロモ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン35 mg (0.063 mmol)の酢酸エチル溶液(1.0 mL)に対して、室温で3M塩酸1.0 mLを添加した。室温で一終夜撹拌した後、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルで希釈し、生じた固体をろ過して得た。この固体をエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することによって、下記物性を有する表題化合物を28.0 mg(収率84%)の固体として得た。
MS (ESI+) m/z 455 (M+1).
(1E,6E)−1−(2−アミノ−5−ヒドロキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU488)の合成
実施例4で得た(1E,6E)−1−(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン26 mg(73 μmol)の酢酸エチル溶液(3.0 mL)に対して、室温で塩化すず(II無水)57 mg(0.30 mmol)を添加した。60℃で1.5時間攪拌した後、室温に冷却して10%メタノール/クロロホルム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次希釈した。振とうして得られた溶液中の無機塩をろ別した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(シリカゲルカラムクロマト精製:ヘキサン/酢酸エチル=60/40 → 30/70)を行うことで、下記物性を有する表題化合物を6.8 mg(収率 37%)の固体として得た。
融点 186-192℃、MS (ESI+) m/z 346.3 (M+Na).
(1E,6E)−1−(2−アミノ−5−ベンジルオキシフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU489)の合成
比較例1の(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(2−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオンを実施例30で得た(1E,6E)−1−(5−ベンジルオキシ−2−ニトロフェニル)−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン10 mg(22 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって(シリカゲルカラムクロマト精製:ヘキサン/酢酸エチル=75/25 → 60/40)、下記物性を有する表題化合物を3.3 mg(収率 35%)の固体として得た。
融点 175-179℃、MS (ESI+) m/z 436.7 (M+Na).
(1E,6E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン(CU050)の合成
実施例1の2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を3−メトキシ−4−ニトロベンズアルデヒド20 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を4.2 mg(収率 13%)の固体として得た。
融点 190-192℃、MS (ESI+) m/z 368 (M+1).
ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液が最終濃度10%となるように、試験化合物を0.1M 酢酸緩衝液(pH 4.5、150mMの塩化ナトリウム入り)に溶解した。この溶液15μl(試験化合物濃度:0.3、0.9、3.0、9.0、30.0μM)、0.1M 酢酸緩衝液に溶解したヒト遺伝子組み換えβ−セクレターゼ1 unit/ml (rhBACE-1、invitrogen社製) 15μl、0.1M 酢酸緩衝液に溶解した2.5 nMの蛍光基質ペプチド15μl を384穴マイクロタイタープレート(黒色、coaster社)へ添加し、37℃において2.5時間静置反応させた後、蛍光プレートリーダー(Molecular Device社)で蛍光強度を測定した(励起波長 545nm、測定波長 590nm)。各化合物の測定時における終濃度は、0.1、0.3、1.0、3.0、10.0 μMである。陰性対照としてDMSOのみを加えたものをとり、その蛍光強度を阻害作用0%とし、各化合物の阻害作用を算出した。蛍光基質ペプチドは、Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Lys-Argのアミノ酸配列を有し、1番目残基のSerに蛍光供与体(Cy3)、9番目のLysに蛍光消光体(Cy5Q)でそれぞれ標識されている(Invitrogen社製)。各化合物のIC50を図1に示す。
妊娠19-20日齢のウィスターSTクリーンラット胎仔脳より、大脳皮質神経細胞を取り出しハンクス緩衝液下メス裁断を行い、さらに10回程度、ガラスパスツールピペットでピペッティングを行った。100rpmで遠心、細胞を沈殿させた後、上清を除き、細胞液を100μm孔の細胞ストレーナーを通過させ、単細胞に調整した。この細胞をイーグル培地(日水製薬製)に10%のウシ胎仔血清を加えたものと混合し、48ウェルプレート(ベクトンディッキンソン社製)に1.7×105 細胞/cm2、200μl/ウェルで播種した。このプレートを37℃、5%CO2、95%空気中で培養した。培養3、5、7日目に培地を半量交換し、通算9日間培養した。CU532を最終濃度0.3、1、3、10μM、最終DMSO濃度0.1%となるよう培地に溶解し、この化合物含有培地を200μl各濃度で細胞に72時間処置した。コントロールのウェルには0.1%DMSO含有培地200μlのみを処置した。72時間後、培地を回収しAβ1-40とAβ1-42をβアミロイドELISA Kit(和光純薬工業社製)を用いて測定した。培地および標準曲線用のスタンダード希釈系列液を一次抗体固相化プレートに100μl加えて4℃で一晩静置し、洗浄バッファーで5回洗浄した。洗浄後HRP標識二次抗体溶液を100μl加え4℃で1時間静置した後再び洗浄バッファーで5回洗浄し、TMB溶液を加えて30分間発色反応させた。30分後反応停止液を100μl加えて発色反応を停止し、マイクロプレートリーダー(バイオラッド社製)で450nmの吸光度を測定した。培地中のAβ濃度はスタンダード希釈系列の測定値より標準曲線を作成し算出した。
試験例1と同様の方法で、比較例1で合成した化合物(CU488)のIC50を測定した。CU488は、実施例4で合成した化合物(CU131)の一般式(I)におけるR1の基を電子吸引性のニトロ基から電子供与性のアミノ基に変換した化合物である。
試験例1と同様の方法で、比較例2で合成した化合物(CU489)のIC50を測定した。CU489は、実施例30で合成した化合物(CU475)の一般式(I)におけるR1の基を電子吸引性のニトロ基から電子供与性のアミノ基に変換した化合物である。
試験例1と同様の方法で、比較例3で合成した化合物(CU050)のIC50を測定した。CU050は、実施例33で合成した化合物(CU481)のニトロ基を一般式(I)におけるR1からR3へ移動させた化合物である。
Claims (6)
- 下記の一般式(I)
で表される化合物又はその塩。 - 一般式(I)においてR 1 が、塩素原子、臭素原子、又はニトロ基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)においてR 1 が、ニトロ基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 一般式(I)においてR 2 及びR 5 が、水素原子であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼ阻害剤。
- 請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼが関与する疾患の予防又は治療剤。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003088927A2 (en) * | 2002-04-17 | 2003-10-30 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel curcumin analogues and uses thereof |
JP2008137914A (ja) * | 2006-11-30 | 2008-06-19 | Rikogaku Shinkokai | β−セクレターゼ阻害剤 |
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---|---|---|---|---|
US7355081B2 (en) * | 2002-04-17 | 2008-04-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Curcumin analogues and uses thereof |
AU2004266605A1 (en) * | 2003-08-14 | 2005-03-03 | Merck & Co., Inc. | Macrocyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease |
US20060258752A1 (en) * | 2004-02-12 | 2006-11-16 | Vander Jagt David L | Method and compounds for cancer treatment utilizing NFkB as a direct or ultimate target for small molecule inhibitors |
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Non-Patent Citations (6)
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JPN6009030165; OHTSU, Hironori et al.: 'Antitumor agents 222. Synthesis and anti-androgen activity of new diarylheptanoids' Bioorganic & Medicinal Chemistry 11(23), 5083-5090, 2003 * |
JPN6009030166; ISHIDA, Junko et al.: 'Antitumor agents. Part 214: synthesis and evaluation of curcumin analogues as cytotoxic agents' Bioorganic & Medicinal Chemistry 10(11), 3481-3487, 2002 * |
JPN6009030167; JOHN, V. D. et al.: 'Antitumour activity of synthetic curcuminoid analogues (1,7-diaryl-1,6-heptadiene-3,5-diones) and th' Applied Organometallic Chemistry 20(8), 477-482, 2006 * |
JPN6009030168; SHAO, Wei-Yan et al.: 'Facile preparation of new unsymmetrical curcumin derivatives by solid-phase synthesis strategy' Tetrahedron Letters 47(24), 4085-4089, 2006 * |
JPN6013049588; Journal of Biochemistry and Molecular Biology Vol.38, No.4, 2005, p.474-80 * |
JPN6013049590; Indian Journal of Chemistry Vol.34B, 1995, p.884-8 * |
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